CN113072551A - 含氮联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氮联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的用途，其中通式(Ia)中的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含氮联苯类衍生物抑制剂及其制备 方法和应用。
背景技术
免疫***在控制癌症等多种疾病中发挥重要的作用。然而，肿瘤细胞会通过 各种途径逃避免疫攻击或者抑制免疫***的激活。阻断免疫抑制检查点的信号传 递，如程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)被证明是 一种有潜力的治疗方式。
PD-1为CD28超家族成员，是免疫细胞特别是细胞毒T细胞表面的免疫抑 制性受体。PD-1具有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1，细胞程序性死亡 受体-配体1，在多种细胞中均有表达，如巨噬细胞和树突状细胞，并在肿瘤细胞 上普遍高表达。PD-L1通过与PD-1结合发挥免疫抑制作用并使肿瘤细胞逃避T 细胞的杀伤，抑制T细胞的激活和相应细胞因子的产生，减弱感染性免疫和肿瘤 免疫，促进感染性疾病以及肿瘤的进展。使用PD-L1抑制剂如抗体或小分子抑 制剂可解除PD-L1的免疫抑制作用，促进肿瘤被免疫清除，从而达到*** 的效果。
PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点，其单抗药物应答之广度、 深度和持久性均十分罕见，目前临床上已有多个PD-1/PD-L1单抗药物上市，并 取得的巨大的成功。PD-L1抑制剂可用于治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、 肠癌、肾癌等几乎所有重大癌症，具有巨大的临床应用价值。
PD-L1抑制剂从大分子到小分子正成为一种新的研发趋势和热点，小分子抑 制剂从给药方式到生产成本都具有许多天然优势，具有取代抗体大分子的潜力， 目前包括BMS和Incyte等公司在内的国外药企均在积极进行PD-L1小分子抑制 剂的开发。
BMS公司开发的口服小分子抑制剂目前处于临床前研究阶段，已连续发表 数篇专利，Incyte公司开发的小分子抑制剂INCB086550已处于一期临床研究阶 段，Aurigene/Curis公司开发的小分子抑制剂CA-170已处于临床二期研究阶段。
国际申请WO2015034820、WO2015160641、WO2014151634、WO2017066227、WO2017070089、WO2017106634、WO2017112730、 WO2017192961、WO2017222976、WO2018013789、WO2018044783、 WO2018119224、WO2018119236、WO2018119263、WO2018119266和 WO2018119286等多篇专利报道了PD-1或PD-L1小分子化合物抑制剂。此外， 国际申请WO2014151634、WO2011161699、WO2012168944、WO2013132317、WO2013144704、WO2015033299、WO2015033301、WO2015033303和 WO2015036927报道了大环类和肽类化合物PD-1或PD-L1抑制剂。然而，对 PD-1/PD-L1通路更有效、更好的药代特性和成药性的PD-L1小分子抑制剂仍然 存在极大需求。
PD-L1小分子抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，首先，PD- L1小分子抑制剂可口服给药，具有比抗体药物静脉给药顺应性更强的优势，同 时可避免抗体在体内长期驻留造成的结肠炎等严重副作用。其次，PD-L1小分子 抑制剂具有结合PD-L1并使之内吞的独特作用机制，在临床上可能展示出和抗 体不同的功效。最后，PD-L1小分子抑制剂生产和质量控制成本更低，具有远低 于大分子药物成本的价格优势，且和PD-L1抗体抑制剂一样可应用于多种重大 肿瘤，具有巨大的市场潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学 上可接受盐：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、- (CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、- (CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、 -(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、- (CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、- (CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、- (CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、- (CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、 烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷 基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷 基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、 烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)m1Ra、-(CH2)m1(CRaRb)m2Rc、- (CH2)m1NRaRb、-(CH2)m3NRaCHRbRc、(CH2)m1(CRaRb)m2C(O)ORc、- (CH2)m1C(O)O(CRaRb)m2OC(O)Rc、-(CH2)m1CRa＝CRbRc、-(CH2)m1ORa、-(CH2)m1SRa、 -(CH2)m1C(O)Ra、-(CH2)m1C(O)ORa、-(CH2)m1S(O)m2Ra、-(CH2)m1NRaC(O)Rb或- (CH2)m1C(O)NRaRb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的 可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧 代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、 烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或 杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧 代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、 烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧 代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、 烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Ra、Rb和Rc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；
n4为0～3的整数；
m1为0～3的整数；且
m2为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(Ib)化合物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
环D选自杂环基或杂芳基；
优选五元或六元杂芳基；
更优选咪唑基、噻唑基或吡啶基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、 烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、- (CH2)m3NRdCHReRf、(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、 -(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3C(O)Rd、 -(CH2)m3C(O)ORd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代 烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷 氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、- (CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3NRdRe、- (CH2)m3NRdCHReRf、(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或-(CH2)m3CRd＝CReRf；
更优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷 氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rh、 (CH2)m5C(O)ORh、-(CH2)m5ORh、-(CH2)m5NRhRi、-(CH2)m5SRh、-(CH2)m5C(O)Rh、 -(CH2)m5NRhC(O)Ri和-(CH2)m5C(O)NRhRi中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rd、Re和Rf中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rh和Ri各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟 烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、 氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
m3为0～3的整数；且
m4为0～3的整数；且
m5为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种通式(I)所示的化合物、其立 体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、- (CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、- (CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、 -(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、- (CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、- (CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、- (CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、- (CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、 烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷 基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷 基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、 氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、 烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进 一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧 代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、 烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或 杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧 代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧 基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、 烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环 基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，L1选自键、-(CH2)n1-、- (CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、- (CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、- (CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-或- (CH2)n1C(O)NRaa-；
优选键或-NRaaC(O)-；
更优选键或-NHC(O)-；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和 5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，L1选自键、-NRaaC(O)-、-(CH2)n1-、-C(O)-、 -O(CH2)n2-、-(CH2)n1O-、-S(CH2)n2-、-(CH2)n1S-或-(CH2)n1NRaa-；
更优选键、-NHC(O)-、-CH2-、-C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、 -CH2S-、-NH-或-CH2NH-；
Raa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基， 所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、- (CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、- (CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、- (CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n1NRddS(O)n4-或- (CH2)n3C(O)NRdd-；
优选键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-或- (CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-；
更优选键、
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和 5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，L2选自-(CRddRee)n3-、- (CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-或-(CH2)n3O(CReeRff)n4-；
优选
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧 基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、 C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选5-10元含氮杂芳基并3-8元杂环基、C3-8环烷基并C6-10芳基、3-8元杂 环基并C6-10芳基或5-10元含氮杂芳基并C6-10芳基；
更优选5-6元含氮杂芳基并C6-10芳基；
最优选以下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、 C6-10芳基或5-12元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自5-10元含氮杂芳基、5-10元 含氮杂芳基并3-8元杂环基或5-10元含氮杂芳基并C6-10芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自以下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟 烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个 取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R选自氢、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、 C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代 烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳 基，任选进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所取代；
优选氟、氯、溴、羟基、乙烯基、乙炔基、
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳 基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、(CH2)n5C(O)NRggRhh或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh， 所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元 杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、 氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、 -(CH2)n6C(O)Rii、-(CH2)n6OC(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所 取代；
优选甲基、二氟甲基、-C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH3、
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝 基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、(CH2)n5C(O)NRggRhh或- (CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、 氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟 烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6Rii、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii、- (CH2)n6OC(O)Rii、-(CH2)n6C(O)ORii、-(CH2)n6C(O)NRiiRi、-(CH2)n6NRiiRi、- (CH2)n6NRiiC(O)Ri或-(CH2)n6S(O)m6Rii中的一个或多个取代基所取代；
优选-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(COOCH3)、
Rgg、Rhh、Rii和Ri各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、 硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧 基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一 个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
n6为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟 烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个 取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、卤素、氰基或C1-3烷基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、 C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元 杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n7ORjj或-O(CH2)n7Rjj；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、环丙基或-OCH2CN；
Rjj选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂 芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷 基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、 羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代； 且
n7为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧 代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、 3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n7ORjj、-(CH2)n7C(O)NRjjRpp或 -O(CH2)n7Rjj；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、氧 代基、环丙基、-OCH2CN或-C(O)NH2；
Rjj和Rpp各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、 羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；且
n7为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟 烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个 取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、卤素或C1-3烷基；
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氯或甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或 异丙基。
在本发明一种优选的实施方式中，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟 烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个 取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，R3选自氢、卤素或C1-3烷基；
在本发明进一步优选的实施方式中，R3选自氯或甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或 异丙基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基， 所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV-A)化合物、其立体异 构体或其药学上可接受盐，其具体通式结构如下：
其中：
L1选自键或-NHC(O)-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3O-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff- 或-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-；
环A选自
R1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、 C1-3烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元 杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n7ORjj、-(CH2)n7C(O)NRjjRpp或- O(CH2)n7Rjj；
R2选自氢、卤素或C1-3烷基；优选甲基或氯；
R3选自氢、卤素或C1-3烷基；优选甲基或氯；
R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、 (CH2)n5C(O)NRggRhh或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷 基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳 基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷 基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii、-(CH2)n6OC(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
优选甲基；
Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rjj、Rpp、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨 基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代 烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、 C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳 基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、 羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3、n4、n6和n7各自独立的选自0～3的整数；且
x为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
其中：
L1选自键或-NHC(O)-；
环A选自
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基、 -(CH2)n8Rkk、-(CH2)n8ORkk、-(CH2)n8C(O)Rkk或-(CH2)n8C(O)ORkk；所述的氨基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳 基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳 基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rkk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂 芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷 基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、 羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、 C6-10芳基或5-10元杂芳基；
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C6-10芳基、3-8元含氮杂环基或 5-10元含氮杂芳基；
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自以下基团：
在本发明一种进一步优选的实施方式中，环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环 基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基、C6-10芳基或5-10 元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、 C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C3-6环烷基、3-6元含氧杂环基或3-10元含氮杂环基；
更优选以下基团：
在本发明一种优选的实施方式中，R4选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、羧 基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n8Rkk、- (CH2)n8ORkk、-(CH2)n8C(O)Rkk或-(CH2)n8C(O)ORkk；
更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、氰基、羧基、氧代 基、环丙基、-CH2F、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3或-OCHF2；
Rkk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂 芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷 基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、 羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代； 且
n8为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4选自氢、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、 -(CH2)n8ORkk、-(CH2)n8C(O)Rkk、-(CH2)n8C(O)ORkk或-(CH2)n8OC(O)Rkk；
更优选三氟甲基、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH2CH3或-OC(O)CH3；
Rkk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂 芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷 基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、 羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环 烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代； 且
n8为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，R4选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、 羧基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、 C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n8Rkk、 -(CH2)n8ORkk、-(CH2)n8OC(O)Rkk、-(CH2)n8C(O)Rkk、-(CH2)n8C(O)ORkk、- (CH2)n8C(O)NRkkRk、-(CH2)n8NRkkRk、-(CH2)n8NRkkC(O)Rk或-(CH2)n8S(O)m8Rkk；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、羟基、氰基、羧基、 氧代基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、-CH2F、-CH2OH、-CH2CN、-C(CH3)2OH、 -C(O)CH3、-C(O)OCH3、-OCHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH2CH3、- OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、- C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CF3、-C(O)CHF2、-C(O)CH2CN、-CH(O)-、S(O)2CH3或
Rkk和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、 羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔 基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个 或多个取代基所取代；
n8为0～3的整数；且
m8为0～2的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯 基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、 -(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或- (CH2)m3CRd＝CReRf；
优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(IV-A)所示的化合 物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-2)所示的化合物反应，得到通式(IV- A)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X2为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(IV)所示的化合 物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，包含如下步骤：
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-3)所示的化合物反应，得到通式(IV) 所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X3为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种制备通式(III)所示的化合 物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(III-1)所示的化合物与通式(III-2)所示的化合物反应，得到通式(III) 所示的目标化合物；
其中：
X4为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X5为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式 (I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受 的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可 接受的盐，或所述的药物组合物在制备PD-1或PD-L1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受 的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的药物中 的应用，其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、 胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、脑瘤、头颈癌； 所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特 异性自身免疫病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括 慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、 溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性 肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病 包括类风湿关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、 混合性***病、自身免疫性溶血性贫血。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受 的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗癌症、感染性疾病、自身免 疫性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立 体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法， 该疾病状况包括但不限于与PD-1或PD-L1有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病的方法， 其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的 盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病等 病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血 液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿 瘤、脑瘤、头颈癌。
在一些实施方案中，本方法涉及的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。
在一些实施方案中，本方法涉及的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫 病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞 性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠 炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多 发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿 关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结 缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链 基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优 选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙 基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁 基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊 基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲 基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基 己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支 链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1- 二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲 基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2- 二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲 基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取 代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多 个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲 基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取 代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指 由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当 被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3至20个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进 一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁 基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、 环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、 环戊基、环己基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环 基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。 优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺 环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环 烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷 基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为 双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实 例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的 全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电 子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双 环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三 环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、 巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20 个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2) 的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含 3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一 步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括噁嗪喃酮基、吡嗪 酮基、吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂 环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、 二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢吡喃基和吡喃基等；优选噁嗪喃酮基、吡嗪酮基、 吡啶酮基、吡咯烷基、四氢吡咯基、四氢吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷 基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡喃基 和吡喃基；更优选噁嗪喃酮基、四氢呋喃基、异噁唑烷酮基、四氢吡咯基、四氢 吡咯酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌啶酮基和四氢吡喃基。多 环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂 环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂 环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的 杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全 共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共 用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为 单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元 或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一 个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更 优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环 基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基 的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多 环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子 ***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂 原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的 数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更 有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接 在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多 个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就 是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基 和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其 中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯 基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其 中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选 为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯 基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、哒嗪基或吡嗪基等；优选*** 基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；更 优选吡啶基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。所述杂芳基环可以稠 合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环， 其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或 多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠环基”指由两个或两个以上碳环或杂环以共有环边而形成的多环基， 稠环基包含稠环烷基、稠环杂芳基、稠环芳基和稠环杂芳基，其中所述的稠环烷 基是指环烷基和杂环基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的稠环 杂环基是指杂环基和环烷基、芳基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述的 稠环芳基是指芳基和环烷基、杂环基、杂芳基以共有环边而形成的多环基；所述 的稠环杂芳基是指杂芳基和环烷基、杂环基、杂基以共有环边而形成的多环基； 例如：
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至 3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁 氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或 非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、 烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环 烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫 基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙氧基、丁硫基、环丙硫基、环 丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代 时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯 基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2 至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的烯基可以进 一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨 基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷 氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳 原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基。其中所述的炔基可以进一步被其 他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、 巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指***。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“t-BuONO”指叔丁基亚硝酸酯。
“EA”指乙酸乙酯。
“PE”指石油醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“STAB”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“Pd(dcypf)Cl2”指二氯[1,1'-双(二环己基磷)二茂铁]钯。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、 B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一 种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合 物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说 明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团” 意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基 团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的 可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实 验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载 体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进 而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性 和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS) 来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是 用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代 甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的 测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和 Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的 规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5 mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用 或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥 氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯的制备
3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(1.04g,5.16mmol)、3-溴-2-甲基苯甲醛(0.98g,4.92mmol)分别加到无水乙醇(25mL)中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩， 剩余物用无水二氯甲烷(25mL)稀释，室温下分批加入DDQ(1.12g,4.92mmol)， 然后在室温下搅拌1小时。反应液过滤。滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤。合并有 机相，分别用用饱和NaHSO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤后减压浓缩得到标题化合物为灰色固体(1.67g,粗品)。
MS m/z(ESI):380.1[M+H]+.
