KR20190129732A - 히프로멜로오스프탈산에스테르 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
용매에 용해시켰을 때에 우수한 용해성을 갖고, 미용해물의 발생을 억제할 수 있는 히프로멜로오스프탈산에스테르(HPMCP)의 제조 방법 등을 제공한다.
빙초산 용액 중의 히프로멜로오스를, 아세트산나트륨 존재 하, 75 내지 100℃에서 무수 프탈산과 반응시켜서 반응 생성물 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 생성물 용액을 70℃ 이하로 냉각하는 냉각 공정과, 상기 냉각된 반응 생성물 용액과, 0 내지 40℃의 물을 혼합하여 HPMCP을 석출시켜서 HPMCP 현탁액을 얻는 석출 공정을 적어도 포함하는 HPMCP의 제조 방법이 제공된다.
빙초산 용액 중의 히프로멜로오스를, 아세트산나트륨 존재 하, 75 내지 100℃에서 무수 프탈산과 반응시켜서 반응 생성물 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 생성물 용액을 70℃ 이하로 냉각하는 냉각 공정과, 상기 냉각된 반응 생성물 용액과, 0 내지 40℃의 물을 혼합하여 HPMCP을 석출시켜서 HPMCP 현탁액을 얻는 석출 공정을 적어도 포함하는 HPMCP의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 히프로멜로오스프탈산에스테르 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
장용성 폴리머로서, 셀룰로오스 골격에 메틸기(-CH3)와 히드록시프로필기(-C3H6OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 이외에, 카르복시벤조일기(-COC6H4COOH)의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로서, 총 3종류의 치환기를 도입한 고분자인 히프로멜로오스프탈산에스테르가 널리 알려져 있다. 장용성 폴리머인 히프로멜로오스프탈산에스테르(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트라고도 칭해지고, 이하, 「HPMCP」라고도 한다.)는, 장용성 코팅제로서 널리 사용되고 있다.
장용성 코팅 제제는, 산에 대하여 불안정한 약물을 투여하는 경우나, 위점막의 보호 등을 목적으로 하여 널리 사용되는 중요한 제제의 하나이다. 종래, 장용성 코팅 제제를 제조하기 위해서는, 장용성 폴리머를 유기 용매에 용해하고, 이것을 스프레이하여, 장용성 필름을 약물 표면에 형성하는 방법이 일반적이었다. 그러나, 유기 용매를 사용한 경우의 환경 보전이나 안전성을 고려하여, 장용성 폴리머를 미분쇄하여 수분산액으로서 사용하는, 소위 수계 장용성 코팅법이 개발되어 있다(특허문헌 1).
또한, HPMCP는, 코팅 용도나 약물의 방출 제어 용도 외에, 수난용성 약물과 함께 사용하여 가열 용융 압출법(핫 멜트 익스트루전) 또는 스프레이 드라이법에 의해 고체 분산체를 제조하는 용도 등, 폭넓게 사용되고 있다. 그 중에서, 가열 용융 압출법은 용매의 사용을 회피할 수 있기 때문에, 물에 불안정한 약물에 대하여 적용할 수 있어, 용제 회수 불필요함에 의한 안전성 및 환경에 대한 배려의 경감이나 용제 회수 공정에 드는 에너지의 절약, 작업원에 대한 안전면에서의 개선과 같은 면에서 주목받고 있다.
HPMCP은, 알칼리성 수용액이나 유기 용제에 대한 용해성이 우수하다는 특징이 있는 반면, 수분에 대한 안정성이 나빠서, 사용 중 또는 보존 중에 가수분해되어서, 프탈산을 발생시킨다는 불리한 결점이 있다. 특허문헌 2에서는, 그 안정성을 더욱 향상시키기 위해, 일단 합성한 HPMCP을 부분적으로 가수분해하면, 수분에 대한 안정성이 향상된 HPMCP가 얻어지는 것이 기재되어 있다.
그러나, 안정성이 우수한 HPMCP을 합성하기 위해서, 가수분해를 고려하여, 무수 프탈산의 양을 최종 제품에 있어서의 치환도를 달성하기 위해 필요로 하는 양보다도 많이 사용하는 것은, 생산성이나 경제성을 고려하면 바람직하지 않다.
