KR20200067574A - 2-phenylchroman-4-one 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents
2-phenylchroman-4-one 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 메르스 치료제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 항바이러스 치료제에 관한 것이다.
메르스바이러스는 베타 코로나바이러스에 속하며, 11개의 ORF를 가진 양성의 단일가닥 RNA 바이러스이다. 유전적으로 2003년 전 세계적으로 총 8,098명 확진자와 774명의 사망자를 냈던 중증호흡기증후군 (severe acute respiratory syndrome, SARS) 병원체인 SARS 코로나바이러스와 매우 밀접한 관계를 갖고 있다. 메르스바이러스는 S 단백질을 이용해 사람의 DPP4 (Dipeptidyl peptidase 4) 수용체에 결합하여 세포내 침투가 이루어지는 것으로 알려져 있다[Wang N, Shi X, Jiang LJ, Zhang S, Wang D, Tong P, Guo D, et al. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell Research. 2013:23:986]. 중동과 국내 메르스 발생 (outbreak)을 기초로 동물 (낙타)과 사람간의 인수 감염, 사람 간 감염 경로, 병원내 감염 등이 규명되고 있다 [www.cdc.gov/sars/about/fs-SARS.html; H Y Park, E J Lee, Y W Ryu, et al. Epidemiological investigation of MERS-CoV spread in a single hospital in South Korea, May to June 2015, EuroSurveill. 2015;20 (25): pii=21169]. 현재까지 국내외적으로 허가된 메르스 백신과 치료제는 전무한 상황이다.
메르스바이러스에 대한 치료는 면역조절 인자인 인터페론과 항바이러스제인 리바비린(Ribarvirin) 혹은 로피나비어(lopinavir)와 같은 약물을 사용하는 것이 일반적인 권고사항이다. 그러나 인터페론과 리바비린의 경우, 골수 기능 저하, 빈혈, 바이러스 돌연변이 등 부작용을 일으켜 안전성을 우려하는 보고가 있다. 또한 원숭이 모델에서는 인터페론과 리바비린의 병용투여가 메르스 치료 효과를 보였지만, 실제 임상에서는 메르스 환자들에게 큰 효과를 보이지 못하여 보다 안전하면서 효과적인 메르스 치료제 개발이 요구되고 있다.
2-phenylchroman-4-one 유도체는 한약재로 활용되는 보골지 (또는 파고지, Psoralea corylifolia L.)라는 식물의 씨앗으로부터 추출되는 바바킨 (bavachin)과 바바키닌 (bavachnin)의 기본 골격이다. 바바킨과 바바키닌은 다양한 약리활성작용을 나타내는 것이 알려져 있으며, 특히 항암작용 [S. Kuntz, U. Wenzel, H. Daniel, Eur. J. Nutr. 38 (1999) 133-142; P. Song, X.Z. Yang, J.Q. Yuan, J. Asian Nat. Prod. Res. 15 (2013) 624-630], 항염증작용 [S.W. Lee, B.R. Yun, M.H. Kim, C.S. Park, W.S. Lee, H.M. Oh, M.C. Rho, Planta Med. 78 (2012) 903-906], 알츠하이머 억제작용 [X. Chen, Y. Yang, Y. Zhang, FEBS Lett. 587 (2013) 2930-2935], 및 면역조절작용 [M.L. Sharma, B. Singh, B.K. Chandan, A. Khajuria, A. Kaul, S. Bani, S.K. Banerjee,S.S. Gambhir, Phytomedicine 3 (1996) 191-195] 등이 보고되어있다.
