WO2021054533A2 - 산으로서 소르빈산을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물 - Google Patents

산으로서 소르빈산을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물 Download PDF

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WO2021054533A2
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구교탄
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole. More specifically, it relates to a pharmaceutical composition for topical administration containing efinaconazole in the form of a solution containing sorbic acid as an acid.
  • Epinaconazole is a triazole-based antifungal agent having the structure of the following formula (1), and its chemical name is (2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidine- 1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4- methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol].
  • Epinaconazole has the activity of inhibiting lanosterol 14 ⁇ -demethylase in the ergosterol biosynthetic pathway, and a 10% topical solution formulation for the treatment of onychomycosis (trade names: JUBLIA TM , Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the topical solution formulation, together with efinaconazole, may contain ethanol as a volatile solvent; Cyclomethicone as a wetting agent; And diisopropyl adipate and C 12 -C 15 alkyl lactate as non-volatile solvents (US Pat. Nos. 7,214,506, 8,039,494, 8,486,978, 9,302,009, 9,566,272, 9,861,698, and 9,877,955, etc.).
  • Solution formulations containing efinaconazole have a problem of stability, that is, discoloration within a short storage period resulting in a composition color ranging from yellow to dark red or brown.
  • U.S. Patent No. US 9,662,394 and International Patent Publication No. WO 2015/051183 disclose specific combinations of chelating agents, antioxidants, and acids, namely ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a salt thereof, butyl.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • the present inventors have conducted various studies to develop a formulation for topical administration in the form of a solution containing efinaconazole.
  • the present inventors have studied a combination of various chelating agents, antioxidants, and acids in order to develop a formulation that can effectively improve problems such as discoloration and improve physicochemical stability by reducing the production of related substances. .
  • the present invention relates to a solution form containing efinaconazole, comprising a combination of a specific acid (i.e. sorbic acid) and a specific chelating agent (i.e. diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof). It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for topical administration of.
  • a specific acid i.e. sorbic acid
  • a specific chelating agent i.e. diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof.
  • efinaconazole ethanol
  • Cyclomethicone Diisopropyl adipate, C 12 -C 15 alkyl lactate, or mixtures thereof as non-volatile solvents
  • Butylated hydroxytoluene Chelating agents;
  • a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing an acid wherein the chelating agent is diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid or a sodium salt thereof;
  • the chelating agent may be present in an amount of 0.0001 to 1.5% by weight, preferably 0.0001 to 0.0025% by weight, more preferably about 0.00025% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the acid may be present in an amount of 0.05 to 0.25% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used as a formulation for topical administration having excellent stability.
  • the present invention is efinaconazole; ethanol; Cyclomethicone; Diisopropyl adipate, C 12 -C 15 alkyl lactate, or mixtures thereof as non-volatile solvents; Butylated hydroxytoluene; Chelating agents; And a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution containing an acid, wherein the chelating agent is diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid or a sodium salt thereof; It provides a pharmaceutical composition for topical administration in the form of a solution, characterized in that the acid is sorbic acid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains efinaconazole as an active ingredient.
  • Epinaconazole may be contained in therapeutically effective amounts, for example, in the range of 8 to 12% by weight, preferably in an amount of about 10% by weight based on the total weight of the composition. , But is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a sodium salt thereof as a chelating agent.
  • the chelating agent may be present in an amount of 0.0001 to 1.5% by weight, preferably 0.0001 to 0.0025% by weight, more preferably about 0.00025% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention also comprises sorbic acid as an acid.
  • the acid ie, sorbic acid
  • the acid may be present in an amount of 0.05 to 0.25% by weight, preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains butylated hydroxytoluene as an antioxidant.
  • the antioxidant may be present in an amount of 0.01 to 2% by weight, preferably 0.1 to 1% by weight, more preferably about 0.1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises ethanol as a volatile solvent; Cyclomethicone as a wetting agent; Non-volatile solvents include diisopropyl adipate, C 12 -C 15 alkyl lactate, or mixtures thereof.
  • the volatile solvent, wetting agent, and non-volatile solvent may be used in an amount used in a conventional efinaconazole-containing solution formulation (eg, US Patent No. US 9,662,394, etc.).
