KR20200032156A - 항-tim-3 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항-TIM-3 항체 및 이의 항원-결합 단편이 기재된다. 또한, 항체를 인코딩하는 핵산, 항체를 포함하는 조성물, 및 항체를 생산하는 방법 및 질환 예컨대 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사성 질환 및/또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위해 항체를 사용하는 방법이 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017 년 7 월 28 일에 출원한 미국 가출원 제 62/538,277 호를 우선권으로 주장한다. 이의 개시물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 단일클론 항-TIM-3 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 항체의 제조 방법, 및 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 대사성 질환 (예를 들어, 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병), 및/또는 관련 합병증을 포함하는 질환을 치료하기 위해 항체를 사용하는 방법이 또한 제공된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "689204.3WO Sequence Listing" 이고 생성일이 2018 년 7 월 25일이며 크기가 78 kb 인 ASCII 포맷된 서열 목록으로서 EFS-Web 을 통해 전자적으로 제출되는 서열 목록을 포함한다. EFS-Web 을 통해 제출된 서열 목록은 명세서의 일부이며 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유 분자 3 (TIM-3) 는 수지상 세포 (DC), 대식세포 및 NK 세포를 포함하는 골수 세포, 및 T 세포와 같은 림프계 세포의 하위집합 상에 발현되는 수용체이다. TIM-3 에 대해 기록된 리간드는 갈렉틴-9 (Gal-9), 포스파티딜세린 (PtdSer), 및 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 을 포함한다. Gal-9 및 PtdSer 의 라이게이션은 TIM-3 의 가변 면역글로불린 도메인 (IgV) 에 의해 매개된다. IgV 의 글리코실화는 Gal-9 결합에 요구되나 PtdSer 결합에는 요구되지 않는다. 이러한 리간드와 상호작용함으로써, TIM-3 은 선천성 및 적응성 면역 둘 모두를 조절한다. HMGB1 은 또한 비만에서 지방 조직의 만성 염증에 있어서 중요한 역할을 하며, 이는 TIM-3 기능이 염증 관련 대사 변화에 관여할 수 있음을 시사한다.
골수 세포 표면에서, TIM-3 의 높은 발현은 대식세포 및 DC 로부터의 사이토카인의 생성을 억제한다. 억제는 T 세포로부터의 자극에 의해, 그리고 유사하게 단일클론 항체를 차단함으로써 역전될 수 있다. 종양에서, 암 보호 및 촉진 M2 대식세포는 높은 수준의 TIM-3 발현과 관련이 있는 한편, 암과 싸우는 M1 대식세포는 낮은 수준의 TIM-3 발현과 관련이 있다. 단일클론 항체에 의해 TIM-3 을 차단하는 것이 M2 를 암 포획 M1 대식세포로 전환시킬 수 있는지 여부는 입증되어야 하는 것으로 남아 있다.
T 세포의 표면에서, TIM-3 은 리간드 Gal-9 와 상호작용함으로써 적응성 면역을 조절한다. TIM-3 은 CD4+ 헬퍼 (Th1 및 Th17), 조절 (Treg) 및 CD8+ 세포독성 1 (Tc1) T 세포에서 발현된다. Gal-9 에 대한 TIM-3 의 만성적 라이게이션은 Th1 세포의 세포자멸사를 유도하여, 면역 반응 및 지속기간을 하향 조절한다. TIM-3 의 표면 발현 또는 가능하게는 기능은, 시스 및 트랜스 둘 모두로의 CEACAM1 에 대한 결합에 의존한다. 놀랍게도, TIM-3 은 통상 면역 억제 PD-1 을 발현하는 CD8+ T 세포에서 발견된다. TIM-3 및 PD-1 은 기능장애 종양내 T 세포를 초래하는 공동 억제제인 것으로 제안되었다. 이는 TIM-3 안타고니스트 항체가 단독으로 및 PD-1/PDL-1 및/또는 다른 면역 종양 치료요법과 조합으로, 잠재적으로 큰 치료제가 되게 한다.
면역 세포를 조절하는 것에 추가로, TIM-3 은 또한 급성 골수성 백혈병 (AML) 에서 백혈병 줄기 세포 (LSC) 상에 높게 발현된다. LSC 상에서, TIM-3 및 Gal-9 는 암성 LSC 및 백혈병 진행의 자가-재생 경로를 유도하기 위해 자가분비 자극 루프를 형성한다. 흥미롭게도, TIM-3 은 조혈 줄기 세포 (HSC) 의 표면에 존재하지 않아, 차단/고갈/세포독성 치료 TIM-3 항체를 사용하여 AML 및 다른 골수성 백혈병 장애를 치료할 기회를 제공한다.
TIM-3 은 선천적 및 적응성 면역 세포 둘 모두의 활성을 조절한다. TIM-3 차단 단일클론 항체는 암 세포를 제거하는 고유한 메커니즘을 통해 면역계를 촉발시킬 가능성이 있다.
발명의 개요
한 일반적 양태에서, 본 발명은 TIM-3 에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며:
(1)
각각 SEQ ID NO:43, 44, 169, 106, 107 및 170;
(2)
각각 SEQ ID NO:55, 56, 57, 118, 119 및 120;
(3)
각각 SEQ ID NO:58, 59, 60, 121, 122 및 123;
(4)
각각 SEQ ID NO:61, 62, 63, 124, 125 및 126;
(5)
각각 SEQ ID NO:64, 65, 66, 127, 128 및 129;
(6)
각각 SEQ ID NO:67, 68, 69, 130, 131 및 132;
(7)
각각 SEQ ID NO:70, 71, 72, 133, 134 및 135;
(8)
각각 SEQ ID NO:73, 74, 75, 136, 137 및 138;
(9)
각각 SEQ ID NO:76, 77, 78, 139, 140 및 141;
(10)
각각 SEQ ID NO:79, 80, 81, 142, 143 및 144;
(11)
각각 SEQ ID NO:82, 83, 84, 145, 146 및 147;
(12)
각각 SEQ ID NO:85, 86, 87, 148, 149 및 150;
(13)
각각 SEQ ID NO:88, 89, 90, 151, 152 및 153;
(14)
각각 SEQ ID NO:91, 92, 93, 154, 155 및 156;
(15)
각각 SEQ ID NO:94, 95, 96, 157, 158 및 159;
(16)
각각 SEQ ID NO:97, 98, 99, 160, 161 및 162;
(17)
각각 SEQ ID NO:100, 101, 102, 163, 164 및 165; 또는
(18)
각각 SEQ ID NO:103, 104, 105, 166, 167 및 168;
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TIM-3, 바람직하게는 인간 TIM-3 에 특이적으로 결합한다. SEQ ID NO:169 는 아미노산 서열 ARDX1X2DY 에 의해 표시되며, 여기서 X1 은 A, T 및 L 로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 M 및 E 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:170 은 아미노산 서열 SQX1X2HVPX3T 에 의해 표시되며, 여기서 X1 은 N, T 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 T 및 I 에서 선택되는 아미노산이고, X3 은 W 및 Y 에서 선택되는 아미노산이다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 또는 41 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(d) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(e) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(f) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열의 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(g) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(h) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(i) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(j) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(k) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(l) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(m) SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(n) SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(o) SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(p) SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(q) SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(r) SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(s) SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(t) SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(u) SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라이다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된다.
특정 구현예에서, 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(d) SEQ ID NO:174 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합, TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합, 및/또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다.
본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다.
본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합, TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합, 및/또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 이는 예를 들어 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 방법은 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플은 조직 또는 혈액 샘플이다. 조직 샘플은 예를 들어 암 조직 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예를 들어 암 세포를 포함할 수 있다.
