BR112020015507A2 - osimertinib para uso no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas - Google Patents
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Abstract
OSIMERTINIB PARA USO NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS.
A presente invenção refere-se ao osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas irressecável, localmente avançado e com mutação positiva do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (Estágio III)) e, em particular, para o tratamento de pacientes cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OSIMERTINIB PARA USO NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS".
[0001] A presente invenção refere-se ao osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas irressecável, localmente avançado e com mutação positiva do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (Estágio III). Em particular, o relatório descritivo descreve esse tratamento em pacientes cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0002] O câncer primário de pulmão é a forma mais comum de câncer (12,9% de todos os novos cânceres em todo o mundo) após o câncer de pele não melanocítico e continua sendo a principal causa de morte relacionada com câncer em geral (19,4% de todas as mortes por câncer) (Ann. Oncol. [2014], vol. 25 (Supl. 3), 27-39). O câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) representa aproximadamente 80% a 85% de todos os cânceres de pulmão.
[0003] Os inibidores da tirosina quinase (TKI) do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), tais como gefitinib, erlotinib, lapatinib e afatinib, normalmente prolongam a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (NSCLC) cujos tumores exibem mutação(ões) ativadora(s) no gene EGFR. As mutações ativadoras de EGFR mais comuns são as mutações de substituição L858R e as deleções do éxon
19. No entanto, a grande maioria desses pacientes desenvolve resistência a esses EGFR-TKI após o tratamento, geralmente dentro de
9 a 13 meses. Um mecanismo importante de resistência adquirida é a mutação T790M EGFR no éxon 20 do gene EGFR. Essa resistência adquirida levou ao desenvolvimento de outros EGFR-TKI, tal como o osimertinib (TAGRISSOTM), o qual está aprovado para o tratamento de pacientes com NSCLC positivo para mutação metastática do EGFR T790M, os quais progrediram durante ou após terapia alternativa com EGFR-TKI.
[0004] No entanto, embora os EGFR-TKI tenham melhorado significativamente o prognóstico para pacientes com NSCLC no contexto metastático, esses medicamentos não representam o padrão de atendimento para pacientes com NSCLC irressecável (não passível de ressecção cirúrgica) no Estágio III. Estima-se que o NSCLC de Estágio III afete cerca de 100,000 pacientes nos países do G7 (EUA, França, Alemanha, Itália, Espanha, Reino Unido e Japão) em 2016, a maioria dos quais (~ 70%) tem doença irressecável (Kantar Health Cancer MPact 2016). Com base em um banco de dados de câncer nacional dos EUA de 813,032 pacientes diagnosticados com NSCLC entre 1998 e 2006 e com informações disponíveis de estadiamento, a proporção de pacientes diagnosticados com doença em Estágio III foi de aproximadamente 27% (J. Thorac. Oncol. [2010], 29-33).
[0005] O padrão atual de atendimento para pacientes com NSCLC irressecável no Estágio III é o tratamento com intenção curativa com quimiorradiação. O mesmo padrão de tratamento se aplica tanto a pacientes com mutação EGFR positiva quanto a pacientes com EGFR do tipo selvagem. A quimiorradiação concomitante (CCRT) é considerada o padrão de atendimento para pacientes mais jovens com bom estado de desempenho e comorbidades mínimas. A quimiorradiação sequencial (SCRT) é geralmente administrada a pacientes menos aptos. No entanto, a diferença no nível de eficácia é pequena.
[0006] Para pacientes não selecionados EGFR, melhorias no (i) estadiamento do tumor (levando à migração de Estágio); (ii) planejamento e administração de radioterapia, por exemplo, radioterapia com intensidade modulada (IMRT); e (iii) gestão de toxicidades associadas à quimiorradiação, levou a algumas melhorias nos resultados para pacientes com doença irressecável. Os resultados de eficácia associados ao CCRT variaram de uma sobrevida global média (OS) de 20,6 a 28,7 meses (Lancet Oncol. [2015], vol. 16(2), 187- 199, J. Clin. Oncol. [2016], vol. 34(9), 953-962, Ann. Oncol. [2017], vol. 28(4), 777-783, J. Clin. Oncol. [2015], vol. 33(24), 2660-2666, Ann. Oncol. [2015], vol. 26(6), 1134-1142).
[0007] Para pacientes com NSCLC com mutação positiva do EGFR em Estágio III irressecável, é dado o mesmo padrão de tratamento para quimiorradiação com intenção curativa. Em comparação com pacientes com tumores do tipo selvagem de EGFR, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana após quimiorradiação é semelhante ou menor. Entretanto, dentro disso, o controle locorregional é superior e o controle distante inferior (J. Radiat. Res. [2016], vol. 57(5), 449-459). A sobrevida global mediana é geralmente mais longa em pacientes com tumores positivos para mutação EGFR, provavelmente devido em parte à administração de EGFR-TKI no momento da progressão da doença. Após quimiorradiação, o padrão de atendimento é a observação. Pacientes com NSCLC com mutação positiva do EGFR só deveriam receber EGFR-TKI após a progressão da doença.
[0008] Embora a terapia de quimiorradiação definitiva seja administrada como tratamento de intenção curativa, infelizmente a maioria dos pacientes sofre uma recidiva. Portanto, permanece uma grande necessidade médica não atendida para pacientes com NSCLC irressecável no Estágio III.
[0009] Embora vários ensaios clínicos precedentes tenham investigado o uso de EGFR-TKI de primeira geração, tal como erlotinib, gefitinib e afatinib para o tratamento do NSCLC no Estágio III, os resultados foram muito variados. Esses ensaios geralmente são pequenos e existe uma heterogeneidade acentuada em relação às características da doença na linha de base, regime de quimiorradiação empregado, época do tratamento com EGFR-TKI e se estratégias de tratamento adicionais são permitidas, tal como cirurgia (J Clin Oncol
[2008], vol. 26(15), 2450-2456; J Thorac Oncol [2010] vol. 5(9), 1382- 1390; Int J Radiat Oncol Biol Phys [2015], vol. 92(2), 317-324; Int J Radiat Oncol Biol Phys [2016] vol. 96(2), E455; J Clin Oncol [2017], vol. 35(15 Suppl), 8531; e Cancer Res Treat [2017], vol. 49(4), 981-989).
[0010] Não foram relatados estudos de Fase III investigando o resultado da quimiorradiação em pacientes com NSCLC com mutação positiva do EGFR. As Diretrizes Internacionais atuais indicam que não há papel para os EGFR-TKI no tratamento da gestão de NSCLC irressecável com mutação positiva do EGFR em Estágio III. Dado o pobre prognóstico para esses pacientes, há uma clara necessidade de opções alternativas de tratamento para pacientes nesse cenário. Verificou-se que o uso de osimertinib nesses pacientes após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva poderá resultar em um prognóstico aprimorado, por exemplo, uma melhoria em uma ou mais de entre sobrevida livre de progressão (SLP) ou duração da resposta (DoR) melhorada, ou sobrevida geral (OS) melhorada.
