KR20200074169A - 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염 - Google Patents
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 결정질 무수물 또는 삼수화물로서의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염; 뿐만 아니라, 다형체, 제약 조성물, 투여 형태, 및 동물에서 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 효소(들)의 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 트리스 염; 뿐만 아니라 결정질 형태, 다형체(polymorph), 제약 조성물, 투여 형태, 및 동물에서 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 효소(들)의 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (본원에서 화합물 1로서 언급됨)은 선택적 ACC 억제제이고, 국제 출원 번호 PCT/IB2011/054119의 미국 국내 단계인 US 8,859,577 (이들 모두 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 실시예 9에서 유리 산으로서 제조되었다. 유리 산으로서의 화합물 1은 부적합한 물리화학적 특징을 갖는다.
염 형성은 약물의 화학적 구조를 변형시키지 않으면서 약물의 물리화학적 및 그에 따른 생물학적 특징을 변경시키는 수단을 제공한다. 염 형태는 약물의 특성에 극적인 영향을 줄 수 있다. 적합한 염 형태의 선택은, 임의의 염이 형성될 수 있는지의 여부를 포함한 많은 인자의 평가를 포함한다. 이 선택에 포함되는 다른 인자는 발견될 수 있는 임의의 염 형태의 흡습성, 안정성, 용해도, 및 공정 프로파일을 포함한다.
비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)은 대사 증후군의 간 징후이며, 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 간경변 및 궁극적으로 간세포 암종을 포함하는 간 병태의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는 이들이 상승된 간 지질을 갖는 가장 큰 비율의 개체를 차지하기 때문에 주요 지방 간 질환으로 고려된다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질의 존재, 염증성 세포 침윤, 간세포 팽창(ballooning), 및 섬유증의 정도에 기초한다. 모든 개체가 NASH로의 지방증 진행을 갖지는 않지만, 상당 비율이 그러하다.
간 지질 축적이 간 인슐린 저항성을 유발하고 2형 당뇨병 (T2D)의 발병에 기여함이 점점 더 명확해지고 있다. 사비지(Savage) 등은, ACC1 및 ACC2가 둘 다 간세포에서 지방 산화를 조절하는 것에 관여하지만, 래트 간에서의 지배적인 이소형인 ACC1은 지방 산 합성의 유일한 조절제임을 입증하였다. 또한, 이들의 모델에서, 말로닐-CoA 수준을 현저히 감소시키고, 급식 상태에서의 지방 산화를 증가시키고, 지질 축적을 감소시키고, 생체내에서 인슐린 작용을 개선시키기 위해 두 이소형의 조합 환원이 요구된다. 따라서, 간 ACC1 및 ACC2 억제제는 NAFLD 및 간 인슐린 저항성의 치료에서 유용할 수 있다. 문헌 [Savage, D. B., et al., "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2" J. Clin. Invest. 2006;116(3):817-24]을 참조한다. 또한, 문헌 [Oh, W., et al., "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102(5) 1384-1389 (2005)]을 참조한다.
그 결과, NAFLD, NASH, 및 T2D를 포함한 질환을 치료하기 위한 ACC1 및/또는 ACC2 억제제를 함유하는 경구 약제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (본원에서 화합물 1로서 언급됨)의 트리스 염의 결정질 다형체 (여기서, 결정질 염은 무수물 또는 수화물, 보다 구체적으로 삼수화물일 수 있음); 뿐만 아니라 다형체, 제약 조성물, 투여 형태, 및 동물에서 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 효소(들)의 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 신규한 결정질 형태는, 개선된 용해도, 및 생체이용률을 포함한, 약물로서의 사용에 특히 적합한 특성을 갖는다.
화합물 1의 고체 결정질 형태가 본원에 개시되고, 여기서 각각의 고체 형태는, 분말 X선 회절 패턴 피크 또는 2개 이상의 피크의 조합; 고체-상태 NMR 13C 화학적 이동 또는 2개 이상의 화학적 이동의 조합; 및 라만 피크 이동 또는 2개 이상의 라만 피크 이동의 조합과 같은 (이에 제한되지는 않음) 단독의 또는 조합된 여러 상이한 분석 파라미터에 의해 고유하게 식별될 수 있다.
도 1은 Cu 방사선원이 장착된 브루커(Bruker) AXS D4 엔데보(Endeavor) 회절계 상에서 수행된 형태 1의 예시적 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛(Nicolet) NXR FT-라만 부속물을 사용하여 수집된 형태 1의 예시적 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 브루커-바이오스핀 어밴스(Bruker-BioSpin Avance) III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 형태 1의 예시적 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 4는 Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D4 엔데보 회절계 상에서 수행된 형태 2의 예시적 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속물을 사용하여 수집된 형태 2의 예시적 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 브루커-바이오스핀 어밴스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 형태 2의 예시적 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 7은 형태 2의 예시적 단결정 구조를 나타낸다.
도 2는 FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛(Nicolet) NXR FT-라만 부속물을 사용하여 수집된 형태 1의 예시적 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 브루커-바이오스핀 어밴스(Bruker-BioSpin Avance) III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 형태 1의 예시적 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 4는 Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D4 엔데보 회절계 상에서 수행된 형태 2의 예시적 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속물을 사용하여 수집된 형태 2의 예시적 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 브루커-바이오스핀 어밴스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 형태 2의 예시적 13C ssNMR 패턴을 나타낸다.
도 7은 형태 2의 예시적 단결정 구조를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
화합물 1은 2개의 이온화가능 자리: 피리딘 고리 상의 질소 및 카르복실산을 함유한다. 본 발명은 화합물 1 (4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산)의 결정질 트리스 염을 제공한다. 본 발명은 화합물 1의 모노-트리스 염에 관한 것이다. 모노-트리스 염의 두가지 결정질 형태가 존재한다: 형태 1은 무수 결정질 고체이고, 형태 2는 삼수화물 결정질 고체이다. 형태 3은 무정형 형태이다.
정의
용어 "tris"는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (또한 THAM 및 트로메타민으로서 공지됨)을 의미한다. 화합물 1의 트리스 염은 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올을 사용하여 제조된 화합물 1의 염을 의미한다. 트리스는 화합물 1의 카르복실산 모이어티와 회합된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물 1의 트리스 염 언급시, 반대 이온 및 화합물 1은 약 1:1의 화학량론적 비율로 존재한다.
용어 "형태 1"은 모노-트리스 염으로서의 화합물 1의 무수 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스) 염을 의미한다. 형태 1은 물을 함유하지 않는 것으로 의도되지만, 물질이 완전히 건조되지 않는 경우, 물을 포함한 잔류 용매가 존재할 수 있다.
용어 "형태 2"는 모노-트리스 염으로서의 화합물 1의 삼수화물 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스) 염을 의미한다.
용어 "삼수화물"은 본원에서 사용되는 바와 같이 약 3개의 물 분자의 포함을 지칭한다.
용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 또한 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우, 평균의 허용가능한 표준 오차 이내를 의미한다.
G 또는 g는 그램이고, mg는 밀리그램을 의미한다.
H 또는 h는 시간을 의미한다.
IPA는 이소프로필 알콜을 의미한다.
L은 리터이다.
mL은 밀리리터이다.
MCC는 미세결정질 셀룰로스를 의미한다.
RH는 상대 습도를 의미한다.
RT 또는 rt는 주변 온도와 동일한 실온 (약 20 내지 25℃)을 의미한다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 중수소화된 용매에서의 잔류 양성자 신호에 대한 백만분율 (ppm)로 주어지고 (7.27 ppm에서 CHCl3; 3.31 ppm에서 CD2HOD), 주요 피크의 지정을 위해 종래의 약어를 사용하여 보고된다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 브로드.
ssNMR은 고체-상태 NMR을 의미한다.