第二步：(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇的制备
-78℃下，将DABAL-H(8mL,1.2M甲苯溶液)滴加到2-(3-溴-2-甲基苯基)-7- 氯苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(1.67g,4.38mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。滴毕， 自然升温至0℃搅拌1小时。在0℃下将反应液用饱和酒石酸钠水溶液(10mL)淬 灭，升至室温剧烈搅拌1小时，垫硅藻土过滤。滤饼用DCM洗涤，合并滤液， 分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯 化得到标题化合物为淡黄色固体(645mg,两步收率37％)。
MS m/z(ESI):352.0[M+H]+.
第三步：(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁 唑-5-基)甲醇的制备
将(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(226mg,0.644mmol)，联硼酸片那醇酯(196mg,0.772mmol)，Pd(dppf)Cl2(47mg,0.064mmol)，AcOK(158 mg,1.04mmol)分别加入到dioxane(6mL)，氮气保护下升温至110℃搅拌2小时。 将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为淡黄色固体(206 mg,80％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
第四步：5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-7-甲腈的制备
将(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁 唑-5-基)甲醇(455mg,0.85mmol)，三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(361mg,0.85mmol)， 醋酸钾(17mg,0.171mmol)，t-BuXPhos Pd G3(68mg,0.085mmol)分别加入到二 氧六环(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反 应1小时。将反应液冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物 为黄色固体(298mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):391.2[M+H]+.
第五步：叔丁基-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
往5-(叔丁基)2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸 酯(500mg,1.69mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，依次加入3-溴-2-氯苯胺(417 mg,2.02mmol)，叔丁醇钾(378mg,3.38mmol)，然后室温下搅拌反应1小时。 反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)， 收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析 分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到标题化合物(680mg,86％)。
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
第六步：N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备
将叔丁基-2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-5-羧酸酯(300mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL) 后室温搅拌30分钟将反应液浓缩；然后加入四氢呋喃(10mL)将其溶解，加入甲 醛水溶液(37wt％,0.48mL，6.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(406mg,1.92mmol) 后室温下搅拌1小时。反应结束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后使 用乙酸乙酯萃取反应液(15mLx 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯 化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物(223mg,91％)。
MS m/z(ESI):383.0[M+H]+.
第七步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(500mg,1.30mmol)，5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(560mg,1.43mmol)，Pd(dppf)Cl2(212mg,0.26 mmol)，Cs2CO3(848mg,2.6mmol)分别加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL) 的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。将反应液浓缩后，残留物 经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(416mg,56％)。
MS m/z(ESI):567.1[M+H]+.
第八步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(118mg,0.208mmol)的 DCM(4mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(132mg,0.312mmol)，室温搅拌1.5小 时。反应液用饱和NaHCO3水溶液淬灭，DCM萃取，有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物 为棕色固体(90mg,76％)
第九步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(0.176mmol)溶于无水乙 醇(10mL)中，依次加入2-甲氧基-4-氨基吡啶(159mg,1.28mmol)和无水硫酸鎂(500mg)，反应液在干燥氮气保护下加热至75℃反应16小时。减压浓缩除去溶 剂，残余物分散于干燥二氯甲烷(10mL)中，加入氰基硼***(81mg,1.28mmol)， 反应液于室温下搅拌反应2小时，反应液用二氯甲烷稀释，经饱和氯化钠水溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物的 (10.2mg,9％)。
MS m/z(ESI):673.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.40-8.31(m,1H),8.22-8.16(m, 1H),8.14(s,1H),7.93(d,J＝0.6Hz,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz, 1H),7.49(dd,J＝16.8,8.2Hz,2H),7.22(t,J＝6.2Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,1.3Hz, 1H),6.31(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H), 3.90(s,3H),3.69(s,3H),3.36(s,2H),2.69(s,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H).
实施例2
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例1。
MS m/z(ESI):661.1[M+H]+.
实施例3
N-(2-氯-3'-(5-(((2-氯吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(5-(((2-氯吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例1。
MS m/z(ESI):677.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.23-8.15 (m,2H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝5.7Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.52-7.45(m,2H), 7.19-7.14(m,1H),6.62-6.58(m,2H),4.53(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.36(s, 2H),2.71-2.67(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H).
实施例4
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):711.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.21- 8.17(m,2H),7.98(s,1H),7.77(t,J＝6.0Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.52-7.45(m, 2H),7.19-7.12(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.80-6.74(m,1H),4.63-4.57(m,2H),3.90 (s,3H),3.45(s,2H),2.73-2.67(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-67.00(s).
实施例5
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):687.2[M+H]+.
实施例6
N-(3'-(5-(((2-丁氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(3'-(5-(((2-丁氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):715.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.40(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),8.27- 8.22(m,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.69(d,J＝5.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz, 1H),7.59-7.48(m,2H),7.28-7.17(m,2H),6.35(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),5.90-5.85 (m,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.46-3.44(m, 2H),2.80-2.67(m,4H),2.50(s,3H),2.43(s,3H),1.70-1.58(m,2H),1.45-1.34(m, 2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例7
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):674.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.22-8.16(m, 1H),8.12(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.92(s,1H),7.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.57(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.24(d,J＝5.8Hz,1H), 4.66(s,2H),3.90(s,3H),3.76(s,3H),3.38(s,2H),2.71-2.66(m,4H),2.45(s,3H), 2.38(s,3H).
实施例8
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):672.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.19 (d,J＝7.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.74(t,J＝6.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.7 Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.23(s,1H),4.71-4.60(m, 2H),3.90(s,3H),3.38(s,2H),2.71-2.67(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),2.29(s, 3H),2.16(s,3H).
实施例9
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):674.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.36-8.31(m,1H),8.21-8.16(m, 1H,8.14(s,1H)),7.93(s,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.57 (t,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.21-7.12(m,2H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),3.91 (s,3H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),2.78-2.65(m,4H),2.45(s,3H),2.41(s,3H).
实施例10
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):691.2[M+H]+.
实施例11
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):704.2[M+H]+.
实施例12
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
室温下分别将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.0348mmol)，6-甲氧基吡啶-3-胺(6.4mg,0.0523mmol)，AcOH(2.3mg,0.0383 mmol)，NaBH3CN(5.4mg,0.087mmol)加入到EtOH(2mL)中，升温至50℃搅拌 16h。将反应液用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机相减压浓缩后， 剩余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(3.4mg,13％)。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.15 (m,2H),7.97(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.53-7.45(m,3H),7.17-7.13(m,1H),7.11 (dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.21-6.14(m,1H),4.46-4.40(m, 2H),3.90(s,3H),3.68(s,3H),3.44-3.42(m,2H),2.71-2.66(m,4H),2.45(s,3H),2.38 (s,3H).
实施例13
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧苯基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧苯基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例1。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.37-8.30(m,1H),8.21-8.13(m, 2H),7.98-7.93(m,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz, 1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(t,J＝7.6Hz,1H),6.53(t,J＝7.5Hz,1H),6.49- 6.43(m,1H),5.92(t,J＝6.7Hz,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.82(s, 3H),3.38-3.35(m,2H),2.72-2.65(m,4H),2.44(s,3H),2.38(s,3H).
MS m/z(ESI):672.1[M+H]+.
实施例14
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):673.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.37-8.31(m,1H),8.19(d,J＝7.8 Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(s,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.30(d, J＝7.4Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),5.78(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),5.19(d,J＝2.5Hz, 1H),4.42(d,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.38(s,2H),3.20(s,3H),2.75-2.65(m, 4H),2.45(s,3H),2.39(s,3H).
实施例15
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):646.[M+1H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.22 (d,J＝1.5Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz, 1H),7.54-7.43(m,2H),7.16(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.24(t, J＝6.0Hz,1H),5.31(d,J＝1.9Hz,1H),4.36(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.59 (s,3H),3.38(s,2H),2.76-2.66(m,4H),2.45(s,3H),2.40(s,3H).
实施例16
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):646.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.22-8.16 (m,2H),7.94(s,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.19-7.12(m,1H), 7.03(s,1H),6.96(s,1H),5.24(t,J＝6.0Hz,1H),4.22(d,2H),3.90(s,3H),3.63(s, 3H),3.36(s,2H),2.71-2.67(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H).
实施例17
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
实施例18
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((2-羰基吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
室温下将四溴化碳(7mg,0.0211mmol)加到N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(8mg,0.0141mmol)，三苯基膦(6mg,0.0212mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液中，然后在室温下搅拌3小时。反应液用水(1mL)洗涤，有机层减 压浓缩，剩余物用DMF(0.5mL)溶解，加入2-羟基吡嗪(3mg,0.0282mmol)和碳 酸铯(6mg,0.0212mmol)，升温至60℃搅拌2小时。反应液用水(2mL)稀释，用 乙酸乙酯(10mL)萃取，有机层减压浓缩，剩余物用制备TLC(DCM/MeOH＝20/1) 分离纯化得标题化合物(1.0mg,11％)。
MS m/z(ESI):645.0[M+H]+.
实施例19
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇的制备
在氮气保护的冰浴中，往甲基2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-羧酸甲酯(500mg,1.31mmol)的无水四氢呋喃(20mL)的溶液中，缓慢滴加乙基溴化 镁的***溶液(3.0M,1.1mL,3.28mmol)，滴加完毕后逐渐升温至室温搅拌反应 过夜。反应结束用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后使用乙酸乙酯萃取反 应液(30mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙 酯＝4:1)得到标题化合物(385mg,77％)。
MS m/z(ESI):379.9[M+H]+.
第二步：2-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d] 噁唑-5-基)丙烷-2-醇的制备
将2-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇(239mg,0.63mmol)，联硼酸频那醇酯(239mg,0.94mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯 化钯(44mg,0.06mmol)和乙酸钾(123mg,1.26mmol)悬浮于无水1,4-二氧六环 (20mL)溶液中，氮气置换三次，80℃加热搅拌反应过夜。反应结束使用乙酸乙酯 萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水 硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙 酯:石油醚＝10:1)得到标题化合物(176mg,66％)。
MS m/z(ESI):428.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(132mg,0.34mmol)，2-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-醇(176mg,0.41mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二 茂铁]二氯化钯(23mg,0.03mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)悬浮于叔丁醇溶 液(10mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应2小时。反应结束 使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离 纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物(100mg,49％)。
MS m/z(ESI):604.1[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.17 mmol)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2- 基)钯(II)(13mg,0.017mmol)，三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(83mg,0.2mmol)和乙酸 钾(3mg,0.03mmol)悬浮于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次， 100℃加热搅拌反应2小时。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱 和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓 缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(28.3mg,29％)。
MS m/z(ESI):595.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.25(dd,J＝21.2,8.0Hz,3H), 8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.09 (d,J＝7.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.30(s,2H),2.62(s,4H),2.40(s,3H),2.31(s,3H), 1.46(s,6H).
实施例20
N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
第一步:2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛的制备
将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(3.52g,10mmol)分散于二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌下加入活性二氧化锰(8.69g,100mmol),反应混合 液继续于室温下搅拌反应17.5小时。硅藻土过滤反应液，滤渣用二氯甲烷洗涤 至无产物残留，合并滤液、减压浓缩得标题化合物(3.5g,100％)。
MS m/z(ESI):350.1[M+H]+.
第二步:(E)-N-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷- 2-亚磺酰胺的制备
将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-甲醛(3.5g,10mmol)分散于四氢呋喃(40mL)中，室温搅拌下加入叔丁基亚磺酰胺(1.82g,15mmol)和钛酸四乙酯 (6.3mL,30mmol)，反应液在干燥氮气保护下升温至60℃搅拌反应13小时。冷 却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和酒石酸 钠钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残余物经 硅胶柱层析分离得标题化合物(4.06g,90％)。
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
第三步:N-(1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺的制备
将(E)-N-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.0g,2.2mmol)溶解于干燥四氢呋喃(30mL)中，反应体系在干燥氮气 保护下冷却至0℃，向反应液中滴加甲基碘化鎂溶液(3M的***溶液,1.1mL,3.3 mmol)，滴加完毕反应液逐渐升温至室温搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂， 残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤、无 水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到标题化合物为白色固体化合物(1.03g,100％)。
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
第四步:N-(1-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将N-(1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(500mg,1.06mmol)、頻呐醇联硼酸酯(350mg,1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2 (171mg,0.21mmol)以及无水乙酸钾(312mg,3.18mmol)加入到两口反应瓶中，反 应体系抽真空并用干燥氮气保护，加入无水二氧六环，反应体系用干燥氮气置换 两次，升温至90℃加热反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经 硅胶柱层析分离得到标题化合物(452mg,83％)。
MS m/z(ESI):517.3[M+H]+.
第五步:N-(3'-(5-(1-((叔丁基亚硫酰基)氨基)乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备
将N-(1-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(452mg,0.874mmol)、N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(335mg,0.874mmol)、Pd(dcypf)Cl2(72mg,0.088mmol)、Cs2CO3(570mg,1.749mmol)加入两口反应瓶 中，反应体系用氮气保护，依次加入叔丁醇(10mL)和水(1mL)。反应体系抽真空 并用氮气置换3次，升温至90℃搅拌反应14小时。减压浓缩除去溶剂，残余物 分散于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、残余物经制备硅胶板分离得到产物粗品，直接用于 下一步反应。
MS m/z(ESI):693.2[M+H]+.
第六步:N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]- 3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3'-(5-(1-((叔丁基亚硫酰基)氨基)乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 粗品溶解于无水甲醇(7mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的二氧六环溶液(1mL,0.5M)，反应液于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二 甲基亚砜中，经反相HPLC分离得标题化合物(167mg,两步总收率32％)。
MS m/z(ESI):589.3[M+H]+.
实施例21
N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(15mg,0.0254mmol)， 三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(11mg,0.0254mmol)、t-BuXPhos Pd G3(4mg,0.0051 mmol)以及醋酸钾(5mg,0.051mmol)加入到10mL反应瓶中，反应体系抽真空并 用干燥氮气保护，向反应瓶中加入二氧六环-水的混合溶剂(v/v＝1:1，1mL)，反 应液于室温搅拌下抽真空并用氮气置换三次，再于氮气保护下油浴加热至100℃ 反应8小时。过滤，滤渣经甲醇洗涤，合并滤液经反相HPLC分离得标题化合物 (6.9mg,47％)。
MS m/z(ESI):580.0[M+H]+.
实施例22
N-(3'-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步:N-(1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(E)-N-((2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.0g,2.2mmol)和氟化銫(2.17g,14.28mmol)加入到干燥乙二醇二甲醚(40mL)中，反应体系用干燥氮气保护并冷却至0℃，加入三氟甲基三甲基硅烷 (1.3mL,8.8mmol)，反应液逐渐升温至室温搅拌反应16小时。反应液用乙酸乙 酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、残余物经硅 胶柱层析分离得标题化合物(607mg,53％)。
MS m/z(ESI):523.0[M+H]+.