[0011] O presente relatório descritivo descreve o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0012] O relatório descritivo descreve ainda esse tratamento em que o osimertinib é administrado ao paciente somente após a conclusão da terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0013] O relatório descritivo descreve ainda esse tratamento em que o tratamento resulta em um ou mais de entre sobrevida livre de progressão (SLP) melhorada; duração da resposta (DoR) melhorada; ou sobrevida geral (OS) melhorada.
[0014] Em uma primeira modalidade, é proporcionado osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0015] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) em um paciente humano compreendendo a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0016] Em uma modalidade adicional, é proporcionado o uso de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0017] Como aqui utilizado, o termo "cerca de" ao se referir a qualquer valor numérico significa dentro de ± 10% desse valor. NSCLC irressecável e localmente avançado (Estágio III)
[0018] O NSCLC localmente avançado (Estágio III) representa um grupo heterogêneo de pacientes com uma ampla gama de prognósticos (consulte, por exemplo, as orientações da Sociedade Europeia de
Oncologia Médica sobre câncer de pulmão de células não pequenas ((Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) localmente avançado de Estágio III (Annals of Oncology [2015], vol. 26, 1573–1588, 2015), e a 8ª Edição do International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)/Union for International Cancer Control tumor/node/metastasis (TNM) staging classification (J. Thorac. Oncol. [2016], vol. 11, 39-51)). Em uma extremidade do espectro, pacientes com doença T3 e N1 são geralmente considerados ressecáveis (isto é, o tumor visível poderá ser removido com cirurgia). No outro extremo do espectro, pacientes com doença T4, ou seja, com doença que invade estruturas vitais centrais (diafragma, mediastino, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral e carina) e/ou pacientes com envolvimento nodal mediastinal ipsilateral (N2), doença nodal distante ipsilateral ou envolvimento nodal contralateral (N3), são geralmente considerados irressecáveis. As várias combinações do estágio T e do estado nodal determinam se a doença é classificada como Estágio IIIA, IIIB ou IIIC, os quais estão associados a resultados progressivamente mais pobres. Os métodos de classificação do NSCLC localmente avançado de um determinado paciente como Estágio IIIA, Estágio IIIB ou Estágio IIIC e os métodos de avaliação do NSCLC localmente avançado de um determinado paciente como ressecável ou irressecável, seriam conhecidos por um perito na técnica.
[0019] Em uma modalidade, portanto, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende NSCLC irressecável, o qual é considerado curável por terapia de quimiorradiação.
[0020] Em uma modalidade adicional, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende NSCLC não metastático localmente avançado.
[0021] Em uma modalidade adicional, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende NSCLC irressecável de Estágio IIIC.
[0022] Em uma modalidade adicional, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende NSCLC irressecável de Estágio IIIB.
[0023] Em uma modalidade adicional, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende NSCLC irressecável de Estágio IIIA.
[0024] Em uma modalidade adicional, o NSCLC irressecável e localmente avançado compreende o Estágio IIIB e o NSCLC irressecável de Estágio IIIC. NSCLC com mutação positiva do EGFR e métodos de diagnóstico
[0025] Em 2004, foi relatado que as mutações ativadoras nos éxons 18-21 do EGFR se correlacionava com uma resposta à terapia de EGFR-TKI no NSCLC (Science [2004], vol. 304, 1497–1500; New England Journal of Medicine [2004], vol. 350, 2129–2139). Estima-se que essas mutações sejam prevalentes em aproximadamente 10-16% dos pacientes com NSCLC nos Estados Unidos e na Europa e em aproximadamente 30-50% dos pacientes com NSCLC na Ásia. Duas das mutações ativadoras de EGFR mais significativas são as deleções do éxon 19 e as mutações missense no éxon 21. As deleções do éxon 19 são responsáveis por aproximadamente 45% das mutações conhecidas do EGFR. Onze mutações diferentes, resultando na deleção de três a sete aminoácidos, foram detectadas no éxon 19, e todas estão centradas em torno dos códons uniformemente deletados para os aminoácidos 747-749. A deleção mais significativa do éxon 19 é E746- A750. As mutações missense no éxon 21 representam aproximadamente 39-45% das mutações conhecidas de EGFR, das quais a mutação de substituição L858R representa aproximadamente 39% do total de mutações no éxon 21 (J. Thorac. Oncol. [2010], 1551- 1558). O perito estará ciente das mutações no EGFR que se correlacionam com uma resposta melhorada à terapia com EGFR-TKI.
[0026] Em uma modalidade, portanto, o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR. Em uma modalidade adicional, as mutações ativadoras no EGFR compreendem mutações ativadoras nos éxons 18-21. Em uma modalidade adicional, as mutações ativadoras no EGFR compreendem deleções do éxon 19 ou mutações missense no éxon 21. Em uma modalidade adicional, as mutações ativadoras no EGFR compreendem deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R.
[0027] Existem numerosos métodos para detectar mutações ativadoras de EGFR, dos quais a pessoa qualificada estará ciente. Estes incluem métodos de diagnóstico baseados em tecido tumoral e plasma. Em geral, o estado da mutação do EGFR é avaliado primeiro usando uma amostra de biópsia de tecido tumoral derivada do paciente. Se uma amostra de tumor não estiver disponível ou se a amostra de tumor for negativa, o estado de mutação do EGFR poderá ser avaliado usando uma amostra de plasma. Um exemplo particular de um método de diagnóstico adequado para detectar mutações ativadoras de EGFR e, em particular, para detectar deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R, é o Teste de Mutação EGFR CobasTM v2 (Roche Molecular System).
[0028] Em uma modalidade, portanto, o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR (tal como mutações ativadoras nos éxons 18-21, por exemplo deleções no éxon 19 ou mutações missense no éxon 21, por exemplo deleções no éxon 19 ou mutações de substituição L858R), em que o estado da mutação EGFR do paciente foi determinado usando um método de diagnóstico apropriado. Em uma outra modalidade, o estado de mutação do EGFR foi determinado usando uma amostra de tecido tumoral. Em uma modalidade adicional, o estado de mutação do EGFR foi determinado usando uma amostra de plasma. Em uma modalidade adicional, o método de diagnóstico usa o Teste de Mutação CobasTM EGFR (v1 ou v2).
Terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva
[0029] O padrão atual de atendimento a pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado (Estágio III) é a terapia de quimiorradiação definitiva (CRT), ou seja, o uso de CRT com intenção curativa e não para fins paliativos, e em particular a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0030] Em uma modalidade, portanto, o paciente compreende um paciente com NSCLC irressecável cuja doença é considerada curável pela terapia de quimiorradiação.
