KR20210019402A

KR20210019402A - 주사용 조성물

Info

Publication number: KR20210019402A
Application number: KR1020207028732A
Authority: KR
Inventors: 로드리게즈 길레르모 프란코; 아두리즈 이본 기티에로
Original assignee: 라보라토리오스 파마슈티코스 로비, 에스.아.
Priority date: 2018-06-12
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2021-02-22
Also published as: JP2021527627A; EP3746047B1; PE20210047A1; IL277802B2; MA52502B1; BR112020020415A2; ZA202006113B; CN112004525A; CA3096918A1; PL3746047T3; US20210154302A1; ES2900171T3; IL277802A; HUE057269T2; EP3746047A1; SG11202008744VA; GEP20237501B; MA52502A; PH12020551740A1; RS62681B1

Abstract

본 발명은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 필요한 환자에게 투여하기 위한, 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는 제자리(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 레트로졸 조성물에 관한 것이다.

Description

주사용 조성물

본 특허 출원은 암 치료에 유용한 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 레트로졸 조성물을 매일 0.1~2 mg의 복용이 필요한 환자에 투여하기 위한 용도에 관한 것이다.

암 치료에서는 새로운 분자 물질 뿐만 아니라 환자의 삶의 질을 개선하기 위한 약리학적 제품도 개발할 필요가 있다는 것은 의심할 여지가 없다. 이런 의미에서, 연장 방출형 제형은 투여되는 총 용량을 줄일 수 있고, 각 용량의 지속 기간과 투여 횟수를 증가시킬 수 있으며 그렇게 함으로써 환자의 정서 상태에 긍정적인 영향을 미치기 때문에 그의 개발은 진전을 의미한다.

이런 의미에서, 본 발명에서는 활성 성분인 레트로졸과 아나스트로졸이 일일 정제 투여 외에는 대안요법이 없는 호르몬 수용체 양성 진행성 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 보조요법에 있어서 일차 활성 성분이기 때문에 이런 유형의 연장 방출형 제형의 약제학적 후보 약물로 선택하였다.

레트로졸(4,4'-(1h,2,4-트라이아졸-1-일메틸)다이벤조니트릴)과 아나스트로졸(2,2'-[5-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]비스(2-메틸프로판니트릴))은 비스테로이드성 아로마타제 억제제로 불리는 약물 부류에 속하며 이들의 작용 기전은 체내에서 에스트로겐의 양을 감소시키는 것으로 이루어져 있다. 이런 효과는 에스트로겐 증가가 필요한 유방 내 여러 형태의 암 유발 세포들의 성장을 감속시키거나 중단시킬 수 있다.

지금까지 장기간에 걸쳐 약물의 방출을 제어할 수 있는 레트로졸 제형은 시장에 나오지 않았다. 약제학적 약물 레트로졸은 현재 일일 경구 투여용 정제 형태(Femara®)로만 이용 가능하다.

유방암 치료에서는 일반적인 암 치료에서와 마찬가지로 환자의 심리적 상태가 매우 중요하고, 따라서 레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 3개월간 유효한 제제의 개발은 환자의 삶의 질의 실질적인 개선, 즉 일일 치료로부터 발생되는 영향의 감소를 의미한다. 결과적으로, 질병의 모니터링 중 수행되는 의학적 검사들을 통상적으로 처음 몇 년 동안은 3개월 및 6개월마다 실시하기 때문에, 제형의 투여를 의사 상담 방문과 같은 시기에 실시할 수 있다.

유사한 이유로 전립선 암종의 치료를 위한 3개월간 유효한 피하 적용 고세렐린의 프리폼 형태의 임플란트인 Zoladex® 및 피임약으로 사용되는 에토노게스트렐의 프리폼 형태의 임플란트인 Implanon®과 같은 제형이 시장에 출현하게 되었다. 그러나, 이러한 프리폼 형태의 임플란트는 다음을 포함한 일련의 단점들이 있다:

- 압출에 의한 임플란트의 제조에는 고온을 사용해야 하며 이 때문에 활성 성분의 분해와 잠재적으로 독성인 불순물의 발생을 야기할 수 있다;

- 낮은 용량의 활성 성분 포함 시 제품의 균질성이 낮아진다;

- 이식을 위해 외과적 시술을 하거나 직경이 큰 바늘을 사용하여 임플란트를 주사해야 한다.

또한 레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 임플란트형 조성물에 관한 일부 출판물은 다음과 같은 문헌에서 찾아볼 수 있다:

예를 들어, WO 2008/041245에는 수용성 매개체에 현탁되어 있는 프리폼 형태의 미세입자로부터 인 시투(in situ) 겔화 제형에 이르기까지 매우 다양한 투여 형태에 아나스트로졸을 포함한, 일부 아로마타제 억제제와 같은 매우 다양한 활성 성분을 포함하는 임플란트형 조성물이 기재되어 있다. 이 문서가 활성 성분과 투여 형태의 가능한 모든 조합을 충분히 지지할 수 있는지 의심스러우며, 실시예가 항상 프리폼 형태의 미세입자를 언급하나, 직접 "인 시투(in situ)" 임플란트를 형성하는 시스템은 전혀 기재되어 있지 않다. 마지막으로, 실시예 중 어느 것도 60일이 넘는 지속 기간을 나타내지 않는다는 것도 지적되어야 한다.

WO2010/065358 A1에는 테스토스테론을 연속적으로 투여하고 그의 에스트라디올로의 전환을 방지하기 위하여 테스토스테론과 아로마타제 억제제를 함유하는 약물의 투여용 조성물이 기재되어 있다. 상기 기재 내용에는 투여 형태가 임플란트일 수 있다는 가능성을 고려하고 있지만, 투여 형태의 유일한 실시예는 펠릿이다.

또한 WO 2012/07 4883 A1에는 약제학적 약물의 투여를 위한 생분해성 조성물이 기재되어 있다. 이들 조성물은 임플란트를 액체 또는 반고체 상태로 유지하기 위해 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 불수용성 용매를 사용해야 한다. 이런 용매는 급작스러운 방출을 제공하는 것으로 이미 밝혀진 바 있으며 따라서 본 발명의 연장 방출형 조성물에는 적합하지 않다.

마지막으로, US 2008/0206303 A1에는 다양한 용매와 함께 동반될 수 있는 PLA 또는 PLGA 폴리머를 포함하는 아나스트로졸의 연장 방출형 제형이 기재되어 있다. 그러나, 이 발명의 실시예에서는, 사용되는 용매가 벤질 알코올 및 n-메틸-2-피롤리돈(NMP)으로, 이런 용매들은 매우 큰 초기 방출(burst)을 일으키고 이후에는 거의 방출시키지 않는다. 사실, 이 문서에서 발명자들에게 허용되었던 초기 방출은 일일 25~30%로 매우 높은 값이었으며, 이 때문에 이들의 실시예 중 어느 것도 60일 넘게 지속된 것이 없었고, 특히, 인간과 유사한 동물인 개에서 35일이 넘는 방출이 계속되지 않았다. 마지막으로, 이 문서에는 레트로졸 입자 크기 또는 제형의 행태에서 이러한 인자의 중요성에 대해 어떠한 언급도 없었다.