본 출원의 전술한 발명의 개요 뿐만 아니라 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명은, 첨부된 도면과 함께 판독시 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원이 도면에서 나타낸 정확한 구현예에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
도 1 은 항-TIM-3 단일클론 항체 (mAbs) 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합의 억제를 보여준다. ELISA 플레이트를 PtdSer 또는 PtdChol 로 코팅하고, 세척하고, 다양한 농도의 정제된 항체 및 TIM3(ECD)-huFc 의 사전-평형화된 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, HRP-커플링된 항-huFc 2 차 항체 및 이어서 HRP 기질과 함께 인큐베이션함으로써 신호를 검출하였다. PtdSer 에 대한 TIM-3 결합을 100% 신호로서 사용하고, PtdChol 에 대한 TIM-3 결합을 0 (배경) 으로서 사용하여, 주어진 mAb 에 의한 억제% 를 계산하였다. 도 1A 는 항-TIM-3 항체 20-L10-A, 16-K5-A, 15-L23-A 및 2-K2-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1B 는 항-TIM-3 항체 12-G18-A, 5-C11-A 및 19-A14-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1C 는 항-TIM-3 항체 10-M21-A, 18-N1-A 및 16-L3-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1D 는 항-TIM-3 항체 12-M11-A, 5-K4-A 및 16-J5-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1E 는 항-TIM-3 항체 7-P15-A, 8-F3-A, 10-O15-A 및 18-O22-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1F 는 항-TIM-3 항체 6-I13-A, 6-H6-A 및 7-N2-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다.
도 2 는 항-TIM-3 mAb 의 FACS 결합 분석을 보여준다. 인간 TIM-3 ("HuTIM-3 세포" 로 표시) 또는 모 HEK293 세포 ("CTL 세포" 로 표시) 로 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 정제된 항-TIM-3 mAb 의 결합을, 3 가지 상이한 농도에서 FACS 에 의해 시험하였다. 항-마우스 2 차 Ab AlexaFluor488 을 검출을 위해 사용하였다.
도 3A 및 3B 는 ELISA 검정에서 플레이트 상에 고정된 재조합 인간 TIM-3(ECD)-6His 에 대한 mAb 16-K5-A 의 키메라 및 인간화 형태의 결합 결과를 보여준다.
도 1 은 항-TIM-3 단일클론 항체 (mAbs) 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합의 억제를 보여준다. ELISA 플레이트를 PtdSer 또는 PtdChol 로 코팅하고, 세척하고, 다양한 농도의 정제된 항체 및 TIM3(ECD)-huFc 의 사전-평형화된 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후, HRP-커플링된 항-huFc 2 차 항체 및 이어서 HRP 기질과 함께 인큐베이션함으로써 신호를 검출하였다. PtdSer 에 대한 TIM-3 결합을 100% 신호로서 사용하고, PtdChol 에 대한 TIM-3 결합을 0 (배경) 으로서 사용하여, 주어진 mAb 에 의한 억제% 를 계산하였다. 도 1A 는 항-TIM-3 항체 20-L10-A, 16-K5-A, 15-L23-A 및 2-K2-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1B 는 항-TIM-3 항체 12-G18-A, 5-C11-A 및 19-A14-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1C 는 항-TIM-3 항체 10-M21-A, 18-N1-A 및 16-L3-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1D 는 항-TIM-3 항체 12-M11-A, 5-K4-A 및 16-J5-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1E 는 항-TIM-3 항체 7-P15-A, 8-F3-A, 10-O15-A 및 18-O22-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다. 도 1F 는 항-TIM-3 항체 6-I13-A, 6-H6-A 및 7-N2-A 에 의한, PtdSer 에 대한 인간 TIM-3 결합 억제의 그래프를 보여준다.
도 2 는 항-TIM-3 mAb 의 FACS 결합 분석을 보여준다. 인간 TIM-3 ("HuTIM-3 세포" 로 표시) 또는 모 HEK293 세포 ("CTL 세포" 로 표시) 로 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 정제된 항-TIM-3 mAb 의 결합을, 3 가지 상이한 농도에서 FACS 에 의해 시험하였다. 항-마우스 2 차 Ab AlexaFluor488 을 검출을 위해 사용하였다.
도 3A 및 3B 는 ELISA 검정에서 플레이트 상에 고정된 재조합 인간 TIM-3(ECD)-6His 에 대한 mAb 16-K5-A 의 키메라 및 인간화 형태의 결합 결과를 보여준다.
발명의 상세한 설명
다양한 발행물, 논문 및 특허가 배경 및 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 기재되며; 이들 참고문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 이러한 논의는 이들 사안 중 임의의 것 또는 전부가 개시되거나 청구된 임의의 발명과 관련하여 종래 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 적용되는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 사용되는 특정 용어는 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 "부정 관사" 및 "정관사" 는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 용어 "약" 에 의해 모든 경우에 변형되는 것으로서 이해되어야한다. 따라서, 수치는 전형적으로 인용된 값의 ±10% 를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL 의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v) 의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v) 를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 맥락상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도" 는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야한다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "망라하다", "망라하는", "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는" 또는 이의 임의의 다른 변형은, 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이며, 비-배타적이거나 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치는 반드시 이들 요소에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않거나 명백하게 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는" 은 포괄적인 것을 나타내거나 배타적이지 않은 것을 나타낸다. 예를 들어, 조건 A 또는 B 는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A 가 참 (또는 존재함) 이고 B 가 거짓 (또는 존재하지 않음), A 가 거짓 (또는 존재하지 않음) 이고 B 가 참 (또는 존재함), 그리고 A 와 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).
본원에서 사용되는 바와 같은, 다수의 인용된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는" 은 개별 및 조합된 옵션 둘 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는" 으로 결합되는 경우, 첫 번째 옵션은, 두 번째 요소가 없는 첫 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 두 번째 옵션은, 첫 번째 요소가 없는 두 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 세 번째 옵션은, 첫 번째 요소와 두 번째 요소 함께의 적용 가능성을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 하나는 그 의미에 포함되는 것으로서 이해되며, 따라서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는" 의 요건을 충족시킨다. 하나 이상의 옵션의 동시 적용 가능성 또한 그 의미에 속하는 것으로서 이해되며, 따라서 용어 "및/또는" 의 요건을 총족시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "이루어지다", 또는 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 추가 정수 또는 정수의 군은 명시된 방법, 구조 또는 조성물에 추가될 수 없다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "본질적으로 이루어지다", 또는 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하고, 명시된 방법, 구조 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 선택적으로 포함한다는 것을 나타낸다. M.P.E.P. § 2111.03 을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "대상" 은 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "포유동물" 은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등, 보다 바람직하게는 인간을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
단어 "우측", "좌측", "하측" 및 "상측" 은 참조하는 도면에서의 방향을 지정한다.
또한, 바람직한 발명의 성분의 치수 또는 특징을 나타낼 때 본원에서 사용되는 용어 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로" 및 유사한 용어는, 기재한 치수/특징이 엄격한 경계 또는 매개변수가 아니며 당업자에게 이해되는 바와 같이 기능적으로 동일하거나 유사한 작은 변형을 그로부터 배제하지 않는다는 것을 나타낸다. 최소한, 수치 매개변수를 포함하는 이러한 참조는 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리 (예를 들어, 반올림, 측정 또는 다른 계통 오차, 제작 공차 등) 를 사용하여. 최하위 숫자를 변화시키지 않는 변형을 포함할 것이다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 (예를 들어, 항-TIM-3 항체, TIM-3 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드) 의 맥락에서, 용어 "동일한" 또는 "동일성" % 는, 하기의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 육안 검사에 의해 측정되는, 최대 상응성에 대해 비교되고 정렬될 때 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 % 를 갖거나 동일한, 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열을 그에 대해 비교하는 참조 서열로서 역할한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고, 필요하다면 하위서열 좌표가 지정되며, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 이후, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기반으로 하여, 참조 서열에 대한 시험 서열(들) 의 서열 동일성 % 를 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어, Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981) 의 국부적 상동성 알고리즘에 의해, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970) 의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988) 의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI 에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA) 에 의해, 또는 육안 검사에 의해 (일반적으로, Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel) 참조) 실시할 수 있다.
서열 동일성 % 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 각각 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410] 및 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402] 에 기재되는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립생물정보센터를 통해 공개적으로 입수가능하다. 이 알고리즘은, 첫 번째로, 데이터베이스 서열 중 동일한 길이의 워드 (word) 와 정렬될 때 매칭되거나 일부 양의 값인 역치 스코어 T 를 충족시키는, 질의 서열 내 길이 W 의 짧은 워드를 확인함으로써 고 스코어 서열 쌍 (HSP) 을 확인하는 것을 수반한다. T 는, 인접 워드 스코어 역치로서 지칭된다 (상기 Altschul et al.). 이와 같이 처음에 출현하는 인접 워드 히트 (word hit) 는, 이를 포함하는 더 긴 HSP 를 찾기 위한 검색을 개시하는 시드 (seed) 로서 역할한다. 워드 히트는, 누적 정렬 스코어가 증가할 수 있는 한, 각각의 서열을 따라서 양 방향으로 연장된다.
