KR20200088854A - 퀴나졸리논계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일련의 퀴나졸리논계 화합물 및 이의 PI3Kα 억제제로서의 용도에 관한 것이며, 구체적으로 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Description
관련된 출원의 참조
본 출원은 CN 201711116253.5(2017년 11월 13일 출원)를 우선권 주장한다.
기술분야
본 발명은 일련의 퀴나졸리논계 화합물 및 이의 PI3Kα 억제제로서의 용도에 관한 것이며, 구체적으로 식 (I)로 표시된 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
포스파티딜 이노시톨-3-키나제(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)는 조절서브유닛p85 또는 p101, 및 촉매서브유닛p110 (p110α, p110β, p110δ, p110γ 4가지 서브타입으로 나뉘어짐)으로 구성된 지질 키나제이며, 이는 포스파티딜 이노시톨4,5-비스포스페이트(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2)의 이노시톨고리3'-OH의 포스파티딜 이노시톨3,4,5-트리포스페이트(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3)로의 인산화를 촉매함으로써 다운스트림의 Akt등을 활성화시켜 세포증식, 생존 및 대사 등에 대해 중요한 역할을 한다. 종양세포에서 PI3K의 과발현은 종양세포의 빠른 증식 및 성장을 초래한다.
종양억제유전자PTEN (Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome 10)은 PIP3를 탈인산화하여 PIP2를 생성하여, PI3K신호전달경로의 음성피드백 조절을 야기하며, 세포증식을 억제하고 세포자멸사를 촉진한다. PI3K유전자 돌연변이 및 증폭은 암에서 빈번하게 발생하고, 암에서 PTEN유전자 결실 등은 PI3K의 과발현이 종양 형성과 밀접한 관련이 있음을 시사한다.
Zhang hao등(Bioorganic Medicinal Chemistry, 2015(23): 7765-7776.)은 화합물A2 및 A10 (대조예R011및R012)등이 PI3K에 대해 우수한 억제효과를 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 식 (I)로 표시된 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 또는 CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: NH2, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기 또는 C3-6시클로알킬기-O-에서 선택되며;
R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기 또는 5 또는 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
R2는 페닐기 및 5 또는 6원 헤테로아릴기에서 선택되며, 상기 페닐기 및 5 또는 6원 헤테로아릴기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되며;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 또는 NH2에서 선택되고;
R6은 H에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-7시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R7은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기에서 선택되며;
또는, R6은 R7과 연결되어 선택적으로 하나의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 3 내지 7원고리를 형성하며;
L1은 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 -C1-6알킬기-에서 선택되며;
L2는 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 -C3-7시클로알킬기-에서 선택되며;
각 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
각 R'는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me 또는 Et에서 선택되고;
상기 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기 및 상기 5 또는 6원 헤테로아릴기는 독립적으로 N, O 또는 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며;
상기 C1-6헤테로알킬기 중의 헤테로원자 또는 헤테로원자단은 독립적으로 N, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)NH-, -C(=O)- 또는 -C(=O)O-에서 선택되며; 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:Me, Et 또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, Et, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기 또는 시클로프로필기-O-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:Me, Et, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:페닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤릴기 또는 티에닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 
또는 
에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R6은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 옥세타닐기(Oxetanyl) 또는 테트라히드로푸라닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R6은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:Me, Et, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R6은 H, Me, Et, CF3, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R7은 H, Me 또는 Et에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조 단위 
는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조 단위 
는 
이며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L1은 단일 결합에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:-CH2-, -CH2-CH2-, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L2는 단일 결합에서 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:-시클로프로필기-, -시클로부틸기- 또는 -시클로펜틸기-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L2는 단일 결합, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 구조 단위 
는 -CH2-, -CH2-CH2-, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시형태는 상기 변량을 임의로 조합해서 얻는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
에서 선택되며,
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3에서 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기에서 선택되며;
R, R1, R3 내지 R7은 본 발명에 정의된 바와 같고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 본 발명에 정의된 바와 같고;
R8이 H가 아닐 때, "*"을 가진 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이고, 단일 거울상 이성질체의 형태로 존재하거나 (R) 또는 (S)의 하나의 거울상 이성질체를 풍부하게 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, 
또는 
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 
이며
상기 식에서,
m, R, R1, R3 내지 R8은 본 발명에 정의된 바와 같고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 발명에 정의된 바와 같고.
본 발병은 하기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하고, 이는
에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
에서 선택된다.
본 발명은 치료 유효량의 활성 성분인 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 일종의 약물조성물을 더 제공한다.
본 발명은 PI3Kα 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 PI3Kα 억제제 관련 약물은 통증 및 통증 관련 장애를 치료하는데 사용되는 약물이며 고형 종양을 치료하는데 사용되는 약물이다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니 되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체,(-)- 및(+)-거울상이성질체,(R)- 및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체,(D)-이성질체,(L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소 원자 단일 결합이 자유롭게 회전 할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합(
)과 쐐기형 점선 결합(
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합(
)과 직형 점선결합(
) 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선(
)으로 쐐기형 실선결합(
)또는 쐐기형 점선결합(
)을 나타내고, 또는 물결모양선(
)으로 직형 실선결합(
)과 직형 점선결합(
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 화학 구조 일반식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서의 피리딜기는 피리딘고리상의 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환기에 부착될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어 
에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로"는 치환 또는 비 치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(Heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(Heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원 고리"는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리"는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(Heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(Heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비 치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기" 또는 "헤테로아릴기"는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비 치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(Azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(Benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(Benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(Benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(Carboline group), 벤조디히드로피라닐기(Benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromene), 신놀리닐기데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(Indolizininyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(Isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(Methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(Octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(Oxyindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine), 페노티아진(Phenothiazine), 벤조크산티닐기(Benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(Piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 푸리닐기(Purinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(Pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(Pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(Pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(Isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,4-트리아졸릴기, 1H-1,2,5-트리아졸릴기, 4H-1,3,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(Xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(Hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1-C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C=, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로틸기(Crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-Propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(Heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(Heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진, 안정적인 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타낸다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기(Alkylamino group)" 및 "알킬티오기(Alkylthio group)"(또는 티오알콕시기)는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(Tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로알킬기" 자체 또는 다른 용어와 함께 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 이 외에, 이 "헤테로사이클로알킬기"에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로알킬기와 연결된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬기이고; 다른 일부 실시형태에서 헤테로사이클로알킬기는 5 또는 6원 헤테로사이클렌이다. 헤테로사이클로알킬기의 구현예로 아자사이클로부틸(Azacyclobutyl), 옥세타닐(oxetanyl), 티오시클로부틸(thiacyclobutane), 피롤리디닐(Pyrrolidinyl), 피라졸리디닐(Pyrazolidinyl), 이미다졸리디닐(Imidazolidinyl), 테트라히드로티오페닐(Tetrahydrothiophenyl), 테트라히드로푸라닐(Tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(Tetrahydropyranyl), 피페리디닐(Piperidinyl), 피레라지닐(Piperazinyl), 모르폴리닐(Morpholinyl), 디옥소알킬(Dioxoalkyl), 디티아알킬(Dithiaalkyl), 이소옥사졸리디닐(Isoxazolidinyl), 이소티아졸리디닐(Isothiazolidinyl), 1,2-옥사지닐(1,2-oxazinyl), 1,2-티아지닐(1,2-thiazinyl), 헥사히드로피리다지닐(Hexahydropyridazinyl), 호모피페라지닐(Homopiperazinyl), 호모피페라디닐(Homopiperidinyl), 옥세파닐(Oxepanyl)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(Isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(Cyclopropyl group), 노르보닐기(Norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기"는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화(C1 내지 C4)알킬기"는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"알콕시기"는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(Ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(Isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(Sec-butoxy group), tert-부톡시기(Tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 S-펜틸옥시기(S-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기"는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 페닐-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸라닐기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아랄킬기"는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(Phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(TrifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(Formyl group); 예하면 알카노일기(Alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(Triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(Aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 출원에 열거 된 여러 종의 용도 또는 적응증을 포함하지만 본 출원에 열거된 구체적인 용도 또는 적응증에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며; eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를 대표하며; TsOH는p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 N-디클로로숙신이미드를 대표하고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오르화물(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 다이아이소프로필아마이드(Lithium diisopropylamide)을 대표하고; EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염을 대표하며;TEA는 트리에틸아민을 대표하고;DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine)을 대표하고; ACN은 아세토니트릴을 대표하며; IPA는 이소프로판올(Isopropanol)을 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
본 발명의 화합물은 PI3K키나제 활성을 잘 억제할 수 있고, 동시에 PI3Kβ/γ/δ에 대한 비교적 높은 서브타입 선택성을 가지며; 또한 세포에서 PI3K다운스트림 Akt의 인산화 레벨을 억제할수 있으며, 또한 세포수준에서 비교적 높은 서브타입 선택성을 보여준다. 본 발명의 화합물은 생체내에서 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있고, 또한 동물 생체내에서 PI3K의 다운스트림 Akt의 인산화수준에 대한 명백한 시간의존적 및 용량 의존적 억제효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 hERG, CYP효소에 대한 현저한 억제효과가 없으며, 인간, 랫트, 마우스, 개 및 원숭이의 간세포에서 대사안정성을 갖는다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
참고예1:단편BB-1
합성경로:
단계1:화합물BB1-2의 합성
화합물BB1-1(20.00g, 92.58mmol)을 디클로로술폭시드(110.14g, 925.79mmol, 67.16mL)에 넣고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 감압하여 디클로로술폭시드를 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(550mL)에 용해시켰으며, 상기 시스템은 0도 하에 암모니아가스를 30분 동안 통과시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 용매를 제거하고, 화합물BB1-2를 얻었으며, 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계2:화합물BB-1의 합성.
화합물BB1-2(20g), 포름아미딘 아세테이트(19.36g, 186.01mmol)를 에탄올(800mL)에 넣고, 시스템을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에탄올을 감압하여 제거하였으며, 물(500mL)로 희석하고, 여과하여, 화합물BB-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:8.20 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
참고예2:단편BB-2
합성경로:
단계1:화합물BB2-2의 합성.
화합물BB2-1(20.00g, 176.82mmol, 18.87mL), 요오드화메틸(37.65g, 265.23mmol, 16.51mL,), 탄산칼륨(48.88g, 353.64mmol)을 DMF(100mL)에 넣고, 시스템은 25℃하에 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 물(200mL)을 넣어 희석하고, 메틸렌클로라이드(200mL)로 추출하며, 유기상은 감압농축하고, 잔류물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(에틸아세테이트:석유에테르=0% 내지 15%)하여 화합물BB2-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.23 - 4.34 (m, 2 H), 3.56 (q, J=7.4 Hz, 1 H), 1.61 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 3 H).
단계2:화합물BB2-3의 합성.
화합물BB2-2(2.30g, 18.09mmol)를 에탄올(20.00mL)에 용해시킨 후, 다시 질소가스 기류하에 레이니니켈(1.55g, 18.09mmol)을 첨가하고, 시스템은 50파스칼의 수소가스 압력 하에, 25도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 시스템을 여과하고, 여액을 감압농축하여, 잔류물을 크로마토그래피 컬럼으로 분리(메탄올:메틸렌클로라이드=0% 내지 6%)하여 화합물BB2-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:4.01 - 4.09 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=12.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
단계3:화합물BB2-5의 합성.
화합물BB2-4(1.20g, 5.55mmol), 화합물BB2-3(800mg, 6.11mmol), EDCI(1.09g, 5.66mmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드(722mg, 6.49mmol), 트리에틸아민(2.25g, 22.20mmol, 3.08mL)을 메틸렌클로라이드(120mL)에 넣고, 시스템은 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 물(200mL)로 희석하고, 메틸렌클로라이드(200mL)로 추출하며, 유기상을 감압농축하고, 잔류물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(메탄올:메틸렌클로라이드=0% 내지 2%)하여, 화합물BB2-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:8.46 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.52 (br s, 2 H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
단계4:화합물BB-2의 합성
화합물BB2-5(1.00g, 2.86mmol,)를 포름산(24.40g, 530.09mmol, 20.00mL)에 넣고, 시스템은 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압농축하고, 잔류물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(에틸아세테이트:석유에테르=0% 내지 40%)하여 화합물BB-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 340.8 [M+H]+.
참고예3:단편BB-3
합성경로:
단계1:화합물BB-3의 합성
화합물BB-3-1(10.00 g, 39.98 mmol)을 피리딘(20 mL)에 용해시키고, 다시 거기에 화합물BB-3-2(9.16 g, 39.98 mmol, 5.83 mL)를 첨가하며, 25℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 물(200mL)로 희석하며, 다시 에틸아세테이트(200mL)로 추출하고, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-3을 얻었다.
참고예4:단편BB-4
합성경로:
단계1:화합물BB-4-3의 합성
화합물BB-4-1(200 mg, 1.07 mmol)을 피리딘(5.00 mL)에 용해시키고, 다시 거기에 화합물BB-4-2(245 mg, 1.07 mmol, 156.00 μL)를 드롭하여 넣고, 25℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고 목적화합물BB-4-3을 얻었다.
단계2:화합물BB-4의 합성
화합물BB-4-3(400mg, 1.05 mmol), 화합물BB-4-4(400 mg, 1.58 mmol), 칼륨아세테이트(207 mg, 2.11 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(77 mg, 105.23 μmol)를 디옥산(12 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(100 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(100 mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-4를 얻었다.
참고예5:단편BB-5
합성경로:
단계1:화합물BB-5-2의 합성
실온에서 화합물BB-5-1(10.00 g, 88.35 mmol)을 클로로설폰산(35.00 g, 300.39 mmol, 20.00 mL)에 용해시키고, 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 30℃로 냉각시키고, 반응액에 여러 번에 나누어 오염화인(36.80 g, 176.70 mmol)을 첨가하고, 반응액을 110℃하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 30℃까지 냉각시키고, 반응액에 빙수를 한 방울씩 드롭(100 mL)하였으며, 메틸렌클로라이드(100 mLx5)로 추출하고, 유기상은 물(100 mLx3)로 세척하며, 유기상을 취하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-5-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.75 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.72 - 2.74 (m, 1 H).
단계2:화합물BB-5-4의 합성
25℃하에 화합물BB-5-2(265 mg, 1.42 mmol)를 피리딘(1.00 mL)에 용해시키고 다시 거기에 화합물BB-5-3(300 mg, 1.42 mmol)을 첨가하며, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, TLC(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)에는, 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=1:0~1:1)로 정제하여 목적화합물BB-5-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.30 - 2.34 (m, 3 H).
단계3:화합물BB-5의 합성
화합물BB-5-4(300 mg, 828.11 μμmol), 화합물BB-5-5(315 mg, 1.24 mmol), 칼륨아세테이트(243 mg, 2.48 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(61 mg, 83.37 μmol)를 디옥산(12 mL)에 용해시키고, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액은 물(100 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(100 mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-5를 얻었다.
참고예6:단편BB-6
합성경로:
단계1:화합물BB-6-1의 합성
3-아미노-5-브로모피리딘(200 mg, 1.16 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤젠 설포닐클로라이드(265 mg, 1.16 mmol)의 피리딘(1 mL)용액을 15℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하였다. 반응에 물(50 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 10%)를 통해 BB-6-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 364.7 [M+H]+, 366.7 [M+H+2]+.
단계2:화합물BB-6의 합성
BB-6-1 (320 mg, 875.25 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(333 mg, 1.31 mmol), 칼륨아세테이트(258 mg, 2.63 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(64 mg, 87.47 μmol)의 디옥산(20 mL) 현택액을 질소 가스로 3번 치환한 후 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축드라이하였다. 물(100mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하여 BB-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 330.8.
참고예7:단편BB-7
합성경로:
단계1:화합물BB-7-2의 합성
실온에서 화합물BB-7-1(10.00 g, 88.35 mmol)을 클로로설폰산(35.00 g, 300.39 mmol, 20.00 mL)에 용해시키고, 140℃ 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 30℃까지 냉각시키고, 반응액에 여러 번에 나누어 오염화인(36.80g, 176.70 mmol)을 첨가하고, 반응액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 30℃까지 냉각시키고, 반응액에 빙수를 한 방울씩 드롭(100mL)하였으며, 메틸렌클로라이드(100mLx5)로 추축하고, 유기상을 물(100mLx3)로 세척하여, 유기상을 취하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-7-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.75 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.72 - 2.74 (m, 1 H).
단계2:화합물BB-7-4의 합성
화합물BB-7-2(1.2 g, 5.47 mmol), 화합물BB-7-3(1.02 g, 5.47 mmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 15℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-7-4를 얻었다.
단계3:화합물BB-7의 합성
화합물BB-7-4(2.10 g, 5.43 mmol), 화합물BB-7-5(2.07 g, 8.14 mmol), 칼륨아세테이트(1.6 g, 16.30 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(0.4 g, 546.67 μmol)를 디옥산(80 mL)에 넣고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-7을 얻었다.
참고예8:단편BB-8
합성경로:
단계1:화합물BB-8-3의 합성
화합물BB-8-1(3.00 g, 16.04 mmol)을 피리딘(10 mL)에 용해시키고 거기에 다시 천천히 화합물BB-8-2(3.67 g, 16.04 mmol, 2.34 mL)를 넣고, 25℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, TLC(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=1:0~10:3)로 정제하여 목적화합물BB-8-3을 얻었다.
단계2:화합물BB-8의 합성
화합물BB-8-3(5.50 g, 12.87 mmol), 화합물BB-8-4(4.90 g, 19.30 mmol), 칼륨아세테이트(3.76 g, 38.35 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(941.00 mg, 1.29 mmol)를 디옥산(200 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(200 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(200 mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물BB-8을 얻었다.
참고예9:BB-9
합성경로:
단계1:화합물BB-9-1의 합성
3-아미노-5-브로모피리딘(200 mg, 1.16 mmol) 및 2, 4 디메틸티아졸-5-설포닐클로라이드(366 mg, 1.73 mmol)의 피리딘(1 mL)용액을 15℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하였다. 반응액에 물(50 mL)을 첨가하고, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하여 BB-9-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 347.8 [M+H]+, 349.8 [M+H+2]+.
단계2:화합물BB-9의 합성
BB-9-1 (0.3 g, 838.13 μmol, 순도:97.29%), 비스(피나콜라토)디보론(0.319 g, 1.26 mmol), 칼륨아세테이트(0.247 g, 2.52 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.061 g, 83.37 μmol)의 디옥산(20 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(50 mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하여 BB-9를 얻었다. MS-ESI m/z: 313.9.
참고예10:단편BB-10
합성경로:
단계1:화합물BB-10-1의 합성
15℃에서, 2,4-디메틸티아졸(2.00 g, 17.67 mmol)을 클로로설폰산(7.00 g, 60.08 mmol)용액에 첨가하였다. 반응을 140 ℃하에서 18시간 동안 교반반응시켰다. 이어서 30℃까지 냉각시키고, 거기에 오염화인(7.36 g, 35.34 mmol)을 여러 번에 나누어 첨가하였으며, 110 ℃하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 30℃까지 냉각시킨 후, 교반된 빙수 혼합물(50 mL)에 드롭하였다. 이어서 메틸렌클로라이드(50 mL)로 세 번 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0%,5%,10%)로 분리 정제하여 목적화합물BB-10-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 211.7 [M+H]+.
단계2:화합물BB-10의 합성
5℃에서, BB-10-2(2.13 g, 8.50 mmol)의 피리딘(4 mL)용액에 10분 동안 BB-10-1(1.80 g, 8.50 mmol)을 드롭하였다. 반응은 5℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 BB-10을 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI m/z: 426.0 [M+H]+.
대조예1:R001
합성경로:
단계1:화합물R001-1의 합성
화합물BB-1(1.00 g, 4.44 mmol), 4-브로모부티르산 에틸에스테르(952 mg, 4.88 mmol) 및 탄산세슘(2.17 g, 6.66 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 메틸알(15 mL)에 용해시키고, 60℃까지 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하였으며, 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물R001-1을 얻었다(MS-ESI m/z: 340.80[M+H]+,342.8 [M+H+2]+.
단계2:화합물R001의 합성
화합물R001-1(1.00 g, 2.95 mmol), BB-3(1.31 g, 2.95 mmol), 칼륨아세테이트(1.16 g, 11.80 mmol)디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 이어서 페로센팔라듐 디클로라이드(43.15 mg, 59.00 μmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하여, 물(100 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mLx3)로 추출하였다. 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물R001을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.25 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 574.9.0[M+H]+, 376.9.[M+H+2]+.
대조예2:R002, R003
합성경로:
단계1:화합물R002 및 R003의 합성
화합물WX064-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리하여, 거울상 이성질체R002 및 R003을 얻었다. 체류시간은 각각 2.802min, 2.259min이며, 비율은1:1이다. R002: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 12.55 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 1H), 8.02 - 7.63 (m, 2H), 7.36 (dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 1.14 (d, J=7.3 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+,549.0[M+H+2]+. R003: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.36 (dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 1.14 (d, J=7.3 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+,549.0[M+H+2]+.
대조예3:R004, R005
합성경로:
단계1:화합물R004-1의 합성
화합물BB-2 (10.00 g, 29.48 mmol), 수산화리튬 일수화물(12.37 g, 294.80 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 물(50 mL)에 용해시키고, 10℃하에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 반응액을 염산(4 mol/L)으로 pH=3 내지 4가 되게끔 조정한 후, 혼합액을 물(200 mL)로 희석하였으며, 에틸아세테이트(200 mLx2)로 추출하고, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물R004-1을 얻었다.
단계2:화합물R004-2의 합성
화합물R004-1 (1.00 g, 3.21 mmol)을 디클로로술폭시드(1.64 g, 13.78 mmol, 1.00 mL) 및 메탄올(20mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 반응액을 스핀드라이한 후, 혼합액을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 유기상을 스핀드라이하며, 실리카겔 컬럼으로 분리 정제(석유에테르:에틸아세테이트=5:1-5:3)하여, 목적화합물R004-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ:1.30 (d, J=7.53 Hz, 3 H) 3.17 (dqd, J=9.32, 7.27, 7.27, 7.27, 5.02 Hz, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=13.55, 9.03 Hz, 1 H) 4.18 (dd, J=13.55, 5.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H).
단계3:화합물R004-3의 합성
화합물R004-2 (150 mg, 461.32 μmol), 화합물BB-3(200 mg, 451.77 μmol), 칼륨아세테이트(180 mg, 1.83 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(33 mg, 45.10 μmol)를 디옥산(8 mL) 및 물(1.5mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 반응액을 스핀드라이하고, 다시 물(20 mL)로 희석하며, 다시 에틸아세테이트(10 mLx2)로 추출하여, 유기상을 취하며, 포화식염수로 세척하고, 유기상을 취하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 스핀드라이하여, 다시 분취용TLC (메틸렌클로라이드: 메탄올=10: 1)로 분리정제하여, 목적화합물R004-3을 얻었다.
단계4:화합물R004 및 R005의 합성
화합물R004-3은 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리하여, 거울상 이성질체R004: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 1.15 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 3.07 (sxt, J=7.18 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.04 - 4.24 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.91 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.39 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 및 R005: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:1.15 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 3.07 (sxt, J=7.13 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 4.04 - 4.25 (m, 2 H) 7.36 (td, J=8.41, 2.51 Hz, 1 H) 7.69 - 7.80 (m, 2 H) 7.91 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H)를 얻을 수 있다. 체류시간은 각각 1.548 min, 1.782min이고, 비율은1:1이다.
대조예4:R006, R007
합성경로:
단계1:화합물R006-1의 합성
화합물R004-2 (350 mg, 1.08 mmol), 화합물BB-8(400 mg, 1.16 mmol), 칼륨아세테이트(460 mg, 4.69 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(85 mg, 116.17 μmol)를 디옥산(15 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 반응액을 스핀드라이하고, 다시 물(20 mL)로 희석하고, 다시 에틸아세테이트(10 mLx2)로 추출하여, 유기상을 취하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 유기상을 취하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 다시 분취용TLC (메틸렌클로라이드: 메탄올=10: 1)로 분리 정제하여, 목적화합물R006-1을 얻었다.
단계2:화합물R006 및 R007의 합성
화합물R006-1은 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여, 거울상 이성질체R006: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.15 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.01 - 3.13 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 4.05 - 4.24 (m, 2 H) 7.37 (td, J=8.47, 2.38 Hz, 1 H) 7.71 - 7.81 (m, 3 H) 7.98 (dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.64 (br s, 1 H) 및 R007: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 1.15 (br d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.37 (br s, 3 H) 3.07 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 4.05 - 4.25 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 1 H) 7.69 - 7.84 (m, 3 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H) 8.06 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.21 (br s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.64 (br s, 1 H)을 얻을 수 있다. 체류시간은 각각 1.413 min, 1.561min, 비율은1:1이다.
대조예5:R008
합성경로:
단계1:화합물R008-2의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(8mL)에 순차적으로 화합물R008-1(0.65 g, 1.64 mmol), 요오드화메틸(465 mg, 3.28 mmol, 204.22 μL) 및 테트라하이드로푸란 (6 mL)을 넣고, 마지막에 천천히 리튬헥사메틸디실라지드(1 M, 4.10 mL)를 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 15℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 메탄올(10 mL)로 켄칭시킨 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 분리하고, 정제하며, 다시 분취용HPLC로 더한층 정제하였다. 정제방법:크로마토그래피 컬럼으로: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 42%-62%,10.5min. 화합물R008-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.81 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.49 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (br dd, J=6.5, 14.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.41 (br s, 1H), 1.43 (s, 10H), 0.91 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
단계2:화합물R008-3의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(10mL)에 순차적으로 화합물R008-2(0.14 g, 341.21 μmol), 화합물BB-3 (151 mg, 341.21 μmol), 칼륨 아세테이트 (100 mg, 1.02 mmol) 및 용매 1,4-디옥산(3 mL), 물(0.3 mL)을 첨가하였다. 이어서 질소가스를 치환한 후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(24.97 mg, 34.12 μmol)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하고, 90℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추어 여과한 후, 메탄올(20 mLx2)로 세척한 다음, 여액을 감압하여 용매를 증발시키고, 분취용HPLC로 정제하였다. 정제방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 35%-65%,10.5min. 화합물R008-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (s, 2H), 8.23 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.49 (br s, 1H), 1.44 (br s, 9H), 0.97 (br s, 3H).
단계3:화합물R008의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(8mL)에 순차적으로 화합물R008-3(0.14 g, 216.68 μmol) 및 메틸렌클로라이드 (3 mL)를 첨가하고, 마지막에 2,6-루티딘(92.87 mg, 866.70 μmol, 100.95 μL) 및 트리메틸실릴 트리플루오로 메탄설포네이트(144.47 mg, 650.03 μmol, 117.46 μL)에 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 분취용HPLC로 정제하여, 정제방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min. 화합물R008을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) Shift =8.35 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
대조예6:R009
합성경로:
단계1:화합물R009-2의 합성.
미리 건조시킨 40mL의 반응플라스크에 원료R009-1(893 mg, 2.25 mmol) 및 용매 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 넣고, 다시 요오드화메틸(1.18 g, 8.34 mmol, 519.06 μL)을 첨가하며, 반응계를 0℃에 방치하고, 이어서 수소화나트륨(135.20 mg, 5.63 mmol, 2.5 eq)를 첨가하여, 25℃에서 계속하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10mL)을 넣고 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 유기상을 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 및 스핀드라이하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0-3:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물R009-2를 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 6H), 7.81 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.24 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.41 (br s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.91 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
단계2:화합물R009-3의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료R009-2(860.00 mg, 2.10 mmol), 원료BB-3(1.02 g, 2.31 mmol)및 용매 물(1 mL), 1,4-디옥산(10 mL)을 넣고, 이어서 칼륨아세테이트(411.40 mg, 4.19 mmol)를 첨가하였으며, 질소 가스로 치환하고, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(153.37 mg, 209.60 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 90℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10 mL) 및 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하고, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 및 스핀드라이하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물R009-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 3.55 - 3.27 (m, 1H), 3.13 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.49 (br s, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 0.96 (br d, J=6.0 Hz, 3H).
단계3:화합물R009의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료R009-3 (470 mg, 727.41 μmol) 및 용매 메틸렌클로라이드(5 mL)를 넣고, 이어서 R009-4(311.78 mg, 2.91 mmol, 338.89 μL), 트리메틸실릴 트리플루오로 메탄설포네이트(485.02 mg, 2.18 mmol, 394.32 μL)를 첨가하며, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 감압 및 스핀드라이하며, 분취용HPLC로 분리하여:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min, 생성물 R009를 얻었다. 1H NMR 및 MS로 검출하여, 구조가 정확함을 나타내었고, HPLC로 검출하여, 체류시간이 1.698분간임을 나타내었고, SFC로 검출하여, 생성물이 단일구성임을 나타내었다, ee%=100%. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (ddd, J=2.4, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 2.88 (br s, 5H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (qd, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 1H), 1.07 - 1.00 (m, 1H).
대조예7:R010
합성경로:
단계1:화합물R010-2의 합성
화합물R010-1(0.301 g, 1.29 mmol), 화합물BB-1(0.2 g, 647.26 μmol), 탄산세슘(0.843 g, 2.59 mmol)을 N,N디메틸포름아미드(5.00 mL)에 용해시키고, 60℃하에 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물R010-2를 얻었다.
단계2:화합물R010의 합성
화합물R010-2(0.2 g, 514.04 μmol), 화합물BB-8(0.177 g, 513.71 μmol), 칼륨아세테이트(0.202 g, 2.06 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(0.038 g, 51.93 μmol)를 디옥산(5.00 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하였다. 수득된 물질은 분취용HPLC로 분리하며, 분리방법(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm;이동상: [물(0.05% 수산화암모늄v/v)-ACN];B%: 23%-33%,8min)으로 목적화합물R010을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.31 - 8.38 (m, 2 H), 8.09 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 1 H), 4.26 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.43 (s, 6 H).
대조예8:R011
합성경로:
단계1:화합물R011-3의 합성
화합물R011-1 (1 g, 4.63 mmol)을 메틸렌클로라이드(10 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물R011-2(428.45 mg, 4.86 mmol, 530.92 μL), EDCI(905.12 mg, 4.72 mmol, 1.02 eq), HOPO(601.70 mg, 5.42 mmol, 1.17 eq) 및 트리에틸아민(1.87 g, 18.52 mmol, 2.58 mL, 4 eq)을 첨가하며, 반응액은 40℃조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 10 mL물로 세척하고, 유기상을 스핀드라이하였다. 목적화합물R011-3을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 6.49 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 5.49 (br s, 2 H), 3.39 (q, J=5.4 Hz, 2 H), 2.43 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.19 (s, 6 H).
단계2:화합물R011-4의 합성
화합물R011-3(1.1 g, 3.84 mmol)을 포름산(22.67 g, 492.48 mmol, 18.58 mL)에 용해시키고, 반응액을 100℃조건하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 목적화합물R011-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 297.9 [M+H]+.
단계3:화합물R011-7의 합성
화합물R011-5 (0.2 g, 799.67 μmol)를 피리딘(3 mL)에 용해시키고 거기에 화합물R011-6(158.74 mg, 815.67 μmol)을 첨가하며, 반응액을 25℃조건에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하여 목적화합물R011-7을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.25 (br t, J=7.8 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 6.83 (br s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 1.26 (s, 12 H).
단계4:화합물R011의 합성
화합물R011-7 (0.3 g, 734.84 μmol)을 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 용해시키고 거기에 칼륨아세테이트(288.48 mg, 2.94 mmol), 화합물R011-4(217.63 mg, 734.84 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (120.02 mg, 146.97 μmol)를 첨가하며, 반응액은 질소가스 보호조건 하에 100℃조건에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(에틸아세테이트:메탄올=10:1)로 분리를 진행하였다. 목적화합물R011을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.37 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.12 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.63 (br t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H). MS-ESI m/z: 498.3 [M+H]+.
대조예9:R012
합성경로:
단계1:화합물R012-1의 합성
2-메톡시-3-아미노-5-피리딘보레이트(0.5 g, 2.00 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25℃하에 2,4-디플루오로벤젠 설포닐클로라이드(446.28 mg, 2.10 mmol)를 드롭하였으며, 반응액은 28 ℃에서 16시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 유기용매를 스핀드라이하고, 물(200 mL)을 넣고 메틸렌클로라이드(100 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물R012-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (dd, J=6.0, 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
단계2:화합물R012-3의 합성
화합물2-아미노-5-브로모벤조산(2.0 g, 9.26 mmol)을 DMF(20.0 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.87 g, 18.52 mmol) 및 HATU(3.52 g, 9.26 mmol), R012-2(1.08 g, 9.26 mmol)를 첨가하며, 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 물(200 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 세 번 추출하였다. 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고 목적화합물R012-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 7.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 6H), 1.13 (t, J=7.3 Hz, 6H).
단계3:화합물R012-4의 합성
화합물R012-3(1.0 g, 3.18 mmol)을 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 포르마미딘 아세테이트(662.64 mg, 6.36 mmol)를 첨가하여, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 추출하였다. 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고 목적화합물R012-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.35 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 6H).