PXRD는 분말 X선 회절을 의미한다.
RH는 상대 습도를 의미한다.
용어 "실질적으로 동일한"은 X선 분말 회절 패턴을 기재하기 위해 사용되는 경우 피크가 +/- 0.2° 2θ의 표준 편차 이내에 있는 패턴을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 결정질 형태와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함을 의미한다.
반대 이온으로서 황산을 사용하여 낮은 pKa 및 불량한 결과, 예를 들어 매우 흡습성인 고체가 얻어졌기 때문에, 화합물 1의 질소에서 염을 형성하기 위해 매우 적은 반대 이온이 평가되었다.
조사된 많은 반대 이온이 염 형태를 제공하지 않고, 단리시 유리 산을 제공하였다: 히스티딘, 리신 (Na 및 Ca와), L-오르니틴 (Na와). 아르기닌 (Na와)을 사용하기 위한 시도에서는 건조에 따른 해리로 인해 유리 산이 얻어졌다. 많은 반대 이온의 평가로부터의 결과를 표 1에 나타내었다. 화합물 1과 약 1:1 비율로, 반대 이온 공급원에 화합물 1의 모액을 첨가함으로써 염을 얻었다. 화합물 1 (유리 산으로서)과의 1:1 몰비를 제공하기 위한 반대 이온의 계산된 양은 반대 이온을 식별하는 컬럼에서 괄호 안에 제공되어 있다. 첨가된 반대 이온의 실제 양은 괄호 안에 제공되어 있고, 여기서 결과는 상이한 용매 중에서의 각각의 반대 이온에 대하여 제공되어 있다. 주어진 용매 중의 화합물 1 (유리 산으로서)의 모액을 제조하고 주어진 용매 중의 반대 이온에 첨가하고, 이어서 추가의 용매를 첨가하여 표 1의 용매 아래의 괄호 안에 제공된 총 부피를 얻었다. 각각의 샘플을 1주 동안 관찰하였고, 그 동안 샘플을 약 3 hr 동안 약 50℃로 가열하고 교반하며 rt로 냉각시켰다. 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 및 이소프로필 아세테이트/에틸 아세테이트 (IPAC/EtOAc)에서의 실험에서, 샘플을 총 3주 동안 관찰하였다. 표 1은, 이 시간 동안 관찰된 것을 제공한다. 일부 샘플에서는, 1주 후에 2 mL의 헵탄을 첨가하였고, 이는 표 1에서 *로 식별된다. 메탄올 및 아세토니트릴 (ACN)에서, 모액은 15 mg/mL였다. 에탄올에서, 모액은 30 mg/mL였다. IPAC/EtOAc에서, 모액은 몇 방울의 물을 포함한 50 mL IPAC/5 mL EtOAc 중에서 13.6 mg/mL였다. 총 부피 (vol.)는 각각의 열거된 검사 용매 아래에 괄호 안에 제공되어 있다.
표 1 - 염 평가
* 1주 후에 2 mL의 헵탄이 첨가됨.
고체가 형성되는지의 여부의 결정은 이 평가에서 단지 하나의 인자이다. 칼슘, 칼륨, 및 나트륨을 사용하여 염 제조시 결정질 고체가 형성되었지만, 결정질 고체는 평가를 계속하기에는 지나치게 흡습성이었다. 흡습성 데이터는, 이것이 주로 가시화를 통해 관찰되었기 때문에, 많은 이들 염에 대해 얻어지지 않았다. 예를 들어, 칼슘 및 칼륨 염 형태가 여과지 상에서 수집됨에 따라, 고체 물질은 검으로 되었다. 콜린 염으로서의 화합물 1이 단리되었고; 흡습성은 30% 상대 습도에서 20% 초과의 중량 변화인 것으로 나타났다. 또한, 고체가 디에탄올아민, 디에틸아민, 및 피페라진의 염에 대해 얻어졌음에도 불구하고, 이들 염은 진행되지 않았다. 예를 들어, 문헌 [C. Saal, A. Becker, Euro. J. of Pharm Sci 49 (2013) 614-623]; [Paullekuhn, G Steffen, et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6682]을 참조한다.
또한, 고체가 얻어졌지만, 추가의 평가, 예컨대 1H NMR을 사용하여 염이 실제로 형성되었는지의 여부를 결정하였다. 일부 경우에, 얻어진 고체는 화합물 1 (유리 산으로서)이었고, 반대 이온과 회합되지 않았다.
20% 초과의 RH와 주변 온도에서, 형태 2는 형태 1과 형태 2 사이에서 보다 안정적인 형태이다. 용매 조건은 형태 1 또는 형태 2가 얻어지는지에 영향을 준다. IPA/물 중의 0.2의 임계 물 활성은 결정질 형태 2를 제공하는 것으로 결정되었다. 하기 용매는, 물의 존재 하에 사용되는 경우, 형태 2를 제공한다: 5% 내지 15% 물/아세톤, 4% 물/96% 아세토니트릴, 1% 물/99% 부틸 아세테이트, 1% 물/99% 이소프로필 아세테이트, 1% 물/99% 에틸 아세테이트, 2% 물/ 98% 디클로로에틸렌, 2% 물/98% 메틸 에틸 케톤, 3 내지 6.0% 물/97 내지 94% 2-메틸테트라히드로푸란, 및 4% 물/96% n-프로판올.
화합물 1은 또한 용해도와 관련하여 도전에 직면하였다. 표 2는 화합물 1 (유리 산으로서) 및 다양한 염의 용해도를 제공한다. 화합물 1 (유리 산으로서)은 통상적인 경구 투여용 투여 형태의 제조에 있어 허용불가능한 형태인 것으로 입증되었다. 화합물 1 (유리 산으로서)은 결정질임에도 불구하고, 열역학적 용해도는 일관되지 않았다. 칼슘 염은 낮은 pH에서 극히 낮은 용해도를 가졌다.
표 2 - 화합물 1 및 염 형태의 열역학적 용해도
화합물 1 (유리 산으로서)이 일관적 결과를 제공하지 않았기 때문에, 염 형태가 진행되었으며; 비제한적으로, 유리 산은 다중 비-화학량론적 수화물/용매화물로서 존재할 수 있음이 고려되었다. 표 2에서 보이는 바와 같이, 유리 산의 용해도는 각각의 pH에서 3개 배치에서 달라졌다.
표 3에 제공된 바와 같이 약동학적 연구에서 유리 산과 트리스 염을 비교하는 추가의 작업을 수행하였다. 화합물 1의 모노-트리스 염은, 이것이 형태 1이든 형태 2이든, 유사한 약동학을 가졌다. 화합물 1의 모노-트리스 염은 화합물 1 (유리 산으로서)에 비해 훨씬 더 우수한 약동학을 가졌다. 무수 형태 1로 현탁액이 제조되었지만, 삼수화물 형태 2 또한 수성 매질을 고려할 때 존재할 것이다. 현탁액 중에 존재하는 형태는 식별되지 않았다.
표 3 - 화합물 1의 선택 형태의 약동학
형태 1은 무수물이고 주변 온도에서 (20% RH) 약 0.2의 물 활성 미만에서 열역학적으로 안정적이다. 형태 1은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 갖는다. 2θ ± 0.2° 2θ로 표현되는 형태 1의 특징적 PXRD 피크는 9.6, 10.7, 및 11.3에 있다. 도 1에서의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치 및 강도가 표 4에 제공되어 있다.