  • ethanol may be present in an amount of 50 to 65% by weight, preferably about 53.79975% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the cyclomethicone may be present in an amount of 10 to 15% by weight, preferably about 13% by weight based on the total weight of the composition.
  • diisopropyl adipate may be present in an amount of 8 to 15% by weight, preferably about 12% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the C 12 -C 15 alkyl lactate may be present in an amount of 8 to 15% by weight, preferably about 10% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a small amount of water (for example, 5% by weight or less, preferably about 1% by weight).
  • efinaconazole 8-12% by weight of efinaconazole; Ethanol 50-65% by weight; 10 to 15% by weight of cyclomethicone; 8-15% by weight of diisopropyl adipate; 8-15% by weight of C 12 -C 15 alkyl lactate; 0.01 to 2% by weight of butylated hydroxytoluene; 0.0001 to 1.5% by weight of diethylenetriaminepentaacetic acid or ethylenediaminetetraacetic acid or sodium salt thereof; 0.05 to 0.25% by weight of sorbic acid; And there is provided a pharmaceutical composition comprising 0 to 5% by weight of water.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing according to a conventional method using the above ingredients. If necessary, a stock solution containing a chelating agent and a stock solution containing efinaconazole are prepared, respectively, and then appropriately mixed with other ingredients to form a solution, thereby preparing the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a solution containing efinaconazole was prepared.
  • the content of each component in Tables 1 and 2 represents the weight% in the solution.
  • Stock solutions were prepared by dissolving diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt (EDTA disodium) in purified water at a concentration of 0.025 mg/mL, respectively.
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • EDTA disodium ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt
  • efinaconazole 0.2 g
  • antioxidants palmitic acid, linoleic acid, butylated hydroxytoluene (BHT), or Butylated hydroxyanisole (BHA)
  • BHT butylated hydroxyanisole
  • Formulation Example (% by weight) 1-1 1-2 1-3 1-4 Epinaconazole 10 10 10 10 ethanol 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975 Cyclomethicone 13 13 13 13 Diisopropyl adipate 12 12 12 12 C 12 -C 15 alkyl lactate 10 10 10 10 EDTA disodium 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025 Palmitic acid 0.1 Linoleic acid 0.1 BHT 0.1 BHA 0.1 Purified water One One One One Sorbic acid 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 Sum(%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
  • Formulation example EDTA disodium or DTPA / antioxidant / sorbic acid Absorbance 500 nm 600 nm 1-1 Palmitic acid 0.071 0.012 1-2 Linoleic acid 0.106 0.044 1-3 Butylated Hydroxytoluene (BHT) 0.018 0.014 1-4 Butylated Hydroxyanisole (BHA) 0.154 0.037 1-5 Palmitic acid 0.094 0.025 1-6 Linoleic acid 0.093 0.024 1-7 Butylated Hydroxytoluene (BHT) 0.018 0.007 1-8 Butylated Hydroxyanisole (BHA) 0.041 0.009 Control agent Butylated hydroxytoluene 0.022 0.017
  • Formulation example Absorbance 500 nm 600 nm 2-1 0.020 0.015 2-2 0.018 0.014 2-3 0.018 0.014 2-4 0.020 0.007 2-5 0.018 0.007 2-6 0.018 0.007 2-7 0.019 0.013 2-8 0.018 0.013 2-9 0.018 0.013 2-10 0.018 0.007 2-11 0.017 0.007 2-12 0.017 0.006 2-13 0.019 0.013 2-14 0.009 0.008 2-15 0.006 0.006 2-16 0.018 0.009 2-17 0.012 0.008 2-18 0.008 0.008 2-19 0.018 0.014 2-20 0.018 0.013 2-21 0.015 0.009 2-22 0.018 0.007 2-23 0.017 0.007 2-24 0.015 0.006 Control formulation 0.022 0.017
  • HPLC high-speed liquid chromatography
  • Formulation example Total amount of related substances (%) Stored at 80°C for 3 weeks Stored at 65°C for 4 weeks 1-3 1.77 0.48 Control formulation 2.05 0.58

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Abstract

본 발명은 산으로서 소르빈산을 포함하는 에피나코나졸-함유 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 물리화학적 안정성을 갖는다.

