KR20200116912A - 카르복실산기를 포함하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

카르복실산기를 포함하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 카르복실산기를 함유하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 우수한 약동학적 특성 및 매우 현저한 간 표적화 특성을 가지며, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 CCR 길항제, 특히 CCR2 및/또는 CCR5 길항제로서 사용될 수 있으며 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 매개 질환에 사용될 수 있다.
Figure pct00097

식 I

Description

카르복실산기를 포함하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 일반식 (I)의 카르복실산기를 함유하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 우수한 약동학적 특성 및 매우 현저한 간 표적화 특성을 가지며, CCR 길항제, 특히 CCR2 및/또는 CCR5 길항제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, CCR (특히, CCR2 및/또는 CCR5)에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 간에서 트리글리세리드 (steatosis, 지방증) 형태의 과잉 지방 축적을 지칭한다. 첫째로, 간 이미징 또는 조직학에 의해 확인된 간지방증 (hepatic steatosis)의 존재, 및 둘째로 알콜 섭취, 약물, 유전적 이상 등과 같은 2차적인 간지방증을 유발하는 다른 요인의 부재를 포함하는 것으로 정의된다. 질환 스펙트럼에는 비알콜성 단순 지방간 (NAFL), 비알콜성 지방간염 (NASH) 및 관련 간경변 및 간암을 포함한다.
NASH의 정확한 발병기전은 밝혀지지 않았으며, 환자 각각마다 거의 다르다. 이 질환은 인슐린 저항성, 비만 및 대사 증후군과 밀접한 관련이 있지만, 이 상태의 모든 환자가 NAFLD 및(또는) NASH로 고통 받는 것은 아니며 NAFLD 및/또는 NASH로 고통 받는 모든 환자가 이러한 상태를 경험하지는 않는다. NAFLD가 NASH로 발전하면 간경변, 간부전 및 간암 발생 위험이 크게 증가한다.
비알콜성 지방간염 (NASH)의 발병기전에 대한 연구가 계속됨에 따라, 새로운 치료제나 신약을 찾는 것이 현재 핫 스팟이 되고 있다. NASH에 대한 신약의 메커니즘은, 주로, 당뇨병/지질, 담즙산/담즙산 수용체 경로, 아팝토시스 및 항-염증/섬유증의 네 가지 범주로 분류된다. NASH의 주요 타겟은, 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체-α (PPARA) 및 β (PPARD) 작용제, 파네실 에스테르-X 수용체 (FXR) 작용제, 리실산화 효소 유사체 2 (LOXL2) 단백질 억제의 단일클론 항체, 아팝토시스 신호-조절 단백질 키나제 (ASK1) 억제제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 단백질 알로스테릭 억제제, 및 케모카인 수용체 (CCR2/CCR5) 길항제를 포함한다.
현재, NASH용 약물은 아직 상용화되지 않았으며, 모든 화합물은 여전히 임상 연구 단계에 있다. 인터셉트 사 (Intercept Co.)의 오베티콜산 (Obeticholic acid)은 가장 빠르게 활동하는 약물이며, 이는 임상시험 3 단계에 있다. 타케다 제약 회사 (Takeda Pharmaceutical Co.)의 세니크리비록 (Cenicriviroc)의 경우 임상시험 2 단계로 완료되었다. 길리어드 (Gilead), 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb) 및 아스트라 제네카 (Astra Zeneca)와 같은 국제 제약 회사는, 모두 임상시험 2 단계에 있는 화합물을 갖는다. NASH에 대한 의료 치료는, 전 세계 의료 분야에서 연구 핫 스팟이 되었다. WO 03014105는 이환식 화합물 및 이의 항-HIV에서의 용도를 기술하며, 여기서 R1은 C1-6 알콕시-C1-6 알콕시이고; R2는 테트라히드로피란-아미노, 알킬-치환된 이미다졸릴, 및 알킬-치환된 트리아졸릴이고; R3은 할로겐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시이고; Ya는 산소, 설피닐, 설퍼릴, 알킬-치환된 아미노이고, Z2a는 황, 설피닐, 설퍼릴이다. 이 특허문헌에서의 상세한 설명은 본 발명의 일부로 간주되지 않으며, 이 특허문헌의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure pct00001
.
EP 1593681은 삼환 화합물 및 이의 항-HIV에서의 용도를 개시하며, 여기서 R1a가 C1-6 알콕시-C1-6 알콕시이고; R2a는 테트라히드로피란-아미노, 알킬-치환된 이미다졸릴, 및 알킬-치환된 트리아졸릴이며; Z2a는 황, 설피닐, 설퍼릴일 수 있고; W는 식 (a) 또는 (b)의 기이며; R3은 할로겐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시이다. 이 특허문헌에서의 상세한 설명은 본 발명의 일부로 간주되지 않으며, 이 특허문헌의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure pct00002
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
.
WO 03076411은 HIV의 치료를 위한 식 (c)를 갖는 광학 이성질체의 합성 방법 및 이의 의약 용도를 기술한다. 이 특허문헌에서의 상세한 설명은 본 발명의 일부로 간주되지 않으며, 이 특허문헌의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure pct00005
.
WO 2015143367은 HIV 및 섬유증의 치료를 위한 세니크리비록 (Cenicriviroc)의 용도를 기술하고, WO 2016105527은 세니크리비록의 합성 방법을 기술한다. 이들 특허문헌에서의 상세한 설명은 본 발명의 일부로 간주되지 않는다.
심도 높은 연구를 통해, 본 발명자는 카르복실산기를 질소-함유 벤조헤테로시클릭 화합물에 도입함으로써 수득된 화합물이 CCR2/CCR5에 대해 매우 강력한 억제 효과를 갖지만, CYP 및 hERG에 대한 명백한 억제 효과는 없으며, 안전성이 우수하다는 것뿐만 아니라, 극히 현저한 간 표적화 특성 및 우수한 약동학적 특성을 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명의 화합물은 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, CCR2- 및/또는 CCR5 매개 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 상기에 기초하여 달성된다.
특히, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
제1 측면에서, 본 발명은, 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 이의 프로드럭, 또는 결정질 형태, 이의 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00006
식 I
여기서 R1은 수소, 중수소, 및 C1-6 알킬으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 선택적으로 R2로 치환되며;
L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은, 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3, -N(R3)2, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릭기, C6-10 아릴, -CON (R3)2 및 -NR3CO2R3 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택된 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1 또는 2으로부터 선택되며;
L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노, 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 m1, m2는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
A는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이 둘은, 중수소, R6로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고; R6은 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 R2로 선택적으로 치환되며; R2는 히드록실, 카르복실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 m1 및 m2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 R2로 선택적으로 치환되고; R2는 히드록실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 R2로 선택적으로 치환되고; R2는 C1-4 알콕시, -(C1-4 알킬렌옥시)m1-(C1-4 알킬렌옥시)m2-C1-4 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 R2로 선택적으로 치환되며; R2는 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R1은
Figure pct00007
이다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, 및 C5-12 헤테로아릴렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌, C3-7 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, 및 C5-8 헤테로아릴렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 C1-3 알킬렌 및 C3-5 시클로알킬렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 C1-3 알킬렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며; 상기 -NH-, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3, -N(R3)2, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, -CON (R3)2 및 -NR3CO2R3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하고; 여기서 y1 및 y2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 각각 독립적으로 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하고; 여기서 y1 및 y2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 각각 독립적으로 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1, y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1, y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1, y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며, 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재이다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 C2-4 알킬렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 -NH-, -N(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 -C(CH3)2-이다.
일부 바람직한 구현예에서, L3은 부재 또는 C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌, C2-3 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L3은 부재이다.
일부 바람직한 구현예에서, L3은 -CH2-이다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 4- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 4- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 둘 다, 수소, 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 5-원 질소-함유 헤테로아릴이다.
일부 바람직한 구현예에서, A는 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는, 5-원 질소-함유 헤테로아릴이며; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되고;
바람직하게는, A는 치환기로 치환되는 5-원 질소-함유 헤테로아릴이며, 상기 치환기는 C1-6 알킬 (예, 프로필)이다.
일부 바람직한 구현예에서, A는
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고, 여기서 R4는 수소, 중수소, 또는 R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며, R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-CN, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택되고, X는 N 및 C-R5로부터 선택되며, 각각의 R5는 동일 또는 상이하다.
일부 바람직한 구현예에서, A는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
, 및
Figure pct00021
으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고, R6는 중수소, 히드록실, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고, R6은 히드록실, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 히드록실 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 수소, 히드록실, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R4는 n-프로필 및
Figure pct00022
로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, R5는 수소이다.
일부 바람직한 구현예에서, X는 N 및 C-R5로부터 선택되며, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, X는 N 및 C-R5으로부터 선택되고, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, X는 N 및 C-R5으로부터 선택되고, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 및 C5-12 헤테로아릴렌으로부터 선택되고; 바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌 및 C3-5 시클로알킬렌으로부터 선택되며; 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택되고;
L2는 부재 또는 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고; 바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되며; 더 바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택되고;
L3은 부재 또는 C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌, C2-3 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 바람직하게는, L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되며; 더 바람직하게는, L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-으로부터 선택되고; 특히 바람직하게는, L3은 부재 또는 -CH2-이다.