[0031] A dose máxima de radiação que pode ser administrada na CRT depende da capacidade de atingir o volume do tumor e minimizar a exposição a tecidos saudáveis, especialmente a exposição a órgãos saudáveis normais. Melhorias nos tratamentos de radiação, tais como a introdução de planejamento conformacional tridimensional, tomografia computadorizada de planejamento quadrimensional, técnicas de terapia de radiação modulada por intensidade (IMRT) e terapia de radiação guiada por imagem (IGRT) melhoraram o direcionamento do volume do tumor, permitindo assim maiores dosagens de radiação. É agora possível administrar com segurança doses de radiação total de até cerca de 100 Gy (Curr. Opin. Oncol. [2011], vol. 23, 140-149). O perito estará ciente da dose total de radiação apropriada e da frequência de dosagem apropriada para qualquer paciente com NSCLC.
[0032] Vários agentes quimioterápicos diferentes são adequados para o uso de CRT à base de platina. O padrão de assistência é administrar quimioterapia com dupleto à base de platina, em que um agente à base de platina (tal como cisplatina ou carboplatina) é administrado em combinação com um segundo, ou adicional, agente quimioterápico. O segundo, ou adicional, agente quimioterápico poderá ser à base de não platina (tal como etoposida, vinorelbina, pemetrexed, taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel), vimblastina, doxorubicina ou gencitabina). O perito estará ciente do regime de quimioterapia apropriado para qualquer paciente com NSCLC irressecável de Estágio III.
[0033] Existem várias opções para o sequenciamento dos tratamentos de radiação e quimioterapia na CRT. O tratamento poderá ser sequencial, em que a CRT é entregue ao longo de duas fases separadas, uma primeira fase na qual a quimioterapia é administrada, seguida por uma segunda fase na qual a radioterapia é administrada (Terapia de Quimiorradiação Sequencial ou SCRT). O tratamento também poderá ser concomitante, em que tanto a radioterapia como a quimioterapia são administradas concomitantemente (por exemplo, por administração simultânea (no mesmo dia)) durante uma fase única (Terapia de Quimiorradiação Concomitante ou CCRT). Esse tratamento simultâneo também poderá incluir uma fase adicional, (i) antes da fase concomitante, em que a quimioterapia é ainda administrada em uma fase de indução, ou (ii) após a fase concomitante, em que a quimioterapia é ainda administrada em uma fase de consolidação, ou (iii) antes e depois da fase concomitante, em que a quimioterapia é ainda administrada nas fases de indução e consolidação. O CCRT é considerado o padrão de atendimento para pacientes mais jovens com bom estado de desempenho e comorbidades mínimas. O SCRT é geralmente administrado para pacientes menos aptos. Cada fase do tratamento, tal como descrito acima, poderá compreender um ou mais ciclos de tratamento individuais, tal como é descrito mais adiante.
[0034] O tipo de tratamento quimioterápico e de radiação, e a ordem de sequenciamento do tratamento quimioterápico e do tratamento com radiação, poderão ser um fator importante na forma como um determinado paciente responde ao tratamento com EGFR-TKI.
[0035] Em uma modalidade, portanto, a terapia de quimiorradiação compreende terapia de quimiorradiação concomitante (CCRT).
[0036] Em uma modalidade adicional, a terapia de quimiorradiação compreende terapia de quimiorradiação sequencial (SCRT).
[0037] Em uma outra modalidade, o ciclo final de quimioterapia termina antes ou concomitantemente com a dose final de radiação.
[0038] Em uma modalidade adicional, a terapia de quimiorradiação compreende uma fase de indução.
[0039] Em uma modalidade adicional, a terapia de quimiorradiação compreende uma fase de consolidação.
[0040] Em uma modalidade adicional, a terapia de quimiorradiação concomitante compreende (i) um período de tratamento compreendendo pelo menos 2 ciclos de tratamento em que a quimioterapia é administrada concomitantemente com radiação (tal como administração simultânea (no mesmo dia)) ou (ii) um período de tratamento compreendendo pelo menos 5 doses semanais de terapia de quimiorradiação, em que a quimioterapia é administrada concomitantemente com radiação (tal como administração simultânea (no mesmo dia)).
[0041] Em uma modalidade adicional, a terapia de quimiorradiação sequencial compreende pelo menos 2 ciclos de tratamento de tratamento quimioterápico antes do tratamento com radiação.
[0042] Em uma modalidade adicional, a dose total de radiação administrada ao paciente como parte da terapia de quimiorradiação é de até cerca de 100 Gy. Em uma modalidade adicional, a dose total de radiação administrada ao paciente é de até cerca de 90 Gy. Em uma modalidade adicional, a dose total de radiação administrada ao paciente é de até cerca de 80 Gy. Em uma modalidade adicional, a dose total de radiação administrada ao paciente é de até cerca de 70 Gy. Em uma modalidade adicional, a dose total de radiação administrada ao paciente é de até cerca de 60 Gy.
[0043] Em uma modalidade, a quimioterapia à base de platina administrada ao paciente compreende um único agente à base de platina (tal como cisplatina ou carboplatina).
[0044] Em outra modalidade, a quimioterapia à base de platina compreende uma quimioterapia com dupleto à base de platina.
[0045] Em outra modalidade, a quimioterapia com dupleto compreende cisplatina e uma segunda quimioterapia selecionada de entre etoposida, vinorelbina, vimblastina, pemetrexed, um taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel) ou gemcitabina. Em uma modalidade adicional, a quimioterapia com dupleto compreende cisplatina e uma segunda quimioterapia selecionada de etoposida, vinorelbina, vimblastina, pemetrexed ou taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel). Em uma modalidade adicional, a quimioterapia com dupleto compreende cisplatina mais etoposida, ou cisplatina mais vinorelbina, ou cisplatina mais vimblastina, ou cisplatina mais pemetrexed ou cisplatina mais um taxano (tal como cisplatina mais paclitaxel ou cisplatina mais docetaxel) ou cisplatina mais gemcitabina.
[0046] Em outra modalidade, a quimioterapia com dupleto compreende carboplatina e uma segunda quimioterapia selecionada de etoposida, vinorelbina, vimblastina, pemetrexed, um taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel) ou gemcitabina. Em uma modalidade adicional, a quimioterapia com dupleto compreende carboplatina e uma segunda quimioterapia selecionada de etoposida, vinorelbina, vimblastina, pemetrexed ou taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel). Em uma modalidade adicional, a quimioterapia com dupleto compreende carboplatina mais etoposida, ou carboplatina mais vinorelbina, ou carboplatina mais vimblastina, ou carboplatina mais pemetrexed ou carboplatina mais um taxano (tal como carboplatina mais paclitaxel, ou carboplatina mais docetaxel), ou carboplatina mais gemcitabina.
