KR20200105825A

KR20200105825A - 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 ｐｄ－１ 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도

Info

Publication number: KR20200105825A
Application number: KR1020207017977A
Authority: KR
Inventors: 콴렌 왕; 종페이 다이
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드; 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2020-09-09
Also published as: US20210363253A1; RU2020123428A3; RU2020123428A; TW201929900A; CN111065412A; EP3733202A4; EP3733202A1; AU2018396889A1; MX2020006368A; BR112020011796A2; JP2021508699A; WO2019129168A1; CA3086429A1; CN111065412B

Abstract

본 발명은 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 PD-1 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 삼중 음성 유방암을 위한 약물의 제조에 있어서의 아파티닙과 조합된 항-PD-1 항체의 용도에 관한 것이다.

Description

삼중 음성 유방암의 치료를 위한 ＰＤ－１ 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도

본 발명은 삼중 음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 아파티닙(Apatinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 용도에 관한 것이다.

유방암은 중국에서 여성의 암 중에서 가장 높은 발생률을 보이며 여전히 발병률이 증가하고 있는, 여성의 건강을 위협하는 가장 흔한 악성 종양이다. 유방암은 다음의 적어도 네 가지 분자 하위 유형으로 나뉠 수 있는 질병의 집합이다: 루미날 A(Luminal A), 루미날 B(Luminal B), HER2-과발현 및 삼중 음성. 삼중 음성 유방암은 전체 유방암 사례의 약 15%를 차지하며, 조기 재발률이 높고, 원격 전이율이 높으며, 불량한 예후를 특징으로 한다. 효과적인 표적 치료 약물의 부재로, ABC3는 현재 삼중 음성 유방암을 위한 저독성 화학 요법만을 권장한다. 그러나 화학 요법에 대한 저항성이 종종 치료 중에 발생한다. 따라서, 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 효과적인 표적 약물을 찾는 것은 힘들고 어려운 문제가 되었다.

WO2005000232A에 개시된 소분자 티로신 키나아제 억제제인 아파티닙은 세포 내 VEGFR-2와 ATP-결합 부위에 대해 매우 선택적으로 경쟁하며, 하류 신호전달을 차단하고, 종양에서 신혈관 형성을 억제하며, 최종적으로 종양 치료의 목적을 달성한다. 아파티닙의 구조식은 화학식 (I)로 표시된다.

CN101676267A는 메실레이트, 하이드로클로라이드, 말레에이트 등과 같은 일련의 아파티닙 염을 개시하고 있다. CN101675930A에 개시된 전임상 동물 실험은 또한 세포독성 약물(예컨대, 옥살리플라틴, 5-Fu, 도세탁셀 및 독소루비신)과 함께 아파타닙이 그 효능을 현저하게 증가시킬 수 있음을 보여준다.

최근에, 종양 면역요법에서 획기적인 진보가 달성되었다. 다수의 임상 연구는 항-PD-1/PD-L1 항체가 상이한 고형 종양에 대해 약 10% - 40%의 전체 반응 속도(Overall Response Rate, PRR)로 다양한 진행된 고형 종양(예컨대, 흑생종, 신장암, 비-소세포 폐암 및 유방암)에서 현저한 효능을 나타내며, 악성 흑색종에 대해 가장 효과적(약 36% - 53%)임을 보여주었다. WO2015085847A는 현재 임상 시험중이며 일부 항-종양 효과를 나타내는, 신규한 항-PD-1 항체를 개시하고 있다. 그러나, 항-PD-1/PD-L1 항체 단독의 치료는 많은 삼중 음성 유방암 환자에게 좋은 효능을 달성하지 못하였다(Nanda R, Chow LQ, Dees EC et al. Pembrolizumab in Patients with Advanced Triple Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol 2016; 34: 2460-2467). 따라서, 항체와 함께 투여될 때 항-PD-1/PD-L1 항체의 효능을 향상시킬 수 있는 표적 약물을 찾는 것이 중요하다.

본 발명은 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합된 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.