합성적으로는 라세믹 상태의 바바키닌의 합성법이 보고되어 있다 [G. Du, L. Feng, Z. Yang, J. Shi, C. Huang, F. Guo, B. Li, W. Zhu, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 25 (2015), 2579-2583; G. Du, Y. Zhuo, L. Feng, Z. Yang, J. Shi, C. Huang, B. Li, F. Guo, W. Zhu, Y. Li, ChemMedChem 2017, 183-193]. 그리고 바바킨 및 바바키닌을 출발물질로 다양한 유도체를 합성하여 PPAR 아고니스트 약효를 평가한 특허 [US 10,034,853 B2 (2018, 07, 31)] 및 항암효과를 평가한 논문 [N. Gupta, A. Qayum, R. Raina, S. Gailora, S. Singh, P.L. Sangwan, European Journal of Medicinal Chemistry 145 (2018) 511-523] 등이 보고되어 있다. 합성되어 알려진 2-phenylchroman-4-one 유도체는 대표구조에서 X가 산소인 경우이며 X가 질소인 유도체에 대해서는 보고된 바가 없다.
본 발명자는 5-(1,3-디아릴-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 CDC25B에 대한 선택적 저해활성을 가지고, 다른 유사한 탈인산화효소에 대한 선택성 및 항암효과를 가지는 신규한 화합물임을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명자는 2-phenylchroman-4-one 유도체로서 천연물인 바바킨과 바바키닌 및 이들의 유도체들, 그리고 새롭게 합성된 2-phenylchroman-4-one 유도체들이 메르스에 대한 억제효과를 가지는 화합물임을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 메르스 치료제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 중동호흡기증후군(메르스(MERS)) 코로나 바이러스 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함할 수 있으며, 공지의 항바이러스제 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명은 상기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 2-phenylchroman-4-one 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 화합물은 Vero 세포주에 감염시킨 MERS CoV에 대한 증식 억제작용이 우수하며 Vero 세포주에 대한 독성이 적어 메르스 치료제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '아릴'은 공유 파이 전자계를 가지는 하나 이상의 탄화수소 환을 의미하며, 페닐, 나프틸, 바이페닐등의 탄소수 6 내지 12의 탄화수소환을 포함한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 쿠마릭산, 알긴산, 캄포설폰산, 카프릭산, 미리스틱산, 히프릭산 또는 오로트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 칼슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 트라이에틸아민, 암모니아, 구아니딘, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 페페라진, 몰포린, 다이사이클로헥실아민으로부터 유도된 염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 산/염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산, 무기염, 유기산 또는 유기염과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물에 함유되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스, 바람직하게는 코로나바이러스, 보다 바람직하게는 메르스의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 바이러스의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 양태로서, 본 발명은 다음 화학식 1의 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
(상기 화학식 1에서,
X는 NH 또는 O이며,
R1은 수소; C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C3-C6 알키닐기; C1-C6 할로알킬기; C2-C6 알콕시알킬기; C6-C12 아릴기; 및 C1-C6 카복시알킬기;로 이루어진 군에서 선택되며,
R2는 수소; C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C3-C6 알키닐기; C1-C6 할로알킬기; C2-C6알콕시알킬기; 및 C6-C12 아릴기;로 이루어진 군에서 선택되고,
A-B 및 C-D는 각각 독립적으로 단일결합(CH-CH) 또는 이중결합(C=C)의 탄화수소이다.)
본 발명의 화학식 1의 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설팜산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 스테아르산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 설파닐산염, 2-아세톡시-벤조산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 옥살산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 쿠마릭산염, 알긴산염, 캄포설폰산염, 카프릭산염, 미리스틱산염, 히프릭산염 또는 오로트산염 등의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중 X가 산소인 화합물들은 공지의 방법 [G. Du, L. Feng, Z. Yang, J. Shi, C. Huang, F. Guo, B. Li, W. Zhu, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 25 (2015), 2579-2583]을 이용하여 합성한 화학식 2의 화합물 [바바키닌, 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one]을 기초물질로 활용하여 히드록시기를 치환하는 방법, 2,3-위치를 산화하는 방법, 6-위치의 측쇄를 환원하는 방법 등을 이용하여 다양한 유도체를 합성하였다.
본 발명의 화합물 중 X가 질소인 화합물들은 신규의 화합물들로서 새로운 합성법을 이용하여 합성된 화학식 3의 화합물 [2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one]을 기초물질로 활용하여 히드록시기를 치환하는 방법, 2,3-위치를 산화하는 방법, 6-위치의 측쇄를 환원하는 방법 등을 이용하여 다양한 유도체를 합성하였다.