第二步:N-(1-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将N-(1-(2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.955mmol)、頻呐醇联硼酸酯(315mg,1.24mmol)、 Pd(dppf)Cl2(155mg,0.191mmol)以及无水乙酸钾(280mg,2.865mmol)加入到两 口反应瓶中，反应体系抽真空并用干燥氮气保护，加入无水二氧六环(25mL)，反 应体系用干燥氮气置换两次，加热至90℃反应5小时。冷却至室温，减压浓缩 除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(537mg,99％)。
MS m/z(ESI):571.2[M+H]+.
第三步:N-(3'-(5-(1-((叔-丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2- 基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备
将N-(1-(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(250mg,0.438mmol)、N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(84mg,0.219mmol)、Pd(dcypf)Cl2(18mg,0.022mmol)、Cs2CO3(143mg,0.44mmol)加入 两口反应瓶中，反应体系用氮气保护，依次加入叔丁醇(10mL)和水(1mL)。反应 体系抽真空并用氮气置换3次，升温至90℃搅拌反应14小时。减压浓缩除去溶 剂，残余物分散于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶 液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残余物经制备硅胶板分离得到产物粗品 直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):747.3[M+H]+.
第四步:N-(3'-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备
将N-(3'-(5-(1-((叔-丁基亚硫酰基)氨基)-2,2,2-三氟乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2- 基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺粗品溶解于无水甲醇(7mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的二氧六环溶液(1mL,0.5M)，反应液于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余 物分散于二甲基亚砜中，经反相HPLC分离得标题化合物(24.1mg,两步总收率 17％)。
MS m/z(ESI):643.3[M+H]+.
实施例23
N-(3'-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(3'-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg, 0.031mmol)、三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(26.2mg,0.062mmol)、t-BuXPhos Pd G3(9.8mg,0.0124mmol)以及醋酸钾(12mg,0.124mmol)加入到10mL反应瓶中，反 应体系抽真空并用干燥氮气保护，向反应瓶中加入二氧六环-水的混合溶剂 (v/v＝1:1,1mL)，反应液于室温搅拌下抽真空并用氮气置换三次,再于氮气保护下 油浴加热至100℃反应8小时。过滤，滤渣经甲醇洗涤，合并滤液经prep-HPLC 分离得到标题化合物(8.9mg,45％)。
MS m/z(ESI):634.1[M+H]+.
实施例24
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2,2,2-三氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-
2-甲酰胺
第一步:N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(2,2,2-三氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(10mg,0.0155mmol)、4-溴-2-甲氧基吡啶(29mg,0.155mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg,0.003mmol)、BINAP(4mg,0.006mmol)以及磷酸钾(99mg,0.465mmol)加入到干燥微波反应管中,反应 管用干燥氮气保护，室温搅拌下加入干燥二氧六环(5mL)，反应体系抽真空并用 氮气置换3次，再密封置于微波合成仪加热至110℃加热反应5小时。过滤，滤 渣用二氯甲烷洗涤、合并滤液、减压浓缩、残余物经反相HPLC分离得标题化合 物(6.9mg,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.99(s,1H),8.24(d,J＝8.6Hz, 1H),8.17(d,J＝6.1Hz,2H),7.89(s,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz, 1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.57–6.09(m, 1H),4.46-4.39(m,1H),4.23-4.15(m,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.77-3.70(m, 1H),3.07-3.00(m,2H),2.92(s,3H),2.54(s,2H),2.44(s,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-72.62(d,J＝5.6Hz).
MS m/z(ESI):750.0[M+H]+.
第二步:N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2,2,2-三氟-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并 [d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(15.8mg,0.021mmol)、三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(8.8mg,0.021mmol)、t-BuXPhos Pd G3(3.3mg,0.0042mmol)以及醋酸钾(4.1mg,0.042mmol)加入到10 mL反应瓶中，反应体系抽真空并用干燥氮气保护，向反应瓶中加入二氧六环-水 的混合溶剂(v/v＝1:1,1mL)，并于室温搅拌下抽真空并用氮气置换三次，再于氮 气保护下油浴加热至100℃反应8小时。过滤、滤渣用甲醇洗涤、合并滤液、经 反相HPLC分离得标题化合物(7.1mg,46％)。
MS m/z(ESI):741.1[M+H]+.
实施例25
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步:N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备
将N-(3'-(5-(1-氨基乙基)-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(50mg,0.085mmol)、 4-溴-2-甲氧基吡啶(80mg,0.425mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.017mmol)、BINAP(22 mg,0.034mmol)以及磷酸钾(541mg,2.55mmol)加入到干燥微波反应管中，反应 管用干燥氮气保护，室温搅拌下加入干燥二氧六环(5mL)，反应体系抽真空并用 氮气置换3次，再密封置于微波合成仪加热至110℃加热反应5小时。过滤，滤 渣用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压浓缩，残余物经反相HPLC分离得标题化合 物(21.7mg,37％)。
MS m/z(ESI):696.1[M+H]+.
第二步:N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(14.5mg,0.021mmol)，三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(8.8mg,0.021mmol)，t-BuXPhos Pd G3(3.3mg,0.0042mmol)以及醋酸钾(4.1mg,0.042mmol)加入到10 mL反应瓶中，反应体系抽真空并用干燥氮气保护，向反应瓶中加入二氧六环-水 的混合溶剂(v/v＝1:1，1mL)，并于室温搅拌下抽真空并用氮气置换三次，在氮 气保护下油浴加热至100℃反应8小时。过滤，滤渣经甲醇洗涤，合并滤液，经 反相HPLC分离得标题化合物(5.3mg,43％)。
MS m/z(ESI):687.3[M+H]+.
实施例25A
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备由实施例25通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):687.3[M+H]+.
实施例25B
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备由实施例25通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):687.3[M+H]+.
实施例26
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2-基)- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例26A
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备由实施例26通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例26B
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)乙基)苯并[d]噁唑 -2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备由实施例26通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):707.2[M+H]+.
实施例27
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例28
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)苯并[d]噁 唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲 酰胺的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):721.2[M+H]+.
实施例29
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)环丙基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(1-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)环丙基)苯并[d]噁唑- 2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例25。
MS m/z(ESI):719.2[M+H]+.
实施例30
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
第一步：N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(175mg,0.456mmol)，(7-氯-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基) 苯基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇(546mg,0.684mmol)，Pd(dppf)Cl2(69mg,0.0912mmol)，Cs2CO3(297mg,0.912mmol)分别加入到叔丁醇(8mL)和水(0.8mL)的混 合溶剂中，氮气保护下升温至85℃搅拌24小时。将反应液浓缩后，残留物经硅 胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(203mg,77％)。
MS m/z(ESI):576.0[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
N-(2-氯-3'-(7-氯-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(140mg,0.243mmol)的DCM(3mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(157mg,0.370mmol)和NaHCO3(207mg, 2.47mmol)，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物直接投下一 步。
MS m/z(ESI):574.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氯-5-((((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备
室温下分别将N-(2-氯-3'-(7-氯-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(47mg,0.082 mmol)，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(18mg,0.130mmol)，AcOH(10mg,0.167mmol)，NaBH3CN(36mg,0.58mmol)加入到MeOH(0.6mL)和THF(0.3mL)的混合溶剂中， 室温搅拌13小时。将反应液用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，有机 相减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(30mg, 两步收率53％)。
MS m/z(ESI):696.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氯-5-((((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺(30mg,0.0432mmol)，三水合六氰合铁(Ⅱ)酸钾(18mg,0.0432mmol)，醋酸钾(2.1mg,0.0216mmol)，t-BuXPhos Pd G3(3.4mg,0.0043mmol)分别加入到 二氧六环(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅 拌反应3.5小时。将反应液用制备TLC分离纯化得到标题化合物(3.4mg,11％)。
MS m/z(ESI):687.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.38-8.31(m,1H),8.04(dd,J＝ 5.0,1.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H), 7.69-7.63(m,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.98 (dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),3.91(d,J＝4.5Hz,4H),3.86(s,3H),3.65(s,2H),3.38(s, 2H),2.76-2.65(m,4H),2.47(s,3H),2.39(s,3H).
实施例31
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):688.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(s, 1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝5.6Hz,2H),7.89(s,1H),7.53-7.39(m,4H), 7.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.10(d,J＝6.4Hz,1H),3.85-3.81(s,8H),3.67(s,2H),2.62 (s,5H),2.40(s,3H),2.31(s,3H).
实施例32
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，1- (吡嗪-2-基)乙烷-1-胺(20mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(2mL)中，室温搅 拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。 反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物(8.8mg,25％)。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.32(d, J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz, 1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.60-7.46(m,4H),6.54(s,1H),3.92(s,5H),3.82(s,3H), 2.88(s,3H),2.76(s,3H),2.46(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32A
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备由实施例32通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
实施例32B
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备由实施例32通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
实施例33
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，2- (吡啶-2-基)丙烷-2-胺(22mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(2mL)中，室温搅 拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。 反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物(10.8mg,30％)。
MS m/z(ESI):685.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.55(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz, 1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz, 1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),7.49(dd,J＝18.6,7.8Hz,3H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.54(s,1H),3.91(s,3H),3.63(s,2H),2.69(s,4H),2.47(s,3H),2.38(s, 3H),1.47(s,6H).
实施例34
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):715.2[M+H]+.
实施例35
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):715.2[M+H]+.
实施例36
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):735.2[M+H]+.
实施例37
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羟基吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羟基吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz, 1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.60-7.43(m,6H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H), 7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(t,J＝6.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.77(s,1H),3.66-3.58 (m,2H),3.36(s,2H),2.69(s,4H),2.46(s,3H),2.38(s,3H),1.60(s,2H),0.81(s,3H).
实施例37A
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯 并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备由实施例37通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例37B
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)丙基)氨基)甲基)苯 并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备由实施例32通过手性拆分获得。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例38
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-环丙基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-环丙基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):745.2[M+H]+.
实施例39
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-甲氧基吡啶-3-基)环丙基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):733.2[M+H]+.
实施例40
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):736.2[M+H]+.
实施例41
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((4-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-((((4-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲 酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):708.2[M+H]+.
实施例42
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(s, 1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.33(m,4H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H), 6.94(s,1H),6.44(s,1H),3.95(s,2H),3.86(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),3.58(s, 4H),2.96(s,3H),2.73(s,3H),2.37(s,3H).
实施例43
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((1-环丙基-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例33。
MS m/z(ESI):686.2[M+H]+.
实施例44
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(3-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺
第一步：叔丁基(3-溴-2-氯苯基)氨基甲酸酯的制备
3-溴-2-氯苯甲酸(5.0g,21.24mmol)分散于甲苯(50mL)和叔丁醇(10mL)的混 合溶剂中，室温搅拌下依次加入DPPA(7.6g,27.6mmol)和DIPEA(4.12g,31.85 mmol)，反应液在干燥氮气保护下室温搅拌2小时，再升温至110℃加热反应13 小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂残余油状物经硅胶柱层析分得标题化合物 (5.02g,77％)。
MS m/z(ESI):306.1[M+H]+.
第二步：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲醛的制备
将3-溴-2-甲基苯甲醛(10g,50.2mmol)，频呐醇联硼酸酯(19.12g,75.3mmol)， Pd(dppf)Cl2(1.84g,2.51mmol)，乙酸钾(12.32g,125.5mmol)加入到100mL反应 容器中，反应瓶抽真空并用氮气保护，向反应瓶中加入干燥二氧六环(60mL)，反 应溶液于室温搅拌下抽真空并用干燥氮气置换两次，再转移至110℃搅拌反应3 小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物 (9.88g,80％)。
MS m/z(ESI):247.2[M+H]+.
第三步：叔-丁基(2-氯-3'-甲酰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基(3-溴-2-氯苯基)氨基甲酸酯的制备(7.1g,23.2mmol)，2-甲基-3- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲醛(6.85g,27.84mmol)，Pd(dcypf)Cl2(947g,1.16mmol)，碳酸銫(22.68g,69.6mmol)加入到250mL反应容器中，反应 瓶抽真空并用氮气保护，向反应瓶中加入叔丁醇(100mL)和水(10mL)，反应溶液 于室温搅拌下抽真空并用干燥氮气置换两次，再转移至70℃搅拌反应6小时。 冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(6.8g, 86％)。
MS m/z(ESI):346.2[M+H]+.
第四步：5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲腈的制备
将5-溴-2-羟基苯甲腈(25.2g,127mmol)溶解于乙二醇二甲醚(300mL)中，反 应液冷却至-55℃，加入四氟硼酸硝(17.9g,130mmol)，反应液于-55℃下搅拌反 应1小时后逐渐升温至室温搅拌反应7.5小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂， 残余物溶解于乙酸乙酯中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩，所得粗品(30g)未经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):241.1[M-H]-.
第五步：3-氨基-5-溴-2-羟基苯甲腈的制备
将5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲腈(10g,41.1mmol)溶解于乙醇(200mL)和水(100 mL)的混合溶剂中，加入连二亚硫酸钠(28.6g,164.6mmol)，反应液升温至60℃ 搅拌反应2小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余部分用水稀释，二氯甲烷 萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物 经硅胶柱层析分离得标题化合物(4.2g,48％)。
MS m/z(ESI):213.2[M+H]+.
第六步：叔-丁基(3'-(5-溴-7-氰基苯并[d]噁唑-2-)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)氨 基甲酸酯的制备
将叔-丁基(2-氯-3'-甲酰基-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)氨基甲酸酯(6.8g,19.7mmol)和3-氨基-5-溴-2-羟基苯甲腈(8.34g,39.3mmol)溶解于无水乙醇(100mL) 中，室温搅拌下加入无水硫酸鎂(5g)，反应液在干燥氮气保护下加热至78℃搅拌 反应20小时，再升温至90℃反应2.5小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。 残余物分散于二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌下加入DDQ(11.2g,49.2mmol)，反 应液于室温下搅拌反应0.5小时。反应液用二氯甲烷稀释，有机相依次经过饱和 硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.7g,16％)。
MS m/z(ESI):438.1[M-Boc]+。
第七步：2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-溴苯并[d]噁唑-7-甲腈的制 备
将叔-丁基(3'-(5-溴-7-氰基苯并[d]噁唑-2-)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-)氨基 甲酸酯(338mg,0.63mmol)溶解于二氯甲烷中(2mL)，室温搅拌下加入三氟乙酸(2mL)，反应液于室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙 酸乙酯中，有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残 余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(204mg,74％)。
MS m/z(ESI):438.1[M+H]+.
第八步：N-(3'-(5-溴-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-溴苯并[d]噁唑-7-甲腈(1.4 g,3.18mmol)和5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸酯(1.22g,4.14mmol)溶解于干燥甲苯(13mL)中，反应液用干燥氮气保 护，室温搅拌下向反应液中加入LiHMDS(1M的四氢呋喃溶液，7.3mL，7.3mmol)， 反应液继续于室温下搅拌反应31小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠 水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于二氯甲烷中(5mL)， 室温搅拌下加入三氟乙酸(5mL)，反应液于室温下搅拌反应1小时。减压浓缩除 去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(10mL)中，加入37％(w/w)的甲醛水溶液(5mL) 和醋酸硼***(2.02g,9.54mmol),反应液于室温下搅拌反应5小时，减压浓缩 除去有机溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯稀释，有机相 经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得 标题化合物(1.05g,54％)。
MS m/z(ESI):615.2[M+H]+.