표 4 - 형태 1의 PXRD 피크 및 상대적 강도
형태 1은 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는다. 형태 1은 568, 698, 989, 1218, 1511, 1561, 및 1615, ± 2 cm-1에서, cm-1로 표현되는 특징적 라만 피크 이동을 갖는다. 도 2에서의 형태 1의 피크 위치 (± 2 cm-1) 및 정규화된 강도 (W = 약함, M = 중간, S = 강함)가 표 5에 열거되어 있다.
표 5 - 형태 1의 라만 피크 및 정규화된 강도
형태 1은 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다. 형태 1은 22.9, 146.2, 157.9, 161.9, 및 172.9, ± 0.2 ppm에서, ppm으로 표현되는 특징적 13C ssNMR 화학적 이동을 갖는다. 도 3에 나타낸 바와 같은 형태 1의 13C 화학적 이동 (± 0.2 ppm)이 표 6에 열거되어 있다.
표 6 - 형태 1의 13C 화학적 이동 및 강도
형태 2는 삼수화물이고 주변 온도 및 20% RH에서 약 0.2의 물 활성 초과에서 열역학적으로 안정적이다. 형태 2는 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 갖는다. 2θ ± 0.2° 2θ로 표현되는 형태 2의 특징적 PXRD 피크는 8.4, 9.0, 10.5, 15.0, 및 24.7에 있다. 도 4에서의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치 및 강도가 표 7에 제공되어 있다.
표 7 - 형태 2의 PXRD 피크 및 상대적 강도
형태 2는 도 5에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는다. 형태 2는 562, 692, 984, 1225, 1507, 1557, 및 1610 ± 2 cm-1에서 cm-1로 표현되는 특징적 라만 피크 이동을 갖는다. 도 5에서의 형태 2의 피크 위치 (± 2 cm-1) 및 정규화된 강도 (W = 약함, M = 중간, S = 강함)가 표 8에 열겨되어 있다.
표 8 - 형태 2의 라만 피크 및 정규화된 강도
형태 2는 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다. 형태 2는 19.2, 149.5, 155.6, 163.8, 및 188.3, ± 0.2 ppm에서, ppm으로 표현되는 특징적 13C ssNMR 화학적 이동을 갖는다. 도 6에 나타낸 바와 같은 형태 2의 13C 화학적 이동 (± 0.2 ppm)이 표 9에 열거되어 있다.
표 9 - 형태 2의 13C 화학적 이동 및 강도
본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 형태 1 및 형태 2가 각각 다양한 조합의 여러 상이한 스펙트럼 피크 또는 패턴에 의해 고유하게 식별될 수 있음을 인지할 것이다. 형태 1 및 2를 별도로 식별하기 위해 사용될 수 있는 특징적 피크 값의 예시적 조합을 하기에 기재하지만, 어떠한 방식으로든 이들 예시적 조합이 본원에 개시된 다른 피크 값 조합을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
본 발명의 하나의 측면은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1)의 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1) 및 염의 비율이 1:1인 화합물 1의 결정질 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 무수 결정질 염으로서의 결정질 염 (형태 1)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 삼수화물 결정질 염으로서의 결정질 염 (형태 2)을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 9.6, 10.7, 및 11.3 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, 2θ로 표현되는 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1511, 1561, 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 989, 1218, 1511, 1561, 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 568, 698, 989, 1218, 1511, 1561, 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, cm-1로 표현되는 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 22.9, 146.2, 및 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 22.9, 146.2, 157.9, 161.9, 및 172.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, ppm으로 표현되는 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1561 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1511 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1561 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 22.9 및 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼, 및 1511, 1561, 또는 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 146.2 및 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼, 및 1511, 1561, 또는 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 9.6 및 10.7 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 1511, 1561, 또는 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 9.6 및 10.7 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 1을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 8.4, 9.0, 10.5 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 8.4, 9.0, 10.5, 15.0, 및 24.7 2θ , ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, 2θ로 표현되는 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1507, 1557, 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 984, 1225, 1507, 1557, 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 562, 692, 984, 1225, 1507, 1557, 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 5에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, cm-1로 표현되는 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 19.2, 149.5, 및 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 19.2, 149.5, 155.6, 163.8, 및 188.3 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 동일한, ppm으로 표현되는 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은
8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴;
1557 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼; 및
19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼
으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은
8.4 및 10.5 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴;
1507 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼; 및
19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼
으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1557 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼; 및 19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 19.2 및 149.5 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼; 및 1507, 1557, 또는 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 149.5 및 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼; 및 1507, 1557, 또는 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴; 및 1507, 1557, 또는 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴; 및 19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 형태 2를 제공한다.
본 발명은 또한
약제로서의 사용을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 형태 1 및/또는 형태 2를 포함한 화합물 1의 결정질 염;
NAFLD, NASH, 및 T2D를 포함한 질환을 치료하기 위해, 포유류에게 치료 유효량의 형태 1 및/또는 형태 2를 포함한 화합물 1의 결정질 염을 투여하는 것을 포함하는 방법; 및
NAFLD, NASH, 및 T2D를 포함한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 형태 1 및/또는 형태 2를 포함한 화합물 1의 결정질 염의 용도
를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 본원에 기재된 바와 같은 형태 1 또는 형태 2를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 형태 1 또는 형태 2, 또는 본원에 기재된 제약 조성물 중 임의의 하나를 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제, 환제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 병태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성을 포함한, 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있다. 약 100 kg의 체중을 갖는 정상 성인에서, 전형적인 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg의 범위이면 전형적으로 충분하고, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 그러나, 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 일반적 투여량 범위에서의 일부 변동성이 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 본 개시내용의 이익을 갖는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 충분히 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 지속 방출, 제어 방출, 및 지연 방출 제제에서 사용될 수 있으며, 이러한 형태 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있음을 인지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 형태 1 또는 형태 2를 포함한다. 다른 약리 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 뿐만 아니라 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 물질, 예컨대 습윤제 또는 소량의 보조제 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, 보존제 또는 완충제는 항체 또는 항체 부분의 사용 수명 또는 유효성을 향상시킨다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 별개의 단위, 예컨대 각각 미리 정해진 양의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카세제, 로젠지, 또는 정제로 제시될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태의 투여일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는, 예를 들어 로젠지 등의 설하 형태이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
실시예
화합물 1의 제조에서, 본원에 기재된 제조 방법의 일부는 멀리 있는 관능기 (예를 들어, 형태 I 전구체에서의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 있는 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호 기 및 이들의 사용에 대한 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다. 또한, 본 발명은 본원에 제공된 구체적 합성 방법으로 제한되지 않으며, 이는 달라질 수 있다.
중간체 1: 1-이소프로필-4,6-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온, 염산 염.
단계 1. tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트.