본원에 사용된 것과 같은 삼중 음성 유방암은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 및 원암 유전자(proto-oncogene) Her-2가 모두 음성인 유방암을 지칭한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 AMP-224, GLS-010, IBI-308, REGN-2810, PDR-001, BGB-A317, 피딜리주맙(Pidilizumab), PF-06801591, 게놀림주맙(Genolimzumab), CA-170, MEDI-0680, JS-001, TSR-042, 캄렐리주맙(Camrelizumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), LZM-009, AK-103 및 니볼루맙(Nivolumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6에 나타낸 바와 같이 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 나타낸 바와 같이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다.

위에 기재된 각각의 CDR 서열은 다음 표에 나타나 있다:

바람직하게는, PD-1 항체는 인간화 항체이다.

바람직하게는, 인간화 항체 경쇄 가변 영역 서열은 서열번호 10에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 경쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 A43S이다. 인간화 항체 중쇄 가변 영역 서열은 서열번호 9에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 중쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 G44R이다.

인간화 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 다음과 같다:

중쇄 가변 영역

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS

서열번호 9

경쇄 가변 영역

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK

서열번호 10

바람직한 인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 경쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 A43S이다. 인간화 항체 중쇄 서열은 서열번호 7에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 중쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 G44R이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 인간화 항체 경쇄 서열은 서열번호 8에 나타낸 서열이고, 중쇄 서열은 서열번호 7에 나타낸 서열이다.

인간화 항체 중쇄 및 경쇄의 서열은 다음과 같다:

중쇄

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

서열번호 7

경쇄

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

서열번호 8

본 발명의 바람직한 구현예에서, 삼중 음성 유방암 환자는 화학요법에 실패하였거나 화학요법에 불내성(intolerant)인 환자이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학요법제(chemotherapeutic agent)는 안트라사이클린(anthracycline), 탁소이드(taxoid), 비노렐빈(vinorelbine), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 및 백금계 약물(platinum-based drug)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.

본 발명의 안트라사이클린은 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 네모루비신(nemorubicin) 및 이들의 유도체 등을 포함한다.

본 발명의 탁소이드는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀 리포솜(paclitaxel liposome), 알부민-결합 파클리탁셀(albumin-bound paclitaxel) 등을 포함한다.

본 발명의 백금계 약물은 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(Nedaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 사이클로플라틴(cycloplatin), 미보플라틴(Miboplatin), 엔로플라틴(Enloplatin), 이프로플라틴(Iproplatin), 디사이클로플라틴(Dicycloplatin) 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량(dose)은 1 내지 10 mg/kg이고, 바람직하게는 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg 또는 10 mg/kg이고, 더욱 바람직하게는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 50 내지 600 mg이고, 바람직하게는 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg 또는 600 mg이고, 더욱 바람직하게는 60 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg 또는 600 mg이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 100 내지 500 mg이고, 바람직하게는 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg 또는 500 mg이고, 더욱 바람직하게는 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 또는 375 mg이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1주에 한 번, 2주에 한 번, 3주에 한 번 또는 한 달에 한 번의 빈도로 투여되며, 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 5일 투여 및 2일 휴약(withdrawal), 또는 7일 투여 및 7일 휴약의 빈도로 투여된다.