그러므로, 호르몬 수용체 양성 폐경 후 여성에서 유방암의 일차 보조요법을 위한 레트로졸 및/또는 아나스트로졸의 3개월간 유효한 제형를 수득하는 것이 바람직하다. 이런 이유로, 인 시투(in situ) 형성되는 본 발명의 임플란트 기술은 프리폼 형태의 임플란트를 기반으로 하는 지금까지의 제형에 의해 제시되는 대부분의 단점들을 극복한다. 본 기술은 적어도 60일간 지속되는 치료 효과를 달성하는, 환자에 대해 실제적이고 효과적인 대안요법을 제공한다.

본 발명은 적어도 6개월 동안 호르몬 억제에 필요한 레트로졸 혈장 농도를 유지할 수 있는 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 레트로졸 조성물에 관한 것이다.

이 장기 호르몬 억제 요법은 일일 경구 복용 치료와 비교하여 인간에서 더 우수한 임상 결과를 제공하는 것으로 나타났다. 여기에 기재한 레트로졸 제형은 시작부터 적어도 6개월의 기간 동안 지속적으로 혈장 내 약물의 치료 농도를 얻을 수 있도록 하여 일일 복용 요법이 필요하지 않도록 함으로써 환자의 삶의 질을 향상시킨다.

또한 더 낮은 용량(경구 치료와 비교)으로 지속적으로 더 낮은 유효 레트로졸 혈장 농도는 약물에 대한 더 낮은 노출로 인해 부작용(골질량 손실, 뼈/관절/근육 통증, 이상지질혈증)을 감소시킨다. 또한 본 발명은 치료 기간 순응도에 긍정적인 영향을 미치는 더 나은 안전성 프로파일을 제공한다. 본 발명가들은 레트로졸의 임상 효능에 필요한 용량이 생각했던 것보다 훨씬 적다는 것을 알게 되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 적어도 투여 후 경구 요법 초기에 아로마타제 억제를 위한 효과적인 레트로졸 치료법을 제공하며, 이전 조성물보다 훨씬 적은 용량으로 장기간(최소 6개월)에 걸쳐 그러한 낮은 용량의 지속적이고 안정적인 방출을 제공하고 부작용을 줄인다.

본 발명의 발명가들은 특정 입자 크기의 폴리머를 사용할 때 임상적으로 적합하고 우수한 선호되는 조성물을 얻는다는 것을 발견했다. 처음에는 조성물을 투여 전에 조제하면 폴리머가 용매에 용해되기 때문에 해당 입자 크기가 적절하지 않다고 여겨졌다. 그러나, 발명가들은 이러한 유형의 조성물이 약물조제(resonstitution) 직후에 근육 내 주사로 투여되어야 하기 때문에 폴리머의 입자 크기가 실제로 임플란트로부터의 활성 성분의 방출에 영향을 미치고 또한 임플란트 투여에 대한 임상적 적합성에도 영향을 미친다는 것을 발견했다. 그림에서 보듯이, 폴리(락트산)(PLA)의 입자 크기가 제어되는 본 조성물은 여전히 호르몬 억제에 효과적인 더 낮은 약물 혈장 농도를 가능하게 하는 임플란트로부터의 약물 방출을 제공하여 장기간 사용할 수 있고 부작용도 줄일 수 있다.

본 발명은 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 PLA로 구성된 주사용 데포 조성물에 관한 것이다: USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10% 이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가진다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125 마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D80이 135 마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진다.

본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10%이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가진다.

또한 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가진다.

또한 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10% 이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하이고, 입자의 80% 이하가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진다.

또한 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125 마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진다.

또한 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하고 D80이 135마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진다.

또한 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 레트로졸 조성물에 관한 것으로 여기서 해당 PLA는 제분하여 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 입자 크기 및/또는 해당 PLA의 D80이 135마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진다.

첫 번째 일면에서, 본 발명은 10~500 mg의 레트로졸과 다음의 성질을 가지는 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한, 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물에 관한 것이다: 여기서 해당 PLA는 제분한다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10%이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가진다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125 마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D80이 135 마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진다; 그리고 여기서 임플란트로부터 활성 제제 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이고 28일마다 활성 제제의 5~25% 사이인 것이 바람직하다; 그리고/또는 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출하고 0.13~0.80 mg의 레트로졸을 방출하는 것이 바람직하다.

바람직한 실시예에서, 조성물은 수혼화성 용매로 구성되고 바람직하게는 용매가 디메틸설폭사이드(DMSO)이다.

여기서 사용되는 "안정적"이라는 용어는 이러한 조성물을 40℃와 75%의 상대 습도(RH)에서 2개월 동안 보관하는 경우 레트로졸의 분해로 인한 불순물의 총 함량이 230 nm에서 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정된 면적의 5%, 바람직하게는 3%, 더 바람직하게는 2% 그리고 가장 바람직하게는 1%를 초과하지 않는 레트로졸로 구성된 약제학적 조성물을 말한다.

USP<786>에 따른 체 분석으로 PLA 입자 크기를 측정할 때 진폭은 0.65 mm이며 진탕 시간은 5분이다. PLA 입자 크기를 레이저 회절 분석으로 측정할 때 입자 크기는 습식 분산 방법으로 결정한다. 샘플은 전처리를 하지 않았다. 샘플은 분산매(물)에 직접 추가했다. 분산 기전은 3000 rpm에서 교반이었다. 바람직한 실시예에서 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물은 다음을 특징으로 한다: 해당 조성물은 30일 이내에 레트로졸의 최대 30%까지, 바람직하게는 30일 이내에 레트로졸의 최대 25%까지 방출한다; 또는 100일 이내에, 바람직하게는 120일 이내에, 더 바람직하게는 130일 이내에 레트로졸의 최대 50%까지 방출한다; 또는 해당 조성물은 140일 이내에, 바람직하게는 180일 이내에, 더 바람직하게는 200일 이내에 레트로졸의 최대 80%까지 방출한다; 또는 조성물은 50 rpm에서 수평 궤도 운동으로 진행하는 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 240일 이내에 레트로졸의 최대 80%까지 방출한다; 매질: PBS pH 7.4; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 분석 기법: HPLC/UV; 파장 230 nm.