건조 반응기를 25-30℃에서 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (108 Kg), 시클로헥산 (1080 L) 및 피롤리딘 (64.8 Kg)으로 충전시켰다. 혼합물을 5-10 min 교반하고, 이어서 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 물을 수집하면서, 12-16 h 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50-60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 진공을 적용하여 과량의 피롤리딘 및 시클로헥산을 증류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 시클로헥산 (648 L)을 충전시킨 후, 메틸 비닐 케톤 (49.63 Kg)을 충전시켰다. 혼합물을 12-16 h 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여액을 깨끗한 건조 반응기 내로 충전시켰다. 용액을 10-15℃로 냉각시키고, 이어서 온도를 15℃ 미만으로 유지하며 물 (54 L) 중의 아세트산 (54.75 Kg)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 종료시, 혼합물을 25-30℃로 가온시키고, 12-16 h 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (324 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (324 L) 중의 중탄산나트륨 (32.34 Kg)의 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (54 L)로 세척하고, 합쳐진 여액을 감압 하에 40℃ 미만에서 농축시켰다. n-헵탄 (216 L)을 반응기 내로 충전시키고, 증류를 감압 하에, 또한 40℃ 미만에서 건조물까지 진행시켰다. 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, n-헵탄 (216 L)을 반응기 내에 충전시켰다. 고체 형성 후 혼합물을 1-2 h 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, n-헵탄 (54 L)으로 세척하고, 40-50℃에서 10-12 h 동안 건조시켜 요망되는 물질 (90.1 Kg, 67% 수율)을 생성하였다.
단계 2. (E)-tert-부틸 10-((디메틸아미노)메틸렌)-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트.
깨끗한 건조 반응기를 질소 분위기 하에 25-30℃에서 tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트 (50 Kg), N,N-디메틸포름아미드 (500 L) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (135 Kg)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 5-10 min 교반하고, 이어서 20 h 동안 120-130℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 50-60℃로 냉각시키고, 용매를 60℃ 미만에서 고 진공 하에 증류시켰다. 혼합-크실렌 (200 L)을 45℃ 미만에서 충전시키고, 용매를 60℃ 미만에서 고 진공 하에 증류시켰다. 이 작업을 혼합-크실렌의 또 다른 로트 (200 L)로 반복하였다. 이어서, 톨루엔 (200 L)을 반응기 내로 충전시키고, 용매를 60℃ 미만에서 고 진공 하에 증류시켰다. 이 작업을 톨루엔의 제2 로트 (200 L)로 반복하였다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 L)를 30℃ 미만에서 충전시키고, 용매를 40℃ 미만에서 고 진공 하에 증류시켰다. 혼합물을 15-20℃로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (100 L)를 20℃ 미만에서 충전시켰다. 혼합물을 20-30 min 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 L)로 세척하고, 50-55℃에서 10 h 동안 진공 없이 건조시켜 요망되는 화합물 (52.1 Kg, 87% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.97 Hz, 1H), 5.99 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 11H).
단계 3. tert-부틸 1-이소프로필-1,4-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트.
깨끗한 건조 반응기를 25-30℃에서 (E)-tert-부틸 10-((디메틸아미노)메틸렌)-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데스-7-엔-3-카르복실레이트 (80 Kg), 톨루엔 (704 L) 및 트리메틸아민 (16 L)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 70-80℃로 가온시키고, 메탄올 중의 이소프로필 히드라진 염산 염의 용액 (1.25 당량, 총 141 Kg)을 4-5 h에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 8-10 h 동안 70-80℃에서 교반한 후, 15-25℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하며 물 (480 L) 중의 시트르산 (48 Kg)의 용액을 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (208 L)를 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 연속적으로 물 (480 L) 중의 시트르산 (48 Kg)의 용액으로, 이어서 단지 물 (320 L)로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 에틸 아세테이트 (320 L)로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 (8 Kg) 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에, 또한 40℃ 미만에서 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 (240 L)을 반응기 내로 충전시키고, 혼합물을 맑아질 때까지 25-30℃에서 교반하였다. 활성탄 (1.84 Kg), 규산마그네슘 (1.84 Kg) 및 실리카 겔 (32 Kg, 100-200 메쉬)을 연속적으로 25-30℃에서 충전시키고, 불균질 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를, 하이플로우(Hyflow) 수퍼셀 (8 Kg) 및 디클로로메탄 (40 L)을 혼합하여 제조된 하이플로우 층 상에서 여과하였다. 케이크를 디클로로메탄 (3회 120 L)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 다시 반응기 내에 충전시키고, 용매를 감압 하에 40℃ 미만에서 증발시켰다. 이어서, n-헵탄 (160 L)을 충전시키고, 감압 하에 40℃ 미만에서 증류시켰다. n-헵탄 (200 L)을 반응기 내에 충전시키고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 12-15 h 동안 교반 후, 고체를 0℃에서 여과하고, 냉각된 (0-5℃) n-헵탄 (160 L)으로 세척하고, 진공 하에 40-50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (82.4 Kg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (s, 1H), 6.42 (dd, J=10.05, 0.49 Hz, 1H) 5.84 (d, J=9.95 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.62 (s, 2H) 1.56-1.68 (m, 2H) 1.45-1.55 (m, 17H).
단계 4. 1-이소프로필-4,6-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온, 염산 염.
깨끗한 건조 반응기를 25-30℃에서 tert-부틸 1-이소프로필-1,4-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (60 Kg) 및 메탄올 (600 L)로 충전시켰다. N-브로모숙신이미드 (32.4 Kg)를 25-30℃에서 30-40 min에 걸쳐 5 부분으로 첨가하고, 교반을 30-60 min 동안 계속하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하며 물 (102 L) 중의 나트륨 티오술페이트 오수화물 (5.4 Kg)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20-30 min 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 45℃ 미만에서 증발시켰다. 잔류물을 25-30℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (420 L)을 물 (90 L)과 함께 반응기 내에 충전시켰다. 혼합물을 15-20 min 동안 교반하고, 이어서 층을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라히드로푸란 (120 L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 25-30℃에서 15-20 min 동안 물 (120 L) 중의 수산화나트륨 (4.8 Kg)의 용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (120 L), 그 후 물 (120 L) 중의 염화나트륨 (12 Kg)의 용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 (6 Kg) 상에서 건조시켰다. 여과 후, 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란 (30 L)으로 세척하고, 합쳐진 여액을 다시 반응기 내로 충전시켰다. 용매를 감압 하에 45℃ 미만에서 완전히 증류시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (201 L) 중에서 가용화시켰다. 또 다른 깨끗한 건조 반응기 내에 25-30℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (60.6 Kg) 및 테트라히드로푸란 (360 L)을 충전시켰다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하며 그 혼합물에 테트라히드로푸란 중의 잔류물의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60-65℃로 가온시키고, 이 온도에서 1-2 h 동안 유지하였다. 완료됨에 따라, 혼합물을 0-10℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하며 염산 (1 N, 196 L)의 용액으로 서서히 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 25-30℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (798 L)를 충전시켰다. 15-20 min 동안 교반 후, 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (160 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (160 L)로 세척하고, 황산나트륨 (8 Kg) 상에서 건조시키고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (300 L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 45℃ 미만에서 전체적으로 증류시키고, 에틸 아세테이트 (540 L)를 25-30℃에서 반응기 내로 충전시킨 후 메탄올 (156 L)을 충전시켰다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 이 시점에 온도를 특정된 범위 내에서 유지하며 아세틸 클로라이드 (79.8 Kg)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20-25℃로 가온시키고, 교반하며 이 온도에서 4-5 h 동안 유지하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (120 L)로 세척하고, 이어서 40-45℃에서 8-10 h 동안 건조시켜 요망되는 조 생성물 (33.5 Kg, 65%)을 얻었다.