본원에 사용된 것과 같은 "조합된(in combination with)"은 투여 방식, 특히 적어도 하나의 용량의 아파티닙 및 적어도 하나의 용량의 PD-1 항체를 일정 기간에 걸쳐 투여하는 것을 의미하며, 여기에서 두 물질은 약리학적 효과를 나타낸다. 기간은 1회 투여 주기 내에, 바람직하게는 4주 내에, 3주 내에, 2주 내에, 1주 내에, 또는 24시간 내에, 더욱 바람직하게는 12시간 내에 있을 수 있다. 아파티닙 및 PD-1 항체는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다음의 치료가 이러한 기간에 포함된다: 아파티닙 및 PD-1 항체는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여된다. 본원에 기재된 공동 투여(co-administration)의 방식은 동시 투여, 독립 제형의 공동 투여 및 독립 제형의 순차적 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 공동 투여의 경로는 경구 투여, 비경구 투여 및 경피 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 비경구 투여는 정맥내 주사, 피하 주사 및 근육내 주사를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1 내지 3주에 한 번, 정맥내 주입으로 60 내지 600 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1 내지 2주에 한 번, 경구로 250 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1 내지 3주에 한 번, 정맥내 주입으로 60 내지 600 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5일 투여 및 2일 휴약, 경구로 250 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1 내지 3주에 한 번, 정맥내 주입으로 60 내지 600 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 7일 투여 및 7일 휴약, 경구로 250 mg 내지 500 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회, 경구로 375 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5일 투여 및 2일 휴약, 경구로 375 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 7일 투여 및 7일 휴약, 경구로 375 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회, 경구로 250 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5일 투여 및 2일 휴약, 경구로 250 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여 시, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2주에 한 번, 정맥내 주입으로 200 mg의 양으로 투여되고; 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 7일 투여 및 7일 휴약, 경구로 250 mg의 양으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, PD-1 항체는 주사, 예를 들어 피하 또는 정맥내 주사로 투여되며, PD-1 항체는 주사 전에 주사 가능한 형태로 제형화되어야 한다. PD-1 항체의 특히 바람직한 주사 가능한 형태는 PD-1 항체, 완충액, 안정화제, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 주사용 주사 용액 또는 동결건조 분말이다. 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 석시네이트 및 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 안정화제는 당류 또는 아미노산, 바람직하게는 수크로오스, 락토오스, 트레할로오스, 말토오스와 같은 이당류일 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 글리세롤 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80이고, 가장 바람직하게는 폴리소르베이트 20이다. 가장 바람직하게는, PD-1 항체의 주사 가능한 형태는 PD-1 항체, 아세테이트 완충액, 트레할로오스 및 폴리소르베이트 20을 포함한다.

본 발명은 약제의 부작용을 감소시키기 위한 약제로서, 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 상기 기술된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 바람직하게는 약제의 부작용은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 야기된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 면역력에 의해 매개되는 약제의 부작용은 PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 때 감소될 수 있다. 바람직하게는, 부작용은 혈관-관련 부작용이다.

본 발명은 또한 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 상기 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약학적 키트 또는 약학적 패키지를 제공한다.

본 발명은 또한 환자에게 상기 PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 상기 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은, PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.

I. 용어

본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위하여, 특정 기술 및 과학 용어가 아래에 구체적으로 정의된다. 본원에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 문서에서 확실한 정의를 갖는 것이 명백하지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

CDR-이식 항체(CDR-grafted antibody)로도 알려져 있는 "인간화 항체(humanized antibody)"라는 용어는 마우스 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크에 이식함으로써 생성된, 즉 상이한 유형의 인간 생식세포주(germline) 항체 프레임워크 서열에서 생성된 항체를 지칭한다. 이러한 인간화 항체는 키메라 항체에 의해 운반되는 다량의 마우스 단백질 성분에 의해 유도되는 강력한 항체 반응을 극복할 수 있다. 이러한 프레임워크 서열은 생식세포주 항체 유전자 서열을 포함하는 공개 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참조문헌으로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 생식세포주 DNA 서열은 인간 생식세포주 서열 데이터베이스인 "VBase"(인터넷 www.mrccpe.com.ac.uk/vbase에서 이용 가능) 및 카밧 등(Kabat, E.A. et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edition)에서 찾을 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 인간화 PD-1 항체의 CDR 서열은 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

"항원 결합 단편(antigen-binding fragment)"이라는 용어는 항원 결합 활성을 가지는 Fab 단편, Fab' 단편 및 F(ab')2 단편뿐만 아니라, 인간 PD-1에 결합하는 Fv 단편 및 sFv 단편을 지칭한다. "항원 결합 단편"은 본 발명의 항체의 서열번호 1 내지 6으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR 영역을 포함한다. Fv 단편은 불변 영역 없이 항체 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 함유하며, 모든 항원 결합 부위를 갖는 최소 항체 단편이다. 일반적으로, Fv 항체는 또한 항원 결합에 필요한 구조를 형성할 수 있는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 포함한다. 두 개의 항체 가변 영역은 또한 단일 사슬 항체 또는 단일 사슬 Fv(sFv)로도 불리는 폴리펩티드 사슬을 형성하기 위해 상이한 링커에 의해 연결될 수 있다. 본 발명에 사용된 "PD-1에 결합하는"이라는 용어는 인간 PD-1과 상호작용할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명에 사용된 "항원 결합 부위"는 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 인식되는 항원상의 별개의 3차원 부위를 지칭한다.