일부 바람직한 구현예에서, n은 1 또는 2로부터 선택되고, 바람직하게는, n은 1이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은, 일반식 Ia 또는 일반식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것들의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
식 Ia 식 Ib
여기서 R1, R4, R5, L1, L2, L3, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 식 IIa'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것들의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
식 IIa 식 IIa'
여기서 R1, R4, R5, X, L1, L2, L3 또는 n은 상기 정의된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 일반식 IIa'의 화합물을 제공하고, 여기서 R1은 수소, 중수소, 및 C1-6 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 R2로 선택적으로 치환되고, R2는 수소, 중수소, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노, 및 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
바람직하게는, R1은 C1-6 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되며;
바람직하게는, R1은 C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R1은 에틸이고, 상기 에틸은 n-부톡시로 치환된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 일반식 IIa'인 화합물을 제공하며, 여기서 X는 N 및 C-R5로부터 선택되고, R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-CN, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, X는 N 및 C-R5로부터 선택되고, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, X는 N 및 C-R5로부터 선택되고, R5는 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X는 N 및 C-R5로부터 선택되고, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필으로부터 선택되고;
바람직하게는, X는 C-R5, R5는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 일반식 IIa'인 화합물을 제공하며, 여기서 R4는, R6로 선택적으로 치환되는, 수소, 중수소, 또는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, R6는 수소, 중수소, 히드록실, -CN, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬으로부터 선택되며, 둘 다 R6로 선택적으로 치환되고, R6는 C1-4 알콕시이며;
바람직하게는, R4는 R6로부터 선택적으로 치환된 C1-3 알킬이고, R6는 C1-3 알콕시이며;
바람직하게는, R4는 프로필 및 메톡시-치환된 에틸로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 n-프로필이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 IIa'의 화합물을 제공하며, 여기서:
L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌이며; 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 IIa'의 화합물을 제공하며, 여기서:
L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; z는 0, 1 또는 2으로부터 선택되며; R3은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2으로부터 선택되고;
바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택되며;
바람직하게는, L2는 -NH-, -N(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택된다.
일부 바람직한 구현예에서, L2는 부재이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 IIa'을 제공하고, 여기서,
L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
바람직하게는, L3은 부재 또는 C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌, C2-3 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
바람직하게는, L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되며;
바람직하게는, L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
바람직하게는, L3은 부재이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 IIa'의 화합물을 제공하며, 여기서,
n은 0, 1 또는 2으로부터 선택되고; 바람직하게는, n는 0 및 1로부터 선택되며; 바람직하게는, n은 1이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및 IIa'의 화합물을 제공하며, 여기서:
R1은 C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 C1-6 알콕시로 선택적으로 치환되며;
X는 N 및 C-R5으로부터 선택되고, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되며;
R4는 프로필 및 메톡시-치환된 에틸으로부터 선택되고;
L1은 C1-3 알킬렌이고; 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택되며;
L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택되고;
L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택되며;
n은 0 및 1으로부터 선택되고; 바람직하게는, n은 1이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIb 및 일반식 IIb'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
식 IIb 식 IIb'
여기서 R1, R4, R5, X, L1, L2, L3 또는 n은 상술된 바와 같다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
및
Figure pct00044
.
본원의 화합물의 원자는 이의 동위원소로 대체될 수 있다. 예를 들어, 12C는 이의 동위원소 13C 또는 14C로 대체될 수 있으며; 1H은 2H (D, 중수소) 또는 3H (T, 삼중수소)등으로 대체될 수 있다. 본원은 이의 동위원소를 갖는 화합물의 임의의 원자를 대체시킴으로써 얻어진 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 I인 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 합성 경로를 포함한다:
Figure pct00045
여기서 R1, n, L1, L2, L3 또는 A는 상기 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고, L은 반응 후에 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨), 카르복실 보호기 PG는, 하나 이상의 R7으로 선택적으로 치환된 하기의 기로부터 선택된다: C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬렌-C6-10 아릴, C5-12 헤테로아릴, R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택된다. 일부 바람직한 구현예에서, 카르복실 보호기 PG는, 바람직하게는 C1-6 알킬이다.
특히, 상기 공정은 하기의 단계들을 포함한다:
단계 I: 화합물 c를 제공하기 위해 화합물 a를 화합물 b와 반응:
상기 반응은, 바람직하게는, 적합한 유기용매 중에서 수행하였으며, 상기 유기용매는 선형 또는 환형 에테르 (예, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 디옥산 또는 1,2-디클로로에탄이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 환원제의 존재 하에 수행하였고, 상기 환원제를 소듐 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드 아세테이트로부터 선택하였으며, 바람직하게는 상기 환원제는 소듐 시아노보로하이드라이드이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 산성 조건 하에서 수행하며, 상기 산은 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택될 수 있고 바람직하게는 상기 산은 트리플루오로아세트산이다. 상기 반응을 바람직하게는 적합한 온도에서 수행하며 상기 온도는 바람직하게는 -50 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 -20 내지 70 ℃이다. 상기 반응을 바람직하게는 적합한 시간 동안 수행하며, 예를 들어 1 내지 24 시간, 및 예를 들어 1 내지 6 시간이다.
단계 II: 화합물 e를 제공하기 위해 화합물 c를 화합물 d와 반응
상기 반응은, 바람직하게는, 적합한 유기용매 중에서 수행하며, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 축합제의 존재 하에 수행하며, 상기 축합제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, HATU, HBTU, EEDQ, DEPC, DCC, DIC, EDC, BOP, PyAOP 또는 PyBOP으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 상기 축합제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드. 상기 반응을 바람직하게는 적합한 염기성 조건하에서 수행하며; 상기 염기는 유기 또는 무기 염기이고; 바람직하게는, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, NMM 또는 DMAP으로부터 선택되며, 및 바람직하게는, 상기 무기 염기는 NaH, NaOH, Na2CO3 또는 K2CO3으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 염기를 트리에틸아민, DIPEA 및 DMAP으로부터 선택한다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행하였으며 상기 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 15 내지 50 ℃이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 시간 동안 수행하였으며, 예를 들어 1 내지 24 시간, 및 예를 들어 2 내지 7 시간이다.
단계 III: 일반식 I인 화합물을 제공하기 위해 화합물 e의 보호기를 제거.
상기 반응은, 바람직하게는, 적절한 물 및/또는 유기용매 중에서 수행하며, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 물 및 에탄올이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 산성 조건 하에서 수행하며, 상기 산은 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 염기성 조건하에서 수행하였으며, 상기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트이며, 바람직하게는 상기 염기를 소듐 히드록시드로 선택한다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행하며 상기 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 0 내지 60 ℃이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 시간 동안 수행하며, 예를 들어, 1 내지 24 시간이다.
본원은 또한 식 Ia의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00046
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3, PG 및 X는 상기 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고, L은 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌, 및 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨), 일반식 Ia인 화합물의 제조 공정은 일반식 I인 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
본원은 또한 일반식 Ib인 화합물의 제조 공정에 관한 것이다:
Figure pct00047
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3, PG 및 X는 상기 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고, L은 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨), 일반식 Ib인 화합물의 제조 공정은 일반식 I인 화합물의 제조 공정에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIa 및/또는 일반식 IIa'인 화합물의 제조 공정을 제공한다:
공정 I:
Figure pct00048
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3, PG 및 X는 상기 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고 L은 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨).
상기 공정의 합성 단계는 일반식 Ia인 화합물의 합성에 대한 단계를 지칭한다.
공정 II:
Figure pct00049
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특히, 공정 II는 하기 단계들을 포함한다:
단계 I: 일반식 IIa 및 일반식 IIa'인 화합물을 제공하기 위해, 일반식 Ia 인 화합물을 분리
상기 분리는, 시판되는 키랄 제조 컬럼, 바람직하게는 OD, OJ, AS, AD, IA, IB, IC, ID 등을 사용하여, 이동상으로서 알콜 (에탄올, 이소프로판올 등), 약한 극성 용매 (n-헥산, 석유 에테르, 또는 CO2 등), 공용매 (디클로로메탄 등)와 적용시켜 분리 및 정제를 수행하였고, >99%인 ee 값을 갖는 성분을 수집하였다.
공정 III:
Figure pct00050
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특히, 공정 III는 하기 단계들을 포함한다:
단계 I: 화합물 h 및 화합물 h'를 제공하기 위해 화합물 e를 분리:
상기 방법은, 시판되는 키랄 제조 컬럼, 바람직하게는 OD, OJ, AS, AD, IA, IB, IC, ID 등을 사용하여, 이동상으로서 알콜 (에탄올, 이소프로판올 등), 약한 극성 용매 (n-헥산, 석유 에테르, 또는 CO2 등), 공용매 (디클로로메탄 등) 및 염기 (암모니아수, 또는 디에틸아민 등)와 적용시켜 분리 및 정제를 수행하였고, >99%인 ee 값을 갖는 성분을 수집하였다.
단계 II: 일반식 IIa 및 일반식 IIa'인 화합물을 각각 제공하기 위해, 화합물 h 및 화합물 h'의 보호기를 제거:
상기 반응은, 바람직하게는, 적절한 물 및/또는 유기용매 중에서 수행하였으며, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 물 및 에탄올이다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 산성 조건 하에서 수행하였으며, 상기 산은 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이었다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 염기성 조건하에서 수행하였으며, 상기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트였고, 바람직하게는 상기 염기를 소듐 히드록시드로 선택하였다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 온도에서 수행하였으며 상기 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 0 내지 60 ℃이었다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 시간 동안 수행하였으며, 예를 들어, 1 내지 24 시간이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 일반식 IIb 및/또는 일반식 IIb'인 화합물의 제조 공정을 제공하였으며, 하기의 단계들을 포함한다:
공정 I:
Figure pct00051
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3, PG 및 X는 상기 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고, L은 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌, 및 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨).
상기 공정의 합성 단계는 일반식 Ib인 화합물의 합성에 대한 단계를 지칭한다.
공정 II:
Figure pct00052
여기서 R1, R4, R5, n, L1, L2, L3 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특히, 공정 II는 하기 단계들을 포함한다:
단계 I: 일반식 IIb 및 IIb'인 화합물을 제공하기 위해, 일반식 Ib인 화합물을 분리.
상기 분리는, 시판되는 키랄 제조 컬럼, 바람직하게는 OD, OJ, AS, AD, IA, IB, IC, ID 등을 사용하여, 이동상으로서 알콜 (에탄올, 이소프로판올 등), 약한 극성 용매 (n-헥산, 석유 에테르, 또는 CO2 등), 공용매 (디클로로메탄 등) 및 염기 (암모니아수 또는 디에틸아민 등)와 적용시켜 분리 및 정제를 수행하였고, >99%인 ee 값을 갖는 성분을 수집하였다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 이의 대사산물 또는 전술된 것 및 하나 이상의 약학 적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 타블렛, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 (elixirs) 및 시럽의 형태이다.