누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열에 대해, 매개변수 M (매칭 잔기 쌍에 대한 보상 스코어; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 < 0) 을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대해, 스코어링 매트릭스가 누적 스코어를 계산하기 위해 사용된다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 누적 정렬 스코어가 이의 최대 획득 값으로부터 X 분량만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음-스코어 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 스코어가 0 이하가 될 때; 또는 어느 하나의 서열의 말단에 도달될 때 중단된다. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X 는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열용) BLASTN 프로그램은 워드 길이 (W) 11, 예상치 (E) 10, M = 5, N = -4 를 디폴트 값으로 사용하며, 두 가닥 모두를 비교한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로그램은 워드 길이 (W) 3, 예상치 (E) 10 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989) 참조) 를 디폴트 값으로서 사용한다.
서열 동일성 % 를 계산하는 것에 추가로, BLAST 알고리즘은 또한 2 개 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993) 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성에 관한 한 척도는 최소 확률 합 (P(N)) 이며, 이는 2 개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매칭이 우연히 일어날 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 만약 기준 핵산에 대한 시험 핵산 비교시 최소 확률 합이 약 0.1 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만이라면, 해당 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2 개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가의 표시는, 하기 기재된 바와 같이, 제 1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제 2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드는 전형적으로 예를 들어 2 개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 제 2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2 개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는, 2 개의 분자가 엄격한 조건 하에 서로 하이브리드화한다는 것이다.
항체
본 발명은 일반적으로, 단리된 항-TIM-3 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 항체의 제조 방법, 및 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 대사성 질환 및/또는 감염성 질환을 포함하는 질환을 치료하기 위해 항체를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 항체는, TIM-3 에 대한 고친화성 결합, TIM-3 에 대한 고특이성, TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합을 차단하는 능력, TIM-3 의 갈렉틴-9 에 대한 결합을 차단하는 능력, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합을 차단하는 능력, TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단하는 능력, 비제한적으로 IL-2 및 IFN-γ 와 같은 사이토카인의 생산을 자극하는 능력, 및 단독으로 또는 다른 항암 치료요법과 조합으로 투여시 동물 모델 및 대상에서의 종양 성장을 억제하는 능력을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다.
한 일반적인 양태에서, 본 발명은 TIM-3 에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항체" 는 넓은 의미로 사용되며 인간, 인간화, 복합 및 키메라 항체, 및 항체 단편 (단일클론 또는 다클론) 을 포함하는 면역글로불린 및 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 널리 공지되어 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라 5 개 주요 부류 (즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 로 배정될 수 있다. IgA 및 IgG 는 이소타입 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 로서 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 개의 주요 부류 중 어느 하나 또는 상응하는 하위부류의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반한, 2 개의 명확히 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나에 배정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변부를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 추가로, 항체는 경쇄 가변부 및 중쇄 가변부로 구성되는 항원-결합 부위를 함유하며, 이의 각각은 3 개의 도메인을 포함한다 (즉, 상보성 결정 부위 1-3; CDR1, CDR2 및 CDR3). 경쇄 가변부 도메인은 대안적으로 LCDR1, LCDR2 및 LCRD3 으로 지칭되며, 중쇄 가변부 도메인은 대안적으로 HCDR1, HCRD2 및 HCDR3 으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단리된 항체" 는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 나타낸다 (예를 들어, TIM-3 에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 TIM-3 에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 없다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일클론 항체" 는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득되는 항체를 나타내며, 즉, 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는, 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고는, 동일하다. 본 발명의 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술 또는 재조합 DNA 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 이식 유전자 및 경쇄 이식 유전자를 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스 또는 래트와 같은 트랜스제닉 비인간 동물로부터 수득한 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원-결합 단편" 은 항체 단편, 예를 들어, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디술피드 안정화 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화 디아바디 (ds 디아바디), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), 단일 도메인 항체 (sdab) scFv 이량체 (2가 디아바디), 하나 이상의 CDR 을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이적 항체, 카멜화 (camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하나 전체 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 나타낸다. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변부, 경쇄 불변부 및 중쇄의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 구현예에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab') 를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일 사슬 항체" 는 약 15 내지 약 20 개 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부를 포함하는, 당해 분야에서의 종래의 단일 사슬 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일 도메인 항체" 는 중쇄 가변부 및 중쇄 불변부를 포함하거나 중쇄 가변부만을 포함하는 당해 분야에서의 종래의 단일 도메인 항체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인간 항체" 는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 만들어진 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 인간에 의해 생성된 항체를 나타낸다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전장 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인간화 항체" 는 항체의 항원-결합 특성이 유지되나 인체 내 그의 항원성이 감소되도록, 인간 항체에 대한 서열 상동성을 증가시키기 위해 변형되는 비인간 항체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "키메라 항체" 는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 나타낸다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변부는 종종, 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등) 로부터 유래된 항체의 가변부에 상응하는 한편, 불변부는 또 다른 종의 포유동물 (예를 들어, 인간) 로부터 유래된 항체의 서열에 상응하여, 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "다중특이적 항체" 는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 나타내며, 여기서 복수의 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지고, 복수의 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 제 3, 제 4 또는 제 5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 또는 사중특이적 항체 분자이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "이중특이적 항체" 는 2 개 이하의 에피토프 또는 2 개의 항원에 결합하는 다중특이적 항체를 나타낸다. 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 (half antibody) 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 제 1 에피토프는 TIM-3 상에 위치하며, 제 2 에피토프는 PD-1, PD-L1, LAG-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, DLL-3, CD73, 아펠린, CD3, CD47, TIP-1, CLDN18.2, FOLR1 및/또는 다른 종양 관련 면역 억제제 또는 표면 항원 상에 위치한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "TIM-3" 은 T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유 분자 3 단백질, 수지상 세포 (DC), 대식세포 및 NK 세포를 포함하는 골수 세포, 및 T 세포와 같은 림프계 세포의 하위집합 상에 발현되는 수용체를 나타낸다. TIM-3 은 자멸사체 또는 세포의 식세포작용에 대한 주요 신호인 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 결합할 수 있다. PtdSer 및 TIM-3 의 결합이 특정 항체로 차단될 때, 자멸사체가 제거되지 않아, 자가항체 생성과 같은 면역학적 이상을 유도할 수 있다 (Ocana-Guzman et al., "TIM-3 regulates distinct functions in macrophages," Frontiers in Immunology Vol. 7, Art. 229 (2016) 에서 검토됨). TIM-3 은 단핵구 및 대식세포에서 사이토카인의 생산 및 방출을 조절할 수 있다 (Ocana-Guzman et al., Id 에서 검토됨). 용어 "인간 TIM-3" 은 인간에서 기원하는 TIM-3 을 나타낸다. 인간 TIM-3 의 예시적인 아미노산 서열은 GenBank 등록 번호 Q8TDQ0.3 또는 GenBank 등록 번호 NP_116171.3 (SEQ ID NO:177) 으로 표시된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "TIM-3 에 특이적으로 결합하는" 항체는 1Х10-7 M 이하, 바람직하게는 1Х10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 5Х10-9 M 이하, 1Х10-9 M 이하, 5Х10-10 M 이하, 또는 1Х10-10 M 이하의 KD 로 TIM-3, 바람직하게는 인간 TIM-3 에 결합하는 항체를 나타낸다. 용어 "KD" 는 해리 상수를 나타내고, 이는 Kd 대 Ka 의 비 (즉, Kd/Ka) 로부터 수득되며 몰 농도 (M) 로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 본 개시물을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD 는 표면 플라스몬 공명, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용하거나, 생체층 간섭계 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 사용하여 결정될 수 있다.
항체의 KD 값이 작을수록, 항체가 표적 항원에 결합하는 친화성이 높아진다.
