KR20210010979A - 면역조절제, 그의 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I)의 화합물들, 면역조절제들로서 화합물들을 사용하는 방법들 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들이 개시된다. 화합물들은 암 또는 감염들과 같은 질환들 또는 장애들을 치료하거나, 방지하거나 또는 개선하는데 유용하다.
Description
본원은 약학적으로 활성인 화합물들에 관한 것이다. 본 상세한 설명은 화합물들과 마찬가지로 그의 조성물들 및 사용방법들을 제공한다. 화합물들은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 조절하고 감염성 질환들 및 암을 포함하여 여러 질환들의 치료에 유용하다.
면역계는 암과 같은 질환들을 관리하고 근절하는 데 중요한 역할을 한다. 그러나, 암 세포들은 종종 그의 성장에 유리하도록 면역계를 회피하거나 억제하는 전략들을 개발한다. 이러한 메커니즘 중 하나는 면역 세포들에 대하여 발현된 공-자극성(co-stimulatory) 및 공-억제성(co-inhibitory) 분자들의 발현을 변경하는 것이다(Postow et al, J. Clinical Oncology 2015, 1-9). PD-1과 같이 억제성 면역관문(immune checkpoint)의 신호를 차단하는 것이 유망하고 효과적인 치료법이 될 수 있다는 것이 입증되었다.
PD-1 및 PD-L1 간의 상호작용은 종양침투 림프구들(tumor infiltrating lymphocyte)의 감소, T-세포 수용기 매개 증식(T-cell receptor mediated proliferation)의 감소 및 암세포들에 의한 면역감시 회피(immune evasion)의 결과를 가져온다(Dong et al, J. Mol Med., 81:281-287 (2003); Blank et al, Cancer Immunol Immunother. , 54:307-314 (2005); Konishi et al, Clin. Cancer Res..10:5094-5100 (2004)). PD-1과 PD-L1의 국소적 상호작용을 억제하는 것에 의하여 면역 억제가 역전될 수 있고, 그리고 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 차단되는 경우 마찬가지로 그 효과가 가미된다(Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 12293-12297 (2002); Brown et al, J. Immunol , 170: 1257-1266 (2003)).
또한 CD279로 알려진 세포예정사-1(PD-1: Programmed cell death-1)은 활성화된 T 세포들, 자연 살해 T 세포들, B 세포들 및 마크로파지들에 대하여 발현된 세포 표면 수용기이다(Greenwald et al, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). 이는 T-세포들의 활성화를 방지하는 고유의 음성 피드백 시스템(intrinsic negative feedback system)으로서 기능하고, 이는 차례로 자가면역을 감소시키고 자가-내성(self-tolerance)을 촉진한다. 게다가, PD-1은 또한 암 및 바이러스성 감염과 같은 질환들에서의 항원-특이적 T 세포 반응의 억제에서 절대적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
PD-1의 구조는 세포외 면역글로불린 가변-형 도메인(extracellular immunoglobulin variable-like domain)과 후속하는 경막 영역(transmembrane region) 및 세포내 도메인(intracellular domain)으로 이루어진다(Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). 세포내 도메인은 면역수용기 티로신-기반 억제성 모티브(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) 및 면역수용기 티로신-기반 스위치 모티브 내에 위치되는 2개의 인산화 자리들(phosphorylation sites)을 포함하고, 이는 PD-1이 T 세포 수용기-매개 신호들을 음성적으로 조절한다는 것을 암시한다. PD-1은 2개의 리간드 PD-L1 및 PD-L2들을 갖고(Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al, Nat Immunol 2001, 2, 261-268), 그리고 이들은 그의 발현 패턴들에서 상이하다. PD-L1 단백질은 지질다당류(lipopolysaccharide) 및 GM-CSF 치료에 반응하여 마크로파지들 및 수지상 세포들에서 그리고 T 세포 수용기 및 B 세포 수용기 신호에 따라 T 세포들 및 B 세포들에서 상향조절된다(upregulated). PD-L1은 또한 거의 모든 종양 세포들에서 고도로 발현되고, 그리고 발현은 감마-인터페론(IFN-γ) 치료 이후 더욱 증가된다(Iwai et al, PNAS2002, 99(19): 12293-7; Blank et al, Cancer Res 2004, 64(3): 1140-5). 실제로, 종양 PD-L1 발현 상태는 다중 종양 형태들에서 진단되는 것으로 밝혀졌다(Wang et al, Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al, Oncol Rep 2015; Sabatier et al, Oncotarget 2015, 6(7): 5449-5464). 대조적으로, PD-L2는 보다 제한적이고 그리고 주로 수지상 세포들에 의해 발현된다(Nakae et al, J Immunol 2006, 177:566-73). T 세포들에서의 PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2들과의 결찰은 인터류킨-2(IL-2) 및 감마-인터페론 생산과 마찬가지로 T 세포 수용기 활성화에 의하여 유도되는 세포 증식을 억제하는 신호를 전달한다(Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000, 192(7): 1027-34). 이 메커니즘은 Syk 및 Lck 인산화와 같은 T 세포 수용기 신호를 억제하기 위한 SHP-2 또는 SHP-1의 모집을 포함한다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245). PD-1 신호 축의 활성화는 NF-κB 및 API 경로들의 활성화를 위하여 그리고 인터류킨-2, 감마-인터페론 및 종양괴사인자(TNF)와 같은 사이토카인 생산을 위하여 필요한 PKC-θ 활성화 루프 인산화를 약화시킨다(Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al, J Exp Med 2000,192(7): 1027-34).
임상전 동물 연구들에서의 증거의 여러 계통들은 PD-1 및 그의 리간드들이 면역 반응들을 음성적으로 조절한다는 것을 나타내고 있다. PD-1-결핍 마우스는 루푸스-유사 사구체신염(lupus-like glomerulonephritis) 및 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy)을 발달시키는 것으로 나타났다(Nishimura et al, Immunity 1999, 11:41-151; Nishimura et al, Science 2001, 291:319-322). 만성 감염의 LCMV 모델을 사용하여, PD-1/PD-L1 상호작용이 바이러스-특이적 CD8 T 세포들의 효과기(effector) 기능들의 활성화, 확장 및 획득을 억제한다는 것을 나타내었다(Barber et al, Nature 2006, 439, 682-7).
함께, 이들 데이터들은 T 세포 반응을 증가시키거나 "구제(rescue)"하기 위해 PD-1 매개 억제 신호 캐스케이드를 차단하는 치료적 접근법의 개발을 지원한다. 면역요법에서 현재 승인된 약물들 대부분은 모노클로날 항체들이다. 그러나, PD-1 또는 PD-L1을 직접적으로 표적하는 소분자 억제제들(small molecule inhibitors)은 여전히 승인되지 않고 있고, 단지 CA170 만이 임상적으로 평가되었다.
따라서, PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용들에 대한 보다 강력하고 보다 용이하게 투여되는 치료법들에 대한 수요가 여전히 높다. 본 발명에서, 출원인은 PD-L1과 PD-1의 상호작용의 억제제들로서 활성을 가질 수 있고, 따라서 암 및/또는 감염성 질환들에 대한 면역력을 향상시키기 위한 치료적 투여에 유용할 수 있는 강력한 소분자들을 발견하였다. 이들 소분자들은 인류 건강을 증진시키기 위한 효율적인 약물이 되는데 절대적인 바람직한 안정성, 용해성, 생체이용성, 치료지표 및 독성 값들을 갖는 의약품들로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 PD-L1과 PD-1 간의 기능적 상호작용의 억제제들로서 사용되는 화합물들에 관한 것이다. PD-L1과 PD-1 간의 상호작용의 억제제들은 암 및 감염성 질환들의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물들은 화학식 I와 같은 일반적인 구조들을 갖는다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 약제학적으로 수용가능한 염, 전구약물(prodrug), 킬레이트(chelate), 비-공유 착화합물(non-covalent complex) 또는 용매화물(solvate)은,
이고:
여기에서,
Q 및 Q'는 각각 독립적으로 부재(absent), C(O) 또는 C(R2) 2에서 선택되고;
R1 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20은 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 임의선택적으로 N, S 또는 O에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기에서 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리는 임의선택적으로 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40으로 치환된 단환(monocyclic) 또는 이환(bicyclic)이고, 여기에서 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40은 임의선택적으로 C1-8알킬, 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40은 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'는 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
s 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택됨.
화학식 I의 일부 구현예들에서, Q 및 Q'는 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 CH 2에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, s 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, R1은 독립적으로 메틸, F 또는 Cl에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, R2는 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택된다.