일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등을 예방 또는 치료하는 하나 이상의 다른 약물을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제학적 제제를 제공하며, 이는 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 또는 상기 조성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 키트 제품을 제공한다:
a) 제1 치료제로서, 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물을 포함하는 제1 컨테이너, 또는 전술된 것, 또는, 제1 약제학적 조성물로서, 약제학적 조성물을 포함하는, 제1 컨테이너;
b) 제2 치료제로서, 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 제2 약제학적 조성물로서, 상기 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 선택적인 제2 컨테이너; 및
c) 선택적인 패키징 설명서.
일부 바람직한 구현예에서, 다른 치료제는 CCR2- 및/또는 CCR5 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료에 유용한, 본 개시 내용에 기재된 화합물 이외의 약물로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물, 약제학적 조성물, 약제학적 제제 또는 키트 제품의 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 의 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물, 약제학적 조성물, 약제학적 제제 또는 키트 제품을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CCR2- 및/또는 CCR5-매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료에 대한 방법을 제공하는데, 이는 이를 필요로 하는 개체에 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물, 약제학적 조성물, 약제학적 제제 또는 키트 제품, 및 약제학적으로 유효량으로 투여하고, CCR2- 및/또는 CCR5-매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 치료 및 예방에 사용되는 또 다른 약물과 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 선택적으로 더 포함한다.
본 발명에서는, 약제학적 조성물의 대상은 유기체로의 투여를 촉진하거나, 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다. 담체는 이온 교환기, 산화 알루미늄, 스테아르산 알루미늄, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리세롤, 소르브산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드의 혼합물, 물, 염과 같은 완충 물질, 또는 프로타민 설페이트이 나트륨 수소 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연, 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 폴리 아크릴레이트, 밀랍, 라놀린과 같은 전해질, 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은, 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물, 약제학적 조성물, 약제학적 제제 또는 키트가 하기 경로로 투여될 수 있다는 것을 제공한다: 비경구, 국소, 정맥 내, 경구, 피하, 동맥 내, 피 내, 경피, 직장, 두개 내, 복강 내, 비강 내 및 근육 내 또는 흡입제. 선택적으로, 약제학적 조성물은 다양한 질환의 치료에 적어도 일부 영향을 미치는 다른 시약과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 제1 측면의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물, 약제학적 조성물이 투여 경로에 따라 다양한 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물 또는 적합한 투여 형태는 화합물 0.01 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물 또는 전술된 것의 혼합물 또는 약제학적 조성물은 임의의 경구로 제제화될 수 있으며, 이는 타블렛, 캡슐, 수용액 또는 수성 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 허용 가능한 제제 형태로 제제화될 수 있다. 이들 중에서, 정제에 사용되는 담체는 일반적으로 락토스 및 옥수수 전분을 포함하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 첨가될 수 있다. 캡슐에 사용된 희석제는 일반적으로 유당 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 유화제 및 현탁제와 혼합하여 사용된다. 선택적으로, 감미제, 향미제 또는 착색제가 상기 경구 제제에 추가로 첨가될 수 있다.
피부 국부 투여를 위해, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 이의 대사산물 또는 전술된 것 또는 약제학적 조성물의 혼합물은 활성 성분이 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해되는 적합한 연고, 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 연고에 사용되는 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리 프로필렌 옥시드, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며; 로션 또는 크림에 사용되는 담체에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노 스테아레이트 트윈 60, 세틸 에스테르 왁스, 헥사데센 방향족 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 이의 대사산물 또는 전술된 것 또는 약제학적 조성물의 혼합물은 또한 멸균 형태로 투여될 수 있는데, 이는 멸균 주사 수, 유성 현탁액 또는 멸균 주사 용액을 포함한 주사 제제를 포함한다. 이들 중에서, 유용한 담체 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 또한, 멸균 비휘발성 오일 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 모노-글리세리드 또는 디-글리세리드로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 구현예에서, 적합한 시험관 내 또는 생체 내 분석을 수행하여 약제학적 조성물의 효능을 결정하고 투여가 질환 또는 상태를 겪고 있는 개체의 치료에 적합한지 여부를 결정한다. 이들 분석의 예로는 특정 질환 또는 의학적 치료와 관련하여 비제한적인 예시에 따라 설명된다. 전형적으로, 예방 또는 치료 효과를 달성하기에 충분한 유효량의 약제학적 조성물은 약 0.001 mg/kg 체중/일 내지 약 10,000 mg/kg 체중/일이다. 적합하게는, 용량은 약 0.01 mg/kg 체중/일 내지 약 1000 mg/kg 체중/일이다. 투여 량은 대상의 약 0.01 내지 1000 mg/kg 체중이며, 보다 전형적으로, 대상의 0.1 내지 500 mg/kg 체중이며, 매일, 매 2일 마다 또는 매 3 일마다일 수 있다. 예시적인 치료 요법은 2 일마다 1 회 투여 또는 매주 1 회 투여 또는 매월 1 회 투여를 포함한다. 제제는 전형적으로 여러 번 투여되며, 단일 용량의 간격은 1 일, 1 주일, 1 개월 또는 1 년일 수 있다. 대안적으로, 제제는 서방성 제제 형태로 투여될 수 있으며, 이 경우 낮은 투여 빈도가 요구된다. 용량 및 빈도는 대상에서 제제의 반감기에 따라 달라질 수 있거나 치료는 예방적 또는 치료적이다. 예방적 적용에서, 비교적 적은 용량이 낮은 간격 빈도로 투여된다. 치료 적 적용에서, 때때로 질병의 진행이 지연되거나 중단될 때까지, 바람직하게는 개인이 질병 증상의 부분적 또는 전체적인 개선을 나타낼 때까지, 비교적 복용량이 비교적 짧은 간격으로 투여되어야 하며, 그 후 예방 요법은 환자에게 투여될 수 있다.
[발명의 효과]
심도 높은 연구를 통해, 카르복실산기를 함유한 질소 함유 벤조 헤테로시클 화합물이 수득된다. 카르복실산기를 도입함으로써, 화합물은 하기 기술적 효과 중 하나 이상을 달성할 수 있다:
(1) 매우 현저한 간 표적화 특성;
(2) 우수한 약동학적 특성;
(3) CCR2/CCR5에 대한 강력한 억제 효과; 및
(4) CCR2- 및/또는 CCR5 매개 관련 질환, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등에 대한 현저한 치료 효과.
용어의 정의
하기에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도된다. 본 명세서에서 언급된 기술은 당업자에게 명백한 변형 및 균등물의 치환을 포함하여 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 언급하고자 한다. 하기 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 여겨지지만, 본 발명의 더 나은 설명을 위해 본 명세서에서 여전히 정의된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포함하다", "포함하다", "갖는다", "함유한다" 또는 "관련하다" 및 이와 관련된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적이며 다른 특정되지 않은 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소기로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 8, 예컨대 1 내지 4의 탄소원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 기를 지칭하고 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), 이는 선택적으로 하나 이상 (예: 1 내지 3)의 적합한 치환기, 예컨대 할로겐 ("할로알킬"로 지칭 (예, -CF3, -C2F5, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2CH2CF3, 등)으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지형 포화 히드로카빌기로부터 유도된 포화 2가 히드로카빌기로 정의되며, 알킬렌 기는 1-10개의 탄소원자, 1-6개의 탄소원자를 함유한다 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH(CH3)CH2-) 등과 같은 1-4개의 탄소원자 또는 1-3개의 탄소원자를 함유하고, 여기서, 알킬렌 기는 독립적으로 비치환 또는 본 발명에서 설명된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화, 비방향족, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예, 비시클릭) 탄화수소 고리 (예, 모노시클, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 또는 스피로, 융합 또는 가교 시스템 (예, 비시클로 [1.1.1] 펜틸, 비시클로 [2.2.1] 헵틸 등)을 지칭하며, 이는 선택적으로 하나 이상 (예, 1 내지 3)으로 치환된다. 상기 시클로알킬 기는 3 내지 15개, 예를 들어 3 내지 10개의 탄소원자, 3 내지 7개의 탄소원자 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C3-7 시클로알킬"은 3개 내지 7개의 고리-형성 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비방향족, 단환식 또는 다환식 (예, 이환식) 탄화수소 고리 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸)를 지칭하고, 이는 하나 이상 (예, 1 내지 3)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환되며, 예를 들어 메틸-치환된 시클로프로필이다.