25-30℃에서 깨끗한 건조된 반응기 내에서 이 조 고체 (56.8 Kg)를 메탄올 (454.4 L) 중에 가용화시킴으로써 최종 정제 단계를 수행하였다. 용액을 30-45 min 동안 교반하고, 이어서 25-30℃에서 0.2 마이크로미터 카트리지 필터를 통해 깨끗한 건조 반응기 내로 통과시켰다. 메탄올을 감압 하에 50℃ 미만에서 ~1 vol 용매가 남아있을 때까지 증류시켰다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 신선한 아세토니트릴 (113.6 L)을 0.2 마이크로미터 카트리지 필터를 통해 충전시켰다. 용매를 감압 하에 50℃ 미만에서 ~1 vol 용매가 남아있을 때까지 증류시켰다. 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시키고, 신선한 아세토니트릴 (190 L)을 0.2 마이크로미터 카트리지 필터를 통해 반응기 내로 충전시켰다. 혼합물을 65-70℃로 가온시키고, 45 min 동안 교반하고, 이어서 25-30℃로 냉각시키고, 1 h 동안 교반하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉각된 (15℃) 아세토니트릴 (56.8 L)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 40-50℃에서 8 h 동안 건조시켜 중간체 1 (36.4 Kg, 64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 (s, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 6H); ESI [M+H]+ =248.
중간체 2: 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산.
깨끗한 건조된 반응기를 20-25℃에서 2,6-디클로로이소니코틴산 (30 Kg) 및 메탄올 (120 L)로 충전시켰다. 슬러리를 5 min 동안 교반하고, 이어서 65℃로 가열하였다 (환류). 이어서, 메탄올 중의 나트륨 메톡시드의 용액 (30%, 87.2 Kg)을 첨가 깔때기를 통해 적어도 4 h에 걸쳐 서서히 충전시켰다. 깔때기를 메탄올 (15 L)로 헹구고, 교반을 65℃에서 적어도 15 h 동안 진행시키고, 이어서 혼합물을 45℃로 냉각시키고, ~90 L의 잔류 부피까지 감압 하에 증류시켰다. 이어서, 물 (180 L) 중의 중탄산칼륨 (28.2 Kg) 및 탄산칼륨 (21.6 Kg)의 용액을 40-45℃에서 반응기 내로 충전시켰다. 수용액을 함유하는 반응기를 물 (21 L)로 헹구고, 세척액을 반응 혼합물 내로 충전시켰다. 혼합물을 ~240 L의 잔류 부피까지 감압 하에 80℃ 미만에서 증류시키고, 이어서 20-25℃로 냉각시켰다.
또 다른 깨끗한 건조 반응기를 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일) 벤조에이트 (52.3 Kg) 및 디옥산 (340 Kg)으로 충전시키고, 완전한 용해까지 2-25℃에서 교반하였다. 이어서, 이전 반응기의 내용물을 40℃에서 가열하여 완전한 용해도를 보장하고, 이 새로운 반응기 내로 옮겼다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 탈산소화 단계를 진공/질소 사이클을 통해 수행하였다. 혼합물을 추가로 0-10℃로 냉각시키고, 아세트산팔라듐 (0.65 Kg)을 반응기 내로 충전시킨 후 질소 유동 하에 트리페닐포스핀 (2.46 Kg)을 충전시켰다. 혼합물을 20-25℃로 가온시키고, 또 다른 탈산소화 단계를 진공/질소 사이클을 통해 수행하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 적어도 18 h 동안 유지하였다. 혼합물을 20-25℃로 냉각시키고, 이어서 메틸 tert-부틸 에테르 (133.2 Kg) 및 물 (30 L)을 연속적으로 반응기 내로 충전시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 물 (110 L)로 희석하고, 이어서 메틸 tert-부틸 에테르 (110 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (84 L) 중의 시트르산 (52 Kg)의 용액으로 세척하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 메틸 tert-부틸 에테르 (88.8 Kg)로 추출하고, 유기 층을 합치고, 이어서 물 (80 L) 중의 염화나트륨 (43 Kg)의 용액의 1/3으로 3회 세척하였다. 최종 층 분리 후, 유기 층을 목탄 카트리지를 함유하는 폴 필터를 통해 여과하고, 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (11.2 Kg)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 50℃ 미만에서 ~90 L까지 증류시키고, 이어서 연속적으로 50℃ 미만에서 헵탄 (120 L)으로, 또한 ~120 L까지 공동-증류시키고, 이어서 혼합물을 1 h에 걸쳐 20-25℃로 냉각시키고, 이어서 이 온도에서 추가의 1 h 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 헵탄 (3x18 L)으로 3회, 이어서 아세토니트릴 (3x18 L)로 3회 세척하였다. 생성된 습윤 고체를 진공 및 질소 유동 하에 45℃ 미만에서 적어도 15 h 동안 건조시켜 중간체 2 (44.6 Kg, 87% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); ESI [M+H]+ =330.
중간체 3: tert-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트.
둥근 바닥 플라스크를 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산 (중간체 2, 15.2 g, 46.2 mmol) 및 에틸 아세테이트 (140 mL)로 충전시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.98 g, 55.4 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, rt에서 1 h 동안 교반하였다. 1-이소프로필-4,6-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온 염산 (중간체 1, 14.8 g, 52.2 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (9.1 mL, 52.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 수성 2 M HCl (40 mL)을 첨가한 후, 1 M 황산수소칼륨 (40 mL) 및 50 mL의 헵탄을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 분리하고, 연속적으로 물 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 (30 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 20 g의 황산마그네슘 및 10 g의 실리카 겔 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 농축 종료를 향하면서 고체가 형성되기 시작하였다. 잔류물을 80℃에서 40 mL의 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 헵탄 (120 mL)을 서서히 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 1 h에 걸쳐 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시키고, rt에서 18 h 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트-헵탄 (1:3)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 18 h 동안 건조시켜 중간체 3 (19.64 g, 76% 수율)을 얻었다.
중간체 3의 대안적 제조:
깨끗한 건조 반응기를 20-25℃에서 아세토니트릴 (219 Kg) 및 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산 (중간체 2, 34.8 Kg)으로 충전시켰다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이어서 1,1-카르보디이미다졸 (18.9 Kg)을 3개의 연속적 부분으로 충전시켰다. 슬러리를 20-25℃에서 적어도 1 h 동안 추가로 교반하고, 이어서 1-이소프로필-4,6-디히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온 염산 염 (중간체 1, 33.0 Kg)을 반응기 내로 충전시킨 후, 펌프를 통해 N,N-디이소프로필에틸아민 (20.5 Kg)을 충전시켰다. 시약 펌프 뿐만 아니라 반응기의 벽을 아세토니트릴 (13.7 Kg)로 세척하고, 20-25℃에서 적어도 2 h 동안 교반을 진행시켰다. 완료됨에 따라, 혼합물을 tert-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트 (중간체 3, 209 g)로 시딩하고, 적어도 30 min 동안 교반하였다. 결정화 개시의 확인 후, 물 (257 L) 중의 시트르산 일수화물 (58.5 Kg)의 용액을 1 h에 걸쳐 충전시켰다. 생성된 슬러리를 20-25℃에서 적어도 2 h 동안 추가로 교반하고, 이어서 여과하고, 케이크를 아세토니트릴 (68.4 Kg)과 물 (87 L)의 혼합물로 세척하였다. 이 세척을 사용하여 또한 반응기를 헹구었다. 고체를 감압 하에 55℃ 미만에서 건조시켜, 중간체 3 (43.44 Kg, 73% 수율)을 수득하였다.
화합물 1 (유리 산으로서): 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산.