[0047] A dose diária total de cisplatina é geralmente calculada por referência à Área de Superfície Corporal (ASC), e a dose diária varia tipicamente de entre cerca de 50 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2. Em uma modalidade, portanto, a dose diária máxima de cisplatina é de até cerca de 150 mg/m2, tal como até cerca de 120 mg/m2, tal como até cerca de 100 mg/m2, tal como até cerca de 90 mg/m2, tal como até cerca de 80 mg/m2, tal como até cerca de 70 mg/m2, tal como até cerca de 60 mg/m2, tal como até cerca de 50 mg/m2.
[0048] Pacientes submetidos a CRT com cisplatina geralmente não recebem cisplatina diariamente e a cisplatina é geralmente administrada em ciclos de tratamento. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento é de até 42 dias, tal como até 35 dias, tal como até 28 dias, tal como até 21 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada apenas no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada apenas no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 28 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento com duração de 28 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada nos dias 1 e 29 de um ciclo de tratamento com duração de 35 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada nos dias 1, 8, 29 e 36 de um ciclo de tratamento com duração de 42 dias.
[0049] A dose diária total de carboplatina é geralmente calculada por referência à Área Sob a Curva (AUC) para um determinado paciente usando uma fórmula conhecida pelos peritos na técnica (tal como a Fórmula de Calvert). A dose diária típica varia de AUC 2 a AUC 6. Em uma modalidade, a dose diária máxima de carboplatina é de até AUC 6, tal como até AUC 5, tal como até AUC 4, tal como até AUC 3, tal como até AUC 2.
[0050] Pacientes submetidos à CRT com carboplatina geralmente não recebem carboplatina diariamente e a carboplatina é geralmente administrada em ciclos de tratamento. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento é de até 21 dias, tal como até 14 dias, tal como até 7 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada apenas no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 7 dias. Em uma modalidade, a cisplatina é administrada apenas no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias.
[0051] A dose diária total do agente quimioterapêutico não à base de platina é geralmente calculada por referência à Área de Superfície Corporal (BSA).
[0052] Em uma modalidade, a dose diária total de etoposida é de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2, tal como até cerca de 100 mg/m2, tal como até cerca de 90 mg/m2, tal como até cerca de 80 mg/m2, tal como até cerca de 70 mg/m2, tal como até cerca de 60 mg/m2, tal como até cerca de 50 mg/m2. Em uma outra modalidade, a etoposida é administrado nos dias 1, 2 e 3 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias. Em uma outra modalidade, a etoposida é administrado nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 29, 20, 31, 32 e 33 de um ciclo de tratamento com duração de 42 dias.
[0053] Em uma modalidade, a dose diária total de vimblastina é de cerca de 3 mg/m2 a cerca de 20 mg/m2, tal como até cerca de 20 mg/m2, tal como até cerca de 15 mg/m2, tal como até cerca de 10 mg/m2, tal como até cerca de 5 mg/m2, tal como até cerca de 4 mg/m2, tal como até cerca de 3 mg/m2. Em uma outra modalidade, a vimblastina é administrada uma vez por semana, tal como uma vez por semana em um ciclo de tratamento com duração de 5 semanas.
[0054] Em uma modalidade, a dose diária total de pemetrexed é de até cerca de 500 mg/m2, tal como cerca de 500 mg/m2. Em uma outra modalidade, o pemetrexed é administrado nos dias 1 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias.
[0055] Em uma modalidade, a dose diária total de paclitaxel é de cerca de 45 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2, tal como até cerca de 200 mg/m2, tal como até cerca de 150 mg/m2, tal como até cerca de 100 mg/m2, tal como até cerca de 50 mg/m2, tal como até cerca de 45 mg/m2. Em uma outra modalidade, o paclitaxel é administrado uma vez por semana, tal como uma vez por semana em um ciclo de tratamento com duração de 21 dias. Em uma outra modalidade, o paclitaxel é administrado apenas no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias.
[0056] Em uma modalidade, a dose diária total de vinorelbina é de cerca de 25mg/m2 a cerca de 30 mg/m2, tal como até cerca de 30 mg/m2, tal como até cerca de 25 mg/m2. Em uma outra modalidade, a vinorelbina é administrada no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em uma outra modalidade, a vinorelbina é administrada nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias. Em uma outra modalidade, a vinorelbina é administrada nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de tratamento com duração de 28 dias.
[0057] Em uma modalidade, a dose diária total de gemcitabina é de cerca de 1000 mg/m2 a cerca de 1500 mg/m2, tal como até cerca de 1500 mg/m2, tal como até cerca de 1250 mg/m2, tal como até cerca de 1000 mg/m2. Em uma outra modalidade, a gemcitabina é administrada no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em uma modalidade adicional, a gemcitabina é administrada nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias.
[0058] Em uma modalidade, a dose diária total de docetaxel é de até cerca de 75 mg/m2, tal como cerca de 75 mg/m2. Em uma outra modalidade, o docetaxel é administrado no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Em uma outra modalidade, o docetaxel é administrado no dia 1 de um ciclo de tratamento com duração de 21 dias.
[0059] Pacientes sujeitos a CRT poderão ser submetidos a um ou mais ciclos de tratamento. Em uma modalidade, portanto, a quimioterapia à base de platina poderá ser administrada em até 6 ciclos de tratamento, ou até 5 ciclos de tratamento, ou até 4 ciclos de tratamento, ou até 3 ciclos de tratamento, ou até 2 ciclos de tratamento, ou em um único ciclo de tratamento.
[0060] Em uma modalidade, os regimes de CCRT poderão ser selecionados a partir de: a) um ciclo de tratamento de 42 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 50 mg/m2 nos dias 1, 8, 29 e 36; uma dose diária total de etoposida de cerca de 50 mg/m2 nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 29, 30, 31, 32 e 33; e radioterapia concomitante; b) um ciclo de tratamento de 35 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 100 mg/m2 nos dias 1 e 29; uma dose diária total de vimblastina de cerca de 5 mg/m2 por semana; e radioterapia concomitante; c) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de carboplatina de AUC 5 no dia 1; uma dose diária total de pemetrexed de cerca de 500 mg/m2 no dia 1; e radioterapia concomitante; e o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; d) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 75 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de pemetrexed de cerca de 500 mg/m2 no dia 1; e radioterapia concomitante; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 3 ciclos; e o pemetrexed sozinho poderá opcionalmente ser administrado a cerca de 500 mg/m2 durante mais 4 ciclos; e) um ciclo de tratamento de 7 dias com uma dose semanal total de carboplatina de AUC 2; um total semanal de paclitaxel de cerca de 45- 50 mg/m2; e radioterapia concomitante; e opcionalmente mais 2 ciclos com uma dose semanal total de carboplatina de AUC 6 e um total semanal de paclitaxel de cerca de 200 mg/m2.