본원에 사용된 용어 "C3-10 시클로알킬렌"은 2가 C3-10 알킬 잔기, 예를 들어 2가 메틸렌 잔기, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 또는 시클로옥틸렌, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 특히 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬의 식을 갖는 선형, 분지형 또는 환형 포화 1가 탄화수소기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같거나 아래 정의된 "시클로알킬"이다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 시클로부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 또는 이의 이성질체와 같은 C1-6 알킬, C1-3 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 고리에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소원자 및 하나 이상 (예, 1, 2, 3, 또는 4개)의 헤테로-함유 기를 함유하는 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식기를 지칭하며, 이는 C(= O), O, S, S(= O), S(= O) 2 및 NRa에서 선택되고, 여기서 Ra는 수소 원자, C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬로 나타내고; 헤테로시클로 알킬은 탄소원자 또는 질소 원자 중 어느 하나 (존재하는 경우)를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 예를 들어, C3-6 헤테로시클릴, C5-6 헤테로시클릴 또는 C3-7 헤테로시클릴은 3-6, 5-6 또는 3-7개의 탄소원자를 갖는 헤테로시클릴이다. 3- 내지 10- 원 헤테로시클릴은 고리 내에 3 내지 10개의 탄소원자 및 헤테로원자를 갖는 기이고, 4- 내지 7- 원 헤테로시클릴은 예를 들어 고리 내에 4 내지 7개의 탄소원자 및 헤테로원자를 갖는 기이지만, 예를 들어, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시에탄일, 테트라히드로푸라닐, 디옥소리닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐 또는 트리피라진이며, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 예를 들어 5-12, 5-10 또는 5-8개의 탄소원자를 갖는 2가 헤테로아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 전-탄소 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "C6-10 아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 6 내지 10 개의 탄소원자를 함유하는 방향족 기를 지칭하는 것으로 의도된다. 아릴은 하나 이상 (예, 1 내지 3)의 적합한 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 2개의 불포화 원자가를 갖고, 예를 들어 6-10 또는 6-8개의 탄소원자고, 예를 들어 페닐렌을 갖는 아릴기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 예를 들어 5-10개의 고리 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 방향족환 시스템을 지칭하고, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 (상기 헤테로원자는, 예를 들어, 산소, 질소 또는 황임), 추가로, 각각의 경우에, 기는 벤조 융합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 이들의 벤조 유도체; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 이들의 벤조 유도체로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로"또는 "할로겐"기는 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 하나의 수소 원자가 결합으로 치환된 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 약 2 내지 약 15개의 탄소원자를 함유한다. 예를 들어, 본원의 "C2-6 알케닐"은 약 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 알케닐의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, n-펜 테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐은 비치환되거나 동일하거나 상이 할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로 알킬), -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-시클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로부터 선택된다. 용어 "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소원자의 알케닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 분자의 나머지 부분을 연결하기 위한 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소기를 지칭하며, 이는 탄소 및 수소원자로만 이루어지고, 하나 이상의 이중결합 및 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하고, 예컨대, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이 있다. 알케닐렌 쇄는 이중 또는 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되고, 이중 또는 단일결합을 통해 기에 연결된다. 알케닐렌 쇄의 분자 및 나머지 부분에 대한 연결 부위는 쇄에서 하나의 탄소원자 또는 임의의 두 탄소원자를 통과할 수 있다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 알케닐렌쇄는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸 실릴, OR8, -OC(=O)R8, -N(R8)2, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)N (R8)2, -N(R8)C(=O)OR8, -N(R8)C(=O)R8, -N(R8)S(=O)tR8 (t는 1 또는 2), -S(=O)tOR8 (t는 1 또는 2), -S(=O)pR8 (p는 0, 1 또는 2), 및 -S(=O)tN (R8)2 (t는 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬이고, 여기서 상기 치환기 각각은 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 C≡C 삼중결합을 갖는 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐은 2-18개의 탄소원자, 예를 들어 2-10개의 탄소원자, 및 예를 들어 2-6개의 탄소원자를 갖지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 "저급 알키닐"은 더 적은 탄소원자, 예를 들어 2-8개의 탄소원자, 예를 들어 2-6개의 탄소원자 및 예를 들어 2-4개의 탄소원자를 갖는 알키닐을 지칭한다. 본원에서 알키닐의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 및 1,3-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 정의된 알키닐이 수치 범위, 예를 들어 "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐"과 관련되면, 이는 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자를 함유하는 알키닐 또는 6개의 탄소원자 및 본원의 알키닐은 또한 수치 범위가 특정되지 않은 경우를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 하나의 수소 원자가 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알키닐을 지칭한다. 알키닐렌의 비제한적인 예는 -CH2C≡C-, -CH2C≡CCH2- 및 -CH(CH3) C≡C-를 포함하고, 예를 들어 알키닐렌은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는다. 알키닐렌은 분지형 또는 직선형이다. 용어 "C2-6 알키닐렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐렌기를 지칭하고, "C2-3 알키닐렌"이라는 용어는 2 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알키닐렌기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 2개의 추가 치환기를 갖는 질소-함유 부분을 지칭하며, 여기에 염소 또는 탄소원자가 질소에 연결된다. 예를 들어, 대표적인 아미노기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 아미노 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 아미노 잔기가 보호된 이의 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 잔기의 적합한 보호기는 아세틸, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실기"는 "카르복실"로도 알려진 -COOH의 화학식을 갖는 작용기를 지칭한다. 본 발명의 의미에서, 용어 "카르복실"은 관련 음이온 -COO-(카르복실레이트 이온)을 추가로 포함한다. 환경 조건, 예를 들어 환경의 pH 값에 따라, 작용기는 -COOH 또는 -COO-의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐화 C1-6 알킬"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4)의 수소 원자를 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 예를 들어, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로메틸, 할로에틸, 할로겐화 C3 알킬, 할로겐화 C4 알킬, 플루오로 C1-3 알킬, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로 C3 알킬, 플루오로 C4 알킬, 클로로 C1-3 알킬, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로 C3 알킬 및 클로로 C4 알킬이다. 구체적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치환된"은, 단, 현재 상황에서 지시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기할 수 있는 경우에, 지시된 원자상의 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소 원자가 지시된 기로 선택적으로 대체됨을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 허용된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 부분의 선택적 치환을 지칭한다.
치환기의 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 통과하는 것으로 나타나는 경우, 이러한 치환기는 치환 가능한 고리의 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물에서, H는, 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 하나 이상의 비대칭 중심의 결과로서 형성된 이성질체를 지칭한다. 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물에서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체 혼합물 및 단일 부분 입체이성질체가 형성될 수 있다. 명시된 개별 분자는 또한 기하 이성질체 (cis/trans) 형태로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형 (통상적으로 호변이성질체로 지칭)에서 2개 이상의 상이한 구조 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 호변이성질체의 대표적인 예는 케톤-에놀 호변이성질체, 페놀-케톤 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-에나 민 호변이성질체 등을 포함한다. 본원의 범위는 모든 이러한 이성질체 또는 혼합물을 임의의 비율 (예, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %)로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 포함하며, 단일 다 형체 다형체 또는 임의의 비율의 하나 이상의 다 형체의 혼합물일 수 있다.
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 알콜레이트 등과 같은 용매화물을 형성할 수 있다.
화합물은 또한 프로드럭 형태일 수 있거나 생체 내에서 대사 후에 활성 성분을 방출하는 형태일 수 있고, 활성 성분을 방출 할 수 있다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택하고 제조하는 것은 당업자에게 공지된 기술이다.
화합물은 또한 화학적으로 보호된 형태 일 수 있다. 보호기는 화합물의 활성기 (예, 아미노기)를 보호할 수 있고, 보호기는 생체 내에서 대사되어 상응하는 활성 성분을 방출할 수 있다. 적합한 화학적으로 보호된 형태를 선택하고 제조하는 것은 당업자에게 공지된 기술이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 치료될 제제 및/또는 포유 동물을 형성하는 다른 성분과 화학적 및/또는 독성 학적으로 양립 가능해야 함을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산, 또는 무기 또는 유기 염기로 형성된 통상적인 염을 포함한다. 적합한 염의 예시적인 예로는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민으로부터 유도된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
또한 본원의 일부 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우, 그의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 대사산물 또는 프로드럭을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두는 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔기에 직접 또는 간접적으로 이를 필요로 하는 환자에게 제공될 수 있다.
화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 첨가 염 및 염기 첨가 염을 포함한다. 적합한 산 첨가 염은 무독성 염을 형성할 수 있는 산으로부터 형성된다.
적합한 염기 첨가 염은 무독성 염을 형성할 수 있는 염기로부터 형성된다. 허용 가능한 무기 염기는 알루미늄 히드록시드 및 칼슘 히드록시드를 포함한다. 허용 가능한 유기 염기는 트로메스아민, N-메틸 글루카민 등을 포함한다.
적합한 염에 대한 검토는 Stahl 및 Wermuth, 약제학적 염 핸드북: 특성, 선택 및 사용 (Wiley-VCH, 2002)을 참조한다. 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 포함한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비 화학량론적 비율로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 약물 투여 시 생체 내에서 형성된 화합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 치료 유효량의 화합물을 포함하는 생성물뿐만 아니라 화합물을 포함하는 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 형성된 임의의 생성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 치료될 질환과 관련된 증상의 완화를 달성할 수 있는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 관심 질환의 상태 또는 상태를 완화시키거나 제거하는 것을 목표로 한다. 대상체가 화합물, 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 양을 본원에 기재된 방법에 따라 받은 후, 대상체의 하나 이상의 징후 및 증상이 관찰 가능하게 및/또는 검출 가능하게 감소 또는 개선되는 경우, 대상체는 성공적으로 "치료"된다. 질병 상태 또는 상태의 치료는 완전한 치료를 포함할 뿐만 아니라 완전한 치료가 달성되지 않은 상황을 포함하지만, 일부 관련 생물학적 또는 의학적 결과가 달성된다는 것을 이해해야 한다.
"치료"는 화합물의 임의의 투여를 말하며, 따라서, 하기를 달성한다:
(1) 질병에 걸리기 쉽지만 질병의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 동물에서 질병의 발생을 예방하는 것;
(2) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 질병을 억제 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지하는 것)하는 것; 또는
(3) 질병의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 동물에서 질병 (즉, 병리 및/또는 증상의 역전)을 개선시키는 것.
이하, 실시예를 참조하여 본 발명의 구현예를 상세하게 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해서만 사용되지만 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어야 한다는 것이 당업자에게 이해되어야 될 것이다. 특정 조건으로 표시되지 않은 예는 제조업체가 권장하는 기존 조건 또는 조건에 따라 수행해야 한다. 제조업체가 표시되지 않은 시약 또는 기기는 각각 기존의 상용 제품이다.
통상적인 합성 및 예, 및 중간체의 합성예에서, 약어의 의미는 다음과 같이 제시된다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
하기 실시예 및 분석은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 예시되지만, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있다.하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물의 구조를 핵 자기 공명 (1H NMR) 또는 질량 분석법 (MS)에 의해 확인하였다.
핵 자기 공명 (1H NMR)의 측정 기기는 Bruker 400 MHz 핵 자기 공명 측정기였으며; 측정용매는 중수소화 메탄올 (CD3OD), 중수소화 클로로포름 (CDCl3) 및 6 중수소화 디메틸 설폭시드 (DMSO-d 6)이고; 내부 표준 물질은 테트라메틸실란 (TMS)이었다.
실시예에서 사용된 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼의 약어는 다음과 같다:
s : 싱글렛, d : 더블렛, t : 트리플렛, q : 쿼텟, dd : 더블렛 더블, qd : 쿼텟 더블렛, ddd : 더블 더블 더블, ddt : 더블 더블 트리플렛, dddd : 더블 더블 더블 더블렛, m : 멀티 플릿, br : 넓은, J : 커플링 상수, Hz : 헤르츠, DMSO-d 6 : 중수소화 디메틸 설폭시드.