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트 (3.7 g, 6.6 mmol) 및 톨루엔 (25 mL)으로 충전시켰다. 85% 인산 (3.0 mL)을 교반하며 적가하고, 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 무색 농후 검이 형성되었다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 백색 고체가 관찰되었다. 톨루엔 유기 층을 폐기하고, 수성 층 및 고체를 유지하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 (60 mL), 4N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이들을 50℃에서 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시켰고, 헵탄 (90 mL)을 서서히 첨가하였다. 열을 제거하고, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 16 h 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 모액으로 헹구고, 건조시켜, 표제 화합물 (화합물 1 유리 형태, 2.15 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 1 (유리 산으로서)의 대안적 제조:
깨끗한 건조 반응기를 20-25℃에서 아세토니트릴 (130.4 Kg) 및 tert-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트 (중간체 3, 20.72 Kg)로 충전시켰다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이어서 p-톨루엔술폰산 (8.5 Kg)을 온화한 질소 스윕 하에 충전시켰다. 반응 혼합물을 70℃로 가온시키고, 이 온도에서 적어도 6.5 h 동안 유지하였다. 완료됨에 따라, 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 화합물 1 (104 g)로 시딩하고, 물 (83 L)을 적어도 1 h에 걸쳐 서서히 충전시키고, 혼합물을 40℃에서 최소 4 h 동안 추가로 교반하고, 이어서 2 h에 걸쳐 20-25℃로 냉각시켰다. 적어도 2 h의 추가의 교반 후 여과시키고, 케이크를 아세토니트릴 (33 Kg) 및 물 (41 L)의 용액으로 헹구었다. 이 세척을 사용하여 또한 반응기를 헹구었다. 생성된 고체를 감압 하에 55℃ 미만에서 건조시켜, 화합물 1 (16.5 Kg, 89% 수율)을 수득하였다.
형태 1 - 화합물 1의 무수 모노-트리스의 제조:
바이알을 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 (151 mg, 0.300 mmol) 및 3 mL의 에탄올로 충전시켰다. 혼합물을 5분 동안 80℃로 가열하여 고체를 용해시키고, 이어서 rt로 냉각시켰다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (39 mg, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 헵탄 (2.25 mL)을 적가하여 슬러리를 생성하고, 이를 50℃로 가열하여 맑은 용액을 생성하였다. 혼합물을 교반하며 밤새 rt로 냉각시켰다. 백색 고체가 관찰되었고, 혼합물을 추가의 3일 동안 교반하였다. 물질을 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 형태 1 (151 mg, 0.242 mmol, 81% 수율)을 생성하였다.
형태 1: 화합물 1의 무수 모노-트리스의 대안적 제조:
깨끗한 건조 반응기에 에탄올 (83 L)을 충전시킨 후, 혼합물을 20-25℃의 온도에서 유지하며 화합물 1 (9.43 Kg) 및 트리스 (2.55 kg)를 첨가하였다. 탱크 벽을 에탄올 (2 L)로 헹구고, 생성된 혼합물을 65-70℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 적어도 30 min 동안 이 온도에서 유지하고, 이어서 45-50℃로 냉각시켰다. 10 μm 인-라인 폴리프로필렌 필터를 통해 가온 여과를 수행하고, 반응기 뿐만 아니라 필터를 에탄올 (9 L)로 세척하였다. n-헵탄 (24 L)을 동일한 인-라인 필터를 통해 가온 용액 중으로 충전시키고, 혼합물을 45-50℃에서 에탄올 (0.5 L) 중의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 무수 트리스 염 (100 g)으로 시딩하였다. 온도를 적어도 2 h 동안 유지한 후, 적어도 2 h에 걸쳐 20-25℃로 냉각시켰다. 교반을 적어도 5일 동안 진행시켰다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 케이크를 에탄올 (13 L)과 n-헵탄 (6 L)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 45℃ 미만에서 적어도 12 h 동안 건조시켜, 실시예 1 (11.7 Kg, 77%)을 수득하였다.
형태 2 - 화합물 1의 모노-트리스 염의 삼수화물의 제조:
형태 2를 형태 1로부터의 전환으로부터 얻었다. 50 mL 이지맥스(EasyMax) 반응기 내에 형태 1 (1.7214 g, 2.760 mmol), 이소프로판올 (16.50 mL, 215.8 mmol), 및 물 (688 μL, 38.190 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃의 반응기 재킷 온도로 약 72 hr 동안 교반하였다 (300 rpm). 이어서, 반응 혼합물을 15 min에 걸쳐 40℃로 가온시키고, 40℃에서 약 24시간 동안 유지하고, 20℃로 1회 냉각시켜 시험을 위한 샘플을 제거하였다. 형태의 혼합물이 PXRD에 의해 나타났고; 따라서, 추가의 물 (688 μL, 38.190 mmol)을 첨가하였다. 교반 속도를 400 rpm으로 증가시키고, 슬러리를 6시간 동안 교반하고, 이어서 15℃로 냉각시켰다. 고체를 60 mL/40 M 필터 상에서 단리하고, 96/4 이소프로판올/물로 세척하였다. 생성된 물질은 PXRD에 의해 형태 2와 일치하였다.
형태 2 - 화합물 1의 모노-트리스 염의 삼수화물의 대안적 제조:
깨끗한 건조 반응기를 이소프로판올 (60.4 Kg)로 충전시키고, 혼합물을 20-25℃의 온도에서 유지하면서 화합물 1 (16.68 Kg) 및 트리스 (4.42 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이어서 물 (6.7 Kg)을 충전시키고, 슬러리를 55℃로 가온시켰다. 이제 맑은 용액을 인-라인 10 μm 폴리프로필렌 필터를 통해 예비가온된 깨끗한 건조 반응기 (50-55℃) 내로 여과하였다. 이어서, 용액을 삼수화물로서의 화합물 1의 모노-트리스 염 (167 g)으로 시딩하였다. 시드가 지속됨을 확인한 후, 혼합물을 적어도 2 h에 걸쳐 15℃로 냉각시키고, 이어서 15℃에서 최소 16 h 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉각된 이소프로판올 (13.1 Kg)로 세척하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 25℃ 미만에서 건조시켜 단지 형태 2 (22.1 Kg, 98% 수율)를 수득하였다.
형태 2에서 3개의 물 분자의 존재를 확인하기 위해, 데이터를 실온에서 브루커 D8 벤처(Venture) 회절계를 사용하여 수집하였다. 도 7 참조. 구조를 단사정 클래스 공간 군 P21/c에서 쉘륵스(SHELX) 소프트웨어 스위트 (버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)를 사용하여 고유 위상화에 의해 분석하였다. 이어서, 구조를 전체-행렬 최소 제곱법에 의해 정련하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정련하였다.
질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에(Fourier) 차이 맵으로부터 확인하고, 거리 제한 하에 정련하였다. 남아있는 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 이들의 담체 원자 상에서 라이딩되도록 하였다.
최종 R-지수는 7.2%였다. 최종 푸리에 차는 전자 밀도가 없어지거나 잘못 배치되지 않았음을 나타내었다.
표 10은 형태 2에 대하여 수집된 데이터를 제공한다:
표 10
실험식
C28H30N4O5 · C4H11NO3 · 3H2O
식량
677.74
온도
RT
파장
1.54178 Å
결정계
단사정계
공간 군
P21/c
단위 셀 치수
a = 17.6927(9) Å
α = 90°
b = 13.2753(7) Å
β = 92.451(3)°
c = 14.6480(8) Å
γ = 90°
부피
3437.3(3) Å3
Z
4
밀도 (계산치)
1.310 Mg/m3
F2에 대한 적합도(Goodness-of-fit)
1.053
최종 R 지수 [I>2시그마(I)]
R1 = 0.0723, wR2 = 0.1835
R 지수 (모든 데이터)
R1 = 0.1244, wR2 = 0.2110
약동학 연구:
수컷 (단식) 시노몰구스 원숭이에서 약동학 연구를 수행하였다 (각각의 제제에 대하여 n=2). 경구 환제를 제조하여 형태 1과 형태 2를 비교하였다. 별도로, 화합물 1의 트리스 염과 화합물 1의 유리 산을 비교하기 위해, 현탁액을 제조하였다. 투여량을 각각 2, 5, 또는 10 mg/kg을 함유하는 경구 용량으로서 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 시린지에 의해 대퇴 정맥을 통해 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 및 24시간 시점에 수집하고, K3EDTA 배큐테이너로 옮겼다. 이어서, 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수확하고, 분석시까지 -20℃ 또는 -80℃에서 저장하였다.