第九步：叔-丁基3-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(410mg,2.2mmol)和2-甲氧基吡啶-3-甲 醛(274mg,2.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入5滴乙酸，反应液于室温 下搅拌10分钟，加入氰基硼***(272mg,4.0mmol)，反应液继续于室温下搅 拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分析得产物(242mg, 39％)。
MS m/z(ESI):308.2[M+H]+.
第十步：N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-胺的制备
将叔-丁基3-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(242mg,0.79mmol)溶解于少量二氧六环(0.5mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的二氧六环溶 液(5mL)，反应液继续于室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，粗品(279 mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):208.1[M+H]+.
第十一步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(3-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基) 苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3'-(5-溴-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5- 二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(97mg,0.157mmol)、N-((2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-胺(279mg,0.787mmol)、醋酸钯(7mg,0.0314mmol)、BINAP(39mg,0.0628mmol)以及磷酸钾(1.0mg,4.71mmol)加入到微波反 应管中，加入干燥二氧六环(5mL)和干燥DMF(3mL)，反应液用氮气饱和，再转 移至微波合成仪加热至110℃反应5小时。减压浓缩除去有机溶剂，残余物分散 于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(9.0mg,7％)。
MS m/z(ESI):742.1[M+H]+.
实施例45
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(3-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-
甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(3-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI):728.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J ＝4.6Hz,1H),7.54-7.42(m,3H),7.42-7.34(m,2H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝6.5Hz, 1H),7.01(s,1H),4.21(s,2H),3.98(s,3H),3.93(s,3H),3.84-3.79(m,1H),3.68-3.62 (m,1H),3.58(s,2H),3.41(dd,J＝11.4,8.4Hz,3H),2.97-2.90(m,2H),2.85-2.79(m, 2H),2.52(dd,J＝23.8,10.9Hz,7H),2.22-2.14(m,1H).
实施例46
N-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基)-2-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺
第一步：叔丁基-2-((3-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
往5-(叔丁基)2-甲基-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸 酯(500mg,1.69mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，依次加入3-溴-2-甲基苯胺 (376mg,2.02mmol)，叔丁醇钾(378mg,3.38mmol)，然后室温下搅拌反应1小 时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶 柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到标题化合物(650mg,86％)。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯 基)氨基甲酰)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
将叔丁基-2-((3-溴-2-甲基苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(650mg,1.44mmol)，联硼酸频那醇酯(549mg,2.16mmol)， [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(105mg,0.144mmol)和乙酸钾(282mg, 2.88mmol)悬浮于无水1,4-二氧六环(20mL)溶液中，氮气置换三次，100℃加热 搅拌反应20小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠 水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相， 所得产物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝4:1)得到标题化合物(504mg, 71％)。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
第三步：叔丁基-2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(160mg,0.42mmol)，叔丁基-1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酰)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(249mg,0.50mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.04mmol)和碳酸钠 (89mg,0.84mmol)悬浮于无水1,4-二氧六环(6mL)和水(6mL)中，氮气置换三次， 110℃加热搅拌反应3小时。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱 和氯化钠水溶液洗涤(10mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓 缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合 物(80mg,28％)。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]+.
第四步：N-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰 氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将叔丁基-2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂 草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(80mg,0.12mmol)溶于盐酸1,4-二氧六环(5mL)中，室温搅拌1小时后将反应液浓缩。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，依次加入 2,4-二氟吡啶(20mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.48mmol)，升温至 50℃反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶 液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所 得产物经prep-HPLC得到标题化合物(12.3mg,15％)。
MS m/z(ESI):668.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.80(s,1H),8.32(dd,J＝8.4,1.2 Hz,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.31 (t,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝ 6.0Hz,1H),6.64(s,1H),4.45(s,2H),3.90(d,J＝2.8Hz,6H),3.85(t,J＝5.6Hz,2H), 3.36(s,2H),2.81(s,2H),2.69(s,4H),2.38(s,3H),2.00(s,3H).
实施例47
N-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基<乙二 酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢- 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例46。
MS m/z(ESI):680.2[M+H]+.
实施例48
N-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢- 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例46。
MS m/z(ESI):700.2[M+H]+.
实施例49
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-环丙基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-环丙基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):683.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.23-8.17 (m,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H), 7.54-7.44(m,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),6.39-6.35(m,1H), 5.32(t,J＝4.9Hz,1H),4.52(d,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.40-3.36(m,2H),2.75- 2.67(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),2.00(q,J＝6.9,6.3Hz,1H),0.88-0.77(m, 4H).
实施例50
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
在氮气保护下，将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，2-甲基吡啶-4-胺(29mg,0.26mmol)和四异丙氧基钛(30mg, 0.106mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，升温至70℃搅拌反应2小时。然后加入氰 基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲 烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物 (3.8mg,11％)。
MS m/z(ESI):657.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),8.23(s, 2H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.60-7.45(m,4H), 7.24(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.40(s,1H),4.51(d,J＝6.0Hz, 2H),3.90(s,3H),2.69(s,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H),2.25(s,3H).
实施例51
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,6-二甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
室温下分别将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(45mg,0.080 mmol)，4-氨基-2,6-二甲基吡啶(48mg,0.398mmol)，Ti(i-PrO)4(100uL)加到四氢呋喃(1.0mL)中，加热至66℃℃反应1.5小时。反应液用乙醇(5mL)稀释，然后 加入NaBH3CN(18mg,0.287mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液加水(0.5mL)淬 灭，垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇充分洗涤，滤液合并后减压浓缩，剩余物用prep- HPLC分离(流动相加0.1％三氟乙酸)纯化，得标题化合物(15mg,28％)。
MS m/z(ESI):671.2[M+H]+.
实施例52
甲基4-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰 氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨 基)甲基吡啶酸酯
室温下分别将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(20mg,0.0354mmol)，4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(27mg,0.177mmol)，无水硫酸镁(20mg) 加到甲苯(0.5mL)中，加热至110℃反应36小时。反应液用甲醇(1mL)稀释，然 后加入NaBH3CN(11mg,0.177mmol)，室温搅拌10分钟。反应液用prep-HPLC 分离纯化得标题化合物(4.1mg,17％)。
MS m/z(ESI):701.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz, 1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.43-7.35 (m,2H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(dd,J＝5.6,2.4Hz, 1H),4.48(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),3.38(s,2H),2.63-2.55(m,4H), 2.35(s,3H),2.29(s,3H).
实施例53
4-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)邻 吡啶甲酸
室温下向甲基4-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 -2-碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5- 基)甲基)氨基)甲基吡啶酸酯(37mg,0.053mmol)的水溶液(5mL)中加入LiOH.H2O(20mg,0.476mmol)，室温搅拌16小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得标题 化合物(13.5mg,37％)。
MS m/z(ESI):687.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.21-8.10(m,3H),7.94(s,1H), 7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,1H), 7.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.90(s,2H),4.71(d,J＝6.1Hz,2H),3.89(s, 3H),3.37(s,2H),2.99-2.85(m,7H),2.38(s,3H).
实施例54
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例55
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(羟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(羟甲基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):673.2[M+H]+.
实施例56
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):709.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d, J＝4.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.65(d,J＝5.6Hz,2H),7.55-7.31(m,6H),7.09(d,J＝ 7.2Hz,1H),6.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s, 3H),2.62(s,4H),2.38(s,3H),2.31(s,3H).
实施例57
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):687.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J ＝7.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.43(m,2H),7.16 (d,J＝7.3Hz,1H),6.70-6.65(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H), 3.90(s,3H),3.63(s,3H),3.36(s,2H),2.71-2.68(m,4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H), 2.08(s,3H).
实施例58
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：叔丁基-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将2-氯-3-氟-4-碘吡啶(2g,7.77mmol)，叔丁基氨基甲酸酯(1g,8.55mmol)， 三(二亚苄基丙酮)二钯(142mg,0.155mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 (179mg,0.31mmol)和碳酸铯(5.1g,14.54mmol)悬浮于甲苯(50mL)中，氮气置换 三次后升至100℃搅拌过夜。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(30mL x 3)，饱 和氯化钠水溶液洗涤(15mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓 缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.88g,98％)。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.88g,7.62mmol)，甲基硼酸(502mg,8.38mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(555mg,0.76mmol)和碳酸 钾(2.1g,15.24mmol)悬浮于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中， 氮气置换三次后升至100℃搅拌过夜。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(30mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤 后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(354mg, 20％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
第三步：3-氟-2-甲基吡啶-4-胺的制备
将叔丁基-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(354mg,1.57mmol)溶于盐酸 1,4-二氧六环(5mL,4.0N,8mmol)，室温搅拌反应过夜。反应结束后减压浓缩反 应液，得到标题化合物(189mg,95％)。
MS m/z(ESI):127.1[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备
在氮气保护下，将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，3-氟-2-甲基吡啶-4-胺(34mg,0.26mmol)和四异丙氧基钛(30mg,0.106mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，升温至70℃搅拌反应2小时。然后加入氰 基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲 烷萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物 (7.9mg,22％)。
MS m/z(ESI):675.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.28(s, 2H),8.18(s,2H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝5.6Hz,1H),7.61-7.43(m,3H),7.24(s,1H), 7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,3H), 2.69(s,4H),2.44(s,3H),2.38(s,3H),2.29(d,J＝3.3Hz,3H).
实施例59
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):675.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d, J＝6.4Hz,2H),7.99-7.95(m,2H),7.63-7.44(m,5H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),6.59 (d,J＝7.2Hz,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.69(s,4H),2.45(s,3H), 2.38(s,3H),2.22(s,3H).
实施例60
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-环丙基-3-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-环丙基-3-氟吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例58。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
实施例61
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((6-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的 制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):657.2[M+H]+.
实施例62
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((5-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的 制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):657.2[M+H]+.
实施例63
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((4-甲基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的 制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):657.2[M+H]+.
实施例64
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((4-甲氧基吡啶-2-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
在氮气保护下，将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，4-甲氧基吡啶-2-胺(33mg,0.26mmol)和四异丙氧基钛(30mg, 0.106mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，升温至70℃搅拌反应2小时。然后加入氰 基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲 烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物 (8.0mg,22％)。
MS m/z(ESI):673.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),8.11(s, 1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝5.9Hz,1H),7.61-7.45(m,5H),7.16(s,2H),6.18(d,J＝ 3.9Hz,1H),6.08(s,1H),4.63(d,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),2.69(s, 4H),2.45(s,3H),2.38(s,3H).
实施例65
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):682.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d, J＝4.4Hz,2H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝6.4Hz, 1H),7.60-7.44(m,5H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝6.4Hz,1H),6.59(t,J＝ 7.2Hz,1H),6.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(d,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.69(s, 4H),2.43(s,3H),2.38(s,3H).
实施例66
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-甲氧苯基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-甲氧苯基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例1。
MS m/z(ESI):672.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.21- 8.17(m,1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H), 7.53-7.44(m,2H),7.15(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(t,J＝ 6.4Hz,1H),6.25-6.19(m,1H),6.16(t,J＝2.3Hz,1H),6.14-6.10(m,1H),4.44(d,J ＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.63(s,3H),3.40-3.35(m,2H),2.74-2.65(m,4H),2.45(s, 3H),2.39(s,3H).
实施例67
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：3-甲氧基氰基吡啶的制备
在氮气保护下，将2-溴-3-甲氧基吡啶(3g,16.04mmol)，氰化锌(1.5g,12.83mmol)，锌粉(209mg,3.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(290mg,0.32mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(360mg,0.64mmol)悬浮无水N,N-二甲基乙酰胺(30mL) 中，升温至140℃搅拌反应4小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(30mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后 减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.47g,68％)。
MS m/z(ESI):135.1[M+H]+.
第二步：(3-甲氧基吡啶-2-基)甲胺的制备
将3-甲氧基氰基吡啶(500mg,3.73mmol)，雷尼镍加氢催化剂(100mg)和氨 水(1mL)悬浮于于甲醇(10mL)中，氢气置换三次后室温搅拌过夜。反应结束 过滤反应液，减压浓缩有机相得到标题化合物(487mg,95％)。
MS m/z(ESI):139.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(3- 甲氧基吡啶-2-基)甲胺(22mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中，室温 搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过 夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10 mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经 prep-HPLC得到标题化合物(6.3mg,17％)。
MS m/z(ESI):687.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.36-8.27(m,2H),8.19(d,J＝ 10.4Hz,2H),8.10(d,J＝4.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd, J＝17.2,8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.16(d, J＝7.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.90(s,3H),3.80(s,5H),3.36(s,2H),2.69(s,4H),2.46 (s,3H),2.38(s,3H).
实施例68
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(s, 1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.61- 7.44(m,4H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,2H),3.91 (s,2H),3.89(s,1H),3.84(s,3H),3.73-3.63(m,3H),2.69(s,4H),2.47(s,3H),2.38(s, 3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例69
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
第一步：(Z)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-酮肟的制备
将1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(500mg,3.31mmol)，盐酸羟胺(297mg,4.3mmol)和碳酸钾(1.37g,9.93mmol)悬浮于甲醇(20mL)中，室温搅拌过夜。反 应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)， 收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析 分离纯化得到标题化合物(483mg,88％)。
MS m/z(ESI):167.1[M+H]+.
第二步：1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-胺的制备
将(Z)-1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-酮肟(483mg,2.91mmol)，钯/碳加氢催化剂(300mg)和乙酸(2mL)悬浮于乙醇(20mL)中，氢气置换三次，80℃回流搅拌过 夜。反应结束过滤后减压浓缩有机相得到标题化合物(418mg,94％)。
MS m/z(ESI):153.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((1-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，1- (3-甲氧基吡啶-2-基)乙烷-1-胺(24mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中， 室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反 应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤 (10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物 经prep-HPLC得到标题化合物(9.0mg,24％)。
MS m/z(ESI):701.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.34(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(s, 1H),8.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.61-7.49(m,3H),7.35(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.18(s,1H),4.16(d,J＝7.2 Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.67(d,J＝14.4Hz,2H),3.50(s,2H),2.69(s,4H), 2.46(s,3H),2.38(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例70
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
第一步：(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺的制备
将3-氟-4-甲氧基氰基吡啶(250mg,1.64mmol)，雷尼镍加氢催化剂(50mg)和 氨水(1mL)悬浮于于甲醇(10mL)中，氢气置换三次后室温搅拌过夜。反应结 束过滤反应液，减压浓缩有机相得到标题化合物(238mg,93％)。
MS m/z(ESI):157.1[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(3- 氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(25mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中， 室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反 应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤 (10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物 经prep-HPLC得到标题化合物(15.0mg,40％)。
MS m/z(ESI):705.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.28-8.15 (m,4H),7.93(s,1H),7.62-7.45(m,4H),7.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.90(d,J＝4.0Hz, 8H),3.79(d,J＝2.4Hz,2H),2.69(s,5H),2.47(s,3H),2.38(s,3H).
实施例71
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-
甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例70。
MS m/z(ESI):689.2[M+H]+.
实施例72
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-甲氧基吡啶-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例67。
MS m/z(ESI):687.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s, 1H),8.22(d,J＝4.0Hz,2H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),7.61-7.45(m,4H),7.18(d,J＝ 6.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.75(s,2H),3.65-3.52(m,5H), 2.90(s,2H),2.77(s,3H),2.47(s,3H).
实施例73
N-(2-氯-3'-(5-(((2-氯苯甲基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(5-(((2-氯苯甲基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例67。
MS m/z(ESI):690.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s, 1H),7.97(s,1H),7.64-7.24(m,8H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),3.91(d,J＝6.9Hz,4H), 3.87(s,1H),3.78(s,2H),3.36(s,3H),2.69(s,4H),2.47(s,3H),2.38(s,3H).