단계4:화합물R012의 합성
R012-4(0.2 g, 616.87 μmol) 및 R012-1(262.94 mg, 616.87 μmol)를 디옥산(5.00 mL)및 물(1.00 mL)에 용해시키고, 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(100.75 mg, 123.37 μmol) 및 칼륨아세테이트(242.17 mg, 2.47 mmol)를 첨가하며, 반응액은 질소 가스 보호 하에 95oC에서 2시간 동안 교반하였고, 반응이 완료된 후 거기에 물(50 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 오일상 잔류물을 얻었고 두꺼운 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메틸렌클로라이드/메탄올=15:1)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물R012를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.31 (br s, 1H), 8.14 - 7.90 (m, 3H), 7.89 - 7.62 (m, 3H), 7.01 - 6.78 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.71 (br s, 2H), 2.48 (q, J=6.5 Hz, 4H), 0.87 (br t, J=6.9 Hz, 6H). MS-ESI m/z: 544.2[M+H]+,546.2[M+H+2]+.
실시예1:WX001
합성경로:
단계1:화합물WX001-3의 합성
WX001-1(500.00 mg, 2.31 mmol), WX001-2(350.00 mg, 2.28 mmol, 1.0HCl), 트리에틸아민(730.00 mg, 7.21 mmol, 1.00 mL), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(260.00 mg, 2.34 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데히드히드로클로라이드(450.00 mg, 2.35 mmol)를 메틸렌클로라이드(50.00 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반반응하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하여 목적화합물WX001-3을 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI m/z: 315.0 [M+H]+, 317.0 [M+H+2]+.
단계2:화합물WX001-4의 합성
화합물WX001-3(900.00 mg, 2.52 mmol)의 포름산용액(20 mL)은 100℃에서 16시간 동안 교반반응하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 목적화합물WX001-4를 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.36 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.13 - 8.24 (m, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 4.19 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 4.07 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 1.09 - 1.20 (m, 3 H). MS-ESI m/z: 324.9 [M+H]+, 326.9 [M+H+2]+.
단계3:화합물WX001-5의 합성
0℃에서, 암모니아가스를 WX001-4(950.00 mg, 2.92 mmol)의 메탄올(30 mL)용액에 반시간 동안 넣었다. 이어서 60℃하에, 밀폐된 항아리에서 16시간 동안 교반반응하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여 WX001-5를 얻었고, 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI m/z: 296.0 [M+H]+, 298.0 [M+H+2]+.
단계4:화합물WX001의 합성
WX001-5(200.00 mg, 675.40 μmol), BB-3(300.00 mg, 648.38 μmol), [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(55.00 mg, 75.17 μmol) 및 칼륨 아세테이트(300.00 mg, 3.06 mmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)의 혼합용액은 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 두 시간 동안 교반반응하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)로 세척하고, 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 수득된 잔류물을 크로마토그래피 컬럼으로 분리(용리제:메틸렌클로라이드/메탄올=0%-5%)하여 목적화합물WX001을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.34 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 2 H) 7.99 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 7.27 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 1 H) 5.33 - 5.63 (m, 2 H) 4.35 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 2.86 (t, J=6.02 Hz, 2 H). MS-ESI m/z: 532.1 [M+H]+.
실시예2: WX002
합성경로:
단계1:화합물WX002-1의 합성
화합물R001-1(200.00 mg, 589.66 μmol,), BB-4(203.17 mg, 589.66 μmol,), 칼륨아세테이트(231.48 mg, 2.36 mmol)를 디옥산(1 mL)및 물(1 mL)에 용해시키고, 이어서 페로센팔라듐 디클로라이드(8.63 mg, 11.79 μmol)를 첨가하며, 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/=1:10)로 분리한 후, 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX002-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ:8.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 8.09 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 5H), 2.30 - 2.03 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 558.09[M+H]+, 560.9[M+H+2]+.
단계2:화합물WX002의 합성
화합물WX002-1(200.00 mg, 357.78 μmol)을 메틸아민알코올용액(20 mL)에 용해시키고 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX002를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ:8.59 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 8.09 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.16 (m, 1H), 4.15 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.14 (quin, J=7.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z: 543.9[M+H]+, 545.9[M+H+2]+.
실시예3: WX003
합성경로:
단계1:화합물WX003-1의 합성
화합물R001(800.00 mg, 1.39 mmol,)을 테트라하이드로푸란(10.0 mL) 및 물(10.0 mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬(233.51 mg, 5.57 mmol)을 넣고, 반응을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하고, 수층은 0℃에서 희염산(1 M)으로 PH가 2가 되게끔 조정하고, 메틸렌클로라이드(100 mLx3)으로 추출하며, 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 목적화합물WX003-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 547.0[M+H]+, 549.0[M+H+2]+.
단계2:화합물WX003-2의 합성
화합물WX003-1(200.00 mg, 365.66 μmol)을 티오닐클로라이드(5.0 mL)에 용해시키고, 80℃까지 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후 감압하여 용매를 제거하고, 목적화합물WX003-2를 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계3:화합물WX003의 합성
화합물이소프로필아민(12.55 mg, 212.24 μmol), 트리에틸아민(35.79 mg, 353.74 μmol)을 무수 메틸렌클로라이드(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 WX003-2(100.00 mg, 176.87 μmol)의 메틸렌클로라이드(1 mL)용액을 드롭하였고, 0℃에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm;이동상: [물(0.04%NH3H2O)-ACN];B%: 10%-40%,40min)으로 분리하여 목적화합물WX003을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.07 (m, 3H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.34 - 2.13 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 6H). MS-ESI m/z: 588.1[M+H]+, 560.1[M+H+2]+.
실시예4: WX004
합성경로:
단계1:화합물WX004-1의 합성
화합물WX002-1(0.3 g, 536.66 μmol,)을 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬(90.08 mg, 2.15 mmol)을 넣고, 반응은 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하고, 수층은 0℃에서 희염산(1 M)으로 PH~2되게끔 조정하고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 목적화합물WX004-1을 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 531.0[M+H]+, 532.0[M+H+2]+.
단계2:화합물WX004의 합성
화합물WX004-1(50 mg, 94.17 μmol)을 메틸렌클로라이드(3 mL)에 용해시키고, TEA(19.06 mg, 188.34 μmol) 및 HATU(35.81 mg, 94.17 μmol, 이소프로필아민(6.12 mg, 103.59 μmol)을 첨가하고, 10℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX004를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ:8.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 8.09 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.07 (m, 1H), 4.15 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.5 Hz, 6H). MS-ESI m/z: 572.0[M+H]+, 574.0[M+H+2]+.
실시예5: WX005
합성경로:
단계1:화합물WX005의 합성
화합물WX004-1(50 mg, 94.17 μmol)을 메틸렌클로라이드(3 mL)에 용해시키고, TEA(19.06 mg, 188.34 μmol) 및 HATU(35.81 mg, 94.17 μmol, 테트라하이드로피롤(7.37 mg, 103.59 μmol)을 첨가하며, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX005를 얻었다. 1H NMR (400MHz, 400MHz, Methanol-d 4 ) δ:8.58 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 8.09 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 8.02 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (dd, J=3.5, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 1H), 4.18 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.17 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.96 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 (quin, J=6.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z: 583.9[M+H]+, 586.0[M+H+2]+.
실시예6: WX006
합성경로:
단계1:화합물WX006-1의 합성
화합물R001-1(500 mg, 1.53 mmol), BB-5(518.33 mg, 1.53 mmol), 칼륨아세테이트(599.90 mg, 6.11 mmol)를 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 넣고, 이어서 페로센팔라듐 디클로라이드(249.59 mg, 305.63 μmol)을 첨가하며, 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(100 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/=1:10)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX006-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 542.1[M+H]+, 544.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX006-2의 합성
화합물WX006-1(0.3 g, 553.87 μmol,)을 테트라하이드로푸란(10.0 mL)및 물(10.0 mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬(92.97 mg, 2.22 mmol)을 넣고, 반응은 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하고, 수층은 0℃에서 희염산(1 M)으로 PH~2가 되게끔 조정하고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수층을 수집하고, 감압하여 용매를 제거하고. 다시 메탄올(60 mL)을 넣고, 여과하며, 모액을 감압농축하여 목적화합물WX006-2를 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 515.0[M+H]+, 515.8[M+H+2]+.
단계3:화합물WX006의 합성
화합물WX006-2(0.12 g, 233.65 μmol)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, DIEA(60.40 mg, 467.30 μmol) 및 HATU(88.84 mg, 233.65 μmol), 이소프로필아민(13.81 mg, 233.65 μmol)을 첨가하며, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트로(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:15)분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX006을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (d, J=7.0 Hz, 6H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.5 Hz, 6H). MS-ESI m/z: 555.2[M+H]+, 557.0[M+H+2]+.
실시예7: WX007
합성경로:
단계1:화합물WX007의 합성
화합물WX006-2(50 mg, 94.17 μm)를 메틸렌클로라이드(3 mL)에 용해시키고, DIEA(60.39 mg, 467.30 μmol) 및 HATU(88.84 mg, 233.65 μmol), 테트라하이드로피롤(16.62 mg, 233.65 μmol)을 첨가하며, 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/ =1:15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX007을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.11 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 8H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (td, J=7.1, 13.7 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H). MS-ESI m/z: 567.2[M+H]+, 568.1[M+H+2]+.
실시예8:WX008, WX009
합성경로:
단계1:화합물WX008-2의 합성
화합물WX008-1(2.00 g, 15.61 mmol)을 메탄올(5mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 수산화붕소 나트륨(590.49 mg, 15.61 mmol)을 넣고, 0℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 포화NH4Cl(5 mL)용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고 에틸아세테이트(15mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 또한 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 목적화합물WX008-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (s, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H).
단계2:화합물WX008-3의 합성
화합물WX008-2(500.00 mg, 3.84 mmol), 트리에틸아민(777.14 mg, 7.68 mmol)을 메틸렌클로라이드(5mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.72 g, 14.98 mmol)를 첨가하여, 0℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 수(5 mL)용액으로 반응을 켄칭시키고, 에틸아세테이트(15mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물WX008-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ:5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 3.72 - 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H).
단계3:화합물WX008-4의 합성
화합물BB-1(600.00 mg, 2.67 mmol), WX008-3(555.18 mg, 2.67 mmol) 및 탄산세슘(1.74 g, 5.33 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 메틸아세탈(5 mL)에 용해시키고, 60℃까지 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(100 mL)에 넣어, 에틸아세테이트(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:석유에테르/에틸아세테이트=3:1)로 분리하여 목적화합물WX008-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 337.0[M+H]+,339.0[M+H+2]+.
단계4:화합물WX008-5의 합성
BB-6(0.2 g, 290.06 μmol, 순도:59.85%), WX008-4 (0.177 g, 289.99 μmol), 칼륨아세테이트(0.114 g, 1.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.021 g, 28.70 μmol)의 디옥산(8 mL) 및 물(1.6 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 가스 보호 하에, 반응액을 100 ℃까지 가열하여 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(50mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 10%)로 분리하여 WX008-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 542.9 [M+H]+.
단계5:화합물WX008-6의 합성
WX008-5(0.25 g)의 메틸아민(10 mL)현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 분취용 박층플레이트(DCM:MeOH=10:1)로 분리하여, 목적화합물WX008-6을 얻었다.
단계6:화합물WX008및WX009의 합성
WX008-6은 SFC (크로마토그래피 컬럼: OD (250mm*30mm,5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리하여 시스-트랜스 이성질체WX008(Rt =4.034 min) 및 WX009(Rt =4.829 min)를 얻었다. NOE로 WX008가 시스 이성질체임을 확인하고, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.42 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.23 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 2 H) 7.86 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.18 (ddd, J=8.91, 7.91, 2.51 Hz, 1 H) 4.82 - 4.98 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 5 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H), MS-ESI m/z: 542.0 [M+H]+. WX009가 트랜스 이성질체임을 확인하였다, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.44 (br s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.18 - 8.26 (m, 2 H) 8.15 (dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H) 7.90 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.19 (br t, J=8.28 Hz, 1 H) 5.22 (quin, J=8.60 Hz, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 2.57 - 2.70 (m, 5 H), MS-ESI m/z: 542.0 [M+H]+.
실시예9:WX010, WX011
합성경로:
단계1:화합물WX010-1의 합성
BB-9(0.28 g, 381.85 μmol, 순도:53.91%), WX008-4(0.233 g, 381.74 μmol, 순도:55.24%), 칼륨아세테이트(0.15 g, 1.53 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.028 g, 38.27 μmol)의 디옥산(8 mL) 및 물(1.6 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100 ℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(100mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 10%)로 분리하여 WX010-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 526.0 [M+H]+.
단계2:화합물WX010-2의 합성
WX010-1(0.15 g, 158.31 μmol)의 메틸아민(10 mL)혼탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 분취용 박층플레이트((DCM:MeOH=10:1))로 분리하여 목적화합물WX010-2를 얻었다.
단계3:화합물WX010 및 WX011의 합성
WX010-2는 SFC로(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)분리하여 목적화합물WX010(Rt =3.703 min) 및 WX011(Rt =4.458 min)을 얻었다. NOE로 WX010가 시스 이성질체임을 확인하고, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ:8.33 (s, 1 H) 8.20 - 8.29 (m, 2 H) 8.14 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.41, 2.13 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=2.13 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 5 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H), MS-ESI m/z: 525.1 [M+H]+. WX011가 트랜스 이성질체임을 확인하였다, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ:8.52 (s, 1 H) 8.19 - 8.35 (m, 3 H) 7.93 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 7.79 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.21 (quin, J=8.60 Hz, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 4 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H), MS-ESI m/z: 525.1 [M+H]+.
실시예10:WX012, WX013
합성경로:
단계1:화합물WX012-1의 합성
화합물WX008-4(150.00 mg, 444.88 μmol), BB-4(189.83 mg, 444.88 μmol), 칼륨아세테이트(174.64 mg, 1.78 mmol)를 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(65.10 mg, 88.98 μmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(10 mL)에 넣어, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민 =1:10:0.01)로 분리하여 목적화합물WX012-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 556.9[M+H]+,558.9[M+H+2]+.
단계2:화합물WX012-2의 합성
WX012-1(200.00 mg, 359.07 μmol)을 메틸아민알코올용액(20 mL)에 용해시키고 80℃까지 가열하여 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(물s Xbridge 150*25mm 5μμm;이동상: [물물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 5%-35%,10min)으로 분리하여 화합물WX012-2를 얻었다.
단계3:WX012 및 WX013의 합성
WX012-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여, 시스-트랜스 이성질체WX012 및 WX013을 얻을 수 있고, 체류시간은 각각 1.447 min 및 1.686 min이며, 비율은 1:1이다. NOE로, WX012가 시스생성물임을 확인하였고, 1H NMR (400MHz, CDCl3) ) δ:8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 2H), 8.03 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.24 (dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.15 - 4.93 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 8H), 2.47 (s, 3H). MS-ESI m/z: 555.9[M+H]+,557.9[M+H+2]+. WX013은 트랜스생성물임을 확인하였다, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.88 (m, 2H), 7.91 - 7.52 (m, 3H), 7.37 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 6.88 (m, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.14 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 7H), 2.47 (s, 3H). MS-ESI m/z: 555.9[M+H]+, 557.9[M+H+2]+.
실시예11:WX014, WX015
합성경로:
단계1:화합물WX014-1의 합성
화합물WX008-4 (0.5 g, 1.48 mmol), 수산화리튬 일수화물(124.45 mg, 2.97 mmol)을 메탄올(4.00 mL), 테트라하이드로푸란(4ml) 및 물(4mL)에 용해시키고, 20℃하에 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 물(20mL)로 희석하고, 염산(2mol/L)으로 pH=4가 되게끔 조정하며, 에틸아세테이트(20mLx3)로 추출하고, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물WX014-1을 얻었다.
단계2:화합물WX014-2의 합성
화합물WX014-1 (0.22 g, 680.82 μmol)을 N,N디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 0℃에서, 질소 가스 보호 하에 N,N-디이소프로필 에틸아민(351.95 mg, 2.72 mmol), 이소프로필아민(120.73 mg, 2.04 mmol, 175.48 μL) 및 2-(7-벤조트리아졸)-N,N,N,N,-테트라메틸우로늄헥사 플루오로포스페이트(388.30 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 혼합액을 20℃하에 12h 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(15 mLx3)로 추출하며, 유기상을 취하여, 각각 물(10 mLx2) 및 포화염화나트륨용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기상을 스핀드라이한 후 목적화합물WX014-2를 얻었다.
단계3:화합물WX014-3의 합성
화합물WX014-2(0.33 g, 906.01 μmol), 화합물BB-5(296.43 mg, 906.01 μmol), 칼륨아세테이트(355.66 mg, 3.62 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(132.59 mg, 181.20 μmol)를 디옥산(10 mL) 및 물(1.5 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 1.5h 교반하였다. 반응액을 농축하고, N,N디메틸포름아미드(5 mL) 및 폐수 처리제용액(8 mL)을 첨가하여, 밤새 정지시켰다. 여과하고, 여액을 스핀드라이하였다. 분취용HPLC로 분리하여 목적화합물WX014-3을 얻었다.
단계4:화합물WX014및WX015의 합성
화합물WX014-3은 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%; 유속:50mL/min)로 분리하여, 시스-트랜스 이성질체WX014 및 WX015를 얻었으며, 체류시간은 각각 3.228min 및 3.513min이다. NOE로 WX014가 시스 이성질체임을 확인하였고, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ:8.45(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02-8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.77-7.81(m, 2H), 7.70(s, 1H), 4.88-4.92(t, J=8.8Hz, 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.61-2.63(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.05-1.06(d, J=6.8Hz, 6H), MS-ESI m/z: 567.1[M+H]+. WX015가 트랜스 이성질체임을 확인하였다, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ:8.51(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99-8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.69(s, 1H), 5.27-5.31(t, J=9.2Hz, 1H), 3.88-3.93(m, 1H), 2.99(s, 1H), 2.74-2.79(m, 3H), 2.67(s, 1H), 2.56(s, 3H), 2.33(s, 6H), 1.07-1.08(d, J=6.8Hz, 6H), MS-ESI m/z: 567.1[M+H]+.
실시예12:WX016, WX017
합성경로:
단계1:화합물WX016-1의 합성
WX014-1(0.5 g, 1.55 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(10.00 mL)에 용해시킨 후, 테트라하이드로피롤(121.05 mg, 1.70 mmol, 142.08 μL), 테트라메틸우로늄헥사 플루오로포스페이트(882.50 mg, 2.32 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(399.96 mg, 3.09 mmol, 539.03 μL)을 첨가하고, 혼합용액은 질소 가스 보호 하에25 ℃에서 5시간 동안 교반하였고, 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10.00 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(10.00 mL)로 세 번 추출하며, 유기상은 각각 물(10.00 mLx3) 및 포화식염수(10.00 mL)로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX016-1을 얻었다.
단계2:화합물WX016-2의 합성
WX016-1(0.55 g, 1.41 mmol, )을 디옥산(5 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 용액에 BB-7 (573.94 mg, 1.75 mmol), 칼륨아세테이트((573.84 mg, 5.85 mmol), 물(1.00 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(213.92 mg, 292.36 μmol)를 첨가하며, 반응액을 100 ℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였고, 반응이 완료된 후, 반응액을 농축하고 스핀드라이하며, 분취용 HPLC로 분리하여 목적화합물WX016-2를 얻었다.
단계3:WX016 및 WX017의 합성
WX016-2는 SFC(크로마토그래피컬럼:OD(250mm*30mm,10μm), 용리조건: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%; 유속:80mL/min)로 분리하여 시스-트랜스 이성질체WX016(Rt =0.736 min) 및 WX017(Rt =0.946 min)를 얻었다. NOE로 WX016가 시스 이성질체임을 확인하고, 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ:8.67(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.09-5.18 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H). WX017가 트랜스 이성질체임을 확인하였다, 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ:8.70(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.97(m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 3H), 2.91-2.95 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 4H).
실시예13:WX018, WX019
합성경로:
계1:화합물WX018-2의 합성
화합물BB-1(50.00 mg, 222.18 μmol), WX018-1(80.44 mg, 444.36 μmol) 및 탄산세슘(144.78 mg, 444.36 μmol)을 N, N-디메틸포름아미드 메틸아세탈(5 mL)에 용해시키고, 마이크로파로 100℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물은 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:석유에테르/에틸아세테이트=3:1)로 분리하여 목적화합물WX018-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 324.8[M+H]+,326.8[M+H+2]+.
단계2:화합물WX018-3의 합성
화합물WX018-2(60.02 mg, 141.47 μmol), BB-3(65.44 mg, 141.47 μmol), 칼륨아세테이트(55.53 mg, 565.88 μmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(2.07 mg, 2.83 μmol)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물로 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.02)를 분리하여 목적화합물WX018-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 561.0[M+H]+,563.0[M+H+2]+.
단계3:화합물WX018-4의 합성
0℃에서 암모니아가스를 메탄올(30 mL)용액에 약 30분 동안 넣어주었다. WX018-3(190.00 mg, 284.06 μmol)을 상기 암모니아메탄올 용액에 용해시키고, 80℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.2)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(AD(250mm*30mm,10μμm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%,min)으로 분리하여 목적화합물WX018-4를 얻었다.
단계4:화합물WX018, WX019의 합성
화합물WX018-4는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX018 (체류시간은 4.861 min) 및 WX019(체류시간은 5.517 min)를 얻을 수 있다. WX018, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.69 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.10 (br dd, J=7.4, 14.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 546.1[M+H]+,548.1[M+H+2]+. WX019, 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 3H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.10 (br dd, J=6.8, 13.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 546.1[M+H]+,548.1[M+H+2]+. 비율은1:1이다.
실시예14:WX020
합성경로:
단계1:화합물WX020-3의 합성
WX020-1(500.00 mg, 2.03 mmol), WX020-2(350.00 mg, 2.09 mmol, 1.0HCl), 트리에틸아민(1.00 g, 9.89 mmol), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(250.00 mg, 2.25 mmol) 및 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3-아세트 알데히드히드로클로라이드(500.00 mg, 2.61 mmol)를 메틸렌클로라이드(30.00 mL)에 용해시키고, 환류시켜 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)로 세척하고, 수층은 메틸렌클로라이드(20 mL)로 추출하며, 유기상을 합병하여 농축하고, 얻은 잔류물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(용리제:석유에테르/에틸아세테이트=0%-25%)하여 목적화합물WX020-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 358.9 [M+H]+, 360.9 [M+H+2]+.
단계2:화합물WX020-4의 합성
철분(300.00 mg, 5.37 mmol), 화합물WX020-3(200.00 mg, 507.39 μmol)의 포름산용액(10.00 mL)을 100 ℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 목적화합물WX020-4를 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+, 341.0 [M+H+2]+.
단계3:화합물WX020-5의 합성
WX020-4(400.00 mg, 1.18 mmol) 및 수산화나트륨(600.00 mg, 15.00 mmol)의 메탄올(15 mL) 및 물(15 mL)의 혼합용액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반반응시켰다. 이어서 다시 70℃까지 가열하고, 계속하여 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 용매 메탄올을 제거하고. 수층은 1.0M의 염산수용액을 pH값이 5 내지 6이 되게끔 중화시켰다. 이때 에틸아세테이트(20 mL)로 두 번 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하였다. 여액을 감압증류하여 목적화합물WX020-5를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 325.0 [M+H]+, 327.0 [M+H+2]+.
단계4:화합물WX020-6의 합성
WX020-5(180.00 mg)의 메틸렌클로라이드(30 mL)용액에 옥살릴클로라이드(139.83 mg, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응은 20℃하에 한시간 동안 교반하였다. 이어서 용액에 암모니아가스를 10분동안 버블링하였다. 반응은 15시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응은 물(15 mL)로 한 번 세척하고, 유기상은 감압농축하여 WX020-6을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 323.9 [M+H]+, 325.9 [M+H+2]+.
단계5:화합물WX020의 합성
WX020-6(100.00 mg, 181.17 μmol), BB-3(80.00 mg, 172.97 μmol), [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(15.00 mg, 20.50 μmol) 및 칼륨 아세테이트(15.00 mg, 20.50 μmol)의 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합용액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 두 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)로 세척하고, 메틸렌클로라이드(10 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 수득된 잔류물은 고성능 액체 크로마토그래피(Kromasil 150*25mm*10μμm;이동상: [물물(0.05%수산화암모늄수산화암모늄v/v)-ACN];B%: 13%-43%,8min)로 분리하여 목적화합물WX020을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.16 (s, 1 H) 8.02 - 8.10 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.47 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.07 (br s, 1 H) 4.16 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 1.15 (s, 6 H). MS-ESI m/z: 560.0 [M+H]+.
실시예15:WX021
합성경로:
단계1:화합물WX021-3의 합성
WX021-1(400.00 mg, 1.85 mmol), WX021-2(314.00 mg, 1.87 mmol, 1.0HCl), 트리에틸아민(600.00 mg, 5.93 mmol), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(210.00 mg, 1.89 mmol)및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데히드히드로클로라이드(375.00 mg, 1.96 mmol)를 메틸렌클로라이드(50 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하여, 목적화합물WX021-3을 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계2:화합물WX021-4의 합성
WX021-3(1000.00 mg, 3.04 mmol)의 포름산용액(20mL)을 100℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 목적화합물WX021-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+, 341.0 [M+H+2]+.
단계3:화합물WX021-5의 합성
WX021-4(1.0 g, 3.10 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (1.30 g, 31.00 mmol) 의 메탄올(30 mL) 및 물(40 mL)의 혼합용액을 20℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 질소가스 흐름으로 버블링시켜 용매 메탄올을 제거하였다. 수층은 1.0M의 염산 수용액으로 pH값이 3 내지 4가 되게끔 중화시켰다. 석출된 백색의 고체를 여과수집하고, 건조시켜 목적화합물WX021-5를 얻어 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 325.0 [M+H]+, 327.0 [M+H+2]+.
단계4:화합물WX021-6의 합성
WX021-5(450.00 mg, 1.38 mmol)의 메틸렌클로라이드(20 mL)용액에 옥살릴클로라이드(362.50 mg, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 반응은 20℃하에 두시간 동안 교반하였다. 이어서, -30℃하에, 용액에 암모니아가스를 30분 동안 버블링시켰다. 20℃에서, 반응을 15시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(30 mL)로 한 번 세척하며 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 수층을 추출하고 유기상을 감압농축하여 WX021-6을 얻었다, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 323.9 [M+H]+, 325.9 [M+H+2]+.
단계5:화합물WX021의 합성
WX021-6(500.00 mg, 1.54 mmol), BB-3(430.00 mg, 1.00 mmol), [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(135.22 mg, 184.80 μmol) 및 칼륨 아세테이트(700.00 mg, 7.13 mmol)의 디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)의 혼합용액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 두 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)로 세척하고, 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 수득된 잔류물은 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate C18 150*25mm*5μμm;이동상: [물물(0.225%FA)-ACN];B%: 46%-46%,12min)로 분리하여 목적화합물WX021을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:10.27 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.15 - 8.30 (m, 2 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.30 - 7.52 (m, 2 H) 6.95 (br s, 1 H) 4.15 (dd, J=12.92, 4.14 Hz, 1 H) 3.85 - 4.00 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 2.74 (br d, J=3.76 Hz, 1 H) 1.37 - 1.68 (m, 1 H) 1.35 - 1.64 (m, 1 H) 0.91 (t, J=7.40 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 560.2 [M+H]+.
실시예16:WX022
합성경로:
단계1:화합물WX022-3의 합성
WX022-1(400.00 mg, 1.85 mmol), WX022-2(340.00 mg, 1.87 mmol, 1.0HCl), 트리에틸아민(600.00 mg, 5.93 mmol), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(210.00 mg, 1.89 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데히드히드로클로라이드(370.00 mg, 1.93 mmol)를 메틸렌클로라이드(50 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하여, 목적화합물WX022-3을 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계2:화합물WX022-4의 합성
WX022-3(1000.00 mg, 2.91 mmol)의 포름산용액(24.38 mL)은 100 ℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 목적화합물WX022-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 353.0 [M+H]+, 355.0 [M+H+2]+.
단계3:화합물WX022-5의 합성
WX022-4(1.0 g, 2.83 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (1.19 g,28.30 mmol) 의 메탄올(30.00 mL) 및 물(30.00 mL)의 혼합용액을 20 ℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 질소가스 흐름으로 버블링시켜 용매 메탄올을 제거하였다. 수층은 1.0M의 염산수용액으로 pH값이 3 내지 4가 되게끔 중화시킨다. 수층은 에틸아세테이트(30mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병하여 스핀드라이하고 목적화합물WX022-5를 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 339.0 [M+H]+, 341.0 [M+H+2]+.
단계4:화합물WX022-6의 합성
WX022-5(1000.00 mg, 2.95 mmol)의 메틸렌클로라이드(30 mL)용액에 옥살릴클로라이드(580 mg, 4.57 mmol)에 첨가하였다. 반응은 20℃하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, -30℃에서, 용액에 암모니아가스를 30분 동안 버블링시켰다. 20℃에서, 반응을 15.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(30 mL)로 한 번 세척하고 또한 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 수층을 추출하며, 유기상을 감압농축하여 WX022-6을 얻어, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 338.1 [M+H]+, 340.0 [M+H+2]+.
단계5:화합물WX022의 합성
WX022-6(400.00 mg, 1.18 mmol), BB-3(400.00 mg, 893.18 μmol), [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(100.00 mg, 136.67 μmol) 및 칼륨아세테이트(500.00 mg, 5.09 mmol)의 디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)의 혼합용액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 두 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)로 세척하고, 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 수득된 잔류물은 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 44%-54%,12min)로 분리하여 목적화합물WX022를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.09 - 8.19 (m, 3 H) 8.06 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.89, 7.51, 2.42 Hz, 1 H) 5.81 - 6.24 (m, 2 H) 4.49 (dd, J=12.98, 3.52 Hz, 1 H) 3.81 - 4.05 (m, 4 H) 2.85 (ddd, J=10.78, 7.43, 3.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.17 (m, 1 H) 1.04 - 1.23 (m, 6 H). MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+.
실시예17:WX023
합성경로:
단계1:화합물WX023-3의 합성
WX023-1(500.00 mg, 2.31 mmol), WX023-2(375.00 mg, 2.62 mmol, 1.0HCl), 트리에틸아민(800.00 mg, 7.90 mmol), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(300.00 mg, 2.70 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데히드히드로클로라이드(450.00 mg, 2.35 mmol)를 메틸렌클로라이드(50.00 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)로 세척하고, 유기상을 농축하여, 목적화합물WX023-3을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 341.0 [M+H]+, 343.0 [M+H+2]+.
단계2:화합물WX023-4의 합성
WX023-3(1000.00 mg)의 포름산용액(20 mL)을 100℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압농축하여 목적화합물WX023-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 351.0 [M+H]+, 353.0 [M+H+2]+.
단계3:화합물WX023-5의 합성
WX023-4(0.5 g, 276.92 μmol) 및 수산화리튬 일수화물 (120 mg,2.86 mmol) 의 메탄올(20.00 mL) 및 물(25.00 mL)의 혼합용액을 20 ℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 질소가스 흐름으로 버블링시켜 용매 메탄올을 제거하였다. 수층은 1.0M의 염산수용액으로 중화하여 pH값이 3 내지 4가 되게끔 조정하였다. 여과하고, 필터케이크를 수집하며 스핀드라이하여 목적화합물WX023-5를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 323.0 [M+H]+, 325.0 [M+H+2]+.
단계4:화합물WX023-6의 합성
WX023-5(450.00 mg, 1.39 mmol)의 메틸렌클로라이드(20 mL)용액에 옥살릴클로라이드(362.50 mg, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 반응은 20℃하에 두 시간 동안 교반하였다. 이어서, -30℃에서, 용액을 암모니아가스로 30분 동안 버블링시켰다. 20℃에서, 반응은 15.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응은 물(30 mL)로 한 번 세척하고 메틸렌클로라이드(30 mL*2)로 수층을 추출하며, 유기상을 감압농축하여 WX023-6을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 322.0 [M+H]+, 324.0 [M+H+2]+.
단계5:화합물WX023의 합성
WX023-6(450.00 mg, 1.40 mmol), BB-3(430.00 mg, 1000 μmol), [1,1-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(125.00 mg, 170.83 μmol) 및 칼륨아세테이트(600.00 mg, 6.11 mmol)의 디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)의 혼합용액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 두 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)로 세척하고, 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하였다. 유기상을 감압 증류하고 수득된 잔류물은 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 40%-50%,12min)로 분리하여 목적화합물WX023을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ:9.52 - 10.62 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.36 (td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 6.89 - 7.09 (m, 2 H) 4.24 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 1.14 (s, 4 H). MS-ESI m/z: 558.1 [M+H]+.