본원에 사용된 것과 같은 "치료에 실패한"이라는 용어는 대상체가 기준선에서 측정 가능한 종양 병변을 가지며, RECIST 1.1 효능 평가 기준(Efficacy Evaluation Criteria)에 따라 진행성 질환(progressive disease, PD) 또는 불내성으로 분류되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 것과 같은 "불내성(intolerant)"은 약제에 의해 야기된 부작용으로 인해 치료를 계속할 수 없음을 의미한다.

전체 생존율(Overall survival, OS)은 무작위 기간으로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 기간을 지칭한다. 마지막 추적 관찰(follow-up)에서 여전히 살아있는 대상체의 경우, OS는 마지막 추적 검사 시점에서의 검열된 데이터로 기록된다. 추적 관찰을 실패한 대상체의 경우, OS는 추적 관찰 실패 전 마지막으로 생존을 확인한 시점에서의 검열된 데이터로 기록된다.

객관적 반응률(Objective response rate, ORR)은 종양이 어느 정도 감소되고, CR 및 PR의 경우를 포함하여 특정 기간 동안 수준을 유지하는 환자의 비율을 지칭한다. 종양의 객관적 반응률은 종양 반응 평가 기준(RECIST 1.1 기준)에 따라 평가된다. 대상체는 기준선에서 측정 가능한 종양 병변을 가져야 하며, 효능은 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 반응(complete response, CR), 부분 반응(partial response, PR), 안정 질환(stable disease, SD) 및 진행성 질환(progressive isease, PD)으로 분류된다.

질환 조절률(Disease Control Rate, DCR)은 효능이 평가될 수 있는 환자에서 완전 반응, 부분 반응 및 안정 질환(≥8주)으로 확인된 환자의 백분율을 지칭한다.

완전 반응(CR): 모든 표적 병변이 사라지고, 모든 병리학적 림프절(표적 및 비표적 결절을 포함함)이 10 mm 미만의 짧은 직경을 가진다.

부분 반응(PR): 표적 병변의 직경의 합이 기준 수준과 비교하여 적어도 30% 감소된다.

진행성 질환(PD): 실험 연구 동안 측정된 모든 표적 병변의 직경의 합의 최소값이 기준으로 사용되며, 직경의 합은 적어도 20% 상대적으로 증가하고(최소인 경우, 기준선에서 측정된 값이 기준으로 사용될 수 있음); 또한, 직경의 합의 절대값은 적어도 5 mm 증가해야 한다(하나 이상의 새로운 병변의 발생 또한 진행성 질환으로서 간주됨).

안정 질환(SD): 표적 병변의 감소의 정도가 PR을 만족시키지 않으며, 증가의 정도는 PD를 만족시키지 않는다. SD는 PR과 PD 사이에 속한다. 직경의 합의 최소값이 기준으로 사용될 수 있다.

도 1은 연속적인 아파티닙 투여군과 기준선 사이의 표적 병변의 직경 값의 변화를 보여주는 것이다.
도 2는 아파티닙군(7일의 투여 및 7일의 휴약) 및 기준선 사이의 표적 병변의 직경 값의 변화를 보여주는 것이다.

본 발명은 이하 실시예와 관련하여 추가로 설명되지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

실시예 1: 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 아파티닙 메실레이트와 조합된 항-PD-1 항체의 임상 연구

1. 시험될 항체 및 화합물

PD-1 항체는 본 발명의 서열번호 7 및 서열번호 8에 나타낸 바와 같이 중쇄 및 경쇄를 갖는다. 사용하기 위한 20 mg/ml의 PD-1 항체를 200 mg/바이알로부터 제조하였다.