实施例74
(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(2-氯苯基) 乙酸
第一步：甲基-(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-碳杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)- 2-(2-氯苯基)乙酸酯的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，甲 基-(R)-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸酯(38mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5 mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室 温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水 溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相， 所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(14.8mg,37％)。
MS m/z(ESI):748.1[M+H]+.
第二步：(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2-(2- 氯苯基)乙酸的制备
将甲基-(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 碳杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)-2- (2-氯苯基)乙酸酯(14.8mg,0.02mmol)和氢氧化锂(2.5mg,0.06mmol)溶于四氢呋 喃(2mL)中，室温搅拌2小时。反应结束使减压浓缩有机相，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物(3.1mg,24％)。
MS m/z(ESI):734.0[M+H]+.
实施例75
(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨 基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸
(R)-2-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基) 氨基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸的制备参照实施例74。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例76
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：5-(溴甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并 [d]噁唑-7-甲腈的制备
将四溴化碳(127mg,0.384mmol)加到5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(100mg,0.256mmol)和三苯基 膦(101mg,0.384mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌1.5小时。反应液过 滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(110 mg,95％)。
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
第二步：2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-(((2-甲基吡啶 -4-基)氧代)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将5-(溴甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d] 噁唑-7-甲腈(50mg,0.110mmol)，4-羟基-2-甲基吡啶(18mg,0.165mmol)，碳酸 钾(30mg,0.220mmol)分别加到DMF(0.5mL)中，加热至50℃搅拌反应1小时。 反应液加到冰水(5mL)中，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼减压真空干燥，得标题化 合物为灰色固体(34mg)。该粗品直接投下一步。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(35mg,0.091mmol)，2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)- 5-(((2-甲基吡啶-4-基)氧代)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(34mg,0.071mmol)， Pd(dcypf)Cl2(15mg,0.0182mmol)，Cs2CO3(59mg,0.182mmol)分别加入到1,4- 环氧六环(0.6mL)和水(0.1mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌2 小时。反应液冷却后，分液，有机相减压浓缩，剩余物用制备TLC分离纯化得 标题化合物为白色固体(1.4mg,2％)。
MS m/z(ESI):658.2[M+H]+.
实施例77
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(R)- 3-氟吡咯烷盐酸盐(20mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中，室温搅拌 1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。 反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物(16.0mg,47％)。
MS m/z(ESI):638.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d, J＝8.4Hz,2H),7.81(s,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝16.4,8.0Hz,2H), 7.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.70(s,2H),3.28(s,2H),2.78-2.67(m,3H), 2.60(s,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.88-1.71(m,2H).
实施例78
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((噁丁环-3-基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例77。
MS m/z(ESI):622.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s, 2H),7.82(s,1H),7.50-7.36(m,4H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.57(t,J＝6.4Hz,2H), 4.50-4.44(m,2H),4.36-4.27(m,4H),4.23-4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(s,2H),2.61 (s,4H),2.37(s,3H),2.30(s,3H).
实施例79
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3-氟噁丁环-3-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(3- 氟噁丁环-3-基)甲胺(16.7mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于甲醇(5mL)中，室温搅 拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。 反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物(26.3mg,76％)。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s, 1H),7.95(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝16.4,8.0Hz,2H),7.20-7.14 (m,1H),4.64-4.50(m,5H),3.91(d,J＝7.6Hz,6H),3.36(s,2H),2.96(s,1H),2.91(s, 1H),2.69(s,4H),2.47(s,3H),2.38(s,3H).
实施例80
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):682.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.23-8.17 (m,2H),7.94(s,1H),7.61-7.45(m,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,4H),3.69(d, J＝11.6Hz,3H),3.55(d,J＝9.6Hz,5H),2.69(s,5H),2.63(s,1H),2.47(s,3H),2.38 (s,3H),1.80-1.66(m,4H).
实施例81
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3-(氟甲基)噁丁环-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例82
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例83
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例84
N-(3'-(5-((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)- 2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(3'-(5-((((3S,4R)-1-乙酰基-3-氟哌啶-4-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2- 基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例85
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):693.1[M+H]+.
实施例86
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯的制 备
将叔-丁基2-((3-溴-2-氯苯基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-5(4H)-羧酸酯(480mg,1.02mmol),5-(羟甲基)-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(439mg,1.12mmol),Pd(dcypf)Cl2(83mg,0.102mmol)，Cs2CO3(665mg,2.04mmol)分别加入到dioxane(10mL)和 水(2mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应液减压浓 缩，剩余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，分别用水(30mL)、饱和氯化钠水溶液洗涤 (15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，剩余物 经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(530mg,80％)。
MS m/z(ESI):653.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯的制 备
叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(468mg, 0.717mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(456mg,1.075mmol)， 室温搅拌1.5小时。反应液用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，DCM(30mL)萃 取，有机层用饱和食盐水(15mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(457mg,98％)。
MS m/z(ESI):651.0[M+H]+.
第三步：叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-5(4H)-羧酸酯的制备
室温下分别将叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸 酯(475mg,0.730mmol)，4-氨基-2-甲基吡啶(136mg,1.10mmol)，Ti(i-PrO)4(1.3 mL)加到四氢呋喃(5.0mL)中，加热至66℃反应3小时。反应液用甲醇(10mL) 稀释，然后加入NaBH3CN(136mg,2.19mmol)，室温搅拌0.5小时。反应液加水 (10mL)淬灭，垫硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷充分洗涤，滤液分液，有机相减压 浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(286mg,52％)。
MS m/z(ESI):759.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的 制备
将叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-6,7-二氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-5(4H)-羧酸酯(286mg,0.377mmol)加入到HCl/dioxane(2mL,4M)和甲醇(2 mL)的混合溶液中，室温搅拌1.5小时。反应液减压浓缩，剩余物在饱和碳酸氢 钠水溶液(5mL)和DCM/MeOH(10mL,10/1,v/v)中分液。有机相减压浓缩，剩余 物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为棕色固体(70mg,28％)。
MS m/z(ESI):659.1[M+H]+.
实施例87
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-乙基-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
室温下分别将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d] 噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺(420mg,0.0304mmol)，乙醛(13mg,0.304mmol)，AcOH(9mg,0.152 mmol)，NaBH3CN(9mg,0.152mmol)加入到MeOH(0.5mL)和THF(0.1mL)的混 合溶剂中，室温搅拌1小时。反应液用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为灰 色固体(4.2mg,20％)。
MS m/z(ESI):687.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.38(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz, 1H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.54- 7.43(m,2H),7.21(d,J＝6.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.31(d,J＝5.9Hz, 1H),5.83(s,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.69(s,3H),3.40(s,2H),2.79- 2.67(m,4H),2.56(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例88
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例152。
MS m/z(ESI):713.2[M+H]+.
实施例89
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例87。
MS m/z(ESI):731.2[M+H]+.
实施例90
5-烯丙基-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
5-烯丙基-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲 酰胺的制备参照实施例87。
MS m/z(ESI):699.4[M+H]+.
实施例91
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺的制备 参照实施例1。
MS m/z(ESI):676.2[M+H]+.
实施例92
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺的制备参照实施例 86。
MS m/z(ESI):656.2[M+H]+.
实施例93
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-甲酰胺的制备参照 实施例87。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.52(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H), 8.24(s,2H),8.21(d,J＝19.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.9Hz, 1H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(d,J＝5.8Hz,1H),7.56 (dt,J＝15.6,7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.32(dd,J＝ 5.9,2.0Hz,1H),5.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.64 (s,2H),3.01(t,J＝6.1Hz,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(s,3H).
实施例94
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
第一步：叔-丁基(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)氨基甲酸酯的制备
将化合物叔-丁基(3-溴-2-氯苯基)氨基甲酸酯(1g,3.27mmol),叔-丁基(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酸酯(1.65g,3.92mmol),Pd(dcypf)Cl2(269mg,0.33mmol)和碳酸铯(2.12g,6.52mmol) 溶于叔丁醇(40mL)和水(4mL)的混合溶剂中，抽换气，氮气保护后，将反应液 加热至70℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却至室温并浓缩，所得残余 物经快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.3g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),8.03(d,J＝1.5Hz, 1H),7.69(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.17(s,1H), 6.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.87(s,2H),2.53(s,3H),1.56(s,9H).
第二步：叔-丁基(2-氯-3'-(7-氰基团-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)氨基甲酸酯的制备
将叔-丁基(2-氯-3'-(7-氰基-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)氨基甲酸酯(1.8g,3.67mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，于室温下依 次加入碳酸氢钠(3.1g,36.7mmol)和DMP(3.1g,7.34mmol)。所得反应液于室温 下搅拌过夜。反应液用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液浓缩得到标题化合物(2.5g,粗品)。
第三步：N-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶 -4-基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺的制备
将叔-丁基(2-氯-3'-(7-氰基团-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)氨基甲酸酯(2.5g,5.12mmol)和2-甲氧基-4-氨基吡啶(1g,8.06mmol)溶于甲苯(40mL)中，于110℃加热搅拌过夜。反应液冷却后，浓缩，以甲醇(30mL) 溶解，加入氰基硼氢化钠(1.11g,17.9mmol)。于室温继续搅拌三小时后，减压浓 缩。所得粗品经反相纯化得到标题化合物(1g,33％)。
MS m/z(ESI):595.2[M+H]+.
第四步：2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨 基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
将N-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4-甲氧基-5-(((2-甲氧基吡啶-4- 基)氨基)甲基)甲基吡啶酰胺(1g,1.68mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，于室温下加入三氟乙酸(2mL)。混合液于室温下搅拌过夜后，减压浓缩。所得粗品用乙酸乙 酯稀释后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤。滤液浓缩得到标题化合物(800mg,97％)。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第五步：叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪- 5(4H)-羧酸酯的制备
将2-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基) 甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(200mg,0.404mmol)和5-(叔-丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸(119mg,0.444mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于室温下 依次加入DIEA(77mg,0.606mmol)和TATU(230mg,0.606mmol)。混合液于室 温搅拌过夜。反应液减压浓缩后经反相纯化得到标题化合物(140mg,47％)。
MS m/z(ESI):745.2[M+H]+.
第六步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的制备
将叔-丁基2-((2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基甲酰)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4氢)- 羧酸酯(140mg,0.188mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于室温下加入三氟乙酸(2 mL)。混合液于室温继续搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯稀释 后，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。 滤液浓缩得标题化合物(70mg,59％)。
MS m/z(ESI):645.2[M+H]+.
实施例95
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(67mg,0.104 mmol)溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(2mL)中，依次加入醋酸(15.6mg,0.260mmol), 甲醛水溶液(42mg,0.519mmol)和氰基硼氢化钠(20mg,0.312mmol)。混合液于室 温搅拌1.5小时。将反应液浓缩后，粗品经过prep-HPLC纯化得到标题化合物 (17.8mg,26％)。
MS m/z(ESI):659.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.22-8.11 (m,2H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,1H),7.64-7.38(m,4H),7.18(d,J＝7.6Hz, 1H),6.64(s,1H),6.42-6.36(m,1H),5.97(s,1H),4.55(d,J＝6.1Hz,2H),4.24(t,J＝ 5.7Hz,2H),3.77(s,4H),3.33(s,1H),2.99(s,2H),2.46(d,J＝8.1Hz,6H).
实施例96
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺的制备参照实施 例94。
MS m/z(ESI):645.2[M+H]+.
实施例97
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺的制备 参照实施例95。
MS m/z(ESI):659.2[M+H]+.
实施例98
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的制 备参照实施例95。
MS m/z(ESI):687.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.79(s,1H),8.25-8.16(m,3H), 8.01(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.44 (m,2H),7.24-7.16(m,1H),6.78(s,1H),6.60(d,J＝6.7Hz,1H),6.31(s,1H),4.71(d, J＝5.9Hz,2H),4.50(s,4H),3.94(s,3H),3.62-3.58(m,2H),2.54-2.5(m,1H),2.46 (s,3H),1.31(d,J＝5.9Hz,6H).
实施例99
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):567.2[M+H]+.
实施例100
N-(2-氯-3'-(7-氰基-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲腈的制备
在冰水浴条件下，5-溴-2-羟基苯甲腈(20g,0.1mol)悬浮冰醋酸(50mL)中， 冰水浴下加入发烟硝酸(8.6mL,0.2mol)，滴加完毕缓慢升至室温搅拌反应过夜。 反应结束将反应液滴入大量冰水(500mL)中，过滤后减压浓缩滤饼，所得标题化 合物(20.9g,86％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]+.
第二步：3-氨基-5-溴-2-羟基苯甲腈的制备
在氮气保护条件下，将5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲腈(20.9g,86mmol)溶于无水 乙醇(300mL)和水(200mL)的混合溶剂中，室温下加入保险粉(60g,344mmol)， 缓慢升至60℃加热搅拌反应2小时。反应结束浓缩反应液除去乙醇，然后二氯 甲烷萃取反应液(200mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(150mL x 3)，收集有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二 氯甲烷:甲醇＝97:3)得到标题化合物(6.9g,38％)。
MS m/z(ESI):213.1[M+H]+.
第三步：5-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气保护条件下，将3-氨基-5-溴-2-羟基苯甲腈(1g,4.72mmol),2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(872mg,5.66mmol)和对甲苯磺酸(81mg,0.47mmol)溶于无水四氢 呋喃(20mL)溶液中，60℃加热搅拌反应2小时。反应结束乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1)得到标 题化合物(767mg,60％)。
MS m/z(ESI):271.1[M+H]+.
第四步：5-溴-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气保护条件下，将5-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(767mg,2.84mmol),3-氟吖丁啶(473mg,4.26mmol)和碳酸钾(789mg,5.72mmol)悬浮于无水 N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，60℃加热搅拌反应过夜。反应结束乙酸乙酯 萃取反应液(15mL x3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水 硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE: EA＝1:1)得到标题化合物(400mg,46％)。
MS m/z(ESI):310.1[M+H]+.
第五步：5-(3-溴-2-甲基苯基)-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈的制 备
在氮气保护条件下，将5-溴-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(400mg,1.29mmol),(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(332mg,1.55mmol)，四三苯基膦钯 (149mg,0.13mmol)和碳酸钾(356mg,2.58mmol)悬浮于无水1,4-环氧六环(10mL) 和水(2mL)的混合溶液中，100℃加热搅拌反应过夜。反应结束乙酸乙酯萃取反 应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝3:1)得 到标题化合物(293mg,57％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
第六步：5-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯 并[d]噁唑-7-甲腈的制备
在氮气保护条件下，将5-(3-溴-2-甲基苯基)-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(50mg,0.125mmol)，2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2- 基)苯胺(47mg,0.187mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(9.5mg,0.013 mmol)和碳酸铯(81mg,0.25mmol)悬浮于叔丁醇(5mL)和水(1mL)中，100℃加热 搅拌反应2小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水 溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相， 所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝1:1)得到标题化合物(40mg,72％)。
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+.