실시예18:WX024, WX025
합성경로:
단계1:화합물WX024-1의 합성
BB-2 (300.00 mg, 863.44 μmol, 순도:97.62%) 및 수산화리튬 일수화물(362.00 mg, 8.63 mmol)의 에탄올(5.00 mL) 및 물(5.00 mL)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 1.0M의 염산수용액으로 pH값이 3 내지 4가 되게끔 조정하였다. 이어서 반응에 물(50mL)을 넣어 세척하고, 에틸아세테이트(50mL)로 한 번 추출하였다. 유기상은 감압증류하여 목적화합물WX024-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 310.8 [M+H]+, 312.8 [M+H+2]+.
단계2:화합물WX024-2의 합성
WX024-1(150.00 mg, 411.19 μmol)의 메틸렌클로라이드(20.00 mL)용액에 옥살릴클로라이드(156.60 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응을 20℃하에 한 시간 동안 교반하였다. 이어서 용액에 암모니아가스로 20분 동안 버블링시켰다. 반응은 20℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응에 물(50 mL)을 첨가한 후 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 감압농축하여 WX024-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 309.9 [M+H]+, 311.9[M+H+2]+.
단계3:화합물WX024-3의 합성
WX024-2(100.00 mg, 322.42 μmol), BB-10(205.00 mg, 481.98 μmol), 칼륨아세테이트(126.00 mg, 1.28 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(24.00 mg, 32.80 μmol)의 디옥산(4.0 mL) 및 물(0.8 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100oC까지 가열하고 40분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(50mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하였다. 고성능 액체 크로마토그래피법(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 8%-38%,10min)으로 분리하여 화합물WX024-3을 얻었다.
단계4:WX024 및 WX025의 합성
WX024-3는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리하여 거울상 이성질체WX024(Rt =0.981 min) 및 WX025(Rt =1.359 min)를 얻었다. WX024 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.21 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 2 H) 7.95 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.14 (br s, 1 H) 5.74 (br s, 1 H) 4.06 - 4.19 (m, 1 H) 3.97 (dd, J=13.30, 9.54 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 529.1 [M+H]+, 551.1 [M+Na]+. WX025 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.14 - 8.25 (m, 1 H) 8.09 (s, 2 H) 7.93 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.24 (br s, 1 H) 5.83 (br s, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 3.97 (br dd, J=13.18, 9.66 Hz, 1 H) 3.77 (br s, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 1 H) 2.37 - 2.62 (m, 6 H) 1.25 (br d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 529.1 [M+H]+, 551.1 [M+Na]+.
실시예19:WX026, WX027
합성경로:
단계1:화합물WX026-1의 합성
0℃에서, 3-메틸티오펜(300.00 mg, 3.06 mmol)의 클로로포름(3mL)용액을 클로로설폰산(1.07 g, 9.18 mmol)의 클로로포름(7mL)용액에 첨가하였다. 반응은 0℃하에 한 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 교반된 빙수 혼합물(50mL)에 드롭하였다. 이어서 클로로포름(50mL)으로 두 번 추출하였다. 유기상을 감압 증류하여 목적화합물WX026-1을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ:7.67 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 2.55 - 2.72 (m, 3 H).
단계2:화합물WX026-3의 합성
25℃에서, WX026-2(218.00 mg, 1.17 mmol)의 피리딘(1 mL)용액에 10분 내에 WX026-1(230.00 mg, 1.17 mmol)을 드롭하였다. 반응은 25℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응에 물(50 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하여 WX026-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 346.8 [M+H]+, 348.8 [M+H+2]+;1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.54 (br d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.47 - 7.48 (m, 1 H) 7.40 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 6.82 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 2.21 (d, J=3.26 Hz, 6 H).
단계3:화합물WX026-4의 합성
WX026-3(350.00 mg, 758.66 μmol, 순도:75.27%), 비스(피나콜라토)디보론(289.00 mg, 1.14 mmol), 칼륨아세테이트(223.00 mg, 2.27 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(55.00 mg, 75.17 μmol)의 디옥산(12 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하여 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이전 배치와 합병하고, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(100mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 감압농축하여 WX026-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 312.9 [M+H]+.
단계4:화합물WX026-5의 합성
WX024-2(80.00 mg, 247.44 μmol), WX026-4(201.00 mg, 246.87 μmol), 칼륨아세테이트(97.00 mg, 988.38 μmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(18.00 mg, 24.60 μmol)의 디옥산(4.0 mL) 및 물(0.8 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액은 100oC까지 가열하고 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(50mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 10%)로 분리하여, 화합물WX026-5를 얻었다.
단계5:WX026 및 WX027의 합성
WX026-5는 더한층 SFC로 분리(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 55%-55%)하여 목적화합물WX026(Rt =1.438 min)및 WX027(Rt =2.086 min)을 얻었다. WX026, 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ:8.43 (s, 1 H) 8.10 (br d, J=2.76 Hz, 2 H) 7.62 - 7.88 (m, 3 H) 7.33 - 7.56 (m, 2 H) 6.84 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 6.00 (br s, 1 H) 5.37 - 5.58 (m, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 4.15 (br dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 3.19 (br s, 1 H) 2.07 - 2.42 (m, 6 H) 1.28 (br d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 498.1 [M+H]+. WX027, 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.52 (br s, 1 H) 8.19 (br s, 2 H) 7.72 - 8.00 (m, 3 H) 7.51 (br d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.93 (br d, J=3.76 Hz, 1 H) 6.16 (br s, 1 H) 5.62 (br s, 1 H) 4.24 (br d, J=10.29 Hz, 1 H) 4.07 (br t, J=11.04 Hz, 1 H) 3.14 - 3.40 (m, 1 H) 3.27 (br s, 1 H) 2.15 - 2.48 (m, 1 H) 2.15 - 2.48 (m, 5 H) 1.37 (br d, J=6.27 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 498.1 [M+H]+.
실시예20:WX028, WX029
합성경로:
단계1:화합물WX028-1의 합성
WX024-2(100.00 mg, 309.30 μmol), BB-4(186.00 mg, 309.32 μmol), 칼륨아세테이트(121.00 mg, 1.23 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(23.00 mg, 31.43 μmol)의 디옥산(4.0 mL) 및 물(0.8 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 스핀드라이하였다. 물(50mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하였다. 고성능 액체 크로마토그래피법(크로마토그래피 컬럼: Kromasil 150*25mm*10μm;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 16%-26%,8min)으로 분리하여 화합물WX028-1을 얻었다.
단계2:WX028 및 WX029의 합성
WX028-1은 SFC(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 50%-50%)로 분리하여 거울상 이성질체WX028(Rt =3.739 min) 및 WX029(Rt =3.45 min)를 얻었다. WX028:1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.03 (dd, J=8.66, 5.90 Hz, 1 H) 7.65 - 7.86 (m, 3 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 5.64 (br s, 1 H) 5.22 - 5.42 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 1 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 3.07 (br d, J=6.78 Hz, 1 H) 2.37 - 2.62 (m, 3 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 530.1 [M+H]+. WX029: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ:8.44 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.02 (dd, J=9.03, 5.77 Hz, 1 H) 7.68 - 7.84 (m, 3 H) 7.26 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 1 H) 5.73 (br s, 1 H) 5.63 - 5.84 (m, 1 H) 5.36 (br s, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 3.99 (dd, J=13.30, 9.54 Hz, 1 H) 3.11 (br s, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 530.1 [M+H]+.
실시예21:WX030, WX031
합성경로:
단계1:화합물WX030-1의 합성
화합물BB-2(3.00 g, 9.23 mmol), BB-3(4.08 g, 9.23 mmol), 칼륨아세테이트(3.62 g, 36.90 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(1.35 g, 1.85 mmol)를 첨가하고 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(50 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하여 목적화합물WX030-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 4H), 4.03 (S, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 1.34 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 3H). MS-ESI m/z: 575.1[M+H]+,577.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX030-2의 합성
WX030-1(300.00 mg, 534.78 μmol)을 메틸아민알코올용액(20 mL)에 용해시키고 80℃까지 가열하여 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)에 용해시키고, 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.2)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 30%-30%)으로 분리하여 목적화합물WX030-2를 얻었다.
단계3:화합물WX030 및 WX031의 합성
화합물WX030-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 30%-30%)로 분리하여 거울상 이성질체WX030 및 WX031을 얻을 수 있으며, 체류시간은 각각 4.092min, 4.723min이고, 비율은1:1이다. WX030: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 3H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 1H), 5.49 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 560.2[M+H]+,562.0[M+H+2]+. WX031: 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 3H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90 - 6.90 (m, 1H), 5.47 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS-ESI m/z: 560.2[M+H]+,562.0[M+H+2]+.
실시예22:WX032, WX033
합성경로:
단계1:화합물WX032-1의 합성
WX024-2(80.00 mg, 247.44 μmol), BB-5(190.00 mg, 246.24 μmol), 칼륨아세테이트(97.00 mg, 988.38 μmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(18.00 mg, 24.60 μmol)의 디옥산(4.0 mL) 및 물(0.8 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100oC까지 가열하고 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 반응액(50mL)에 물을 넣고, 메틸렌클로라이드(50mL)로 추출하였다. 유기상을 감압증류하고 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 10%)로 정제하여, 화합물WX032-1을 얻었다.
단계2:WX032 및 WX033의 합성
WX032-1을 SFC(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*50mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 40%-40%)로 분리하여 거울상 이성질체WX032(Rt =4.037 min) 및 WX033(Rt =4.298 min)을 얻었다. WX032: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.98 - 8.17 (m, 2 H) 7.69 - 7.83 (m, 2 H) 7.63 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 5.88 (br s, 1 H) 4.15 (br dd, J=12.92, 3.89 Hz, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 3.19 (br s, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.28 - 2.45 (m, 6 H) 1.27 (br d, J=6.78 Hz, 3 H), MS-ESI m/z:513.1 [M+H]+. WX033: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.96 - 8.20 (m, 2 H) 7.69 - 7.81 (m, 2 H) 7.62 (br d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 5.92 (br s, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.15 (br d, J=9.79 Hz, 1 H) 3.87 - 4.03 (m, 1 H) 3.11 - 3.29 (m, 1 H) 3.19 (br s, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.23 - 2.45 (m, 6 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H), MS-ESI m/z:513.1 [M+H]+.
실시예23:WX034, WX035
합성경로:
단계1:화합물WX034-1의 합성
조질의 생성물WX024-1(100.00 mg), 메틸아민(80.00 mg, 643.92 μmol), 트리에틸아민(129.94 mg, 1.28 mmol), 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드(42.00 mg, 378.04 μmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데히드히드로클로라이드(62.00 mg, 323.42 μmol)를 메틸렌클로라이드(5 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)로 세척하고 메틸렌클로라이드(50mL)로 추출하며, 유기상을 농축하여 목적화합물WX034-1을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z: 323.8 [M+H]+, 325.8 [M+H+2]+.
단계2:화합물WX034-2의 합성
WX034-1(100.00 mg, 289.76 μmol), BB-5(142.00 mg, 290.17 μmol), 칼륨아세테이트(114.00 mg, 1.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(21.00 mg, 28.70 μmol)의 디옥산(4.0 mL) 및 물(0.8 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하고 60분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=0% 내지 8%)로 분리정제하여, 목적화합물WX034-2를 얻었다.
단계3:화합물WX034 및 WX035의 합성
WX034-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여 거울상 이성질체WX034(Rt =3.665min) 및 WX035(Rt =3.986 min)를 얻었다. WX034: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 8.09 (br d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.69 - 7.87 (m, 3 H) 5.97 (br d, J=4.27 Hz, 1 H) 4.14 (br dd, J=12.92, 4.39 Hz, 1 H) 3.92 - 4.04 (m, 1 H) 3.04 (br s, 1 H) 2.98 - 3.12 (m, 1 H) 2.55 - 2.71 (m, 6 H) 2.29 - 2.49 (m, 6 H) 1.24 (br d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z:527.0 [M+H]+. WX035: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.08 (br d, J=15.06 Hz, 2 H) 7.70 - 7.87 (m, 3 H) 6.03 (br s, 1 H) 4.15 (br dd, J=13.18, 4.39 Hz, 1 H) 3.92 - 4.06 (m, 1 H) 2.97 - 3.14 (m, 1 H) 2.53 - 2.71 (m, 5 H) 2.53 - 2.71 (m, 1 H) 2.29 - 2.48 (m, 5 H) 2.39 (br s, 1 H) 1.24 (br d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z:527.0 [M+H]+.
실시예24:WX036, WX037
합성경로:
단계1:화합물WX036-2의 합성
미리 건조시킨 100mL반응플라스크에 WX036-1 (5 g, 35.17 mmol, 4.35 mL,)을 넣어 MeOH (150 mL)에 용해시키고, 아세트산 암모늄 (27.11 g, 351.73 mmol), 시아노보로하이드라이드나트륨(22.10 g, 351.73 mmol)을 첨가하였다. 반응은 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 1N HCl을 넣어 PH가 3이 되게끔 조정하고, 100mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 층분리 후 수층을 수집하고, 유기상을 버렸다. 수층은 포화Na2CO3으로 PH가 11되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(50mLx5)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 WX036-2를 얻었다.
단계2:화합물WX036-4의 합성
미리 건조된 100mL반응플라스크에 WX036-2 (4 g, 19.56 mmol), WX036-3 (4.65 g, 21.51 mmol)를 넣고 DCM (50 mL)에 용해시키며, HATU(11.15 g, 29.33 mmol)를 첨가하여, 마지막에 0℃에서 DIEA(5.05 g, 39.11 mmol, 6.81 mL)를 첨가하고, 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 100mL물/50mL메틸렌클로라이드를 넣어 희석하고, 액체층을 분리 후 유기상을 수집하며, 수층은 메틸렌클로라이드(50mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축한 후, 메틸렌클로라이드(80ml)/메탄올(10mL)/메틸tert-부틸에테르50ml로 슬러리화하고, 여과하여 필터케이크를 수집하고, 목적화합물WX036-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.75 (dd, J=1.4, 4.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.4, 8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.28 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.03 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.77 (br s, 2H), 5.50 (br s, 3H), 4.51 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 2.72 (q, J=8.1 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 9H), 1.52 - 1.39 (m, 3H).
단계3:화합물WX036-5의 합성
미리 건조시킨 250mL단목플라스크에 WX036-4 (3.6 g, 10.55 mmol)를 넣고, 포름산 (33.99 g, 738.57 mmol, 27.86 mL)에 용해시켰다. 반응은 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포름산을 스핀건조시키고, 100mL물/100mL에틸아세테이트로 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(50mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여, 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=1:0 내지 100:1)로 정제하여, 목적화합물WX036-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =9.43 (br s, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 5.18 (q, J=8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H).
단계4:화합물WX036-6의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX036-5 (800 mg, 2.28 mmol)를 넣고, 메틸아민의 메탄올(30 mL)용액에 용해시켰다. 이 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여, 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=1:0 내지 20:1)로 정제하여, 목적화합물WX036-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.39 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.38 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 3H).
단계5:화합물WX036-7의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX036-6(270 mg, 770.97 μmol), BB-3(409.56 mg, 925.16 μmol) 및 메틸아세테이트(226.99 mg, 2.31 mmol)를 넣은 후, 디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 질소 가스로 치환하고 이어서 Pd(dppf)Cl2 (56.41 mg, 77.10 μmol)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압농축한 후, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(방법:크로마토그래피 컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-55%,10min)로 정제하여, WX036-7을 얻었다.
단계6:화합물WX036및WX037의 합성
WX036-7(0.5 g, 853.19 μmol)SFC분리, 방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm); 이동상: [MeOH];B%: 34%-34%,4min. 한 쌍의 거울상 이성질체WX036(체류시간은 1.10 min) 및 WX037(체류시간은 2.36 min)을 얻었다. WX036: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.99 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.40 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.2 Hz, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H). ESI, m/z=586.1 [M+1]. WX037:1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 1H), 5.91 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H). ESI, m/z=586.1 [M+1].
실시예25:WX038, WX039
합성경로:
단계1:화합물WX038-1의 합성
WX034-2(260.00 mg, 525.42 μmol), BB-8(300.00 mg, 446.06 μmol), 칼륨아세테이트(206.00 mg, 2.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(38.00 mg, 51.93 μmol)의 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)의 현탁액을 질소 가스로 3번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 반응액을 100℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 농축 및 드라이스핀하였다. 물(100mL)로 슬러리화하여 조질의 생성물을 세척한 후, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하고, 고성능 액체 크로마토그래피법(크로마토그래피컬럼::Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 19%-39%,8min)으로 분리하여 목적화합물WX038-1을 얻었다.
단계2:화합물WX038 및 WX039의 합성
WX038-1은 SFC(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여 거울상 이성질체WX038(Rt =4.003 min) 및 WX039(Rt =4.411 min)를 얻었다. WX038: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 8.20 - 8.39 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.91, 5.90 Hz, 1 H) 7.95 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.73 - 7.88 (m, 3 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 3.94 - 4.19 (m, 2 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.54 (br s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 1.14 (d, J=7.03 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+. WX039: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 8.22 - 8.36 (m, 2 H) 8.11 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.78, 6.02 Hz, 1 H) 7.94 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 3 H) 7.43 (td, J=8.34, 2.38 Hz, 1 H) 3.90 - 4.22 (m, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 1 H) 2.54 (br s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 1.11 - 1.17 (m, 3 H), MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+.
실시예26:WX040
합성경로:
단계1:화합물WX040-3의 합성
화합물WX040-1(5.00 g, 32.14 mmol), 중탄산나트륨(172.80 g, 80.00 mL)을 디옥산(120.00 mL)에 용해시키고, 질소 분위기하에 WX040-2(21.04 g, 96.42 mmol, 22.15 mL)를 넣고, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 취하여 스핀증류 및 농축하며, 에틸아세테이트(20mLx3)로 추출하고, 유기상을 취하여 스핀증류 및 농축하였다. WX040-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =5.49(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.85-3.94(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.72-2.73(m, 1H), 1.42(s, 9H).
단계2:화합물WX040-4의 합성
화합물WX040-3(7.00 g, 31.93 mmol)을 아세토니트릴(120.00 mL)에 용해시키고, 0℃에서 질소 분위기하에 4-디메틸아미노피리딘(780.18 mg, 6.39 mmol) 및 WX040-2(34.84 g, 159.65 mmol, 36.68 mL)을 넣고, 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 60℃하에 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하였다. 실리카겔 플레이트 크로마토그래피를 이용하여 분리하여(석유에테르:에틸아세테이트=7:1), WX040-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =6.32(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.77(s, 3H), 1.44(s, 18H).
단계3:화합물WX040-5의 합성
화합물WX040-4(6.55 g, 21.74 mmol), BB-1(4.89 g, 21.74 mmol), 탄산세슘(2.12 g, 6.52 mmol)을 아세토니트릴(100.00 mL)에 용해시키고, 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액 부분을 취하고, 스핀 증류 및 농축하였다. 실리카겔 컬럼을 이용하여 분리하며 정제(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)하여, WX040-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ =8.28(s, 1H), 8.21-8.22(d, J=2.4Hz, 1H), 7.97-8.00(dd, J=8.8, 1H), 7.63-7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 5.35-5.39(m, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.26 (s, 18H).
단계4:화합물WX040-6의 합성
화합물WX040-5(2.00 g, 3.80 mmol)을 에탄올염산염(4 M, 30.00 mL)에 용해시키고, 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 교반과정에서 침전이 석출되었다. 반응액을 여과하고, 필터케이크를 수집하여 WX040-6을 얻었다.
단계5:화합물WX040-7의 합성
0℃에서 메탄올(5.00 mL)에 암모니아가스를 포화될 때까지 넣어주어, 암모니아가스/메탄올용액을 제조하여, 0℃의 밀폐된 항아리에 방치하였다. 화합물WX040-6(100.00 mg, 275.78 μmol)을 메탄올(1.00 mL)에 용해시키고, 질소 가스 분위기 하에 0℃에서 암모니아가스/메탄올용액에 첨가하고, 밀봉을 잘 해준 다음 60℃조건 하에 12시간 동안 반응시켰다. 반응액은 밤 새 방치하였으며, 무색이 결정체가 석출되었다. 반응액을 여과하고, 필터케이크를 수집하여 WX040-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ =8.31(s, 1H), 8.23-8.24(d, J=2Hz, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.17(s, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 3.77-3.83(m, 1H), 3.17(s, 2H) .
단계6:화합물WX040의 합성
화합물WX040-7 (80.00 mg, 257.13 μmol), 화합물BB-3(113.83 mg, 257.13 μmol), 칼륨아세테이트(100.94 mg, 1.03 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(37.63 mg, 51.43 μmol)를 디옥산(8.00 mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 물(20mL)로 슬러리화하고, 필터케이크를 취하며, N,N디메틸포름아미드(7mL) 및 폐수처리제용액(5 mL)을 첨가하여, 밤 새 방치하였다. 여과하고, 여액을 취하여 스핀드라이하였다. 분취용HPLC로 분리하여 목적화합물WX040을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ =8.31(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.24-8.25(d, J=2Hz, 1H), 8.06-8.08(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75-7.77(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.36-7.37(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 3.97-4.01(m, 1H), 3.73-3.76(m, 1H), 3.71(s,3H).
실시예27:WX041
합성경로:
단계1:화합물WX041-2의 합성.
40mL반응플라스크에서, BB-1(2.00 g, 8.89 mmol) 및 탄산칼륨(2.46 g, 17.78 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (20.00 mL)용액에, WX041-1(1.91 g, 10.67 mmol)을 넣었다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에, 물(15 mL)을 넣어 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여, WX041-2를 얻었다.
단계2:화합물WX041-3의 합성.
250 mL 3구 플라스크에, -78℃에서, WX041-2(1 g, 3.09 mmol)의 메틸렌클로라이드(50 mL)용액에, 용액이 파란 색으로 변할 때까지 천천히 오존을 불어넣었다. 용액이 무색이 될 때까지 즉시 질소 가스로 불어넣고, 다시 디메틸설파이드(961.41 mg, 15.47 mmol, 1.14 mL)를 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액을 자연적으로 25℃까지 승온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 스핀드라이하고, 분취용TLC(석유에테르:에틸아세테이트 =0:1)로 정제하여, WX041-3을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 1H).
단계3:화합물WX041-4의 합성.
40 mL반응플라스크에서, WX041-3 (630 mg, 1.84 mmol)의 메틸렌클로라이드 (1.00 mL)용액에, 디에틸아미노술파트리플루오라이드(Diethylaminosulphur trifluoride)(1.48 g, 9.18 mmol, 1.21 mL)를 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 천천히 빙수 혼합물(20 mL)에 부어넣고, 다시 메틸렌클로라이드(20 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하며, 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트 =1:1)로 정제하여, WX041-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계4:화합물WX041-5의 합성.
40 mL반응플라스크에서, WX041-4 (140 mg, 403.33 μmol)의 메탄올 (1 mL)용액에, 암모니아의 메탄올용액(7 M, 1.15 mL)을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액은 직접 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 메틸tert-부틸에테르(5 mL)로 한 번 세척하여, WX041-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J=14.6 Hz, 2H).
단계5:화합물WX041의 합성.
40 mL반응플라스크에서, BB-3 (60 mg, 135.53 μmol) 및 WX041-5 (45.01 mg, 135.53 μmol)의 1,4-디옥산:물=10:1(1 mL)용액에, 중탄산나트륨 (34.16 mg, 406.60 μmol, 15.81 μL) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (9.92 mg, 13.55 μmol)를 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)을 넣어 반응을 켄칭시키며, 다시 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 분취용TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 정제 후, 다시 분취용HPLC(HPLC_ET12919-102-P1A2, 크로마토그래피컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 40%-60%,10min)정제하여, WX041을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.45 - 8.21 (m, 3H), 8.15 - 7.98 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=1.0 Hz, 3H).
실시예28:WX042, WX043
합성경로:
단계1:화합물WX042-1의 합성
화합물WX024-1(0.2 g, 610.68 μmol), 디메틸아민알코올용액(445.00 mg, 3.26 mmol, 0.5 mL), 카보디이미드(0.12 g, 625.97 μmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드(0.07 g, 630.07 μmol), 트리에틸아민(363.50 mg, 3.59 mmol, 0.5 mL)을 메틸렌클로라이드(6 mL)에 용해시키고, 50℃하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30mL)로 희석하고, 메틸렌클로라이드(30mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물WX042-1을 얻었다.
단계2:화합물WX042-2의 합성
화합물WX042-1(0.15 g, 337.52 μmol), 화합물BB-5(180.00 mg, 367.83 μmol), 칼륨아세테이트(132.50 mg, 1.35 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(49.39 mg, 67.50 μmol)를 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(30 mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 분취용HPLC(Kromasil 150*25mm*10μm;이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 13%-23%,8min)로 분리하여 목적화합물WX042-2를 얻었다.
단계3:화합물WX042 및 WX043의 합성
화합물WX042-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건[크로마토그래피 컬럼: OD-3(100mm*4.6mm,3μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%,8min])로 분리하여, 거울상 이성질체WX042: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 1.11 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 7.66 - 7.80 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.16 - 8.31 (m, 1 H) 8.16 - 8.31 (m, 1 H) 8.58 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 및 WX043을 얻었다:1H NMR (400 MHz, METHANOL- d 4 ) δ ppm 1.11 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 7.66 - 7.80 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 8.16 - 8.31 (m, 1 H) 8.16 - 8.31 (m, 1 H) 8.58 (d, J=2.26 Hz, 1 H). 체류시간은 각각 4.001 min, 4.960min이며, 비율은1:1이다.
실시예29:WX044, WX045
합성경로:
단계1:화합물WX044-1의 합성
반응플라스크에서, WX041-3(1.35 g, 3.93 mmol)의 메틸렌클로라이드(13.5 mL)용액에 아세트산 수산화붕소 나트륨 (1.67 g, 7.87 mmol)을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액을 25도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣어 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 분취용TLC (석유에테르: 에틸아세테이트 =0:1)정제하여, WX044-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.19 (dd, J=6.4, 13.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계2:화합물WX044-2의 합성
반응플라스크에서, WX044-1(300 mg, 917.07 μmol)의 테트라하이드로푸란(10 mL)용액에, 메틸아민(2 M, 9.17 mL)의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 WX044-2를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다.
단계3:화합물WX044-3의 합성
반응플라스크에서, BB-3(200 mg, 451.78 μmol) 및 WX044-2(147.35 mg, 451.78 μmol)의 1,4-디옥산:물=10:1(3mL)용액에, 중탄산나트륨(113.86 mg, 1.36 mmol, 52.71 μL) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(33.06 mg, 45.18 μmol)를 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)을 넣어 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 분취용TLC(메틸렌클로라이드:메탄올 =15:1)로 정제하여 목적화합물WX044-3을 얻었다.
단계4:화합물WX044 및 WX045의 합성.
WX044-3은 SFC(크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 40%-40%)로 정제하여, 분리하여 거울상 이성질체를 얻었으며, 다시 각각 prep-HPLC (min크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-60%,10min)로 정제하여, WX044를 얻었으며, 체류시간은 1.22분간이고, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.36 - 8.21 (m, 3H), 8.10 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.68 (dd, J=4.0, 13.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=3.9, 8.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=8.4, 13.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H) 및 WX045를 얻었으며, 체류시간은 2.61분간이다, 1H NMR (400MHz, METHANOL- d 4 ) δ =8.38 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.68 (dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=3.8, 8.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=8.4, 13.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
실시예30:WX046, WX047
합성경로:
단계1:화합물WX046-1의 합성.
40 mL반응플라스크에서, WX044-1 (300 mg, 917.07 μmol) 및 산화은 (2.13 g, 9.17 mmol)의 아세토니트릴(10 mL)용액에, 요오드화메틸(1.30 g, 9.17 mmol, 570.91 μL)을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 80도하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 모액을 얻었다. 이 모액은 메틸렌클로라이드(50 mL)로 희석하고, 다시 물(10 mL)로 한 번 세척하였다. 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하며, 분취용TLC (석유에테르:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, WX046-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=3.4, 13.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=3.4, 8.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=8.0, 13.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
단계2:화합물WX046-2의 합성.
40 mL반응플라스크에서, WX046-1 (100 mg, 293.12 μmol)의 테트라하이드로푸란(10 mL)용액에, 메틸아민(2 M, 2.93 mL)의 메탄올용액(7 M, 1.15 mL)을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25도하에 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 농축하여 WX046-2를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H).
단계3:화합물WX046-3의 합성.
반응플라스크에서, WX046-2 (125 mg, 282.36 μmol)및BB-3 (96.05 mg, 282.36 μmol)의 1,4-디옥산:물=10:1 (1 mL)용액에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (20.66 mg, 28.24 μmol) 및 중탄산나트륨 (47.44 mg, 564.72 μmol, 21.96 μL)을 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)을 넣어 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 분취용TLC (메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 정제하여, 목적화합물WX046-3을 얻었다.
단계4:화합물WX046 및 WX047의 합성.
WX046-3는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 30%-30%)로 정제하고, 분리하여 거울상 이성질체를 얻었다. 다시 각각 prep-HPLC (크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 35%-60%,10min)로 정제하여, WX046을 얻고, 체류시간은 3.31분간이며, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.38 - 8.19 (m, 3H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.55 (dd, J=4.2, 13.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) 및 WX047를 얻고, 체류시간은 3.65분간이다, 1H NMR (400MHz, METHANOL- d 4 ) δ =8.35 - 8.19 (m, 3H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 4.55 (dd, J=4.2, 13.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예31:WX048, WX049
합성경로:
단계1:화합물WX048-1의 합성
화합물WX024-1(0.5 g, 1.53 mmol), 이소프로필아민(859.99 mg, 14.55 mmol, 1.25 mL), 카보디이미드(300.00 mg, 1.56 mmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드(175.00 mg, 1.58 mmol), 트리에틸아민(908.75 mg, 8.98 mmol, 1.25 mL)을 메틸렌클로라이드(20.00 mL)에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 물(30mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물WX048-1을 얻었다.
단계2:화합물WX048-2의 합성
화합물WX048-1(0.5 g, 996.80 μmol), 화합물BB-5(0.52 g, 1.06 mmol), 칼륨아세테이트(0.4 g, 4.08 mmol), 페로센팔라듐 클로라이드(0.15 g, 205.00 μmol)를 디옥산(10.00 mL) 및 물(2mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 물(30mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 분취용HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm; 이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 22%-32%,8min)로 분리하여 목적화합물WX048-2를 얻었다.
단계3:화합물WX048및WX049의 합성
화합물WX048-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건OD-3(100mm*4.6mm,3μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%,8min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX048: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ ppm 0.75 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.06 - 1.16 (m, 1 H) 1.12 (br d, J=6.78 Hz, 2 H) 2.14 - 2.39 (m, 6 H) 2.48 - 2.70 (m, 3 H) 2.74 - 2.93 (m, 1 H) 3.71 - 3.94 (m, 2 H) 4.15 (br dd, J=13.18, 4.64 Hz, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 2 H) 7.83 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.94 (br dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.47 - 8.68 (m, 1 H) 및 WX049를 얻을수 있으며:1H NMR (400 MHz, METHANOL- d 4 ) δ ppm 0.73 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.10 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 2.71 - 2.90 (m, 1 H) 3.66 - 3.91 (m, 2 H) 4.12 (br dd, J=13.30, 4.77 Hz, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 7.89 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H). 체류시간은 각각 3.471 min, 3.593min이고, 비율은1:1이다.
실시예32:WX050, WX051
합성경로:
단계1:화합물WX050-3의 합성
WX050-1 (1.6 g, 12.11 mmol)을 메틸렌클로라이드(20.00 mL)에 용해시키고, 다시 트리에틸아민(2.45 g, 24.21 mmol, 3.37 mL) 및 WX050-2(2.77 g, 14.53 mmol)을 첨가하며, 혼합용액은 25oC에서 10시간 동안 교반하였으며, TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액을 스핀드라이하고, 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트=5:1~3:1)으로 분리하여, 목적화합물WX050-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J=8Hz, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.41-2.44(m, 3H), 2.40-2.41 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 2H).
단계2:화합물WX050-4의 합성
BB-1 (0.1 g, 444.36 μmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(10.00 mL)에 용해시키고, 거기에 탄산세슘(217.17 mg, 666.54 μmol) 및 WX050-3 (190.86 mg, 666.54 μmol, 208.66 μL)을 첨가하며, 반응액은 60oC에서 3시간 동안 교반하였으며, 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10.00 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(10.00 mL)로 세 번 추출하였으며, 유기상은 물(10.00 mL)로 세 번 세척하고, 포화식염수(10.00 mL)로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX050-4를 얻었다.
단계3:화합물WX050-5의 합성
WX050-4 (0.11 g, 324.31 μmol)를 메탄올(3.00 mL) 및 물(1.00 mL)에 용해시키고, 거기에 수산화리튬 일수화물(27.22 mg, 648.61 μmol)을 첨가하며, 반응액은 25 oC하에 5시간 동안 교반하였으며, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(5.00 mL)로 세척하며, 수층은 염산(1 M)으로 pH가 5되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(5.00 mL)세 번 추출하며, 유기상은 포화식염수(10.00 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX050-5를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.12 (br t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.73 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 1 H), 1.24 (br d, J=7.0 Hz, 3 H).