바람직한 실시예에서 조성물은 10~450 mg의 레트로졸로 구성된다. 바람직한 실시예에서 조성물은 30~90 mg의 레트로졸로 구성된다. 바람직한 실시예에서 조성물은 80~150 mg의 레트로졸로 구성된다. 바람직한 실시예에서 조성물은 150~250 mg의 레트로졸로 구성된다. 바람직한 실시예에서 조성물은 350~450 mg의 레트로졸로 구성된다.

"활성 성분" 또는 "활성 제제"라는 용어는 치료적 활성 화합물뿐만 아니라 그 전구약물과 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물를 의미한다. 본 발명에서 활성 제제는 레트로졸이다.

바람직한 실시예에서 PLA의 말단기는 에스테르기이다.

바람직한 실시예에서 레트로졸의 입자 크기는 레이저 회절 분석(부피 분포)으로 측정했을 때 입자의 10% 미만이 20마이크론 미만의 크기, 입자의 10% 미만이 350마이크론 초과의 크기를 가지고 D50은 70~200마이크론 사이다.

바람직한 실시예에서 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 5~40 wt. % 레트로졸, 20~40 wt. % PLA, 20~80 wt. % DMSO로 구성되어 있다. 바람직하게는 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 15~35 wt. % 레트로졸, 25~35 wt. % PLA 및 30~60 wt. % DMSO로 구성되어 있다. 바람직하게는 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 18~28 wt. % 레트로졸, 30~35 wt. % PLA 및 37~52 wt. % DMSO로 구성되어 있다.

발명의 첫 번째 일면의 바람직한 실시예는 바람직하게는 30~90 mg의 레트로졸, DMSO 및 다음의 성질을 가지는 무균 생분해성 PLA을 포함하고, 바람직하게는 필수적으로 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물에 관한 것이다: 여기서 PLA의 말단기는 에스테르기이고 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300 마이크론 초과가 10% 이하이고 바람직하게는 250 마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지며 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고 여기서 임플란트로부터 활성 제제의 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이이며 바람직하게는 28일마다 5~25%이다; 그리고 여기서 레트로졸의 입자 크기는 레이저 회절 분석(부피 분포)으로 측정했을 때 입자의 10% 미만이 20마이크론 미만, 입자의 10% 미만이 350마이크론 초과의 크기를 가지고 D50은 70~200마이크론 사이다; 그리고 여기서 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 15~35 wt. % 레트로졸, 25~35 wt. % PLA, 30~60 wt. % DMSO로 구성되어 있다; 그리고 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출한다; 그리고 여기서 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여로부터 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸 혈장 농도를 제공한다.

발명의 첫 번째 일면의 바람직한 실시예는 바람직하게는 80~150 mg의 레트로졸, DMSO 및 다음의 성질을 가지는 무균 생분해성 PLA을 포함하고, 바람직하게는 필수적으로 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물에 관한 것이다: 여기서 PLA의 말단기는 에스테르기이고 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10% 이하이고 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지며 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125미크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고 여기서 임플란트로부터 활성 제제 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이이며, 바람직하게는 28일마다 5~25%이다; 그리고 여기서 레트로졸의 입자 크기는 레이저 회절 분석(부피 분포)으로 측정했을 때 입자의 10% 미만이 20마이크론 미만, 입자의 10% 미만이 350마이크론 초과의 크기를 가지고 D50은 70~200미크론 사이다; 그리고 여기서 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 15~35 wt. % 레트로졸, 25~35 wt. % PLA, 30~60 wt. % DMSO로 구성되어 있다; 그리고 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출한다; 그리고 여기서 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여로부터 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸 혈장 농도를 제공한다.

발명의 첫 번째 일면의 바람직한 실시예는 바람직하게는 150~250 mg의 레트로졸, DMSO 및 다음의 성질을 가지는 무균 생분해성 PLA을 포함하고, 바람직하게는 필수적으로 포함하는 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물에 관한 것이다: 여기서 PLA의 말단기는 에스테르기이고 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300 마이크론 초과가 10% 이하이고 바람직하게는 250 마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지며 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고 여기서 임플란트로부터 활성 제제 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이이며, 바람직하게는 28일마다 5~25%이다; 그리고 여기서 레트로졸의 입자 크기는 레이저 회절 분석(부피 분포)으로 측정했을 때 입자의 10% 미만이 20마이크론 미만, 입자의 10% 미만이 350마이크론 초과의 크기를 가지고 D50은 70~200마이크론 사이다; 그리고 여기서 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 15~35 wt. % 레트로졸, 25~35 wt. % PLA, 30~60 wt. % DMSO로 구성되어 있다; 그리고 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출한다; 그리고 여기서 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여로부터 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸 혈장 농도를 제공한다.

발명의 첫 번째 일면의 바람직한 실시예는 바람직하게는 350~450 mg의 레트로졸, DMSO 및 다음의 성질을 가지는 무균 생분해성 PLA을 포함하고, 바람직하게는 필수적으로 포함하는 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물에 관한 것이다: 여기서 PLA의 말단기는 에스테르기이고 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300 마이크론 초과가 10 % 이하이고 바람직하게는 250 마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지며 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고 여기서 임플란트로부터 활성 제제 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이이며, 바람직하게는 28일마다 5~25%이다; 그리고 여기서 레트로졸의 입자 크기는 레이저 회절 분석(부피 분포)으로 측정했을 때 입자의 10% 미만이 20마이크론 미만, 입자의 10% 미만이 350마이크론 초과의 크기를 가지고 D50은 70~200마이크론 사이다; 그리고 여기서 조성물은 투여 전 조성물의 총 중량에 대하여 15~35 wt. % 레트로졸, 25~35 wt. % PLA, 30~60 wt. % DMSO로 구성되어 있다; 그리고 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출한다; 그리고 여기서 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여로부터 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서, 레트로졸과 PLA는 조성물의 첫 번째 성분(첫 번째 주사기)이고 용매는 조성물의 별도의 성분(두 번째 주사기)이다.

또 다른 일면에서 본 발명은 첫 번째 용기 또는 주사기는 레트로졸과 PLA을 포함하고 두 번째 용기 또는 주사기는 용매, 바람직하게는 DMSO를 포함하는 두 개의 용기 또는 주사기로 구성되는, 첫 번째 일면에서 언급한 조성물의 인 시투(in situ) 조제에 적합한 키트에 관한 것이다.

두 번째 일면에서, 본 발명은 투여 전 최대 15분, 바람직하게는 투여 전 10분, 더 바람직하게는 투여 전 5분 시점에 조성물의 성분들의 혼합을 포함하여 첫 번째 일면에서 언급한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물을 조제하는 과정에 관한 것이다. 바람직한 실시예에서, 활성 성분과 PLA는 이미 혼합되어 제공된다.

바람직한 실시예에서, 조제 후 조성물은 현탁액이다. 바람직하게는 약물이 현탁된 상태로 있고 PLA가 용매에 용해된다.