Description

산으로서 소르빈산을 포함하는 안정화된 에피나코나졸-함유 약학 조성물
본 발명은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 산으로서 소르빈산을 포함하는 용액 형태의 에피나코나졸-함유 국소 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
에피나코나졸(efinaconazole)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리아졸계 항진균제로서, 화학명은 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올[(2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol]이다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2019017069-appb-I000001
에피나코나졸은 에르고스테롤 생합성 경로에서 라노스테롤 14α-디메틸라아제(lanosterol 14α-demethylase)를 저해하는 활성을 가지며, 조갑진균증(onychomycosis)의 치료를 위한 10% 국소 용액 제제(상품명: JUBLIATM, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)로서 시판되고 있다. 상기 국소 용액 제제는, 에피나코나졸과 함께, 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제(wetting agent)로서 사이클로메티콘; 및 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트 및 C12-C15 알킬 락테이트를 함유한다(미국 특허 제7,214,506호, 제8,039,494호, 제8,486,978호, 제9,302,009호, 제9,566,272호, 제9,861,698호, 제9,877,955호 등).
에피나코나졸을 함유하는 용액 제제는 안정성 문제, 즉 짧은 저장 기간 내에 변색되어 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 문제점을 갖는다. 이러한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 미국 특허 제US 9,662,394호 및 국제특허공개 제WO 2015/051183호는 특정 조합의 킬레이트화제, 항산화제, 및 산, 즉 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 및 시트르산을 포함하는 액체 또는 반고체 조성물을 개시한 바 있다.
본 발명자들은 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 변색 등의 문제를 효과적으로 개선할 수 있고 또한 유연물질 생성을 감소시켜 물리화학적 안정성을 개선할 수 있는 제제를 개발하기 위하여, 다양한 킬레이트화제, 항산화제, 및 산의 조합을 검토하였다. 그 결과, 산으로서 소르빈산을 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 공지의 제제에 비하여 더욱 우수한 물리화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 산(즉, 소르빈산) 및 특정 킬레이트화제(즉, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염)과의 조합을 포함하는, 에피나코나졸을 함유하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 부틸화 히드록시톨루엔; 킬레이트화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고; 상기 산이 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 산은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
산으로서 소르빈산을 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염과 조합하여 제제화를 수행할 경우, 우수한 물리화학적 안정성을 갖는 에피나코나졸-함유 약학 조성물이 얻어진다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 약학 조성물은 우수한 안정성을 갖는 국소 투여용 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 부틸화 히드록시톨루엔; 킬레이트화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고; 상기 산이 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 에피나코나졸을 함유한다. 에피나코나졸은 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)으로 함유될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 12 중량%의 범위, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 킬레이트화제로서 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid) 또는 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA) 또는 이의 소듐염을 포함한다. 상기 킬레이트화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 0.0001 ∼ 0.0025 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.00025 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 산으로서 소르빈산을 포함한다. 상기 산(즉, 소르빈산)은 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene)을 포함한다. 상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ∼ 2 중량%, 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 휘발성 용매로서 에탄올; 젖음제로서 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 상기 휘발성 용매, 젖음제, 및 비휘발성 용매는 통상의 에피나코나졸-함유 용액 제제(예를 들어, 미국특허 제US 9,662,394호 등)에서 사용되는 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에탄올은 조성물 총 중량에 대하여 50 ∼ 65 중량%, 바람직하게는 약 53.79975 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 사이클로메티콘은 조성물 총 중량에 대하여 10 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 13 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 디이소프로필 아디페이트는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 12 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, C12-C15 알킬 락테이트는 조성물 총 중량에 대하여 8 ∼ 15 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 본 발명의 약학 조성물은 소량(예를 들어 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량%)의 물을 추가로 포함할 수도 있다.