단계4:화합물WX050-6의 합성
WX050-5(0.1 g, 307.54 μmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(3.00 mL)에 용해시키고, 거기에 메틸아민염산염(31.15 mg, 461.32 μmol), 테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(175.41 mg, 461.32 μmol) 및 디이소프로필에틸아민(158.99 mg, 1.23 mmol, 214.27 μL)을 첨가하고, 반응액은 질소 가스 보호 하에25℃ 5시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10.00 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(10.00 mL)로 세 번 추출하고, 유기상은 물(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 포화식염수(10.00 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX050-6을 얻었다.
단계5:화합물WX050-7의 합성
WX050-6(0.09 g, 266.12 μmol)을 디옥산(5.00 mL)에 용해시키고, 거기에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(38.94 mg, 53.22 μmol), BB-3(141.37 mg, 319.34 μmol) 및 칼륨아세테이트(104.47 mg, 1.06 mmol)를 첨가하며, 반응액은 질소 가스 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용HPLC(포름산계)로 분리하여, 목적화합물WX050-7을 얻었다.
단계6:화합물WX050 및 WX051의 합성
WX050-7는 SFC(크로마토그래피컬럼:AD(250mm*30mm,10μm),용리조건:0.1%NH3H2O EtOH,B%: 55%-55%; 유속:80mL/min)로 분리정제하여, 목적화합물WX050(Rt=0.740 min) 및 WX051(Rt=1.656 min)을 얻었다. WX050: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.28 (br d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 6.11 (br s, 1 H), 4.12 - 4.32 (m, 1 H), 3.98 - 4.00 (m, 3 H), 3.95 (s, 1 H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 1.89 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1 H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3 H). WX051:1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.35 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 1 H), 6.11 (br s, 1 H), 4.16 - 4.28 (m, 1 H), 3.98 - 4.00 (m, 3 H), 3.95 (s, 1 H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 1 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.89 (br dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1 H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예33:WX052, WX053
합성경로:
단계1:화합물WX052-1의 합성
화합물WX024-1(0.5 g, 1.53 mmol), 테트라하이드로피롤(127.80 mg, 1.80 mmol, 150.00 μL), 테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(600.00 mg, 1.58 mmol), 트리에틸아민(727.00 mg, 7.18 mmol, 1.00 mL)을 메틸렌클로라이드(20 mL)에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(30mL)로 희석하고, 메틸렌클로라이드(30mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물WX052-1을 얻었다.
단계2:화합물WX052-2의 합성
화합물WX052-1(0.9 g, 1.29 mmol), 화합물BB-5(702.13 mg, 1.37 mmol), 칼륨아세테이트(0.51 g, 5.19 mmol), 페로센팔라듐클로라이드(0.19 g, 259.46 μmol)를 디옥산(25 mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 물(30mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(30 mLx2)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 분취용HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50 10u;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 17%-27%,8min)로 분리하여 목적화합물WX052-2를 얻었다.
단계3:화합물WX052 및 WX053의 합성
화합물WX052-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini C18 250*50mm10μ;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 17%-27%,8min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX052 및 WX053을 얻을 수 있으며, 체류시간은 각각 4.252 min, 4.909min이고, 비율은1:1이다. WX052: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ:1.13 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.56 - 1.84 (m, 4 H) 2.21 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.21 - 3.44 (m, 5 H) 3.95 - 4.13 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.93 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 및WX053:1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ:1.12 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.58 - 1.83 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 3.22 - 3.43 (m, 5 H) 3.94 - 4.14 (m, 2 H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 8.13 - 8.25 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H).
실시예34:WX054, WX055
합성경로:
단계1:화합물WX054-2의 합성
화합물WX024-1(0.2 g, 642.82 μmol), WX054-1(82.40 mg, 1.44 mmol, 0.1 mL), 카보디이미드(0.123 g, 641.62 μmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드(0.084 g, 756.08 μmol), 트리에틸아민(260.27 mg, 2.57 mmol, 0.358 mL)을 메틸렌클로라이드(10.00 mL)에 용해시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, 메틸렌클로라이드(50mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여 목적화합물WX054-2를 얻었다.
단계2:화합물WX054-3의 합성
화합물WX054-2(0.2 g, 547.04 μmol), 화합물BB-8(0.188 g, 545.63 μmol), 칼륨아세테이트(0.215 g, 2.19 mmol), 페로센팔라듐클로라이드(0.04 g, 54.67 μmol)를 디옥산(5.00 mL) 및 물(1mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, 다시 메틸렌클로라이드(50mL)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)에는 새로운 포인트가 생성됨이 표시되었다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=1:0-10:1)으로 분리하여, 목적화합물WX054-3을 얻었다.
단계3:화합물WX054 및 WX055의 합성
화합물WX054-3은 초임계유체크로마토그래피(분리조건[크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 35%-35%])로 분리하여, 거울상 이성질체WX054 및 WX055를 얻었으며, 체류시간은 각각 4.179 min, 4.465min이고, 비율은1:1이다. WX054: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 1 H), 4.02 (dd, J=13.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 2.33 (tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.35 - 0.44 (m, 2 H), -0.03 - 0.09 (m, 2 H)및WX055: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 4.02 (dd, J=13.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=13.6, 10.0 Hz, 1 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.39 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 2 H), -0.04 - 0.10 (m, 2 H).
실시예35:WX056, WX057
합성경로:
단계1:화합물WX056-2의 합성
미리 건조시킨 40mL비커에 WX056-1 (168.09 mg, 1.93 mmol, 224.72 μL), WX024-1 (200 mg, 642.82 μmol)을 넣고 DCM (2 mL)으로 용해시켰다. 이어서p-(7-아조벤조트리아졸-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (366.63 mg, 964.22 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (166.16 mg, 1.29 mmol, 223.93 μL)을 첨가하였다. 이 반응은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 다시 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여, WX056-2를 얻었다.
단계2:화합물WX056-3의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX056-2 (209.54 mg, 473.34 μmol), BB-3 (180 mg, 473.34 μmol)을 넣은 후, 용매1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 를 넣어 용해시키고, 이어서 칼륨아세테이트 (139.36 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스로 치환하고, 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(34.63 mg, 47.33 μmol)를 첨가하며 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축한 후, 다시 분취용HPLC로 정제하였다. 방법:크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 40% 내지 65%,10min, 목적화합물WX056-3을 얻었다.
단계3:화합물WX056 및 WX057의 합성
WX056-3은 초임계유체크로마토그래피(중성)로 정제(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A: CO2,B:IPA(0.1%NH3H2O);기울기: B%=45%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)하여 거울상 이성질체WX056: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.17 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=4.7, 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.49 (br dd, J=6.2, 13.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.15 (tt, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.51 (t, J=7.4 Hz, 3H), m/z=616.2 [M+1], 체류시간은 3.05min이며, 및 WX057: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 5.17 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=4.7, 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.49 (br dd, J=6.2, 13.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.15 (tt, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.51 (t, J=7.4 Hz, 3H), m/z=616.2 [M+1], 체류시간은3.71min이며, WX056 및 WX057의 비율은 1:1이다.
실시예36:WX058, WX059
합성경로:
단계1:화합물WX058-2의 합성
미리 건조시킨 40mL플라스크에 WX024-1 (0.25 g, 803.52 μmol), WX058-1 (238.78 mg, 2.41 mmol, 189.51 μL)을 넣고 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 용해시킨 후, 2-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(458.28 mg, 1.21 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (207.69 mg, 1.61 mmol, 279.91 μL)을 첨가하였다. 반응은20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여 잔류물을 얻었다. 또한 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 목적화합물WX058-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계2:화합물WX058-3의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX058-2 (259.63 mg, 586.48 μmol), BB-3 (230 mg, 586.48 μmol)을 넣은 후, 용매 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물(0.3 mL)을 넣어 용해시키고, 이어서 칼륨아세테이트(172.67 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 질소 가스로 치환하고, 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(42.91 mg, 58.65 μmol)를 첨가하고 다시 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10mL물/10mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축한 후, 다시 분취용HPLC(방법:크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 45%-65%,10min)로 정제하여, 목적화합물WX058-3을 얻었다.
단계3:화합물WX058 및 WX059의 합성
분리 후 WX058-3은 초임계유체크로마토그래피(중성)로 정제(방법:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)하여, 거울상 이성질체WX058 (체류시간은 2.99min) 및 WX059(체류시간은 3.27min)를 얻을 수 있다. WX058: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.92 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (br dd, J=8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H).MS, m/z=628.1 [M+1]. WX059: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.92 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (br dd, J=8.5, 15.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H) .MS, m/z=628.1 [M+1].
실시예37:WX060, WX061
합성경로:
단계1:화합물WX060-1의 합성.
미리 건조된 40 mL반응플라스크에 원료 WX024-1(250 mg, 803.52 μmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(458.28 mg, 1.21 mmol)를 넣어 이로 하여금 용매 메틸렌클로라이드 (3 mL)에 용해되게 하고, 다시 원료 에틸아민 (108.68 mg, 2.41 mmol, 157.73 μL)을 넣은 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(207.70 mg, 1.61 mmol, 279.92 μL)을 첨가하며, 80℃하에 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피 검출(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)을 통해 원료가 사라지고, 새로운 생성물이 생성됨을 나타내었다. 10mL 물로 반응을 켄칭시키고, 메틸렌클로라이드(100mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 50℃에서 물펌프를 사용하여 감압농축한 후, 분취용TLC(메틸렌클로라이드 :메탄올=15:1)로 정제하여 목적화합물WX060-1을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.81 (s, 4H).
단계2:화합물WX060-2의 합성.
미리 건조된 40 mL반응플라스크에 원료WX060-1 (250 mg, 739.21 μmol), BB-3 (327.25 mg, 739.21 μmol), 칼륨아세테이트 (217.64 mg, 2.22 mmol)를 넣고, 이를 용매 1,4-디옥산 (3 mL), 물(0.3 mL)에 용해되게 하며, 질소 가스로 치환한 후, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (54.09 mg, 73.92 μmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 80℃에서 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 10 mL물로 반응을 켄칭시키고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 50℃에서 펌프를 이용하여 감압농축하여 목적화합물WX060-2를 얻었다.
단계3:화합물WX060 및 WX061의 합성.
WX060-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μμ);이동상: [A는 CO2, B는 IPA (0.1%NH3H2O)];B%:45%-45%유속:70 g/min: 파장:220 nm;컬럼온도:40℃;시스템배압:100 bar)로 분리하여 거울상 이성질체WX060 (체류시간은 3.08 min), 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.68 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=9.9, 13.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 0.68 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.37 (t, J=7.3 Hz, 3H) 및 WX061(체류시간은 3.31min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.01 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예38:WX062, WX063
합성경로:
단계1:화합물WX062-4의 합성
미리 건조시킨 500 mL의 단목플라스크에 원료WX024-1 (5 g, 16.07 mmol), 원료메틸아민 (598.92 mg, 19.28 mmol) 및 용매 메틸렌클로라이드 (50 mL)를 넣은 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 (12.27 g, 19.28 mmol, 11.47 mL, 50% 순도), N,N-디이소프로필 에틸아민 (6.23 g, 48.21 mmol, 8.40 mL)을 첨가하며, 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 완료가 검출된 후, 반응계에 물(50 mL)을 넣어 이 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 45℃에서 방치하여 펌프로 감압 및 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 0:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX062-4를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.40 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.02 (dd, J=9.5, 13.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 4H).
단계2:화합물WX062-3의 합성
미리 건조시킨 15mL반응플라스크에 원료 WX062-1 (525 mg, 1.03 mmol), 원료WX062-2 (261.46 mg, 1.03 mmol)를 넣어 이를 용매1,4디옥산 (5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨아세테이트 (202.10 mg, 2.06 mmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (75.34 mg, 102.96 μmol)를 첨가하며, 질소 가스로 치환하고, 110℃하에 계속하여 3 시간 동안 교반하였다 . 반응이 완료된 후, 후 처리가 없이, 목적화합물WX062-3을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다.
단계3:화합물WX062-5의 합성
미리 건조시킨 15mL반응플라스크에 원료WX062-4 (300 mg, 925.43 μmol), 원료WX062-3 (566.97 mg, 1.02 mmol)을 넣어 이를 용매1,4-디옥산 (3 mL), 물 (0.3 mL)에 용해시킨 후, 칼륨아세테이트(181.65 mg, 1.85 mmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (67.71 mg, 92.54 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피 감지(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응계에 물(10mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 유기상을 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 펌프에 의해 감압 및 스핀드라이하고, 다시 (분취용TLC,메틸렌클로라이드 :메탄올=15:1)로 정제하여, 목적화합물WX062-5를 얻었다.
단계4:화합물WX062 및 WX063의 합성.
WX062-5는 SFC (크로마토그래피 컬럼: ChiralcelOD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MeOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=45%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여 거울상 이성질체WX062 (체류시간은 1.460 min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 5.80 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91 (br s, 2H), 4.20 (dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.05 - 4.05 (m, 1H), 4.06 (dd, J=9.6, 13.4 Hz, 1H), 2.98 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 2.75 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H) 및 WX063 (체류시간은 1.453 min)를 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.44 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 5.79 - 5.79 (m, 1H), 4.91 (br s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.06 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 2.98 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.75 (br d, J=4.5 Hz, 3H), 1.31 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예39:WX064, WX065
합성경로:
단계1:화합물WX064-1의 합성
미리 건조시킨 100mL단목플라스크에 BB-2(1.5 g, 4.42 mmol), BB-3 (2.35 g, 5.31 mmol) 및 탄산칼륨(1.30 g, 13.27 mmol)을 넣은 후, 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (2 mL)을 넣어 용해시키고, 질소 가스로 치환하고, 마지막에 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(323.59 mg, 442.24 μmol)를 첨가하며 다시 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10 mL물/10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=30:1, 1:1)로 분리하고, 정제하여 WX064-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계2:화합물WX064-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX064-1(1.30 g, 2.26 mmol)을 넣은 후, 테트라하이드로푸란 (10 mL)을 넣어 용해시키고, 마지막에 수산화리튬 일수화물(271.30 mg, 6.78 mmol)의 수(10 mL)용액을 첨가하였다. 반응은 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10 mL물/10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체 층을 분리 후 수층을 수집하고, 수층은 1N 염산으로 PH=3이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여 WX064-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.31 (s, 2H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.11 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J=7.3 Hz, 3H).
단계3:화합물WX064-4의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX064-2 (146 mg, 266.93 μmol), 원료WX064-3 (24.06 mg, 320.32 μmol, 27.85 μL) 및 용매 메틸렌클로라이드(2 mL)를 넣은 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(203.84 mg, 320.32 μmol, 190.50 μL, 50% 순도)를 첨가하고, 상기 시스템을 0℃까지 온도를 낮추고, 천천히 N,N-디이소프로필에틸아민(103.50 mg, 800.80 μmol, 139.48 μL)을 첨가하며, 반응액을 25℃하에 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피 검출(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액에 물(10mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)를 넣으며, 유기상을 추출하였다. 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하였다. 다시 (분취용TLC, 메틸렌클로라이드 :메탄올=15:1)로 정제하여 목적화합물WX064-4를 얻었다.
단계4:화합물WX064 및 WX065의 합성.
WX064-4는 SFC (크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MeOH;기울기: B%=30%;유속:60 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40도;배압: 100 bar)로 분리하여, 거울상 이성질체WX064 (체류시간은 1.846min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (s, 1H), 8.15 - 8.15 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.33 - 1.33 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H) 및 생성물 WX065 (체류시간은 2.85min)를 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.34 (br s, 1H), 8.12 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.40 (br s, 1H), 3.35 (br s, 2H), 3.24 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.98 (br s, 1H), 1.30 (br d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.15 (br s, 1H).
실시예40:WX066, WX067
합성경로:
단계1:화합물WX066-2의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX064-2 (120 mg, 219.40 μmol), 원료WX066-1 (26.21 mg, 263.28 μmol, HCl) 및 용매 메틸렌클로라이드 (2 mL)를 넣은 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드(167.54 mg, 263.28 μmol, 156.58 μL, 50% 순도)를 첨가하고, 시스템 온도를 0℃까지 낮추고, 천천히 N,N-디이소프로필 에틸아민(113.42 mg, 877.59 μmol, 152.86 μL)을 첨가하며, 반응액을 25℃하에 방치하여 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피 감지(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액에 물(10mL)을 넣고 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)를 넣어 유기상을 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며 (메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 정제하여, 목적화합물WX066-2를 얻었다.
단계2:화합물WX066 및 WX067의 합성.
WX066-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MeOH;기울기: B%=35%;유속:60 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 거울상 이성질체WX066 (체류시간은 1.907min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.13 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.21 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (q, J=5.1 Hz, 1H), 3.47 (q, J=5.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H) 및 WX067 (체류시간은 1.916 min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.21 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=9.6, 13.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (q, J=5.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예41:WX068, WX069
합성경로:
단계1:화합물WX068-2의 합성
BB-2(209.26 mg, 616.95 μmol)를 디옥산(5.00 mL) 및 물(1.00 mL)에 용해시키고, 거기에 WX068-1(185.16 mg, 740.35 μmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드 메틸렌클로라이드 복합물(100.77 mg, 123.39 μmol) 및 칼륨아세테이트(242.19 mg, 2.47 mmol)를 첨가하며, 반응액은 질소 가스 보호 하에100 ℃에서 3시간 동안 교반시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 화합물은 분취용HPLC로 분리하여, 목적화합물WX068-2를 얻었다.
단계2:화합물WX068-4의 합성
WX068-2(0.49 g, 1.28 mmol)를 피리딘(4.00 mL)에 용해시키고, 거기에 WX068-3(298.06 mg, 1.41 mmol)을 첨가하며, 반응액은 25℃하에 10시간 동안 교반시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하여, 목적화합물WX068-4를 얻었다.
단계3:화합물WX068-5의 합성
WX068-4(0.5 g, 896.63 μmol)을 메틸아민용액(2 M, 50 mL)에 용해시키고, 반응액은 80℃하에 10시간 동안 교반시키며, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 화합물은 분취용 HPLC분리하여, 목적화합물WX068-5를 얻었다.
단계4:화합물WX068 및 WX069의 합성
WX068-5는 SFC분리정제(분리조건:크로마토그래피컬럼:AD(250mm*30mm,10μm), 용리조건:0.1%NH3H2O EtOH, B%: 55%-55%, 유속:80mL/min)하여, 거울상 이성질체WX068(Rt =0.732 min)및 WX069(Rt =2.220 min)를 얻었다. WX068: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.40(d, J=2Hz, 1H), 8.22 (d, J=2Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.89(d, J=2.4Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 1H). WX069: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.93 - 7.17 (m, 1 H), 5.54 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J=13.2, 4.9 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=13.2, 9.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예42:WX070, WX071
합성경로:
단계1:화합물WX070-2의 합성
화합물WX070-1(5.0 g, 21.64 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(5.50 g, 21.64 mmol), 칼륨아세테이트(4.25 g, 43.28 mmol)를 디옥산(10 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(353.45 mg, 432.81 μmol)를 첨가하고 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(50 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 크로마토그래피 컬럼으로 분리(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=0%-5%)하여 목적화합물WX070-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 9.03 - 8.74 (m, 1H), 8.57 - 8.39 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 15H). MS-ESI m/z: 197.1[M+H]+.
단계2:화합물WX070-3의 합성
화합물WX070-2(0.5 g, 1.80 mmol), BB-2(610.53 mg, 1.80 mmol), 칼륨아세테이트(706.61 mg, 7.20 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(153.34 mg, 187.77 μmol)를 첨가하고 질소 가스 보호 하에 100℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(50 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:20)로 분리하여 목적화합물WX070-3을 얻었다. MS-ESI m/z:411.0[M+H]+,413.0[M+H+2]+.
단계3:화합물WX070-4의 합성
화합물WX070-3(0.5 g, 1.22 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시킨 후, 염화암모늄(651.66 mg, 12.18 mmol)및 아연분말(398.31 mg, 6.09 mmol)을 넣고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 여과하고, 모액을 수집하며 유기용매를 스핀드라이하고, 물(50 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(50 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 목적화합물WX070-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.MS-ESI m/z:381.0[M+H]+,383.0[M+H+2]+.
단계4:화합물WX070-5의 합성
화합물WX070-4(300 mg, 788.56 μmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, 0℃하에 2-클로로-4-플루오로벤젠설포닐클로라이드(270.94 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:20)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX070-5를 얻었다. MS-ESI m/z:573.1[M+H]+,575.1[M+H+2]+.
단계5:화합물WX070-6의 합성
WX070-5(0.3 g, 523.53 μmol)를 메틸아민알코올용액(20 mL)에 용해시키고 80℃까지 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(물s Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,8min)으로 분리하여 목적화합물WX070-6을 얻었다.
단계6:화합물WX070, WX071의 합성
화합물WX070-6은 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: C2 250mm*30mm,10μm;이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 55%-55%)로 분리하여 거울상 이성질체WX070 및 WX071을 얻을 수 있다. 체류시간은 각각 4.997min, 7.676min이고, 비율은1:1이다. WX070:1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 - 7.82 (m, 2H), 7.80 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.42 (m, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS-ESI m/z:558.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+. WX071:1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 3H). MS-ESI m/z:558.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+.
실시예43:WX072, WX073
합성경로:
단계1:화합물WX072-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX064-2(150 mg, 274.25 μmol)를 넣은 후, 메틸렌클로라이드(5 mL)를 넣어 용해시켰다. 이어서 0℃에서 WX072-1(40.11 mg, 548.49 μmol, 54.50 μL) 및 프로필포스폰산무수물(Propylphosphonic Acid Anhydride)(261.78 mg, 411.37 μmol, 244.65 μL, 50% 순도)을 첨가하고, 마지막에 디이소프로필에틸아민(70.89 mg, 548.49 μmol, 95.54 μL)을 드롭하였다. 반응은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하고, 분취용 HPLC방법(크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30 5μ;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 50%-80%,10min)으로 분리하여, WX072-2를 얻었다.
단계2:화합물WX072, WX073의 합성
WX072-2는 초임계유체크로마토그래피(분리방법:크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :IPA(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여 거울상 이성질체WX072 (체류시간은 2.97min), 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.16 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (dd, J=6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.46 (quind, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.54 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS, m/z=602.2 [M+1] 및 WX073 (체류시간은 3.28min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.21 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.16 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.89 (dd, J=6.7, 13.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.46 (quind, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.59 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.54 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS, m/z=602.2 [M+1]. 이성질체WX072 및 WX073의 비율은 약 1:1이다.
실시예44:WX074, WX075
합성경로:
단계1:화합물WX074-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX074-1 (39.01 mg, 548.50 μmol, 47.00 μL)을 넣은 후, 메틸렌클로라이드(5 mL)를 넣어 용해시켰다. 이어서 WX064-2(150 mg, 274.25 μmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 순도)을 첨가하고, 마지막에 0℃하에, 디이소프로필에틸아민(70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)을 드롭하였다. 반응은 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하고, 분취용 HPLC(방법:크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 45%-65%,10min)으로 분리정제하여, WX074-2를 얻었다.
단계2:화합물WX074, WX075의 합성
WX074-2는 초임계유체크로마토그래피(방법:크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :IPA(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 거울상 이성질체WX074 (체류시간은 3.21min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.58 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.10 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS, m/z=600.2 [M+1]. 및 WX075 (체류시간은 3.46min)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 5.58 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.10 (dd, J=5.0, 13.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 2.91 - 2.67 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.50 (m, 3H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H). MS, m/z=600.2 [M+1]. 이성질체 WX074 및 WX075의 비율은 약 1:1이다.
실시예45:WX076, WX077
합성경로:
단계1:화합물WX076-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX076-1 (31.32 mg, 548.50 μmol, 38.01 μL)을 넣은 후, 메틸렌클로라이드 (5 mL)를 용해시켰다. 이어서 WX064-2 (150 mg, 274.25 μmol) 및 프로필포스폰산 무수물(261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 순도)을 넣고, 마지막에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)을 드롭하였다. 반응은 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하고, 분취용 HPLC(방법:크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30mm 5μm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 40%-80%, 10min)으로 분리정제하여, WX076-2를 얻었다.
단계2:화합물WX076, WX077의 합성
화합물WX076-2(130mg)는 초임계유체크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MeOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 거울상 이성질체WX076 (체류시간은 3.04min), 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J=2.6, 7.9, 8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=4.8, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.0, 13.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.33 (tt, J=3.8, 7.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.39 (dd, J=1.7, 7.2 Hz, 2H), 0.08 - -0.02 (m, 2H). MS, m/z=586.1 [M+1] 및 WX077 (체류시간은 5.63min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.89 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 4.02 (dd, J=4.8, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.33 (tt, J=3.8, 7.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.42 - 0.35 (m, 2H), 0.08 - -0.03 (m, 2H). MS, m/z=586.1 [M+1]. 이성질체WX076 및 WX077의 비율은 1:1이다.
실시예46:WX078, WX079
합성경로:
단계1:화합물WX078-2의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX064-2(0.15 g, 274.25 μmol), 화합물WX078-1(32.42 mg, 548.49 μmol, 47.12 μL), 프로필포스폰산 무수물 용액 (209.42 mg, 329.09 μmol, 195.72 μL, 50% 순도) 및 메틸렌클로라이드(2 mL)를 넣고, 마지막에 N,N-디에틸프로필아민(70.89 mg, 548.49 μmol, 95.54 μL)을 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 HPLC분리정제(정제방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Dμrashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 24%-54%,10.5min )로, 화합물WX078-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H).
단계2:화합물WX078 및 WX079의 합성.
화합물WX078-2는 초임계유체크로마토그래피 분취용 SFC로 분리(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :EtOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)하여, 거울상 이성질체WX078 (체류시간3.40 min), 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H) 및 WX079(체류시간:3.96 min)를 얻었다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) Shift =8.34 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.3, 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예47:WX080, WX081
합성경로:
단계1:화합물WX080-2의 합성.
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 원료WX024-1 (1.5 g, 4.82 mmol), WX080-1 (353.39 mg, 5.79 mmol, 349.89 μL)를 넣고 이로 하여금 용매 메틸렌클로라이드 (15 mL)에 용해되게 하고, 질소 가스로 치환하고, 상기 시스템을 0℃하에 방치하여 천천히 프로필포스폰산무수물(3.68 g, 5.79 mmol, 3.44 mL, 50% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.87 g, 14.46 mmol, 2.52 mL)을 첨가하며 25도하에 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 완료됨이 검출되었다. 반응액에 물(10mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후 35℃에 방치하여 물펌프로 감압 및 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=9:1)로 분리정제하여, 목적화합물WX080-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 - 8.41 (m, 1H), 8.42 - 8.41 (m, 1H), 8.42 - 8.41 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.18 (dd, J=4.9, 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 3H).
단계2:화합물WX080-3의 합성.
미리 건조시킨 15mL반응플라스크에 원료WX080-2 (350 mg, 988.15 μmol), 원료BB-3 (743.66 mg, 1.68 mmol) 및 용매 1,4-디옥산(1 mL), 물(0.1 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트(193.96 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (72.30 mg, 98.81 μmol)를 첨가하며, 질소 가스로 치환하고, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 반응이 종료됨이 검출되었다 반응계에 물(10mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 분취용TLC(메틸렌클로라이드 :메탄올=15:1)로 정제하고, 다시 분취용 HPLC (크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 45%-45%,15min)로 분리정제하여, 목적화합물WX080-3을 얻었다.
단계3:화합물WX080 및 WX081의 합성.
WX080-3은 SFC (크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 14%-44%,10.5min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX080(체류시간은 2.61min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.24 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H) 및 WX081(체류시간은 1.668min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.22 (dd, J=4.7, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.6, 13.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.41 (dt, J=5.1, 9.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.31 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예48:WX082, WX083
합성경로:
단계1:화합물WX082-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX082-1 (40.09 mg, 548.50 μmol, 47.00 μL)을 넣은 후, 메틸렌클로라이드(5 mL)를 넣어 용해시켰다. 이어서 WX064-2 (150 mg, 274.25 μmol) 및 프로필포스폰산 무수물(261.78 mg, 411.38 μmol, 244.65 μL, 50% 순도)을 첨가하고, 마지막에 디이소프로필 에틸아민 (70.89 mg, 548.50 μmol, 95.54 μL)을 드롭하였다. 반응은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)에서 반응이 종료됨을 나타내었다. 반응계에 10 mL물/10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여, WX082-2를 얻었다.
단계2:화합물WX082, WX083의 합성
WX082-2(130mg)는 초임계유체크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μ;이동상: A :CO2, B :IPA(0.1%NH3H2O);기울기: B%=40%;유속:60 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 거울상 이성질체WX082 (체류시간은 3.52min), 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.19 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS, m/z=602.2 [M+1]. 및 WX083 (체류시간은 3.87min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.19 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.00 (dd, J=9.3, 13.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS, m/z=602.2 [M+1].
실시예49:WX084
합성경로:
단계1:화합물WX084-2의 합성
미리 건조시킨 40mL비커에 원WX084-1(500 mg, 1.85 mmol)을 넣고 테르부탄올(10 mL)에 용해시키며, 이어서 디페닐아지드포스페이트 (560.59 mg, 2.04 mmol, 441.41 μL) 및 트리에틸아민 (224.86 mg, 2.22 mmol, 309.30 μL)을 첨가하고 질소 가스로 치환하였다. 반응은 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10 mL포화중탄산나트륨/10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축한 후, 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여, WX084-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 9H).
단계2:화합물WX084-3의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX084-2 (350 mg, 1.03 mmol)를 넣은 후, 염산/에틸아세테이트(3 mL)를 넣어 용해시켰다. 반응은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)에서 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응계에 30 mL 포화중탄산나트륨/10 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하여 WX084-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1H).
단계3:화합물WX084-5의 합성
미리 건조시킨 40mL비커에 WX084-3 (120 mg, 497.91 μmol)을 넣고, 테트라하이드로푸란(6 mL)으로 용해시킨 후, 수소화나트륨(99.58 mg, 2.49 mmol)를 첨가하고, 반응은 0℃에서 30분 동안 반응시키고, 이 용액은 20℃하에 WX084-4 (148.26 mg, 647.28 μmol, 94.44 μL)의 테트라하이드로푸란(2 mL)용액에 첨가하였다. 반응은 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수소화나트륨 (99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 반응은 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 수소화나트륨(99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 반응은 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 수소화나트륨(99.58 mg, 2.49 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 반응은 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10 mL 포화염화암모늄/10 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축한 후, 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여, WX084-5를 얻었다.
단계4:화합물WX084-6의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX084-5 (60 mg, 138.38 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(38.65 mg, 152.21 μmol)를 넣고 1,4-디옥산 (3 mL)에 용해시키고, 다시 칼륨아세테이트 (40.74 mg, 415.13 μmol)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 마지막에 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(10.13 mg, 13.84 μmol)를 첨가하였다. 반응은 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 여과하고, 스핀 드라이하여 WX084-6을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계5:화합물WX084의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX084-6 (60 mg, 124.83 μmol), WX034-1 (60.70 mg, 187.24 μmol) 및 탄산칼륨(36.75 mg, 374.48 μmol)을 넣고, 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물(0.1 mL)에 용해시켰다. 이어서 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(9.13 mg, 12.48 μmol)를 첨가하고 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응계에 10 mL물/10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축한 후, 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하고, 다시 분취용HPLC(방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,10.5min)로 분리하여, WX084를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.77 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=2.6, 7.9, 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 1.22 (d, J=7.1 Hz, 3H). MS, m/z=598.1 [M+1].
실시예50:WX085, WX086
합성경로:
단계1:화합물WX085-2의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(100 mL)에 순차적으로 화합물WX085-1 (5 g, 22.93 mmol) 및 아세트산(10 mL)을 넣은 후, 아세트산무수물 (10.95 g, 107.22 mmol, 10.04 mL) 및 농황산(1.12 g, 11.38 mmol, 606.69 μL)을 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 60℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 천천히 빙수(40 mL)에 넣고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터케이크는 물(20 mLx2)로 세척 후, 필터케이크를 냉동건조하여 잔여 수분을 제거하고 목적화합물WX085-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =9.82 (br s, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계2:화합물WX085-3의 합성.