다른 구현예들에서, R1 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
다른 구현예들에서, R2 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, R21 및 R21 '는 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로
에서 선택되고, 이는 각각 미치환되거나 C1-6알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기에서 C1-6알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40은 임의선택적으로 C1-8알킬, 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40은 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, R30 및 R40은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, 여기에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로
화학식 I의 일부 구현예들에서, 여기에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로
에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식 II의 화합물이다:
여기에서,
R1 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20은 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
Q 및 Q'는 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 C(R2)2에서 선택되고;
X, Y, Z, X', Y' 또는 Z'는 독립적으로 N, S, O 또는 C에서 선택되고;
R5, R6, R5' 및 R6'는 각각 독립적으로 (CH2)p-NR30R40, (CH2)m-사이클로알킬, (CH2)m-헤테로사이클릴, C1-8알킬에서 선택되고, 여기에서 (CH2)p-NR30R40, (CH2)m-헤테로사이클릴, C1-8알킬은 각각 미치환되거나 C1-8알킬, -COOH, -NH2, (CH2)m-하이드록실 또는 CN에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 원자들과 함께 독립적으로 N, O 또는 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 6-원 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리는 미치환된 것이거나 C1-8알킬, (CH2)m-카르복실, (CH2)m-하이드록실, (CH2)m-헤테로사이클릴, (CH2)m-아릴, (CH2)m-아미도, (CH2)m-CN, (CH2)m-CF3, (CH2)m-CHF2, (CH2)m-CH2F 또는 (CH2)m-NH2에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 것이거나; 또는
R5 ' 및 R6 '는 이들이 부착되는 원자들과 함께 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 6-원 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리는 미치환된 것이거나 C1-8알킬, (CH2)m-카르복실, (CH2)m-하이드록실, (CH2)m-헤테로사이클릴, (CH2)m-아릴, (CH2)m-아미도, (CH2)m-CN, (CH2)m-CF3, (CH2)m-CHF2, (CH2)m-CH2F 또는 (CH2)m-NH2에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 것이고;
R30 및 R40은 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'는 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
p, s 및 m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, R1 및 R10은 독립적으로 H, 메틸, F 또는 Cl에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, R2 및 R20은 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, R1 및 R10은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, R2 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, R21 및 R21'는 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, X 및 X'는 각각 독립적으로 O, S 또는 N에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 C, S 또는 N에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, Z 및 Z'는 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, R5 및 R5'는 각각 독립적으로
에서 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예들에서, 여기에서, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 부재, H 또는 메틸에서 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예들에서, 화합물은 화학식 III의 화합물이다:
여기에서,
R1 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20은 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
Q 및 Q'는 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 C(R2)2에서 선택되고;
고리 A 및 고리 A'는 독립적으로 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리이고, 이는 각각 미치환되거나 C1-8알킬, 할로겐, OH 또는 CN에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
고리 B 및 고리 B'는 독립적으로 5 내지 7원의 헤테로고리이고, 이는 각각 미치환되거나 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기에서 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40은 임의선택적으로 C1-8알킬 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40은 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'는 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
p 및 s는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택된다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, 여기에서 R1 및 R10은 독립적으로 H, 메틸 F 또는 Cl에서 선택된다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, 여기에서, R2 및 R20은 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택된다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, 여기에서 R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, 여기에서 R10 및 R20은 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성한다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, R21 및 R21'는 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN에서 선택된다.
화학식 III의 일부 구현예들에서, s 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1에서 선택된다.
에서 선택된다.
일부 구현예들에서, Q와 Q'가 동일하고, R1과 R10이 동일하고, R2와 R20이 동일하고, R3과 R4가 동일하고, R21과 R21'가 동일하다.
본 발명은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물과 관련하여 일부 바람직한 기술적인 해결책들을 추가로 제공하며, 여기에서 화합물은 하기와 같다:
1) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
2) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
3) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
4) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
5) N-(2,2'-디메틸-3'-(N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
6) 2-((8-((3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-올;
7) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
8) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
9) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-((S)-1-아미노에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
10) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
11) N-(3'-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
12) N-(3'-(5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
13) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
14) N-(2,2'-디메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
15) N-(2,2'-디메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
16) (2S,2'S)-1,1'-((1S,1'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,3,4-옥사디아졸-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(피페리딘-2-카르복실산);
17) (2S,2'S)-1,1'-((1S,1'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(피페리딘-2-카르복실산);
18) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
19) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-아미노에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
20) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(아미노메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
21) N-(3'-(6-아미노-N-메틸벤조[d]티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
22) N3-((6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-N3,N3',2,2'-테트라메틸-N3'-((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
23) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
24) N3,N3',2,2'-테트라메틸-N3,N3'-비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
25) 2,2'-디메틸-N3,N3'-비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
26) N3,N3'-비스((5-(1-아미노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
27) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-아미노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
28) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
29) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
30) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-카르복스아미드);
31) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-((S)-1-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
32) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드);
33) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((6,7-디하이드로-4H-5l2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
34) N-(2,2'-디메틸-3'-(N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;
35) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;
36) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(7-(1-하이드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
37) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(구아니디노메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
38) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-구아니디노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
39) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복스아미드);
40) N,N'-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
41) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
42) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
43) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
44) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
45) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-하이드록시프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
46) 1,1'-비스((6,7-디하이드로-4H-5l2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-4,4'-비인돌린;
47) 1,1'-비스(1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)에틸)-4,4'-비인돌린;
48) N,N'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
49) N,N'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
50) N-(2-클로로-2'-메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미도)비페닐-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
51) N,N'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(5-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르복스아미드);
52) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
53) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
54) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
55) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
56) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-비인돌린-1,1'-디일비스(옥소메틸렌))비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
57) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(4,4'-비인돌린-1,1'-디일비스(옥소메틸렌))비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
58) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
59) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
60) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-클로로페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
61) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-클로로페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
62) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
63) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
64) N,N'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미드);
65) 2,2'-((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
66) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
67) (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(티아졸-2,5-디일))비스(메틸렌))비스(4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산);
68) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
69) ((2-((3'-(5-((((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)티아졸-5-일)메틸)-L-발린;
70) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
71) (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(티아졸-2,5-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
72) (S)-1-((2-((3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)카바모일)티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
73) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
74) N,N'-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
75) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3,4-디클로로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
76) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
77) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
78) 4,4'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이부티르산;
79) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이프로피온산;
80) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(시아노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
81) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3-모폴리노프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
82) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
83) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
84) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
85) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
86) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세트아미드;
87) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
88) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
89) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
90) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
91) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
92) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
93) N,N'-(5,5'-디클로로-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
94) N,N'-(2,2',4,4'-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
95) N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
96) N,N'-(5,5'-디플루오로-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
97) N-(2,2'-디클로로-3'-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
98) N-(2,2'-디클로로-3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
99) (5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)(1'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
100) (1'-(3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-[4,4'-비인돌린]-1-일)(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온;
101) N-(2-클로로-3-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
102) 디메틸 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세테이트;
103) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
104) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세트아미드;
105) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-메틸아세트아미드);
106) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N,N-디메틸아세트아미드);
107) 2-(2-(1'-(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
108) 2-(2-(1'-(5-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
109) 2-(2-(1'-(5-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
110) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2,9-디일))이아세트산;
111) 2-(2-(1'-(9-(2-아미노-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-9-일)아세트산;
112) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
113) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
114) N-(3-(1-(5-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
115) (5-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-일)(1'-(5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
116) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
117) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디메탄술폰아미드;
118) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(N-메틸메탄술폰아미드);
119) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
120) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
121) ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(프로판-3,1-디일))이보론산;
122) 테트라메틸 ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(프로판-3,1-디일))디보로네이트;
123) 디메틸 ((2-(1'-(5-((디메톡시포스포릴)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)포스포네이트;
124) 디메틸 (2-(2-(1'-(5-(2-(디메톡시포스포릴)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)포스포네이트;
125) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
126) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2,9-디일))비스(에탄-2,1-디일))디메탄술폰아미드;
127) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-(메틸술포닐)프로판아미드);
128) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(2-메틸-N-(메틸술포닐)프로판아미드);
129) 1,1'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-(메틸술포닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드);
130) 디메틸 ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트;
131) 디메틸 (((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(사이클로프로판-1,1-디일))비스(메틸렌))디카바메이트;
132) 디메틸 (((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(메틸렌))비스(사이클로프로판-1,1-디일))디카바메이트;
133) 1,1'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(티오우레아);
134) 1,1'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디우레아;
135) 디메틸 2,2'-(((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(메틸렌))비스(1H-1,2,3-트리아졸-4,1-디일))디아세테이트;
136) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄온);
137) (5-((l2-아자닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(1'-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
138) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))이아세트산;
139) ((8-((3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
140) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))이프로피온산;
141) (S)-4-(((8-((3'-((3-(((카르복시메틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-3-하이드록시부탄온산;
142) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-메틸부탄온산);
143) (3S,3'S)-4,4'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-하이드록시부탄온산);
144) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디아세트아미드;
145) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(N,N-디메틸아세트아미드);
146) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
147) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
148) ((8-((3'-((3-(((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
149) ((8-((3'-((3-(아제티딘-1-일메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
150) 1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아제티딘-3-올);
151) 2,2'-디메틸-N3,N3'-비스(3-(모폴리노메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
152) N,N'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))디아세트아미드;
153) N3,N3'-비스(3-(((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
154) (S)-((8-((3'-((3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
155) 1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
156) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
157) (1S,1'S)-1,1'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(사이클로프로판-1,1-디일))비스(에탄-1-올);
158) 디메틸 ((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트;
159) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-((메톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
160) ((8-((3-(1-(5-(카르복시메틸)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
161) 3-(2-(4-(3-((3-(((카르복시메틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)프로판산;
162) 3-(2-(4-(3-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)프로판산;
163) ((8-((3-(1-(5-(카르복시메틸)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)알라닌;
164) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
165) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
166) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
167) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
168) 디메틸 ((2S,2'S)-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일))디카바메이트;
169) 디메틸 ((2S,2'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일))디카바메이트;
170) 에틸 2-(2-((2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아세테이트;
171) 2-((3'-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-6l4-1,6-나프티리딘-7-일륨-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-이움 클로라이드;
172) 디-3차-부틸 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))디아세테이트;
173) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))이아세트산;
174) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
175) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
176) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2-모폴리노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
177) 디에틸 (2-(2-((3'-(((6-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)메틸)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에틸)포스포네이트;
178) 2-(2-((2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아세트산;
179) 디에틸 2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(피라진-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(아잔디일))디아세테이트;
180) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-(메틸아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드);
181) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드);
182) 6-아세틸-N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
183) N-(3'-(5-아세틸-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
184) 비스((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 2,2'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트);
185) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
186) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
187) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
188) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-카르복스아미드);
189) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)메탄온); 또는
190) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로피리도디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,6(5H)-디일))이아세트산.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이 조성물에서, 상기 부형제에 대한 중량비로 상기 화합물은 약 0.0001 내지 약 10의 범위 이내이다.