또한, 가수분해가 일어나면 HPMCP로부터 카르복시벤조일기가 탈리하여, 치환도가 저하하기 때문에, 용매에 대한 용해성이 저하된다. 통상 코팅하기 전에는, HPMCP 단독 또는 약물 및 HPMCP의 양자를 용해시킨 조성물 중의 미용해물에 대해서, 필터를 사용하여 제거한다. 그러나, 미용해물의 양이 많으면 필터의 눈막힘이 발생하여, 작업성이 저하된다. 또한, 필터를 사용하지 않는 경우에 있어서도, 코팅 시에 사용하는 노즐에서 폐색을 일으킬 가능성이 있다. 또한, 카르복시벤조일기의 치환도 저하에 의해 코팅 피막량이 저하되어, 목표로 하는 내산성이 얻어지지 않는다. 이와 같이, 종래의 HPMCP에 대해서, 더한층 용해성의 향상이 요구되고 있다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 용매에 용해시켰을 때에 우수한 용해성을 갖고, 미용해물의 발생을 억제할 수 있는 HPMCP 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, HPMCP을 제조하는 반응 공정에 있어서, 얻어진 반응 생성물 용액을 냉각함으로써, 가수분해의 반응 속도를 억제할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 하나의 양태에서는, 빙초산 용액 중의 히프로멜로오스를, 아세트산나트륨 존재 하, 75 내지 100℃에서 무수 프탈산과 반응시켜서 반응 생성물 용액을 얻는 에스테르화 공정과, 상기 반응 생성물 용액을 70℃ 이하로 냉각하는 냉각 공정과, 상기 냉각된 반응 생성물 용액과, 0 내지 40℃의 물을 혼합하여 히프로멜로오스프탈산에스테르를 석출시켜서 히프로멜로오스프탈산에스테르 현탁액을 얻는 석출 공정을 적어도 포함하는 히프로멜로오스프탈산에스테르의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, HPMCP의 가수분해에 의한 카르복시벤조일기의 탈리를 억제할 수 있고, HPMCP을 용매에 용해시켰을 때의 용해성이 향상되어, 미용해물의 발생을 억제할 수 있다. 이 때문에, HPMCP의 미용해물을 필터로 제거할 때에 필터의 눈막힘도 개선할 수 있다.
이하, HPMCP의 제조 방법에 대하여 설명한다.
원료가 되는 히프로멜로오스(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스라고도 칭해지고, 이하, 「HPMC」라고도 한다.)는, 공지된 방법, 예를 들어 시트상, 칩상 또는 분말상의 펄프에 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리를 접촉시켜서 알칼리셀룰로오스로 한 후에, 염화메틸, 산화프로필렌의 에테르화제를 첨가하여 반응함으로써 얻어진다.
사용되는 알칼리 금속 수산화물 용액은, 알칼리셀룰로오스가 얻어지기만 한다면 특별히 한정되지 않지만, 경제적 관점에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액이 바람직하다. 또한, 그 농도는, 알칼리셀룰로오스의 조성을 안정시키고, 셀룰로오스에테르의 투명성을 확보하는 관점에서, 바람직하게는 23 내지 60질량％, 보다 바람직하게는 35 내지 55질량％이다.
알칼리셀룰로오스의 제조 후에는 통상의 방법으로 염화메틸, 산화프로필렌 등의 에테르화제를 첨가하여 에테르화 반응시켜 HPMC을 얻는다.
얻어진 HPMC의 메톡시기의 치환도(DS)는 바람직하게는 0.73 내지 2.83, 보다 바람직하게는 1.25 내지 2.37이다. 히드록시프로폭시기의 치환도(MS)는 바람직하게는 0.10 내지 1.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.95이다. 메톡시기 및 히드록시프로폭시기의 치환도는, 예를 들어, 제17개정 일본 약전의 히프로멜로오스에 관한 분석 방법에 의해 얻어진 값으로부터 환산할 수 있다.
또한, 20℃에서의 HPMC 2질량％의 수용액의 점도는, 제17개정 일본 약전의 모세관 점도계법에 준하여 측정되고, 바람직하게는 2.2 내지 18.0mPa·s, 보다 바람직하게는 5.0 내지 16.5mPa·s이다.
이와 같이 하여 얻어진 HPMC 또는 시판하고 있는 HPMC을 사용하여, 에스테르화 공정, 냉각 공정, 석출 공정, 필요에 따라 행하는 세정 공정, 탈액 공정 및 건조 공정을 거쳐, HPMCP을 제조할 수 있다.
에스테르화 공정에서는, 촉매 존재 하, HPMC과 에스테르화제인 무수 프탈산을 반응시켜서 반응 생성물 용액을 얻는다.
에스테르화 반응에 사용하는 용매는, HPMC과 에스테르화제와 촉매를 용해할 수 있는 것이 바람직하고, 물이 아니라, 빙초산 등을 들 수 있다. 용매의 사용량은, 반응 속도의 관점에서, 당해 HPMC에 대하여 질량비로, 바람직하게는 1.0 내지 3.0배, 보다 바람직하게는 1.2 내지 2.0배, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 1.8배로 하면 된다.