第七步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-2-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-5-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备
在氮气保护条件下，将5-(3'-氨基-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-((3-氟吖 丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-7-甲腈(40mg,0.09mmol)和甲基-1,5-二甲基-4,5,6,7- 四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-羧酸酯(21mg,0.1mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL) 中，然后加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.18mL,1.0N,0.18mmol)，室温搅拌反 应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤 (10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物 经prep-HPLC得到标题化合物(6.0mg,11％)。
MS m/z(ESI):624.1[M+H]+.
实施例101
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，3-氟 吖丁啶(18mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mg,0.106mmol)溶于N,N-二 甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106 mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)， 饱和氯化钠水溶液洗涤(10mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压 浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(13.1mg,40％)。
MS m/z(ESI):624.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d, J＝7.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.53(dd,J＝31.6,7.6Hz,3H),7.16(d,J＝ 6.8Hz,1H),5.20(d,J＝57.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(s,2H),3.36(s,2H),3.30(s, 2H),3.22(d,J＝23.2Hz,2H),2.69(s,4H),2.47(s,3H),2.39(s,3H).
实施例102
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的 制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):638.2[M+H]+.
实施例103
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-氟吖 丁啶-3-羧酸
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-氟 吖丁啶-3-羧酸的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例104
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-氟吡 咯烷-3-羧酸
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-3-氟 吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):682.2[M+H]+.
实施例105
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3S,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((3S,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例106
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((trans-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((trans-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例107
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):622.2[M+H]+.
实施例108
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):636.2[M+H]+.
实施例109
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-羟基-3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):690.2[M+H]+.
实施例110
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
第一步：3-(氟甲基)吖丁啶-3-醇的制备
将叔丁基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯(150mg,0.81mmol)溶于三乙 胺三氢氟酸盐(0.5mL)中，室温搅拌1小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液 (15mL x 3)，饱和碳酸钠水溶液洗涤(10mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物溶于盐 酸二氧六环溶液(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束浓缩反应液得到标题化合 物(54mg,63％)。
MS m/z(ESI):106.1[M+H]+.
第二步：N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-(氟甲基)-3-羟基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑- 2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，3- (氟甲基)吖丁啶-3-醇(18mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mg,0.106mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7 mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15 mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(8.8mg,25％)。
MS m/z(ESI):654.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.36(s,2H),8.20(d,J＝7.2Hz, 1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.62-7.43(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.56(s,1H), 4.44(s,1H),3.91(s,3H),3.78(s,2H),3.36(s,4H),2.95(s,2H),2.69(s,4H),2.47(s, 3H),2.38(s,3H).
实施例111
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(羟甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例112
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟-3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例113
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁啶- 3-基乙酸酯
1-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吖丁 啶-3-基乙酸酯的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):664.2[M+H]+.
实施例114
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氰基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氰基吖丁啶-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):631.2[M+H]+.
实施例115
N-(3'-(5-((6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)- 2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，1- (2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙烷-1-酮(28mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mg,0.106mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加 入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二 氯甲烷萃取反应液(15mLx 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化 合物(27.1mg,74％)。
MS m/z(ESI):689.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d, J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H), 4.18(s,2H),3.91(s,5H),3.69(s,2H),3.37(s,2H),3.32(s,4H),2.69(s,4H),2.46(s, 3H),2.38(s,3H),1.71(s,3H).
实施例116
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(3'-(5-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2- 氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):648.2[M+H]+.
实施例117
N-(3'-(5-((5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氯-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，5-氧 杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(24mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mg,0.106mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7 mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15 mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(9.0mg,26％)。
MS m/z(ESI):662.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.31(s,2H),8.19(d,J＝7.6Hz, 1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.48(s,3H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.74 (s,2H),3.36(s,2H),3.31(d,J＝6.8Hz,3H),3.08(d,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,4H), 2.46(s,3H),2.38(s,3H),2.02(s,2H),1.81(s,2H).
实施例118
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((6-羰基-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，2,5- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮(25mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续 室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠 水溶液洗涤(10mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相， 所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(2.3mg,6％)。
MS m/z(ESI):675.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.38(s,1H),8.35(d,J＝9.2Hz, 1H),8.23-8.15(m,2H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.62-7.45(m,4H),7.17(d,J＝7.6 Hz,1H),3.91(s,3H),3.74(s,2H),3.57(s,1H),3.12(d,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,4H), 2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.26(d,J＝7.2Hz,2H),2.22-2.13(m,3H).
实施例119
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例120
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):668.2[M+H]+.
实施例121
N-(3'-(5-((((3R,4S)-1-乙酰基-4-氟哌啶-3-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2-基)- 2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
N-(3'-(5-((((3R,4S)-1-乙酰基-4-氟哌啶-3-基)氨基)甲基)-7-氰基苯并[d]噁唑-2- 基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):709.2[M+H]+.
实施例122
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑 -2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(24mg,0.16mmol)和一滴冰醋酸溶于N,N-二甲 基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)， 继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯 化钠水溶液洗涤(10mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有 机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(16.4mg,46％)。
MS m/z(ESI):666.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.26(s,1H),8.21(s,2H),7.97 (s,1H),7.60-7.46(m,3H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),4.07-3.97(m,2H),3.95(s,3H), 3.92(s,2H),3.75(d,J＝10.8Hz,2H),3.68(d,J＝8.4Hz,3H),3.30(dd,J＝21.2,9.2 Hz,4H),2.93(d,J＝5.2Hz,2H),2.70(s,4H),2.47(s,3H),1.68(d,J＝9.6Hz,1H), 1.51(d,J＝11.6Hz,1H).
实施例123
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并[d]噁 唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡 啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯并 [d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):680.2[M+H]+.
实施例124
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺
将N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.053mmol)，(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇(16mg,0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mg, 0.106mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌1小时。然后加入氰基 硼氢化钠(6.7mg,0.106mmol)，继续室温搅拌反应过夜。反应结束使用二氯甲烷 萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水 硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物 (7.4mg,21％)。
MS m/z(ESI):652.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),10.12(s,1H),10.00(s,2H),8.55 (s,1H),8.30-8.21(m,3H),7.65-7.46(m,3H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),4.62(s,1H), 4.53-4.36(m,3H),4.18(d,J＝7.2Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.96(s,4H),3.71(s, 2H),3.06(d,J＝11.6Hz,3H),2.91(s,3H),2.48(s,3H).
实施例125
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((cis-4-氟四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((cis-4-氟四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
实施例126
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟环戊基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟环戊基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例127
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟环己基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟环己基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):684.2[M+H]+.
实施例128
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):644.2[M+H]+.
实施例129
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):660.2[M+H]+.
实施例130
3-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨基< 乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨基)- 2,2-二氟丙酸乙酯
3-(((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-氰基苯并[d]噁唑-5-基)甲基)氨 基)-2,2-二氟丙酸乙酯的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):702.2[M+H]+.
实施例131
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-(甲基氨基)-2-羰基乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):637.2[M+H]+.
实施例132
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):649.2[M+H]+.
实施例133
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-(((2-羰基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)- 2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例101。
MS m/z(ESI):649.2[M+H]+.
实施例134
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-3'-(7-氰基-5-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例101。
MS m/z(ESI):638.2[M+H]+.
实施例135
N-(2-氯-3'-(7-甲氧基-6-((噁丁环-3-基氨基)甲基)-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备
第一步：N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-碘-3-甲氧基苯酰胺的制备
将4-碘-3-甲氧基苯酸甲酯(5.12g,17.53mmol)和2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(2.21g,21.04mmol)加入干燥四氢呋喃(20mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅 拌下加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(40mL,52.59mmol)，反应液继续于室温下 搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经过饱和氯化 钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物的粗品直接用于后 续反应。
MS m/z(ESI):366.2[M+H]+.
第二步：6-碘-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
将N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-碘-3-甲氧基苯酰胺粗品溶于浓硫酸(100mL)中， 加热至60℃搅拌反应0.5小时，冷却至室温，反应液加入冰水中，过滤所得沉淀， 用水洗涤，减压干燥得标题化合物(4.81g,91％)。
MS m/z(ESI):302.2[M+H]+.
第三步：7-甲氧基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛的制备
将6-碘-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4.81g,16mmol)，乙烯基频那醇硼酸酯(3.69g,24mmol)，醋酸钯(359mg,1.6mmol)，三苯基膦(840mg,3.2mmol)和碳 酸钾(4.42g,32mmol)加入甲醇(50mL)和乙腈(100mL)的混合溶剂中，反应体系 经干燥氮气保护，加热至70℃搅拌反应16小时。减压浓缩除去溶剂，残余物分 散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残 余物分散于二氧六环(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，依次加入锇酸钾二水合 物(1g.2.7mmol)和高碘酸钠(17.1g,80mmol)，反应液室温下搅拌反应2小时， 减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，依次经过硫代硫酸钠水溶液和饱 和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶出层析分离得标题化合物(2.02g,62％)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+.
第四步：2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-甲氧基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛的制备
将7-甲氧基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛(430mg,2.12mmol)、1-溴-3-碘- 2-甲基苯(3.14g,10.58mmol)、4，7-二甲氧基啡啰啉(204mg,0.85mmol)、碘化亚 铜(82mg,0.43mmol)及无水碳酸钾(293mg,2.12mmol)加入到干燥DMSO(10mL) 中，加入4埃分子筛(200mg),反应体系经干燥氮气饱和，转移至微波合成仪加 热至150℃搅拌反应10小时，反应液经二氯甲烷稀释，依次经过饱和碳酸氢钠 和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析 分离得标题化合物为白色固体(300mg,38％)。
MS m/z(ESI):372.1[M+H]+.
第五步：7-甲氧基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1-羰 基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛的制备
将2-(3-溴-2-甲基苯基)-7-甲氧基-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛(300mg,0.806mmol)和频呐醇联硼酸酯(305mg,1.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(66mg,0.081mmol) 以及乙酸钾(237mg,2.42mmol)加入干燥二氧六环(20mL)中，反应体系用干燥氮 气保护，加热至110℃搅拌反应15小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层 析分离得标题化合物(220mg,65％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
第六步：N-(2-氯-3'-(6-甲酰基-7-甲氧基-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(303mg,0.787mmol)、7-甲氧基-2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1-羰基-1,2-二氢异喹啉-6-甲醛(220mg,0.525mmol)、双环己基膦二氯 化钯(43mg,0.0525mmol)以及碳酸銫(342mg,1.05mmol)加入到叔丁醇(20mL)和 水(2mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应16小时， 减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(30mg, 10％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+H]+.
第七步：N-(2-氯-3'-(7-甲氧基-6-((噁丁环-3-基氨基)甲基)-1-羰基异喹啉-2(1H)- 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 甲酰胺的制备
将N-(2-氯-3'-(6-甲酰基-7-甲氧基-1-羰基异喹啉-2(1H)-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(30mg,0.05 mmol)溶解于四氢呋喃中，室温搅拌下依次加入3-氨基氧杂环丁烷(37mg,0.5 mmol)和乙酸(2滴)，反应液室温下搅拌几分钟，加入三乙酰氧基硼***(32mg, 0.15mmol)，反应液室温下搅拌反应16小时，减压浓缩除溶剂，残余物分散于二 氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩，残余物经HPLC分离得标题化合物为白色固体化合物(10.9 mg,33％).
MS m/z(ESI):653.1[M+H]+.
实施例136
N-(2-氯-3'-((3-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基) 氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 2-甲酰胺的制备
第一步：叔-丁基2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲 酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制备
将5-(叔-丁基)2-甲基1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二羧酸 酯(1.0g,3.38mmol)和2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(946mg, 3.72mmol)溶解于干燥四氢呋喃(30mL)中，反应体系用干燥氮气保护，室温搅 拌下加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(10.14mL,10.14mmol,1M/L的四氢呋喃溶液)。 反应液室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中， 经过饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩， 残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.3g,74％)。
MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
第二步：叔-丁基2-((2-氯-3'-((3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯的制 备
将叔-丁基2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(300mg,0.58mmol)、(8-((3-溴-2-甲基苯基)氨基)-1,7-二氮杂萘-3-基)甲醇(200mg,0.58mmol)、双环己基 膦二氯化钯(43mg,0.058mmol)以及碳酸钠(68mg,0.64mmol)加入到二氧六环(30 mL)和水(4mL)的混合溶剂中，反应体系经氮气保护，加热至90℃搅拌反应15小 时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，有机相经饱和氯化钠水溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(309 mg,81％)。
MS m/z(ESI):654.2[M+H]+.
第三步：N-(2-氯-3'-((3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将叔-丁基2-((2-氯-3'-((3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联 苯基]-3-基)氨基甲酰)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸酯(309 mg,0.472mmol)分散于二氯甲烷(4mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(4mL)，反 应液室温下搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于四氢呋喃(6mL) 和甲醛水溶液(2mL,wt 37％)中，室温搅拌下加入三乙酰氧基硼***(200mg, 0.944mmol)，反应液室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于 乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩，残余物未经进一步纯化直接用于下一步反应(268mg,100％)。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-((3-((((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂 萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5- c]吡啶-2-甲酰胺的制备
取N-(2-氯-3'-((3-(羟甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(89mg,0.157mmol) 分散于二氯甲烷中，室温搅拌下依次加入碳酸氢钠(133mg,1.57mmol)和 DMP(134mg,0.314mmol)，反应液室温下搅拌反应30分钟，过滤，滤渣用二氯 甲烷洗涤，合并滤液，减压浓缩，将所得粗品溶解于四氢呋喃中，室温搅拌下依 次加入(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(74mg,0.472mmol)、DIPEA(0.13 mL,0.785mmol)和乙酸(5滴)，反应液室温下搅拌反应30分钟，加入氰基硼氰 化钠(20mg,0.314mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应5小时，减压浓缩除去 溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经反相HPLC分离得标题化合物 (5.2mg,5％)。
MS m/z(ESI):669.1[M+H]+.
实施例137
(R)-N-(2-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-((3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例136。
MS m/z(ESI):639.2[M+H]+.
实施例138
(S)-N-(2-氯-2'-甲基-3'-((3-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基)氨 基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-2'-甲基-3'-((3-(((2-羰基哌啶-3-基)氨基)甲基)-1,7-二氮杂萘-8-基) 氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺的制备参照实施例136。
MS m/z(ESI):664.2[M+H]+.
实施例139
(R)-N-(2-氯-3'-((7-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-3'-((7-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'- 甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺 的制备参照实施例136。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]+.
实施例140
N-(2-氯-3'-((7-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯-3'-((7-((3-氟吖丁啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基 -[1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备参照实施例136。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+.
实施例141
(R)-1-((R)-5-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酰氨基)- 2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-羧酸
第一步：5-羟基-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的制备
将4-溴-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.27g，10mmol)，铁***三水合物(4.22g，10mmol)，t-Bu X-Phos Pd G3(794mg，1.0mmol)以及醋酸钾(196mg， 2.0mmol)加入到100mL反应瓶中，反应体系抽真空并用干燥氮气保护，向反应 瓶中加入二氧六环-水的混合溶剂(v/v＝1:1，40mL)，反应液于室温搅拌下抽真空 并用氮气置换三次，再于氮气保护下油浴加热至100℃反应1小时。减压浓缩除 去溶剂，残余物加入2N HCl水溶液，经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩，得粗品(1.53g，88％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):174.1[M+H]+.
第二步：5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的制备
将5-羟基-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(1.0g，5.77mmol)，1-溴-3-(溴甲基)-2-甲基苯(2.29g，8.66mmol)，碳酸銫(5.63g，17.32mmol)加入到干燥DMF(20 mL)中，室温搅拌均匀后加热至50℃搅拌反应3小时。减压浓缩除去溶剂，残余 物分散于乙酸乙酯中，依次经过饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(1.68g， 82％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+.