<화학식 2>
<화학식 3>
상기 본 화학식 3의 제조방법을 도식화하면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
<반응식 1>
먼저, 4-aminobenzaldehyde를 보호기 BOC 그룹으로 치환하여 N-BOC-4-aminobenzaldehyde를 준비한다. 공지의 방법 [G. Du, L. Feng, Z. Yang, J. Shi, C. Huang, F. Guo, B. Li, W. Zhu, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 25 (2015), 2579-2583]으로부터 합성한 1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)ethan-1-one과 합성된 N-BOC-4-aminobenzaldehyde를 적절한 염기존재하에 반응시켜 3-(4-N-BOC-amino)phenyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one을 얻은 다음 약한 염기 (예: potassium fluoride) 존재하에서 가열하면 화학식 3의 화합물을 얻는다. 이 반응들에서 사용된 용매, 염기, 보호기 등은 본문에 표기된 조건 외에도 화학적으로 유사한 용매, 염기, 보호기를 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 2-phenylchroman-4-one 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 메르스 치료제에 관한 것이다.
화학식 1의 2-phenylchroman-4-one 유도체는 메르스 바이러스를 감염시킨 Vero cell을 활용한 약효시험에서 메르스 바이러스를 효과적으로 저해하며 세포독성이 적어 메르스 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 메르스 치료제 또는 약제 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제로 제제화 할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 10 내지 4,000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 7-methoxy-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 1)의 제조
(i) 4-(methoxymethoxy)benzaldehyde의 제조
4-hydroxybenzaldehyde(200 mmol)을 500 mL DMF에 녹인 후, DIPEA(220 mmol) 및 MOMCl(220 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켜 노란 고체로서 4-(methoxymethoxy)benzaldehyde을 얻었다.
(수율: 84%), 노란 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.92 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
(ii) 1-(4-methoxy-2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)phenyl)ethan-1-one의 제조
2-hydroxy-4-methoxyacetophenone (90 mmol)을 아세톤에 녹인 후, 탄산칼륨 및 prenyl bromide (135 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 reflux하여 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켜 노란 고체의 1-(4-methoxy-2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)phenyl)ethan-1-one를 얻었다.
(수율: 75%), 노란 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.41 (m, 2H), 5.49 (ddt, J = 8.0, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 7H).
(iii) 1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)ethan-1-one의 제조
1-(4-methoxy-2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)phenyl)ethan-1-one를 diethylaniline에 녹인 후, 반응 혼합물을 reflux하여 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 노란 오일 (oil)의 1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)ethan-1-one을 얻었다,
(수율: 80%), 노란 오일
(iv) (E)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)-3-(4-(methoxymethoxy) phenyl)prop-2-en-1-one의 제조
1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)ethan-1-one (167 mmol) 및 4-(methoxymethoxy)benzaldehyde (167 mmol)을 400 mL의 에탄올에 녹인 후, potassium trimethylsilanolate (554 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 reflux하여 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NH4Cl 포화용액을 넣어 반응을 종결한 후, 에테르 (ether)를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / ether)로 잔류물을 정제하여 노란 고체로 (E)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)-3-(4-(methoxymethoxy) phenyl)prop-2-en-1-one를 얻었다.
(수율: 50%), 노란 고체
(v) 7-methoxy-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물 1)
(E)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)-3-(4-(methoxymethoxy) phenyl)prop-2-en-1-one (5.0 mmol)를 50 mL의 메탄올에 녹인 후, potassium fluoride (17 mmol)를 용액에 추가하였다, 반응 혼합물을 reflux하여 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 노란 오일로서 7-methoxy-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one를 얻었다.
(수율: 60%), 노란 오일
실시예 2: 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2)의 제조
7-methoxy-2-(4-(methoxymethoxy)phenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물 1) 를 메탄올에 녹인후, 3 N HCl을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 reflux하여 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 증류수를 넣어 반응을 종결한 후, EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 노란 고체로서 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2)을 얻었다.