경구 투여용 고체 정제:
64 중량%의 미세결정 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PH102), 32 중량%의 락토스 일수화물 (패스트 플로(Fast Flo) 316), 3 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트 (익스플로탭(Explotab)®) 및 1 중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하는 부형제의 표준 블렌드와 형태 1 또는 형태 2를 혼합하여 경구 정제를 제조하였다. 적절한 양의 형태 1 또는 형태 2를 막자사발로 옮겼다. 이어서, 상응하는 양의 부형제 블렌드를 기하학적으로 막자사발에 첨가하고, 막자를 사용하여 각각의 형태 1 또는 형태 2와 철저히 혼합하였다. 혼합물을 용기로 옮기고, 5분 동안 터불라(Turbula) 혼합기 상에서 블렌딩하여 부형제와 혼합된 각각의 형태 1 또는 형태 2를 함유하는 블렌드를 얻었다. 형태 1에 대하여, 블렌드는 19 중량%의 형태 1 및 81 중량%의 부형제 블렌드를 함유하였다. 형태 2에 대하여, 블렌드는 21 중량%의 형태 2 및 79 중량%의 부형제 블랜드를 함유하였다.
정제를 제조하기 위해, 각각의 블렌드를 0.2362" 표준 원형 오목 툴링이 장착된 코르쉬(Korsch) XP-1 단일-스테이션 프레스로 옮겼다. 정제를 압축하여 100 mg 정제 중량을 달성하였고, 여기서 표적 정제 경도는 분 당 15개 정제의 프레스 속도에서 4 내지 9 kp였다.
경구 투여용 현탁액:
대표적 배치 크기의 1 L의 0.5% (w/v) 메틸셀룰로스 (메토셀(Methocel)® A4M) 용액을 제조하기 위해, 대략 0.4 L의 탈이온수를 80-90℃로 가열하고, 그 후 5 그램의 메틸셀룰로스 (메토셀® A4M)를 첨가하고, 입자가 철저히 습윤화될 때까지 철저히 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 가열로부터 제거하였다. 이어서, 모든 메틸셀룰로스 입자가 용해될 때까지, 빙조에서 계속 교반하면서, 냉수 (0.6 L)를 첨가하였다.
유리 산으로부터 제조된 화합물 1의 10 mg/mL 현탁액: 화합물 1의 유리 산 (220 mg)을 막자사발 내로 옮겼다. 막자를 사용하여 고체 분말을 연화(triturating) (덩어리 파괴)시켰다. 2 mL의 0.5% w/v 메틸셀룰로스 (메토셀® A4M)를 분말에 적가하였다. 비히클 및 유리 산을 잘 혼합하여 평활 페이스트를 형성하였다. 나머지 비히클을, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합하며 작은 분취량으로 첨가하였다. 현탁액을 점적기를 사용하여 30 mL 유리병으로 옮기고, 22 mL의 부피를 구성하여 화합물 1의 유리 산의 10 mg/mL의 농도를 달성하였다. pH는 6.04로 측정되었다. 22 마이크로리터의 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 (트윈(Tween)® 80)을 현탁액에 첨가하였다. 0.5% w/v 메틸셀룰로스 (메토셀® A4M), 0.1% v/v 폴리소르베이트 80 (트윈® 80) 중의 화합물 1의 유리 산 10 mg/mL의 제제를 얻었다.
화합물 1의 트리스 염으로부터 제조된, 화합물 1의 2.5 mg/mL 현탁액: 형태 1 (157 mg)을 막자사발로 옮겼다. 막자를 사용하여 고체 분말을 연화 (덩어리 파괴)시켰다. 소량의 0.5% w/v 메틸셀룰로스 (메토셀® A4M)를 분말에 첨가하여 평활 페이스트를 형성하였다. 나머지 비히클을, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합하며 작은 분취량으로 첨가하였다. 현탁액을 용기로 옮기고, 50 mL의 최종 부피를 구성하였다. 몇몇 클럼프가 나타났지만, 대략 1시간 동안 교반 후 밝은 현탁액을 얻었다.
분석 데이터:
흡습성:
티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) 또는 서피스 메져먼트 시스템즈(Surface Measurement Systems)에 의해 제조된 동적 증기 흡착 기기를 사용하여 흡습성을 측정하였다. 각각의 형태의 샘플을, 5분 내 ≤0.001% 중량 변화의 중량 평형 (평탄역으로서 나타남)이 충족되거나, 또는 각각의 RH 수준에서 120분의 최대 시간까지 점증적 RH 수준로 노출시켰다. 이어서, 120분 또는 5분 내 0.001% 중량 평형 중 보다 짧은 시간 후, 샘플을 다음 RH 수준으로 노출시켰다. 형태 1에서 중량이 손실될 수 있는 초기 건조 기간이 존재하였고, 형태 2에 대해서는 건조가 활용되지 않았다. 공정을 10% RH에서 출발하여 RH를 20% RH까지 증가시켰고, 각각의 간격 후에 10% RH 증가가 있었다 (어느 쪽이 먼저 발생하든, 120 min 또는 5분 내 ≤0.001% 평형). 90% RH에서, RH를 동일한 평형 기준을 사용하여 다시 10% RH로 역전시켰다. 흡습성은 90% RH에서 측정된 퍼센트 중량 이득의 함수로서 측정된다. 형태 1은 90% RH/25℃에서 약 1%의 흡습성을 갖는다. 형태 2 또한 90% RH/25℃에서 약 1%의 흡습성을 갖는다.
표 2에 제공된 열역학적 용해도:
표 2에서 식별된 유리 산 또는 염으로서의 화합물 1을 건조 분말로서 수용하고, 0.45 μm 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 멤브레인을 갖는 와트만 미니-유니프렙(Whatman Mini-Uniprep) 시린지리스 필터 장치 내로 예비-칭량 투입하였다. 450 마이크로리터 (450 μL)의 요망되는 매질을 필터에 첨가하고, RT에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 샘플을 여과하고, 여액을 정량화를 위해 질소 검출기 내로 주입하였다.
완충제 제조:
· pH 1.2: 1.0 g의 NaCl을 칭량하여 비커로 옮긴다. 약 450 mL HPLC-등급 물을 첨가하여 NaCl을 용해시킨다. 36.6% HCl로 용액을 pH 1.2로 적정한다. 용액을 500 mL 부피 플라스크로 옮기고 HPLC-등급 물과 500 mL로 만든다.
· pH 6.5: 약 250 mL의 50 mM NaPO4 이염기성을 약 500 mL의 50 mM NaPO4 일염기성으로 pH 6.5로 적정한다. 최종 총 부피는, 50 mM NaPO4 일염기성을 50 mM NaPO4 이염기성에 첨가할 때 도달되는 용액이 pH 6.5를 갖는 시점에서의 부피이다.