미리 건조시킨 3구 플라스크에 순차적으로 화합물WX085-2 (3.6 g, 13.84 mmol), 염화암모늄 (8.89 g, 166.13 mmol, 5.81 mL), 메탄올 (180 mL)및 물(90 mL)을 넣고, 마지막에 천천히 아연분말(6.34 g, 96.91 mmol)첨가한 후, 질소 가스로 치환하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 반응이 완료됨을 나타내었다. 여과하고, 다시 메탄올(100 mLx3)로 세척하고, 여액을 합병하여 감압 및 스핀드라이한 후, 다시 포화중탄산나트륨(100 mL) 및 에틸아세테이트(300 mLx4)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨(200 mL)으로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하며, 마지막에 감압농축하여, 컬럼 크로마토그래피으로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)정제하여, 화합물WX085-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)
단계3:화합물WX085-5의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX085-3 (1.1 g, 4.78 mmol), 피리딘 (10 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX085-4 (1.20 g, 5.26 mmol, 767.33 μL)을 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. TLC(에틸아세테이트)로 반응이 완료됨을 나타내었다. 용매를 감압 및 스핀드라이한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 0:1)정제하여, 화합물WX085-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =9.40 (br s, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J=2.6, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
단계4:화합물WX085-6의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(10 mL)에 순차적으로 화합물WX085-5 (0.5 g, 1.18 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(330.45 mg, 1.30 mmol), 칼륨아세테이트(232.20 mg, 2.37 mmol) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 넣고, 질소 가스로 치환하고 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (86.56 mg, 118.30 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 화합물WX085-6을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계5:화합물WX085-7의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX034-1 (414.08 mg, 1.28 mmol), 화합물WX085-6 (0.6 g, 1.28 mmol), 칼륨 아세테이트(376.08 mg, 3.83 mmol) 및 용매 1,4-디옥산(5 mL), 물(0.5 mL)을 넣었다. 이어서 질소가스를 치환한 후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(93.47 mg, 127.74 μmol)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 10시간 동안 교반하였다. TLC(메틸렌클로라이드/메탄올=10/1)로 반응이 종료됨을 나타내었다 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)정제하여 화합물WX085-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 3H), 8.09 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 6H), 7.18 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.17 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계6:화합물WX085-8의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX085-7 (0.28 g, 476.98 μmol) 및 메탄올 (10 mL), 탄산칼륨 (197.77 mg, 1.43 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 80℃까지 가열하여 10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 감압농축하여, 분취용HPLC로 정제(정제방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 12%-42%,10.5min )하여, 화합물WX085-8을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J=3.3, 9.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.87 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 2.99 (br dd, J=9.7, 11.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H).
단계7:화합물WX085및 WX086의 합성.
화합물WX085-8(0.1 g, 183.49 μmol)은 초임계크로마토그래피 분취용SFC로 분리(분리방법:크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 40%-40%,13min)하여 거울상 이성질체WX085 (체류시간3.28min), 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.85 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H) 및 화합물WX086 (체류시간3.90min)을 얻었다, 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예51:WX087, WX088
합성경로:
단계1:화합물WX087-2의 합성
화합물BB-2(2 g, 5.90 mmol)을 디옥산(20 mL) 및 물(4 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX087-1(1.77 g, 7.08 mmol), Pd(dppf)Cl2(963.06 mg, 1.18 mmol) 및 칼륨아세테이트(2.31 g, 23.59 mmol)를 첨가하며, 반응액은 질소가스 보호조건 하에 100℃조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 스핀드라이하였다. 수득된 잔류물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=5~10%)하여 목적화합물WX087-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 383.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX087-3의 합성
화합물WX087-2(2.3 g, 6.01 mmol)을 메틸아민에탄올 용액(2 M, 50 mL)에 용해시키고, 반응액은 80℃ 조건하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하였다. 목적화합물WX087-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 368.1 [M+H]+.
단계3:화합물WX087-5의 합성
화합물WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX087-4(144.46 mg, 742.32 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용HPLC로 분리(TFA)하였다. 목적화합물WX087-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+.
단계4:화합물WX087 및 WX088의 합성
화합물WX087-5는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피컬럼:AD(250mm*30mm,10μm), 용리조건:0.1%NH3H2O EtOH, EtOH;B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX087 (체류시간0.863 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.32 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.79 - 7.84 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=14.8, 7.0 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+. 및 WX088(체류시간2.485min)을 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.31 - 8.36 (m, 1 H), 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 2.48 - 2.49 (m, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+. 두 개의 이성질체 비율은1:1.
실시예52:WX089, WX090
합성경로:
단계1:화합물WX089-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX089-1 (157.82 mg, 742.32 μmol, 99.88 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC(TFA)로 분리하였다. 목적화합물WX089-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX089 및 WX090의 합성
화합물WX089-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX089 (체류시간0.711 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.22 - 8.36 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.50 (br t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.87 (dq, J=14.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+ 및 WX090(체류시간2.308 min)을 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.22 - 8.36 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.50 (br t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.87 (dq, J=14.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 544.1 [M+H]+. 두 개의 이성질체 비율은1:1이다.
실시예53:WX091, WX092
합성경로:
단계1:화합물WX091-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX091-1 (151.93 mg, 742.32 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용 HPLC로(TFA)분리하여, 목적화합물WX091-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX091 및 WX092의 합성
화합물WX091-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX091(체류시간0.796 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.20 - 8.30 (m, 1 H), 8.18 (br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.94 - 8.04 (m, 1 H), 7.90 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.10 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.76 - 3.02 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.08 (br d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+ 및 WX092(체류시간2.452 min)를 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 8.03 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.12 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 3.97 (br dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 536.1 [M+H]+. 두 개의 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예54:WX093, WX094
합성경로:
단계1:화합물WX093-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX093-1(159.74 mg, 816.55 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX093-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+, 549.1 [M+Na]+.
단계2:화합물WX093 및 WX094의 합성
화합물WX093-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX093(체류시간0.473 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.33 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.09 (br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=4.3 Hz, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 3.93 - 4.00 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=15.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+, 549.1 [M+Na]+ 및 WX094(체류시간1.176 min)를 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.36 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.10 (br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=4.5 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.35 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 527.1 [M+H]+, 549.1 [M+Na]+. 두 개의 이성질체 비율은1:1이다.
실시예55:WX095, WX096
합성경로:
단계1:화합물WX095-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX095-1(201.73 mg, 816.55 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX095-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+.
단계2:화합물WX095 및 WX096의 합성
화합물WX095-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 40%-40%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX095(체류시간3.939 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.20 - 8.33 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 3 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+ 및 WX096(체류시간3.580 min)을 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.10 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 578.0 [M+H]+. 두 개의 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예56:WX097, WX098
합성경로:
단계1:화합물WX097-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX097-1(199.74 mg, 816.55 μmol, 130.55 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX097-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+.
단계2:화합물WX097 및 WX098의 합성
화합물WX097-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX097(체류시간0.567 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.38 (s, 1 H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.01 - 8.12 (m, 3 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 7.89 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.80 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=15.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+. 및 WX098(체류시간1.348 min)을 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.08 (s, 3 H), 7.99 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J=13.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+. 두 개의 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예57:WX099, WX100
합성경로:
단계1:화합물WX099-2의 합성
화합물WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX099-1(199.74 mg, 816.55 μmol, 125.62 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX099-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+.
단계2:화합물WX099 및 WX100의 합성
화합물WX099-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX099 (체류시간0.583 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.36 (br s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 - 8.08 (m, 2 H), 7.99 (br d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 2 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+ 및 WX100(체류시간1.365 min)을 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.99 - 8.09 (m, 3 H), 7.91 (br d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.82 - 7.87 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.10 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 8.9 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.0 [M+H]+. 두 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예58:WX101, WX102
합성경로:
단계1:화합물WX101-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX101-1(173.60 mg, 816.55 μmol, 110.57 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX101-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+.
단계2:화합물WX101 및 WX102의 합성
화합물WX101-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX101(체류시간0.841 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.21 - 8.36 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (br d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.90 (br d, J=4.3 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 7.24 (br t, J=9.0 Hz, 2 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+ 및 WX102(체류시간2.518 min)를 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.25 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.07 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.25 (br t, J=9.2 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=15.1, 7.0 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 544.0 [M+H]+. 두 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예59:WX103, WX104
합성경로:
단계1:화합물WX103-2의 합성
화합물WX087-3(0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX103-1(255.27 mg, 816.55 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용 HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX103-2을 얻었다. MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX103및 WX104의 합성
화합물WX103-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: C2 250mm*30mm,10μm;이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 40%-40%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여 거울상 이성질체WX103 (체류시간5.201 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.39 (br s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.22 - 8.28 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+ 및 WX104(체류시간6.417min)를 얻을 수 있으며, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.47 (s, 1 H), 8.36 (br s, 1 H), 8.30 (s, 3 H), 8.19 (s, 1 H), 8.08 (br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.89 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 3.97 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.52 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 644.1 [M+H]+. 두 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예60:WX105, WX106
합성경로:
단계1:화합물WX105-2의 합성.
화합물WX105-1 (4 g, 25.79 mmol), NBS (4.59 g, 25.79 mmol)을 DCM (50 mL)에 넣고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 필터케이크는 DCM(50mL)으로 세척하고, 필터케이크를 스핀드라이하여, 화합물WX105-2를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.63 - 7.66 (m, 2 H), 7.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
단계2:화합물WX105-3의 합성.
화합물WX105-2 (1.00 g, 4.27 mmol), 화합물BB2-4 (0.84 g, 6.40 mmol), EDCI (0.83 g, 4.33 mmol), TEA (1.73 g, 17.09 mmol), HOPO (0.55 g, 4.95 mmol)를 DCM (50 mL)에 넣고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 . 반응액을 스핀드라이하고, 잔류물은 물(100mL)로 희석하고, DCM(100mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 수득물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(에틸아세테이트:석유에테르=0% 내지 10%)하여, 화합물WX105-3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.44 (s, 2 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.06 (br s, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 1.15 - 1.19 (m, 3 H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
단계3:화합물WX105-4의 합성.
화합물WX105-3 (0.6 g, 1.73 mmol)을 포름산(12.20 g, 265.07 mmol, 10 mL)에 넣고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 . 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, DCM(50mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 화합물WX105-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 359.0 [M+H]+.
단계4:화합물WX105-5의 합성.
화합물WX105-4 (0.6 g, 1.34 mmol), BB-3 (0.63 g, 1.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.098 g, 133.93 μmol), KOAc (0.527 g, 5.37 mmol)을 디옥산(8 mL) 및 물 (1.6 mL)에 넣고, 시스템은 질소 가스로 세 번 치환한 후, 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, 다시 DCM(50mL)으로 추출하였다. 유기상을 스핀드라이하고, 수득물은 크로마토그래피 컬럼으로 분리(메탄올:메틸렌클로라이드=0% 내지 3%)하여 화합물WX105-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 593.0 [M+H]+.
단계5:화합물WX105-6의 합성
화합물WX105-5 (0.4 g, 635.75 μmol)을 메틸아민용액(78.98 mg, 635.75 μmol, 10 mL)에 넣고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10 μm;이동상: [물 (0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN];B%: 30%-40%,8min)로 정제하여, 화합물WX105-6을 얻었다.
단계6:화합물WX105 및 WX106의 합성.
WX105-6은 SFC로 분리(colμmn: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)하여, 화합물WX105(Rt=5.372min), 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 2 H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=13.3, 9.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 및 화합물WX106(Rt=6.218min)을 얻었다, 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 8.07 - 8.13 (m, 2 H), 7.95 - 8.03 (m, 2 H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=11.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1 H), 3.90 - 4.02 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.82 - 2.97 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예61:WX107, WX108
합성경로:
단계1:화합물WX107-2의 합성
화합물WX107-1(4 g, 31.46 mmol), 탄산칼륨(8.70 g, 62.92 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 0℃하에 에틸요오다이드(4.91 g, 31.46 mmol,)를 넣고, 25℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0-10%)로 정제하여 화합물WX107-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 4.36 - 4.17 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.15 - 1.04 (m, 3H).
단계2:화합물WX107-3의 합성
화합물WX107-2(2.0 g, 14.17 mmol), 농염산(1.08 mL)을 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 Raney Ni(242.75 mg, 2.83 mmol)를 첨가하고, 수소 가스(50 psi)를 넣어주며, 30℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하여 화합물WX107-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 4.29 - 4.05 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 2H), 2.49 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 3H).
단계3:화합물WX107-4의 합성
화합물2-아미노-5-브로모벤조산(0.5 g, 2.31 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, DIEA(298.54 mg, 2.31 mmol) 및 HATU(878.33 mg, 2.31 mmol), WX107-3(419.63 mg, 2.31 mmol)을 첨가하며, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(용리제:에틸아세테이트/석유에테르=0-20%)로 분리하여 목적화합물WX107-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d 4 ) δ: 7.65 - 7.38 (m, 1H), 7.27 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.83 - 2.54 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 3H). MS-ESI m/z:344.9[M+H]+,346.9[M+H+2]+.
단계4:화합물WX107-5의 합성
화합물WX107-4(0.4 g, 1.17 mmol)을 에탄올(80 mL)에 용해시키고, 포름아미딘 아세테이트(364.00 mg, 3.50 mmol)를 첨가하며, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(20 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(20 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물WX107-5를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다. MS-ESI m/z:352.9[M+H]+,354.9[M+H+2]+.
단계5:화합물WX107-6의 합성
화합물WX107-5(0.25 g, 707.79 μmol), BB-2(313.34 mg, 707.79 μmol), 칼륨아세테이트(277.85 mg, 2.83 mmol)를 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해시킨 후, Pd(dppf)Cl2(10.36 mg, 14.16 μmol)를 첨가하고 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(20 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(20 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(메탄올/메틸렌클로라이드=1:30)로 분리하여 목적화합물WX107-6을 얻었다. MS-ESI m/z:589.1[M+H]+,591.1[M+H+2]+.
단계6:화합물WX107-7의 합성
WX107-6(0.1 g, 178.26 μmol)을 메틸아민알코올용액(20 mL)에 용해시키고 80℃까지 가열하여 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피플레이트(메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.2)로 분리하여, 목적화합물WX107-7을 얻었다. MS-ESI m/z:561.0[M+H]+,563.0[M+H+2]+.
단계7:화합물WX107-8의 합성
화합물WX107-7(0.1 g, 178.26 μmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, TEA(36.08 mg, 356.52 μmol, 및 HATU(67.78 mg, 178.26 μmol), 메틸아민히드로클로라이드(12.04 mg, 178.26 μmol)를 첨가하며, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:20)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%,min)으로 분리하여 목적화합물WX107-8을 얻었다.
단계8:화합물WX107, WX108의 합성
화합물WX107-8은 초임계유체크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여 거울상 이성질체WX107 및WX108을 얻었다. 체류시간은 각각 0.729min, 1.837min이고, 비율은1:1이다. WX107: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 5.55 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=4.5, 13.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS-ESI m/z:574.1[M+H]+,576.1[M+H+2]+. WX108: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 5.58 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=4.5, 13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 2.67 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.84 - 2.55 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.75 - 1.48 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H). MS-ESI m/z:574.1[M+H]+,576.1[M+H+2]+.
실시예62: WX109, WX110, WX111, WX112
합성경로:
단계1:화합물WX109-2의 합성
미리 건조시킨 40 mL반응플라스크에 WX024-1 (380 mg, 1.22 mmol, 1 eq), WX109-1 (174.03 mg, 1.34 mmol, 1.1 eq, HCl)을 넣은 후, 용매 메틸렌클로라이드(10 mL)를 넣어 용해시켰다. 이 반응액을 0℃까지 온도를 낮춘 후, 프로필포스폰산 무수물(1.17 g, 1.83 mmol, 1.09 mL, 50% 순도, 1.5 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (473.54 mg, 3.66 mmol, 638.20 μL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 물(10 mL)/에틸아세테이트(10 mL)로 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 조질의 생성물은 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여, 목적화합물WX109-2를 얻었다.
단계2:화합물WX109-3의 합성
미리 건조시킨 40 mL반응플라스크에 WX109-2 (220 mg, 569.67 μmol, 1 eq), BB-3 (302.63 mg, 683.60 μmol, 1.2 eq) 및 칼륨아세테이트(167.72 mg, 1.71 mmol, 3 eq)를 넣은 후, 디옥산 (6 mL) 및 물(0.5 mL)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고 〔1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센〕팔라듐디클로라이드(41.68 mg, 56.97 μmol, 0.1 eq)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하였다. 반응은 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 물(10 mL)/에틸아세테이트(10 mL)로 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mL x3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 조질의 생성물은 박층크로마토그래피실리카겔 플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 정제하여 목적화합물WX109-3을 얻었다.
단계3:화합물WX109, WX110, WX111, WX112의 합성
WX109-3은 SFC로 분리하여 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm;이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,9min, 목적화합물, WX109(체류시간은 2.18 min) 및 WX110(체류시간은 3.28 min)을 얻었다. WX109:1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.29 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.21 (br dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.30 (br s, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.34 (br d, J=6.9 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.17 (ddd, J=4.8, 9.3, 14.0 Hz, 1H). WX110: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H). 나머지 회수는, 다시 SFC에 보내 분리하여 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 35%-35%,4min, WX111 (체류시간은 2.38 min) 및 WX112 (체류시간은 2.60 min)를 얻었다. WX111: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (ddd, J=2.4, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.94 (br s, 1H), 4.17 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.96 (m, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.07 (m, 1H), 1.12 (dq, J=5.2, 9.6 Hz, 1H). WX112: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 7.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H).
실시예63:WX113, WX114
합성경로:
단계1:화합물WX113-2의 합성.
미리 건조시킨 3구 플라스크에 원료WX113-1(5 g, 22.93 mmol) 및 용매 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)를 넣고, 0℃까지 온도를 낮추고, 수소화나트륨 (605.42 mg, 25.23 mmol,)를 넣어, 30분 동안 교반하고, 다시 요오드화메틸 (3.58 g, 25.23 mmol, 1.57 mL)을 넣어, 30분 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)로 반응이 완료됨을 검출 한 후, 반응액에 물(20mL)을 넣고 메틸렌클로라이드(20mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하고 감압 및 스핀드라이하며, 조질의 생성물을 얻었으며, 조질의 생성물은 분취용 박층크로마토그래피(석유에테르 :에틸아세테이트=4:1)로 분리정제하여, 목적생성물WX113-2를 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 1H).
단계2:화합물WX113-3의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료WX113-2 (3.1 g, 13.36 mmol,), 염화암모늄(8.58 g, 160.32 mmol, 5.61 mL), 용매 메탄올 (30 mL), 물(10 mL)을 넣은 후 아연분말(6.12 g, 93.52 mmol)을 넣고, 25℃하에 계속하여 시간 동안 교반하고, 박층크로마토그래피 (석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 원료가 사라짐을 검출하였으며, 새로운 생성물이 생성됨을 나타내었다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고 메틸렌클로라이드(20mLx2)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물(Prep-TLC,석유에테르:에틸아세테이트=1:1)은 정제하여 목적생성물WX113-3을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.24 (br s, 2H), 2.99 (s, 4H)
단계3:화합물WX113-5의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX113-3 (2.2 g, 10.89 mmol), 원료WX113-4 (2.49 g, 10.89 mmol, 1.59 mL) 및 용매 피리딘 (15 mL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)로 원료가 사라짐을 검출하고, 새로운 생성물이 생성됨을 나타내었다. 반응액에 물(10mL)을 넣고 메틸렌클로라이드(15mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하여, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 (Prep-TLC, 석유에테르 :에틸아세테이트=3:1)로 정제하였다. 목적생성물WX113-5를 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.4, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 5.45 (br s, 1H), 2.98 (s, 4H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H).
단계4:화합물WX113-6의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX034-1(1.33 g, 4.10 mmol) 및 용매 1,4-디옥산 (13 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트(805.31 mg, 8.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.15 g, 4.51 mmol)을 첨가하며, 질소 가스로 치환하고, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (300.20 mg, 410.28 μmol,)를 첨가하고, 질소 가스로 치환하고, 100℃하에 계속하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다, 후 처리가 없이, 목적생성물WX113-6을 얻었다.
단계5:화합물WX113-7의 합성
미리 건조시킨 비커에 WX113-5 (1.5 g, 4.04 mmol), WX113-6 (1.75 g, 4.44 mmol) 및 칼륨아세테이트 (396.54 mg, 4.04 mmol)를 넣은 후, 물(2 mL), 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 치환하고, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (295.65 mg, 404.05 μmol)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하였다. 반응은 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 원료가 사라지고, 새로운 생성물이 생성됨을 나타내었다. 직접 스핀드라이하고, 기타 후 처리가 없었다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 조질의 생성물을 얻었고, 분취용HPLC로 정제하여, 목적생성물WX113-7을 얻었다.
단계6:화합물WX113 및 WX114의 합성
WX113-7(0.15 g, 268.33 μmol)은 SFC로 보내 분리:크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :IPA(0.1%NH3H2O);기울기: B%=35%;유속:62g/min;파장:220 nm;컬럼온도:40℃, 화합물WX113 (Rt=1.556 min) 및 WX114(Rt=2.111 min)를 얻었다. WX113: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.15 - 8.12 (m, 2H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.09 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 14H), 3.00 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX114:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.98 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 1H)
실시예64:WX115, WX116, WX117, WX118
합성경로:
단계1:화합물WX115-2의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(100 mL)에 순차적으로 화합물WX024-1 (0.5 g, 1.61 mmol), 화합물WX115-1(2 M, 964.22 μL, 염산) 및 메틸렌클로라이드(25 mL)를 넣은 후, N,N,디이소프로필 에틸아민(623.08 mg, 4.82 mmol, 839.73 μL) 및 프로필포스폰산 무수물50% 에틸아세테이트용액(1.23 g, 1.93 mmol, 1.15 mL, 50% 순도)을 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 0:1) 정제하여, 화합물WX115-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.46 - 8.30 (m, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.82 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 5.86 - 5.52 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 3.82 (m, 1H), 3.05 - 2.57 (m, 1H), 2.30 (quind, J=3.4, 7.0 Hz, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 1.03 (t, J=6.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.38 (m, 2H).
단계2:화합물WX115-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크(10 mL)에 순차적으로 화합물WX115-2 (0.517 g, 1.42 mmol), 화합물BB-3(628.37 mg, 1.42 mmol), 칼륨아세테이트 (417.90 mg, 4.26 mmol) 및 용매 1,4-디옥산 (2 mL), 물(0.2 mL)을 넣었다. 이어서 질소가스를 치환한 후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (103.86 mg, 141.94 μmol)를 첨가하고, 다시 질소 가스로 치환하고, 90℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추고 여과하며, 여액은 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 0:1)정제하여, 화합물WX115-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.32 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.77 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (dd, J=10.2, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.7, 7.2 Hz, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 3H), 0.99 (t, J=6.3 Hz, 3H), 0.71 - 0.52 (m, 1H), 0.49 - 0.33 (m, 2H).
단계3:화합물WX115, WX116, WX117, WX118의 합성
화합물WX115-3 (0.8 g, 1.33 mmol)은 SFC(1:크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 30%-30%,7min; 2: 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 30%-30%,5min; 3: 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [ MeOH];B%: 30%-30%,5min;크로마토그래피 컬럼: Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm;이동상: [0.1%NH3H2O MeOH];B%: 45%-45%,13min)로 분리하여 WX115(체류시간은 2.852min),WX116(체류시간은 2.43min),WX117(체류시간은 3.96min),WX118(체류시간은 4.89min)을 얻었다. WX115: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57 (qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H). WX116: 1HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57 (qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H). WX117: 1HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57 (qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H). WX118: 1HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.6, 7.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.57 (qt, J=6.1, 9.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.34 (m, 2H)
실시예65:WX119, WX120
합성경로:
단계1:화합물WX119-2의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(100mL)에 순차적으로 화합물WX119-1 (5 g, 21.06 mmol) 및 디메틸아민히드로클로라이드 (3.43 g, 42.12 mmol, 1.28 mL, 염산)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 포화중탄산나트륨(100mL) 및 메틸렌클로라이드(50 mL x 3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨으로 세척하며, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 마지막에 감압건조시켜 목적화합물WX119-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H).
단계2:화합물WX119-3의 합성
미리 건조시킨 3구 플라스크(500mL)에 순차적으로 화합물WX119-2 (4.5 g, 18.29 mmol), 염화암모늄(11.74 g, 219.46 mmol), 메탄올 (180 mL) 및 물 (90 mL)을 넣고, 마지막에 천천히 아연분말(8.37 g, 128.02 mmol)을 넣은 후, 질소 가스로 치환하고, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응액을 여과하고, 다시 메탄올(100mLx3)로 세척하며, 여액을 합병하여 감압건조하며, 포화중탄산나트륨(100mL) 및 메틸렌클로라이드(100 mLx 4)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨으로 세척하며, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 마지막에 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=100:1 내지 30:1)정제하여, 화합물WX119-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 2.75 (s, 6H).
단계3:화합물WX119-5의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크(40mL)에 순차적으로 화합물WX119-3 (0.7 g, 3.24 mmol), 화합물WX119-4 (742.04 mg, 3.24 mmol)를 넣고, 마지막에 피리딘(14 mL)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 분취용HPLC(크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 25%-60%,10.5min)로 정제하여 화합물WX119-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.20 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (ddd, J=2.5, 7.4, 8.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.68 (s, 6H).
단계4:화합물WX119-6의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크(10mL)에 순차적으로 화합물WX113-6 (687.75 mg, 1.85 mmol), 화합물WX119-5 (393 mg, 961.65 μmol), 물 (0.7 mL), 1,4-디옥산 (7 mL) 및 칼륨아세테이트 (283.13 mg, 2.88 mmol)를 넣은 후, 질소 가스로 치환하고, 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (70.36 mg, 96.16 μmol)를 첨가하였다. 다시 질소 가스로 치환하고, 90℃까지 가열하여 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압하에 용매를 증류 제거하며, 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 0:1)정제하였다. 이어서 분취용HPLC로 다시 정제하였다. 정제방법:크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 27%-47%,10.5min. 화합물WX119-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 7H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계5:화합물WX119, WX120의 합성
화합물WX119-6 (0.22 g, 383.92 μmol, 1 eq)은 SFC(Instrμment: Thar SFC80 preparative SFC;크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μ;이동상: A :CO2, B :IPA;기울기: B%=30%;유속:65 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 화합물WX119(체류시간은 2.19min) 및 WX120(체류시간은 2.34min)을 얻었다. WX119: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (dt, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 7H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H). WX120: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (dd, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (dt, J=2.6, 8.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 7H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H)
실시예66:WX121, WX122
합성경로:
단계1:화합물WX121-2의 합성
화합물WX121-1(20.00 g, 176.82 mmol), 탄산칼륨(23.22 g, 167.98 mmol)을 DMF(500.00mL)에 용해시키고, 0℃하에 요오드화메틸(23.84 g, 167.98 mmol,)을 첨가하며, 25℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(500.00 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(500 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0%-10%)로 정제하여 화합물WX121-2를 얻었다.
단계2:화합물WX121-3의 합성
화합물WX121-2(3.0 g, 23.60 mmol)을 메탄올(25.00 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 레이니 닛켈(404.29 mg, 4.72 mmol)을 첨가하며, 수소가스(50 psi)를 넣어주며, 30℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하여, 화합물WX121-3을 얻었다. MS-ESI m/z:133.1[M+H]+.
단계3:화합물WX121-5의 합성
화합물2-아미노-4-플루오로-5-브로모벤조산(356.81 mg, 1.52 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(3.00 mL)에 용해시키고, 디이소프로필 에틸아민(394.11 mg, 3.05 mmol) 및 HATU(878.33 mg, 2.31 mmol), WX121-3(419.63 mg, 2.31 mmol)을 첨가하며, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 잔류물을 분취용 크로마토그래피 플레이트로 분리(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:30)하여 목적화합물WX121-5를 얻었다. MS-ESI m/z:349.0[M+H]+,351.0[M+H+2]+.
단계4:화합물WX121-6의 합성
화합물WX121-5(200 mg, 576.07 μmol)을 에탄올(10.00 mL)에 용해시키고, 포름아미딘 아세테이트(299.87 mg, 2.88 mmol l)를 넣어 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(20mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(20 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 잔류물은 분취용 크로마토그래피 플레이트로 분리(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.02)하여 목적화합물WX121-6을 얻었다. MS-ESI m/z:359.0[M+H]+,361.0[M+H+2]+.
단계5:화합물WX121-7의 합성
화합물WX121-6(0.19 g, 531.95 μmol), BB-2(235.49 mg, 531.95 μmol), 칼륨아세테이트(208.82 mg, 2.13 mmol)을 디옥산(2.00 mL) 및 물(0.20 mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(7.78 mg, 10.64 μmol)를 첨가하고 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(20.00 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(20.00 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 잔류물은 분취용 크로마토그래피 플레이트로 분리(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:30)하여 목적화합물WX121-7을 얻었다. MS-ESI m/z:593.0[M+H]+,595.0[M+H+2]+.
단계6:화합물WX121-8의 합성
WX121-7(0.1 g, 178.26 μmol)을 테트라하이드로푸란(5.00 mL) 및 물(5.00 mL)에 용해시키고, 거기에 수산화리튬 일수화물(56.61 mg, 1.35 mmol)을 첨가하며, 반응액은 25℃하에 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하고, 수층에 농염산(0.20 mL)을 드롭하며, 메틸렌클로라이드(5 mL)로 세 번 추출하고, 유기상은 포화식염수(10.00 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX121-8을 얻었다. MS-ESI m/z:565.0[M+H]+,567.0[M+H+2]+.
단계7:화합물WX121-9의 합성
화합물WX121-8(150 mg, 265.51 μmol)을 DMF(3.00 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(53.73 mg, 531.02 μmol) 및 HATU(100.96 mg, 265.51 μmol), 메틸아민히드로클로라이드(17.93 mg, 265.51 μmol)를 첨가하며, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 물(5 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 조질의 잔류물은 분취용 크로마토그래피 플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼(물s Xbridge 150*25 5u;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 26%-56%,7min)으로 분리하여 목적화합물WX121-9를 얻었다. MS-ESI m/z:578.0[M+H]+,580.0[M+H+2]+.
단계8:화합물WX121, WX122의 합성
화합물WX121-9는 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX121 및 WX122를 얻을 수 있다. 체류시간은 각각 0.626min, 1.531min이고, 비율은1:1이다. WX121:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.36 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.06 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H). WX122:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.06 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 4H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.21 (br d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예67:WX123, WX124
합성경로:
단계1:화합물WX123-2의 합성
WX123-1(3 g, 19.34 mmol), NBS (3.44 g, 19.34 mmol)을 메틸렌클로라이드(60 mL)에 넣고, 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 필터케이크는 메틸렌클로라이드(100mL)로 세척한 후, 필터케이크는 스핀드라이하여, 목적화합물WX123-2를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =6.54 - 6.58 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H).
단계2:화합물WX123-3의 합성
WX123-2 (2 g, 8.55 mmol), WX121-3(1.68 g, 12.82 mmol), EDCI (1.67 g, 8.72 mmol), TEA (3.46 g, 34.18 mmol, 4.76 mL), 1-옥시드피리딘-1-이음-2-올(1- oxidopyridin-1-iμm-2-ol)(1.11 g, 10.00 mmol)을 DCM (50 mL)에 넣고, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(100 mL)로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:석유에테르=0% 내지 20%)로 분리정제하여, 목적화합물WX123-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 346.9[M+H]+, 348.9[M+H+2]+.
단계3:화합물WX123-4의 합성
WX123-3 (0.72 g, 1.59 mmol), 수산화리튬 일수화물 (0.668 g, 15.92 mmol)을 EtOH (10 mL) 및 H2O (10 mL)에 넣고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, DCM(50 mL)으로 추출하며, 수층을 스핀드라이하여, 목적화합물WX123-4를 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS-ESI m/z: 318.9[M+H]+, 320.9[M+H+2]+.
단계4:화합물WX123-5의 합성
WX123-4(0.9 g, 2.82 mmol), 포름아미딘아세테이트(585.00 mg, 5.62 mmol)를 EtOH (80 mL)에 넣고, 80℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(100mL)로 희석하고, DCM(100mLx3)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX123-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 328.8[M+H]+, 330.8[M+H+2]+.
단계5:화합물WX123-6의 합성
WX123-5(0.4 g, 418.93 μmol), 메틸아민(0.084 g, 1.24 mmol,HCl), HATU(0.26 g, 683.80 μmol), DIEA(163.24 mg, 1.26 mmol, 0.22 mL)를 DMF (5 mL)에 넣고, 20℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, DCM(50mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0% 내지 80%)로 분리정제하여, 목적화합물WX123-6을 얻었다.SI m/z: 341.9[M+H]+, 343.9[M+H+2]+.
단계6:화합물WX123-7의 합성
WX123-6 (0.18 g, 305.07 μmol), BB-3 (0.143 g, 304.19 μmol), Pd(dppf)Cl2 (0.022 g, 30.07 μmol), KOAc (0.12 g, 1.22 mmol)를 디옥산(5 mL) 및 물(1 mL)에 넣고, 시스템은 N2로 3번 치환한 후, N2보호 하에 105℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, DCM(50mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 분취용HPLC(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150*25mm*5μm;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 40%-50%,9.5min)로 분리정제하여, 목적화합물WX123-7을 얻었다.
단계7:화합물WX123및WX124의 합성
WX123-7은 SFC (크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX123(rt=4.531min) 및 WX124(rt=5.318min)를 얻었다. WX123: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.25 (br s, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 2 H), 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.69 - 7.82 (m, 2 H), 7.56 (br d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (br t, J=7.3 Hz, 1 H), 3.86 - 4.09 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.85 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.47 - 2.49 (m, 3 H), 1.08 (br d, J=7.0 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 578.0[M+H]+. WX124: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 - 10.41 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.87 - 4.09 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 2.84 (br dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.53 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), MS-ESI m/z: 578.0[M+H]+.