일 구현예에서, 에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%; 에탄올 50 ∼ 65 중량%; 사이클로메티콘 10 ∼ 15 중량%; 디이소프로필 아디페이트 8 ∼ 15 중량%; C12-C15 알킬 락테이트 8 ∼ 15 중량%; 부틸화 히드록시톨루엔 0.01 ∼ 2 중량%; 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%; 소르빈산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및 물 0 ∼ 5 중량%를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 에피나코나졸 10 중량%; 에탄올 53.79975 중량%; 사이클로메티콘 13 중량%; 디이소프로필 아디페이트 12 중량%; C12-C15 알킬 락테이트 10 중량%; 부틸화 히드록시톨루엔 0.1 중량%; 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%; 소르빈산 0.1 중량%; 및 물 1 중량%로 구성된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기한 성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요할 경우, 킬레이트화제를 함유하는 스톡 용액 및 에피나코나졸을 함유하는 스톡 용액을 각각 제조한 후, 다른 성분들과 적절히 혼합하여 용액을 형성함으로써, 본 발명의 약학 조성물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 1 및 표 2의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다. 표 1 및 표 2의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다. 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 디소듐염(EDTA 디소듐)을 각각 정제수에 0.025 mg/mL의 농도로 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다. 또한, 에피나코나졸(0.2 g)을 에탄올(0.076 g)에 용해시켜 에피나코나졸-함유 스톡 용액을 제조하였다. 에피나코나졸-함유 에탄올 용액에 사이클로메티콘, 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트(Ashland 사), 항산화제(팔미트산, 리놀레산, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 또는 부틸화 히드록시아니솔(BHA)), 소르빈산, 및 킬레이트화제(상기에서 제조한 스톡 용액 형태로 첨가)를 차례로 가하고, 혼합하여 에피나코나졸을 함유하는 용액을 제조하였다.
제제예 (중량%)
1-1 1-2 1-3 1-4
에피나코나졸 10 10 10 10
에탄올 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.1
리놀레산 0.1
BHT 0.1
BHA 0.1
정제수 1 1 1 1
소르빈산 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100
제제예 (중량%)
1-5 1-6 1-7 1-8
에피나코나졸 10 10 10 10
에탄올 53.79975 53.79975 53.79975 53.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025 0.00025
팔미트산 0.1
리놀레산 0.1
BHT 0.1
BHA 0.1
정제수 1 1 1 1
소르빈산 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 1-1 내지 1-8에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 용액에 대한 500 nm 및 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다.
제제예 EDTA디소듐 혹은 DTPA /항산화제/소르빈산 흡광도
500 nm 600 nm
1-1 팔미트산 0.071 0.012
1-2 리놀레산 0.106 0.044
1-3 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 0.018 0.014
1-4 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 0.154 0.037
1-5 팔미트산 0.094 0.025
1-6 리놀레산 0.093 0.024
1-7 부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 0.018 0.007
1-8 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 0.041 0.009
대조제제 부틸화 히드록시톨루엔 0.022 0.017
상기 표 3의 결과로부터, 산으로서 소르빈산 및 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔을 사용하여 얻어진 용액(제제예 1-3 및 1-7)은 대조 제제에 비하여 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 2. 용액의 제조 및 안정성 평가
(1) 용액의 제조
하기 표 4 내지 표 7의 성분 및 함량에 따라, 에피나코나졸을 함유하는 용액을 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 제조하였다. 표 4 내지 표 7의 각 성분의 함량은 용액 중 중량%를 나타낸다.
제제예 (중량%)
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 62.79975 56.79975 50.79975 62.79975 56.79975 50.79975
사이클로메티콘 10 12 14 10 12 14
디이소프로필 아디페이트 8 11 13 8 11 13
C12-C15 알킬 락테이트 8 9 11 8 9 11
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025
BHT 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1
소르빈산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-7 2-8 2-9 2-10 2-11 2-12
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 62.79975 56.79975 50.79975 62.79975 56.79975 50.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.0001 0.001 0.0025
DTPA 0.0001 0.001 0.0025
BHT 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1
소르빈산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-13 2-14 2-15 2-16 2-17 2-18
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 62.79975 56.79975 50.79975 62.79975 56.79975 50.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025
BHT 0.01 0.5 1 0.01 0.5 1
정제수 1 1 1 1 1 1
소르빈산 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
합계(%) 100 100 100 100 100 100
제제예 (중량%)
2-19 2-20 2-21 2-22 2-23 2-24
에피나코나졸 10 10 10 10 10 10
에탄올 62.79975 56.79975 50.79975 62.79975 56.79975 50.79975
사이클로메티콘 13 13 13 13 13 13
디이소프로필 아디페이트 12 12 12 12 12 12
C12-C15 알킬 락테이트 10 10 10 10 10 10
EDTA 디소듐 0.00025 0.00025 0.00025
DTPA 0.00025 0.00025 0.00025
BHT 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 1 1 1 1 1 1
소르빈산 0.05 0.15 0.2 0.05 0.15 0.2
합계(%) 100 100 100 100 100 100
(2) 안정성 평가
제제예 2-1 내지 2-24에서 제조한 용액을 각각 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 흡광도를 측정하였다. 그 결과는 다음 표 8과 같다.