아파티닙 메실레이트 정제는 상업적으로 입수 가능하다.

2. 등록 기준(Enrollment criteria): (1) 재발 및 전이성 삼중 음성 유방암을 병리학적으로 확인하였다(ER 음성(IHC ER 양성 백분율 < 1%), PR 음성(IHC PR 양성 백분율 < 1%), HER2 음성(IHC-/+ 또는 IHC++이지만 FISH/CISH-)); (2) 환자는 안트라사이클린 및 탁소이드로 치료하였으나, 치료에 실패하였다. 재발 및 전이의 단계에서, 화학요법 라인은 3 미만의 라인을 사용하였다; (3) 환자는 측정 가능한 병변을 가진다; (4) ECOG 점수는 0 - 1이다.

3. PD-1 및 아파티닙의 예시적 투여 요법은 다음과 같다:

200 mg PD-1 항체, 정맥내 주입, 2주에 한 번 + 375 mg 아파티닙, 경구, 1일 1회;

200 mg PD-1 항체, 정맥내 주입, 2주에 한 번 + 375 mg 아파티닙, 경구, 7일 투여 및 7일 휴약;

200 mg PD-1 항체, 정맥내 주입, 2주에 한 번 + 250 mg 아파티닙, 경구, 1일 1회;

200 mg PD-1 항체, 정맥내 주입, 2주에 한 번 + 250 mg 아파티닙, 경구, 7일 투여 및 7일 휴약.

4. 투여 요법

PD-1 항체는 4주 주기로, 2주에 한 번, 30분 동안(20분 이상, 60분 이하) 정맥 내 적하(drip)를 통해, 200 mg의 고정 용량으로 정맥내 투여하였으며, 최대 투여 기간은 2년이다.

아파티닙은 7일 투여, 7일 또는 14일 휴약으로, 매번 하나의 정제(250 mg/정제 또는 375 mg/정제)를 1일 1회, 식사 후 경구로 투여하였다.

5. 투여량 조절

시험 약물의 독성 및 부작용에 기초하여, 시험 약물의 투여는 연구 동안 중단, 하향조절 및 종료될 수 있다.

PD-1 항체의 투여는 연구 동안 최대 8주 동안 중단될 수 있게 하였고; PD-1 항체의 투여가 3일 이상 지연된 경우, 현재 시점에 대한 투여는 없었으며, 예정된 바와 같이 다음 투여 시점까지 200 mg의 용량이 투여될 것이다.

투여의 중단에 더하여, PD-1 항체의 용량은 저체중 대상체에 대해 3 mg/kg, q2W로 하향조절될 수 있다.

아파티닙 관련 독성으로 인해, 투여량 조절에는 투여의 중단(28일 이하), 용량의 하향조절(375 mg/d 투여 그룹) 및 투여 종료가 포함되었다. 연구 동안 아파티닙의 용량을 하향조절하는 것만이 허용되었고, 아파티닙의 용량은 375 mg/d에서 250 mg/d로 하향조절될 수 있다. 그러나, 아파티닙의 용량을 상향조절하는 것은 허용되지 않았다. 아파티닙-관련 독성이 관찰된 경우, 투여를 먼저 중단한 다음, 독성으로부터의 회복에 따라 최초 용량, 하향조절된 용량으로 투여하거나 투여를 종료해야 한다. 아피니팁의 투여가 종료된 후, 대상체에 대한 PD-1 항체 단일요법의 투여가 계속될 수 있다.

6. 결과

두 그룹의 환자는 각각 200 mg PD-1 항체를 2주마다 IV로; 250 mg 아파티닙을 매일 경구로; 그리고 PD-1 항체를 2주마다 IV로; 250 mg 아파티닙을 14일의 주기로 투여(7일의 투여, 7일의 휴약을 포함)받았다. 19명의 환자가 등록되었으며, 10명의 환자는 연속 투여되고, 9명의 환자는 7일 투여와 7일 휴약으로 투여되었다. 17명의 환자를 평가할 수 있었으며, 여기에서 8명의 환자는 연속 투여 그룹에 있었고, 9명의 환자는 7일 투여 및 7일 휴약 그룹에 있었다. 효능의 첫 번째 평가를 연속 투여군에서 수행하였으며, 여기에서 PR: 3명의 환자, SD: 2명의 환자, PD: 3명의 환자였고, ORR은 37.5%, DCR은 62.5%였으며; 7일 투여 및 7일 휴약의 군에서, SD: 4명의 환자, PD: 5명의 환자였고, ORR은 0%, DCR은 44.4%였다.