(수율: 90%), 노란 고체
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 1H), 5.27 (t, d = 7.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 17.1, 3.0 Hz, 1H), 1.71(d, J = 13.5 Hz, 3H)
실시예 3: 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 3)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2) (0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (potassium carbonate) (0.24 mmol)을 0.3 mL의 DMF에 녹인 후, iodomethane (0.17 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 투명 오일로서 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 3)을 얻었다.
(수율: 68%), 투명 오일(oil)
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 7H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.39 (dd. J = 12, 3.0 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 18, 3.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12 Hz, 6H)
실시예 4: 2-(4-(benzyloxy)phenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 4)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2) (0.12 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.24 mmol)을 0.3 mL의 DMF에 녹인 후, benzyl bromide (0.17 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 2-(4-(benzyloxy)phenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 4)을 얻었다.
(수율: 49%), 흰색 고체
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ7.68 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 13.2, 3 Hz, 1H), 5.30-5.24 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 17.1, 3 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 13.5, 6H)
실시예 5: 2-(4-isopropoxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 5)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2) (0.12 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.24 mmol)을 0.3 mL의 DMF에 녹인 후, 2-bromopropane (0.17 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로 2-(4-isopropoxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 5)을 얻었다.
(수율: 31%), 흰색 고체
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.68 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 15, 3.0 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 12, 3.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12 Hz. 6H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H)
실시예 6: 2-(4-hydroxyphenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 6)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2) (1.5 mmol)을 3 mL의 에탄올에 녹인 후, 10 wt% Pd/C을 용액에 추가하였다. 수소기체 하에서 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 필터 후, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 2-(4-hydroxyphenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one을 얻었다.
(수율: 56%), 흰색 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.05-7.08(d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.77 (d, 2H), 6.34 (s, 1H) 4.63 (s, 1H) 4.47 (s, 1H) 3.76 (s, 3H) 2.47-2.63 (m, 4H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H) 0.91-0.94 (d, 6H).
실시예 7: 6-isopentyl-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)chroman-4-one (화합물 번호 7)의 제조
(수율: 26%), 투명 오일(oil)
2-(4-hydroxyphenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 6) (0.059 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.11 mmol)을 0.2 mL의 DMF에 녹인 후, iodomethane (0.088 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 투명 오일로서 6-isopentyl-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)chroman-4-one (화합물 번호 7)을 얻었다.
(수율: 26%), 투명 오일(oil)
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.18 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2.64-2.48 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H)
실시예 8: 2-(4-(benzyloxy)phenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 8)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 6) (0.059 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.11 mmol)을 0.2 mL의 DMF에 녹인 후, benzyl bromide (0.088 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 투명 오일로서 2-(4-(benzyloxy)phenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 8)를 얻었다.
(수율: 13%), 투명 오일(oil)
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ7.45-7.32 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.64-2.47 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
실시예 9: 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 번호 9)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-6-isopentyl-7-methoxychroman-4-one (화합물 번호 6) (0.059 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate) (0.11 mmol)을 0.2 mL의 DMF에 녹인 후, 2-bromopropane (0.088 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 투명 오일로서 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 번호 9)을 얻었다.
(수율: 25%), 투명 오일(oil)
NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.63-2.47 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.44-1.67 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 10: 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 번호 10)의 제조
2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물번호 2) (0.15 mmol)을 1 mL의 피리딘 (pyridine)에 녹인 후 아이오딘(iodine) (0.22 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고. 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 번호 10)를 얻었다.
(수율: 37%), 흰색 고체
1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 10.25 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (d, J= 9 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 15 Hz 6H).
실시예 11: 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one
(수율: 32%), 흰색 고체
화합물(14)(0.053 mmol) 및 탄산칼륨(potassium carbonate)(0.11 mmol)을 0.2 mL의 DMF에 녹인 후, iodomethane(0.080 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체의 화합물(15)을 얻었다.