본 발명은 대상체에서의 질환을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 약제학적 조성물의 용도를 부가로 제공한다.
본 발명은 상기 언급된 용도들과 관련한 일부 바람직한 기술적인 해결책들을 추가로 제공한다.
일부 구현예들에서, 그에 따라 제조된 약물은 암, 암 전이, 면역계 장애(immunological disorder)를 치료 또는 방지하기 위한 또는 그의 발병 또는 진전을 지연시키거나 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
본 발명은 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 청구항 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 약제학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 여기에서 질환은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
본 발명은 환자에서 면역 반응을 향상시키고, 자극하고 그리고/또는 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 약제학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 약물의 제조를 위한 본 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예들에서, 약물은 암의 치료 또는 방지를 위하여 사용된다.
일부 구현예들에서, 암은 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암이다.
일부 구현예들에서, 약물은 PD-1/PD-L1 상호작용의억제제로서 사용된다.
상기 화학식에서 사용되는 일반 화학 용어들은 그의 통상적인 의미들을 갖는다. 예를 들어, 용어 "할로겐"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 불소기, 염소기, 브롬기 또는 요오드기를 의미한다. 바람직한 할로겐기들은 F, Cl 및 Br이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 알킬은 직쇄, 분재된 또는 고리 부분들(cyclic moieties)을 갖는 포화된 1가 탄화수소기들을 포함한다. 예를 들어, 알킬기들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 노멀-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 사이클로부틸, 노멀-펜틸, 3-(2-메틸) 부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 노멀-헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1-8알킬에서와 같이, C1-8은 직쇄 또는 분지된 배열 내에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자들을 갖는 것으로서 기를 동정하도록 정의된다.
알케닐기 및 알키닐기들은 직쇄, 분지된 쇄 또는 고리형 알켄들 및 알킨들을 포함한다. 유사하게, "C2-8 알케닐" 및 "C2-8 알키닐"은 직쇄 또는 분지된 배열 내에 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자들을 갖는 알케닐기 또는 알키닐기들을 의미한다.
알콕시기들은 앞서 기술된 직쇄, 분지된 쇄 또는 고리형 기들로부터 형성되는 산소 에테르들이다.
용어 "아릴"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 탄소 고리 원자들을 포함하는 미치환되거나 치환되 단환 또는 다환 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴들은 단환 또는 이환(bicyclic)의 6 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴들이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 탄소 원자들 및 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자들로 이루어지는 미치환되거나 치환된 안정한 3 내지 8원의 단환의 포화된 고리 시스템을 나타내고, 그리고 여기에서 질소 또는 황 헤테로 원자들은 임의선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로 원자는 임의선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고 이는 안정한 구조의 생성의 결과를 가져온다. 이러한 헤테로사이클릴기들의 예들은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아모폴리닐 술폭사이드, 티아모폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 미치환되거나 치환된 안정한 5 또는 6원 단환 방향족 고리 시스템 또는 미치환되거나 치환된 9 또는 10원 벤조-축합 헤테로방향족 고리 시스템 또는 탄소 원자들 및 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들로 이루어지는 이환 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고, 그리고 여기에서 질소 또는 황 헤테로원자들은 임의선택적으로 산화될 수 있고, 그리고 질소 헤테로원자는 임의선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고 이는 안정한 구조의 생성의 결과를 가져온다. 헤테로아릴기들의 예들은 티에닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데닌일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐옥시"는 -O-알케닐기를 의미하며, 여기에서 알케닐은 상기와 같이 정의된다.
용어 "알키닐옥시"는 -O-알키닐기를 의미하며, 여기에서 알키닐은 상기와 같이 정의된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자들을 갖는 고리형 포화 알킬쇄, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부틸, 사이클로부틸을 의미한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 동일하거나 서로 다른 치환체(들)로 대체되는 기를 의미한다. 전형적인 치환체들은 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), C1-8 알킬, C3-12 사이클로알킬, -OR1, SR1, =O, =S, -C(O)R1, -C(S)R1, =NR1, -C(O)OR1, -C(S)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 시아노, 니트로, -S(O)2R1, -OS(O2)OR1, -OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR2)을 포함하나, 이들로 제한되지는 않고; 여기에서 R1 및 R2는 독립적으로 -H, 저급 알킬, 저급 할로알킬에서 선택된다. 일부 구현예들에서, 치환체(들)은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 노멀-부틸옥시, 이소부틸옥시, 3차-부틸옥시, -SCH3, -SC2H5, 포름알데히드기, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3, -OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸 티오, 술포닐 및 아세틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용어 "조성물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정된 양들의 특정된 성분들을 포함하는 제품과 마찬가지로, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정된 양들의 특정된 성분들의 조합들의 결과들을 가져오는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들과 마찬가지로 본 화합물들을 제조하는 방법들도 또한 본 발명의 일부이다. 더욱이, 화합물들에 대한 결정 형태들의 일부는 다형체로서 존재할 수 있고 마찬가지로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 화합물들의 일부는 물(즉, 수화물들) 또는 통상의 유기 용매들과 용매화물들을 형성할 수 있고 마찬가지로 용매화물들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
치환된 알킬기의 예들은 2-아미노에틸, 2-하이드록시에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 펜타플루오로에틸 및 피페라지닐메틸을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
치환된 알콕시기들의 예들은 아미노메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-하이드록시프로폭시를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물들은 또한 약제학적으로 수용가능한 염들의 형태로 존재할 수 있다. 약물에서 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물들의 염들은 비-독성의 "약제학적으로 수용가능한 염들"을 의미한다. 약제학적으로 수용가능한 염 형태들은 약제학적으로 수용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염들을 포함한다. 약제학적으로 수용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기 또는 유기산으로 양성자화된 형태를 취한다. 대표적인 유기 또는 무기산들은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 팜산, 2-나프탈렌술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약제학적으로 수용가능한 염기성/양이온성 염들은 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌 디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함하고, 그리고 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 그의 범주 내에 본 발명의 화합물들의 전구약물들을 포함한다. 대체로, 이러한 전구약물들은 생체 내에서 필요로 하느 화합물로 쉽게 전환되는 화합물들의 기능성 유도체들일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여(administering)"는 특별히 기술된 화합물에 대하여 또는 특별히 기술되지 않을 수 있으나 대상체에 투여된 이후 생체 내에서 특정한 화합물로 전환되는 화합물에 대하여 기술된 여러 장애들의 치료를 포함할 수 있다. 적절한 전구약물 유도체들의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차들은, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술된다.
분자 내 특정한 위치에서의 임의의 치환체 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 정의들과는 무관한 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에 대한 치환체들 및 치환 패턴들은 화학적으로 안정하고 그리고 당해 기술분야에서 공지된 기술들과 마찬가지로 본 명세서에서 규정된 방법들로 용이하게 합성될 수 있는 화합물들을 제공하도록 당해 에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심들을 포함할 수 있고 그에 따라 부분입체이성질체들 및 광학적 이성질체들을 발생시킬 수 있는 본 명세서에서 기술되는 화합물들을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체이성질체들과 마찬가지로 라세미체 혼합물들, 그의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체들, 모든 가능한 기하학적 이성질체들 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들을 포함한다.
상기 화학식 I 및 화학식 II들은 특정한 위치들에서의 명확한 입체화학을 나타내지 않았다. 본 발명은 화학식 I 및 II의 모든 입체이성질체들 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들을 포함한다. 더욱이, 입체이성질체들의 혼합물들과 마찬가지로 단리된 특정한 입체이성질체들이 또한 포함된다. 이러한 화합물들을 제조하는데 사용된 합성 절차들의 과정 동안 또는 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차들을 사용함에 있어서, 이러한 저라들의 생성물들은 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II들의 화합물의 호변이성질체들이 존재하는 경우, 본 발명은, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 임의의 가능한 호변이성질체들 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들 및 그의 혼합물들을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II들의 화합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들이 용매화물들의 형태 또는 다형성 형태들로 존재하는 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물들 및 다형성 형태들을 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 형태는 용매가 약제학적으로 수용가능한 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 수용가능한 염들"은 약제학적으로 수용가능한 비-독성의 염기들 또는 산들에서 제조되는 염들을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 대응하는 염은 무기 염기들 및 유기 염기들을 포함하여 약제학적으로 수용가능한 비-독성의 염기들로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기들로부터 파생된 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제1 구리 및 제2 구리), 제2 철, 제1 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제1 망간 및 제2 망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염들을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염들이 특히 바람직하다. 약제학적으로 수용가능한 유기 비-독성 염기들로부터 파생된 염들은 1차, 2차 및 3차 아민들과 마찬가지로 고리형 아민들 및 자연적으로 발생하고 그리고 합성되고 치환된 아민들과 같은 치환된 아민들의 염들을 포함한다. 염들이 형성될 수 있는 다른 약제학적으로 수용가능한 유기 비-독성 염기들은, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지들, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 이온 교환 수지들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 그의 대응하는 염은 무기 및 유기 산들을 포함하여 약제학적으로 수용가능한 비-독성 산들로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 산들은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산(mucic acid), 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산들이 바람직하고, 포름산 및 염산이 특히 바람직하다. 화학식 I의 화합물들이 약제학적 사용을 위하여 의도되기 때문에, 이들은 바람직하게는 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순수, 보다 바람직하게는 적어도 75% 순수, 구체적으로 적어도 98% 순수하게 제공된다(%는 중량 대 중량에 기반한다).