바람직한 실시예에서, 조성물은 용매를, 바람직하게는 DMSO를 이전의 레트로졸 및 PLA의 고체 혼합물과 혼합하여 조제한다. 세 번째 일면의 바람직한 실시예에서 먼저 활성 제제를 PLA와 혼합한 다음 용매를 추가하여 조성물을 조제(약물조제)한다.

세 번째 일면에서, 본 발명은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 필요로 하는 환자에 투여하기 위한 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물의 사용에 관한 것이다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물을 매일 레트로졸 0.1~1.25 mg을 필요로 하는 환자에 투여하는 데 사용된다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물을 매일 0.1~1.20 mg, 바람직하게는 0.13~1.15 mg, 더 바람직하게는 0.13~1.10 mg, 보다 더 바람직하게는 0.13~0.8 mg의 레트로졸을 필요로 하는 환자에 투여하는 데 사용된다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~30 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1.5~30 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~25 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1.5~25 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~20 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1.5~20 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~15 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1.5~15 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~10 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 바람직하게는 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 2일 후부터 최소 6개월, 또는 6~12개월, 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 1.5~10 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 임플란트 투여 4일 후 에스트라디올 혈장 농도를 1 pg/ml 미만으로 억제하는 데 사용된다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 최소 1개월, 바람직하게는 최소 3개월, 더 바람직하게는 최소 6개월, 보다 더 바람직하게는 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출한다. 바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 1~12개월 또는 9~12개월, 더 바람직하게는 1~10개월, 보다 더 바람직하게는 1~6개월 사이 지속적으로 약물을 방출한다.

여기서 사용되는 "즉각적인 작용 개시"라는 표현은 발명의 조성물에 의해 달성되는 에스트로겐 혈장 농도 억제가 적어도 Femara®를 통한 경구 치료로 달성되는 것만큼 빠르다는 것을 의미한다. 즉 제4일에는 에스트라디올(E2)이 검출될 수 없다(그림 1, 6 및 7 참조).

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 3~6개월 사이 지속적으로 약물을 방출한다.

바람직한 실시예에서, 첫 번째 일면의 안정적 지속 방출형 조성물은 주사용 근육 내 데포이며 체내에서 인 시투(in situ) 고체, 반고체 또는 겔 임플란트 형성에 적합한 무균 조성물이다.

발명의 조성물은 바람직하게는 인간에서 사용된다.

또 다른 일면에서, 본 발명은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 레트로졸 조성물을 매일 0.1~2 mg의 복용이 필요한 환자에 투여하기 위한 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 매일 0.13~1.25 mg을 필요로 하는 환자에 투여하는 것이다.

바람직한 실시예에서, 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다. 더 바람직하게는 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1.5~30 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공한다.

본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 임플란트 투여 4일 후 에스트라디올 혈장 농도를 1 pg/ml 미만으로 억제하는 데 사용된다.

본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 아로마타아제 억제를 위해 바람직하게는 인간에서 사용된다. 본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 유방암 치료에 사용된다. 본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 호르몬 수용체 양성 초기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 보조요법으로 또는 이전에 표준 보조요법 타목시펜으로 치료받은 초기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 연장보조요법으로 또는 호르몬 수용체 양성 또는 알려지지 않은 진행성 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 일차 및 이차요법으로 또는 이들의 조합에 사용된다.

본 발명의 또 다른 일면은 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는, 근육 내 투여를 위한 레트로졸 조성물에 관한 것이며 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg 방출된다.

본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 최소 1개월, 바람직하게는 최소 3개월, 더 바람직하게는 최소 6개월, 보다 더 바람직하게는 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출한다. 본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 최소 1개월, 최소 2개월, 최소 3개월, 최소 4개월, 최소 5개월, 최소 6개월, 최소 7개월, 최소 8개월, 최소 9개월, 최소 10개월, 최소 11개월 또는 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출한다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 조성물은 즉각적인 작용 개시와 함께 3~6개월 사이 지속적으로 약물을 방출한다.

본 일면의 바람직한 실시예에서, 조성물은 주사용 근육 내 데포이며 체내에서 인 시투(in situ) 고체, 반고체 또는 겔 임플란트 형성에 적합한 무균 조성물이다.

이 장기 지속 호르몬 억제 요법은 일일 경구 복용 치료와 비교하여 인간에서 더 우수한 임상 결과를 제공하는 것으로 나타났다.

또한 더 낮은 용량(경구 치료와 비교)으로 지속적으로 더 낮은 유효 레트로졸 혈장 농도는 약물에 대한 더 낮은 노출로 인한 부작용(골질량 손실, 뼈/관절/근육 통증, 이상지질혈증)을 감소시킨다. 또한 본 발명은 치료 기간 순응도에 긍정적인 영향을 미치는 더 나은 안전성 프로파일을 제공한다.

조항

1. - 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는, 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한 레트로졸 조성물을 매일 0.1~2 mg의 복용이 필요한 환자에 투여하기 위한 용도.

2. - 위의 항에 따른 용도로, 매일 0.1~1.25 mg을 필요로 하는 환자에 투여.

3. - 위의 항 중 어느 하나에 따른 용도로, 조성물은 임플란트 투여 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공.

4. - 위의 항 중 어느 하나에 따른 용도로, 임플란트 투여 2일 후 1.5~30 ng/ml 사이.

5. - 위의 항 중 어느 하나에 따른 용도로, 임플란트 투여 4일 후 에스트라디올 혈장 농도를 1 pg/ml 미만으로 억제.

6. - 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는, 매일 0.1~2 mg 방출되는, 근육 내 투여를 위한 레트로졸 조성물.

7. - 즉각적인 작용 개시와 함께 최소 1개월, 바람직하게는 최소 3개월, 더 바람직하게는 최소 6개월, 보다 더 바람직하게는 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출하는, 6항에 따른 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머를 포함하는 근육 내 투여용 레트로졸 조성물.

8. - 즉각적인 작용 개시와 함께 3~6개월 사이 지속적으로 약물을 방출하는, 위의 6항 또는 7항 중 어느 하나에 따른 레트로졸 조성물.

9. - 주사용 근육 내 데포이며 체내에서 인 시투(in situ) 고체, 반고체 또는 겔 임플란트 형성에 적합한 무균 조성물로 위의 6~8항 중 어느 하나에 따른 레트로졸 조성물.

10. - 다음의 성질을 가진, 위의 6~9항 중 어느 하나에 따른 레트로졸 조성물: 해당 PLA는 제분한다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10% 이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125 마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D80이 135 마이크론 이상이다.