모든 δ 값을 ppm으로 표현하였다.
질량 분석법 (MS)의 측정 기기는 모델 Agilent 6120B를 갖춘, Agilent (ESI) 질량 분석계였다.
실시예
실시예 1: (S,E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 1)의 합성
Figure pct00056
단계 I: 에틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로피오네이트의 합성
실온에서, 화합물 1-1 (1.0 g, 8.5 mmol), 세슘 카보네이트 (3.3 g, 10.2 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 3구 플라스크로 충전시키고, 그 후, 아이오도에탄 (2.6 g, 17.0 mmol)을 실온에서 교반 하에 그 안에 첨가하였다. 상기 계를 질소기체로 3회 대체시켰으며 55 ℃로 가열하였고, 및 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 계를 얼음물 (80 mL)에 부었으며 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (brine) (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였으며, 컬럼 크로마토그래피 (THF: PE = 1 : 10)을 수행하여 1.0 g의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (m/z): 147.1 [M + H]+.
단계 II: 에틸 2,2-디메틸-3-옥소프로피오네이트의 합성
옥살릴 클로라이드 (522 mg, 4.1 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰으며, 상기 계를 -78 ℃로 냉각하였다. 디메틸 설폭시드 (640 mg, 8.2 mmol)를 그 안에 적가하였다. 첨가 후, 상기 계를 그 온도에서 30 분 동안 반응시켰다. 그 후, 화합물 1-2 (500 mg, 3.4 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 상기 계를 2 시간 동안 -78 ℃에서 반응시켰다. 또한, 트리에틸아민 (1.03 g, 10.2 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 상기 계를 1 시간 동안 -78 ℃에서 반응시키고 나서, 추가 30 분 동안 실온에서 반응시켰다. 물 (30 mL)을 첨가함으로써 상기 반응을 퀀칭시켰고 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였으며, 컬럼 크로마토그래피 (THF: PE = 1 : 15)을 수행하여 200 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 145.1 [M + H]+.
단계 III: (E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-5-포름산의 합성
실온에서, (E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-5-포름산 (80 mg, 0.2 mmol) 및 화합물 1-3 (432 mg, 3.0 mmol)을 디옥산 (4.5 mL) 중에 용해시키고 나서, 실온에서 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 그 안에 첨가하였고, 5 분 교반 후에, 소듐 시아노보로하이드라이드 (252 mg, 4.0 mmol)를 더 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 마이크로웨이브 하에서 반응시켰다. 상기 계에 물 (30 mL)을 첨가하였으며, 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 2)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였으며, 분취 액상 정제 (preparative liquid phase purification)를 수행하여 150 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 524.3 [M + H]+.
단계 IV: 에틸 (S,E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피오네이트의 합성
화합물 1-4 (60 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고 티오닐 클로라이드 (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였으며, 상기 혼합물을 1 시간 동안 반응시켰다. 상기 계를 드레인 (drain)한 다음, 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가시켜 용해하고, 상기 결과 혼합물을 (S)-4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐) 아닐린 (46 mg, 0.16 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (84 mg, 0.66 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액으로 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 물 (10 mL)를 첨가하여 퀀칭하였고 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (20 mL × 2)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였으며, 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 15 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 769.4 [M + H]+.
단계 V: (S,E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산의 합성
실온에서, 화합물 1-5 (15 mg, 0.02 mmol)를 무수 에탄올 (0.5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반 하에 소듐 히드록시드 (8 mg, 0.2 mmol)를 그 안에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 ℃로 가온시키고 실온에서 20 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 LC-MS로 검출하여 반응의 종결을 확인하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 계에 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 5-6로 조정하고 나서 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (20 mL × 1)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰고, 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 5 mg의 표제 화합물 1을 얻었다.
화합물 1의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.74-3.68 (M, 2H), 3.49-3.42 (M, 6H), 2.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55-1.45 (M, 4H), 1.39-1.27 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS (M/z): 741.4 [M + H]+.
실시예 2: (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 2)의 합성
Figure pct00057
단계 I: 4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일-포름알데히드의 합성
실온에서, 화합물 2-1 (500 mg, 4.5 mmol), 포타슘 카보네이트 (941 mg, 6.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 3구 플라스크로 첨가하고, 아이오도프로판 (1.5 g, 9.1 mmol) 그 안에 첨가하였다. 질소의 보호 하에서, 상기 혼합물을 50 ℃로 가온시키고 그 온도에서 16 시간 동안 반응시켰다. 상기 계를 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (100 mL)에 부어 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수 (30 mL × 3)로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켜, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 260 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 153.1 [M + H]+.
단계 II: (4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일) 메탄올의 합성
화합물 2-2 (210 mg, 1.4 mmol)를 무수 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였으며, 그 안에 소듐 보로하이드라이드 (66 mg, 1.7 mmol)를 배치 (batch)로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 상기 계에 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 농축시켜, 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)를 추출을 위해 그 안에 첨가하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (10 mL × 2)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켜 155 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z): 155.1 [M + H]+.
단계 III: 5-(클로로메틸)-4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸의 합성
화합물 2-3 (155 mg, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 그 안에 티오닐 클로라이드 (1 mL)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 70 ℃로 가온시키고 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 계를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰으며, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 흡입 여과를 수행하여 175 mg의 염산의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (H, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 IV: 4-(((4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)티오) 아닐린의 합성
실온에서, 4-아미노티오페놀 (240 mg, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (576 mg, 5.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 3구 플라스크로 첨가하고 0 ℃로 냉각하였으며, 화합물 2-4 (400 mg, 1.9 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 mL: 0.5 mL) 수용액을 그 안에 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 계를 물 (50 mL)에 부어 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 3)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켰다. 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 160 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 262.1[M + H]+.
단계 V: 4-(((4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐) 아닐린의 합성
화합물 2-5 (160 mg, 0.61 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였으며, 그 안에 m-클로로퍼옥시벤조산 (105 mg, 0.61 mmol)을 배치 (batch)로 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 계에 포화 무수 소듐 설파이트 용액 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (20 mL × 2)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켰다. 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 180 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 278.1 [M + H]+.
단계 VI: 메틸 (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피오네이트의 합성
상기 합성은, (S)-4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)아닐린을 화합물 2-6로 대체시키고, 정제를 컬럼 크로마토그래피 상에서 수행하여 230 mg의 표제 화합물을 얻었다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 단계 IV와 유사한 방법을 적용하여 수행하였다. ESI-MS (M/z) 769.4 [M + H]+
단계 VII: (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산의 합성
상기 합성은, 화합물 1-5를 화합물 2-7로 대체시키고, 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 60 mg의 표제 화합물 2을 얻었다는 점을 제외하고는, 실시예 1의 단계 V와 유사한 방법을 적용하여 수행하였다.
화합물 2의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.79 (ddd, J = 18.6, 13.9, 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H) 3.29 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (dt, J = 13.8, 6.2 Hz, 4H), 1.36-1.29 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS (M/z): 755.3 [M + H]+.
실시예 3
실시예 2에서 수득한 화합물 2 (260 mg)를 이 거울상 이성질체 중 하나에 대해 SFC 법을 적용하여 키랄 컬럼 상에서 분리하였고, 해당 분획을 수집하였다. 회전 증발 (rotary evaporation)로 용매를 제거하여 순수한 광학 이성질체를 얻었다. 제조 조건은 하기와 같다: 키랄 컬럼: CHIRALPAK ID; 키랄 컬럼 모델: 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 샘플링 양: 0.5 uL; 이동상: CO2/(EtOH:DCM:NH4OH=60:40:0.1) = 55/45 (V/V); 유속: 2.0 ml/min; 파장: UV 254 nm; 4.773 분의 체류 시간으로 100 mg의 화합물 2의 이성질체 A를 수득하였다.
이성질체 A의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H) , 3.29 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.45 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS (M/z): 755.3 [M + H]+.
특정 광학 회전:
Figure pct00058
= +58.0 (c = 0.044, MeOH).
실시예 4
실시예 2에서 수득한 화합물 2 (260 mg)를 이 거울상 이성질체 중 다른 하나에 대해 SFC 법을 적용하여 키랄 컬럼 상에서 분리하였고, 해당 분획을 수집하였다. 회전 증발로 용매를 제거하여 순수한 광학 이성질체를 얻었다. 제조 조건은 하기와 같다: 키랄 컬럼: CHIRALPAK ID; 키랄 컬럼 모델: 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 샘플링 양: 0.5 μL; 이동상: CO2/(EtOH:DCM:NH4OH=60:40:0.1) = 55/45 (V/V); 유속: 2.0 ml/min; 파장: UV 254 nm; 7.107 분의 체류 시간으로 103 mg의 화합물 2의 이성질체 B를 수득하였다.
이성질체 B의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (brs, 1H),10.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H) , 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.44 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS (M/z): 755.3 [M + H]+.
특정 광학 회전:
Figure pct00059
= -49.0 (c = 0.046, MeOH).
실시예 5 (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 5)
Figure pct00060
단계 I: 5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일-포름알데히드의 합성
실온에서, 화합물 2-1 (500 mg, 4.5 mmol), 포타슘 카보네이트 (941 mg, 6.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)를 3구 플라스크에 첨가하고, 아이오도프로판 (1.5 g, 9.1 mmol) 그 안에 첨가하였다. 질소의 보호 하에서, 상기 혼합물을 50 ℃로 가온시키고 16 시간 동안 실온에서 반응시키고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 계를 얼음물 (100 mL)에 부어 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수 (30 mL × 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켰다. 정제를 컬럼 크로마토그래피 상에서 수행하여 230 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 153.1 [M + H]+.
단계 II: (5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일) 메탄올의 합성
화합물 5-2 (210 mg, 1.4 mmol)를 무수 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였으며, 소듐 보로하이드라이드 (66 mg, 1.7 mmol)를 배치 (batch)로 그 안에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 상기 계에 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 농축시켜, 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)를 추출을 위해 그 안에 첨가하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (10 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켜 155 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z): 155.1 [M + H]+.