본 발명의 약제학적 조성물들은 활성 성분으로서 화학식 I로 표현되는 화합물(또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염), 약제학적으로 수용가능한 담체 및 임의선택적으로 다른 치료 성분들 또는 부형제들을 포함한다. 비록 임의의 주어진 경우에서 가장 적절한 경로가 특정한 숙주 및 활성 성분이 투여되는 상태의 속성 및 중증도에 의존적일 수 있기는 하나, 조성물들은 경구, 직장, 국소 및 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내를 포함하여)에 적절한 조성물들을 포함한다. 약제학적 조성물들은 단위 투여량 형태(unit dosage form)로 편리하게 제공되고 그리고 약제학의 기술분야에서 충분히 공지된 방법들 중의 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식 I로 표현되는 화합물들 또는 그의 전구약물 또는 대사산물 또는 약제학적으로 수용가능한 염들은 통상의 약제학적 배합 기술들에 따라 활성 성분으로서 밀접한 혼화물에서 약제학적 담체와 결합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여(정맥내 투여를 포함하여)를 위하여 소망된 제제의 형태에 따라 다양한 형태들을 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은 각각이 소정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐들, 카세들(cachets) 또는 정제들과 같은 경구 투여에 적절한 이산 단위들(discrete units)로서 제공될 수 있다. 더욱이, 조성물들은 분말로서, 과립들로서, 용액으로서, 수성 액체 중의 현탁액으로서, 비-수성 액체로서, 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion)으로서 또는 유액중수 에멀젼(water-in-oil liquid emulsion)으로서 제공될 수 있다. 상기 정의된 통상의 투여량 형태들에 더하여, 화학식 I로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염은 또한 제어 방출 수단들 및/또는 전달 기구들에 의해 투여될 수 있다. 조성물들은 약제학의 방법들 중의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 대체로, 이러한 방법들은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분들을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 대체로, 조성물들은 활성 성분을 액체 담체들 또는 미세하게 미분된 고체 담체들 또는 둘 다와 균일하게 그리고 밀접하게 혼합하는 것에 의하여 제조된다. 계속해서 생성물은 통상적으로 소정의 외형으로 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물들은 약제학적으로 수용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물들 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염들은 또한 하나 이상의 다른 치료학적으로 활성인 화합물들과 조합으로 약제학적 조성물들 내에 포함될 수 있다.
채용되는 약제학적 담체는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체들의 예들은 락토오스, 백토(terra alba), 슈크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산과 같은 것들을 포함한다. 액체 담체들의 예들은 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물과 같은 것들을 포함한다. 기체 담체들의 예들은 이산화탄소 및 질소와 같은 것들을 포함한다. 경구 투여 형태를 위한 조성물들의 제조에서, 임의의 편리한 약제학적 매질이 채용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜류, 오일류, 알코올류, 방향제들, 보존제들, 착색제들 등이 현탁액들, 엘릭서들 및 용액들과 같은 경구용 액체 제제들을 형성하는 데 사용될 수 있는 한편; 녹말류, 당류, 미결정 셀룰로오스, 희석제들, 과립화제들, 윤활제들, 결합제들, 붕해제들 등이 분말들, 캡슐들 및 정제들과 같은 경구용 고체 제제들을 형성하는 데 사용될 수 있다. 그의 투여의 용이성 때문에, 정제들 및 캡슐들이 바람직한 경구용 투여 단위들임에 따라 고체 약제학적 담체들이 채용된다. 임의선택적으로, 정제들은 표준의 수성 또는 비수성의 기술들로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 정제는 하나 이상의 부대 성분들 또는 부형제들과 함께 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제들은, 적절한 기계 내에서, 임의선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립들과 같은 자유-흐름 형태의 활성 성분을 압축하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 주조된 정제들은 적절한 기계 내에서, 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 주조하는 것에 의하여 만들어질 수 있다. 각 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 활성 성분을 포함하고 각 카세 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 인간들에의 경구 투여로 의도된 제형은 총 조성의 약 5 내지 약 95%에서 변할 수 있는 적절하고 통상적인 양의 담체 물질과 배합된 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 활성 약제를 포함할 수 있다. 단위 투여량 형태들은 대체로 약 1 ㎎ 내지 약 2 g, 전형적으로 25 ㎎, 50 ㎎, l00 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 l000 ㎎의 활성 성분을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물들은 수 중의 활성 화합물들의 용액들 또는 현탁액들로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 적절한 계면활성제가 포함될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜류 및 오일류 중의 이들의 혼합물들에서 분산물들이 또한 제조될 수 있다. 더욱이, 보존제가 포함되어 미생물들의 해로운 성장을 방지할 수 있다.
주사용으로 적절한 본 발명의 약제학적 조성물들은 멸균의 수성 용액 또는 분산물들을 포함한다. 더욱이, 조성물들은 이러한 멸균의 주사가능한 용액들 또는 분산물들의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우들에 있어서, 최종의 주사가능한 형태는 용이한 주사가능성을 위하여 멸균이어야 하고 그리고 실질적으로 유체이어야 한다. 약제학적 조성물들은 제조 및 저장의 조건들 하에서 안정하여야 하고; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물들의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물유들 및 그의 적절한 혼합물들을 포함하는 용매 떠는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은, 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 산포제(dusting powder) 등과 같은 국소용으로 적절한 형태일 수 있다. 더욱이, 조성물들은 경피 기구들에서 사용하기에 적절한 형태일 수 있다. 이들 제형들은 통상의 가공 방법들을 통하여 본 발명의 화학식 I로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염을 활용하여 제조될 수 있다. 한 예로서, 크림 또는 연고는 소정의 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위하여 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합하는 것에 의하여 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 직장 투여에 적절한 형태일 수 있고 여기에서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 투여량 좌약들을 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아 버터 및 당해 기술분야에서 공통적으로 사용되는 다른 물질들을 포함한다. 좌약들은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)을 혼합한 후에 냉각시키고 그리고 주형들 내에서 성형하는 것에 의하여 편리하게 형성될 수 있다.
앞서 언급된 담체 성분들에 더하여, 상기 기술된 약제학적 제형들은, 적절하게, 희석제들, 완충제들, 방향제들, 결합제들, 표면활성제들, 농후화제들, 윤활제들, 보존제들(항산화제들을 포함하여) 등과 같은 하나 이상의 추가의 담체 성분들을 포함할 수 있다. 더욱이, 다른 부형제들이 포함되어 제형에 의도된 수령인의 혈액에 대하여 등장성을 부여할 수 있다. 화학식 I로 기술되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염들을 포함하는 조성물들은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
대체로, 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 150 ㎎/㎏ 체중의 순서로 또는 달리 1일 당 환자 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g의 투여량 수준들이 상기-표시된 상태들을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 결장암, 직장암, 외투세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평상피세포 식도암, 지방육종, T-세포 림프종 흑색종, 췌장암, 교모세포종 또는 폐암이 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중의 순서로 또는 달리 1일 당 체중의 ㎏ 당 약 0.01 내지 50 ㎎, 또는 달리 1일 당 환자 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 3.5 g의 투여로 유효하게 치료될 수 있다.
그러나, 상기 언급된 것들 보다 더 낮거나 더 높은 투여량들이 요구될 수 있다는 것은 이해되어야 한다. 임의의 특정한 대상체를 위한 특정한 투여량 수준 및 치료 요법들은 채용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이요법, 투여의 시간, 투여의 경로, 배출의 속도, 약물 조합, 치료를 수행하는 특정한 질환의 중증도 및 경과, 질환에 대한 대상체 성향 및 치료하는 의사의 판단을 포함하여 다양한 매개변수들에 의존적일 수 있다.
이들 및 다른 양상들은 하기 기재된 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
본 발명을 보다 더 설명하도록 하기 실시예들이 제공된다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 모든 중량부들 및 백분율들은 중량 기준이고 그리고 모든 온도들은 섭씨 온도이다.
본 발명은 특정한 실시예들로 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기 실시예들은 설명 목적들을 위하여 제공되고, 그리고 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 기술분야에서 통상의 기술자들은 근본적으로 동일한 결과들을 수득하기 위하여 변화되거나 변경될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수들을 용이하게 인식할 것이다. 실시예들의 화합물들은 본 명세서에서 기술된 적어도 하나의 분석에 따라 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 활성을 억제한다는 것이 발견되었다.
실시예들
본 발명의 화합물들에 대한 실험 절차들이 이하에 제공된다. 제조된 화합물들의 일부의 오픈액세스 조제용 액체크로마토그래피 질량분석기 정제(Open Access Preparative LCMS Purification)가 Waters mass directed fractionation systems로 수행되었다. 이들 시스템들의 운전을 위한 기본 설비 설정, 프로토콜들 및 제어 소프트웨어는 문헌에서 상세하게 기술되어 있다. 예를 들어, Blom, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al, "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; 그리고 Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883을 참조하시오.