제제예 흡광도
500 nm 600 nm
2-1 0.020 0.015
2-2 0.018 0.014
2-3 0.018 0.014
2-4 0.020 0.007
2-5 0.018 0.007
2-6 0.018 0.007
2-7 0.019 0.013
2-8 0.018 0.013
2-9 0.018 0.013
2-10 0.018 0.007
2-11 0.017 0.007
2-12 0.017 0.006
2-13 0.019 0.013
2-14 0.009 0.008
2-15 0.006 0.006
2-16 0.018 0.009
2-17 0.012 0.008
2-18 0.008 0.008
2-19 0.018 0.014
2-20 0.018 0.013
2-21 0.015 0.009
2-22 0.018 0.007
2-23 0.017 0.007
2-24 0.015 0.006
대조 제제 0.022 0.017
상기 표 8의 결과로부터, 산으로서 소르빈산 및 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔을 사용하여 얻어진 용액은 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 3. 유연물질 분석
제제예 1-3에서 제조한 용액을 80℃에서 3주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다. 또한, 제제예 1-3에서 제조한 용액을 65℃에서 4주 동안 보관한 후, 총 유연물질의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 대조 제제로서 JUBLIATM (에피나코나졸 10% 함유-국소 용액 제제, EDTA 디소듐, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 및 시트르산을 함유, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하였다.
고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석 조건은 다음과 같다.
<HPLC 조건>
- 컬럼: Kinetex5uEVOC18 100 Å 4.6 X 250 mm (Phenomenex)
- 이동상 A: 10 mM 옥탄-1-술폰산 나트륨염(octane-1-sulfonic acid sodium salt), 10mM KH2PO4 완충액(pH 2.5)
- 이동상 B: 아세토니트릴:메탄올(5:5, v/v)
Figure PCTKR2019017069-appb-I000002
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량 : 20 μL
- 검출: 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
상기와 같이 총 유연물질의 양을 측정한 결과는 하기 표 9와 같다.
제제예 총 유연물질의 양(%)
80℃에서 3주 동안 보관 65℃에서 4주 동안 보관
1-3 1.77 0.48
대조 제제 2.05 0.58
상기 표 9의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 용액은 대조 제제에 비하여 현저하게 낮은 총 유연물질의 양을 나타냄으로써 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 에피나코나졸; 에탄올; 사이클로메티콘; 비휘발성 용매로서 디이소프로필 아디페이트, C12-C15 알킬 락테이트, 또는 이들의 혼합물; 부틸화 히드록시톨루엔; 킬레이트화제; 및 산을 포함하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물에 있어서,
    상기 킬레이트화제가 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염이고;
    상기 산이 소르빈산인 것을 특징으로 하는 용액 형태의 국소 투여용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 1.5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ∼ 0.0025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 조성물 총 중량에 대하여 0.00025 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물 총 중량에 대하여 0.05 ∼ 0.25 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산이 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 8 ∼ 12 중량%;
    에탄올 50 ∼ 65 중량%;
    사이클로메티콘 10 ∼ 15 중량%;
    디이소프로필 아디페이트 8 ∼ 15 중량%;
    C12-C15 알킬 락테이트 8 ∼ 15 중량%;
    부틸화 히드록시톨루엔 0.01 ∼ 2 중량%;
    디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.0001 ∼ 1.5 중량%;
    소르빈산 0.05 ∼ 0.25 중량%; 및
    물 0 ∼ 5 중량%
    를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    에피나코나졸 10 중량%;
    에탄올 53.79975 중량%;
    사이클로메티콘 13 중량%;
    디이소프로필 아디페이트 12 중량%;
    C12-C15 알킬 락테이트 10 중량%;
    부틸화 히드록시톨루엔 0.1 중량%;
    디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 소듐염 0.00025 중량%;
    소르빈산 0.1 중량%; 및
    물 1 중량%
    로 구성된 약학 조성물.
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