단계 III: 4-(클로로메틸)-5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸 염산의 합성
화합물 5-3 (155 mg, 1.0 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (1 mL) 실온에서 첨가하고 나서, 70 ℃로 가온하고 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였으며, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하여, 실온으로 30 분 동안 교반하였고, 그 후 흡입 여과를 수행하여 175 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 173.1 [M + H]+.
단계 IV: 4-(((5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오) 아닐린의 합성
실온에서, 4-아미노티오페놀 (240 mg, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (576 mg, 5.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)을 3구 플라스크에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였으며, 화합물 5-4 (400 mg, 1.9 mmol)의 테트라히드로푸란 수용액 (5 mL: 0.5 mL)을 그 안에 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 계를 물 (50 mL)에 부어 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 3)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켰으며, 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 160 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 262.1 [M + H]+.
단계 V: 4-(((5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸)설피닐) 아닐린의 합성
화합물 5-5 (160 mg, 0.61 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였으며, m-클로로퍼옥시벤조산 (105 mg, 0.61 mmol)를 배치 (batch)로 그 안에 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 계에 포화 무수 소듐 설파이트 용액 (10 mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭하였고, 디클로로메탄 (20 mL × 3)을 첨가하여 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시켰다. 정제를 분취 고성능 액체 크로마토그래피 상에서 수행하여 180 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 278.1 [M + H]+.
단계 VI: 메틸 (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피오네이트의 합성
화합물 5-6 (330 mg, 0.65 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, (S)-4-{[(4-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]설피닐} 아닐린 (180 mg, 0.65 mmol)을 반응 계에 첨가하였다. 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (376 mg, 1.95 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (237 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 230 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 770.3 [M + H]+.
단계 VII: (E)-3-(8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-5-((4-(((5-메틸-1-프로필-1H-이미다졸-4-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산의 합성
화합물 5-7 (230 mg, 0.30 mmoL)을 테트라히드로푸란/메탄올 (10 mL/10 mL) 중에 용해시켰으며, 리튬 히드록시드 용액 (5 mL, 1M)을 그 안에 첨가하였다. 상기 계를 70 ℃로 가온하고 2 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 1M 염산으로 pH = 7로 조정하고, 물 (50 mL)을 그 안에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축하였으며, 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 60 mg의 표제 화합물 5를 얻었다.
화합물 5의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.31 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 14.8, 3.9 Hz, 4H), 7.41 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 4H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.02-0.97 (M, 6H). ESI-MS (M/z): 755.4 [M + H]+.
실시예 6 (E)-3-(8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-(2-메스옥시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산 (화합물 6)의 합성
Figure pct00061
단계 I: 메틸 (E)-8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-5-포르메이트의 합성
화합물 6-1 (816 mg, 2.55 mmoL), 4-(2-메스옥시에톡시) 페닐붕산 (500 mg, 2.55 mmoL), 팔라듐 아세테이트 (20 mg, 0.085 mmoL), 포타슘 포스페이트 (540 mg, 2.53 mmoL), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (98 mg, 0.35 mmoL), 및 톨루엔/물 10:1 (5 mL)을 마이크로웨이브 튜브로 첨가하고 100 ℃에서 3 시간 동안의 마이크로웨이브 조건에서 질소 기체의 보호 하에 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 계를 물 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (30 m × 3)로 추출하였고, 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 530 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 410.2 [M + H]+.
단계 II: (E)-8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-5-포름산의 합성
화합물 6-2 (530 mg, 1.45 mmoL)을 테트라히드로푸란/메탄올 (10 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 소듐 히드록시드 용액 (5 mL, 1M)을 첨가하였다. 상기 계를 70 ℃로 가열하고 2 시간 동안 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 1M 염산으로 pH=7로 조정하였다. 상기 계에 물 (50 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 2)으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 388 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 396.2 [M + H]+.
단계 III: (E)-8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-1-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-5-포름산의 합성
옥살릴 클로라이드 (3.818 g, 30 mmol)을 디클로로메탄 중에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 질소의 보호 하에서, 그 안에 디메틸 설폭시드 (3.12 g, 40 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 반응시켰다. 상기 반응 액체에 메틸 2,2-디메틸-3-히드록시프로피오네이트 (1.32 g, 10 mmol)의 디클로로메탄 용액을 첨가하였고, 그 온도에서 2 시간 동안 반응시켰다. 트리에틸아민 (10 g, 100 mmol)을 그 안에 첨가하였으며, 혼합물을 1 시간 동안 그 온도에서 반응시켰다. 혼합물을 -20 ℃로 가온시키고, 트리플루오로아세트산을 적가하여, 반응계가 산성 (pH=1.0)이 되도록 하였다. 화합물 6-3 (388 mg, 1.1 mmol) 및 트리아세트옥시보로하이드라이드 (2.2 g, 10 mmol)를 상기 반응계에 첨가하였고, 결과 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 증류수 (100 mL)를 첨가하였고, 디클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소듐 비카보네이트 (100 mL × 1), 포화 브라인 (100 mL ×1), 및 물 (100 mL × 1)로 순차적으로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 510.3 [M + H]+.
단계 IV: 메틸 (E)-3-(8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-(2-메스옥시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피오네이트의 합성
화합물 6-4 (300 mg, 0.65 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, (S)-4-{[(1-(2-메스옥시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸]설피닐} 아닐린 (180 mg, 0.65 mmol)을 반응 계에 첨가하였으며, 이어 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 (376 mg, 1.95 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (237 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였으며, 그 후 실온에서 밤새 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였고, 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합하여, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 155 mg의 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M/z) 771.3 [M + H]+.
단계 V: (E)-3-(8-(4-(2-메스옥시에톡시)페닐)-5-((4-(((1-(2-메스옥시에틸)-1H-이미다졸-5-일)메틸)설피닐)페닐)카바모일)-3,4-디히드로벤조[b]아자시클로옥타테트라엔-1(2H)-일)-2,2-디메틸프로피온산의 합성
화합물 6-5 (155 mg, 0.20 mmoL)를 테트라히드로푸란/메탄올 (10 mL/10 mL) 중에 용해시켰으며, 그 안에 소듐 히드록시드 용액 (5 mL, 1M)을 첨가하였다. 상기 계를 70℃로 가열하여 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 계를 1M 염산으로 pH=7로 조정하였다. 상기 계에 물 (50 mL)을 첨가하였으며, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 상기 유기상을 포화 브라인 (30 mL × 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 중에 건조시켰으며, 농축시키고, 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 8 mg의 표제 화합물 6을 얻었다.
화합물 6의 구조를 하기와 같이 특정하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.37 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 3H), ESI-MS (m/z): 757.4 [M + H]+.
약리학적 활성 분석
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실험예 1: 세포 중 CCR2/CCR5의 활성 억제 테스트
테스트 원리
CCR2 및 CCR5 수용체 단백질을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 먼저 칼슘 이온 민감성 형광 프로브로 표지한 후, 상응하는 리간드 (MCP1 및 RANTES)로 자극하였다. 자극 후, 수용체를 활성화시켜 소포체에서 세포질로의 칼슘 이온의 방출을 촉발시켰다. 그리고 일단 형광 이온에 의해 칼슘 이온이 포획되면, 형광 신호가 촉발될 수 있다. CCR2 및 CCR5 상의 화합물의 억제는 형광 신호의 강도를 검출함으로써 평가될 수 있다.
실험에 사용된 물질:
HEK293 세포: WuXi Apptec Co., Ltd;
384-웰 플레이트 (384 well 폴리-D-리신 단백질 코팅 플레이트), Greiner # 781946;
단핵세포 화학주성 단백질 1 (Monocyte chemotactic protein 1 (MCP 1)): CCR2 Agonist, PeproTech-300-04;
정상 T-세포 발현 분비인자 (RANTES)의 조절 및 활성화: CCR5 Agonist, PeproTech-300-06.
384-웰 플레이트의 각 웰에 2x104 HEK293 세포를 첨가하고 밤새 배양 하였다. 형광 프로브로 표지한 후, 상이한 농도의 MCP1 및 RANTES를 첨가하고, 형광 신호를 판독하였다. 형광 신호를 리간드 농도와 관련하여 플롯팅하고, 4-파라미터 모델에 따라, 화합물의 후속 검출을 위한 IC50 값을 CCR2 및 CCR5의 리간드 농도로서 계산하였다.
상기 결과를 참조하여, 세포를 상이한 농도 (5000 nM, 1250 nM, 313 nM, 313 nM, 78 nM, 20 nM, 4.8828 nM, 1.2207nM, 0.3052nM, 0.0763 nM 및 0.0191 nM)로 테스트 화합물과 배양하였다. MCP1 및 RANTES를 첨가한 후, 형광 신호를 판독하였다. 각각의 농축 군의 억제 활성을 계산하였으며, 여기서 용매 군 (화합물을 함유하지 않음)은 음성 대조군이고, 완충 군 (임의의 리간드를 함유하지 않음)은 블랭크 대조군이었다:
상대 억제 활성 백분율 = 1-(블랭크 군의 각 형광 군의 형광 신호)/(블랭크 군의 용매 군의 형광 신호) * 100 %.
각 농도 군의 억제 활성 백분율을 화합물의 농도와 관련하여 플롯팅하고, 커브를 4-파라미터 모델에 따라 피팅하고, IC50 값을 계산하였다:
y=min+ (max-min)/(1+ (x/IC50)^(-Hillslope))
여기서 y는 상대 억제 활성 백분율이고; max, min은 각각 피팅 커브의 최대값 및 최소값이며; x는 화합물의 농도이고, Hillslope는 커브의 기울기이다.
테스트 결과
상기 방법에 따라, CCR2/CCR5에 대한 화합물의 억제 활성을 측정하였고, 결과를 표 1에 나타내었다:
[표 1] 세포에서 CCR2/CCR5에 대한 화합물의 억제 결과
Figure pct00062
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본원의 화합물 (예, 화합물 1, 2, 3 및 4)은 CCR2/CCR5에 대해 매우 강력한 억제 효과를 갖는다.