第三步：5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)氧代)-1-羰基 -2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的制备
将5-((3-溴-2-甲基苯甲基)氧代)-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(1.6g，4.49mmol)，频哪醇联硼酸酯(1.71g，6.73mmol)，Pd(dppf)Cl2(369mg，0.45mmol) 以及醋酸钾(1.32g，13.47mmol)加入到100mL反应瓶中，反应体系抽真空并用 干燥氮气保护，向反应瓶中加入干燥二氧六环(60mL)，反应液于室温搅拌下抽 真空并用氮气置换三次，再于氮气保护下油浴加热至110℃反应3.5小时，减压 浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.65g，91％)。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
第四步：N-(2-氯-3'-(((4-氰基-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧代)甲基)-2'-甲基- [1,1'-联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制 备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(383mg,1.0mmol)，5-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲基)氧代)-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(605mg,1.5mmol)，1,1’-双环己基膦二茂 铁二氯化钯(82mg,0.1mmol)以及碳酸銫(652mg,2.0mmol)加入到100mL反 应瓶中，反应体系抽真空并用干燥氮气保护，向反应瓶中加入叔丁醇(20mL)， 再加入10滴水，反应液于室温搅拌下抽真空并用氮气置换三次，再于氮气保护 下油浴加热至100℃反应16小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分 离得标题化合物(336mg,58％)。
MS m/z(ESI):580.2[M+H]+.
第五步：(R)-1-((R)-5-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷- 3-羧酸的制备
将N-(2-氯-3'-(((4-氰基-1-羰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧代)甲基)-2'-甲基-[1,1'- 联苯基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(100mg， 0.172mmol)和(R)-吡咯烷-3-羧酸(198mg，1.92mmol)分散于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下加入DIPEA(0.57mL，3.44mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅 拌反应1小时，加入醋酸硼氢化钠(182mg，0.86mmol)，所得反应混合液于室 温下搅拌反应过夜，减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化 合物(53mg，45％)。
MS m/z(ESI):679.1[M+H]+.
实施例142
(R)-1-((S)-6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰 氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-7-氰基-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)吡咯烷-3-羧酸
(R)-1-((S)-6-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂 草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-7-氰基-2,3-二氢苯并 呋喃-3-基)吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例141。
MS m/z(ESI):681.2[M+H]+.
实施例143
(R)-1-((R)-5-(((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)硫代)-4-氰基-2,3-二氢-1H- 茚-1-基)吡咯烷-3-羧酸
(R)-1-((R)-5-(((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)硫代)-4-氰基-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例141。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例144
(3R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧代)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
第一步：1-(甲苯磺酰氧代)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯的制备
将1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯(192mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL) 中，依次加入对甲基苯磺酰氯(228mg,1.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2 mmol)，室温条件下搅拌反应2小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤 后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝90:10)得到标题化 合物(325mg,94％)。
MS m/z(ESI):347.1[M+H]+.
第二步：1-(3-溴-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯的制备
将1-(甲苯磺酰氧代)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯(325mg,0.94mmol)溶于二 甲亚砜(10mL)中，依次加入3-溴-2-甲基苯酚(264mg,1.41mmol)，碳酸钾(259 mg,1.88mmol)，100℃条件下搅拌反应2小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应 液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝90:10)得 到标题化合物(298mg,88％)。
MS m/z(ESI):361.2[M+H]+.
第三步：(1-(3-溴-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇的制备
在氮气保护的干冰丙酮浴中，往1-(3-溴-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯(100mg,0.28mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中，缓慢滴加二异丁基氢 化铝的二氯甲烷溶液(1.0M,0.42mL,0.42mmol)，滴加完毕反应1小时。反应结 束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后 减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标 题化合物(75mg,81％)。
MS m/z(ESI):333.1[M+H]+.
第四步：(1-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)甲醇的制备
将(1-(3-溴-2-甲基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(75mg,0.22mmol)，联硼酸频那醇酯(84mg,0.33mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)和乙酸钾(42mg,0.44mmol)悬浮于无水1,4-环氧六环(10mL)溶液中， 氮气置换三次，110℃加热搅拌反应2小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反应液 (15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝95:5)得到标 题化合物(70mg,84％)。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
第五步：N-(2-氯-3'-((5-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧代)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(58mg,0.15mmol)，(1-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇(70mg,0.18mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二 氯化钯(8mg,0.01mmol)和碳酸铯(98mg,0.3mmol)悬浮于无水1,4-环氧六环(10 mL)溶液和水(2mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应1小时。反应结束使 用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯 化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物(74mg,89％)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
第六步：N-(2-氯-3'-((5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧代)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]- 3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
往N-(2-氯-3'-((5-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧代)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]- 3-基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(74mg,0.13mmol) 的二氯甲烷(5mL)的溶液中，依次加入碳酸氢钠(109mg,1.3mmol)和戴斯-马丁氧化剂(81mg,0.19mmol)，室温搅拌反应2小时。反应结束过滤后减压浓缩有机 相，得到标题化合物(61mg,85％)。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
第七步：(3R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氧代)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)吡咯烷- 3-羧酸的制备
将N-(2-氯-3'-((5-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧代)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3- 基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(61mg,0.11mmol)溶 于二氯甲烷(5mL)中，加入(R)-吡咯烷-3-甲酸(63mg,0.55mmol)和N,N-二异丙基 乙胺(142mg,1.1mmol)，室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(70mg,0.33mmol)后室温下搅拌过夜。反应结束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应， 然后使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)， 收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC 得到标题化合物(25mg,35％)。
MS m/z(ESI):654.1[M+H]+.
实施例145
(3R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
(3R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例144。
MS m/z(ESI):700.2[M+H]+.
实施例146
(R)-1-((R)-5-(((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)甲基)-4-氰基-2,3-二氢-1H- 茚-1-基)吡咯烷-3-羧酸
(R)-1-((R)-5-(((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)甲基)-4-氰基-2,3-二 氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例141。
MS m/z(ESI):695.2[M+H]+.
实施例147
(R)-1-((3-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
第一步：(3-溴-2-甲基苯基)(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)苯并[d]异噁 唑-3-基)甲酮的制备
将苯并[d]异噁唑-6-基甲醇(149mg,1mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(157mg,1.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)溶于乙腈(10mL)中，50℃加 热搅拌反应1小时，反应结束后将反应液浓缩并溶解于无水四氢呋喃(10mL)中。 在氮气保护的干冰丙酮浴中，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,0.48mL,1.2 mmol)，滴加完毕后搅拌10分钟后加入3-溴-2-甲基苯甲酰氯(350mg,1.5mmol)， 继续反应1小时。反应结束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后使用乙 酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化 (PE:EA＝1:1)得到标题化合物(209mg,45％)。
MS m/z(ESI):460.1[M+H]+.
第二步：(3-溴-2-甲基苯基)(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮的制备
往(3-溴-2-甲基苯基)(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)甲基)苯并[d]异噁唑 -3-基)甲酮(209mg,0.45mmol)的四氢呋喃(10mL)的溶液中，加入四丁基氟化铵 的四氢呋喃溶液(1.0M,0.9mL,0.9mmol)，室温搅拌反应4小时。反应结束使用 乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机 相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物(143mg,92％)。
MS m/z(ESI):346.1[M+H]+.
第三步：(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼 戊环-2-基)苯基)甲酮的制备
将(3-溴-2-甲基苯基)(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)甲酮(143mg,0.41mmol)， 联硼酸频那醇酯(156mg,0.61mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29 mg,0.04mmol)和乙酸钾(80mg,0.82mmol)悬浮于无水1,4-环氧六环(10mL)溶液 中，氮气置换三次，110℃加热搅拌反应2小时。反应结束使用乙酸乙酯萃取反 应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(PE:EA＝95:5) 得到标题化合物(109mg,68％)。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
第四步：(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼 戊环-2-基)苯基)甲酮的制备
将N-(3-溴-2-氯苯基)-1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰 胺(88mg,0.23mmol)，(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)甲酮(109mg,0.28mmol)，[1,1'-双(二环己基膦)二茂 铁]二氯化钯(15mg,0.02mmol)和碳酸铯(150mg,0.46mmol)悬浮于无水1,4-环氧 六环(10mL)溶液和水(2mL)中，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应1小时。反 应结束使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)， 收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析 分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物(95mg,73％)。
MS m/z(ESI):570.2[M+H]+.
第五步：N-(2-氯-3'-(6-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺的制备
往(6-(羟甲基)苯并[d]异噁唑-3-基)(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊 环-2-基)苯基)甲酮(95mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)的溶液中，依次加入碳 酸氢钠(143mg,1.7mmol)和戴斯-马丁氧化剂(108mg,0.26mmol)，室温搅拌反应 2小时。反应结束过滤后减压浓缩有机相，得到标题化合物(82mg,85％)。
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
第六步：(R)-1-((3-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳 杂草酰氨基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)吡咯烷-3-羧 酸的制备
将N-(2-氯-3'-(6-甲酰基苯并[d]异噁唑-3-羰基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)- 1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺(82mg,0.14mmol)溶于二 氯甲烷(5mL)中，加入(R)-吡咯烷-3-甲酸(80mg,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(181mg,1.4mmol)，室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg,0.42 mmol)后室温下搅拌过夜。反应结束用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，然后 使用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到 标题化合物(30mg,32％)。
MS m/z(ESI):667.1[M+H]+.
实施例148
(R)-1-((3-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)吡咯 烷-3-羧酸
(R)-1-((3-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)硫代)苯并[d]异噁唑-6-基)甲基) 吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例144。
MS m/z(ESI):671.2[M+H]+.
实施例149
(R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草酰氨 基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吡 咯烷-3-羧酸
(R)-1-((1-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-碳杂草 酰氨基<乙二酰氨基>)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲 基)吡咯烷-3-羧酸的制备参照实施例147。
MS m/z(ESI):652.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发 明的范围。
测试例1：本发明化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制的活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或 Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：Binding Domain diluent buffer购自Cisbio公司，货号为62DLBDDF；MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold购自Cisbio公司，货号为61HI2KLA；PAb Anti HumanIgG-XL665购自Cisbio公司，货号为61HFCXLB；PD-L1-His蛋白购自 Abcam公司，货号为ab167713；PD-1-Fc蛋白购自R&D公司，货号为1086-PD； Detection buffer购自Cisbio公司，货号为62SDBRDD；384孔板购自PerkinElmer 公司，货号为6007290。
实验方法：为了测试化合物对人PD-1/PD-L1结合的抑制活性，本实验采用 时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对人PD-1/PD-L1结 合的抑制作用，并得出化合物对人PD-1/PD-L1结合抑制活性的半数抑制浓度 IC50。
具体实验操作如下：
本实验在384孔板中进行，总反应体系为20μL，将化合物使用实验缓冲液 BindingDomain diluent buffer(Cisbio#62DLBDDF)稀释成不同的浓度(10μM 或1μM起始，3倍稀释，11个剂量)，将PD-L1-His蛋白(19～238氨基酸) (Abcam#ab167713)用实验缓冲液稀释为10nM，将PD-1-Fc蛋白(25～167氨 基酸)(R&D#1086-PD)用实验缓冲液稀释为20nM，将化合物、PD-L1蛋白以 及PD-1蛋白分别加入到384孔板中，总体积为10μL，放入离心机1000rpm离 心1分钟混合均匀，室温孵育反应60分钟，每孔加入10μL使用HTRF Detection buffer稀释的MAb Anti-6HIS Eu cryptate Gold(Cisbio#61HI2KLA)以及PAb Anti Human IgG-XL665(Cisbio#61HFCXLB)混合溶液，放入离心机1000rpm离心1 分钟混合均匀，室温反应3小时或者4℃反应过夜，放入酶标仪(BioTek Synergy H1)进行读数，激发波长为340nm，发射波长为620nm及665nm。
实验数据处理方法：
计算620nm及665nm下荧光读数的比值(665nm/620nm)，并计算抑制率，将 化合物浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如下表1所示。
表1化合物对人PD-1/PD-L1结合的IC50值
实验结论：本发明的实施例化合物在PD-1/PD-L1抑制试验中，显示出良好 结合抑制活性。
测试例2、本发明化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1蛋白内吞活性的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物诱导肿瘤细胞表面PD-L1内吞的 活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或 Rainin公司，流式细胞仪购自Beckman Coulter，型号为DxFlex。
实验试剂：PE Mouse Anti-Human CD274抗体购自BD Pharmingen公司，货 号为557924；BSA购自Sigma公司，货号为B2064-100G；PBS购自Gibco公 司，货号为10010049；24孔板购自Corning公司，货号为3526。
实验方法：为了测试化合物诱导PD-L1内吞的活性，本实验通过用荧光标 记的抗PD-L1抗体检测肿瘤细胞表面PD-L1的变化程度来测试化合物诱导PD- L1内吞的活性，并得出化合物诱导PD-L1蛋白内吞活性的IC50。
具体实验操作如下：
收集高表达hPD-L1的小鼠结肠癌细胞MC38-hPDL1，调节成合适的密度铺 于24孔板，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜。将化合物使用培养基配制成 不同的浓度后加入到24孔板中，并设置溶媒对照孔，放入37℃，5％CO2培养 箱中孵育16小时后取出24孔板，收集板内不同处理的MC38-hPDL1细胞，使 用FACS buffer(含0.5％BSA的PBS)洗涤一遍后，用FACS buffer将细胞配制 成合适的密度，加入PE Mouse Anti-Human CD274抗体(BDPharmingen#557924)， 室温摇床避光孵育30分钟，将细胞使用FACS buffer洗涤两次后，使用100μL PBS重悬，使用流式细胞仪检测细胞表面的荧光信号，设置同型对照为阴性对照。
实验数据处理方法：
用不同处理组的荧光信号计算化合物的内吞率，并将化合物浓度以及内吞率 使用GraphPad Prism软件进行非线性回归拟合，得出IC50值，如表2所示。
表2化合物在肿瘤细胞表面PD-L1的最大内吞率及IC50值
实验结论：本发明所示的化合物能够很好的诱导肿瘤细胞表面PD-L1的内 吞。
测试例3、本发明化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的抑制作用
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通 路的抑制作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或 Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：CHO-PDL1细胞及NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞来源于Promega公 司，货号为J1252；RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco公司，货号为10091148；One-Glo试剂购自Promega公司，货号为E6120； 96孔板购自Corning公司，货号为3610。
实验方法：本实验中包含两株稳转细胞株，稳转了PD-L1的CHO-K1细胞 以及稳转了PD-1以及NFAT荧光素酶报告基因的Jurkat细胞，化合物与两株细 胞共孵育后，由于其对PD-1/PD-L1通路的抑制作用使Jurkat细胞的激活程度发 生变化，从而使Jurkat细胞中下游的报告基因NFAT水平发生变化，通过检测荧 光素酶的信号值来表征NFAT的水平，以此表征测试化合物对CHO-PDL1/Jurkat- PD1通路的抑制作用。
具体实验操作如下：
培养CHO-PDL1细胞(Promega,#J1252)至合适的细胞密度，消化后使用完 全培养基重悬为合适密度的细胞悬液，每孔100μL铺于96孔板(Corning,#3610)， 放入37℃，5％CO2培养箱贴壁培养过夜，使用分析培养基(RPMI 1640+2％FBS, RPMI 1640货号为Gibco,#22400089，FBS货号为Gibco,#10091148)配制不同 浓度的化合物溶液，收集NFAT-luc2/PD1Jurkat细胞(Promega,#J1252)，使用分 析培养基重悬为合适的细胞密度。吸去CHO-PDL1细胞培养板的上清，加入40 μL配制好的化合物溶液以及40μL重悬的NFAT-luc2/PD1 Jurkat细胞，放入37℃， 5％CO2培养箱孵育6小时，取出细胞板，每孔加入40μL One-Glo试剂(Promega, #E6120)，振荡混匀后室温避光孵育10分钟，放入酶标仪中使用发光程序读取细胞板的发光值。