실시예68:WX125, WX126
합성경로:
단계1:화합물WX125-3의 합성.
미리 건조시킨 3구 플라스크에 원료 리튬디이소프로필아미드 (2 M, 76.85 mL, 2 eq, 77mL)를 넣고, -78℃까지 온도를 낮추어, WX125-1(10 g, 96.06 mmol)의 테트라하이드로푸란 (20 mL)용액을 드롭하며, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃를 유지하면서 WX125-2 (15.47 g, 192.12 mmol, 14.59 mL)를 첨가하고, 다시 반응계를 -40℃까지 승온시키고, -40℃를 유지하면서 3hr 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화염화암모늄용액으로 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=1:0)하고, 정제하여 목적생성물WX125-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =3.96 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 5H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 2.87 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 1.45 - 1.44 (m, 1H), 1.45 - 1.44 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 2H).
단계2:화합물WX125-4의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료WX125-3(4.07 g, 27.47 mmol, 1 eq) 및 용매 메틸렌클로라이드 (40 mL)를 넣은 후, 트리에틸아민(6.95 g, 68.68 mmol, 9.56 mL)을 넣고, 0℃까지 온도를 낮추며, 천천히 tert-부틸디페닐클로로실란 (4.97 g, 32.97 mmol, 4.04 mL)을 첨가하고, 25℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 박층크로마토그래피 검출(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)로 반응이 완료됨을 나타내었고, 시스템에 물(20 mL)을 넣어 메틸렌클로라이드(20 mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 30:1)로 분리하고, 정제하여 목적생성물WX125-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 0.92 (s, 14H), 0.88 (s, 11H), 0.13 - 0.12 (m, 1H), 0.12 - 0.09 (m, 8H), 0.05 (s, 5H).
단계3:화합물WX125-5의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX125-4(1.38 g, 5.26 mmol)를 넣은 후, 니트로메탄 (3.27 g, 105.18 mmol)을 넣고, 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC (석유에테르/에틸아세테이트=3/1)는 원료가 전부 소모되었고, 새로운 포인트가 생성됨을 나타내었다. 반응액을 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX125-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =6.48 (br s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.54 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계4:화합물WX125-6의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(40mL)에 순차적으로 화합물WX125-5(0.5 g, 1.91 mmol) 및 테트라하이드로푸란(5 mL)을 넣고, 마지막에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1 M, 1.91 mL)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 3시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르/ 에틸아세테이트=3/1)로 반응이 완료됨을 나타내었다. 반응액을 감압 및 스핀드라이하여, 목적화합물WX125-6을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계5:화합물WX125-7의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(8mL)에 순차적으로 화합물WX125-6(0.7 g, 4.72 mmol), 트리에틸아민(717.14 mg, 7.09 mmol, 986.44 μL) 및 메틸렌클로라이드(7 mL)를 넣고, 마지막에 0℃하에 메탄설포닐클로라이드(649.46 mg, 5.67 mmol, 438.83 μL)를 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 천천히 25℃까지 승온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 및 스핀드라이한 후, 분취용TLC (에틸아세테이트)로 정제하여, 목적생성물WX125-7을 얻었다, 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =6.37 (br s, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.93 - 2.76 (m, 4H).
단계6:화합물WX125-8의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크(8mL)에 순차적으로 화합물BB-1(0.28 g, 1.24 mmol), 화합물WX125-7(280.27 mg, 1.24 mmol), 요오드화칼륨 (20.65 mg, 124.42 μmol), 탄산칼륨 (343.92 mg, 2.49 mmol)을 넣고, 마지막에 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)를 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 70℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 감압 및 스핀드라이하며, 분취용HPLC로 정제하여, 목적화합물WX125-8을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.9 Hz, 3H)
단계7:화합물WX125-9
미리 건조시킨 반응플라스크(10mL)에 순차적으로 화합물WX125-8(88.50 mg, 249.87 μmol), 화합물BB-3(110.62 mg, 249.87 μmol), KOAc (73.57 mg, 749.62 μmol) 및 용매 1,4-디옥산(2 mL), 물(0.2 mL)을 넣었다. 이어서 질소가스로 치환한 후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (18.28 mg, 24.99 μmol)를 넣고, 다시 질소 가스로 치환하고, 90℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추고 여과하며, 여액은 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용TLC(에틸아세테이트)로 정제하고, 다시 분취용HPLC로 정제하여 목적화합물WX125-9를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.33 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.39 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=9.2, 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).
단계8:화합물WX125 및 WX126
WX125-9는 SFC:크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,10μm);이동상: [ETOH];B%: 45%-45%,6min로 분리하여, 거울상 이성질체WX125(체류시간은 2.698 min) 및 WX126(체류시간은 2.693 min)을 얻었다. WX125:1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.25 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H). WX126:1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H).
실시예69:WX127
합성경로:
단계1:화합물WX127-2의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 순차적으로 화합물WX127-1(13.7 g, 67.49 mmol), 히드라진수화물 (4.14 g, 80.99 mmol, 4.02 mL, 98% 순도) 및 테트라하이드로푸란 (140 mL)을 넣고, 마지막에 팔라듐카본(1.71 g, 8.15 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추어 여과하고, 필터케이크는 메탄올(100 mLx2)로 세척한 후 감압 건조하여 조질의 화합물WX127-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J=2.1 Hz, 1H)
단계2:화합물WX127-3의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크(100 mL)에 순차적으로 화합물WX127-2(5 g, 26.45 mmol), 중탄산나트륨(2.67 g, 31.74 mmol, 1.23 mL), 4-디메틸아미노피리딘(3.23 g, 26.45 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)을 넣고, 마지막에 메틸클로로포르메이트 (3.00 g, 31.74 mmol, 2.46 mL)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=200:1 내지 20:1)로 분리하고, 정제하여 목적생성물WX127-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계3:화합물WX127-5의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX127-3(3 g, 12.14 mmol), 화합물WX127-4 (4.01 g, 12.14 mmol) 및 메틸렌클로라이드(121 mL)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증류 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=200:1 내지 30:1)로 분리하고, 정제하며, 다시 분취용HPLC로 정제하여 목적화합물WX127-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
단계4:화합물WX127-6의 합성.
미리 건조시킨 마이크로파관에 순차적으로 화합물WX127-5(0.35 g, 1.11 mmol) 및 니트로메탄 (11 mL)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 마이크로파 반응용기에서 160℃하에 (17 bar)1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 목적생성물WX192-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.75 (br s, 1H), 7.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계5:화합물WX127-7의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX127-6(0.16 g, 507.87 μmol) 및 메탄올(2 mL), 물(0.4 mL)을 넣고, 마지막에 수산화리튬 일수화물(85.24 mg, 2.03 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 이어서 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨(10 mL)으로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 마지막에 감압 및 스핀드라이하며 목적화합물WX127-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H).
단계6:화합물WX127-9의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX127-7(110 mg, 428.00 μmol) 및 테트라하이드로푸란(2 mL)을 넣은 후, 천천히 수소화나트륨 (34.24 mg, 856.01 μmol, 60% 순도)를 넣었으며, 마지막에 화합물WX127-8(147.05 mg, 642.00 μmol, 93.67 μL)을 드롭하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 분취용TLC(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물WX127-9를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H).
단계7:화합물WX127의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX127-9(0.1 g, 269.37 μmol), WX113-6(53 mg, 117.88 μmol), 물(0.2 mL), 1,4-디옥산(2 mL) 및 칼륨아세테이트(79.31 mg, 808.11 μmol)를 넣은 후, 질소 가스로 치환하고, 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(19.71 mg, 26.94 μmol)를 넣었다. 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드/메탄올=10/1)로 정제하고, 다시 분취용HPLC로 정제하여, 목적생성물WX127을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 7H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예70:WX128, WX129
합성경로:
단계1:화합물WX128-2의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료 WX128-1 (5 g, 21.06 mmol), 원료 1,8-디아자비시클로운데카-7-엔 (14.43 g, 94.76 mmol, 14.28 mL) 및 용매 이소프로판올 (40 mL)을 넣고, 25℃하에 12hr 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(30mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(석유에테르 :에틸아세테이트=50:1)로 정제하여 목적화합물WX128-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 1H).
단계2:화합물WX128-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX128-2 (1.9 g, 7.28 mmol) 및 용매 아세트산(25 mL)을 넣은 후, 철분말(4.06 g, 72.78 mmol)을 넣었으며, 25℃하에 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 소량의 에탄올을 넣어 희석하고, 여과하며, 여액에 물(15mL)를 가하고, 메틸렌클로라이드(15mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX128-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 - 6.96 (m, 1H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.28 (spt, J=6.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.2 Hz, 7H).
단계3:화합물WX128-4의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료WX128-3(1.42 g, 6.14 mmol), 원료 2-클로로-4-플루오로벤젠설포닐클로라이드(1.83 g, 7.99 mmol, 1.17 mL) 및 용매 피리딘(15 mL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 10:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX128-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.34 (dd, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.86 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (ddd, J=2.5, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 1H).
단계4:화합물WX128-5의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX128-4(300 mg, 708.07 μmol), 원료 비스(피나콜라토)디보론(179.81 mg, 708.07 μmol) 및 용매 1,4-디옥산(3 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트(138.98 mg, 1.42 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드 (51.81 mg, 70.81 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 90℃하에 3시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 목적화합물WX128-5를 얻어서, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다.
단계5:화합물WX128-6의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX128-5 (210.00 mg, 647.80 μmol), 원료 WX034-1(320.20 mg, 680.19 μmol) 및 용매 1,4-디옥산(2 mL), 물(0.6 mL)을 넣은 후 칼륨아세테이트 (127.15 mg, 1.30 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(47.40 mg, 64.78 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 80℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 직접 스핀드라이하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 0:1, 다시 메틸렌클로라이드:메탄올=100:1)로 정제하여, 목적화합물WX128-6을 얻었다.
단계6:화합물WX128, WX129의 합성
WX128-6은 SFC로 분리하여, Instrμment: Thar SFC80 preparative SFC;크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μ;이동상: A :CO2, B :MeOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar. 한쌍의 거울상 이성질체WX128(체류시간은 3.143min) 및 WX129(현시체류시간은 3.134min)를 얻었다. WX128: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.60 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 5.37 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX129: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 3H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.61 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 5.37 (td, J=6.1, 12.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예71:WX130, WX131
합성경로:
단계1:화합물WX130-3의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX130-1(1 g, 4.93 mmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX130-2(1.04 g, 4.93 mmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 5시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응액을 감압하여 용매를 증류 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=10:1 내지 5:1)로 분리하여, 목적화합물WX130-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계2:화합물WX130-4의 합성.
건조 된 반응플라스크에 화합물WX130-3 (0.15 g, 397.20 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(110.95 mg, 436.92 μmol), 칼륨아세테이트 (77.96 mg, 794.41 μmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 넣고, 질소 가스로 치환하며 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(29.06 mg, 39.72 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 화합물WX130-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계3:화합물WX130-5의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX130-4(0.2 g, 470.91 μmol), 화합물WX034-1(0.15 g, 462.72 μmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 칼륨아세테이트 (136.23 mg, 1.39 mmol)를 넣고, 이어서 질소 가스로 치환하고, 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (33.86 mg, 46.27 μmol)를 넣었다. 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적화합물WX130-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 4.25 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계4:화합물WX130 및 WX131의 합성.
화합물WX130-5 (0.12 g, 221.40 μmol)는 SFC(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O,MeOH];B%:50%-50%,15min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX130(Rt=3.267min) 및 WX131(Rt=3.750min)을 얻었다. WX130: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.04 (td, J=2.6, 5.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX131: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예72: WX132, WX133
합성경로:
단계1:화합물WX132-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX132-1(1 g, 4.93 mmol) 및 피리딘(6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX132-2 (1.05 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 5시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응액은 감압하에 용매를 증류 제거하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 5:1)로 분리하여, 화합물WX132-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=2.3, 7.1, 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H).
단계2:화합물WX132-4의 합성.
건조 된 반응플라스크에 화합물WX132-3(0.15 g, 395.59 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(110.50 mg, 435.15 μmol), 칼륨아세테이트 (77.65 mg, 791.19 μmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 넣고, 질소 가스로 치환하며 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드 (28.95 mg, 39.56 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 가열한 후, 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적화합물WX132-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계3:화합물WX132-5의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX132-4 (0.2 g, 470.91 μmol),화합물WX034-1 (0.15 g, 462.72 μmol), 1,4-디옥산(2 mL), 물 (0.2 mL) 및 칼륨아세테이트(136.23 mg, 1.39 mmol)를 넣고, 이어서 질소 가스로 치환하고, 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (33.86 mg, 46.27 μmol)를 넣었다. 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후, 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물WX132-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계4:화합물WX132, WX133의 합성.
화합물WX132-5는 SFC(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3 H2O, MEOH];B%: 50%-50%,15min)로 분리하여 한쌍의 거울상 이성질체WX132(Rt=2.859min) 및 WX133(Rt=3.124min)을 얻었다. WX132: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX133: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예73:WX134, WX135
합성경로:
단계1:화합물WX134-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX134-1 (1 g, 4.93 mmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX134-2 (1.03 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)를 첨가하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 5시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 후. 반응액의 감압하에 용매를 증류 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 5:1)로 분리하며, 목적화합물WX134-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계2:화합물WX134-4의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX134-3 (0.15 g, 399.77 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(101.52 mg, 399.77 μmol), 칼륨아세테이트 (78.47 mg, 799.55 μmol) 및 1,4-디옥산(3 mL)을 넣고, 질소 가스로 치환하고 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐클로라이드 (29.25 mg, 39.98 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후, 반응이 완료된 후. 반응액의 온도를 낮추고 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적화합물WX134-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계3:화합물WX134-5의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX134-4(0.2 g, 473.62 μmol), 화합물WX034-1(0.13 g, 401.02 μmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 칼륨아세테이트 (118.07 mg, 1.20 mmol)를 넣고, 이어서 질소 가스로 치환하고, 나중에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (29.34 mg, 40.10 μmol)를 넣었다. 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물WX134-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.0, 13.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
단계4:화합물WX134, WX135의 합성
화합물WX134-5 (0.12 g, 222.40 μmol)는 SFC(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μ;이동상: A :CO2, B :MeOH (0.1%NH3H2O);기울기: B%=50%;유속:80 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여 한쌍의 거울상 이성질체WX134(Rt=2.976min) 및 WX135(Rt=3.335min)를 얻었다. WX134: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX135: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예74:WX136, WX137
합성경로:
단계1:화합물WX136-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX087-3 (0.2 g, 544.36 μmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX136-1(133.65 mg, 544.36 μmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 80℃하에 5시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적화합물WX136-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 4.25 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.6, 13.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계2:화합물WX136, WX137의 합성
화합물WX136-2 (0.12 g, 208.17 μmol)은 SFC(분리조건 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MEOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=50%;유속:80 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40℃;배압: 100 bar)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX136(Rt=3.337min) 및 WX137(Rt=3.726min)을 얻었다. WX136: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H). WX137:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예75:WX138, WX139
합성경로:
단계1:화합물WX138-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX087-3 (150 mg, 408.27 μmol) 및 WX138-1 (551.39 mg, 2.45 mmol, 5.94 μL)을 넣은 후, 피리딘(6 mL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 분취용 HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Luna C18 100*30 5μ;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10min, 목적화합물WX138-2를 얻었다.
단계2:화합물WX138및WX139의 합성
WX138-2는 SFC로 분리정제(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6min)하여, 목적화합물WX138(Rt=3.240 min) 및 WX139(Rt=3.611 min)를 얻었다. WX138: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX139: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예76:WX140, WX141
합성경로:
단계1:화합물WX140-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX087-3 (150 mg, 408.27 μmol)및WX140-1 (233.51 mg, 1.22 mmol, 178.25 μL)을 넣은 후, 피리딘(5 mL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL물 및 10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하고, 분취용HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 100*30mm*4μm;이동상: [물(0.1%TFA)-MeOH];B%: 20%-45%,10min, 목적화합물WX140-2를 얻었다.
단계2:화합물WX140 및 WX141의 합성
WX140-2는 SFC로 분리정제(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,8.5min)하여 한쌍의 거울상 이성질체WX140(Rt=3.144 min) 및 WX141(Rt=3.504 min)을 얻었다. WX140: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 2H). WX141: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예77:WX142, WX143
합성경로:
단계1:화합물WX142-1의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX087-3(748.14 mg, 3.27 mmol), 2-플루오로-4-클로로벤젠설포닐클로라이드(200 mg, 544.36 μmol) 및 용매 피리딘(10 mL)을 넣고, 25℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 조질의 생성물을 얻었으며, 분취용HPLC로 분리정제하여, 목적화합물WX142-1을 얻었다.
단계2:화합물WX142, WX143의 합성.
WX142-1는 SFC로 분리하여, 크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6min, 한쌍의 거울상 이성질체WX142(체류시간은 2.750min임을 나타냄) 및 WX143(체류시간은 2.765min임을 나타냄)을 얻었다. WX142:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.7, 13.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.0, 13.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31 (s, 25H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H) WX143:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 4H).
실시예78:WX144, WX145
합성경로:
단계1:화합물WX144-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX144-1(1 g, 4.93 mmol), 원료 3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드(1.51 g, 7.39 mmol) 및 용매 피리딘 (10 mL)을 넣고, 25℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 10:1)하고, 정제하여 목적화합물WX144-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 2.33 (s, 8H).
단계2:화합물WX144-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX144-2(280 mg, 754.21 μmol), 비스(피나콜라토)디보론(191.52 mg, 754.21 μmol) 및 용매 1,4-디옥산 (3 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트 (148.04 mg, 1.51 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(55.19 mg, 75.42 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하고, 90℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하여, 반응을 완료하고, 목적화합물WX144-3을 얻어, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다.
단계3:화합물WX144-4의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX144-3 (210.00 mg, 647.80 μmol), 원료 WX034-1(298.08 mg, 712.58 μmol) 및 용매 물(0.5 mL), 1,4-디옥산(2 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트(127.15 mg, 1.30 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(47.40 mg, 64.78 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 80℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(2 mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드(5 mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 분리정제하고, 다시 분취용 HPLC로 정제하여 목적화합물WX144-4를 얻었다.
단계4:화합물WX144, WX145의 합성
WX144-4는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,7min)로 분리하였으며 한쌍의 거울상 이성질체WX144(체류시간은 2.725min임을 나타냄) 및 WX145(체류시간은 2.727min임을 나타냄)를 얻었다. WX144: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.73 (br s, 6H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H). WX145: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.77 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.82 - 1.66 (m, 6H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예79:WX146, WX147
합성경로:
단계1:화합물WX146-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX087-3 (150 mg, 408.27 μmol) 및 WX146-1(517.03 mg, 2.45 mmol, 333.57 μL)을 넣은 후, 피리딘(1 mL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여, 분취용HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%,10min, 목적화합물WX146-2를 얻었다.
단계2:화합물WX146 및 WX147의 합성
WX146-2는 SFC(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)로 분리하여 한쌍의 거울상 이성질체WX146 (Rt=1.289 min) 및 WX147 (Rt=1.601 min)을 얻었다. WX146: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX147: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (dd, J=1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (ddd, J=1.8, 7.1, 7.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예80:WX148, WX149
합성경로:
단계1:화합물WX148-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX087-3 (200 mg, 544.36 μmol) 및 WX148-1 (266.32 mg, 1.09 mmol, 5.56 μL)을 얻은 후, 피리딘(5 mL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 분취용HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%,10min, 목적화합물WX148-2를 얻었다.
단계2:화합물WX148및WX149의 합성
WX148-2는 SFC로 분리정제(정제방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,7min)하여 한쌍의 거울상 이성질체WX148(Rt=0.995 min) 및 WX149(Rt=1.162 min)를 얻었다. WX148: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX149: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예81:WX150, WX151
합성경로:
단계1:화합물WX150-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX087-3(150 mg, 408.27 μmol) 및 WX150-1 (601.41 mg, 2.45 mmol, 5.94 μL)을 넣은 후, 피리딘(5 mL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 분취용HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: 크로마토그래피 컬럼: Agela Durashell C18 150*25mm 5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 33%-63%, 목적화합물WX150-2를 얻었다.
단계2:화합물WX150및WX151의 합성
WX150-2는 SFC로 분리정제(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,10min)하여 한쌍의 거울상 이성질체WX150(Rt=1.406 min) 및 WX151(Rt=1.749 min)을 얻었다. WX150: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 3H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.7, 13.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX151: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예82:WX152, WX153
합성경로:
단계1:화합물WX152-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 269.58 μmol), WX152-1 (0.1 g, 407.31 μmol)을 피리딘 (1 mL)에 넣고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, DCM(50mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=0:1)로 정제하여, 목적화합물WX152-2를 얻었다.
단계2:화합물WX152 및 WX153의 합성
WX152-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 30%-30%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX152(rt=3.450min) 및 WX153(rt=3.827min)을 얻었다. WX152: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (br s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 4 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.49 (br s, 3 H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H). WX153: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.33 (br s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 4 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 3.90 - 4.02 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.87 (br dd, J=15.1, 6.5 Hz, 1 H), 2.49 (br s, 3 H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예83:WX154, WX155
합성경로:
단계1:화합물WX154-2의 합성
WX087-3(0.15 g, 269.58 μmol), WX154-1(0.084 g, 402.61 μmol)을 피리딘 (1 mL)에 넣고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)로 희석하고, DCM(50mL)으로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하고, 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=0:1)로 정제하여, 목적화합물WX154-2를 얻었다.
단계2:화합물WX154 및 WX155의 합성
WX154-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 거울상 이성질체 WX154(rt=2.854min) 및 WX155(rt=2.999min)를 얻었다. WX154: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.11 (br s, 1 H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.21 - 8.33 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.77 - 7.86 (m, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.40 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.97 - 4.21 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.92 (br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.54 (br s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 3 H). WX155: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.12 (br s, 1 H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.77 - 7.84 (m, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.39 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 3.95 - 4.19 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 2.53 (br s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3 H).
실시예84:WX156, WX157
합성경로:
단계1:화합물WX156-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25℃하에 WX156-1 (116.56 mg, 530.75 μmol)을 드롭하고, 반응액은 30℃하에 16시간 동안 교반하였으며, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX156-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 573.1[M+Na]+,575.1[M+Na+2]+.
단계2:화합물WX156, WX157의 합성
WX156-2는 SFC로 분리정제(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX156(Rt=1.632 min) 및 WX157(Rt=1.892 min)을 얻었다. WX156: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (br d, J=2.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.28 (t, J=8.5 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (br s, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H). WX157:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.31 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.28 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H).
실시예85:WX158, WX159
합성경로:
단계1:화합물WX158-1의 합성
WX158-1(2 g, 8.42 mmol), 나트륨에톡시드(5 g, 73.48 mmol)를 에탄올 (100 mL)에 넣고, 75℃하에 16시간 동안 반응시키고 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(100mL)을 넣어 희석하고, EA(50mLx3)로 추출하며, 유기상 취하여 스핀드라이하여, 목적화합물 WX158-2를 얻었다.
단계2:화합물WX158-3의 합성
WX158-2를 메탄올(100 mL) 및 메틸렌클로라이드(10 mL)에 용해시키고, 25℃하에 아연분말(1.90 g, 29.03 mmol), 염화암모늄(1.43 g, 26.73 mmol)을 넣고, 75℃하에 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여액을 취하여, 스핀드라이하고, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX158-3을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS-ESI m/z: 216.9 [M+H]+, 218.9[M+H+2]+.
단계3:화합물WX158-4의 합성
WX158-3 (1 g, 4.61 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.20 g, 4.73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (400.00 mg, 546.67 μmol), KOAc(1.40 g, 14.27 mmol)를 디옥산(50 mL)에 넣고, 질소 가스로 세 번 치환하고, 질소 가스 보호 하에, 105℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50 mL)로 희석하고, 다시 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하며, 유기상을 취하여 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0%-10%)로 분리정제하여 목적화합물 WX158-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 265.1 [M+H]+.
단계4:화합물WX158-6의 합성
WX158-4 (1.2 g, 4.54 mmol)를 피리딘(50 mL)에 용해시키고, WX158-5(1.10 g, 4.80 mmol, 0.7 mL)를 한방울 씩 드롭하며 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50mL)을 넣어 희석하고, 메틸렌클로라이드(50x3 mL)로 추출하며, 유기상을 취하여 스핀드라이하여, 목적화합물 WX158-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 375.0 [M+H]+.
단계5:화합물WX158-7의 합성
WX034-1 (0.17 g, 396.61 μmol), WX158-6(0.23 g, 503.69 μmol), Pd(dppf)Cl2 (0.03 g, 41.00 μmol, 1.03e-1 eq), KOAc (0.12 g, 1.22 mmol)를 디옥산(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 세 번 치환하고, 105℃하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 물(50 mL)로 희석하고, 다시 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하며, 유기상을 취하여 스핀드라이하고, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=0%-50%)로 분리정제하여 목적화합물WX158-7을 얻었다.
단계6:화합물WX158 및 WX159의 합성
WX158-7는 SFC(크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여 거울상 이성질체WX158(rt=3.525min) 및 WX159(rt=3.996min)를 얻었다. WX158: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (br d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.67 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 2.84 - 2.94 (m, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 1 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.25 - 4.43 (m, 2 H) 5.68 (br s, 1 H) 6.91 - 7.11 (m, 1 H) 7.11 - 7.25 (m, 2 H) 7.60 - 7.83 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 3 H) 8.20 (s, 1 H), MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+. WX159: 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 3 H) 1.33 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.67 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 2.80 - 2.98 (m, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 1 H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 4.34 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.71 (br s, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 2 H) 7.62 - 7.80 (m, 2 H) 7.91 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.97 - 8.10 (m, 3 H) 8.20 (s, 1 H), MS-ESI m/z: 574.1 [M+H]+.
실시예86:WX160, WX161
합성경로:
단계1:화합물WX160-2의 합성
화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX160-1(110.28 mg, 489.93 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. TLC(에틸아세테이트:메탄올 =10:1)로 원료가 완전히 반응하였음을 나타내었고, 반응액을 스핀드라이하고. 화합물은 분취용 실리카겔 플레이트(에틸아세테이트:메탄올=10:1)로 분리하였다. 목적화합물WX160-2를 얻었다.
단계2:화합물WX160 및 WX161의 합성
화합물WX160-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건: 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 45%-45%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX160: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.29 (br s, 1 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.33 (br s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+. WX161(1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.90 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.7, 6.9 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+. )을 얻었다. 체류시간은 각각 4.085 min, 4.702 min이며, 비율은1:1이다.
실시예87:WX162, WX163
합성경로:
단계1:화합물WX162-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX162-1 (103.29 mg, 530.76 μmol)을 드롭하고, 반응액은 30℃하에 16시간 동안 교반하여, 반응을 완료하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX162-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 526.2[M+H]+,528.2[M+H+2]+.
단계2:화합물WX162, WX163의 합성
WX162-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX162(Rt=1.972 min) 및 WX163(Rt=0.763 min)을 얻었다. WX162:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.51 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 - 2.75 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX163:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.14 (m, 2H), 8.06 (dt, J=2.3, 4.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예88:WX164, WX165
합성경로:
단계1:화합물WX164-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25℃하에 WX164-1 (129.26 mg, 612.41 μmol)을 드롭하고, 반응액은 30℃하에 1시간 동안 교반하였다, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX164-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 542.0[M+H]+,544.0[M+H+2]+.
단계2:화합물WX164, WX165의 합성
WX164-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: OD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 45%-45%)로 분리정제하여, 목적화합물WX164(Rt=6.203 min) 및 WX165(Rt=5.777 min)를 얻었다. WX164:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 1H), 4.26 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX165:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 4.14 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예89:WX166, WX167
합성경로:
단계1:화합물WX166-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)를 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25oC하에 WX166-1 (121.57 mg, 530.75 μmol)을 드롭하고, 반응액은 30℃하에 16시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX166-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 560.1[M+H]+,562.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX166, WX167의 합성
WX166-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 35%-35%)로 분리정제하여, 목적화합물WX166(Rt=0.913 min) 및 WX167(Rt=2.422 min)을 얻었다. WX166:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.8, 13.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX167:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.88 (dd, J=2.3, 6.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H).
실시예90:WX168, WX169
합성경로:
단계1:화합물WX168-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX168-1 (108.63 mg, 530.75 μmol)을 드롭하며, 반응액은 30℃하에 16시간 동안 교반하여, 반응이 완료되었다. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX168-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 536.1[M+H]+,536.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX168, WX169의 합성
WX168-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)로 분리정제하여, 목적화합물 WX168(Rt=0.783min) 및 WX169(Rt=1.910 min)를 얻었다. WX168:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 8.01 - 7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX169:1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δδ: 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.98 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 6H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예91:WX170, WX171
합성경로:
단계1:화합물WX170-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX170-1 (125.34 mg, 612.40 μmol)을 드롭하며, 반응액은 30℃하에 1시간 동안 교반하였다, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물 WX170-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 536.1[M+H]+,536.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX170, WX171의 합성
WX170-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)로 분리정제하여, 목적화합물WX170(Rt=0.835min) 및 WX171(Rt=1.735 min)을 얻었다. WX170:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.22 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 5.68 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H). WX170:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.21 (s, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 2H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.53 (m, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (dd, J=9.4, 13.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.66 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예92:WX172, WX173
합성경로:
단계1:화합물WX172-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX172-1(2.50 g, 12.00 mmol), WX172-2(250 mg, 999.60 μmol) 및 용매 피리딘(5 mL)을 넣고 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 가하고, 메틸렌클로라이드(5mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 분리정제하여 목적화합물 WX172-3을 얻었다.
단계2:화합물WX172-4의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX172-3(160.00 mg, 493.56 μmol), WX034-1(208.42 mg, 493.56 μmol) 및 용매 1,4-디옥산(3 mL), 물(0.5 mL)을 넣은 후 칼륨아세테이트 (96.88 mg, 987.13 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드(36.11 mg, 49.36 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 80℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(5mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 분취용 박층크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 분리정제하고, 다시 분취용HPLC로 분리하여, 목적화합물WX172-4를 얻었다.
단계3:화합물WX172, WX173의 합성
WX172-4는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,10min.)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX172(체류시간이 2.586min임을 나타냄) 및 WX173(체류시간이 2.684min임을 나타냄)을 얻었다. WX172:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.33 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (dt, J=2.3, 4.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.0, 6.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.6, 10.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX173: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.05 (dd, J=9.5, 13.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예93:WX174, WX175
합성경로:
단계1:화합물WX174-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX087-3(200 mg, 544.36 μmol), 원료 WX174-1(170.36 mg, 816.55 μmol) 및 용매 피리딘(4 mL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하고 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(5mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 분취용 HPLC로 정제 분리하여, 목적화합물WX174-2를 얻었다.
단계2:화합물WX174, WX175의 합성
WX174-2는 SFC(크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min.)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX174(체류시간이 2.704min임을 나타냄) 및 WX175(체류시간이 2.714min임을 나타냄)를 얻었다. WX174: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.24 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 3H), 2.31 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX175: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.30 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예94:WX176, WX177
합성경로:
단계1:화합물WX176-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX087-3 (200 mg, 544.36 μmol)을 넣은 후, 피리딘 (5 mL)을 넣어 용해시켰다. 이어서 WX176-1 (183.80 mg, 816.55 μmol)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 분취용 HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 33%-53%,10min, 목적화합물WX176-2를 얻었다.
단계2:화합물WX176 및 WX177의 합성
WX176-2는 SFC(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)로 분리정제하여 한쌍의 거울상 이성질체WX176(Rt=3.140 min) 및 WX177(Rt=3.480 min)을 얻었다. WX176: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX177: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=0.8, 8.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예95:WX178, WX179
합성경로:
단계1:화합물WX178-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX087-3 (150 mg, 408.27 μmol)를 넣은 후, 피리딘 (3 mL)을 넣어 용해시켰다. 이어서 WX178-1(130.20 mg, 612.41 μmol)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여, 분취용 HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-50%,10min, 목적화합물WX178-2를 얻었다.
단계2:화합물WX178 및 WX179의 합성
WX178-2는 SFC(정제방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)로 분리정제하여 한쌍의 거울상 이성질체WX178(Rt=2.864 min) 및 WX179(Rt=3.136 min)를 얻었다. WX178: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 4.25 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.9, 13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX179: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (ddt, J=1.6, 4.6, 8.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예96:WX180, WX181
합성경로:
단계1:화합물WX180-2의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 WX087-3 (200 mg, 544.36 μmol)를 넣고 피리딘(5 mL)을 넣어 용해시키고, 이어서 WX180-1 (170.36 mg, 816.55 μmol, 119.13 μL)을 넣었다. 반응은 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL 에틸아세테이트로 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 분취용 HPLC로 분리하여, 방법:크로마토그래피 컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm;이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 31%-51%,10min, 목적화합물WX180-2를 얻었다.