[0061] Em uma modalidade, os regimes SCRT poderão ser selecionados a partir de: a) um ciclo de tratamento de 28 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 50 mg/m2 nos dias 1 e 8; uma dose diária total de vinorelbina de cerca de 25 mg/m2 nos dias 1, 8, 15 e 22; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; b) um ciclo de tratamento de 28 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 100 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de vinorelbina de cerca de 30 mg/m2 nos dias 1, 8, 15 e 22; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; c) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 75-80 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de vinorelbina de cerca de 25-30 mg/m2 nos dias 1 e 8; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; d) um ciclo de tratamento de 28 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 100 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de etoposida de cerca de 100 mg/m2 nos dias 1, 2 e 3; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; e) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 75 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de gemcitabina de cerca de 1250 mg/m2 nos dias 1 e 8; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; f) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 75 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de docetaxel de cerca de 75 mg/m2 no dia 1; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; g) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de cisplatina de cerca de 75 mg/m2 no dia 1; uma dose diária total de pemetrexed de cerca de 500 mg/m2 no dia 1; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; h) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de carboplatina de AUC 6 no dia 1; uma dose diária total de paclitaxel de cerca de 200 mg/m2 no dia 1; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; i) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de carboplatina de AUC 5 no dia 1; uma dose diária total de gemcitabina de cerca de 1000 mg/m2 nos dias 1 e 8; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação; e j) um ciclo de tratamento de 21 dias com uma dose diária total de carboplatina de AUC 5 no dia 1; uma dose diária total de pemetrexed de cerca de 500 mg/m2 no dia 1; o número total de ciclos de tratamento poderá ser de até 4 ciclos; e seguido por terapia de radiação. Osimertinib e suas composições farmacêuticas
[0062] O osimertinib tem a seguinte estrutura química:
[0063] A base livre de osimertinib é conhecida pelo nome químico: N-(2-{2-dimetilamino etil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3- il)pirimidin-2-il]amino}fenil) prop-2-enamida. O osimertinib é descrito em
WO 2013/014448. O osimertinib também é conhecido como AZD9291.
[0064] O osimertinib poderá ser encontrado na forma do sal mesilato: Sal mesilato de N-(2-{2-dimetilamino etil-metilamino}-4- metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil) prop-2-enamida. O mesilato de osimertinib também é conhecido como TAGRISSOTM.
[0065] O mesilato de osimertinib é atualmente aprovado como uma formulação oral para comprimidos, uma vez por dia, na dose de 80 mg (expressa como base livre, equivalente a 95,4 mg de mesilato de osimertinib), para o tratamento de pacientes com NSCLC positivo para mutação metastática do EGFR T790M. Uma formulação oral de comprimido de 40 mg, uma vez por dia (expressa como base livre, equivalente a 47,7 mg de mesilato de osimertinib) está disponível, caso seja necessária uma modificação da dose. O núcleo do comprimido compreende diluentes farmacêuticos (tal como manitol e celulose microcristalina), desintegrantes (tal como hidroxipropilcelulose com baixo nível de substituição) e lubrificantes (tal como estearil fumarato de sódio). A formulação do comprimido é descrita em WO 2015/101791.
[0066] Em uma modalidade, portanto, o osimertinib está na forma do sal mesilato, sal mesilato de N- (2-{2-dimetilamino etil-metilamino}-4- metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidina-2-il]amino}fenil) prop-2- enamida.
[0067] Em uma modalidade adicional, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, o mesilato de osimertinib é administrado uma vez por dia.
[0068] Em uma modalidade adicional, a dose diária total de osimertinib é de cerca de 80 mg. Em uma modalidade adicional, a dose diária total de mesilato de osimertinib é de cerca de 95,4 mg
[0069] Em outra modalidade, a dose diária total de osimertinib é de cerca de 40 mg. Em uma modalidade adicional, a dose diária total de mesilato de osimertinib é de cerca de 47,7 mg.
[0070] Em uma modalidade adicional, o osimertinib é administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade adicional, a composição compreende um ou mais diluentes farmacêuticos (tal como manitol e celulose microcristalina), um ou mais desintegrantes farmacêuticos (tal como hidroxipropilcelulose com baixo nível de substituição) ou um ou mais lubrificantes farmacêuticos (tal como estearil fumarato de sódio).
[0071] Em uma modalidade adicional, a composição está na forma de um comprimido, em que o núcleo do comprimido compreende: (a) de 2 a 70 partes de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) de 5 a 96 partes de dois ou mais diluentes farmacêuticos; (c) de 2 a 15 partes de um ou mais desintegrantes farmacêuticos; e (d) de 0,5 a 3 partes de um ou mais lubrificantes farmacêuticos; e em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) =
100.
[0072] Em uma modalidade adicional, a composição está na forma de um comprimido, em que o núcleo do comprimido compreende: (a) de 7 a 25 partes de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) de 55 a 85 partes de dois ou mais diluentes farmacêuticos, em que os diluentes farmacêuticos compreendem celulose microcristalina e manitol; (c) de 2 a 8 partes de desintegrante farmacêutico, em que o desintegrante farmacêutico compreende hidroxipropilcelulose com baixo nível de substituição; (d) de 1,5 a 2,5 partes de lubrificante farmacêutico, em que o lubrificante farmacêutico compreende estearil fumarato de sódio; e em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) = 100.
[0073] Em uma modalidade adicional, a composição está na forma de um comprimido, em que o núcleo do comprimido compreende: (a) cerca de 19 partes de mesilato de osimertinib; (b) cerca de 59 partes de manitol; (c) cerca de 15 partes de celulose microcristalina; (d) cerca de 5 partes de hidroxipropilcelulose com baixo nível de substituição; e (e) cerca de 2 partes de estearil fumarato de sódio; e em que todas as partes são em peso e a soma das partes (a) + (b) + (c) + (d) + (e) = 100. Regimes de Dosagem
[0074] O osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será administrado a pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. A progressão poderá ser avaliada de acordo com os critérios RECIST. O perito estará ciente dos critérios RECIST e de métodos adequados para avaliar evidências de progressão da doença após a terapia de quimiorradiação (Eur. J. Cancer [2009], vol. 45(2), 228-247).
[0075] A ordem do sequenciamento da terapia de quimiorradiação e o tratamento com osimertinib poderão ser um fator importante na forma como um determinado paciente responde. Em particular, poderá ser importante administrar osimertinib a um paciente após a terapia de quimiorradiação e evitar o uso de osimertinib antes ou concomitantemente com essa terapia de quimiorradiação.
[0076] Em uma modalidade, portanto, o osimertinib é administrado ao paciente após a conclusão da terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Em outra modalidade, o osimertinib não é administrado ao paciente antes da conclusão da terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Em outra modalidade, o osimertinib não é administrado ao paciente concomitantemente com a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Em outra modalidade, o osimertinib não é administrado ao paciente antes ou concomitantemente com a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0077] Em uma modalidade adicional, o paciente estará em resposta completa após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Em uma modalidade adicional, o paciente estará em resposta parcial após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Em uma modalidade adicional, o paciente terá uma doença estável após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0078] Poderá ser preferível não ter um período de tempo significativo entre a conclusão da terapia de quimiorradiação e a primeira administração de osimertinib.