그 결과 일부 대상체는 총 23명의 환자로 등록되었으며, 그 결과는 다음과 같다:

본 발명에서 PD-1과 아파티닙의 공동 투여는 삼중 음성 유방암 환자에서 견딜 수 있고(tolerable) 안전하였다. 대부분의 대상체는 진행성 질환으로 인해 치료를 종료하였다. 연속 투여군에서는 실질적으로 어떠한 모세 혈관종도 관찰되지 않았으며, I상 임상시험에서 사용된 PD-1 항체 단일요법에서 발생한 모세 혈관종의 발생률보다 현저하게 우수하였다.

<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD. SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. <120> USE OF COMBINED TREATMENT OF PD-1 ANTIBODY AND APATINIB FOR TREATING TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER <130> P20-057-INP-GC <150> CN 201711481358.0 <151> 2017-12-29 <150> CN 201811082708.0 <151> 2018-09-17 <160> 10 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Ser Tyr Met Met Ser 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr 1 5 <210> 7 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain sequence <220> <221> PEPTIDE <222> (1)..(443) <400> 7 Glu Val 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Claims

삼중 음성 유방암(Triple Negative Breast Cancer)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 아파티닙(Apatinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합된 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
제1항에 있어서,
항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 AMP-224, GLS-010, IBI-308, REGN-2810, PDR-001, BGB-A317, 피딜리주맙(Pidilizumab), PF-06801591, 게놀림주맙(Genolimzumab), CA-170, MEDI-0680, JS-001, TSR-042, 캄렐리주맙(Camrelizumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), LZM-009, AK-103 및 니볼루맙(Nivolumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
제1항에 있어서,
항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6에 나타낸 바와 같이 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 항-PD-1 항체의 중쇄 가변 영역은 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 나타낸 바와 같이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 것인, 용도.
제3항에 있어서,
항-PD-1 항체는 인간화 항체인 것인, 용도.
제4항에 있어서,
인간화 항체의 경쇄 가변 영역 서열은 서열번호 10에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 경쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 A43S이며; 중쇄 가변 영역 서열은 서열번호 9에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 중쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 G44R인 것인, 용도.
제5항에 있어서,
인간화 항체의 경쇄 서열은 서열번호 8에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 경쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 A43S이며; 중쇄 서열은 서열번호 7에 나타낸 서열 또는 이의 변이체이고; 바람직하게는, 상기 변이체는 중쇄 가변 영역에 0 - 10개의 아미노산 변화를 갖고; 더욱 바람직하게는, 아미노산 변화는 G44R인 것인, 용도.
제6항에 있어서,
인간화 항체의 경쇄 서열은 서열번호 8에 나타낸 서열이고, 중쇄 서열은 서열번호 7에 나타낸 서열인 것인, 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법은 삼중 음성 유방암의 치료에 실패한 것인, 용도.
제8항에 있어서,
화학요법제(chemotherapeutic agent)는 안트라사이클린(anthracycline), 탁소이드(taxoid), 비노렐빈(vinorelbine), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine) 및 백금계 약물(platinum-based drug)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 1 내지 10 mg/kg이고, 바람직하게는 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg 또는 10 mg/kg이고, 더욱 바람직하게는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg인 것인, 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량은 50 내지 600 mg이고, 바람직하게는 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg 또는 600 mg이고, 더욱 바람직하게는 60 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg 또는 600 mg인 것인, 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량은 100 내지 500 mg이고, 바람직하게는 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg 또는 500 mg이고, 더욱 바람직하게는 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 또는 375 mg인 것인, 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 패키지.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.