단계2:화합물WX180 및 WX181의 합성
WX180-2는 SFC(정제방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)로 분리정제하여 한쌍의 거울상 이성질체WX180(Rt=2.958 min) 및 WX181(Rt=3.261 min)을 얻었다. WX180: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.95 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX181: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.95 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예97:WX182, WX183
합성경로:
단계1:화합물WX182-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX182-1 (1 g, 4.93 mmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX182-2(1.21 g, 4.93 mmol, 659.20 μL)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 5시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액은 감압하에 용매를 증류 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 5:1)로 분리하여, 목적화합물WX182-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=2.3, 7.1, 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 3H).
단계2:화합물WX182-4의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX182-3 (0.15 g, 364.00 μmol), 화합물 비스(피나콜라토)디보론 (101.68 mg, 400.40 μmol), 칼륨아세테이트 (71.45 mg, 728.00 μmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 넣고, 질소 가스로 치환하며 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (26.63 mg, 36.40 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하여 목적화합물WX182-4를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계3:화합물WX182-5의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX182-4 (0.2 g, 435.59 μmol), 화합물WX034-1(0.13 g, 401.02 μmol), 1,4-디옥산 (2 mL), 물(0.2 mL) 및 칼륨아세테이트 (118.07 mg, 1.20 mmol)를 넣고, 이어서 질소 가스로 치환하며, 마지막에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (29.34 mg, 40.10 μmol)를 넣었다. 다시 질소 가스로 치환하고, 110℃까지 가열하여 3시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1) 및 분취용 HPLC(크로마토그래피 컬럼: 물s Xbridge Prep OBD C18 150*30mm 10μm;이동상: [물(0.04%NH3H2O)-ACN];B%: 5%-35%,10min)로 정제하여, 목적화합물WX182-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.03 (dd, J=10.1, 13.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계4:화합물WX182, WX183의 합성
화합물WX182-5 (0.07 g, 121.43 μmol)는 SFC(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MEOH];B%: 45%-45%,8.5min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX182(Rt=3.151min) 및 WX183(Rt=3.458min)을 얻었다. WX182: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX183: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예98:WX184, WX185
합성경로:
단계1:화합물WX184-2의 합성
0 내지 5℃하에 교반하며, 화합물WX184-1 (5 g, 35.31 mmol) 및 염산(50 mL)용액이 담겨져있는 3구 플라스크(250mL)에 천천히 아질산나트륨(3.65 g, 52.97 mmol) 및 물(10 mL)의 용액을 드롭하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화구리 (1.42 g, 10.59 mmol) 의 물 (10 mL) 및 이산화황 (5 M, 30 mL) (15psi압력, 20℃에 통과시킨 이산화황아세트산용액, 5M)용액에 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 2시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액을 빙수(200 mL)에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하며, 여과하여 필터케이크를 얻었으며, 필터케이크는 감압 및 스핀드라이하여, 목적화합물WX184-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.56 (s, 1H).
단계2:화합물WX184-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX184-2 (183.80 mg, 816.55 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃하에 5시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물WX184-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.24 (dd, J=5.0, 13.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=10.1, 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계3:화합물WX184, WX185의 합성
화합물WX184-3 (0.13 g, 233.80 μmol)은 SFC (조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX184(RT=2.70min) 및 화합물WX185(RT=2.97min)를 얻었다. WX184: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX185: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (br s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예99:WX186, WX187
합성경로:
단계1:화합물WX186-2의 합성
0 내지 5℃에서 교반하에, 화합물WX186-1 (5 g, 39.95 mmol) 및 염산(50 mL)용액이 담겨져 있는 3구 플라스크(250mL)에 천천히 아질산나트륨 (4.14 g, 59.93 mmol) 및 물 (10 mL)의 용액을 드롭하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화구리 (1.61 g, 11.99 mmol)의 물(10 mL) 및 이산화황 (5 M, 30 mL)(15psi압력, 20℃하에 통과시킨 이산화황 아세트산용액, 5M) 용액에 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(200 mL)에 넣고, 0.5시간 동안 교반하며, 여과하여 필터케이크를 얻었고, 필터케이크는 감압 및 스핀드라이하여, 목적화합물WX186-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계2:화합물WX186-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol) 및 피리딘 (6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX186-2 (170.36 mg, 816.55 μmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃하에 5시간 동안 교반한 후 반응이 완료되었다. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용 TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물WX186-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 4.23 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계3:화합물WX186, WX187의 합성
화합물WX186-3 (0.13 g, 240.93 μmol)은 SFC(조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm); 이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min) 로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX186(Rt=2.55min) 및 화합물WX187(Rt=3.00min)을 얻었다. WX186: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (dd, J=9.6, 13.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H). WX187:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.1, 13.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (br dd, J=7.2, 9.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예100:WX188, WX189
합성경로:
단계1:화합물WX188-2의 합성
0 내지 5℃에서 교반하에, 화합물WX188-1 (2 g, 14.12 mmol) 및 염산(25 mL)용액이 담겨져 있는 3구 플라스크(250mL)에 천천히 아질산나트륨(1.46 g, 21.19 mmol) 및 물 (4 mL) 용액을 드롭하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화구리 (569.71 mg, 4.24 mmol) 의 물(4 mL) 및 이산화황(5 M, 12 mL)(15psi압력, 20℃하에 통과시킨 이산화황 아세트산용액, 5M)용액에 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(200 mL)에 넣고, 0.5시간 동안 교반하며, 여과하여 필터케이크를 얻었으며, 필터케이크는 감압건조하여 목적화합물WX188-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
단계2:화합물WX188-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol) 및 피리딘(6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX186-2 (183.80 mg, 816.55 μmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃하에 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추고 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적화합물WX188-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 4.23 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계3:화합물WX188, WX189의 합성
화합물WX188-3 (0.13 g, 240.93 μmol)은 SFC(크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,6.5min)로 분리하여, 한 쌍의 거울상 이성질체WX188(Rt=2.67min) 및 WX189(Rt=3.01min)를 얻었다. WX188:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.02 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (ddd, J=4.8, 6.9, 9.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX189: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.17 (m, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (dt, J=2.2, 4.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예101:WX190, WX191
합성경로:
단계1:화합물WX190-2의 합성
0 내지 5℃ 교반하에, 화합물WX190-1 (5 g, 35.31 mmol) 및 염산(50 mL)용액이 담겨져 있는 3구 플라스크(250mL)에 천천히 아질산나트륨(3.65 g, 52.97 mmol) 및 물 (10 mL)의 용액을 드롭하였다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 염화구리(1.42 g, 10.59 mmol)의 물 (10 mL) 및 이산화황 (5 M, 30 mL)(15psi압력, 20℃하에 통과시킨 이산화황 아세트산 용액, 5M)용액에 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 계속하여 2시간 동안 교반한 후 반응이 완료된 후. 반응액을 빙수(200 mL)에 넣고, 0.5시간 동안 교반하며, 여과하여 필터케이크를 얻고, 필터케이크는 감압건조하여 목적화합물WX190-2를 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
단계2:화합물WX190-3의 합성
미리 건조시킨 반응플라스크에 순차적으로 화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol) 및 피리딘(6 mL)을 넣고, 마지막에 화합물WX190-2 (183.80 mg, 816.55 μmol)를 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 50℃하에 5시간 동안 교반한 후 반응이 완료된 후. 반응액의 온도를 낮춘 후 감압하에 용매를 증류 제거하며, 분취용TLC(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)로 정제하여, 화합물WX190-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 4.25 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (br dd, J=9.9, 11.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계3:화합물WX190, WX191의 합성
화합물WX190-3 (0.15 g, 269.77 μmol)은 SFC(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 45%-45%,8min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX190(RT=3.267min) 및 화합물WX191(RT=3.682min)을 얻었다. WX190:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (ddd, J=4.8, 7.0, 9.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX191:1H NMR (400MHz, METHANOL-d 4 ) δ =8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=9.6, 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예102:WX192, WX193
합성경로:
단계1:화합물WX192-2의 합성
WX087-3(150 mg, 269.58 μmol) 및 WX192-1(90 mg, 423.33 μmol)을 피리딘(2 mL)에 용해시키고, 반응액은 25℃하에 16시간 동안 교반한 후 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(5 mL)로 세 번 추출하며, 유기상은 포화식염수(10 mL)를 사용하여 세척하고, 다시 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하며, 여과 후 유기상을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 분취용TLC(DCM:MeOH=20:1)로 분리하여 목적화합물WX192-2를 얻었다.
단계2:화합물WX192 및 WX193의 합성
WX192-2는 SFC분리정제(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)하여, 목적화합물WX192(Rt =0.638 min) 및 WX193(Rt =1.550 min)을 얻었다. WX192: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.53 - 2.55 (m, 3 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 7.53 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 7.65 - 7.76 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.96 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.16 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.34 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.01 Hz, 1 H). WX193: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (br d, J=6.78 Hz, 3 H) 2.54 (br s, 3 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 2 H) 7.52 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 7.70 (br t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.95 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
실시예103:WX194, WX195
합성경로:
단계1:화합물WX194-2의 합성
WX087-3(150 mg, 269.58 μmol) 및 WX194-1(110 mg, 418.87 μmol)을 피리딘(2 mL)에 용해시키고, 반응액은 25 ℃하에 40시간 동안 교반한 후 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 다시 메틸렌클로라이드(5 mL)를 넣어 세 번 추출하며, 유기상은 포화식염수(10 mL)로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨을 사용하여 건조하며, 여과 후 유기상을 스핀드라이하였다. 조질의 생성물은 분취용TLC플레이트(PE:EA=0:1)로 분리하여 목적화합물WX192-2를 얻었다.
단계2:화합물WX194 및 WX195의 합성
SFC(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리정제하여, 거울상 이성질체WX194(Rt =0.450 min) 및 WX195(Rt =0.947 min)를 얻었다. WX194: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.48 (br s, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.92 - 4.12 (m, 2 H) 7.68 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 - 7.95 (m, 3 H) 8.02 - 8.14 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.25 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H). WX195: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.55 (br s, 3 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.13 (td, J=13.49, 6.15 Hz, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H) 7.93 - 8.04 (m, 3 H) 8.12 - 8.20 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.33 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
실시예104:WX196, WX197
합성경로:
단계1:화합물WX196-2의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료 WX196-1(3 g, 23.78 mmol) 및 용매 테트라하이드로푸란(100 mL)을 넣은 후, 니트로메탄(4.35 g, 71.34 mmol, 3.85 mL), 테트라부틸암모늄플루오라이드(12.69 g, 47.56 mmol, 98% 순도)를 넣고, 25℃에서 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50mL)을 넣고 다시 메틸렌클로라이드(50mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 20:1)로 분리, 정제하여 목적화합물WX196-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (dd, J=7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.55 (q, J=8.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.44 (m, 1H), 1.44 (qd, J=8.3, 12.8 Hz, 1H).
단계2:화합물WX196-3의 합성.
미리 건조시킨 플라스크에 원료 WX196-2 (3.5 g, 18.70 mmol) 및 용매 메탄올 (35 mL)을 넣은 후, 염화니켈6수화물 (6.67 g, 28.05 mmol)을 넣고, 0℃까지 온도를 낮춰 천천히 수소화붕소 나트륨(2.12 g, 56.09 mmol,)을 첨가하며, 0℃하에 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 염화암모늄을 넣어 켄칭시키고, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 산도를 조절하여 PH가 3이 되게끔 하고, 소량의 메틸렌클로라이드로 추출하며, 방치하여 액체층을 분리하고, 수층의 염기도를 PH가 10이 되게 조정하고, 메틸렌클로라이드:메탄올=10:1(220mLx2)을 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하여, 목적화합물WX196-3을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =3.66 (s, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 5H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.80 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 6H).
단계3:화합물WX196-5의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료 WX196-3 (2.9 g, 18.45 mmol), 원료 WX196-4 (3.99 g, 18.45 mmol) 및 용매 메틸렌클로라이드(30 mL)를 넣은 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-트리옥시드(14.09 g, 22.14 mmol, 13.16 mL, 50% 순도)를 넣고, 온도를 0℃까지 낮춰, 천천히 N,N-디이소프로필에틸아민(7.15 g, 55.34 mmol, 9.64 mL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20mL)메틸렌클로라이드(20mLx3)로 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리, 정제하여 목적화합물WX196-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 5.58 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (td, J=5.1, 13.2 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J=5.2, 9.6, 13.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 1H).
단계4:화합물WX196-6의 합성.
미리 건조시킨 플라스크에 원료WX196-5 (956.3 mg, 2.69 mmol) 및 용매 에탄올(10 mL)을 넣은 후, 포름아미딘 아세테이트(1.68 g, 16.15 mmol)를 넣고, 80℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(5mLx3)로 유기상을 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX196-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.56 (q, J=8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H).
단계5:화합물WX196-7의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료 WX196-6(336.5 mg, 921.36 μmol) 및 용매 테트라하이드로푸란(3 mL), 물(1.5 mL)을 넣은 후, 수산화리튬 일수화물(77.33 mg, 1.84 mmol)을 넣고, 25℃하에 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(1 mL) 및 메틸렌클로라이드(2 mL)를 넣어 액체층을 분리하고, 수층의 산도를 PH가 4가 되게끔 조정하고, 반응액에 메틸렌클로라이드(5 mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 감압 및 스핀드라이하여, 목적화합물WX196-7을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 투입하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 5H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H).
단계6:화합물WX196-8의 합성.
미리 건조시킨 단목플라스크에 원료 WX196-7 (304 mg, 865.62 μmol, 1 eq), 원료 메틸아민(2 M, 649.21 μL) 및 용매 메틸렌클로라이드(3 mL)를 넣은 후, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-트리옥시드(661.01 mg, 1.04 mmol, 617.77 μL, 50% 순도)를 넣고, 온도를 0℃까지 낮춰 N,N-디이소프로필 에틸아민(335.62 mg, 2.60 mmol, 452.32 μL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(2mL) 및 메틸렌클로라이드(5mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 스핀드라이하며, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(메틸렌클로라이드 :메탄올=15:1)로 분리정제하여 목적화합물WX196-8을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.73 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.60 (d, J=4.9 Hz, 4H), 2.36 (q, J=9.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.92 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.08 - 0.08 (m, 1H).
단계7:화합물WX196-9의 합성.
미리 건조시킨 반응플라스크에 원료WX196-8 (196 mg, 538.11 μmol), 원료BB-3 (262.04 mg, 591.92 μmol) 및 용매 1,4-디옥산(2 mL), 물(0.2 mL)을 넣은 후 칼륨아세테이트(105.62 mg, 1.08 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (39.37 mg, 53.81 μmol, 0.1 eq)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 90℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(5 mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조후 감압 및 스핀드라이하고, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=15:1)로 분리정제하여, 목적화합물WX196-9를 얻었다.
단계8:화합물WX196 및 WX197의 합성
WX196-9는 SFC (크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5μm;이동상: A :CO2, B :MeOH(0.1%NH3H2O);기울기: B%=42%;유속:70 g/min;파장:220 nm;컬럼온도: 40도;배압: 100 bar)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX196 (체류시간은 2.41 min) 및 WX197(체류시간은 3.54 min)를 얻었다. WX196:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 - 8.00 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.87 (s, 44H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.44 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (br dd, J=6.2, 13.9 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 1H). WX197:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.77 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 3H), 3.87 (s, 4H), 2.81 (br dd, J=7.6, 16.0 Hz, 1H), 2.44 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 3H), 1.77 (br dd, J=5.8, 13.3 Hz, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 1H).
실시예105: WX198
합성경로:
단계1:화합물WX198의 합성
R001(300.00 mg, 521.73 μmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 메틸아민알코올용액(5 mL)을 80℃까지 가열하여 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:20:0.2)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX198을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 7.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.07 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.33 - 2.08 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 2H). MS-ESI m/z: 560.1[M+H]+, 562.1 [M+H+2]+.
실시예106: WX199
합성경로:
단계1:화합물WX199의 합성
화합물 테트라하이드로피롤(15.09 mg, 212.24 μmol), 트리에틸아민(35.79 mg, 353.74 μmol)을 무수 메틸렌클로라이드(5 mL)에 용해시키고, 0℃하에 교반하면서 WX003-2(100.00 mg, 176.87 μmol)의 메틸렌클로라이드(1 mL)용액을 드롭하고, 0℃하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드/트리에틸아민=1:15:0.15)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX199를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 4.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H). MS-ESI m/z: 600.1[M+H]+, 602.1[M+H+2]+.
실시예107: WX200, WX201
합성경로:
단계1:화합물WX200-1의 합성
화합물WX008-4 (150.00 mg, 444.88 μmol), 화합물BB-3 (236.34 mg, 533.86 μmol), 칼륨아세테이트(130.98 mg, 1.33 mmol), 페로센팔라듐클로라이드(32.55 mg, 44.49 μmol), 디옥산(3.00 mL) 및 물(300.00 μL)의 혼합물을 질소 가스 분위기하에 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 물(30 mL)을 넣은 후, (메틸렌클로라이드/메탄올=10:1)(30 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고 포화식염수(30 mL)로 한 번 세척하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여액을 여과하고 감압농축하여 건조하며, 분취용 크로마토그래피 (석유에테르:에틸아세테이트:메틸렌클로라이드=1:1:0.5)로 분리정제하여, 목적화합물WX200-1을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 5.24 - 4.99 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H). MS-ESI m/z: 573.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX200-2의 합성
화합물WX200-1 (100.00 mg, 174.52 μmol), 수산화리튬 일수화물(36.61 mg, 872.62 μmol), 테트라하이드로푸란 (1.00 mL), 물 (1.00 mL) 및 메탄올 (1.00 mL)의 혼합물을 23 ℃하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이한 후, 물(5 mL)을 넣고, 희염산(2 N)을 넣어 pH=3이 되게끔 조정하여, 담황색의 고체가 석출되며, 여과하고, 필터케이크는 물(2 mL)로 세척하고, 필터케이크는 메탄올(50 mL)로 용해시켜 스핀드라이하여 조질의 생성물을 얻었다. 목적화합물WX200-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 559 [M+H]+.
단계3:화합물WX200-3의 합성
화합물WX200-2 (80.00 mg, 143.12 μmol), 메틸아민히드로클로라이드(14.50 mg, 214.68 μmol), 2-(7-벤조트리아졸)-N,N,N,N,-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(81.63 mg, 214.68 μmol), 트리에틸아민(43.45 mg, 429.36 μmol, 59.52 μL) 및 메틸렌클로라이드 (3.00 mL)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응액에 물(30 mL)을 넣은 후, 메틸렌클로라이드/메탄올=10:1 (30 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고 포화식염수(30 mL)로 한 번 세척하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여액을 여과하고 감압농축하여 건조시키고, 분취용HPLC로 분리정제하여, 목적화합물WX200-3을 얻었다.
단계4:화합물WX200및WX201의 합성
화합물WX200-3은 초임계유체크로마토그래피(분리조건 크로마토그래피 컬럼: OJ(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%: 35%-35%)로 분리하고, NOE감지하에, 시스-트랜스 이성질체WX200 (시스), 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.34 - 8.30 (m, 2H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=2.5, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.88 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.86 - 2.74 (m, 5H), MS-ESI m/z: 572.1 [M+H]+, 및 WX201(트랜스)을 얻었고, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 3H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.55 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 5.22 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.90 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), MS-ESI m/z: 572.1 [M+H]+. WX200 및 WX201체류시간은 각각 1.529min 및 1.874min이며, 비율은1:1이다.
실시예108:WX202
합성경로:
단계1:화합물WX202-2의 합성
화합물WX202-1(10 g, 88.41 mmol), 탄산칼륨(30.55 g, 221.02 mmol)을 DMF(20.00mL)에 용해시키고, 0℃하에 1,2-디브로모에탄(15.78 g, 83.99 mmol,)을 넣고, 25℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=0%-10%)로 정제하여 목적화합물WX202-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계2:화합물WX202-3의 합성
화합물WX202-2(8 g, 57.49 mmol)를 메탄올(25.00 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에 레이니 닛켈(985.06 mg, 11.50 mmol)을 넣고, 수소 가스(50 psi)를 통과시키고, 30℃에서 밤 새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물WX202-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:5.76 (br s, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 2H), 1.57 - 0.95 (m, 7H). MS-ESI m/z:144.1[M+H]+.
단계3:화합물WX202-4의 합성
화합물2-아미노-5-브로모벤조산(3.0 g, 13.89 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(10.00 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.79 g, 13.89 mmol) 및 HATU(5.28 g, 13.89 mmol), WX202-3(2.49 g, 13.89 mmol)을 넣고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100.00 mL)에 넣고 메틸렌클로라이드(100.00 mL)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 크로마토그래피 컬럼으로 분리(용리제:에틸아세테이트/석유에테르=0%-20%))하여 목적화합물WX202-4를 얻었다. MS-ESI m/z:525.1.0[M+H]+,327.1[M+H+2]+.
단계4:화합물WX202-5의 합성
화합물WX202-4(1.0 g, 2.93 mmol)을 에탄올(40.00 mL)에 용해시키고, 메티미딘 아세테이트(915.37 mg, 8.79 mmol)을 넣고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(20.00mL)에 넣어, 메틸렌클로라이드(20.00 mL)로 세 번 추출하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물WX202-5를 얻었다. MS-ESI m/z:353.0[M+H]+,355.0[M+H+2]+.
단계5:화합물WX202-6의 합성
WX202-5(0.8 g, 2.28 mmol l)를 테트라하이드로푸란(10.00 mL) 및 물(10.00 mL)에 용해시키고, 거기에 수산화리튬 일수화물(382.36 mg, 9.11 mmol)을 넣고, 반응액은 30 ℃하에 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하며, 수층에 농염산(1 mL)을 드롭하며, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX202-6을 얻었다. MS-ESI m/z:324.9[M+H]+,326.9[M+H+2]+.
단계6:화합물WX202-7의 합성
화합물WX202-6(0.5 g, 1.55 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(5.00 mL)에 용해시키고, 디이소프로필 에틸아민(199.97 mg, 1.55 mmol) 및 HATU(588.33 mg, 1.55 mmol)를 넣고, 다시 메틸아민히드로클로라이드(104.47 mg, 1.55 mmol)를 넣고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(20 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하여, 목적화합물WX202-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.48 (s, 1H), 8.45 - 8.26 (m, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 9H). MS-ESI m/z:525.1.0[M+H]+,327.1[M+H+2]+.
단계7:화합물WX202의 합성
화합물WX202-7(0.15 g, 338.83 μmol), BB-2(0.15 g, 338.83 μmol), 칼륨아세테이트(133.02 mg, 1.36 mmol)를 디옥산(2.00 mL) 및 물(0.20 mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(55.34 mg, 67.77 μmol)를 넣고 질소 가스 보호 하에 95℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 실온까지 냉각시키고, 유기용매를 스핀드라이하고, 물(100 mL)에 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 세 번 추출하였다 세 번 진행하여 얻은 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 감압하여 용매를 제거하고, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(용리제:메탄올/메틸렌클로라이드=1:20)로 분리하고, 다시 고성능 액체분취용 컬럼으로 분리하여 목적화합물WX202를 얻었다. 1H NMR (400MHz, Methanol-d4) δ: 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=5.8, 8.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.33 - 1.13 (m, 4H). MS-ESI m/z:572.0[M+H]+,574.0[M+H+2]+.
실시예109:WX203, WX204
합성경로:
단계1:화합물WX203-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX203-1(157.82 mg, 742.32 μmol, 99.88 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용 HPLC로 (TFA)분리하여, 목적화합물 WX203-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+.
단계2:화합물WX203 및 WX204의 합성
화합물WX203-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX203 (체류시간은 1.089 min) 및 WX204(체류시간은 3.422 min)를 얻었고, 비율은1:1이다. WX203: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.25 - 8.31 (m, 1 H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 7.68 - 7.78 (m, 3 H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.01 - 4.17 (m, 1 H), 3.86 - 4.01 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 2.76 - 3.01 (m, 1 H), 2.47 - 2.49 (m, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+. WX204: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.90 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.02 - 4.17 (m, 1 H), 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 2.76 - 3.00 (m, 1 H), 2.49 - 2.50 (m, 3 H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 538.2 [M+H]+.
실시예110:WX205, WX206
합성경로:
단계1:화합물WX205-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX205-1(158.91 mg, 816.55 μmol, 108.10 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용HPLC로 분리를 진행하여(TFA)분리하였다. 목적화합물WX205-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX205 및 WX206의 합성
화합물WX205-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX205(체류시간은 0.845 min) 및 WX206(체류시간은 2.551min)을 얻었으며, 비율은1:1이다. WX205: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.33 (br s, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.65 - 7.77 (m, 3 H), 7.43 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.31 (br s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+. WX206:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.34 (br s, 1 H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.07 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 3 H), 7.44 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 526.1 [M+H]+.
실시예111:WX207, WX208
합성경로:
단계1:화합물WX207-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX207-1 (200.47 mg, 816.55 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 화합물을 분취용HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물WX207-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX207 및 WX208의 합성
화합물WX207-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O IPA];B%: 45%-45%, 유속(ml/min):80mL/min)로 분리하여, 거울상 이성질체WX207(체류시간5.470 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.26 - 8.33 (m, 1 H), 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.05 (br d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.31 (br s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.6, 7.0 Hz, 1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+. 및 WX208(체류시간6.027 min)을 얻을 수 있다, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.20 - 8.35 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.90 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (br d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.49 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.31 - 3.33 (m, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 576.1 [M+H]+. 두 개의 이성질체 비율은1:1이다.
실시예112:WX209, WX2110
합성경로:
단계1:화합물WX209-2의 합성
화합물WX087-3 (0.3 g, 816.55 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX209-1(0.350 g, 1.78 mmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고. 분취용 HPLC로 분리(TFA)하여, 목적화합물 WX209-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+.
단계2:화합물WX209 및 WX210의 합성
화합물WX209-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*50mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 거울상 이성질체WX209 (체류시간0.801 min), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.29 (br s, 1 H), 8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=2.5 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.33 (br s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+. 및 WX210(체류시간2.556min)을 얻을 수 있고, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.26 - 8.35 (m, 1 H), 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.89 (s, 2 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (br d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 3.96 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.33 (br s, 3 H), 2.82 - 2.92 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 528.1 [M+H]+. 두 개의 이성질체의 비율은1:1이다.
실시예113:WX211, WX212
합성경로:
단계1:화합물WX211-2의 합성
미리 건조시킨 40mL반응플라스크에 WX087-3 (200 mg, 544.36 μmol, 1 eq), 및 WX211-1 (227.87 mg, 816.54 μmol, 142.42 μL)을 넣은 후, 피리딘(6 mL)을 넣었다. 반응은 20도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응계에 10 mL 물 및 10 mL 에틸아세테이트를 넣어 희석하고, 액체층을 분리한 후 유기상을 수집하고, 수층은 에틸아세테이트(5 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 감압농축하며, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(DCM:MeOH=20:1)로 분리정제하여, 목적화합물WX211-2를 얻었다.
단계2:화합물WX211 및 WX212의 합성
WX211-2는 SFC(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 20%-20%,6.5min)로 분리정제하여 WX211(Rt=2.537 min) 및 WX212(Rt=2.740 min)를 얻었다. WX211: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.95 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 4.23 (dd, J=5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 13.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.62 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H). WX212: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.23 (dd, J=4.9, 13.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 1.23 (d, J=7.1 Hz, 3H).
실시예114:WX213, WX214
합성경로:
단계1:화합물WX213-2의 합성
화합물WX087-3 (0.2 g, 544.36 μmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, 거기에 화합물WX213-1(147.04 mg, 653.24 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀드라이하고, 분취용 박층크로마토그래피 플레이트로 분리(에틸아세테이트:메탄올=10:1)하였다. 목적화합물WX213-2를 얻었다.
단계2:화합물WX213 및 WX214의 합성
화합물WX213-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건: 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30 5μ;이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX213(체류시간은 4.552 min) 및 WX214(체류시간은 5.313 min)를 얻을 수 있으며, 비율은1:1이다. WX213: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.32 (br s, 1 H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (br d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.43 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.80 - 2.93 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+. WX214: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.32 (br s, 1 H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (br d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.43 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.80 - 2.93 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.1 [M+H]+.
실시예115:WX215, WX216
합성경로:
단계1:화합물WX215-2의 합성
화합물WX087-3 (0.2 g, 544.36 μmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX215-1(136.29 mg, 653.24 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. TLC(에틸아세테이트:메탄올 =10:1)는 원료가 완전히 반응하였음을 나타내고, 반응액을 스핀드라이하고. 화합물은 분취용 박층크로마토그래피 플레이트로 분리(에틸아세테이트:메탄올=10:1)하여, 목적화합물WX215-2를 얻었다.
단계2:화합물WX215 및 WX216의 합성
화합물WX215-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건: 크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30 5μ;이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX215(체류시간은 각각 4.230 min) 및 WX216(체류시간은 5.006 min)을 얻을 수 있으며, 비율은1:1이다. WX215: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.18 - 8.25 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.02 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.89 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 2.54 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 540.1 [M+H]+. WX216: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.23 - 8.31 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.04 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 4.07 (dd, J=13.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.86 (br dd, J=14.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.55 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.05 - 1.11 (m, 3 H). MS-ESI m/z: 540.1 [M+H]+.
실시예116:WX217, WX218
합성경로:
단계1:화합물WX217-2의 합성
화합물WX087-3 (0.2 g, 544.36 μmol)을 피리딘(5 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX217-1(183.80 mg, 816.55 μmol, 439.49 μL)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. TLC(에틸아세테이트:메탄올 =10:1)는 원료가 완전히 반응되었음을 나타내었고, 반응액을 스핀드라이하고. 화합물은 분취용 박층크로마토그래피플레이트(에틸아세테이트:메탄올=10:1)로 분리정제하였다. 목적화합물WX217-2를 얻었다.
단계2:화합물WX217 및 WX218의 합성
화합물WX217-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건: 크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX217 (체류시간은 0.890 min) 및 WX218(체류시간은 2.551 min)을 얻으며, 비율은1:1이다. WX217: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.30 (br s, 1 H), 8.21 - 8.26 (m, 1 H), 8.15 - 8.21 (m, 1 H), 8.05 (br d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82 - 7.94 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.37 (br d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 3.66 - 3.74 (m, 3 H), 2.86 (br d, J=7.3 Hz, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 3 H), 2.47 - 2.49 (m, 3 H), 1.08 (br d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.3 [M+H]+. WX218: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.20 - 8.28 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.03 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.90 (br d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.36 (br d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 3.60 - 3.79 (m, 4 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.48 (br s, 3 H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 556.3 [M+H]+.
실시예117:WX219, WX220
합성경로:
단계1:화합물WX219-2의 합성
WX087-3 (0.1 g, 272.18 μmol)을 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25℃하에 WX219-1 (56.79 mg, 272.18 μmol)을 드롭하며, 반응액은 28 ℃하에 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX219-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 540.1[M+H]+,542.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX219, WX220의 합성
WX219-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O ETOH];B%: 55%-55%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX219(Rt=0.864 min) 및 WX220(Rt=3.075 min)을 얻었다. WX222:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.51 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 3.97 (dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX223:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.50 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예118:WX221, WX222
합성경로:
단계1:화합물WX221-2의 합성
WX221-1 (2 g, 14.12 mmol)을 농염산(11.0 mL) 및 빙초산(3.0 mL)의 혼합용매에 용해시키고, 25 ℃하에 아질산나트륨 (1.06 g, 15.36 mmol)의 수용액(1.8 mL)을 첨가하며, 반응액은 0 oC하에 1시간 동안 교반하였다. 이산화황의 빙초산용액(12.00 mL)및 염화제일구리(33.60 mg, 339.40 μmol)를 넣고, 반응액은 30 oC하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 빙수(500.0 mL)를 넣고, 메틸렌클로라이드(100.0 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX221-2를 얻었다. 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계2:화합물WX221-3의 합성
WX087-3 (0.25 g, 680.46 μmol)을 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX221-2 (153.17 mg, 680.46 μmol)를 드롭하며, 반응액은 28℃하에 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10.00 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10.00 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX221-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 556.2[M+H]+,558.2[M+H+2]+.
단계3:화합물WX221, WX222의 합성
WX221-3은 SFC (크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX221(Rt=3.891min) 및 WX222(Rt=4.226 min)를 얻었다.
WX221:1H NMR (400MHz, 400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.28 (br s, 1H), 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 4.14 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 3H), 2.85 (br dd, J=6.4, 14.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX222:1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.33 (br s, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.3 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 2H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 2.93 (br dd, J=6.7, 14.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예119:WX223, WX224
합성경로:
단계1:화합물WX223-2의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25℃하에 WX223-1 (86.80 mg, 408.27 μmol)을 드롭하며, 반응액은 28℃하에 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX223-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 544.1[M+H]+,546.1[M+H+2]+.