[0079] Em uma modalidade, portanto, a primeira dose de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrada no prazo de 12 semanas após a conclusão da terapia de quimiorradiação, tal como no prazo de 10 semanas, tal como no prazo de 8 semanas, tal como no prazo de 6 semanas, tal como no prazo de 4 semanas, tal como no prazo de 2 semanas, tal como no prazo de 1 semana.
[0080] Em uma modalidade adicional, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao paciente até o momento da progressão da doença. Em outra modalidade, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao paciente até um período de cinco anos após a conclusão da terapia de quimiorradiação, tal como até 4 anos, tal como até 3 anos, tal como até 30 meses, tal como até 24 meses, tal como até 18 meses, tal como até 12 meses.
[0081] Pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado (Estágio III) que recebem osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com este relatório descritivo, poderão beneficiar de um prognóstico aprimorado em comparação com o padrão de atendimento existente. Em particular, esses pacientes poderão beneficiar de um ou mais de entre sobrevida livre de progressão (SLP) melhorada; duração da resposta (DoR) melhorada; ou sobrevida geral (OS) melhorada.
[0082] Em uma modalidade, portanto, o paciente beneficia da sobrevida livre de progressão de pelo menos 12 meses, tal como pelo menos 14 meses, tal como pelo menos 16 meses, tal como pelo menos 18 meses, tal como pelo menos 20 meses, tal como pelo menos 22 meses, tal como pelo menos 24 meses, tal como pelo menos 26 meses, tal como pelo menos 28 meses, tal como pelo menos 30 meses, tal como pelo menos 32 meses, tal como pelo menos 34 meses, tal como pelo menos 36 meses. Em uma modalidade adicional, o paciente beneficia de uma duração de resposta de pelo menos 15 meses, tal como pelo menos 20 meses, tal como pelo menos 25 meses, tal como pelo menos 30 meses, tal como pelo menos 35 meses. Em uma modalidade adicional, o paciente beneficia de uma sobrevida global de pelo menos 30 meses, tal como pelo menos 35 meses, tal como pelo menos 40 meses, tal como pelo menos 45 meses, tal como pelo menos 50 meses, tal como pelo menos 55 meses, tal como pelo menos 60 meses.
[0083] Pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado (Estágio III) que recebem osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com este relatório descritivo, poderão beneficiar particularmente de um prognóstico aprimorado em comparação com o padrão de atendimento existente na incidência e/ou progressão das metástases do sistema nervoso central, e em particular metástases cerebrais.
[0084] Em uma modalidade, portanto, o paciente selecionado para tratamento com osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com este relatório descritivo, corre o risco de desenvolver metástases do sistema nervoso central, tal como metástases cerebrais.
[0085] Em uma modalidade adicional, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é proporcionado para uso na redução da incidência de metástases do sistema nervoso central, tal como metástases cerebrais, no paciente.
[0086] Em uma modalidade adicional, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é proporcionado para uso na melhoria de uma ou mais de entre sobrevida livre de progressão (SLP); duração da resposta (DoR); ou sobrevida global (OS) em um paciente com risco de desenvolver metástases do sistema nervoso central, tal como metástases cerebrais.
[0087] Em uma modalidade adicional, o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é proporcionado para uso na melhoria de uma ou mais de sobrevida livre de progressão (SLP); duração da resposta (DoR); ou sobrevida global (OS) em um paciente que desenvolve metástases no sistema nervoso central, tal como metástases cerebrais.
[0088] Em uma modalidade adicional, o paciente beneficia da sobrevida livre de progressão do sistema nervoso central de pelo menos 12 meses, tal como pelo menos 14 meses, tal como pelo menos 16 meses, tal como pelo menos 18 meses, tal como pelo menos 20 meses, tal como pelo menos 22 meses, tal como pelo menos 24 meses, tal como pelo menos 26 meses, tal como pelo menos 28 meses, tal como pelo menos 30 meses, tal como pelo menos 32 meses, tal como pelo menos 34 meses, tal como pelo menos 36 meses. Modalidades Adicionais
[0089] Em uma modalidade, é proporcionado osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia.
[0090] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) em um paciente humano compreendendo a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez por dia em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0091] Em uma modalidade adicional, é proporcionado o uso de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia.
[0092] Em uma modalidade, é proporcionado osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que a terapia de quimiorradiação à base de platina compreende quimioterapia com dupleto à base de platina.
[0093] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) em um paciente humano, compreendendo a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez por dia, em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva e em que a terapia de quimiorradiação à base de platina compreende quimioterapia com dupleto à base de platina.
[0094] Em uma modalidade adicional, é proporcionado o uso de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que a terapia de quimiorradiação à base de platina compreende quimioterapia com dupleto à base de platina.
[0095] Em uma modalidade, é proporcionado osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que a dose total de radiação administrada ao paciente como parte da terapia de quimiorradiação é de até cerca de 100 Gy.
[0096] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) em um paciente humano, compreendendo a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez por dia, em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, e em que a dose total de radiação administrada ao paciente como parte da terapia de quimiorradiação é de até cerca de 100 Gy.
[0097] Em uma modalidade adicional, é proporcionado o uso de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que a dose total de radiação administrada ao paciente como parte da terapia de quimiorradiação é de até cerca de 100 Gy.
[0098] Em uma modalidade, é proporcionado osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR selecionadas a partir de deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R.
[0099] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) em um paciente humano compreendendo a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma vez por dia, em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, e em que o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR selecionadas a partir de deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R.
[0100] Em uma modalidade adicional, é proporcionado o uso de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva, em que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia e em que o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR selecionadas a partir de deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R.
EXEMPLOS Um estudo internacional de Fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico de osimertinib como terapia de manutenção em pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
[0101] O estudo a seguir é realizado para confirmar o benefício do osimertinib em pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR (Estágio III) cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Local(ais) do estudo e número de pacientes planejados
[0102] Locais de estudo ~ 70. Aproximadamente 200 pacientes serão randomizados (os pacientes estarão em resposta completa [CR], resposta parcial [PR] ou terão doença estável [SD] após terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva). Concepção do Estudo
[0103] Um estudo internacional de Fase III, randomizado, duplo- cego, controlado por placebo e multicêntrico, que avaliou a eficácia e a segurança do osimertinib em comparação com o placebo, como terapia de manutenção em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas positivo para mutação no receptor do fator de crescimento epidérmico irressecável e localmente avançado (Estágio III), cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Produto sob investigação, dosagem e modo de administração
[0104] O osimertinib 80 mg ou placebo correspondente serão administrados por via oral, uma vez por dia. Objetivos do estudo Objetivo primário Medida de resultado Para avaliar a eficácia do tratamento SLP usando avaliação BICR de acordo com osimertinib em comparação com o com RECIST v1.1. placebo em termos de SLP. Análise de sensibilidade da SLP usando a avaliação Investigator de acordo com o RECIST v1.1 Objetivo secundário Medida de resultado Para avaliar adicionalmente a eficácia OS do osimertinib em comparação com o ORR, DoR, DCR e encolhimento do placebo em termos de: tumor, TTDM usando avaliações BICR OS; de acordo com RECIST v1.1 ORR; DoR; DCR; Encolhimento do tumor; Tempo até à morte ou metástases à distância (TTDM)
Para avaliar a eficácia do osimertinib em SLP usando avaliação BICR de acordo comparação com o placebo pela com RECIST v1.1. avaliação da SLP em pacientes com: Análise de sensibilidade da SLP usando - Mutação positiva (ou negativa) T790M a avaliação Investigator de acordo com no pré-tratamento (substituição de o RECIST v1.1 aminoácidos na posição 790 no EGFR, de uma treonina para uma metionina).