실험예 2: CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 3A4M, CYP 3A4T 및 hERG에 대한 억제 테스트
1. CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 3A4M, 및 CYP 3A4T에 대한 억제 테스트
CYP 1A2:
프로브 기질: 페나세틴 (Phenacetin), 국립 제약&생물 제품 관리 연구소, 100095.
양성 대조군 (양성 대조군): 알파-나프토플라반, ACras, A0331533.
CYP 2D6:
프로브 기질: 덱스트로메토르판, 베이징 진바오, 100201.
양성 대조군: 퀴니딘, Damas-bata, P1176507.
CYP 3A4M:
프로브 기질: 미다졸람, 국립 제약&생물 제품 관리 연구소, 171265.
양성 대조군: 케토코나졸, Dingdang Chemical에서 구매, DTYC 0516-17.
CYP 3A4T:
프로브 기질: 테스토스테론, 유럽 약전 (EP) 참조 표준, Sigma-Aldrich, T0100000.
양성 대조군: 케토코나졸, Dingdang Chemical, DTYC 0516-17.
다양한 농도 (0.05 μM, 0.15 μM, 0.5 μM, 1.5 μM, 5 μM, 15 μM, 50 μM) 또는 양성 대조군 (1 μl)의 프로브 기질 (50 μl), PBS (49 μl) 및 테스트 화합물을 인간 간 마이크로좀 (human liver microsomes) (HLM, 50 μl)과 혼합하고 150 μl의 혼합된 액체를 얻었으며, 이를 5 분 동안 예비 배양 (37 ℃) 한 후, NADPH(50μl)를 첨가하고 30 분 동안 배양하였다. 상기 반응을 200 μl 의 빙초성 아세토니트릴 (glacial acetonitrile)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 적정량의 내부 표준 물질을 첨가하고, 와류 처리 (vortex treatment) 및 원심 분리 후, 상청액을 얻었다.
LC-MS/MS를 사용하여 검출을 수행하였다. 질량 분석계는 API 5500이고, 액체 크로마토그래피는 Waters ACQUITY UPLC I-CLASS 시스템이었다. 크로마토그래피 컬럼은 Hypersil GOLD C18이었고, 1.9 μm 입자 크기, 50 x 2.1 mm이었으며; 이동상 A: 물 + 0.1 % 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 0.4 ml/분, 컬럼 온도: 40 ℃. 사용된 이온 공급원은 ESI 공급원 양이온 모드였고, 스캐닝 모드는 다중 반응 모니터링 (MRM)이었다.
용매군 (DMSO)을 음성 대조군으로 사용하여, 다양한 농도의 시험 화합물의 경우에 프로브 기질로부터 전환된 주요 대사산물의 농도를 측정하여 화합물의 반 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 화합물의 반 억제 농도 (half inhibition concentration, IC50) 결과를 표 2-3에 나타내었다.
2. hERG 억제 테스트:
시험 화합물의 다양한 농도 (1 μM 및 10 μM) 및 30 μM 양성 대조군 퀴니딘을 제제화하였다. hERG 포타슘 이온 채널을 과발현하는 HEK293 세포를 37 ℃에서 5 % CO2 배양기에서 배양하였다. 세포의 밀도가 페트리 디시 (Petri dish)의 80 %에 도달하면, 세포를 인산 완충 용액 (PBS)으로 세척한 후, 트립신/EDTA로 2-3 분 동안 소화시켰다. 세포 배양 배지를 첨가하여 소화를 종결한 후, 용액을 옮기고 원심 분리하여 상청액을 제거하고, 세포 배양 배지 (DMEM, 15 % 소 태아 혈청 및 1 % 100 × 페니실린-스트렙토마이신)를 첨가 하였다. 균일하게 혼합한 후, 세포를 원형 슬라이드 상에 적하하고 페트리 접시에서 배양하여 테스트 세포를 수득하였다.
전 세포 기록 모드에서 전기생리학적 수동 패치 클램프를 적용하여 채널 전류를 기록하였다: 전류가 안정될 때까지 세포 외액을 관류하고, 테일 전류 (tail current)의 피크 값 (제어 전류 값)을 기록한 후, 다양한 농도를 함유하는 세포 외액 시험 화합물을 관류시키고, hERG 전류에 대한 약물의 억제 효과가 안정될 때까지 연속 기록을 수행하고, 테일 전류의 피크 값 (약물 투여 후의 전류 값)을 기록하였다.
이 실험의 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 2] CYP에 대한 화합물의 억제 결과
Figure pct00063
[표 3] CYPP에 대한 화합물의 억제 결과
Figure pct00064
[표 4] hERG에 대한 화합물의 억제 결과
Figure pct00065
표 2-4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 원의 화합물은 CYP 효소에 대한 유도 효과가 약하고, hERG 채널에 대한 억제 효과가 없고, 명백한 심독성이 없다. 본원의 화합물 (예, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4)은 CYP 및 hERG의 측면에서 보다 우수한 특성을 가지며 안전성이 더 우수하다.
실험예 3: 래트 (Rat) 약동학 (PK) 연구
테스트 화합물을 5 mg/kg의 용량으로 수컷 SD 래트에게 위내 투여 (p.o.)하였다. 용매 시스템은 p.o 투여 동안 0.5 % MC 였다. p.o. 투여 후, 5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간에 PK 연구를 위해 혈액을 수집하였다. p.o. 투여 후, 간 조직을 15 분, 1 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간에서 간 조직 샘플을 수집하고, 단백질 침전 처리시킨 후, LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 질량 분석계는 API 5500이고, 액체 크로마토그래피는 Waters ACQUITY I CLASS 시스템: 크로마토그래피 컬럼: Agela ASB C18 컬럼 (2.1 mm × 50 mm, 1.9 μm); 이동상 A: 물 + 0.1 % 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 0.4 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃. 사용된 이온 공급원은 ESI 공급원 양이온 모드였고, 스캐닝 모드는 다중 반응 모니터링 (MRM)이었다. 시험 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5] 화합물의 래트 약동학적 데이터
Figure pct00066
“/”은 부재를 의미함.
표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 래트의 간에서의 본원의 화합물 (예, 화 3)의 노출은 혈장에서의 것보다 약 2345 배 더 높고; 간에서의 약물 농도는 혈장에서의 약물 농도보다 약 530 배 더 높으며; 간에서의 T1/2는 7.20 ± 0.50 시간이었다. 본원의 화합물은 혈장에서 매우 낮은 노출량 (AUClast) 및 약물 농도 (Cmax)를 갖는 반면, 간에서 매우 높은 노출량 및 약물 농도를 가짐으로써, 이는 현저한 간 표적화 특성 및 우수한 약동학적 특성을 갖는다.
본원의 다른 화합물도, 상기 기술된 바와 같이, 화합물과 유사한 AUClast, Cmax 및 T1/2를 가졌으며, 이는 래트에서 유사한 약동학적 성질을 가졌다.
요약하면, 본원의 화합물은 시험관 내 약물 효능 측면에서 우수한 활성을 나타내고, 약동학적 특성 및 현저한 간 표적화 특성을 가지므로, CCR2- 및 CCR5- 매개 질환, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 치료를 한 약물의 제조에 적용될 수 있다.
앞선 도면에 따르면, 본 명세서에 기술된 바와 같은 실시예들에 더하여, 본 발명에 대한 많은 변형이 당업자에게 자명하다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구 범위의 범위 내에 속하도록 의도된다. 본원에 인용된 각각의 참고 문헌 (모든 특허, 특허출원, 저널, 서적 및 기타 간행물을 포함)은 그 전체가 참조로서 포함된다.