하기 약어들이 실시예들에서 사용되었다:
Boc: 3차-부틸옥시카르보닐;
BSA: 소 혈청 알부민;
DCM: 디클로로메탄;
DIEA: 디이소프로필에틸아민;
DMF: N, N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭사이드;
Et2O: 에틸에테르;
EtOAc: 에틸아세테이트;
h 또는 hrs: 시간 또는 시간들;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트;
HTRF: 균일 시간 분해 형광법(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)
MeCN: 시안화메틸;
min: 분;
Pd(dppf)Cl.CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 이염화물 디클로로메탄 착체
rt 또는 r.t.: 실온;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드퓨란.
실시예 1 화합물 1의 합성
N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드)
단계 1: 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(M1)의 제조
1,4-디옥산(44.8 ㎖) 및 DMSO(9.0 ㎖) 중의 3-브로모-2-메틸아닐린(4.000 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(6.550 g) 및 아세트산칼륨(4.220 g)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지(purged)시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물(0.527 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 별도로 5 분 동안 퍼지시키고 계속해서 환류 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하였다. 고체들을 EtOAc로 세척하고, 결합된 여액을 물 및 염수로 세척하고, 그리고 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 85:15의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 연한 황색 왁스질의 고체로서 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(화합물 M1)(4.400 g, 88%).
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR)(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.21(1H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 3.54 (2H, br. s.), 2.37 (3H, s), 1.34 (12H, s). 질량분광분석 스펙트럼 m/z 233.3, 234.3, 235.3 (M+H)+.
단계 2: 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민 (M2)의 제조
1,4-디옥산(15 ㎖) 및 물(2.0 ㎖) 중의 3-브로모-2-메틸아닐린(1.000 g), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.270 g) 및 아세트산칼륨(850 ㎎)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물(20 ㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 별도로 5 분 동안 퍼지시키고 계속해서 환류 하에서 2.7 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 고체들을 EtOAc로 세척하고, 결합된 여액들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10:1 내지 85:15의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 연한 황색 왁스질의 고체로서 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(화합물 M2)(900 ㎎, 79%).
단계 3: 디-3차-부틸 2,2'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트)(M3)의 제조
건조 디클로로메탄 중의 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(100 ㎎)의 용액에 HATU(300 ㎎) 및 DIEA(232 ㎎)을 첨가하였다, 디클로로메탄 중의 5-(3차-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산(282 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하고 40℃에서 4 시간 동안 계속해서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 디-3차-부틸 2,2'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트)(화합물 M3)를 수득하였다(250 ㎎).
단계 4: N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드)(화합물 1)의 제조
디클로로메탄 중의 2,2'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스 (카르보닐))-비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트)(200 ㎎)의 용액에 TFA (5 ㎖)를 첨가하고, 그리고 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 노멀-헥산으로 세척하여 엷은 황색 고체로서 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드)(화합물 1)을 수득하였다(125 ㎎).
실시예 2 화합물 2의 합성
실시예 1에 대하여 기술된 바와 같이 화합물 M2를 제조한다.
계속해서, 건조 디클로로메탄 중의 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(100 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 HATU(300 ㎎) 및 DIEA(232 ㎎)를 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산(232 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하고 그리고 40℃에서 4 시간 동안 그리고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드)(화합물 2)를 수득하였다(180 ㎎).
실시예 3 화합물 3의 합성
단계 1: 3차-부틸 (S)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(M3)의 제조
건조 DMF 중의 Boc-L-프롤린(2.150 g) 및 에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트(1.980 g)의 용액에 DIPEA(2.600 g)를 첨가하였다. HATU(5.700 g)을 소 분량들로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 직접적으로 역상-컬럼(RP-column)(이동상: MeCN : 물 = 30:70)으로 정제하여 백색 고체로서 3차-부틸 (S)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라진-1-카르보닐)피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(2.420 g).
단계 2: 에틸 (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(M33)의 제조
THF 중의 3차-부틸 (S)-2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.310 g)의 용액에 Lawesson 시약(3.400g)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 포화 Na2CO3 용액으로 퀀칭(quenched)시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 계속해서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 결과의 용액을 농축시키고 실리카겔(10:1 내지 7:1의 경사를 사용하는 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 에틸 (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트를 수득하였다(1.610g).
단계 3: (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산(M333)의 제조
THF/물 = 1 : 1(20 ㎖) 중의 에틸 (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(1.610 g)의 용액에 LiOH(0.860 g)을 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 2M HCl로 퀀칭시키고 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 물과 THF를 증발시켜 제거하였다. 그 결과의 고체를 역상-컬럼(이동상: 10:90 내지 30:70의 경사를 사용하는 MeCN : 물)으로 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산을 수득하였다(0.900g).
단계 4: 화합물 3의 제조
실시예 1에 대하여 기술된 바와 같이 화합물 M2를 제조한다.
계속해서, 건조 디클로로메탄 중의 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민(100 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 HATU(300 ㎎) 및 DIEA(232 ㎎)을 첨가하였다, 디클로로메탄 중의 (S)-5-(1-(3차-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산(312 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하고 40℃에서 4 시간 동안 계속해서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 중간체를 수득하였다(180 ㎎).
상기 Boc-보호된 중간체를 DCM 5 ㎖에 용해시켰다. TFA(1 ㎖)를 천천히 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 10% Na2CO3 용액으로 퀀칭시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. Na2SO4를 증발시켜 제거하였다. 그 결과의 용액을 감압 하에서 농축시켜 백색 고체로서 N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-((S)-피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드)(화합물 3)을 수득하였다(89 ㎎).
대응하는 출발 물질들을 사용하여 기본적으로 실시예 1, 2 또는 3에 대하여 기술된 바와 같이 하기 실시예들(표 1에 나타냄)을 제조한다.
[표 1]
실시예 33 화합물 33의 합성
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린(33-1)의 제조
1,4-디옥산(14.8 ㎖) 및 DMSO(1.0 ㎖) 중의 4-브로모인돌린(1.000 g,), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(2.550 g) 및 아세트산칼륨(2.220 g)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물(0.127 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 별도로 5 분 동안 퍼지시키고 계속해서 환류 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 고체들을 EtOAc로 세척하고, 결합된 여액들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 85:15의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 엷은 황색 왁스질 고체로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린(화합물 2-1)(1.400 g).
단계 2: 4,4'-비인돌린(33-2)의 제조
1,4-디옥산(15 ㎖) 및 물(2.0 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린(1.000 g), 4-브로모인돌린(0.700 g) 및 아세트산칼륨(350 ㎎)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM(20 ㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 별도로 5 분 동안 퍼지시키고 계속해서 환류 하에서 2.7 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 고체들을 EtOAc로 세척하고, 결합된 여액들을 물 및 염수로 세척하고, 거조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10:1 내지 85:15의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 4,4'-비인돌린(700 ㎎).
단계 3: 2-4 디-3차-부틸 2,2'-([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)카르복실레이트)(33-3)의 제조
건조 디클로로메탄 중의 4,4'-비인돌린(100 ㎎)의 용액에 HATU(300 ㎎) 및 DIEA(240 ㎎)을 첨가하였다, 디클로로메탄 중의 5-(3차-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산(293 ㎎)의 용액을 천천히 첨가하고 40℃에서 4 시간 동안 계속해서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 디-3차-부틸 2,2'-([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트)(화합물 33-3)을 수득하였다(130 ㎎).
단계 4: [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온)(33)의 제조
디클로로메탄 중의 디-3차-부틸 2,2'-([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트)(화합물 33-3)(200 ㎎)의 용액에 TFA(5 ㎖)을 첨가하고, 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 노멀-헥산으로 세척하여 엷은 황색 고체로서 [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온)(화합물 33)을 수득하였다(125mg).
실시예 34 화합물 34의 합성
단계 1: 3차-부틸 2-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(34-2)의 제조
100 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에, 화합물 1(197 ㎎) 및 5-(3차-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산(200 ㎎), HATU(322 ㎎), DMF(5 ㎖), DIPEA(274 ㎎)을 위치시키고, 반응 물질을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다.
상기 혼합물에, H2O(10 ㎖)를 첨가하고, EA(15 ㎖)를 3회 추출하고, 유기상을 결합시키고, 포화 NaCl(수용액)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 컬럼(헥산/EA, EA = 0 내지 15%)으로 정제하여, 287 ㎎의 생성물이 약간의 황색 고체로 수득되었다.
단계 2: 3차-부틸 2-((3-브로모-2-메틸페닐)카바모일)-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(34-4)의 제조
100 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에, 화합물 34-3(153 ㎎) 및 7-(3차-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실산(200㎎), HATU(341 ㎎), DIPEA(290 ㎎), DMF(5 ㎖)을 위치시키고, 밤새도록 40℃에서 교반하였다. 농축시키고, 그 결과의 혼합물을 플래시 크로마토그래피 컬럼(헥산/EA, EA = 0 내지 15%)으로 정제하여, 462 ㎎의 생성물이 황색 고체로 수득되었다.
단계 3: 3차-부틸 2-((3'-(7-(3차-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(34-5)의 제조
100 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 N2 분위기와 함께, 2(200 ㎎) 및 4(134 ㎎), Pd(dppf)Cl.CH2Cl2(25 ㎎), K2CO3(85 ㎎), 디옥산(10 ㎖), H2O(1 ㎖)을 위치시키고, 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH, MeOH = 0 내지 5%)으로 정제하여, 57 ㎎의 생성물이 약간의 황색 고체로 수득되었다.