실시예 12: 2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 12)의 제조
(i) tert-butyl (4-formylphenyl)carbamate
4-aminobezaldehyde (25 mmol)를 50 mL의 DMF에 녹인 후 0 ℃로 낮춘 후, 수산화칼륨 (KOH) (75 mmol) 및 di-tert-butyl dicarbonate (50 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켜 노란 고체로서 tert-butyl (4-formylphenyl)carbamate을 얻었다.
(수율: 85%), 노란 고체
(ii) (E)-3-(4-((tert-butoxymethyl)amino)phenyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one
앞서 합성한 1-(4-methoxy-2-((3-methylbut-2-en-1-yl)oxy)phenyl)ethan-1-one (8.5 mmol) 및 tert-butyl (4-formylphenyl)carbamate (8.5 mmol)을 25 mL의 에탄올에 녹인 후, potassium trimethylsilanolate (30 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 reflux하여 하루 동안 교반하였다. 혼합물에 NH4Cl 포화용액을 넣어 반응을 종결한 후 에테르 (ether)를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 노란 고체로서 (E)-3-(4-((tert-butoxymethyl)amino)phenyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one를 얻었다.
(수율: 47%), 노란 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 13.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 11 Hz, 6H).
(iii) 2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물 12)
(E)-3-(4-((tert-butoxymethyl)amino)phenyl)-1-(2-hydroxy-4-methoxy-5-(3-methylbut-2-en-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one (0.14 mmol)을 1 mL의 메탄올에 녹인 후, potassium fluoride (0.49 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 reflux하여 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 노란 고체로서 2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 12)를 얻었다.
(수율: 37%), 노란 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.71 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13 Hz, 6H).
실시예 13: N-(4-(7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4-oxochroman-2-yl)phenyl)acetamide (화합물 13)의 제조
2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 12) (0.059 mmol)을 0.5 mL 의 DCM에 녹인 후, triethylamine (0.12 mmol) 및 acetic anhydride (0.065 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 dichloromethane을 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 노란 고체로서 N-(4-(7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4-oxochroman-2-yl)phenyl)acetamide (화합물 13)를 얻었다,
(수율: 79%), 노란 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 13, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 (d, J = 14 Hz, 6H).
실시예 14: 7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-2-(4-(prop-2-yn-1-ylamino)phenyl)chroman-4-one (화합물 14)의 제조
2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 12) (0.05 mmol)을 0.5 mL의 dichloromethane에 녹인 후, triethylamine (0.12 mmol) 및 propargyl chloride (0.065 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 dichloromethane을 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 주황 고체로서 7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-2-(4-(prop-2-yn-1-ylamino)phenyl)chroman-4-one (화합물 14)을 얻었다.
(수율: 33%), 주황 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.37-5.24 (m, 2H), 3.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11-2.72 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13 Hz, 6H).
실시예 15: 2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 15)의 제조
2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)chroman-4-one (화합물 12) (0.30 mmol)을 3 mL의 피리딘 (pyridine)에 녹인 후 아이오딘 (iodine) (0.44 mmol)을 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고. 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 주황 고체로서 2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 15)를 얻었다.
(수율: 37%), 주황색고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11 Hz, 6H).
실시예 16: N-(4-(7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl)phenyl)acetamide (화합물 16)의 제조
2-(4-aminophenyl)-7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4H-chromen-4-one (화합물 15) (0.060 mmol)을 0.5 mL의 dichloromethane에 녹인 후, triethylamine (0.12 mmol) 및 acetic anhydride (0.065 mmol)를 용액에 추가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 혼합물을 dichloromethane을 이용하여 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 그 후, 혼합물을 필터하고, 감압하에서 유기 용액을 증발시켰다. 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(n-hexane / EtOAc)로 잔류물을 정제하여 흰색 고체로서 N-(4-(7-methoxy-6-(3-methylbut-2-en-1-yl)-4-oxo-4H-chromen-2-yl)phenyl)acetamide (화합물 16)을 얻었다.
(수율: 60%), 흰색 고체
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.73 (d, J = 13 Hz, 6H).