특정 양태에 따르면, 하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이며:
(1)
각각 SEQ ID NO:43, 44, 169, 106, 107 및 170;
(2)
각각 SEQ ID NO:55, 56, 57, 118, 119 및 120;
(3)
각각 SEQ ID NO:58, 59, 60, 121, 122 및 123;
(4)
각각 SEQ ID NO:61, 62, 63, 124, 125 및 126;
(5)
각각 SEQ ID NO:64, 65, 66, 127, 128 및 129;
(6)
각각 SEQ ID NO:67, 68, 69, 130, 131 및 132;
(7)
각각 SEQ ID NO:70, 71, 72, 133, 134 및 135;
(8)
각각 SEQ ID NO:73, 74, 75, 136, 137 및 138;
(9)
각각 SEQ ID NO:76, 77, 78, 139, 140 및 141;
(10)
각각 SEQ ID NO:79, 80, 81, 142, 143 및 144;
(11)
각각 SEQ ID NO:82, 83, 84, 145, 146 및 147;
(12)
각각 SEQ ID NO:85, 86, 87, 148, 149 및 150;
(13)
각각 SEQ ID NO:88, 89, 90, 151, 152 및 153;
(14)
각각 SEQ ID NO:91, 92, 93, 154, 155 및 156;
(15)
각각 SEQ ID NO:94, 95, 96, 157, 158 및 159;
(16)
각각 SEQ ID NO:97, 98, 99, 160, 161 및 162;
(17)
각각 SEQ ID NO:100, 101, 102, 163, 164 및 165; 또는
(18)
각각 SEQ ID NO:103, 104, 105, 166, 167 및 168;
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TIM-3, 바람직하게는 인간 TIM-3 에 특이적으로 결합한다.
SEQ ID NO:169 는 아미노산 서열 ARDX1X2DY 로 표시되며, 여기서 X1 은 A, T 및 L 로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 M 및 E 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:170 은 아미노산 서열 SQX1X2HVPX3T 로 표시되며, 여기서 X1 은 N, T 및 S 로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 T 및 I 에서 선택되는 아미노산이고, X3 은 W 및 Y 에서 선택되는 아미노산이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 또는 41 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 또는 41 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부 각각을 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b.
SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c.
SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d.
SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e.
SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f.
SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g.
SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h.
SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i.
SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j.
SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k.
SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l.
SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m.
SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n.
SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
o.
SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
p.
SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
q.
SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
r.
SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
s.
SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
t.
SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
u.
SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:43, 44, 45, 106, 107 및 108 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:46, 47, 48, 109, 110 및 111 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:49, 50, 51, 112, 113 및 114 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:52, 53, 54, 115, 116 및 117 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:55, 56, 57, 118, 119 및 120 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:58, 59, 60, 121, 122 및 123 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:61, 62, 63, 124, 125 및 126 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:64, 65, 66, 127, 128 및 129 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:67, 68, 69, 130, 131 및 132 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:70, 71, 72, 133, 134 및 135 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:73, 74, 75, 136, 137 및 138 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:21 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:76, 77, 78, 139, 140 및 141 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:23 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:79, 80, 81, 142, 143 및 144 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:25 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:82, 83, 84, 145, 146 및 147 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:27 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:85, 86, 87, 148, 149 및 150 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:29 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:88, 89, 90, 151, 152 및 153 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:31 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:91, 92, 93, 154, 155 및 156 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:33 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:94, 95, 96, 157, 158 및 159 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:35 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:97, 98, 99, 160, 161 및 162 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:37 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:100, 101, 102, 163, 164 및 165 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:39 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:103, 104, 105, 166, 167 및 168 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:41 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화된, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 본 발명의 단리된 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
(a) SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(d) SEQ ID NO:174 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합, TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합, 및/또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 단백질의 코딩 서열이 변화 (예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등) 될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 당업자는 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열이 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 개시물을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터는 발현 벡터의 종래의 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 터미네이터, 인핸서, 선택 마커 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산을 위해 본원에서 사용될 수 있다. 종래의 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성을 사용하여 본 발명의 구현예에 따른 재조합 발현 벡터를 생성할 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 개시물을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 숙주 세포가 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 대장균 (E. coli) TG1 또는 BL21 세포 (예를 들어, scFv 또는 Fab 항체의 발현을 위함), CHO-DG44 또는 CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포 (예를 들어, 전장 IgG 항체의 발현을 위함) 이다. 특정 구현예에 따르면, 재조합 발현 벡터는 화학적 형질감염 (transfection), 열 충격 또는 전기천공법과 같은 종래의 방법에 의해 숙주 세포에 형질전환되는데, 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 숙주 세포 게놈에 안정적으로 통합된다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 세포 또는 세포 배양물 (예를 들어, 상청액) 로부터 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법에 관한 것이다. 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 당업계에 공지된 종래의 기법에 따라 및 본원에 기재된 바와 같이 세포로부터 수확 및 정제될 수 있다.
약학 조성물
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학 조성물" 은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 항체를 포함하는 생성물을 의미한다. 본 발명의 항체 및 이를 포함하는 조성물은 또한 본원에 언급된 치료 적용을 위한 약제의 제조에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "담체" 는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 피포, 또는 약학 제형에서의 사용을 위해 당업계에 널리 공지된 다른 물질을 나타낸다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징이 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 본 발명에 따른 조성물의 효과 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 나타낸다. 특정 구현예에 따르면, 본 개시물을 고려하여, 항체 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약학적 활성 성분의 제형은 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] (예를 들어 21 판 (2005), 및 임의의 이후 판) 에서와 같이, 당업계에 공지되어있다. 추가적 성분의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 용매, 등장성 조절제, 보존제, 안정화제 및 킬레이트제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 약학 조성물은 액체 제형이다. 액체 제형의 바람직한 예는 수성 제형, 즉 물을 포함하는 제형이다. 액체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 전형적으로 적어도 50% w/w 의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% w/w 또는 적어도 95% w/w 의 물을 포함한다.
한 구현예에서, 약학 조성물은 예를 들어 주사 장치 (예를 들어, 주사기 또는 주입 펌프) 를 통해 주사될 수 있는, 주사가능물질로서 제형화될 수 있다. 주사는 예를 들어 피하, 근육내, 복강내, 유리체강내 또는 정맥내로 전달될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 고체 제형, 예를 들어, 동결 건조 또는 분무 건조된 조성물이며, 그대로 사용되거나, 의사 또는 환자가 사용 전에 이에 용매 및/또는 희석제를 첨가하여 사용될 수 있다. 고체 투약 형태는 정제, 예컨대 압축 정제 및/또는 코팅 정제, 및 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐) 을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 예를 들어 향낭, 드라제, 분말, 과립, 로젠지, 또는 재구성용 분말의 형태일 수 있다.
투약 형태는 수용성 또는 수분산성 담체를 포함할 수 있는 경우인 즉시 방출형일 수 있거나, 위장관 또는 피부 아래에서의 투약 형태의 용해 속도를 조절하는 수불용성 중합체를 포함할 수 있는 경우인 지연 방출, 지속 방출 또는 개량 방출일 수 있다.
다른 구현예에서, 약학 조성물은 비강내, 협내 또는 설하로 전달될 수 있다.