11. 다음을 특징으로 하는 위의 6~10항 중 어느 하나에 따른 레트로졸 조성물: 해당 조성물은 30일 이내에 레트로졸의 최대 30%까지, 바람직하게는 30일 이내에 레트로졸의 최대 25%까지 방출한다; 또는 100일 이내에, 바람직하게는 120일 이내에 그리고 더 바람직하게는 130일 이내에 레트로졸의 최대 50%까지 방출한다; 또는 해당 조성물은 140일 이내에, 바람직하게는 180일 이내에, 더 바람직하게는 200일 이내에 레트로졸의 최대 80%까지 방출한다; 또는 조성물은 50 rpm에서 수평 궤도 운동으로 진행하는 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 240일 이내에 레트로졸의 최대 80%까지 방출한다; 매질: PBS pH 7.4; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 분석 기법 HPLC/UV; 파장 230 nm.

하기 도면은 본 발명의 목적을 해석하는데 도움을 주고자 제공되지만, 어떠한 제한을 암시하는 것은 아니다.
도 1. 더 낮은 용량으로 빠르고 지속적인 에스트라디올 억제. Femara® 또는 본 발명의 조성물을 투여한 후 관찰한 에스트라디올 혈장 농도(pg/ml).
도 2. 빠르고 지속적인 레트로졸 혈장 농도. Femara® 또는 본 발명의 조성물을 투여한 후 관찰한 레트로졸 혈장 농도(ng/ml).
도 3. USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 10% 초과가 300 마이크론 이상의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진 PLA로 구성된 조성물로부터 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 방출된 레트로졸의 누적 백분율.
도 4. 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 본 발명의 조성물로부터 방출된 레트로졸의 누적 백분율.
도 5. USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 최소 80 %가 125 마이크론 이하의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진 PLA로 구성된 조성물로부터 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 방출된 레트로졸의 누적 백분율.
도 6. Femara® 또는 본 발명의 조성물 레트로졸 50 mg을 투여한 후 관찰한 에스트라디올 혈장 농도(pg/ml).
도 7. Femara® 또는 본 발명의 조성물 레트로졸 100 mg을 투여한 후 관찰한 에스트라디올 혈장 농도(pg/ml).
도 8. 빠르고 지속적인 레트로졸 평균 혈장 농도. Femara® 또는 본 발명의 조성물을 투여한 후 관찰한 레트로졸 혈장 농도(ng/ml).
도 9. 레이저 회절 분석으로 측정한 발명의 조성물에 포함된 PLA의 입자 크기 분포. 가로축: 마이크로미터 단위의 입자 크기. 세로축: 부피(%), 해당 입자 크기를 가진 입자의 비율을 나타내며, 물 속에서의 습식 분산 방법과 3000 rpm으로 교반하여 분산한 레이저 회절로 측정한다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

실시예 1: 조성물

다음 제형을 조제한다:

예를 들어, 즉시 사용할 수 있는 제형을 조제할 수 있고 이는 근육 내 주사하여 사용하기 위해 준비된 주사기에 들어 있다. 동 제형은 예를 들어 하나는 숫(male) 주사기이고 다른 하나는 암(female) 주사기인 2개의 주사기, 커넥터에 의해 연결되어 있는 2개의 숫 주사기로 이루어진 주사기 키트의 일부를 형성할 수 있으며, 여기서 DMSO 중 PLA의 용액은 하나의 주사기에 있고 레트로졸은 제2의 주사기에 고체 형태로 존재한다. 이와 유사하게, 최종 조성물은 예를 들어 한 주사기에 고체 상태의 PLA와 레트로졸을, 제2의 주사기에 용매(DMSO)를 유지시킴으로써 수득할 수 있다.

제형 1:

고유점도가 0.3 dl/g이며 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(에스테르 말단기).	55.20(35.8%)
	16.20(10.5%)

제형 2: 현탁액 상태의 레트로졸을 갖는 제형

성분	양(mg. % wt)
고유점도가 0.3 dl/g이며 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(에스테르 말단기).	38.80(30%)
디메틸설폭사이드	58.30(45%)
레트로졸	32.40(25%)

제형 2에서 레트로졸 입자 크기는 레이저선 회절 기법 (Malvern Mastersizer 2000, 9.41%의 차광에 도달할 때까지 수중에 현탁시킨 것)으로 특성을 분석하였으며 다음과 같은 분포(단위: 부피%)를 가졌다: d(0.1) = 38.21 ㎛, d(0.5) = 141.35 ㎛ 및 d(0.9) = 312.13 ㎛.

제형 3:

성분	양(mg)
고유점도가 0.3 dl/g이며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(카르복실 말단기).	38.80
디메틸설폭사이드	58.30
레트로졸	32.40

제형 4:

성분	양(mg)
고유점도가 0.3 dl/g이며 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(에스테르 말단기).	38.80
디메틸설폭사이드	58.30
레트로졸	32.40
	32.40

제형 5:

성분	양(mg. % wt)
고유점도가 0.3 dl/g이며, 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(카르복실 말단기).	107.6(31.1%)
디메틸설폭사이드	151.7(43.9%)
레트로졸	86.5(25%)

제형 6:

성분	양(mg)
고유점도가 0.3 dl/g이며 원료 물질로서 10 kGy의 방사선이 조사된 락트산 폴리머(에스테르 말단기).	107.6
디메틸설폭사이드	151.7
레트로졸	86.5

제형 7~12:

제형	7	8	9	10	11	12
성분	양(% wt)	양(% wt)	양(% wt)	양(% wt)	양(% wt)	양(% wt)
락트산 폴리머(PLA) 카르복실 말단기	28~36	15~42.5	29.6~32.7
락트산 폴리머(PLA) 에스테르 말단기				15~42.5	28~36	29.6~32.7
디메틸설폭사이드	38.5~52	25~59.5	42.2~45.6	25~59.5	38.5~52	42.2~45.6
레트로졸	20~30	15~50	24~26	15~50	20~30	24~26

바람직한 조성물의 경우, 활성 제제 조성물의 % w/w는 20.0~27.0% 사이였다. PLA 조성물의 % w/w는 20.0~50.0 % 사이였다. 용매 조성물의 % w/w는 23.0~60.0 % 사이였다. 조성물을 주사기에 섞어 적절한 임플란트를 형성했다.

본 조성물에는 다음과 같은 다양한 유형의 PLA를 사용했다:

1. USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 10% 초과가 300마이크론 이상의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진 PLA;

2. 레이저 회절 분석 방법으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 초과인 입자 크기 부피 분포를 가진 PLA;

3. USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 10% 이하가 300마이크론 초과이고 입자의 80% 이하가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진 PLA;

4. 레이저 회절 분석 방법으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하이고 D80이 135마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진 PLA;

5. USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80 % 초과가 125마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가진 PLA;

6. 레이저 회절 분석 방법으로 측정했을 때 D80이 135마이크론 미만인 입자 크기 부피 분포를 가진 PLA.