단계 4: 3차-부틸 2-((3'-(7-(3차-부톡시카르보닐)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)(메틸)카바모일)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(34-6)의 제조
100 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 5(50 ㎎), THF(2 ㎖)을 위치시키고, NaH(8 ㎎)을 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 계속해서 CH3I(24 ㎎)을 첨가하고, 별도로 30 분 동안 실온에서 교반하였다. H2O(5 ㎖)로 퀀칭시키고, EA(15 ㎖ * 3)로 추출하고, 유기상을 결합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH, MeOH = 0 내지 10%)으로 정제하여 80 ㎎의 생성물이 황색 고체로 수득되었다.
단계 5: N-(2,2'-디메틸-3'-(N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드 (34)
50 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 6(80 ㎎), TFA(3 ㎖) 및 DCM(9 ㎖)을 위치시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시키고, H2O(10 ㎖)로 희석시키고, NaHCO3(수용액)로 pH = 7 내지 8로 조정하고, DCM(15 ㎖*3)으로 추출하고, 유기상을 결합하고 포화 NaCl(수용액)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 그 결과의 생성물을 Et2O(10 ㎖)로 세척하여, 18 ㎎의 순수한 생성물이 적색 고체로 수득되었다.
일부 실시예들에서, 실시예들의 일부는 출발 물질로서 사용되고, 이는 메틸 2-브로모아세테이트와 같은 다른 물질과 대응하는 반응을 수행한다. 예를 들어, 출발 물질로서 실시예 33을 사용하여 하기 실시예 102 및 103을 제조하고, 이는 실시예 102 및 103에 대하여 기술된다.
실시예 102 및 103 화합물 102 및 103의 합성
단계 1: 디메틸 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세테이트(102)
DMF (2 ㎖) 중의 [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((6,7-디하이드로-4H-5l2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온)(50 ㎎)의 용액에 K2CO3(60 ㎎), 메틸 2-클로로아세테이트(50 ㎎), 요오드화칼륨(5 ㎎)을 첨가하고, 80℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 ㎖)을 첨가하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 물 및 염수(30 ㎖ * 5)로 세척하고 계속해서 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 결과의 용액을 농축시키고 그 결과의 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 디메틸 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세테이트(화합물 102)를 수득하였다(35 ㎎).
단계 2: 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산 (103)
THF:CH3OH = 1:1(15 ㎖) 중의 디메틸 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세테이트(화합물 2 내지 6)(30 ㎎)의 용액에 LiOH(10 ㎎) 및 H2O(2 ㎖)을 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 1M HCl로 퀀칭시키고 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 물 및 THF를 증발시켜 제거하였다. 그 결과의 고체를 역상-컬럼(이동상: 10:90 내지 30:70의 경사를 사용하여 MeCN:물)으로 정제하여 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산(화합물 110)를 수득하였다 (20mg).
대응하는 출발 물질들을 사용하여 기본적으로 실시예 1, 33, 34, 102 또는 103에 대하여 기술된 바와 같이 하기 실시예들(표 2에 나타냄)을 제조한다. 예를 들어, 대신 을 사용하여 기본적으로 실시예 1에 대하여 기술된 바와 같이 하기 실시예 44(표 2에 나타냄)를 제조하고, , 및 다른 출발 물질들은 상용적으로 획득가능하거나 보고된 문헌에 공지된 절차로 또는 기술된 바와 같이 만들어졌다.
[표 2]
본 발명은 또한 예시적으로 다른 화합물들, 예를 들어, 화합물 6을 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 6 화합물 6의 합성
단계 1: 8-클로로-3-비닐-1,7-나프티리딘의 제조
톨루엔(30 ㎖), EtOH(10 ㎖) 및 10% Na2CO3 수용액(10 ㎖) 중의 3-브로모-8-클로로-1,7-나프티리딘(2.43g)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 .DCM(420 ㎎)을 첨가하였다. N2 보호 하에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(3.1 g)을 적가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(50 ㎖)로 퀀칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수로 세척하였다. 그 결과의 용액을 농축시키고 실리카겔(8:1 내지 5:1의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 갈색 고체로서 8-클로로-3-비닐-1,7-나프티리딘(1.1 g)을 수득하였다.
단계 2: (8-클로로-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올의 제조
1,4-디옥산(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중의 8-클로로-3-비닐-1,7-나프티리딘(380 ㎎)의 용액에 OsO4(0.9 ㎖, 수 중의 4%)을 첨가하고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. NaIO4(4.0 g)을 작은 분량들로 동일한 온도에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 Na2S2O3 용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(40 ㎖)로 3회 추출하였다. 유기층을 결합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 결과의 용액을 농축시켜 조 생성물로서 8-클로로-1,7-나프티리딘-3-카르브알데히드를 수득하고 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용될 수 있다.
상기 알데히드를 20 ㎖ MeOH에 용해시켰다. NaBH4(400 ㎎)을 한 번 분량으로 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 계속해서 물(30 ㎖)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM(20 ㎖)로 3회 추출하고 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 결과의 용액을 농축시키고 실리카겔(4:1 내지 2:1의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 갈색 고체로서 (8-클로로-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(50 ㎎)을 수득하였다.
단계 3:
(8-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올의 제조
마이크로파 반응 바이알(microwave reaction vial)에 3-브로모-2-메틸아닐린(370 ㎎), (8-클로로-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(98 ㎎), LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 4.0 ㎖) 및 THF(3.5 ㎖)를 첨가하였다. 바이알을 캡으로 씌우고 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이를 20 ㎖의 물로 희석시키고 계속해서 DCM(20 ㎖ * 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 직접적으로 역상-컬럼(이동상: MeCN:물 = 30:70)으로 정제하여 흑색 고체로서 (8-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(73 ㎎)을 수득하였다.
단계 4:
(8-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올의 제조
마이크로파 반응 바이알에 (8-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(68 ㎎), 비스(피나콜라토)디보론(120 ㎎), Pd(dppf)Cl2 .DCM(10 ㎎), KOAc(102 ㎎) 및 1,4-디옥산(3.0 ㎖)을 첨가하였다. 바이알을 캡으로 씌우고 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이를 20 ㎖의 물로 희석시키고 계속해서 DCM(20 ㎖ * 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(4:1 내지 2:1의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 갈색 고체로서 (8-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(50 ㎎)을 수득하였다.
단계 5:
(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일) 비스 (아잔디일)) 비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))디메탄올의 제조
톨루엔(3 ㎖), EtOH(1 ㎖) 및 10% Na2CO3 수용액(1 ㎖) 중의 (8-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(50 ㎎), (8-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올(50 ㎎)의 용액에, Pd(dppf)Cl2 .DCM(10 ㎎)을 N2 보호 하에 첨가하였다. 그 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O (20 ㎖)로 퀀칭시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수로 세척하였다. 그 결과의 용액을 농축시키고 실리카겔(15:1 내지 8:1의 경사를 사용하여 DCM-MeOH로 용리시킴)로 정제하여 갈색 반-고체로서 (((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))디메탄올(40 ㎎)을 수득하였다.
단계 6:
2-(((8-((3'-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올의 제조
DCM(5.0 ㎖) 중의 (((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))디메탄올, TEA(100 ㎎)의 용액에 MsCl(80 ㎎)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 그 결과의 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 THF(3 ㎖)로 용해시켰다. 에탄올아민을 첨가하고 계속해서 실온에서 별도로 2 시간 동안 상기 메탄술포네이트가 소모될 때까지 교반하여 반응을 지속시켰다. 그 잔사를 농축시키고 직접적으로 역상-컬럼(이동상: 0.1% HCl을 수반하여 MeCN:물 = 10:90)으로 정제하여 옅은 황백색(off-white) 고체로서 2-(((8-((3'-((3-((2-하이드록시에틸)아미노)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올(17 ㎎)을 수득하였다.
실시예 167 화합물 167의 합성
SM1(1.00 g), SM5(1.79 g), HATU(4.1 g), DMF(15 ㎖) 및 DIPEA(2.08 g)을 100 ㎖ 둥근바닥 플라스크 내에 위치시키고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. SM1이 소모될 때까지 TLC로 모니터링 하였다. 얼음물(25 ㎖)을 첨가하고, EA(20 ㎖ * 3)로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl(수용액)(20 ㎖ * 3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 컬럼(hexane/EA = 5/1)으로 정제하여 엷은 황백색 고체로 소정의 생성물을 수득하였다.
화합물 167이 상기 기술된 방법에 따라 M167로 합성되었다.
대응하는 출발 물질들을 사용하여 근본적으로 실시예 6에 대하여 기술된 바와 같이 하기 실시예들(표 3에 나타냄)을 제조한다.
[표 3]
실시예 191 비교예 1의 합성
N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드
단계 1: 2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-아민(M11)의 제조
1,4-디옥산(14.8 ㎖) 및 물(1.0 ㎖) 중의 3-브로모-2-메틸아닐린(1.000 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.320 g) 및 탄산칼륨(1.480 g)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물(27 ㎎)을 첨가하고, 그 혼합물을 별도로 5 분 동안 퍼지시키고 계속해서 환류 하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 고체들을 EtOAc로 세척하고, 결합된 여액들을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 25:1의 경사를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 엷은 황색 왁스질 고체로서 2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-아민(화합물 M11)(950mg).
단계 2: 3차-부틸 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(M22)의 제조
건조 디클로로메탄 중의 2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-아민(850 ㎎)의 용액에 HATU(2.180 g) 및 DIEA(1.750 g)을 첨가하였다. 디클로로메탄 중의 6-(3차-부틸옥시카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(1.450 g)의 용액을 천천히 첨가하고 40℃에서 4 시간 동안 계속해서 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 3차-부틸 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트(화합물 M22)을 수득하였다(1.450 g).