수성 제형 중의 pH 는 pH 3 내지 pH 10 일 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 제형의 pH 는 약 7.0 내지 약 9.5 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제형의 pH 는 약 3.0 내지 약 7.0 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비제한적 예는 아르기닌, 아스파르트산, 비신, 시트레이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 푸마르산, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 말레산, 말산, 소듐 아세테이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 숙시네이트, 타르타르산, 트리신 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 및 이의 혼합물을 포함한다. 완충제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 완충제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 보존제를 포함한다. 보존제의 비제한적 예는 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸 4-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로헥시딘, 클로르페네신, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 에틸 4-히드록시벤조에이트, 이미드우레아, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 페놀, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 소듐 데히드로아세테이트, 티오메로살, 및 이의 혼합물을 포함한다. 보존제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 보존제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 등장화제를 포함한다. 구현예의 비제한적 예는 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 아미노산 (예컨대 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판 및 트레오닌), 알디톨 (예컨대 글리세롤, 1,2-프로판디올 프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올 및 1,3-부탄디올), 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어 PEG400), 및 이의 혼합물을 포함한다. 등장화제의 또 다른 예는 당을 포함한다. 당의 비제한적 예는 단당류, 이당류 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸, 예를 들어 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로스, 트레할로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 알파 및 베타-HPCD, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스일 수 있다. 등장화제의 또 다른 예는 당 알코올이며, 여기서 용어 "당 알코올" 은 적어도 하나의 -OH 기를 갖는 C(4-8) 탄화수소로서 정의된다. 당 알코올의 비제한적 예는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨 및 아라비톨을 포함한다. 등장화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 등장화제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 킬레이트제를 포함한다. 킬레이트제의 비제한적 예는 시트르산, 아스파르트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 의 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 킬레이트제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 킬레이트제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제의 비제한적 예는 하나 이상의 응집 억제제, 하나 이상의 산화 억제제, 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 안정화제를 포함하는데, 여기서 상기 안정화제는 카르복시-/히드록시셀룰로오스 및 이의 유도체 (예컨대 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 시클로덱스트린, 2-메틸티오에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 PEG 3350), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 황-함유 물질 예컨대 모노티오글리세롤, 또는 티오글리콜산이다. 안정화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 안정화제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2 개의 상이한 계면활성제를 포함한다. 용어 "계면활성제" 는 수용성 (친수성) 부분 및 지용성 (친유성) 부분으로 구성되는 임의의 분자 또는 이온을 나타낸다. 계면활성제는 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 양쪽이온성 계면활성제로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 계면활성제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 프로테아제 억제제, 예를 들어, EDTA, 및/또는 벤자미딘 염산 (HCl) 을 포함한다. 프로테아제 억제제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 프로테아제 억제제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
사용 방법
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합을 차단하는 방법, TIM-3 의 갈렉틴-9 에 대한 결합을 차단하는 방법, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합을 차단하는 방법, 또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단하는 방법, 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
TIM-3 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 공지된 방법에 의해 및 본원에 기재된 바와 같이 특징분석될 수 있다. TIM-3 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특징분석하는 방법은 Biacore, ELISA 및 OctetRed 분석을 포함하는 친화성 및 특이성 어세이; TIM-3 의 PtdSer, 갈렉틴-9, CEACAM1, 및/또는 HMGB1 에 대한 결합의 차단을 검출하기 위한 수용체 리간드 결합 어세이를 포함하나 이에 제한되지 않으며; 항-TIM-3 mAb 에 의한 PtdSer-TIM-3 상호작용 억제의 기능적 효과는, TIM-3 발현 대식세포를 세포자멸사를 거치는 (그리고 그에 따라 PtdSer 를 발현하는) 세포와 함께 인큐베이션하고 PtdSer-TIM-3 상호작용의 mAb 의 차단이 식세포작용 증가를 초래하는 세포-기반 식세포작용 어세이에서 검출될 수 있다. 항-TIM-3 mAb 에 의한 Gal-9-TIM-3 상호작용 억제의 기능적 효과는, AML 세포 상 Gal-9 의 NK 세포 상 TIM-3 에 대한 결합의 mAb 의 차단의 결과로서 IFN-γ 분비 및 세포 사멸이 유도되는 세포-기반 어세이에서 검출될 수 있다. 항-TIM-3 mAb 에 의한 HMGB1-TIM-3 상호작용 억제의 기능적 효과는, TIM-3 발현 세포를 B-DNA 와 함께 인큐베이션하고 HMGB1-TIM-3 상호작용의 mAb 의 차단이 INF-β1 생성 증가를 초래하는 세포-기반 어세이에서 검출될 수 있다. 항-TIM-3 mAb 의 기능적 활성은 또한, 상이한 공여체로부터 수지상 세포 및 CD4+ 세포를 mAb 의 존재 하에 혼합하고 사이토카인 분비의 자극이 측정되는 혼합 림프구 반응 (Mixed Lymphocyte Reaction (MLR)) 어세이에서 평가될 수 있다. 특정 구현예에 따르면, TIM-3 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특징분석하는 방법은 하기 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 예를 들어, 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 비제한적으로 선택될 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 약학 조성물은 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료적 유효량" 은 대상에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 성분 또는 성분의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 언급된 목적과 관련하여 경험적으로, 및 정례적 방식으로 결정될 수 있다.
항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서의 면역 반응을 조절하는 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다. 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 또한 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병상의 치료를 초래하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지하거나 늦추거나; 질환, 장애 또는 병상과 연관된 증상을 감소시키거나 완전히 경감시키는 항-TIM-3 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다.
특정 구현예에 따르면, 치료할 질환, 장애 또는 병상은 암, 바람직하게는 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 암이다. 다른 특정 구현예에 따르면, 치료할 질환, 장애 또는 병상은 감염성 질환, 염증성 질환, 면역 질환, 자가면역 질환, 및/또는 대사성 질환이다.
특정 구현예에 따르면, 치료적 유효량은 하기 효과 중 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 치료요법의 양을 나타낸다: (i) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시킴; (ii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 진행을 방지함; (iv) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 퇴행을 유발함; (v) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 발전 또는 발병을 방지함; (vi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 재발을 방지함; (vii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 입원을 감소시킴; (viii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 생존을 증가시킴; (xi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 억제 또는 감소시킴; 및/또는 (xii) 또 다른 치료요법의 예방 또는 치료 효과(들) 를 향상 또는 개선시킴.
치료적 유효량 또는 투약량은 치료할 질환, 장애 또는 병상, 투여 수단, 표적 부위, 대상의 생리학적 상태 (예를 들어, 연령, 체중, 건강 포함), 대상이 인간 또는 동물인지 여부, 투여되는 다른 약물, 및 치료가 예방 또는 치료인지 여부와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 치료 투약량을 최적으로 적정한다.
특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 조성물은 대상에 대해 의도된 투여 경로에 적합한 것으로 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합한 것으로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 모두, 대상에서 반드시 식별가능한 것은 아니나 대상에서 식별가능할 수 있는, 암, 감염성 질환, 장애 또는 병상, 면역 질환, 장애 또는 병상, 자가면역 질환, 장애 또는 병상, 염증성 질환, 장애 또는 병상, 및/또는 대사성 질환, 장애 또는 병상과 관련된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선 또는 반전을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 또한, 퇴행을 일으키거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질환, 장애 또는 병상의 진행을 늦추는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, "치료", "치료하는" 및 "치료" 는 종양 또는 보다 바람직하게는 암과 같은 질환, 장애 또는 병상과 연관된 하나 이상의 증상의 경감, 발전 또는 발병의 예방, 또는 지속기간의 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상의 재발의 예방을 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상을 갖는 대상의 생존 증가를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 대상에서의 질환, 장애 또는 병상의 제거를 나타낸다.