· pH 7.4: 약 200 mL의 50 mM NaPO4 이염기성을 약 50 mL의 50 mM NaPO4 일염기성으로 pH 7.4로 적정한다. 최종 총 부피는, 50 mM NaPO4 일염기성을 50 mM NaPO4 이염기성에 첨가할 때 도달되는 용액이 pH 7.4를 갖는 시점에서의 부피이다.
분말 X선 회절:
Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D4 엔데보 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 0.6 mm로 셋팅하였지만, 부수적 옵틱스는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. X선 튜브 전압 및 암페어를 각각 40 kV 및 40 mA로 셋팅하였다. 데이터를, 0.037도의 단계 크기 및 10초의 단계 당 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu (k-알파 평균)로 세타-2세타 고니오미터에서 수집하였다. 샘플을, 이들을 규소 저 배경 샘플 홀더에 배치함으로써 제조하였고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA diffract 플러스 소프트웨어 (버전 4.2.1)에 의해 분석을 수행하였다. 피크 검색 전에 PXRD 데이터 파일은 처리되지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 1의 임계값을 갖는 것으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배정을 수행하였다. 타당성을 보장하기 위해, 조정을 수동으로 수행하였고; 자동화된 배정의 결과를 가시적으로 검사하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. ≥ 3%의 상대적 강도를 갖는 피크가 일반적으로 선택되었다. 분석되지 않은 또는 잡음과 일치하는 피크는 선택되지 않았다. PXRD로부터의 피크 위치와 관련된 전형적인 오차는 USP에서 +/- 0.2° 2-세타까지 언급되었다 (USP-941).
FT-라만:
FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속물을 사용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 분광계에 1064 nm Nd:YVO4 레이저 및 액체 질소 냉각 게르마늄 검출기를 장착하였다. 데이터 획득 전에, 폴리스티렌을 사용하여 기기 성능 및 교정 검증을 수행하였다. 스펙트럼 수집 동안 고정적인 유리 NMR 튜브 내에서 형태 1 또는 형태 2의 샘플을 분석하였다. 정제 샘플을 정제 샘플 홀더 내에 수집하였고, 여기서 온전한 정제 상의 하나의 스폿을 분석하였다. 0.5 W의 레이저 출력 및 512 공동-부가 스캔을 사용하여 스펙트럼을 수집하였다. 수집 범위는 3700-100 cm-1이었다. 2 cm-1 분석능 및 햅-겐젤(Happ-Genzel) 아포디제이션을 사용하여 이들 스펙트럼을 기록하였다. 상기 라만 방법 활용시, 스펙트럼 측정과 관련된 가능한 변동성은 ± 2 cm-1이다. 샘플 (순수(neat) API 및 약물 생성물 둘 다)을 주변 조건 (~23℃ 및 30%-60% RH)에서 수집하였다. 형태 1은 건조제와 함께 저장되어야 하지만, 형태 2는 주변 조건 (15-30℃ 및 주변 습도)에서 저장될 수 있다.
피크 선정 전에 강도 스케일을 1로 정규화하였다. 써모 니콜렛 옴닉(Thermo Nicolet Omnic) 9.7.46 소프트웨어를 사용하여 피크를 수동으로 식별하였다. 피크 위치는 피크 최대에서 선정되었고, 각 측면 상에 기울기가 존재하는 경우, 피크가 단지 그와 같이 식별되었고; 피크 상의 숄더는 포함되지 않았다. 형태 1 또는 형태 2에서, 80의 감도로 0.004 내지 0.017의 절대 임계값을 피크 선정 동안 활용하였다. 표준 관행을 사용하여 피크 위치를 가장 가까운 정수로 반올림하였다 (0.5 올림, 0.4 버림). (1-0.75), (0.74-0.30), (0.29-0) 사이의 정규화된 피크 강도를 갖는 피크를 각각 강함, 중간 및 약함으로 라벨링하였다.
고체 상태 NMR:
브루커-바이오스핀 어밴스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 수행하였다. 형태 1 물질을 표준 드라이브 캡으로 밀봉된 4 mm 회전자 내로 패킹하고, 그의 스펙트럼을 주변 온도에서 수집하였다. 형태 2 물질을 탈수 방지를 위한 o-링을 함유하는 드라이브 캡으로 밀봉된 4 mm 회전자 내로 패킹하였다. 형태 2 스펙트럼을 25℃에서 수집하였다 (PbNO3의 화학적 이동에 의해 교정됨). 패킹된 회전자를 매직 앵글로 배향시키고, 15.0 kHz로 스피닝하였다. 양성자 디커플링 교차-분극 매직 앵글 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 13C ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 스펙트럼 획득 동안 80-90 kHz의 위상 변조 양성자 디커플링 필드를 적용하였다. 교차-분극 접촉 시간을 2 ms로, 또한 재순환 지연을 10초로 셋팅하였다. 스캔 수를 조정하여 적절한 신호 대 잡음 비율을 얻었다. 결정질 아다만탄의 외부 표준물 상에서의 13C CPMAS 실험을 사용하여, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 셋팅하여 (순수 TMS로부터 결정됨) 탄소 화학적 이동 스케일을 참조하였다.
브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.5 소프트웨어를 사용하여 자동 피크 선정을 수행하였다. 일반적으로, 예비 피크 선택을 위해 5% 상대적 강도의 임계값을 사용하였다. 자동화된 피크 선정의 결과를 가시적으로 검사하여 타당성을 보장하고, 필요한 경우 수동으로 조정을 수행하였다. 구체적 13C 고체 상태 NMR 피크 값이 본원에서 보고되지만, 기기, 샘플, 및 샘플 제조에서의 차이로 인해 이들 피크 값에 대한 범위가 존재한다. 이는, 피크 위치에서 고유한 변동으로 인해 고체 상태 NMR 분야에서 통상적인 관행이다. 13C 화학적 이동 x축 값에 대한 전형적인 변동성은 결정질 고체에 대하여 플러스 또는 마이너스 0.2 ppm 정도의 크기이다. 본원에서 보고되는 고체 상태 NMR 피크 높이는 상대적 강도이다. 고체 상태 NMR 강도는 CPMAS 실험 파라미터의 실제 셋업 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다.
Claims (18)
- 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 염.
- 제1항에 있어서, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 및 염의 비율이 1:1인 결정질 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수 결정질 염인 결정질 염.
- 제3항에 있어서, 9.6, 10.7, 및 11.3 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 무수 결정질 염.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 1511, 1561, 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 무수 결정질 염.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 22.9, 146.2, 및 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 무수 결정질 염.
- 제3항에 있어서, 1511 및 1615 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 무수 결정질 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 무수 결정질 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 삼수화물 결정질 염인 결정질 염.
- 제9항에 있어서, 8.4, 9.0, 및 10.5 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 갖는 삼수화물 결정질 염.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 1507, 1557, 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 삼수화물 결정질 염.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 19.2, 149.5, 및 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 삼수화물 결정질 염.
- 제9항에 있어서,
8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴,
1557 및 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및
19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼
으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 삼수화물 결정질 염. - 제9항에 있어서, 8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 1507, 1557, 또는 1610 cm-1, ± 2 cm-1에서의 적어도 하나의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 삼수화물 결정질 염.
- 제9항에 있어서, 8.4 및 9.0 2θ, ± 0.2° 2θ의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ± 0.2 ppm에서의 적어도 하나의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 파라미터를 갖는 삼수화물 결정질 염.
- 제1항, 제2항, 및 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 삼수화물 결정질 염.
- 제약상 허용되는 담체와 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 결정질 염을 포함하는 제약 조성물.
- 포유류에게 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 결정질 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 NAFLD, NASH, 및 T2D로부터 선택된 질환의 치료 방법.
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