에스테르화 공정의 촉매는, 안정성 및 경제성 등의 관점에서, 염소산나트륨 등의 알칼리 금속 염소산염 및 아세트산나트륨 등의 카르복실산 알칼리 금속염이 바람직하다. 염소산나트륨의 투입량은, 표백 및 해중합도의 관점에서, 원료 HPMC에 대하여 질량비로, 바람직하게는 0.004 내지 0.060배, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.03배이다. 아세트산나트륨의 투입량은, 조성 및 수율의 관점에서, 원료 HPMC에 대하여 몰비로, 바람직하게는 0.1 내지 1.6배, 보다 바람직하게는 0.6 내지 1.1배이다.
에스테르화제인 무수 프탈산의 투입량은, 조성 및 수율의 관점에서, 원료 HPMC에 대하여 몰비로, 바람직하게는 0.4 내지 1.8배, 보다 바람직하게는 0.6 내지 1.2배이다.
에스테르화 공정 시에는, 고점성의 유체로 균일한 혼합물을 형성하여 혼련을 행하기에 적합한 쌍축 교반기를 사용한다. 구체적으로는, 니더, 인터널 믹서 등의 명칭으로 일반적으로 시판되고 있다.
에스테르화 공정의 반응 온도는, 반응 속도 또는 점도의 관점에서, 바람직하게는 75 내지 100℃, 보다 바람직하게는 80 내지 95℃이다. 또한, 에스테르화 공정의 반응 시간은, 바람직하게는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 6시간이다.
에스테르화 반응 후, HPMCP의 가수분해 속도를 낮출 목적으로, 얻어진 반응 생성물 용액을 냉각한다. 냉각은, 바람직하게는, 에스테르화 반응을 행한 쌍축 교반기 내에서 교반기의 재킷을 냉각함으로써 행한다. 냉각 공정에서의 반응 생성물 용액의 온도는, HPMCP의 가수분해 속도의 관점에서, 바람직하게는 70℃ 이하, 보다 바람직하게는 65℃ 이하, 더욱 바람직하게는 60℃ 이하이다. 반응 생성물 용액의 온도의 하한은, 특별히 제한되지 않지만, 반응 생성물 용액을 이송할 때의 점도의 관점에서 바람직하게는 40℃ 이상으로 한다.
반응 생성물 용액을 냉각 후, 필요에 따라, 미반응된 무수 프탈산의 처리 및 점도의 관점에서, 반응 생성물 용액에 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃의 물을 첨가할 수 있다. 물의 첨가량은, HPMCP가 석출되지 않는 범위이며, 원료 HPMC에 대하여 바람직하게는 0.7 내지 2.3배(질량비), 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.3배(질량비), 더욱 바람직하게는 1.5 내지 2.0배(질량비)이다. 냉각된 반응 생성물 용액과 물을 혼합한 석출 전의 반응 생성물 용액의 온도는, HPMCP의 가수분해의 관점에서, 바람직하게는 55℃ 이하, 보다 바람직하게는 50℃ 이하이다. 여기서, 물과 혼합 후의 반응 생성물 용액의 온도란, 필요에 따라 물을 혼합한 후의 온도이며, HPMCP가 석출되어 있지 않은 온도이다. 물과 혼합한 반응 생성물 용액의 온도를 제어함으로써, 기온 상승에 수반하여 수온이 상승한 물을 사용한 경우에도, 생성된 HPMCP의 가수분해에 의한 프탈산의 발생을 억제할 수 있다.
석출 공정에서는, 얻어진 반응 생성물 용액과 물을 혼합하여 HPMCP의 석출에 의한 HPMCP 현탁액을 얻는다. 물의 양은, 미반응된 무수 프탈산의 처리 및 점도 조정의 목적으로, 반응 생성물 용액의 질량에 대하여 질량비로, 바람직하게는 2.2 내지 6.0배, 보다 바람직하게는 3.0 내지 5.0배이다. 또한, 상술한 바와 같이 냉각 후의 반응 생성물 용액에 필요에 따라서 물을 첨가한 경우에는, 석출 공정에 있어서 첨가하는 물의 양은, 반응 생성물 용액의 질량에 대하여 질량비로, 바람직하게는 0.7 내지 5.7배, 보다 바람직하게 1.5 내지 4.0배이다.