특정 구현예에 따르면, 암, 감염성 질환, 장애 또는 병상, 면역 질환, 장애 또는 병상, 자가면역 질환, 장애 또는 병상, 대사성 질환, 장애 또는 병상, 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상의 치료에 사용되는 조성물은 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다. 암 치료를 위해, 조성물은 화학요법, 항-CD20 mAb, 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 mAb, 항-EGFR mAb, 항-HER-2 mAb, 항-CD19 mAb, 항-CD33 mAb, 항-CD73 mAb, 항-CD47 mAb, 항-DLL-3 mAb, 항-아펠린 mAb, 항-TIP-1 mAb, 항-CLDN18.2 mAb, 항-FOLR1 mAb, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, PD-1/PD-L1 치료요법, 다른 면역항암 약물, 항혈관신생제, 방사선 치료요법, 항체-약물 접합체 (ADC), 표적 치료요법, 또는 기타 항암 약물을 비제한적으로 포함하는 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 대상에게 둘 이상의 치료요법을 투여하는 맥락에서 용어 "조합으로" 는 하나 초과의 치료요법의 사용을 나타낸다. 용어 "조합으로" 의 사용은 치료요법이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제 1 치료요법 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 은 제 2 치료요법을 대상에게 투여하기 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 제 2 치료요법을 대상에게 투여하는 것과 동시에, 또는 제 2 치료요법을 대상에게 투여한 후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 샘플은 조직 또는 혈액 샘플이다. 조직 샘플은 예를 들어 암 조직 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예를 들어 암 세포를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "샘플" 은 대상으로부터 단리된 생물학적 샘플을 나타내며, 전혈, 혈청, 혈장, 혈구, 내피 세포, 조직 생검 (예를 들어, 암 조직, 간 조직 등), 림프액, 복수액, 간질액, 골수, 뇌척수액, 타액, 점액, 가래, 땀, 소변, 또는 임의의 기타 분비물, 배설물, 또는 기타 체액을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. "혈액 샘플" 은 혈구, 혈청 및 혈장을 포함하는, 전혈 또는 이의 임의의 분획물을 나타낸다. "혈액 샘플" 은 예를 들어, 암 세포를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 대상에서의 TIM-3 의 수준은 웨스턴 블롯 어세이, ELISA 어세이, FACS 어세이, 및/또는 면역조직화학 (IHC) 에서 비제한적으로 선택되는 어세이를 이용하여 결정될 수 있다. 상대 단백질 수준은 웨스턴 블롯 분석, FACS 어세이 및 면역조직화학 (IHC) 을 이용하여 결정될 수 있으며, 절대 단백질 수준은 ELISA 어세이를 이용하여 결정될 수 있다. TIM-3 의 상대 수준을 결정할 때, TIM-3 의 수준은 적어도 2 개의 샘플 사이, 예를 들어, 상이한 시점에서 동일한 대상으로부터의 샘플 사이, 동일한 대상에서의 상이한 조직으로부터의 샘플 사이, 및/또는 상이한 대상으로부터의 샘플 사이에서 결정될 수 있다. 대안적으로, 예컨대 ELISA 어세이에 의해 TIM-3 의 절대 수준을 측정할 때, 샘플 중 TIM-3 의 절대 수준은 샘플을 시험하기 전에 ELISA 어세이에 대한 표준을 생성시킴으로써 결정될 수 있다. 당업자는 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하여 대상으로부터의 샘플 중 TIM-3 의 수준을 결정하기 위해 어떤 분석 기법을 이용할지를 이해할 것이다.
대상으로부터의 샘플 중 TIM-3 의 수준을 결정하는 방법을 이용하는 것은, 질환에서의 비정상적 (상승한, 감소한, 또는 불충분한) TIM-3 수준의 진단을 초래하고 적절한 치료 결정을 내리게 할 수 있다. 이러한 질환은 암, 바람직하게는 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 암, 염증성 질환, 감염성 질환, 대사성 질환, 면역 질환, 및/또는 자가면역 질환에서 비제한적으로 선택될 수 있다.
구현예
본 발명은 또한 하기 비제한적 구현예를 제공한다.
구현예 1 은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며:
(1) 각각 SEQ ID NO:43, 44, 169, 106, 107 및 170;
(2) 각각 SEQ ID NO:55, 56, 57, 118, 119 및 120;
(3) 각각 SEQ ID NO:58, 59, 60, 121, 122 및 123;
(4) 각각 SEQ ID NO:61, 62, 63, 124, 125 및 126;
(5) 각각 SEQ ID NO:64, 65, 66, 127, 128 및 129;
(6) 각각 SEQ ID NO:67, 68, 69, 130, 131 및 132;
(7) 각각 SEQ ID NO:70, 71, 72, 133, 134 및 135;
(8) 각각 SEQ ID NO:73, 74, 75, 136, 137 및 138;
(9) 각각 SEQ ID NO:76, 77, 78, 139, 140 및 141;
(10) 각각 SEQ ID NO:79, 80, 81, 142, 143 및 144;
(11) 각각 SEQ ID NO:82, 83, 84, 145, 146 및 147;
(12) 각각 SEQ ID NO:85, 86, 87, 148, 149 및 150;
(13) 각각 SEQ ID NO:88, 89, 90, 151, 152 및 153;
(14) 각각 SEQ ID NO:91, 92, 93, 154, 155 및 156;
(15) 각각 SEQ ID NO:94, 95, 96, 157, 158 및 159;
(16) 각각 SEQ ID NO:97, 98, 99, 160, 161 및 162;
(17) 각각 SEQ ID NO:100, 101, 102, 163, 164 및 165; 또는
(18) 각각 SEQ ID NO:103, 104, 105, 166, 167 및 168;
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TIM-3, 바람직하게는 인간 TIM-3 에 특이적으로 결합한다.
구현예 2 는 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 또는 41 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는 구현예 1 의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 3 은 하기를 포함하는, 구현예 1 또는 2 의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다:
(a) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(d) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(e) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(f) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(g) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(h) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(i) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(j) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(k) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(l) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(m) SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(n) SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(o) SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(p) SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(q) SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(r) SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(s) SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(t) SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(u) SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
구현예 4 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 5 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화되는, 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 6 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 구현예 5 의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다:
(a) SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(d) SEQ ID NO:174 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
구현예 7 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합, TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합, 및/또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 8 은 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이다.
구현예 9 는 구현예 8 의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.
구현예 10 은 구현예 9 의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
구현예 11 은 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
구현예 12 는 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 13 은 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 14 는 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 15 는 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 16 은 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법이다.
구현예 17 은 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 18 은 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 19 는 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 20 은 구현예 11 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 21 은 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법이다.
구현예 22 는 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법이다.
구현예 23 은 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 방법이다.
구현예 24 는 샘플이 조직 샘플인, 구현예 23 의 방법이다.
구현예 25 는 조직 샘플이 암 조직 샘플인, 구현예 24 의 방법이다.
구현예 26 은 샘플이 혈액 샘플인, 구현예 23 의 방법이다.
실시예
실시예
1: 항-TIM-3 단일클론 항체의 확인
마우스를, Fc-태깅된 인간 및 시노몰구스 (cynomolgus) TIM-3 세포외 도메인 (ECD) 단백질 및 아쥬반트로 면역화시켰다. 혈장 역가를 효소 결합 면역흡착 어세이 (ELISA) 에 의해 결정하였다. 안락사 후, 비장 및 림프절을 수집하여 하이브리도마를 생성시켰다. 하이브리도마를 384-웰 조직 배양 플레이트에서 성장시키고, 개별 웰로부터의 상청액을 ELISA 에 의해 스크리닝하여 인간 및 시노몰구스 TIM-3 ECD 단백질에 대한 양성 결합제를 확인하였다. 양성 상청액을 또한, TIM-3-발현 HEK293 세포에 대한 FACS 분석에 의해 선천적 (native) TIM-3 단백질에 대한 및 TIM-3 재조합 단백질에 대한 포스파티딜세린 결합의 차단에 대해 스크리닝하였다. 양성 클론을 단리하고 서열분석하였다.
항-TIM-3 단일클론 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변부의 서열을 표 1 및 2 에 제공하며, 항-TIM-3 단일클론 항체에 대한 CDR 부위를 표 3 및 4 에 제공한다. 항-TIM-3 단일클론 항체에 대한 CDR 부위를 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다.
표 1: 항-TIM-3 단일클론 항체 (mAb) 에 대한 중쇄 가변부의 서열
VH: 중쇄 가변부
표 2: 항-TIM-3 mAb 에 대한 경쇄 가변부의 서열
VL: 경쇄 가변부
표 3: 항-TIM-3 mAb 에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3
HC: 중쇄; CDR: 상보성 결정 부위
항-TIM-3 mAb 에 대한 HC CDR 을 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).
표 4: 항-TIM-3 mAb 에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3
LC: 경쇄; CDR: 상보성 결정 부위
항-TIM-3 mAb 에 대한 LC CDR 을 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).