상기 실시예를 통해 합성된 화합물들은 천연물로 얻어지는 바바킨과 바바키닌과는 달리 라세믹 (racemic) 구조로서 두가지의 광학이성질체가 1:1의 비율로 섞여있으며 화학구조는 다음의 표 1에 열거된 바와 같다.
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실시예 17: Vero 세포주를 이용한 MERS CoV 저해실험
(i) 세포 주 및 바이러스
본 발명에 사용한 vero cell은 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)을구매하여 사용하였으며, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 및 1x Antibiotic-Antimycotic (Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea)에 담아 37℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.
MERS-CoV 한국 분리주 (MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015, Genbank accession no. KT029139.1 [Kim et al., 2015 doi:10.1128/genomeA.00787-15])를 한국 질병관리본부, 국립보건원으로부터 제공받아, 선행 문헌(Kim et al., 2016 doi:10.1093/cid/ciw239)에 제시된 방법에 따라 vero cell에서 증식하였다. MERS-CoV를 사용한 모든 실험은 한국질병관리본부부터 승인 받은 국립보건원의 강화된 생물 안전 등급 3단계 (Biosafety Level 3, BL-3) 봉쇄 절차를 준수한 한국 파스퇴르 연구소에서 수행하였다.
(ii) 시약
Chloroquine diphosphate (CQ; C6628)과 lopinavir (LPV; GP6351)는 각각 SelleckChem (Houston, TX)과 Glentham Life Science (UK)에서 구매하였다. 일차항체로 사용된 항-MERS-CoV spike 항체는 Sino Biological Inc. (Beijing, China)로부터 구매하였다. 이차항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 세포핵 염색체인 Hoechst 33342는 MolecularProbes/ Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)에서 구매하였다. 32% Paraformaldehyde (PFA) 수용액과 정상 염소 혈청은 각각 Electron Microscopy Sciences (Hatfield, PA) 및 Vector Laboratories, Inc. (Burlingame, CA)에서 구매하였다.
(iii) 면역형광어세이를 이용한 이미지 기반 어세이
MERS-CoV에 감염된 세포는 바이러스 단백질을 발현하기 때문에 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서는 MERS-CoV의 spike 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 세포를 염색하였고 현미경을 통해 감염된 세포를 이미지화 하였다. 감염률 (MERS-CoV spike 단백질을 발현하는 세포의 수/총세포수)은 내부에서 개발된 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인으로 측정되었다. 저분자 화합물의 항바이러스 효과를 비교하기 위해 음성대조군으로 dimethylsulfoxide (DMSO)가 처리된 감염세포를 사용하였고, MERS-CoV에 대한 항바이러스 활성이 알려진 2개의 화합물(CQ 및 LPV)을 양성대조군으로 사용하여 이미지 기반 어세이를 최적화 하였다.
(iv) 화합물의 보관
약 2실험에 사용된 화합물들은 DMSO에 녹였으며 분석 전까지 -80°C에서 보관하였다.
(v) 이미지기반 저분자 화합물 스크리닝
Vero cell을 각 웰당 1.2ⅹ104세포를 4 mM L-Glutamine 및 1ⅹ Antibiotic-Antimycotic 가 포함된 Opti-PRO™ SFM 에 담아 블랙, 384-웰, 마이크로클리어 플레이트(Clear plates, Greiner bio-one, Kremsmunster, Austria)에 분주하였다. 24시간 후, 저분자 화합물을 바이러스 감염 전에 automated liquid handling system (Apricot Designs, Covina, CA)을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 실험 화합물의 최종 농도는 ?μM 이었고, DMSO의 농도는 0.5 %로 유지하였다. 화합물이 처리된 BL-3 봉쇄실로 옮겨진 후 0.0625 MOI의 MERS-CoV에 감염되었다. 감염 후 24시간에 PFA를 사용 (최종 PAF 농도= 4%) 하여 감염을 고정하였다. 항-MERS-CoV spike 항체를 고정된 세포에 처리한 후 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342를 사용하여 염색하였다. 감염된 세포의 고정 및 염색 후 20x 배율의 형광 이미징 시스템 (Perkin Elmer Operetta, 20x,Waltham, MA) 상에서 이미지화 하였다. 저분자 화합물이 처리된 세포의 MERS-CoV에 대한 감염률은 각 플레이트 상에 있는 음성대조군 (0% 감염억제율) 및 양성대조군 (100% 감염억제율)로 하여 환산되었고, 90% 이상의 억제효과를 야기하는 저분자 화합물이 동정되었다.