Claims (26)

  1. 일반식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물:
    Figure pct00067

    식 I
    R1은 수소, 중수소, 및 C1-6 알킬으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은, 선택적으로 R2로 치환되며;
    L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
    L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은, 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3, -N(R3)2, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릭기, C6-10 아릴, -CON (R3)2 및 -NR3CO2R3 로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택된 하나 이상의 고리 원을 포함하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1 또는 2으로부터 선택되며;
    L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 중수소, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노, 및 하나 이상의 N, O 또는 S 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 m1, m2는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬으로부터 선택되고;
    A는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이 둘은, 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되고; R6은 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은, R2로 선택적으로 치환되고; R2는 히드록실, 카르복실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 m1 및 m2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은, R2로 선택적으로 치환되고; R2는 히드록실, C1-6 알콕시, -(C1-6 알킬렌옥시)m1-(C1-6 알킬렌옥시)m2-C1-6 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은, R2로 선택적으로 치환되고; R2는 C1-4 알콕시, -(C1-4 알킬렌옥시)m1-(C1-4 알킬렌옥시)m2-C1-4 알킬 및 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
    바람직하게는, R1은 C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 R2로부터 선택적으로 치환되며; R2는 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1은
    Figure pct00068
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서, L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, 및 C5-12 헤테로아릴렌으로부터 선택되고;
    바람직하게는, L1은 C1-6 알킬렌, C3-7 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, 및 C5-8 헤테로아릴렌으로부터 선택되며;
    바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌 및 C3-5 시클로알킬렌으로부터 선택되고;
    바람직하게는, L1은 -CH2- 또는 -CH2-CH2-로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서, L2는 부재 또는-NH-, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며; 상기 -NH-, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3, -N(R3)2, C3-10 시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, -CON (R3)2 및 -NR3CO2R3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -C(O)C1-4 알킬, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 각각 독립적으로 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되며; R3은 수소, 중수소, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬으로부터 선택되고;
    바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, -(C1-6 알킬렌옥시)y1-(C1-6 알킬렌옥시)y2-, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌, C5-12 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 각각 독립적으로 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되며; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 상기 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택되는 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1, y2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되고; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며, 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택되며;
    바람직하게는, L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L3은 부재 또는 C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌, C2-3 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고;
    바람직하게는, L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되며;
    바람직하게는, L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
    바람직하게는, L3은 부재 또는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    바람직하게는, A는 4- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며;
    바람직하게는, A는 4- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 5- 내지 10-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, 둘 다, 수소, 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되며; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되고;
    바람직하게는, A는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되며;
    바람직하게는, A는 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴로부터 선택되고; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며;
    바람직하게는, A는 5-원 질소-함유 헤테로아릴이고;
    바람직하게는, A는 중수소, R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬, 할로겐, -CN, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는, 5-원 질소-함유 헤테로아릴이며; R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-6 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되고;
    바람직하게는, A는 치환기로 치환되는 5-원 질소-함유 헤테로아릴이며, 상기 치환기는 C1-6 알킬 (예, 프로필)이고;
    바람직하게는, A는
    Figure pct00069
    또는
    Figure pct00070
    이고, 여기서 R4는 수소, 중수소, 또는 R6으로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, R6는 중수소, 히드록실, -CN, C1-4 알콕시 및 C3-6 시클로알콕시로부터 선택되며, R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-CN, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로부터 선택되고, X는 N 및 C-R5로부터 선택되며, 각각의 R5는 동일 또는 상이한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고, R6은 중수소, 히드록실, -CN, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되며;
    바람직하게는, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고, R6은 히드록실 및 C1-4 알콕시로부터 선택되며;
    바람직하게는, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 히드록실 및 C1-4 알콕시로부터 선택되며;
    바람직하게는, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 히드록실, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
    바람직하게는, R4는 R6로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고, R6은 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며;
    바람직하게는, R4는 n-프로필 및
    Figure pct00071
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는, R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 N 및 C-R5로부터 선택되며, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알킬렌-OH, C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C3-6 헤테로시클로알킬, 및 C3-6 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는, X는 N 및 C-R5으로부터 선택되고, R5는 수소, 중수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며;
    X는 N 및 C-R5으로부터 선택되고, R5는 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 시클로프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    ,
    Figure pct00075
    ,
    Figure pct00076
    ,
    Figure pct00077
    ,
    Figure pct00078
    ,
    Figure pct00079
    ,
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    및
    Figure pct00083
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 C1-6 알킬렌, C3-10 시클로알킬렌, C6-10 아릴렌 및 C5-12 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 L1은 C1-3 알킬렌 및 C3-5 시클로알킬렌으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택되며;
    L2는 부재 또는 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며; 상기 -NH-, C2-4 알킬렌, C2-3 알케닐렌, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은, 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 메틸, 할로메틸, 할로메톡시, -C(O)CH3, -COOR3 및 -NR3CO2R3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 상기 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌은 N, NR3, O, P, 및 S (O)z로부터 선택된 하나 이상의 고리 원을 함유하며; 여기서 y1 및 y2는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1 또는 2로부터 선택되며; R3은 수소, 중수소, 메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고; 바람직하게는 L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH=CH-, -(C1-3 알킬렌옥시)y1-(C1-3 알킬렌옥시)y2-, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 6-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되며, 여기서 y1 및 y2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2로부터 선택되며; 더 바람직하게는 L2는 부재 또는 -NH-, -N(CH3)-, -C(CH3)2-이고;
    L3은 부재 또는 C1-3 알킬렌, C2-3 알케닐렌, C2-3 알키닐렌, C3-6 시클로알킬렌, C6-8 아릴렌, C5-8 헤테로아릴렌, 및 3- 내지 7-원 헤테로시클릴렌으로부터 선택되고; 바람직하게는 L3은 부재 또는 C1-6 알킬렌 및 C2-6 알케닐렌으로부터 선택되며; 더 바람직하게는 L3은 부재 또는 -C(CH3)2-, -CH2-, 및 -CH=CH-로부터 선택되고; 특히 바람직하게는 L3은 부재 또는 -CH2-인,
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 Ia 또는 식 Ib으로 나타낸 구조를 갖고,
    Figure pct00084
    또는
    Figure pct00085

    식 Ia 식 Ib
    R1, R4, R5, L1, L2, L3, X 및 n은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 IIa 또는 식 IIa'으로 나타낸 구조를 갖고,
    Figure pct00086
    또는
    Figure pct00087

    식 IIa 식 IIa'
    여기서 R1, R4, R5, X, L1, L2, L3 또는 n은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 IIb 또는 식 IIb'으로 나타낸 구조를 갖고,
    Figure pct00088
    또는
    Figure pct00089

    식 IIb 식 IIb'
    여기서 R1, R4, R5, X, L1, L2, L3 또는 n은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물:
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094
    및
    Figure pct00095
  17. 약제학적 조성물로서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등을 예방 또는 치료하는 하나 이상의 다른 약물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 타블렛, 캡슐, 로젠지 (lozenge), 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 연고, 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 (elixirs) 및 시럽으로부터 선택되는 형태인, 약제학적 조성물.
  20. 약제학적 제제로서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 또는
    제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 및
    하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는, 약제학적 제제.
  21. 키트 제품으로서,
    a) 제1 치료제로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것, 또는, 제1 약제학적 조성물로서, 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제20항에 따른 약제학적 제제를 포함하는, 제1 컨테이너;
    b) 제2 치료제로서, 적어도 하나의 다른 치료제, 또는 제2 약제학적 조성물로서, 상기 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 선택적인 제2 컨테이너; 및
    c) 선택적인 패키징 설명서
    를 포함하는, 키트 제품.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제20항에 따른 약제학적 제제, 또는 제21항에 따른 키트 제품의 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의 용도.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 이의 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 또는 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제20항에 따른 약제학적 제제 또는 제21항에 따른 키트 제품의 치료학적 유효량을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태는 바람직하게는 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등인, CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료 방법.
  25. CCR2- 및/또는 CCR5- 매개 질환 또는 상태, 특히 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 등의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물 (예, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 프로드럭, 또는 이의 결정질 형태, 대사산물, 또는 전술된 것의 혼합물, 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제20항에 따른 약제학적 제제 또는 제21항에 따른 키트 제품.
  26. 하기의 합성 경로를 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00096

    여기서 R1, n, L1, L2, L3 또는 A는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며, L은 말단에 알데히드기를 갖는 기이고, L은 반응 후에 L1으로 변환될 수 있으며 (바람직하게는, L1은 C1-3 알킬렌이고, 더 바람직하게는, L1은 메틸렌 및 에틸렌으로부터 선택됨), 카르복실 보호기 PG는, 하나 이상의 R7으로 선택적으로 치환된 하기의 기로부터 선택된다: C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, C3-10 헤테로시클로알킬, C6-10 아릴, C1-6 알킬렌-C6-10 아릴, C5-12 헤테로아릴, R7은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; 바람직하게는, 카르복실 보호기 PG는 바람직하게는 C1-6 알킬이며;
    특히, 상기 공정은 하기 단계들을 포함한다:
    단계 I: 화합물 c를 제공하기 위해 화합물 a를 화합물 b와 반응시키는 단계:
    상기 반응은, 적합한 유기용매 중에서 수행하며, 상기 유기용매를 선형 또는 환형 에테르 (예, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택하고, 바람직하게는 상기 유기용매는 디옥산 또는 1,2-디클로로에탄이며; 상기 반응을 적합한 환원제의 존재 하에 수행하고, 바람직하게는 상기 환원제를 소듐 보로하이드라이드, 포타슘 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 및 소듐 보로하이드라이드 아세테이트로부터 선택하며, 바람직하게는 상기 환원제는 소듐 시아노보로하이드라이드이고; 상기 반응을 적합한 산성 조건 하에서 수행하며, 상기 산을 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산으로부터 선택하고, 바람직하게는 상기 산은 트리플루오로아세트산이며; 상기 반응을 적합한 온도에서 수행하고, 상기 온도는 바람직하게는 -50 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 -20 내지 70 ℃이고; 상기 반응을 적합한 시간 동안 수행하며, 예를 들어 1 내지 24 시간, 및 예를 들어 1 내지 6 시간이고;
    단계 II: 화합물 e를 제공하기 위해 화합물 c를 화합물 d와 반응시키는 단계:
    상기 반응은, 적합한 유기용매 중에서 수행하며, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,4-디옥산, 디메틸설폭시드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 디클로로메탄이며; 상기 반응은 적합한 축합제의 존재 하에 수행하고, 상기 축합제를 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, HATU, HBTU, EEDQ, DEPC, DCC, DIC, EDC, BOP, PyAOP 또는 PyBOP으로부터 선택하며, 바람직하게는 상기 축합제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드이고; 상기 반응을 적합한 염기성 조건하에서 수행하며; 상기 염기는 유기 또는 무기 염기이고; 바람직하게는 상기 유기 염기를 트리에틸아민, DIPEA, 피리딘, NMM 또는 DMAP으로부터 선택하며, 및 바람직하게는 상기 무기 염기를 NaH, NaOH, Na2CO3 또는 K2CO3으로부터 선택하고; 바람직하게는 상기 염기를 트리에틸아민, DIPEA 및 DMAP으로부터 선택하며; 상기 반응은 적합한 온도에서 수행하고, 상기 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃, 더 바람직하게는 15 내지 50 ℃이고; 상기 반응은 적합한 시간 동안 수행하며, 예를 들어 1 내지 24 시간, 및 예를 들어 2 내지 7 시간이고;
    단계 III: 일반식 I의 화합물을 제공하기 위해 화합물 e의 보호기를 제거하는 단계:
    상기 반응은, 적합한 물 및/또는 유기용매 중에서 수행하며, 상기 유기용매는 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴 등), 알콜 (예, 메탄올, 에탄올), 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디옥산), N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되고, 바람직하게는 물 및 에탄올이며; 상기 반응은 적합한 산성 조건 하에서 수행하고, 상기 산은 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산이며; 상기 반응은 염기성 조건 하에서 수행하고, 상기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 또는 세슘 카보네이트이며, 바람직하게는 상기 염기를 소듐 히드록시드로 선택하고; 상기 반응은 적합한 온도에서 수행하며, 상기 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 100 ℃, 더 바람직하게는 0 내지 60 ℃이고; 상기 반응은 적합한 시간 동안 수행하며, 예를 들어, 1 내지 24 시간임.
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