발명의 조성물은 먼저 활성 제제를 PLA와 건조 혼합하고 용매, 바람직하게는 DMSO를 추가하여 PLA를 용해하여 조제하며 활성 제제 현택액을 수득한다. 약물조제 과정은 주사 전 즉시 수행되어야 하며, IM 조성물을 투여하기 전 조제 시간은 15분, 바람직하게는 10분, 더 바람직하게는 5분을 초과하지 않는다.

이렇게 조제한 임플란트를 다음 용출 시험에 사용한다: 50 rpm의 수평 궤도 운동; 매질: PBS pH 7.4; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 분석 기법 HPLC/UV; 파장 230 nm.

PLA 1과 2의 경우, 바람직한 조제 시간을 적용했을 때 방출이 원하는 만큼 만족스럽게 지속되지 않았음이 관찰되었다(도 3). USP<786>에 따른 체 분석으로 측정한데 의하면 도 3의 조성물에 사용된 PLA는 입자의 18.1%가 300마이크론보다 크고, 입자의 28.3%가 125마이크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90은 421마이크론, D80은 324마이크론의 입자 크기 부피 분포를 보였다.

그러나 PLA 3과 4의 경우 만족스러운 지속적 방출이 나타났다(도 4). USP<786>에 따른 체 분석으로 측정한데 의하면 도 4의 조성물에 사용된 PLA는 입자의 0.8%가 300마이크론보다 크고, 입자의 58.5%가 125마이크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90은 214마이크론, D80은 170마이크론의 입자 크기 부피 분포를 보였다.

PLA 5와 6을 사용했을 때 크고 단단한 응집체가 형성되었고 15분을 넘지 않는 바람직한 시간 내에 조성물을 조제할 수 없었다. 따라서 이 조성물은 임상적으로 적합하지 않은 것으로 간주되었다. 모든 경우에 임플란트를 분석했으며 지속적인 방출은 만족스러운 결과를 보였다(도 5). USP<786>에 따른 체 분석으로 측정한데 의하면 도 5의 조성물에 사용된 PLA는 입자의 1.6%가 300마이크론보다 크고, 입자의 88.8%가 125마이크론보다 작은 입자 크기 질량 분포를 가졌다. 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90은 155마이크론, D80은 124마이크론의 입자 크기 부피 분포를 보였다.

입자 크기 결정

USP<786>에 따른 체 분석

PLA 입자 크기 질량 분포는 다음 크기를 사용하여 체 스택 기법으로 결정했다: 425 > 355 > 300 > 250 > 212 > 180 > 150 > 125 > 106 > 75. 진폭은 0.65 mm였고 진탕 시간은 5분이었다.

레이저 광선 회절

PLA 입자 크기 분포는 부피 분포로 표현되며 습식 분산 방법에 의한 레이저 회절 기법으로 확인했다. 샘플은 전처리를 하지 않았다. 샘플은 분산매(물)에 직접 추가했다. 분산 기전으로 3000 rpm에서 교반했고 샘플은 측정 전 30초 동안 안정화했다.

예비 1상 결과

예비 결과에 따르면 지속적인 장기 호르몬 억제 요법(HT)은 일일 경구 복용 치료와 비교하여 유방암에서 더 우수한 임상 결과를 얻을 수 있다.

HT에 대한 조기 중단 및 불응은 일반적이며 사망률 증가와 연관이 있다. 레트로졸 ISM®을 사용한 개선된 치료 준수는 치료를 향상시키는 잠재력을 가진다.

지속적인 더 낮은 유효 용량(경구 치료와 비교)은 약물에 대한 더 낮은 노출로 인한 부작용(골질량 손실, 뼈/관절/근육 통증, 이상지질혈증)을 감소시킬 수 있다.

더 나은 안전성 프로파일은 치료 지속 순응도에 긍정적인 영향을 미친다.

1상 결과

이는 자발적인 약 120명의 폐경 후 건강한 여성들을 대상으로 각기 다른 용량에서 레트로졸 ISM의 단회 근육 내 주사에 대한 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하기 위해 설계된 제1상, 공개, 용량 증가 임상시험이다. 임상시험에는 4개군이 있다:

시험군: 코호트 1: 레트로졸 ISM 50 mg: 2.5 mg Femara®의 14회 경구 투여(1일 1회) + 50 mg의 레트로졸 ISM의 단회 IM 주사.

시험군: 코호트 2: 레트로졸 ISM 100 mg: 2.5 mg Femara®의 14회 경구 투여(1일 1회) + 100 mg의 레트로졸 ISM의 단회 IM 주사.

시험군: 코호트 3: 레트로졸 ISM 200 mg: 2.5 mg Femara®의 14회 경구 투여(1일 1회) + 200 mg의 레트로졸 ISM의 단회 IM 주사.

시험군: 코호트 4: 레트로졸 ISM 400 mg: 2.5 mg Femara®의 14회 경구 투여(1일 1회) + 400 mg의 레트로졸 ISM의 단회 IM 주사.

본 시험의 목적은 레트로졸 ISM의 단회 용량 증가에 대한 약동학 프로파일을 평가하고, 다음으로 레트로졸 ISM의 단회 용량 증가에 대한 안전성과 내약성을 평가하고, 에스트로겐 농도를 측정하며, 경구용 레트로졸 약동학 프로파일을 특성화하여 레트로졸 ISM과 후속 비교에 사용하는 것이다.

본 시험은 선정 및 제외 기준을 충족하는 건강한 폐경 후 여성들을 대상으로 수행된다. 시험 설계에는 스크리닝 기간과 2가지 투여 기간이 포함된다. 투여 기간 1은 2.5 mg Femara®의 14회 경구 투여로 구성된다. 투여 기간 2는 레트로졸 ISM 50, 100, 200 및 400 mg 단회 IM 투여로 구성된다. 예상된 총 시험 기간은 대략 71주이다.

120명의 시험대상자에 대한 선정/제외 기준은 다음과 같다:

선정 기준:

자연적이든 외과적이든 완전한 폐경에 이르렀고 최근 3개월 내 호르몬 대체요법을 받지 않은 18세 이상~75세 이하의 건강한 폐경 후 여성들.

폐경 후 시험대상자들은 1년 동안 월경이 없어야 하며, 난소 적출한 시험대상자들은 최소 6주 동안 월경이 없어야 한다. 난소 적출한 시험대상자들과 자궁절제술을 받은 시험대상자들의 경우 악성 질환이 없음을 기록한 수술 병리학 보고서가 있어야 한다. 또한 난소 적출한 시험대상자들의 경우 양쪽 난소적출술을 문서화한 수술 보고서가 있어야 한다.

베이스라인 난포 자극 호르몬(FSH)과 17β-에스트라디올 혈장 농도는 시험대상자의 폐경 후 상태(FSH ≥ 40 mlU/mL; 17β- estradiol ≤ 31 pg/mL)와 일치해야 하며 투여하기 최소 48시간 전에 확인해야 한다.