단계 3: N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-yl)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드(비교예 1)의 제조
디클로로메탄 중의 3차-부틸 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트(800 ㎎)의 용액에 TFA(5 ㎖) 을 첨가하고, 40℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 계속해서 반응 물질을 농축시키고 노멀-헥산으로 세척하여 엷은 황색 고체로서 N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드(비교예 1)을 수득하였다(540 ㎎).
실시예 192 비교예 2의 합성
N-(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드
대응하는 중간체들을 사용하여 근본적으로 실시예 34에 대하여 기술된 바와 같이 상기 비교예를 제조한다.
분해 형광법(HTRF) 결합 분석
20 ㎕의 최종 용적을 갖는 표준 흑색 384-웰 폴리스티렌 플레이트에서 분석들을 실행하였다. 억제제들을 먼저 연속적으로 DMSO에 희석시키고 계속해서 플레이트 웰들에 첨가한 후 다른 반응 성분들을 첨가하였다. 분석들에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 0.05% Tween-20 및 0.1% BSA를 수반하는 PBS 완충제(pH 7.4) 중에서 25℃에서 분석들을 실행하였다. C-말단에 His- 태그(tag)를 수반하는 재조합 인간 PD-L1 단백질(19-238)을 AcroBiosystems (PD1-H5229)에서 구입하였다. C-말단에 Fc 태그를 수반하는 재조합 인간 PD-1 단백질(25-167)을 AcroBiosystems(PD1-H5257)에서 구입하였다. PD-L1 및 PD-1 단백질들을 분석용 완충제에 희석시키고 10 ㎕을 플레이트 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 원심분리하고 억제제들과 함께 40 분 동안 단백질들을 전배양(preincubated) 시켰다. 배양 후 SureLight®- 알로피코시아닌(Allophycocyanin: APC, PerkinElmer-AD0059H)에 공액화된 Fc 및 항-His 항체에 대하여 특이적인 유로퓸 크립테이트-표지화된 항-인간 면역글로불린(Europium cryptate-labeled anti-human IgG ; PerkinElmer-AD0212)으로 보충된 HTRF 검출 완충제 10 ㎕을 첨가하였다. 원심분리 후, 플레이트를 25℃에서 60 분 동안 배양시켰다. PHERAstar FS 플레이트 리더(665㎚/620 ㎚ 비)로 판독하기 전, 분석 중의 최종 농도들은 다음과 같았다 - 3 nM PD1, 10 nM PD-L1, 1 nM 유로퓸 항-인간 면역글로불린 및 20 nM 항-His-알로피코시아닌. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 로그(log)에 대한 백분율 대조 활성의 곡선을 맞추는 것에 의하여 IC50 결정을 수행하였다.
실시예들에서 예시된 바와 같은 본 상세한 설명의 화합물들은 하기 범위들에서 IC50 값들을 나타내었다: "*"는 "IC50≤25 nM"을 의미하고; "**"는 "25 nM<IC50≤100 nM"을 의미하고; "***"은 "100 nM<IC50≤200 nM"을 의미하고; "****"은 "IC50>200 nM"을 의미함.
실시예 A에서 기술된 PD-1/PD-L1 균일 시간-분해 형광법(HTRF) 결합 분석을 사용하여 실시예 화합물들에 대하여 수득된 데이터를 표 4에 제공하였다.
[표 4]
Claims (42)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 수용가능한 염, 전구약물, 킬레이트, 비-공유 착화합물 또는 용매화물,
여기에서,
Q 및 Q'가 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 C(R2) 2에서 선택되고;
R1 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20이 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 임의선택적으로 N, S 또는 O에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기에서 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리는 임의선택적으로 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40으로 치환된 단환 또는 이환이고, 여기에서 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40은 임의선택적으로 C1-8알킬, 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40이 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'가 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
s 및 p가 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택됨.
- 제1항에 있어서, 여기에서 Q 및 Q'가 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 CH 2에서 선택되는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 여기에서 s 및 p가 각각 독립적으로 0 또는 1에서 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R1 및 R10이 각각 독립적으로 H, 메틸, F 또는 Cl에서 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R2 및 R20 이 각각 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R1 및 R10이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R2 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R21 및 R21 '가 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN에서 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 에서 선택되고, 이는 각각 미치환되거나 C1-6알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기에서 C1-6알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40이 임의선택적으로 C1-8알킬, 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40이 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제9항에 있어서, 여기에서, R30 및 R40이 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬에서 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물인, 화합물:
여기에서,
R1 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20이 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
Q 및 Q'가 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 C(R2)2에서 선택되고;
X, Y, Z, X', Y' 또는 Z'가 독립적으로 N, S, O 또는 C에서 선택되고;
R5, R6, R5' 및 R6'가 각각 독립적으로 (CH2)p-NR30R40, (CH2)m-사이클로알킬, (CH2)m-헤테로사이클릴, C1-8알킬에서 선택되고, 여기에서 (CH2)p-NR30R40, (CH2)m-헤테로사이클릴, C1-8알킬은 각각 미치환되거나 C1-8알킬, -COOH, -NH2, (CH2)m-하이드록실 또는 CN에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 부착되는 원자들과 함께 독립적으로 N, O 또는 S에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 6-원 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리는 미치환된 것이거나 C1-8알킬, (CH2)m-카르복실, (CH2)m-하이드록실, (CH2)m-헤테로사이클릴, (CH2)m-아릴, (CH2)m-아미도, (CH2)m-CN, (CH2)m-CF3, (CH2)m-CHF2, (CH2)m-CH2F 또는 (CH2)m-NH2에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 것이거나; 또는
R5 ' 및 R6 '가 이들이 부착되는 원자들과 함께 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 포함하는 6-원 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리는 미치환된 것이거나 C1-8알킬, (CH2)m-카르복실, (CH2)m-하이드록실, (CH2)m-헤테로사이클릴, (CH2)m-아릴, (CH2)m-아미도, (CH2)m-CN, (CH2)m-CF3, (CH2)m-CHF2, (CH2)m-CH2F 또는 (CH2)m-NH2에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 것이고;
R30 및 R40이 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'가 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
p, s 및 m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택되고;
가 단일 결합 또는 이중 결합임.
- 제13항에 있어서, 여기에서 R1 및 R10이 독립적으로 H, 메틸, F 또는 Cl에서 선택되는, 화합물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 여기에서 R2 및 R20이 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택되는, 화합물.
- 제13항에 있어서, 여기에서 R1 및 R10이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제13항에 있어서, 여기에서 R2 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제13항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R21 및 R21 '가 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN에서 선택되는, 화합물.
- 제13항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 X 및 X'가 각각 독립적으로 O, S 또는 N에서 선택되는, 화합물.
- 제13항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 Y 및 Y'가 각각 독립적으로 C, S 또는 N 에서 선택되는, 화합물.
- 제13항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 Z 및 Z'가 각각 독립적으로 C 또는 N에서 선택되는, 화합물.
- 제13항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R6 및 R6'가 각각 독립적으로 부재, H 또는 메틸로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 III의 화합물인, 화합물:
여기에서,
R1 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
R2 및 R20이 각각 독립적으로 H 또는 C1-8알킬에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
Q 및 Q'가 각각 독립적으로 부재, C(O) 또는 C(R2)2에서 선택되고;
고리 A 및 고리 A'가 독립적으로 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리이고, 이는 각각 미치환되거나 C1-8알킬, 할로겐, OH 또는 CN에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고;
고리 B 및 고리 B'가 독립적으로 5 내지 7원의 헤테로고리이고, 이는 각각 미치환되거나 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되고, 여기에서 C1-8알킬, -(CH2)p-COOH, -(CH2)p-CONR30R40, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-헤테로사이클릴, -C3-7사이클로알킬, -C3-7헤테로사이클릴 또는 -(CH2)p-NR30R40은 임의선택적으로 C1-8알킬 할로겐, OH, CN, COOH 또는 NR30R40으로 치환되고;
R30 및 R40이 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, -C3-7사이클로알킬 또는 -C3-7헤테로사이클릴에서 선택되거나; 또는
R30 및 R40이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 내지 6-원 헤테로고리를 형성하고;
R21 및 R21'가 각각 독립적으로 할로겐, CN, OH, COOH 또는 C1-8알킬에서 선택되고;
p 및 s는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3에서 선택됨.
- 제24항에 있어서, 여기에서 R1 및 R10이 독립적으로 H, 메틸, F 또는 Cl 에서 선택되는, 화합물.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 여기에서 R2 및 R20이 독립적으로 H 또는 메틸에서 선택되는, 화합물.
- 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R1 및 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제24항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R10 및 R20이 이들이 부착되는 원자들과 함께 5-원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
- 제24항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 R21 및 R21'가 각각 독립적으로 -CH3, F, Cl 또는 CN 에서 선택되는, 화합물.
- 제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 s 및 p가 각각 독립적으로 0 또는 1에서 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 여기에서 Q 및 Q'가 동일하고, R1 및 R10이 동일하고, R2 및 R20이 동일하고, R3 및 R4가 동일하고, R21 및 R21'가 동일한, 화합물.