위의 실험을 통해 얻어진 MERS CoV 억제효과 및 Vero 세포주에대한 세포독성결과는 아래 표 2에 열거하였다.
약효실험을 위해 사용된 일반식 1의 화합물들은 라세믹체로서 2개의 광학이성질체가 1:1로 섞여있으므로 하나의 광학이성질체만이 약효를 가질 경우는 2배 이상의 약효를 기대할 수 있다.
| 화합물 번호 | MERS CoV 저해효과 (μM) | Vero 세포주 세포독성 (μM) |
| 1 | 10.0 | >25 |
| 2 | 6.6 | 13.0 |
| 3 | 6.3 | >25 |
| 4 | 10.0 | >25 |
| 5 | 13.2 | >25 |
| 6 | 3.3 | 4.0 |
| 7 | 11.1 | 15.2 |
| 8 | 6.7 | 15.0 |
| 9 | 5.6 | 12.8 |
| 10 | 4.8 | >25 |
| 11 | 14.4 | >25 |
| 12 | 11.6 | >25 |
| 13 | 8.4 | >25 |
| 14 | 12.0 | >25 |
| 15 | 11.7 | >25 |
| 16 | 8.7 | >25 |
Claims (8)
- 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<화학식 1>
(상기 화학식 1에서,
X는 NH 또는 O이며,
R1은 수소; C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C3-C6 알키닐기; C1-C6 할로알킬기; C2-C6 알콕시알킬기; C6-C12 아릴기; 및 C1-C6 카복시알킬기;로 이루어진 군에서 선택되며,
R2는 수소; C1-C6 알킬기; C2-C6 알케닐기; C3-C6 알키닐기; C1-C6 할로알킬기; C2-C6알콕시알킬기; 및 C6-C12 아릴기;로 이루어진 군에서 선택되고,
A-B 및 C-D는 각각 독립적으로 단일결합(CH-CH) 또는 이중결합(C=C)의 탄화수소이다.)
- 제1항에 있어서, 상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설팜산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 스테아르산염, 말레산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 설파닐산염, 2-아세톡시-벤조산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 옥살산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 쿠마릭산염, 알긴산염, 캄포설폰산염, 카프릭산염, 미리스틱산염, 히프릭산염 및 오로트산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 염
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 화합물
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 예방 및 치료용 약학조성물
- 제4항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 중동호흡기증후군(메르스(MERS)) 코로나 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
- 제4항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 항바이러스제 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품조성물
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|---|---|---|---|
| KR1020180154582A KR102188708B1 (ko) | 2018-12-04 | 2018-12-04 | 2-페닐크로만-4-온 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물 |
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|---|---|
| KR20200067574A true KR20200067574A (ko) | 2020-06-12 |
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| KR (1) | KR102188708B1 (ko) |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN105982885A (zh) * | 2015-02-25 | 2016-10-05 | 上海中医药大学 | 一种补骨脂黄酮甲醚及其类似物的用途 |
| CN105982884A (zh) * | 2015-02-25 | 2016-10-05 | 上海中医药大学 | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚及其类似物的用途 |
-
2018
- 2018-12-04 KR KR1020180154582A patent/KR102188708B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| European Journal of Medicinal Chemistry, 2018.02.10.,Vol. 145, pp. 511-523* * |
| Frontiers in Pharmacology, 2016, Vol. 7, pp. 1-12* * |
| J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2014, Vol. 29, No. 1, pp. 59-63* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102188708B1 (ko) | 2020-12-08 |
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