석출 공정에 있어서, 접촉(혼합)시키는 물의 온도는, 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃이다. 또한, 물과 혼합한 반응 생성물 용액의 온도는, HPMCP의 가수분해의 관점에서, 바람직하게는 55℃ 이하, 보다 바람직하게는 50℃ 이하이다. 여기서, 물과 혼합 후의 반응 생성물 용액의 온도는, 물을 첨가하여 HPMCP의 석출이 개시되는 온도이며, 바람직하게는 석출을 완료할 때까지 유지된다.
필요에 따라, 석출된 HPMCP을 세정하고 건조하는 세정, 건조 공정을 행해도 된다.
세정 공정에서는, 잔존 아세트산, 유리 프탈산을 제거하기 위해서, 물로 충분히 세정한다. 세정에 사용하는 물의 온도는, HPMCP의 가수분해 억제의 관점에서, 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 5 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 30℃이다.
세정 공정 후이며 건조 공정 전에, 필요에 따라 탈액 공정을 행해도 된다.
건조 공정에서는, 건조기로서 트레이 건조기나 유동층 건조기를 사용하여 건조를 행할 수 있고, 바람직하게는 60 내지 100℃, 보다 바람직하게는 70 내지 80℃에서, 바람직하게는 1 내지 5시간, 보다 바람직하게는 2 내지 3시간 건조함으로써 고순도의 HPMCP을 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 HPMCP에 있어서의 메톡시기의 치환도(DS)는 바람직하게는 0.73 내지 2.83, 보다 바람직하게는 1.25 내지 2.37이며, 히드록시프로폭시기의 치환도(MS)는 바람직하게는 0.10 내지 1.90, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.95이며, 카르복시벤조일옥시기의 치환도(DS)는 바람직하게는 0.370 내지 0.740, 보다 바람직하게는 0.620 내지 0.710, 더욱 바람직하게는 0.654 내지 0.684이다. HPMCP의 카르복시벤조일옥시기의 치환도(DS)는 제17개정 일본 약전의 의약품 각 조 「히프로멜로오스프탈산에스테르」에 기재되어 있는 방법에 의한 측정 후, 환산하여 얻을 수 있다. 메톡시기의 치환도(DS) 및 히드록시프로폭시기의 치환도(MS)는 HPMC의 그것들과 마찬가지로 하여 얻을 수 있다.
또한, HPMCP 10질량부를 아세톤 90질량부에 용해시킨 경우에 20℃에서의 투광도는, 85％ 이상, 바람직하게는 88％ 이상, 보다 바람직하게는 91％ 이상이다. 투광도가 85％ 미만이면 코팅 시의 필터나 스프레이 노즐의 막힐 경우가 있어, 작업성이 저하된다.
투광도는, 광전 비색계 PC-50형을 사용하여 측정한 아세톤의 광투과율을 100％로 했을 때의, 동일 조건 하에서의 HPMCP의 아세톤 용액의 투과율을 말한다. HPMCP가 어느 정도 용해되어 있는지를 나타내는 지표이며, 예를 들어 투광도가 높다는 것은, 아세톤에 용해되는 부분이 많다는 것을 의미한다. 아세톤의 투광도의 측정은, 제17개정 일본 약전의 일반 시험법의 「자외 가시 흡광도 측정법」에 기재된 투과율 측정 방법에 의해 측정할 수 있다.
또한, HPMCP의 아세톤에 대한 용해성은, 코팅용 조성물이나 고체 분산체용 조성물에 있어서의 용매인 메탄올, 에탄올 등의 유기 용매 외에, 암모니아 수용액에 대한 용해성과 상관 관계가 있기 때문에, 용매에 대한 용해성의 지표가 될 수 있다.
[실시예]
이하에, 실시예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 합성예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
쌍축 교반기를 갖는 5L 니더형 반응기에, 빙초산 1120g, 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 5.87mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(DS; 1.89, MS; 0.25) 700g을 용해시켰다. 이어서, 무수 프탈산 579.7g, 염소산나트륨 10.9g을 용해한 후, 아세트산나트륨 295.3g을 용해하고, 85℃에서 4.5시간 반응시켰다.
그 후, 얻어진 반응 생성물 용액을 50.8℃가 될 때까지 냉각하였다. 다음으로 14.8℃의 순수를 1287.3g 첨가하고, 교반하였다. 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합되었을 때의 온도는 39.2℃였다. HPMCP가 석출되지 않고, 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합된 것을 확인한 후에, 반응 생성물 용액에 대하여 4배 질량의 25.0℃의 물을 반응 생성물 용액에 서서히 가하여 반응 생성물(HPMCP)이 석출된 HPMCP 현탁액을 얻었다. 얻어진 HPMCP 현탁액의 온도는 27.9℃였다.