- 화합물이:
1) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
2) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
3) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
4) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
5) N-(2,2'-디메틸-3'-(N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
6) 2-((8-((3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-올;
7) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
8) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
9) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-((S)-1-아미노에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
10) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
11) N-(3'-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
12) N-(3'-(5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
13) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
14) N-(2,2'-디메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
15) N-(2,2'-디메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
16) (2S,2'S)-1,1'-((1S,1'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,3,4-옥사디아졸-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(피페리딘-2-카르복실산);
17) (2S,2'S)-1,1'-((1S,1'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,3,4-티아디아졸-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(피페리딘-2-카르복실산);
18) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
19) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-아미노에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
20) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(아미노메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
21) N-(3'-(6-아미노-N-메틸벤조[d]티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
22) N3-((6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-N3,N3',2,2'-테트라메틸-N3'-((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
23) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
24) N3,N3',2,2'-테트라메틸-N3,N3'-비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
25) 2,2'-디메틸-N3,N3'-비스((4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
26) N3,N3'-비스((5-(1-아미노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
27) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-아미노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
28) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
29) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
30) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]아제핀-2-카르복스아미드);
31) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-((S)-1-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
32) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드);
33) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((6,7-디하이드로-4H-5l2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
34) N-(2,2'-디메틸-3'-(N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;
35) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;
36) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(7-(1-하이드록시프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
37) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(구아니디노메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
38) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-구아니디노사이클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
39) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-카르복스아미드);
40) N,N'-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미드);
41) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드);
42) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
43) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
44) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
45) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-하이드록시프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
46) 1,1'-비스((6,7-디하이드로-4H-5l2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메틸)-4,4'-비인돌린;
47) 1,1'-비스(1-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)에틸)-4,4'-비인돌린;
48) N,N'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
49) N,N'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
50) N-(2-클로로-2'-메틸-3'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미도)비페닐-3-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
51) N,N'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(5-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르복스아미드);
52) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
53) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
54) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
55) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(2-클로로-2'-메틸비페닐-3,3'-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
56) (2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-비인돌린-1,1'-디일비스(옥소메틸렌))비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)디피페리딘-2-카르복실산;
57) (2S,2'S)-2,2'-(2,2'-(4,4'-비인돌린-1,1'-디일비스(옥소메틸렌))비스(4-메틸티아졸-5,2-디일))비스(메틸렌)비스(아잔디일)비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
58) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
59) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
60) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-클로로페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
61) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-클로로페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
62) (S)-1-((2-(3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
63) (S)-2-((2-(3-(1-(5-(((S)-카르복시(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐카바모일)-4-메틸티아졸-5-일)메틸아미노)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산;
64) N,N'-(2,2'-디메틸비페닐-3,3'-디일)비스(3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미드);
65) 2,2'-((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
66) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
67) (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(티아졸-2,5-디일))비스(메틸렌))비스(4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산);
68) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드);
69) ((2-((3'-(5-((((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미도)-2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)티아졸-5-일)메틸)-L-발린;
70) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
71) (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(티아졸-2,5-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산);
72) (S)-1-((2-((3-(1-(5-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)카바모일)티아졸-5-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산;
73) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드);
74) N,N'-(2,2'-디시아노-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
75) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3,4-디클로로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
76) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
77) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
78) 4,4'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이부티르산;
79) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이프로피온산;
80) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(시아노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
81) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(3-모폴리노프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
82) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
83) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
84) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
85) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2,2-디플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
86) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세트아미드;
87) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
88) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
89) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
90) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
91) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
92) N,N'-(2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
93) N,N'-(5,5'-디클로로-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
94) N,N'-(2,2',4,4'-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
95) N-(5-플루오로-2-메틸-3-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
96) N,N'-(5,5'-디플루오로-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드);
97) N-(2,2'-디클로로-3'-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
98) N-(2,2'-디클로로-3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
99) (5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)(1'-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
100) (1'-(3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-[4,4'-비인돌린]-1-일)(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온;
101) N-(2-클로로-3-(1-(4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
102) 디메틸 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세테이트;
103) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
104) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))디아세트아미드;
105) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-메틸아세트아미드);
106) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N,N-디메틸아세트아미드);
107) 2-(2-(1'-(5-(2-아미노-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
108) 2-(2-(1'-(5-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
109) 2-(2-(1'-(5-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
110) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2,9-디일))이아세트산;
111) 2-(2-(1'-(9-(2-아미노-2-옥소에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-9-일)아세트산;
112) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
113) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
114) N-(3-(1-(5-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-카르보닐)인돌린-4-일)페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르복스아미드;
115) (5-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸티아졸-2-일)(1'-(5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
116) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)메탄온);
117) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디메탄술폰아미드;
118) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(N-메틸메탄술폰아미드);
119) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2,5(4H)-디일))이아세트산;
120) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
121) ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(프로판-3,1-디일))이보론산;
122) 테트라메틸 ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(프로판-3,1-디일))디보로네이트;
123) 디메틸 ((2-(1'-(5-((디메톡시포스포릴)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)포스포네이트;
124) 디메틸 (2-(2-(1'-(5-(2-(디메톡시포스포릴)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-카르보닐)-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에틸)포스포네이트;
125) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)메탄온);
126) N,N'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-4H-5,8-에피미노사이클로헵타[d]티아졸-2,9-디일))비스(에탄-2,1-디일))디메탄술폰아미드;
127) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-(메틸술포닐)프로판아미드);
128) 2,2'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(2-메틸-N-(메틸술포닐)프로판아미드);
129) 1,1'-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(N-(메틸술포닐)사이클로프로판-1-카르복스아미드);
130) 디메틸 ((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트;
131) 디메틸 (((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(사이클로프로판-1,1-디일))비스(메틸렌))디카바메이트;
132) 디메틸 (((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(메틸렌))비스(사이클로프로판-1,1-디일))디카바메이트;
133) 1,1'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(티오우레아);
134) 1,1'-((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(에탄-2,1-디일))디우레아;
135) 디메틸 2,2'-(((([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2,5(4H)-디일))비스(메틸렌))비스(1H-1,2,3-트리아졸-4,1-디일))디아세테이트;
136) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메탄온);
137) (5-((l2-아자닐)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(1'-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)-[4,4'-비인돌린]-1-일)메탄온;
138) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))이아세트산;
139) ((8-((3'-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
140) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))이프로피온산;
141) (S)-4-(((8-((3'-((3-(((카르복시메틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-3-하이드록시부탄온산;
142) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-메틸부탄온산);
143) (3S,3'S)-4,4'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-하이드록시부탄온산);
144) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디아세트아미드;
145) 2,2'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(N,N-디메틸아세트아미드);
146) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
147) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
148) ((8-((3'-((3-(((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
149) ((8-((3'-((3-(아제티딘-1-일메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
150) 1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아제티딘-3-올);
151) 2,2'-디메틸-N3,N3'-비스(3-(모폴리노메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
152) N,N'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))디아세트아미드;
153) N3,N3'-비스(3-(((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디아민;
154) (S)-((8-((3'-((3-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
155) 1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
156) 2-(((8-((2,2'-디메틸-3'-((3-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)아미노)에탄-1-올;
157) (1S,1'S)-1,1'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(사이클로프로판-1,1-디일))비스(에탄-1-올);
158) 디메틸 ((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(1,7-나프티리딘-8,3-디일))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))디카바메이트;
159) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-((메톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
160) ((8-((3-(1-(5-(카르복시메틸)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)글리신;
161) 3-(2-(4-(3-((3-(((카르복시메틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)프로판산;
162) 3-(2-(4-(3-((3-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)프로판산;
163) ((8-((3-(1-(5-(카르복시메틸)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르보닐)인돌린-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)알라닌;
164) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-아미노-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
165) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
166) 2-(2-(4-(3-((3-(((2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)인돌린-1-카르보닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)아세트산;
167) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
168) 디메틸 ((2S,2'S)-(([4,4'-비인돌린]-1,1'-디카르보닐)비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일))디카바메이트;
169) 디메틸 ((2S,2'S)-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일))디카바메이트;
170) 에틸 2-(2-((2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아세테이트;
171) 2-((3'-(6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-6l4-1,6-나프티리딘-7-일륨-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-이움 클로라이드;
172) 디-3차-부틸 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))디아세테이트;
173) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-2,6(5H)-디일))이아세트산;
174) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
175) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
176) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2-모폴리노에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
177) 디에틸 (2-(2-((3'-(((6-(2-(디에톡시포스포릴)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)메틸)아미노)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에틸)포스포네이트;
178) 2-(2-((2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)카바모일)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)아세트산;
179) 디에틸 2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(피라진-5,2-디일))비스(에탄-1,1-디일))비스(아잔디일))디아세테이트;
180) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-(메틸아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드);
181) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5-(1-((2-하이드록시에틸)아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드);
182) 6-아세틸-N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
183) N-(3'-(5-아세틸-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
184) 비스((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 2,2'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트);
185) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
186) N-(2,2'-디메틸-3'-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미도)-[1,1'-비페닐]-3-일)-6-(2-하이드록시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드;
187) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(6-(2,2-디플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드);
188) N,N'-(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-카르복스아미드);
189) [4,4'-비인돌린]-1,1'-디일비스((5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)메탄온); 또는
190) 2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(7,8-디하이드로피리도디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2,6(5H)-디일))이아세트산
인, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체 및 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 환자에게 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법.
- 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 약제제학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, PD-1/PD-L1 상호작용의 억제와 연관된 질환을 치료하는 방법.
- 제36항에 있어서, 여기에서 질환이 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인, 방법.
- 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 약제학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 향상시키고, 자극하고 그리고/또는 증가시키는 방법.
- 약물의 제조를 위한 제31항의 약제학적 조성물 또는 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제39항에 있어서, 여기에서 약물이 암의 치료 또는 방지를 위하여 사용되는, 용도.
- 제40항에 있어서, 여기에서 암이 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, 신장암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인, 용도.
- 제40항에 있어서, 여기에서 약물이 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 사용되는, 용도.
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