실시예
2:
ELISA 를
사용하는 TIM-3 및
PtdSer
결합
어세이
TIM-3 과 포스파티딜세린 (PtdSer) 의 상호작용에 대한 항-TIM-3 항체의 효과를 결정하기 위해, 384-웰 ELISA 플레이트를 실온에서 PtdSer 또는 포스파티딜콜린 (PtdChol) 으로 코팅하였다. 웰을 0.1% Tween-20 이 보충된 PBS 를 사용하여 세척한 후, 2% 소 혈청 알부민 (BSA) 이 보충된 PBS 를 사용하여 블로킹하였다. 플레이트를 세척한 후, CaCl2 가 보충된 블로킹 완충제 중 정제된 항체 (0, 0.03, 0.08, 0.25, 0.74, 2.22, 6.67 또는 20 ㎍/mL mAb) 및 TIM3(ECD)-huFc (인간 Fc (huFc) 및 인간 TIM-3 의 세포외 도메인 (ECD) 을 함유하는 융합 단백질) 의 사전-평형화된 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척한 후 HRP-커플링된 항-huFc 2 차 항체와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, HRP 기질과 함께 인큐베이션하고, POLARstar Omega Microplate (BMG LABTECH) 를 사용하여 판독하였다. 어세이를 삼반복으로 수행하였다. TIM-3 의 PtdSer 에 대한 결합의 신호를 100% 신호로서 정의하였고, TIM-3 의 PtChol 에 대한 결합의 신호를 0 (배경) 으로서 정의하여, 어세이 윈도우를 설정하였다. ELISA 어세이에 의해 입증된 바와 같은 항-TIM-3 단일클론 항체 (mAb) 에 의한 PtdSer 로의 인간 TIM-3 결합의 억제 결과를 도 1A-1F 에 나타낸다.
실시예
3: 정제된 항체의
FACS
결합 분석
인간 TIM-3-발현 플라스미드를 제조하고, HEK293T 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 대략 48 시간 후, 세포를 384-웰 V-바닥 플레이트에 옮겼다. 세포를 빙랭 FACS 완충제 (1% BSA 가 보충된 PBS) 로 세척하고, 4℃ 에서 45 분 동안 부드럽게 교반하면서 정제 mAb 와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 FACS 완충제로 세척하고, 항-마우스 2 차 Ab AlexaFluor488 과 함께 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고 FACS 에 의해 분석하였다. 항-TIM-3 mAb 의 FACS 결합 분석 결과를 도 2 에 제공한다.
실시예
4: 해리 상수 (KD) 분석
25℃ 에서 OCTET Red96 에서 결합 실험을 수행하였다. 항체를 항-마우스 Fc (AMC) 바이오센서에 로딩하였다. 로딩된 센서를 항원의 연속 희석물에 담그었다. 1가 (1:1) 모델을 사용하여 운동 상수를 계산하였다. 어세이 완충제는 0.1% BSA, 500 mM NaCl, 0.02% Tween-20 (pH 7.2) 가 보충된 PBS 였다. 항체-항원 결합에 대한 해리 상수를 항-TIM-3 단일클론 항체에 대해 결정하고, 하기 표 5 에서 나타낸다.
표 5: 항-TIM-3 mAb 에 대한 KD 값
실시예
5: 항-TIM-3
mAb
의 인간화
마우스 항-TIM-3 mAb 16-K5-A 를 인간화하여, 인간 환자에서 사용시 면역원성의 가능성을 감소시켰다. 중쇄 및 경쇄의 가변부 (VH 및 VL) 의 서열을 Protein Data Bank (PDB) 데이터베이스에서의 인간 항체 서열과 비교하고, SWISS-모델링을 적용하여 상동성 모델을 구축하였다. 마우스 mAb 의 중쇄 및 경쇄 둘 모두에서의 CDR 을, 항원 결합에 필요할 수 있는 적절한 구조를 유지할 가능성이 가장 높은 인간 골격에 그래프팅하였다. 필요시, 인간 잔기로부터 마우스 잔기로의 역돌연변이 (Backmutation) 를 설계하였다. 인간화 VH 및 VL 부위의 서열을 표 6 에 나타낸다. 인간화 VH 및 VL 부위는 각각 인간 IgG4 중쇄 및 카파 경쇄의 불변부에 융합되었다. mAb 서열에 상응하는 구축물을 293E 세포에서 일시적 형질감염에 사용하였다. 생성 항체를 단백질 A 친화성 컬럼에 의해 정제하였다.
표 6: 인간화 항-TIM-3 mAb 의 중쇄 및 경쇄 가변부의 서열
H1, H2, H5 및 H7 은 인간화 VH 서열이고; L1 및 L5 는 인간화 VL 서열이다. H1L1, H2L1, H5L5 및 H7L5 는 (H1L1 을 생성시키기 위해) 특정 VH (예를 들어, H1) 및 특정 VL (예를 들어, L1) 조합을 사용하여 구축된 인간화 mAb 를 나타낸다.
실시예
6:
키메라
및 인간화 항-TIM-3
mAb
에 대한 ELISA 결합 분석
카르보네이트 코팅 완충제 중 재조합 인간 TIM-3(ECD)-6His 를 4℃ 에서 밤새 ELISA 플레이트 상에 코팅하였다. 항-TIM-3 mAb 의 키메라 및 인간화 형태 (H1L1, H2L1, H5L5 및 H7L5) 를, 세척한 후 상이한 농도에서 플레이트에 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, 서양고추냉이 퍼옥시다아제에 접합된 항-인간 IgG (hIgG-HRP) (ThermoFisher Scientific, Cat#: 31410) 를 첨가하고 60 분 동안 인큐베이션함으로써 항체 결합을 검출하였다. 세척 후, ELISA 를 One-step Detection Solution (ThermoFisher Scientific, Cat #: 34028) 을 사용하여 현상하여, 450 nm 에서의 흡광도로서 측정하였다. 결과를 도 3A 및 3B 에 나타낸다.
당업계의 숙련자는 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고 상기 기재한 구현예를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 개시된 특정 구현예에 제한되는 것이 아니라, 상세한 설명에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지 및 범주 내의 변형을 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Phanes Therapeutics, Inc.
<120> Anti-TIM-3 antibodies and uses thereof
<130> 689204.0015/3WO
<150> US 62/538,277
<151> 2017-07-28
<160> 177
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 20-L10-A Heavy Chain Variable Region
<400> 1
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<213> Artificial Sequence
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<223> 20-L10-A Light Chain Variable Region
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Asn
85 90 95
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65 70 75 80
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65 70 75 80
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35 40 45
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Thr
85 90 95
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20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
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35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
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20 25 30
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Thr Val Ser Ala
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Asn Asp His Glu Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-K2-A Light Chain Variable Region
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Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Phe
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
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<223> 6-H6-A Heavy Chain Variable Region
<400> 21
Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-H6-A Light Chain Variable Region
<400> 22
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Ser Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Tyr Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A19-A Heavy Chain Variable Region
<400> 23
Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asp Pro Asn Tyr Asp Ile Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly His Tyr Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A19-A Light Chain Variable Region
<400> 24
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-O15-A Heavy Chain Variable Region
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Leu Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile His Pro Gly Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ser Arg Ser Tyr Tyr Arg Tyr Thr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-O15-A Light Chain Variable Region
<400> 26
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Ala Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Val His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 27
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-I13-A Heavy Chain Variable Region
<400> 27
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
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Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Val Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-I13-A HC CDR3
<400> 84
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1 5 10 15
<210> 85
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-K4-A HC CDR1
<400> 85
Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr Tyr
1 5
<210> 86
<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-K4-A HC CDR2
<400> 86
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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1 5 10
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<220>
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 103
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 104
Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 105
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Lys Val Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Lys Val Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 114
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7-P15-A LC CDR2
<400> 116
Lys Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7-P15-A LC CDR3
<400> 117
Ser Gln Ser Ile His Val Pro Tyr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 118
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 18-N1-A LC CDR2
<400> 119
Trp Ala Ser
1
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 18-N1-A LC CDR3
<400> 120
Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 18-O22-A LC CDR1
<400> 121
Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Glu Ser Tyr
1 5 10
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 18-O22-A LC CDR2
<400> 122
Val Ala Ser
1
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 18-O22-A LC CDR3
<400> 123
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Thr Trp Thr
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-L3-A LC CDR1
<400> 124
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-L3-A LC CDR2
<400> 125
Gly Thr Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-L3-A LC CDR3
<400> 126
Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-K5-A LC CDR1
<400> 127
Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
1 5
<210> 128
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-K5-A LC CDR2
<400> 128
Arg Ala Asp
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-K5-A LC CDR3
<400> 129
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19-A14-A LC CDR1
<400> 130
Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe
1 5 10
<210> 131
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19-A14-A LC CDR2
<400> 131
Ala Ala Ser
1
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19-A14-A LC CDR3
<400> 132
His Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-K2-A LC CDR1
<400> 133
Gln Gly Ile Ser Ser Asn
1 5
<210> 134
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-K2-A LC CDR2
<400> 134
His Gly Thr
1
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-K2-A LC CDR3
<400> 135
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-H6-A LC CDR1
<400> 136
Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Phe
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-H6-A LC CDR2
<400> 137
Tyr Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-H6-A LC CDR3
<400> 138
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Pro Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A19-A LC CDR1
<400> 139
Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr
1 5 10
<210> 140
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A19-A LC CDR2
<400> 140
Ala Ala Ser
1
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A19-A LC CDR3
<400> 141
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-O15-A LC CDR1
<400> 142
Lys Ser Val Ser Ala Ser Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10
<210> 143
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-O15-A LC CDR2
<400> 143