체중 ≥ 50 kg 및 BMI ≥ 19 및 ≤ 39 kg/m2.

시험대상자는 병력, 신체검사, 활력징후 평가(맥박수, 수축기와 이완기 혈압 및 체온), 임상 실험실 평가 및 12-유도 심전도(ECG)에 의해 건강 상태가 양호할 것으로 확인되어야 한다. 시험자가 임상적으로 유의하지 않다고 간주하는 경우 기준 범위를 벗어나는 경미한 일탈은 허용된다.

지난 12개월 이내에 유방조영술을 받지 않았던 시험대상자들은(문서화 필요) 유방조영술을 받을 의향이 있어야 한다.

지난 6개월 이내에 파파니콜로(pap) 도말 검사를 받지 않았던 자궁과 자궁경부에 이상이 없는 시험대상자들은(문서화 필요)는 도말 검사를 받을 의향이 있어야 한다.

시험대상자들은 시험에 참여하고 시험 제한사항을 준수하기 위한 서면 동의서를 제출해야 한다.

시험대상자들은 병원 직원들과 연락할 수 있어야 한다.

제외 기준:

최근 3개월 내 레트로졸 또는 어떠한 비활성 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응 이력이 있는 시험대상자.

갈락토오스 불내성, 심각한 유전성 젖당분해효소결핍 포도당-갈락토스 흡수장애 이력이 있는 시험대상자.

스크리닝 전 3개월 이내에 에스트로겐 또는 프로게스테론 호르몬 대체요법, 갑상선 대체요법, 경구 피임약, 안드로겐, 황체형성호르몬(LH) 방출호르몬 유사체, 프로락틴 억제제 또는 항안드로겐을 사용한 시험대상자.

투여(투여 기간 1) 전 14일 내 콩, 두유, 콩 견과류, 병아리콩, 알팔파, 파바콩, 칡, 미소, 두부를 포함하는 이소플라보노이드 고함량 식품 또는 식품 보충제를 정기적으로 복용한 시험대상자.

시험자와 의학 모니터요원이 이소플라보노이드가 함유된 식품이나 식품 보충제를 섭취하는 시험대상자가 시험 참여에 적합한지 여부를 사례별로 결정한다.

다음을 사용한 시험대상자:

투여(투여 기간 1) 전 3주 내 CYP P450 3A4의 강력한 또는 중등도의 유도체로 알려진 세인트존스워트(St. John's wort)를 포함하는 모든 약물.

투여 기간 1에 투여 전 7일 내 강력한 또는 중등도의 CYP P450 3A4 억제제(예: 자몽 주스)로 알려진 모든 약물 또는 제품.

시험자(또는 피지명자)의 소견에 약물이 시험 절차나 안전에 영향을 주지 않는 한, 투여(투여 기간 1) 전 14일 내에 처방된 모든 조제 약물.

시험자(또는 피지명자)의 소견에 약물이 시험 절차나 안전에 영향을 주지 않는 한, 투여(투여 기간 1) 전 7일 내에 처방되지 않은 모든 전신 또는 국소 약물. 골다공증 예방을 위한 칼슘 및/또는 비타민 D의 사용을 포함하는 비타민과 미네랄은 허용된다.

골다공증 진단을 받은 시험대상자(이전에 진단받았거나 본 시험에 대한 스크리닝 DEXA 결과에서 T 점수 < -2.5). 골감소증(T-점수가 -1~-2.5 사이)이 있는 시험대상자는 본 시험 참여가 허용된다.

스크리닝 전 최소 3개월 동안 안정적인 장기 또는 단기 비스포스포네이트 치료를 받지 않는 시험대상자.

랄록시펜 치료를 받고 있는 시험대상자.

시험자의 소견에 시험에 참여하는 경우 위험이 높아질 수 있는, 스크리닝 시 및 첫 투여(투여 기간 1) 전 심박수, 혈압 또는 체온에 이상이 있는 시험대상자. 안정 시 SBP ≤ 150mmHg 및 안정 시 DBP ≤ 95mmHg여야 한다.

시험자의 소견에 시험에 참여하는 경우 위험이 높아질 수 있는, 스크리닝 시 및 첫 투여(투여 기간 1) 전 12-유도 ECG 검사에서 이상이 있는 시험대상자.

임상적으로 유의한 비정상 신체검사 소견이 있는 시험대상자.

시험자가 반복 시험(1회 반복 평가 허용)에서 스크리닝 또는 체크인 시 임상적으로 유의한 비정상 실험실 안전성 소견이 있다고 확인한 시험대상자.

ALT 또는 AST > 1.5 × ULN인 시험대상자. 총 빌리루빈이 상승한 시험대상자의 경우 직접 빌리루빈과 간접 빌리루빈을 평가한다.

시험자는 콜레스테롤 또는 트리글리세리드 수치 상승이 ULN를 초과한 시험대장자에 대해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단해야 한다.

의료기록, 신체검사, 실험실, ECG, DEXA 및 유방과 골반 검사로 확인된 스크리닝 시 관련 질병이나 임상적으로 유의한 비정상적인 관련 소견이 있는 시험대상자.

혈전 장애, 관상동맥 또는 뇌혈관 질환, 간, 신장 또는 담낭 기능 장애/질환, 당뇨병 또는 기타 내분비 질환, 에스트로겐 의존성 종양, 폐경 후 자궁 출혈 또는 자궁내막증식증을 포함하지만 이에 국한되지 않는 중대한 만성 질환의 이력이 있는 시험대상자. 담낭절제술을 받은 시험대상자는 수술 후 의학적인 후유증이 없는 경우 허용된다.

비흑색종 피부암을 제외한 지난 5년 내 암 병력.

약물의존 이력 및 최근에 알코올 중독이나 알코올 남용 이력이 있는 시험대상자.

B형간염 표면항원(HBsAg), B형간염 코어항체, C형간염 항체 또는 인체면역결핍바이러스(HIV) 항체에 대하여 양성반응이 나타난 시험대상자.

스크리닝 시 약물 남용 스크린 또는 알코올 호흡 측정에서 양성으로 나타난 시험대상자(소변에서 다음의 존재 여부를 검사한다: 암페타민, 바비튜레이트계 약물, 벤조디아제핀계 약물, 카나비노이드, 코카인, 아편제, 펜시클리딘 및 메타돈).

정맥 천자를 위해 정맥에 접근한 병력이 있거나 접근이 어려운 시험대상자.

첫 투여(투여 기간 1) 전 30일 내 헌혈한 시험대상자.

스크리닝 전 2개월 이내에 혈액제제를 받은 시험대상자.

투여(투여 기간 1) 전 30일 이내, 또는 반감기의 5배 기간(둘 중 더 긴 기간) 이내 연구에서 약을 투여했거나 다른 임상시험에 참여한 시험대상자.