- Mutação EGFR Ex19del ou L858R.
- EGFRm + Ex19del ou L858R detectável no ácido desoxirribonucleico do tumor circulante derivado de plasma (ctDNA) Para avaliar a eficácia do Tempo para SLP SNC (tempo para o osimertinib versus placebo em SLP primeiro de progressão do SNC ou SNC morte) usando avaliações BICR de acordo com RECIST v1.1.
Taxa de incidência cumulativa de SLP SNC por BICR aos 12 e 24 meses.
Para avaliar adicionalmente a eficácia Segunda sobrevida livre de progressão do osimertinib em comparação com o (SLP2). Placebo após progressão. Tempo até a primeira terapia subsequente (TFST) Tempo até a segunda terapia subsequente (TSST) Avaliar os sintomas relacionados à Mudança nos sintomas, funcionamento doença e a QdV relacionada à saúde e estado de saúde global relatados pelo em pacientes tratados com osimertinib paciente/QdV em comparação com o placebo usando o EORTC QLQC30 e o EORTC QLQ- LC13.
Avaliar o perfil de segurança e EA (classificados por CTCAE v4); tolerabilidade do osimertinib em Química clínica, hematologia e comparação com o placebo. exame de urina; Sinais vitais (pulso e pressão arterial), exame físico, peso; ECG digital revisado centralmente; Ecocardiograma/exame MUGA (para fração de ejeção do ventrículo esquerdo); Estado de Desempenho da OMS.
Para avaliar a farmacocinética (PK) do Concentrações plasmáticas mínimas de osimertinib. osimertinib e seu metabólito AZ5104.
Se realizado, os Parâmetros PK (CLss/F, Css, min e Css, max, AUCss) poderão ser derivados usando a análise PK da população e relatados separadamente ao CSR. Os dados deste estudo poderão fazer parte de uma análise agrupada com dados de outros estudos. Concentrações plasmáticas mínimas de osimertinib e seu metabólito AZ5104.
Triagem
[0105] O estudo incluirá um processo de triagem em duas partes. Na Parte I, após a assinatura do formulário de consentimento de triagem da Parte I, a amostra de tumor de arquivo do paciente será testada em um laboratório central quanto ao estado de mutação do EGFR para determinar a elegibilidade do paciente. Além disso, será coletada uma amostra de plasma para avaliação das mutações do EGFR para ensaios retrospectivos. Nenhuma outra avaliação de triagem será realizada durante a Parte I. A triagem da Parte 1 pode ocorrer antes, durante ou após a quimiorradiação. Se o teste de mutação do EGFR no tecido for positivo para as mutações Ex19Del ou L858R, os pacientes entrarão na Parte II da triagem, após a conclusão da quimiorradiação e após a assinatura do formulário de consentimento principal, e começarão a concluir as avaliações da Visita 1 quando forem confirmadas como elegíveis para consideração.
[0106] Pacientes que possuem um resultado positivo de teste para mutação EGFR preexistente usando o Teste de Mutação EGFR Cobas® v2 realizado em Laboratórios Clínicos (CLIA) certificados (para locais nos EUA) ou em laboratórios credenciados (fora dos EUA) podem entrar diretamente na triagem da Parte II. População alvo dos pacientes CRITÉRIOS-CHAVE DE INCLUSÃO
[0107] Pacientes Masculinos e Femininos devem ter pelo menos 18 anos de idade. Pacientes do Japão com idade mínima de 20 anos.
[0108] Pacientes com NSCLC documentado histologicamente de patologia predominantemente não escamosa que apresentam NSCLC irressecável e localmente avançado (Estágio III) (de acordo com a Versão 8 da Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual on Thoracic Oncology 2016) cujos tumores têm deleções no éxon 19 do EGFR ou mutações de substituição do éxon 21 (L858R), isoladamente ou em combinação com outras mutações do EGFR, conforme detectadas por um Teste de Mutação EGFR Cobas® EGFR v2 (Roche Diagnostics), de tecido.
[0109] Exceto pela doença evidente da cT4, o estado nodal N2 ou N3 deveria ter sido comprovado por biópsia, por ultrassonografia endobrônquica, mediastinoscopia ou toracoscopia. Na ausência de biópsia, o estado nodal deveria ter sido confirmado com a tomografia 18 por emissão de pósitrons (PET) com F-fluorodesoxiglucose de corpo inteiro mais tomografia computadorizada (TC) com contraste, melhorado adicionalmente ou em combinação com o PET.
[0110] Os pacientes não devem ter tido progressão da doença durante ou após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva. Os regimes de quimiorradiação concomitante (CCRT) e quimiorradiação sequencial (SCRT) são permitidos conforme definido abaixo: CCRT- Os pacientes deverão ter recebido pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina (ou 5 doses do regime semanal de dupletos à base de platina) concomitante com a terapia de radiação, a qual deve ser concluída dentro de 6 semanas antes da primeira dose de IP (quimioterapia intraperitoneal) no estudo. A administração de quimioterapia antes da CCRT é permitida. O ciclo final da quimioterapia deve terminar antes da, ou concomitantemente com a, dose final de radiação. A quimioterapia de consolidação após a radiação não é permitida, mas a administração da quimioterapia antes da CCRT é permitida. SCRT-SCRT é definido como quimioterapia seguida de radioterapia e não radioterapia seguida de quimioterapia. Os pacientes deverão ter recebido pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina (ou 5 doses do regime semanal de dupletos à base de platina) antes do tratamento com radiação, o qual deve ser concluído dentro de 6 semanas antes da primeira dose de IP no estudo. A quimioterapia de consolidação após radiação não é permitida.
[0111] Se um paciente tiver recebido pelo menos 2 ciclos de quimioterapia à base de platina (ou 5 doses semanais de quimioterapia à base de platina) e subsequentemente receber um ciclo de quimioterapia à base de platina ou < 5 doses semanais de quimioterapia concomitante à base de platina com radioterapia, isso será considerado SCRT.