实验数据处理方法：
根据化合物浓度以及发光信号值拟合EC50值，并计算每个化合物相对于未 加药组信号值的最大诱导倍数，具体如表3所示。
表3化合物对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞EC50及化合物相对于未加药组 信号值的最大诱导倍数
实验结论：本发明的实施例化合物在对CHO-PDL1/Jurkat-PD1细胞通路的 抑制试验中，显示出较好的抑制活性。
测试例4、本发明化合物结合提升PD-L1蛋白稳定性(熔解温度)的测定
实验目的：测试化合物提升PD-L1蛋白稳定性，使蛋白熔解温度上升的能 力。
实验仪器：定量PCR仪(Quantstudio6 Flex)购自Life公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司。
实验试剂：Protein Thermal ShiftTM Dye Kit购自Thermofisher公司，货号为4461146；PD-L1蛋白购自Acro Biosystems公司，货号为PD1-H5229；HEPES, 1M BufferSolution购自Thermofisher公司，货号为15630080；NaCl购自国药集 团化学试剂有限公司，货号为10019318。
实验方法：本实验通过thermal shift方法测试化合物结合前后PD-L1蛋白熔 解温度(Tm)的变化程度来表征化合物提升PD-L1蛋白稳定性的能力从而表现 化合物与PD-L1蛋白的结合能力。
具体实验操作如下：
配制含10μM HEPES、SYPRO Orange和150mM NaCl的溶液作为实验缓 冲液，并加入终浓度为2μM的人PD-L1蛋白。将以上反应混合物分装到8联排 PCR管中，每管19.5μL，分别加入0.5μL的测试化合物或者DMSO，则总反应 体系为20μL，化合物终浓度为10μM，并设置2.5％DMSO为溶媒对照。将PCR 管放入PCR仪中，选取melt curve功能检测不同处理组中PD-L1蛋白的熔解温 度(从25℃加热至95℃,0.03℃/s)。
实验数据处理方法：
将PCR仪实验数据文件导入至thermal shift软件，得出每个处理组的熔解温 度(Tm)，并减去DMSO溶媒对照组的Tm，得到熔解温度的变化值(ΔTm)，如下 表所示：
表4化合物的熔解温度的变化值
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对提升PD-L1蛋白熔解温度的试验 中显示提升PD-L1蛋白稳定性的能力。
测试例5、本发明化合物对MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用
实验目的：测试化合物对MC38-hPDL1细胞的体外细胞毒性作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或 Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为H1MFD全功能酶标仪。
实验试剂：RPMI 1640购自Gibco公司，货号为22400089；FBS购自Gibco 公司，货号为10091148；PBS购自Gibco公司，货号为10010049；Cell Titer- Glo购自Promega公司，货号为G7573；细胞培养板购自Corning公司，货号为 3610。
实验方法：
培养细胞至合适的融合度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适 的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱 贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照， 将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续 培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用 BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进 行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，如下表所示：
表5化合物的体外细胞毒性作用
实验结论：
通过以上结果可知，本发明所示的化合物对MC38-hPDL1细胞的毒性作用 较弱。
测试例6、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在5mg/kg剂量下口服 给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 6只/实施例，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产 许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10 mL/kg。
2.5样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血 0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃ 保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
表6小鼠药代实验结果
实验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢 性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
测试例7、荷瘤裸鼠血浆和肿瘤的药代动力学测定
1.研究目的：
以荷瘤裸鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在30mg/kg剂量下口服 给药在荷瘤裸鼠体内血浆和肿瘤的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
荷瘤裸鼠21只/实施例，雌性，上海必凯实验动物有限公司，动物生产许可 证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
0.5％HPMC(1％Tween 80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药：
荷瘤裸鼠，雌性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
荷瘤裸鼠给药前和给药后，在0、1、2、4、6、8、16和24小时，采用眼眶 采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，解 剖后取肿瘤组织称重，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)肿瘤组织按1：3加入甲醇水匀浆后离心取上清，肿瘤匀浆液上清和血浆 样品均取40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.7液相分析
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到，荷瘤裸鼠药代实验结果见 下表：
表6本发明实施例化合物在荷瘤裸鼠体内血浆/肿瘤中的浓度结果
5.实验结论：
以上数据显示：本发明实施例化合物在小鼠肿瘤内的药物浓度高于血液药物 浓度。
测试例7、hERG钾离子通道抑制活性测试
1.细胞准备
1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％， 移走培养液，用7mL PBS洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。
1.2待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5 mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
2.溶液配制：细胞内液和外液的组成成分如下表所示：
3.电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获 得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺 激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再 回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然 后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟， 连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物3μM Cisapride。每个浓度至少测试3 个细胞(n≥3)。
4.化合物准备
4.1将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释，取5μL 20mM的化合 物母液加入2495μL细胞外液，500倍稀释至40μM，然后在含0.2％DMSO的细 胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
4.2最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.33，4.44，1.48，0.49， 0.16μM共6个浓度。
4.3最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾 通道没有影响。
5.数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
6.质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度>98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：
全细胞封接阻抗>100MΩ
尾电流幅度>400pA
药理学参数：
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
7.实验结果：
表7：本发明实施例在多浓度对hERG电流的抑制结果
| 实施例编号 | hERG(μM) |
| 1 | >3 |
| 22 | >3 |
| 23 | >1 |
| 28 | >3 |
8.实验结论：
药物对于心脏hERG钾离子通道的抑制是药物导致QT延长综合症的主要原 因。从实验结果可以看出，本发明实施例化合物对于心脏hERG钾离子通道没有 明显抑制作用，可以避免高剂量时的心脏毒副作用。
Claims (30)
1.一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、-(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)m1Ra、-(CH2)m1(CRaRb)m2Rc、-(CH2)m1NRaRb、-(CH2)m1NRaCHRbRc、(CH2)m1(CRaRb)m2C(O)ORc、-(CH2)m1C(O)O(CRaRb)m2OC(O)Rc、-(CH2)m1CRa＝CRbRc、-(CH2)m1ORa、-(CH2)m1SRa、-(CH2)m1C(O)Ra、-(CH2)m1C(O)ORa、-(CH2)m1S(O)m2Ra、-(CH2)m1NRaC(O)Rb或-(CH2)m1C(O)NRaRb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Ra、Rb和Rc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；
n4为0～3的整数；
m1为0～3的整数；且
m2为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(Ib)所示：
其中：
环D选自杂环基或杂芳基；
优选五元或六元杂芳基；
更优选咪唑基、噻唑基或吡啶基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3NRdCHReRf、(CH2)m3(CRdRe)m4C(O)ORf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf、-(CH2)m3CRd＝CReRf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3SRd、-(CH2)m3C(O)Rd、-(CH2)m3C(O)ORd、-(CH2)m3S(O)m4Rd、-(CH2)m3NRdC(O)Re或-(CH2)m3C(O)NRdRe，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或-(CH2)m3CRd＝CReRf；
更优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
更优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基；
Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m5Rh、(CH2)m5C(O)ORh、-(CH2)m5ORh、-(CH2)m5NRhRi、-(CH2)m5SRh、-(CH2)m5C(O)Rh、-(CH2)m5NRhC(O)Ri和-(CH2)m5C(O)NRhRi中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rd、Re和Rf中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rh和Ri各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m3为0～3的整数；且
m4为0～3的整数；且
m5为0～3的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(I)所示：
其中：
L1选自键、-(CH2)n1-、-(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-、-(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-、-(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-、-(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-、-(CH2)n1P(O)Raa-、-(CH2)n1S(O)n2-、-(CH2)n1S(O)n2NRaa-、-(CH2)n1NRaaS(O)n2-或-(CH2)n1C(O)NRaa-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n3NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Raa、Rbb和Rcc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
n1为0～3的整数；
n2为0～3的整数；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1选自键、-NRaaC(O)-、-(CH2)n1-、-C(O)-、-O(CH2)n2-、-(CH2)n1O-、-S(CH2)n2-、-(CH2)n1S-或-(CH2)n1NRaa-；
更优选键、-NHC(O)-、-CH2-、-C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-NH-或-CH2NH-；
Raa选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～3的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-、-(CH2)n3(CRddRee)n4-、-(CRddRee)n3O(CH2)n4-、-(CH2)n3O(CRddRee)n4-、-(CRaaRbb)n3S(CH2)n4-、-(CH2)n3S(CRaaRbb)n4-、-(CH2)n3C(O)(CRddRee)n4-、-(CH2)n3NRddC(O)(CReeRff)n4-、-(CH2)n3P(O)Rdd-、-(CH2)n3S(O)n4-、-(CH2)n3S(O)n4NRdd-、-(CH2)n1NRddS(O)n4-或-(CH2)n3C(O)NRdd-；
优选键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-或-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-；
更优选键、
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L2选自-(CRddRee)n3-、-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-或-(CH2)n3O(CReeRff)n4-；
优选
Rdd、Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rdd、Ree和Rff中任意两个可链接形成一个C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3为0～3的整数；且
n4为0～3的整数。
7.根据权利要求1-6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基；
优选5-10元含氮杂芳基并3-8元杂环基、C3-8环烷基并C6-10芳基、3-8元杂环基并C6-10芳基或5-10元含氮杂芳基并C6-10芳基；
更优选5-6元含氮杂芳基并C6-10芳基；
最优选以下基团：
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所取代；
优选氟、氯、溴、羟基、乙烯基、乙炔基、
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、(CH2)n5C(O)NRggRhh或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii、-(CH2)n6OC(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所取代；
优选甲基、二氟甲基、-C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)NHCH3、
Rgg、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；且
n6为0～3的整数。
10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、(CH2)n5C(O)NRggRhh或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6Rii、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii、-(CH2)n6OC(O)Rii、-(CH2)n6C(O)ORii、-(CH2)n6C(O)NRiiRi、-(CH2)n6NRiiRi、-(CH2)n6NRiiC(O)Ri或-(CH2)n6S(O)m6Rii中的一个或多个取代基所取代；
优选-CH(CH2OH)2、-CH(CH2OH)(COOCH3)、
Rgg、Rhh、Rii和Ri各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n5为0～3的整数；
n6为0～3的整数；且
m6为0～2的整数。
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n7ORjj、-(CH2)n7C(O)NRjjRpp或-O(CH2)n7Rjj；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、氧代基、环丙基、-OCH2CN或-C(O)NH2；
Rjj和Rpp各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
n7为0～3的整数。
12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素或C1-3烷基；
更优选氯或甲基。
14.根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
其中：
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
15.根据权利要求3-14所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(III)所示：
16.根据权利要求1-2、4-13所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(IV-A)所示：
其中：
L1选自键或-NHC(O)-；
L2选自键、-(CH2)n3-、-(CRddRee)n3-、-(CRddRee)n3O-、-(CRddRee)n3(CH2)n4NRff-或-(CH2)n3NRdd(CReeRff)n4-；
环A选自
R1选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n7ORjj、-(CH2)n7C(O)NRjjRpp或-O(CH2)n7Rjj；
R2选自氢、卤素或C1-3烷基；优选甲基或氯；
R3选自氢、卤素或C1-3烷基；优选甲基或氯；
R选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、(CH2)n5C(O)ORgg、(CH2)n5C(O)NRggRhh或-(CH2)n5NRggC(O)Rhh，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-(CH2)n6ORii、-(CH2)n6C(O)Rii、-(CH2)n6OC(O)Rii或-(CH2)n6C(O)ORii中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
优选甲基；
Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rjj、Rpp、Rhh和Rii各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n3、n4、n6和n7各自独立的选自0～3的整数；且
x为0～6的整数。
17.根据权利要求1-2、4-13、16所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(IV)所示：
其中：
L1选自键或-NHC(O)-；
环A选自
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基、-(CH2)n8Rkk、-(CH2)n8ORkk、-(CH2)n8C(O)Rkk或-(CH2)n8C(O)ORkk；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rkk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
y为0～6的整数。
18.根据权利要求14、15、17中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
环B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C6-10芳基、3-8元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
19.根据权利要求14-15、17中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C3-8环烷基、3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基、C6-10芳基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
20.根据权利要求14-15、17中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：环B选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选3-8元含氮杂环基、3-8元含氧杂环基或5-10元含氮杂芳基；
更优选以下基团：
21.根据权利要求14-15、17中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
环B选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选C3-6环烷基、3-6元含氧杂环基或3-10元含氮杂环基；
更优选以下基团：
22.根据权利要求14-15、17所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n8Rkk、-(CH2)n8ORkk、-(CH2)n8OC(O)Rkk、-(CH2)n8C(O)Rkk、-(CH2)n8C(O)ORkk、-(CH2)n8C(O)NRkkRk、-(CH2)n8NRkkRk、-(CH2)n8NRkkC(O)Rk或-(CH2)n8S(O)m8Rkk；
优选氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、羟基、氰基、羧基、氧代基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、-CH2F、-CH2OH、-CH2CN、-C(CH3)2OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-OCHF2、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-C(O)OCH2CH3、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CF3、-C(O)CHF2、-C(O)CH2CN、-CH(O)-、S(O)2CH3或
Rkk和Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n8为0～3的整数；且
m8为0～2的整数。
23.根据权利要求16-17所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)m3Rd、-(CH2)m3(CRdRe)m4Rf、-(CH2)m3ORd、-(CH2)m3NRdRe、-(CH2)m3NRdCHReRf、-(CH2)m3C(O)O(CRdRe)m4OC(O)Rf或-(CH2)m3CRd＝CReRf；
优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基、
24.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：
25.一种制备权利要求16所述的通式(IV-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-2)所示的化合物反应，得到通式(IV-A)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X2为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
26.一种制备权利要求17所述的通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(IV-1)所示的化合物与通式(IV-3)所示的化合物反应，得到通式(IV)所示的目标化合物；
其中：
X1为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X3为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
27.一种制备权利要求15所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(III-1)所示的化合物与通式(III-2)所示的化合物反应，得到通式(III)所示的目标化合物；
其中：
X4为卤素、硼酸或硼酸酯；优选卤素；更优选溴；
X5为卤素、硼酸或硼酸酯；优选硼酸酯；更优选
28.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～24任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
29.根据权利要求1～24中任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求28所述的药物组合物在制备PD-1/PD-L1抑制剂药物中的应用。
30.根据权利要求1～24中任一项所述的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求28所述的药物组合物在制备治疗疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病药物中的应用；其中所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化***肿瘤、生殖***肿瘤、淋巴瘤、神经***肿瘤、脑瘤、头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、***性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的***性自身免疫病包括类风湿关节炎、***性红斑狼疮、***性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性***病、自身免疫性溶血性贫血。
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