이전에 본 시험에 참여했거나 중단한 적이 있는 시험대상자. (이전에 스크리닝되었지만 코호트에 포함되지 않은 시험대상자 또는 비의학적 이유로 이전 코호트의 스크리닝에서 탈락한 시험대상자는 후속 코호트에 선정될 수 있다.)

시험자(또는 피지명자) 또는 의뢰자의 소견에 따라 시험대상자를 등록하기에 적합하지 않은 기타 모든 명시되지 않은 이유.

PK 결과

레트로졸 ISM 50 mg 및 100 mg을 각각 단회 근육 내(IM) 주사 후 제393일 및 제225일까지 레트로졸 혈장 농도를 분석하였다. 두 군에서 보고된 마지막 샘플링 시점까지 대부분의 시험대상자에서 정량 가능한 레트로졸 혈장 농도를 유지했다(도 8). 용량 보정한 최대 노출(Cmax/D)은 레트로졸 ISM의 두 용량 강도 간에 유사하다.

항정상태(14일 동안 2.5 mg QD)에서 Femara®에 대해 관찰된 레트로졸 평균 최대 노출 농도는 각각 레트로졸 50 mg 및 100 mg에서 관찰된 농도의 약 12배 및 8배였다.

혈장 에스트로겐 농도는 레트로졸 투여 후 베이스라인에서 급격히 감소했다. 호르몬은 Femara®/레트로졸 ISM 투여 후 약 4일 시점에 1 pg/mL 미만으로 안정적 수준으로 감소했다(도 6 및 도 7). 에스트로겐 농도의 지속적인 억제는 레트로졸 ISM 50 mg 및 100 mg의 경우 각각 최대 281일과 197일 동안 유지되었다. 레트로졸 ISM 50 mg 및 100 mg 사이에 호르몬 농도의 감소 정도에는 뚜렷한 차이가 없었다.

Claims

10~500 mg의 레트로졸과 다음의 성질을 가지는 폴리락트산(PLA)의 무균 생분해성 열가소성 폴리머로 구성된 인 시투(in situ) 근육 내 임플란트 형성에 적합한, 근육 내 투여를 위한 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물: 여기서 해당 PLA는 제분한다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 300마이크론 초과가 10% 이하이며 바람직하게는 250마이크론 이하인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D90이 330마이크론 이하, 바람직하게는 280마이크론 이하인 입자 크기 부피 분포를 가진다; 그리고/또는 여기서 해당 PLA는 USP<786>에 따른 체 분석으로 측정했을 때 입자의 80% 이하가 125 마이크론 미만의 입자 크기인 입자 크기 질량 분포를 가지고/거나 해당 PLA는 레이저 회절 분석으로 측정했을 때 D80이 135 마이크론 이상인 입자 크기 부피 분포를 가진다; 그리고 여기서 임플란트로부터 활성 제제 방출은 28일마다 활성 제제의 2~30% 사이고 28일마다 활성 제제의 5~25% 사이인 것이 바람직하다; 그리고/또는 여기서 조성물은 매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 방출하고 0.13~0.80 mg의 레트로졸을 방출하는 것이 바람직하다.

다음을 특징으로 하는, 이전 청구항에 따른 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물: 해당 조성물은 30일 이내에 레트로졸의 최대 30%까지, 바람직하게는 30일 이내에 레트로졸의 최대 25%까지 방출한다; 또는 100일 이내에, 바람직하게는 120일 이내에 그리고 더 바람직하게는 130일 이내에 레트로졸의 50%까지 방출한다; 또는 해당 조성물은 140일 이내에, 바람직하게는 180일 이내에, 더 바람직하게는 200일 이내에 레트로졸의 80%까지 방출한다; 또는 조성물은 50 rpm에서 수평 궤도 운동으로 진행하는 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 240일 이내에 레트로졸의 최대 80%까지 방출한다; 매질: PBS pH 7.4; 온도: 37 ± 0.5 ℃; 분석 기법 HPLC/UV; 파장 230 nm.

즉각적인 작용 개시와 함께 최소 1개월, 바람직하게는 최소 3개월, 더 바람직하게는 최소 6개월, 보다 더 바람직하게는 최소 12개월 동안 지속적으로 약물을 방출하는 이전 청구항의 어느 하나에 따른 안정적 지속 방출형 조성물.

즉각적인 작용 개시와 함께 3~6개월 사이 지속적으로 약물을 방출하는, 이전 청구항 중 어느 하나에 따른 안정적 지속 방출형 조성물.

주사용 근육 내 데포이며 체내에서 인 시투(in situ) 고체, 반고체 또는 겔 임플란트 형성에 적합한 무균 조성물로 이전 청구항 중 어느 하나에 따른 안정적 지속 방출형 조성물.

투여 전 최대 15분, 바람직하게는 투여 전 최대 10분, 더 바람직하게는 투여 전 최대 5분 시점에 조성물의 성분들의 혼합을 포함하여 이전 청구항 중 어느 하나의 안정적 지속 방출형 레트로졸 조성물을 조제하기 위한 과정.

조성물이 용매를 레트로졸과 PLA의 이전 고체 혼합물과 혼합하여 조제되는, 이전 청구항에 따른 과정.

매일 0.1~2 mg의 레트로졸을 필요로 하는 환자에 투여하는 데 사용하기 위한, 청구항 1부터 5까지의 어느 하나의 안정적 지속 방출형 조성물.

매일 0.13~0.8 mg의 레트로졸을 필요로 하는 환자에 투여하기 위한, 이전 청구항에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

임플란트 투여 2일 후 1~40 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공하는 조성물로 이전 두 개 청구항의 어느 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

임플란트 투여 2일 후 1.5~30 ng/ml 사이의 레트로졸의 혈장 농도를 제공하는 조성물로 이전 세 개 청구항의 어느 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

임플란트 투여 4일 후 에스트라디올 혈장 농도를 1 pg/ml 미만으로 억제하는, 이전 네 개 청구항 중 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

아로마타제 억제에, 바람직하게는 인간에서 사용할 수 있는, 이전 다섯 개 청구항 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

유방암 치료를 위한, 이전 여섯 개 청구항 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

호르몬 수용체 양성 초기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 보조요법으로 또는 이전에 표준 보조요법 타목시펜으로 치료 받은 초기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 연장보조요법으로 또는 호르몬 수용체 양성 또는 알려지지 않은 진행성 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 일차 및 이차요법으로, 이전의 일곱 개 청구항 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 안정적 지속 방출형 조성물.

첫 번째 용기 또는 주사기는 레트로졸과 PLA을 포함하고 두 번째 용기 또는 주사기는 용매, 바람직하게는 DMSO을 포함하는 두 개의 용기 또는 주사기로 구성되는, 청구항 1~5의 어느 하나에서 언급한 조성물의 인 시투(in situ) 조제에 적합한 키트.