[0112] Se um paciente recebeu 1 ciclo de quimioterapia à base de platina (ou <5 doses de quimioterapia semanal à base de platina) e subsequentemente recebe um ciclo de quimioterapia à base de platina ou <5 doses de regime semanal de dupleto à base de platina concomitante com a radioterapia, isso não será considerado CCRT ou SCRT e o paciente não será elegível.
[0113] O regime de quimioterapia com dupleto à base de platina tem de conter um dos seguintes agentes: etoposida, vimblastina, vinorelbina, um taxano (paclitaxel ou docetaxel) ou pemetrexed, de acordo com os regimes locais de tratamento padrão. A gemcitabina é permitida se usada antes da radiação, mas não com radiação.
[0114] O ciclo final de quimioterapia dos pacientes deve terminar antes ou concomitantemente com a dose final de radiação.
[0115] Os pacientes deverão ter recebido uma dose total de radiação de 60 Gy ±10% (54 a 66 Gy) como parte da terapia de quimiorradiação. É recomendado, mas não obrigatório, que os pacientes elegíveis para randomização tenham uma - Dose pulmonar média <20 Gy e/ou V20 <35% - Dose média de esôfago <34 Gy - Coração V50 ≤25%, V30 <50%, e V45 ≤35
[0116] Os pacientes devem ter PS da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1 no momento da inscrição e randomização. Função de Órgão Adequada CRITÉRIOS-CHAVE DE EXCLUSÃO
[0117] O paciente tem histórico de ILD (Doença Pulmonar Intersticial) sintomática antes da quimiorradiação.
[0118] O paciente apresenta pneumonite sintomática após quimiorradiação.
[0119] Paciente com qualquer toxicidade não resolvida de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE)> Grau 2 da terapia de quimiorradiação precedente. O paciente com toxicidade irreversível que não se espera razoavelmente exacerbada pelo medicamento do estudo poderá ser incluído (por exemplo, perda auditiva) após consulta com equipe médica da AstraZeneca. Avaliações do estudo e acompanhamento dos pacientes
[0120] A randomização deve ocorrer dentro de 6 semanas após a conclusão da radiação e o período de triagem será realizado dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo. Após a randomização, os pacientes terão visitas na semana 2, semana 4 e a cada 4 semanas até a semana 24, a cada 8 semanas até a semana 48 e depois a cada 12 semanas até à descontinuação do medicamento em estudo.
[0121] Osimertinib (80 mg por via oral, uma vez por dia) ou placebo apropriado, de acordo com o esquema de randomização, serão administrados por via oral uma vez por dia.
[0122] Todos os indivíduos deverão continuar recebendo tratamento randomizado do estudo até a progressão objetiva da doença radiográfica avaliada pela BICR, ou até que um critério de descontinuação do tratamento seja cumprido. As avaliações do tumor serão realizadas usando (i) tomografia computadorizada (TC) com contraste melhorado do tórax e abdômen (incluindo fígado e glândulas adrenais). No entanto, se os indivíduos tiverem contraindicação para agentes de contraste da TC, uma RM ou TC sem contraste serão aceitáveis e (ii) imagem de ressonância magnética T1w com contraste aprimorado do cérebro. Contudo, nos indivíduos com contraindicação para agentes de contraste à base de ácido gadolínio-dietilenotriamina penta-acético (Gd-DTPA), uma ressonância magnética sem contraste seria suficiente. A TC do tórax/abdômen e a ressonância magnética do cérebro serão realizadas em todas as visitas de imagens do tumor. A avaliação da linha de base faz parte dos procedimentos de triagem. As avaliações objetivas do tumor serão feitas a cada 8 semanas (em relação à data da randomização) até 48 semanas, depois a cada 12 semanas, até que ocorra a progressão da doença radiológica objetiva, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 e confirmado pela BICR (independentemente do motivo da interrupção do medicamento do estudo e/ou terapia subsequente). Varreduras adicionais deverão ser realizadas se clinicamente indicado, ou seja, se houver suspeita de progressão da doença. Se uma avaliação não programada for realizada e a doença do paciente não progredir, deverão ser feitas todas as tentativas para realizar as avaliações subsequentes nas visitas agendadas.
[0123] A monitoração de segurança inclui coleta de eventos adversos, avaliação do exame físico, sinais vitais, química clínica, hematologia, exame de urina e eletrocardiograma em todas as visitas. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (por meio de ECHO ou MUGA) será realizada periodicamente. Resultados Relatados pelo Paciente
[0124] Os sintomas, o funcionamento e o estado global de saúde/QdV relatados pelo paciente serão avaliados periodicamente durante a administração do medicamento do estudo e após a progressão da doença. Avaliações Farmacocinéticas Amostras PK serão coletadas nas semanas 4, 12 e 24
[0125] O código do tratamento não deverá ser quebrado, exceto em emergências médicas, quando a administração adequada do paciente requerer conhecimento da randomização do tratamento. Além disso, a pedido do Investigador, em progressão da doença confirmada por BICR o paciente pode ficar cego, se considerado essencial para o futuro tratamento do paciente. Para aqueles pacientes randomizados para o braço do placebo, não é permitido o cruzamento formal para o braço do osimertinib. Os tratamentos recebidos pelo paciente após a recidiva serão determinados pelo médico. Os tratamentos e procedimentos pós- recorrência do câncer serão registrados.
[0126] Após a descontinuação da terapia experimental, os pacientes serão acompanhados até à morte ou retirada do consentimento para avaliar os resultados pós-progressão (SLP2, TFST, TSST) e avaliar a sobrevida global.
Claims (14)
1. Osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR, caracterizado pelo fato de que a cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NSCLC irressecável com mutação positiva do EGFR é considerado curável por terapia de quimiorradiação.
3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a terapia de quimiorradiação compreende terapia de quimiorradiação concomitante.
4. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terapia de quimiorradiação compreende terapia de quimiorradiação sequencial.
5. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terapia de quimiorradiação compreende uma quimioterapia com dupleto à base de platina.
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terapia de quimiorradiação compreende um agente à base de platina selecionado a partir de cisplatina ou carboplatina.
7. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a terapia de quimiorradiação compreende um agente não à base de platina selecionado a partir de etoposida, vinorelbina, vimblastina, pemetrexed, paclitaxel, docetaxel ou gemcitabina.
8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o NSCLC com mutação positiva do EGFR compreende mutações ativadoras no EGFR selecionadas a partir de deleções do éxon 19 ou mutações de substituição L858R.
9. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez por dia.
10. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não é administrado ao paciente antes da conclusão da terapia de quimiorradiação.
11. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de comprimido.
12 Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma do sal mesilato.
13. Método para o tratamento de NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR em Estágio III em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
14. Utilização de osimertinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de pacientes com NSCLC irressecável e localmente avançado com mutação positiva do EGFR, caracterizado pelo fato de que a cuja doença não progrediu após a terapia de quimiorradiação à base de platina definitiva.
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