Leu Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-O15-A LC CDR3
<400> 144
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 145
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-I13-A LC CDR1
<400> 145
Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10
<210> 146
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-I13-A LC CDR2
<400> 146
Leu Ala Ser
1
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 6-I13-A LC CDR3
<400> 147
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-K4-A LC CDR1
<400> 148
Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu
1 5 10
<210> 149
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-K4-A LC CDR2
<400> 149
Ala Ala Ser
1
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-K4-A LC CDR3
<400> 150
Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-G18-A LC CDR1
<400> 151
Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe
1 5 10
<210> 152
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-G18-A LC CDR2
<400> 152
Ala Glu Ser
1
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-G18-A LC CDR3
<400> 153
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 154
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-M21-A LC CDR1
<400> 154
Gln Asp Ile Asn Arg Tyr
1 5
<210> 155
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-M21-A LC CDR2
<400> 155
Tyr Thr Ser
1
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 10-M21-A LC CDR3
<400> 156
Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Phe Thr
1 5
<210> 157
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-M11-A LC CDR1
<400> 157
Ser Ser Ile Ser Tyr
1 5
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-M11-A LC CDR2
<400> 158
Asp Thr Ser
1
<210> 159
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12-M11-A LC CDR3
<400> 159
His Gln Arg Ser Ser Tyr Arg Thr
1 5
<210> 160
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-C11-A LC CDR1
<400> 160
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-C11-A LC CDR2
<400> 161
Trp Ala Ser
1
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5-C11-A LC CDR3
<400> 162
Lys Gln Ser Tyr Asn Leu Leu Thr
1 5
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-J5-A LC CDR1
<400> 163
Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr
1 5 10
<210> 164
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-J5-A LC CDR2
<400> 164
Ala Ala Ser
1
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16-J5-A LC CDR3
<400> 165
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Pro Thr
1 5
<210> 166
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7-N2-A LC CDR1
<400> 166
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 167
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7-N2-A LC CDR2
<400> 167
Trp Ala Ser
1
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7-N2-A LC CDR3
<400> 168
Lys Gln Ser Tyr Asn His Met Tyr Thr
1 5
<210> 169
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC CDR3
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Ala, Thr, or Leu
<220>
<221> Xaa
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is Met or Glu
<400> 169
Ala Arg Asp Xaa Xaa Asp Tyr
1 5
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC CDR3
<220>
<221> Xaa
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is Asn, Thr, or Ser
<220>
<221> Xaa
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Thr or Ile
<220>
<221> Xaa
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is Trp or Tyr
<400> 170
Ser Gln Xaa Xaa His Val Pro Xaa Thr
1 5
<210> 171
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H1 Heavy Chain Variable Region
<400> 171
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Gln Ala Thr Leu Ser Thr Asp Lys Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 172
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H2 Heavy Chain Variable Region
<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Gln Ala Thr Leu Ser Thr Asp Leu Ala Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 173
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H5 Heavy Chain Variable Region
<400> 173
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Ser Thr Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ala Ser
65 70 75 80
Leu Asn Leu Asp Ser Val Ser Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Ser Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 174
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H7 Heavy Chain Variable Region
<400> 174
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Ser Thr Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ala Ser
65 70 75 80
Leu Asn Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 175
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L1 Light Chain Variable Region
<400> 175
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asp Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 176
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L5 Light Chain Variable Region
<400> 176
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asp Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 177
<211> 301
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys Pro Ala Lys Val Thr Pro Ala Pro Thr Arg Gln Arg Asp Phe
130 135 140
Thr Ala Ala Phe Pro Arg Met Leu Thr Thr Arg Gly His Gly Pro Ala
145 150 155 160
Glu Thr Gln Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Ile Asn Leu Thr Gln Ile
165 170 175
Ser Thr Leu Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ser Arg Leu Ala Asn Asp Leu
180 185 190
Arg Asp Ser Gly Ala Thr Ile Arg Ile Gly Ile Tyr Ile Gly Ala Gly
195 200 205
Ile Cys Ala Gly Leu Ala Leu Ala Leu Ile Phe Gly Ala Leu Ile Phe
210 215 220
Lys Trp Tyr Ser His Ser Lys Glu Lys Ile Gln Asn Leu Ser Leu Ile
225 230 235 240
Ser Leu Ala Asn Leu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Asn Ala Val Ala Glu
245 250 255
Gly Ile Arg Ser Glu Glu Asn Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Asn Val Tyr
260 265 270
Glu Val Glu Glu Pro Asn Glu Tyr Tyr Cys Tyr Val Ser Ser Arg Gln
275 280 285
Gln Pro Ser Gln Pro Leu Gly Cys Arg Phe Ala Met Pro
290 295 300
Claims (26)
- 하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서:
(1) 각각 SEQ ID NO:43, 44, 169, 106, 107 및 170;
(2) 각각 SEQ ID NO:55, 56, 57, 118, 119 및 120;
(3) 각각 SEQ ID NO:58, 59, 60, 121, 122 및 123;
(4) 각각 SEQ ID NO:61, 62, 63, 124, 125 및 126;
(5) 각각 SEQ ID NO:64, 65, 66, 127, 128 및 129;
(6) 각각 SEQ ID NO:67, 68, 69, 130, 131 및 132;
(7) 각각 SEQ ID NO:70, 71, 72, 133, 134 및 135;
(8) 각각 SEQ ID NO:73, 74, 75, 136, 137 및 138;
(9) 각각 SEQ ID NO:76, 77, 78, 139, 140 및 141;
(10) 각각 SEQ ID NO:79, 80, 81, 142, 143 및 144;
(11) 각각 SEQ ID NO:82, 83, 84, 145, 146 및 147;
(12) 각각 SEQ ID NO:85, 86, 87, 148, 149 및 150;
(13) 각각 SEQ ID NO:88, 89, 90, 151, 152 및 153;
(14) 각각 SEQ ID NO:91, 92, 93, 154, 155 및 156;
(15) 각각 SEQ ID NO:94, 95, 96, 157, 158 및 159;
(16) 각각 SEQ ID NO:97, 98, 99, 160, 161 및 162;
(17) 각각 SEQ ID NO:100, 101, 102, 163, 164 및 165; 또는
(18) 각각 SEQ ID NO:103, 104, 105, 166, 167 및 168;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TIM-3, 바람직하게는 인간 TIM-3 에 특이적으로 결합하는,
단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1 항에 있어서, SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 또는 41 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 또는 42 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b. SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c. SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d. SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e. SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f. SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g. SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h. SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i. SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j. SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k. SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l. SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m. SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n. SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
o. SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
p. SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
q. SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
r. SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
s. SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
t. SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
u. SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화되는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 5 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b. SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c. SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
d. SEQ ID NO:174 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합, TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합, TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합, 및/또는 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산.
- 제 8 항에 따른 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제 9 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 포스파티딜세린 (PtdSer) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 갈렉틴-9 (Gal-9) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 암배아성 항원 세포 부착 분자 1 (CEACAM1) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 TIM-3 의 고이동성 B1 단백질 군 (HMGB1) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 제 11 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법.
- 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법.
- 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 생산 방법.
- (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 TIM-3 의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 대상에서의 TIM-3 수준의 결정 방법.
- 제 23 항에 있어서, 샘플이 조직 샘플인 결정 방법.
- 제 24 항에 있어서, 조직 샘플이 암 조직 샘플인 결정 방법.
- 제 23 항에 있어서, 샘플이 혈액 샘플인 결정 방법.
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