단계2:화합물WX223, WX224의 합성
WX223-2는 SFC (크로마토그래피 컬럼: AS(250mm*30mm,10μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 40%-40%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX223(Rt=3.544 min) 및 WX224(Rt=3.935 min)를 얻었다. WX223:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.61 (br s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H). WX224:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.35 - 8.21 (m, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 5.49 (br s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.65 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예120:WX225, WX226
합성경로:
단계1:화합물WX225-2의 합성
WX225-1 (1.0 g, 7.99 mmol)을 농염산(5.5 mL) 및 빙초산(1.5 mL)의 혼합용매에 용해시키고, 25 ℃하에 아질산나트륨 (599.73 mg, 8.69 mmol)의 수용액(1.8 mL)을 넣고, 반응액은 0℃하에 1시간 동안 교반하였다. 이산화황의 빙초산용액(12 mL) 및 염화제일구리(16.80 mg, 169.70 μmol)를 넣고, 반응액운 30 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 빙수(500 mL)를 넣고, 메틸렌클로라이드(100 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX225-2를 얻었다. 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계2:화합물WX225-3의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX225-2 (85.18 mg, 408.27 μmol)를 드롭하며, 반응액은 28℃하에 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX225-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 540.1[M+H]+,542.1[M+H+2]+.
단계3:화합물WX225, WX226의 합성
WX225-3은 SFC (크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX225(Rt=4.494 min) 및 WX226(Rt=4.868 min)을 얻었다. WX225:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dd, J=2.8, 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 5.55 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H). WX226:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (dt, J=2.6, 8.1 Hz, 1H), 5.57 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.65 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예121:WX227, WX228
합성경로:
단계1:화합물WX227-2의 합성
WX227-1 (1.00 g, 6.17 mmol)을 농염산(5.5 mL) 및 빙초산(1.5 mL)의 혼합용매에 용해시키고, 25 ℃하에 아질산나트륨 (463.24 mg, 6.71 mmol)의 수용액(1.8 mL)을 첨가하고, 반응액은 0 ℃하에 1시간 동안 교반하였다. 이산화황의 빙초산용액(12.00 mL) 및 염화제일구리(14.68 mg, 148.31 μmol)를 넣고, 반응액은 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 빙수(500.0 mL)를 넣고, 메틸렌클로라이드(100.0 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX227-2를 얻었다. 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계2:화합물WX227-3의 합성
WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 25 ℃하에 WX227-2 (105.25 mg, 428.68 μmol)를 드롭하며, 반응액은 28℃하에 16시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후. 반응액을 스핀드라이하고, 거기에 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mL)로 세 번 세척하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 스핀드라이하여, 목적화합물WX227-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 576.0[M+H]+,578.0[M+H+2]+, 580.0[M+H+4]+.
단계3:화합물WX227, WX228의 합성
WX227-3는 SFC (크로마토그래피 컬럼: Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm;이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 35%-35%)로 분리정제하여, 한쌍의 거울상 이성질체WX227(Rt=4.446 min) 및 WX228(Rt=5.228 min)을 얻었다. WX227:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.27 8.33 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.46 (br s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J=5.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H). WX228:1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ:8.27 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 5.50 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.98 (dd, J=9.3, 13.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H).
실시예122:WX229, WX230
합성경로:
단계1:화합물WX229-2의 합성
화합물WX087-3 (0.15 g, 408.27 μmol)을 피리딘(3 mL)에 용해시키고 거기에 화합물WX229-1(128.66 mg, 489.93 μmol)을 넣고, 반응액은 25℃ 조건 하에 10시간 동안 교반하였다. TLC(에틸아세테이트:메탄올 =10:1)는 원료가 완전히 반응되었음을 나타내었고, 반응액을 스핀드라이하였다. 화합물은 분취용 박층크로마토그래피플레이트(에틸아세테이트:메탄올=10:1)로 분리하였다. 목적화합물WX229-2를 얻었다.
단계2:화합물WX229 및 WX230의 합성
화합물WX229-2는 초임계유체크로마토그래피(분리조건: 크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [0.1%NH3H2O EtOH];B%: 55%-55%)로 분리하여, 한 쌍의 거울상 이성질체WX229 (체류시간은 0.450 min) 및 WX230 (체류시간은 0.908 min)을 얻을 수 있고, 비율은1:1이다. WX229: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.27 (br s, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H), 8.06 (br d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.07 (br dd, J=13.4, 5.6 Hz, 1 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.78 - 2.92 (m, 1 H), 2.49 - 2.49 (m, 3 H), 1.08 (br d, J=7.0 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 594.1 [M+H]+. WX230: 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 3 H), 7.86 - 7.96 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 (br dd, J=13.2, 9.2 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 2.48 - 2.48 (m, 3 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS-ESI m/z: 594.1 [M+H]+.
실시예123:WX231, WX232
합성경로:
단계1:화합물WX231-3의 합성.
미리 건조시킨 플라스크에 원료 WX231-1(1.6 g, 6.74 mmol), 원료 WX231-2(4 g, 68.87 mmol) 및 용매 테트라하이드로푸란 (16 mL)을 넣은 후, 1,8-디아자비시클로운데카-7-엔 (4.62 g, 30.32 mmol, 4.57 mL)을 넣고, 50℃하에 계속하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10mLx3)로 추출하여 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 30:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX231-3을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 6H).
단계2:화합물WX231-4의 합성
미리 건조시킨 플라스크에 원료WX231-3(1.3 g, 5.02 mmol) 및 용매 빙초산(15 mL)를 넣은 후, 천천히 철분말(2.80 g, 50.18 mmol)을 넣으며, 25℃하에 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 에탄올(30 mL)을 넣어 여과하며, 여액에 물(10 mL)을 넣고 메틸렌클로라이드(20 mLx3)로 추출하여, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 15:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX231-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.78 - 0.75 (m, 2H).
단계3:화합물WX231-6의 합성
미리 건조시킨 플라스크에 원료WX231-4(940 mg, 4.10 mmol), 원료WX231-5(1.03 g, 4.51 mmol, 658.55 μL) 및 용매 피리딘(10 mL)을 넣고, 25℃하에 계속하여 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(10 mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1 내지 5:1)로 분리하고, 정제하여 목적화합물WX231-6을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.06 (dd, J=5.9, 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J=2.6, 7.5, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 1.57 (s, 5H), 0.01 - 0.01 (m, 1H).
단계4:화합물WX231-7의 합성
미리 건조시킨 엄지병에 원료WX231-6(640 mg, 1.52 mmol), 원료WX113-6(613.21 mg, 1.67 mmol) 및 용매 1,4-디옥산 (10 mL), 물(1 mL)을 넣은 후, 칼륨아세테이트(297.92 mg, 3.04 mmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (111.06 mg, 151.78 μmol)를 넣고, 질소 가스로 치환하며, 70℃하에 계속하여 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(2mL)을 넣고, 메틸렌클로라이드(5mLx3)를 넣어 추출하며, 수득된 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 물펌프하에 방치하여 감압 및 스핀드라이하며, 분취용 박층크로마토그래피플레이트(메틸렌클로라이드:메탄올=20:1)로 분리정제하고, 다시 분취용HPLC로 분리하여 목적화합물WX231-7을 얻었다.
단계5:화합물WX231, WX232의 합성
WX231-7는 SFC(분리방법:크로마토그래피 컬럼: AD(250mm*30mm,5μm);이동상: [IPA];B%: 40%-40%,5.5min) 로 분리정제하여 한쌍의 거울상 이성질체WX231 (체류시간은 2.868min) 및 WX232(체류시간은 2.843min)를 얻었다. WX231: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.36 (br s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), WX232:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.36 (br s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.03 (dd, J=9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H).
실시예124: WX233, WX234, WX235, WX236
합성경로:
단계1:화합물WX233-2의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(250mL)에 순차적으로 화합물WX233-1 (5 g, 43.81 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 mL)을 넣은 후, 니트로메탄(8.02 g, 131.42 mmol, 7.10 mL)을 넣고, 마지막에 테트라부틸암모늄플루오라이드 삼수화물(27.64 g, 87.61 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 감압하에 용매를 증류 제거하며, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=20:1)로 분리하고, 정제하여 순수한 제품 화합물WX233-2를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=4.59 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 3H), 2.76 - 2.51 (m, 2H), 1.21 (dd, J=5.3, 7.1 Hz, 3H), 1.04 (dd, J=1.3, 6.8 Hz, 3H).
단계2:화합물WX233-3의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(100 mL)에 순차적으로 화합물WX233-2 (5.1 g, 29.11 mmol) 및 테트라하이드로푸란(50 mL), 물(20 mL)을 넣고, 마지막에 수산화리튬 일수화물 (2.44 g, 58.23 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 물(30mL) 및 에틸아세테이트(50mL)로 추출하며, 유기상을 버리고, 수층은 1N염산으로 pH=3이 되게 조정하고, 다시 에틸아세테이트(50 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨 (20mL)으로 세척하며, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액은 마지막에 감압건조하여 목적화합물WX233-3을 얻었다. 직접 다음 단계에 사용하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 2.82 - 2.52 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 3H), 1.13 - 1.06 (m, 3H).
단계3:화합물WX233-4의 합성
미리 건조시킨 플라스크(40mL)에 순차적으로 화합물WX233-3 (3 g, 18.62 mmol), 메틸렌클로라이드(5 mL), 트리에틸아민(2.83 g, 27.92 mmol, 3.89 mL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(8.49 g, 22.34 mmol)을 넣고, 마지막에 4-메톡시-N-메틸벤질아민(3.38 g, 22.34 mmol)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 25℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 감압하에 용매를 증류 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 화합물WX233-4를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.21 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 4.71 - 4.27 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.88 - 2.53 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 3H).
단계4:화합물WX233-5의 합성
미리 아르곤을 교체한 건조된 수소화병(75mL)에 이산화백금(308.59 mg, 1.36 mmol)을 넣은 후, 에탄올 (40 mL) 및 화합물WX233-4 (4 g, 13.59 mmol)를 넣었다. 이이서 수소가스를 치환하고, 20℃하에 50psi의 수소가스에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 여과하고, 필터케이크는 메탄올 (100mLx2)로 세척하며, 여액은 합병 후 감압건조하여 화합물WX233-5를 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 4.73 - 4.44 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 3H).
단계5:화합물WX233-7의 합성
미리 건조시킨 플라스크(8mL)에 순차적으로 화합물WX233-6 (2.21 g, 10.21 mmol), 화합물WX233-5(2.7 g, 10.21 mmol), 메틸렌클로라이드 (50 mL) 및 N,N,디이소프로필에틸아민 (3.96 g, 30.64 mmol, 5.34 mL)을 넣은 후, 마지막에 프로필포스폰산 무수물50% 에틸아세테이트용액 (7.80 g, 12.26 mmol, 7.29 mL, 50% 순도)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 감압하에 용매를 증류 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 분리하고, 정제하여 화합물WX233-7을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.12 - 7.84 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.24 (dt, J=2.8, 5.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 6.56 (dd, J=1.6, 8.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.42 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 3H), 1.10 - 0.93 (m, 3H).
단계6:화합물WX233-8의 합성
미리 건조시킨 단목플라스크(100mL)에 순차적으로 화합물WX233-7 (2.5 g, 5.41 mmol), 포름아미딘아세테이트 (3.38 g, 32.44 mmol, 6 eq) 및 에탄올 (30 mL)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 80℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압건조시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=5:1 내지 1:3)로 분리하고, 정제하여 화합물WX233-8을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.23 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 3H)
단계7:화합물WX233-9의 합성
미리 건조시킨 플라스크(40mL)에 순차적으로 화합물WX233-8 (1.3 g, 2.75 mmol), 메틸렌클로라이드(13 mL) 및 TFA(6.5 mL)를 넣고, 마지막에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(776.46 mg, 2.75 mmol, 454.07 μL)을 넣었다. 이어서 질소 가스로 치환하고, 20℃하에 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액은 포화중탄산나트륨(~50mL)으로 0℃하에pH=9가 될 때까지 천천히 켄칭시킨 후, 메틸렌클로라이드(100 mLx3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화염화나트륨으로 세척하고, 다시 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 마지막에 감압건조하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=5:1 내지 1:2)로 분리하고, 정제하여 화합물WX193-9를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.34 (dd, J=8.0, 13.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=6.7, 13.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
단계8:화합물WX233-10의 합성
미리 건조시킨 엄지병(10mL)에 순차적으로 화합물WX233-9 (0.5 g, 1.42 mmol), 화합물BB-3 (628.43 mg, 1.42 mmol), 칼륨아세테이트 (417.94 mg, 4.26 mmol) 및 용매 1,4-디옥산 (5 mL), 물 (0.5 mL)을 넣었다. 이어서 질소가스를 치환한 후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 클로라이드 (103.87 mg, 141.95 μmol)를 넣고, 다시 질소 가스로 치환하고, 100℃까지 가열하여 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮춘 후 여과하고, 여액은 감압하에 용매를 증류 제거하여 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:이동상 에틸아세테이트=5:1 내지 0:1)로 분리하고, 정제하여 화합물WX233-10을 얻었다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.36 - 8.31 (m, 2H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계9:화합물WX233,WX234,WX235,WX236의 합성
화합물WX233-10 (0.8 g, 1.36 mmol)은 SFC(기기: Thar SFC80 preparative SFC; 분리컬럼: Chiralpak AD-H 250*30mm i.d. 5u; 이동상: A for CO2 and B for EtOH; Gradient: B%=45%; 유속:80 g/min; 파장:220 nm; 컬럼온도 40℃; 시스템배압: 100 bar;시간:10 min)로 분리하여 WX233(RT=1.49min),WX234(RT=2.00min),WX235(RT=2.83min),WX236(RT=3.43min)을 얻었다. WX233: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (td, J=7.3, 14.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). WX234: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.40 (td, J=7.2, 14.2 Hz, 1H), 2.30 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). WX235: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.37 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.30 (br dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.25 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (br d, J=6.4 Hz, 3H). WX236: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ =8.34 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=2.4, 7.9, 8.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.30 (dd, J=4.6, 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 3H).
실시예125:WX237, WX238
단계1:WX237-1의 합성
40 mL 플라스크에서, WX044-1 (300 mg, 917.07 μmol)의 MeOH (3 mL)용액에, NH3 (7 M, 2.62 mL)의 메탄올용액(7 M, 1.15 mL)을 넣었다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 25℃하에 12시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 농축하여, 다시 메틸tert-부틸에테르(5 mL)로 한 번 세척하여 목적화합물WX237-1을 얻었으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS, m/z=314.1 [M+1] +.
단계2:WX237-2의 합성
40 mL 플라스크에서, WX237-1 (250 mg, 564.72 μmol) 및 BB-3 (176.26 mg, 564.72 μmol)의 디옥산:물=10:1 (3 mL)용액에, NaHCO3 (94.88 mg, 1.13 mmol, 43.93 uL) 및 Pd(dppf)Cl2 (41.32 mg, 56.47 μmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 원료 첨가가 완료된 후, 반응액은 질소 가스 보호 하에, 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, H2O (5 mL)를 넣어 반응을 켄칭시키고, 다시 메틸렌클로라이드(10 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 다시 분취용 박층크로마토그래피 플레이트(DCM:MeOH =15:1)로 분리정제하여,화합물WX237-2를 얻었다.
단계3:WX237 및 WX238의 합성
WX237-2는 prep-SFC (분리컬럼: AS(250mm*30mm,5μm);이동상: [MeOH];B%: 40%-40%)로 분리하여, 한쌍의 거울상 이성질체를 얻었으며, 다시 각각 prep-HPLC (분리컬럼: Luna C18 100*30 5μm;이동상: [H2O(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10min)로 정제하여, WX237 (Rt=2.55 min):1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.40 - 8.20 (m, 3H), 8.10 (dd, J=6.0, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 4.69 (dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); MS, m/z=548.1 [M+1] + 및 WX238 (Rt=2.56 min)를 얻었다:1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) Shift =8.40 - 8.20 (m, 3H), 8.10 (dd, J=5.8, 8.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 4.69 (dd, J=3.7, 13.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=3.7, 8.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H);MS, m/z=548.1 [M+1]+.
실험예1:시험관 내 평가
1. 시험관 내 효소활성 시험
리포키나제 반응은 적합한 기질 및 ATP의 조건 하에서 수행되고, ADP-Glo™키트로 키나제 활성을 검출하기 위한 두 단계가 이어진다. 1단계:키나제 반응을 중지하며, 그중 잔여 ATP가 완전히 제거되어, ADP만 남김; 2단계:키나제 검출시약을 첨가하여 루시페린/루시페라제 반응과 함께 ADP를 ATP로 전환시킨다. 마지막에 형광값의 출력 값에 의해 키나제 활성으로 변환된다. PI3K효소 활성을 테스트하기 위한 조건은 표 1과 같다.
[표 1]
PI3K효소 활성을 테스트하기 위한 조건
실험재료 및 장비:
1. 효소:PI3K alpha
Millipore #14-602-K
PI3K beta
Promega #V1751
PI3K delta
Millipore #14-604-K
PI3K gamma Millipore #14-558-K
2. 키트:ADP-Glo™리포키나제 및 PIP2:3PS키트 (Promega #V1792)
키트:1 mM PIP2:3PS, 10x지질 희석 완충액, 1 M염화마그네슘, 10 mM ATP, 10 mM ADP, ADP-Glo시약, 검출완충액 및 검출기질을 포함.
3. 반응웰플레이트:OptiPlate-384, 백색투명 (PerkinElmer #6007299)
시약준비:
1. 10x반응완충액:500 mM HEPES, pH 7.5, 500 mM NaCl, 9 mM MgCl2;BSA:10%보관액, 자체제조
2. 최종테스트 시스템조건:1x반응시스템: 50 mM HEPES, 50 mM NaCl, 3mM MgCl2, 0.01%BSA (실험 당일에 새롭게 준비), 1% DMSO (v/v) +/- 화합물
3. 반응시스템: 3 μL효소 및 기질 혼합물(1:1)+ 2 μL ATP/MgCl2혼합물 + 5 μL ADP-Glo시약 + 10 μL검출 시약.
구체적인 실험조작은 다음과 같다:
1. 화합물 희석:Echo를 사용하여 50 nL 100x화합물/DMSO를 테스트용 웰 플레이트에 옮겼다.
- PI3Kα의 경우, 화합물은 최고농도 0.111 mM로부터 세 배 희석되며, 총 10개 농도이다.
- PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ의 경우, 화합물은 최고농도 1.11 mM로부터 세배 희석되며, 총 10개 농도이다.
2. 키나제반응:
(1) 시험 화합물을 준비하고, 해당 웰 플레이트에 50 nL 100 플러스 화합물용액 또는 DMSO를 첨가하였다.
(2) 3.33플레이트의 반응완충액을 준비하였다
(3) 3.33용액 PIP2:3PS을 준비하며, 사용 전 최소 1분 동안 PIP2:3PS를 볼텍스하여 해동하였다.
(4) 5.25 mM MgCl2를 함유하는 2.5 mM 준비하였다.
(5) 3.33 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ용액을 준비하였다.
(6) 리포 키나제용액과 PIP2:3PS용액을 1:1체적비로 혼합하였다.
(7) 3.33:리포키나제 완충액 및 PIP2:3PS용액을 1:1체적비로 혼합하였다.
(8) 3 μL의 완충액 및 PIP2:3PS의 혼합용액을 웰 플레이트의 제1 및 제2열에 첨가하였다.
(9) 3 μL의 효소 및 PIP2:3PS의 혼합용액을 웰 플레이트의 제1 및 제2열을 제외한 웰에 첨가하고, 10 s (1000 rpm) 원심분리하며. 23℃에서 20 min 인큐베이션 하였다.
(10) 2 μL 2.5n1000 rpm2을 추가하고 잘 흔들어주었다.
(11) 웰 플레이트를 덮고 약30 s 진탕한 다음, 웰 플레이트를 23℃에서 2 h 인큐베이션 하였다.
(12) 10 mM MgCl2를 함유한5 μL의 ADP-Glo시약을 추가하였다
(13) 1000 rpm으로 10 s 원심분리하고, 웰 플레이트를 덮고 약 30 s 진탕한 다음, 23℃에서 60 min 인큐베이션 하였다.
(14) 10 μL키나제 검출 시약 추가하였다.
(15) 1000 rpm으로 10 s 원심분리한 후, 23℃에서 60 min 인큐베이션 하였다.
(16) Envision기기에서 형광 값을 측정하였다.
2. 시험관 내 세포 생존력 시험
ELISA방법으로, 시험화합물이 신호전달경로에서 PI3K다운스트림 단백질 Akt의 인산화 억제수준을 MCF7세포주에서 측정하여, 화합물의 세포활성을 반영하였다.
세포배지:세포완전배지 (RPMI 1640+10%혈청+1% L-글루타민+1% 이중항체
무혈청배지 (혈청을 포함하지 않음, RPMI 1640+1% L-글루타민+1% 이중항체구체적인 조작은 다음과 같다:
(1) 웰당100 μL(웰당2.5 104세포)의 세포완전배지로 96웰 플레이트에 MCF7세포(ATCC® HTB-22™)를 접종하고, 37℃에서, 5%CO2조건 하에 세포를 24 h 인큐베이션 하였다.
(2) 세포완전배지를 100 μL의 무혈철배지로 교체하고, 밤 새 굶주림 상태로 배양하였다.
(3) 화합물(화합물의 시작농도는 1 mM, 10개의 농도로 세 배 희석한 후, 각 농도의 화합물은 다시 무혈청 배지에서 100배 희석)을 준비하고, 25 μL의 희석 된 화합물을 세포가 함유된 플레이트에 첨가하였다.
(4) 37℃에서, 5%CO2의 조건 하에 2 h 인큐베이션 하였다.
(5) 10 μg/mL의 인슐린(Sigma #I9278-5mL)으로 웰 플레이트 중의 세포를 자극하고, 30 min 배양한 다음, 실온에서5분 동안 1000 rpm에서 원심분리 하였다.
(6) 웰당 250μL의 1x평형염용액(Invitrogen, #14065-056, 4 ℃, 1mM/L Na3VO4를 함유)으로 세포를 한 번 세척하였다.
(7) 웰당 100 μL의 용해완충액(트리히드록시메틸아미노메탄염산염, Invitrogen, #15567-1000ml)을 넣고, 4℃에서 60분 동안 진탕시킨 후, 4℃에서 4000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다.
(8) 후속 작업 단계는 ELISA키트(TGR BioSciences #EKT002)의 설명서에 따라 수행되었다.
결과는 표 2에 나타내었다.
[표 2]
본 발명의 화합물의 시험관 내 스크리닝 시험 결과
"-":테스트를 진행하지 않음을 나타낸다.
결론:본 발명의 화합물은 PI3K키나제 활성을 잘 억제할 수 있고, 동시에 PI3Kβ/γ/δ에 대한 비교적 높은 서브타입 선택성을 가질 수 있다. 또한, 세포에서 PI3K의 다운스트림 Akt의 인산화 수준을 잘 억제할 수 있다.
실험예2:생체 내 연구
1. 생체 내DMPK 연구
실험목적:암컷 Balb/c마우스를 실험동물로 사용하였고, 단일 용량 투약 후 시험화합물의 혈중 농도를 측정하고 약동학적행동을 평가하였다.
실험조작:12마리의 건강한 숫컷 Balb/c마우스를 선택하여, 6마리는 정맥투여군, 6마리는 경구투여군으로 하였다. 시험화합물을 적절한 양의 정맥주사군의 용매(10% HP-betaCD:10%solutol=1:1, pH=8)와 혼합하고, 볼텍싱 및 초음파처리하여, 1.0 mg/mL의 투명용액을 제조하고, 이를 미세다공성막에 의해 여과 및 사용하였다;경구투여군의 용매는 0.5%MC/0.2%Tw80이고, 시험화합물을 용매와 혼합한 후, 볼텍싱 및 초음파처리하여, 1.0 mg/mL의 균일한 현탁액을 제조하여 준비해두었다. 마우스에 1 mg/kg정맥투여 또는 2 mg/kg, 10 mg/kg의 구강투여 후, 일정 기간 동안 전혈을 수집하고, 혈장을 제조하며, LC-MS/MS 방법으로 약물의 농도를 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(미국 Pharsight사)로 약동학파라미터를 계산하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
본 마우스 생체내에서 발명의 화합물의 약동학적 특성에 대한 연구결과
"-": 테스트를 진행하지 않음을 나타낸다.
Cmax: 약물의 생체내에서의 최고농도;F%: 경구투여 생체 이용률;Oral DNAUC: 용량 정규화 곡선하면적;Vd: 명백한 분포량;Cl: 제거율;T1/2: 반감기.
결론:본 발명의 화합물이 마우스 생체내에서 높은 노출, 낮은 제거율 및 보다 우수한 경구투여 생체 이용률을 나타내었다.
2. 생체 내 약물 효능연구
(1) 인간 유방암BT-474세포 피하이종이식 종양BALB/c누드 마우스 모델
세포배양
인간 유방암BT-474세포(ATCC, 매너서서, 버지니아주, 카달로그번호:HTB-20)체외 단층 배양, 배양조건은 Hybri-Care배지에 10%소태아혈청, 1% 이중항체를 추가하고, 37 ℃ 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 일주일에 두 번 트립신-EDTA로 통상적인 소화처리를 하여 계대하며. 세포포화도가 80 내지 90%이고, 수가 요구 사항에 도달하면, 세포를 수집하고, 계수하고, 접종하였다.
종양세포접종(종양접종)
세포접종 하루 전, 에스트로겐 정제를 피하이식(Innovative Research, Cat # SE-121, 0.36 mg/60-day release )하고, 각 마우스의 오른쪽 등에 0.2 ml(10.2 m)의 BT-474세포(Matrigel, 체적1:1)를 피하로 접종하였으며, 종양의 평균 부피가 188 mm3에 도달하면 군별로 투약을 시작하였다.
시험 물질의 준비
용매군:2.5 g의 메틸셀룰로오스를 비커에 넣고, 400 ml의 초순수를 넣어 밤 새 교반하였으며, 완전히 용해시킨 후, 500 ml의 정량플라스크로 옮기고, 500 ml로 정량하였다. 이어서 1 ml Tween 80을 넣고, 균일하게 교반하였다.
시험화합물군:정량의 시험화합물의 무게를 재여 갈 색 병 내에 넣고, 상응된 부피의 용매를 넣어 볼텍스하여, 균일한 현탁액 또는 투명한 용액을 얻었다.
종약측정 및 실험지표
실험지표는 종양성장이 억제, 지연 또는 치료되는지 여부를 조사하는 것이다. 주 2회 버니어 캘리퍼스로 종양의 직경을 측정하였다. 종양체적의 계산공식은:V =0.5a x b2이며, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 표시한다.
화합물의 항종양 효과 TGI(%) 또는 상대적 종양 증식률T/C(%)평가. TGI(%), 종양의 성장억제율을 반영한다. TGI(%)의 계산:TGI(%)=[(1-(모치료군에서 투여 종료시의 평균 종양부피－이 치료균의 투여 시작시의 평균 종양부피))/(용매 대조군에서의 치료 종료시 평균 종양부피－용매 대조군의 치료 시작시의 평균 종양부피]x100%.
[표 4]
쥐유래 유방암 모델BT-474마우스에 대한 본 발명 화합물의 항 종양효과
(2) 인간 난소암SK-OV-3세포피하이종이식종양의 BALB/c누드마우스모델
세포배양
인간 난소암SK-OV-3세포(ECACC-91091004)의 체외단층배양, 배양조건은 McCoy's 5a 배지(Gibco, 16600-082)에 10％소태아혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml스트렙토마이신을 넣고, 37 ℃ 5％CO2에서 배양한다. 일주일에 두 번 트립신-EDTA로 통상적인 소화처리를 하였다. 세포 포화도가 80 내지 90%이고, 수가 요구 사항에 도달하면, 세포를 수집하고, 계수하고, 접종하였다.
종양세포접종
0.2ml의 10 x106개 SK-OV-3세포를 각 누드 마우스의 오른쪽 등에 피하접종(PBS:Matrigel=1:1)하였다. 종양의 평균부피가200mm3에 도달할 때 층화 무작위방법을 사용하여 48마리 종양보유 마우스를 각 군에 6마리 마우스를 갖는8군으로 나누고, 군을 나눈 당일 부터 투여를 시작하였다.
시험 물질의 준비
용매군:2.0 g의 메틸 셀룰로오스를 500 ml의 유리병에 넣고, 399.2 mL의 ddH2O 및 0.8ml Tween 80을 첨가하였다.
시험화합물군:정량의 시험화합물의 무게를 재여 갈 색 병 내에 넣고, 상응된 부피의 용매를 넣어 볼텍스하여, 균일한 현탁액 또는 투명한 용액을 얻었다.
종약측정 및 실험지표
실험지표는 종양성장이 억제, 지연 또는 치료되는지 여부를 조사하는 것이다. 주 2회 버니어 캘리퍼스로 종양의 직경을 측정하였다. 종양체적의 계산공식은:V =0.5a x b2이며, a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 표시한다..
화합물의 항종양 효과 TGI(%) 또는 상대적 종양 증식률T/C(%)평가. TGI(%), 종양의 성장억제율을 반영한다. TGI(%)의 계산:TGI(%)=[(1-(모치료군에서 투여 종료시의 평균 종양부피－이 치료균의 투여 시작시의 평균 종양부피))/(용매 대조군에서의 치료 종료시 평균 종양부피－용매 대조군의 치료 시작시의 평균 종양부피]x100%.결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
쥐유래유방암모델SK-OV-3마우스에 대한 본 발명 화합물의 항 종양효과
결론:본 발명의 화합물은 생체 내에서 종양의 성장을 유의하게 억제할 수 있다.
Claims (29)
- 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 또는 CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:NH2, C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기 또는 C3-6시클로알킬기-O-에서 선택되며;
R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 페닐기 또는 5 또는 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 또는 NH2에서 선택되며;
R6은 H에서 선택되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, C3-7시클로알킬기 또는 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기에서 선택되고;
R7은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-6알킬기에서 선택되며;
또는, R6은 R7과 연결되어 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 하나의 3 내지 7원 고리를 형성하며;
L1은 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 -C1-6알킬기-에서 선택되고;
L2는 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 -C3-7시클로알킬기-에서 선택되며;
각 R은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고;
각 R'은 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me 또는 Et에서 선택되며;
상기 3 내지 6원 헤테로시클로알킬기 및 상기 5 또는 6원 헤테로아릴기는 독립적으로 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며;
상기 C1-6헤테로알킬기 중의 헤테로원자 또는 헤테로원자단은 독립적으로 N, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)NH-, -C(=O)- 또는 -C(=O)O-에서 선택되며; 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 수는 1, 2, 3 또는 4이다. - 제1항에 있어서,
상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된:Me, Et 또는에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항에 있어서,
상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, CF3, Et,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기 또는 시클로프로필기-O-에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN에서 선택되거나, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:Me, Et,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
- 제6항에 있어서,
상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me, Et, CF3,
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 R2는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:페닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤릴기 또는 티에닐기에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
상기 R2는 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
- 제1 또는 9항에 있어서
상기 R2는
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 R6은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 옥세타닐기 또는 테트라히드로푸라닐기에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제11항에 있어서,
상기 R6은 H에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:Me, Et,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 또는 12항에 있어서,
상기 R6은 H, Me, Et, CF3,
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 R7은 H, Me 또는 Et에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 구조 단위는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제15항에 있어서,
상기 구조 단위는
인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 L1은 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:-CH2-, -CH2-CH2-,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제17항에 있어서,
상기 L1은 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2-,
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 4항의 어느 한 항에 있어서,
상기 L2는 단일 결합에서 선택되거나, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:-시클로프로필기-, -시클로부틸기- 또는 -시클로펜틸기-에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제19항에 있어서,
상기 L2는 단일 결합,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제18 또는 20항에 있어서,
상기 구조 단위는 -CH2-, -CH2-CH2-,
또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 7항 또는 제11 내지 16항의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은
에서 선택되며,
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3에서 선택되며;
m은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3에서 선택되며;
R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2에서 선택되거나, 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:C1-3알킬기 또는 C1-3알콕시기에서 선택되며;
R, R1, R3 내지 R7은 청구항1에서 정의된 바와 같고;
R8이 H가 아닐 때, "*"을 가진 탄소 원자는 키랄 탄소 원자이고, 단일 거울상 이성질체의 형태로 존재하거나 (R) 또는 (S)의 하나의 거울상 이성질체를 풍부하게 포함하는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제22항에 있어서,
상기 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et,또는
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제22항에 있어서,
상기 화합물은
에서 선택되며,
상기 식에서,
m, R, R1, R3 내지 R8은 청구항1에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1 내지 24항의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1 내지 24항의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은
에서 선택되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 치료 유효량의 활성 성분인 제1 내지 26항의 어느 한 항의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- PI3Kα 억제제 관련 약물의 제조에 있어서의 제1 내지 26항의 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체 또는 제27항의 약학 조성물의 용도.
- 제28항에 있어서,
상기 PI3K 억제제 관련 약물은 고형 종양에 사용되는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
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