그 후, HPMCP 현탁액에 포함되는 HPMCP을 23.7℃의 물로 충분히 수세 후, 유동층 건조기에서 80℃, 2시간 건조하였다. 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체로 체 걸러내기하여, 카르복시벤조일옥시기의 치환도가 0.675인 HPMCP 분말을 얻었다.
얻어진 HPMCP의 아세톤에 대한 용해성은, 이하의 방법에 의해 측정하였다.
아세톤 198.0g을 8온스병에 재고, 교반 블레이드를 사용하여 200rpm의 속도로 5분간 교반하였다. 거기에, 얻어진 HPMCP 22g을 첨가하고, 또한 동일한 속도로 60분간 교반한 후에 교반 블레이드를 정지하고, 얻어진 용액을 측정용 용액으로 하였다. 이 측정용 용액을 20℃에서 광전 비색계 PC-50형을 사용하여 측정한 바, 투광도는 91.0％였다.
냉각 공정 후의 반응 생성물 용액의 온도, 반응 생성물 용액과 물의 혼합 온도 및 투광도의 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 2
쌍축 교반기를 갖는 5L 니더형 반응기에, 빙초산 1120g, 20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 5.87mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(DS; 1.89, MS; 0.25) 700g을 용해시켰다. 이어서, 무수 프탈산 579.7g, 염소산나트륨 10.9g을 용해한 후, 아세트산나트륨 295.3g을 용해하고, 85℃에서 4.5시간 반응시켰다.
그 후, 얻어진 반응 생성물 용액을 61.1℃가 될 때까지 냉각하였다. 다음으로 14.9℃의 순수를 1287.3g 첨가하고, 교반하였다. 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합되었을 때의 온도는 46.2℃였다. HPMCP가 석출되지 않고, 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합된 것을 확인한 후에, 반응 생성물 용액에 대하여 4배 질량의 25.0℃의 물을 반응 생성물 용액에 서서히 가하여 반응 생성물(HPMCP)이 석출된 HPMCP 현탁액을 얻었다. 얻어진 HPMCP 현탁액의 온도는 29.2℃였다.
그 후, 석출물을 22.4℃의 물로 충분히 수세 후, 유동층 건조기에서 80℃, 2시간 건조하였다. 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체로 체 걸러내기하여, 카르복시벤조일옥시기의 치환도가 0.660인 HPMCP 분말을 얻었다.
실시예 1에 나타낸 방법에 의해, 투광도를 측정하고, 냉각 공정 후의 반응 생성물 용액의 온도, 반응 생성물 용액과 물의 혼합 온도 및 투광도의 결과를 표 1에 나타내었다.
비교예 1
쌍축 교반기를 갖는 5L 니더형 반응기에, 빙초산 1120g, 20℃에서의 2질량％ 수용액 점도가 5.87mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(DS; 1.89, MS; 0.25) 700g을 용해시켰다. 이어서, 무수 프탈산 579.7g, 염소산나트륨 10.9g을 용해한 후, 아세트산나트륨 295.3g을 용해하고, 85℃에서 4.5시간 반응시켰다.
그 후, 얻어진 84.8℃의 반응 생성물 용액을 냉각하지 않고, 16.8℃의 순수를 1287.3g 첨가하고, 교반하였다. 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합되었을 때의 온도는 62.9℃였다. HPMCP가 석출되지 않고, 반응 생성물 용액과 순수가 균일하게 혼합된 것을 확인한 후에, 반응 생성물 용액에 대하여 4배 질량의 25.0℃의 물을 반응 생성물 용액에 서서히 가하여 반응 생성물(HPMCP)이 석출된 HPMCP 현탁액을 얻었다. 얻어진 HPMCP 현탁액의 온도는 32.6℃였다.
그 후, 석출물을 23.7℃의 물로 충분히 수세 후, 유동층 건조기에서 80℃, 2시간 건조하였다. 건조품을 2860㎛(＃7.5)의 눈 크기의 체로 체 걸러내기하여, 카르복시벤조일옥시기의 치환도가 0.619인 HPMCP 분말을 얻었다.
실시예 1에 나타낸 방법에 의해, 투광도를 측정하고, 냉각 공정 후의 반응 생성물 용액의 온도, 반응 생성물 용액과 물의 혼합 온도 및 투광도의 결과를 표 1에 나타내었다.
Claims (4)
- 빙초산 용액 중의 히프로멜로오스를, 아세트산나트륨 존재 하, 75 내지 100℃에서 무수 프탈산과 반응시켜서 반응 생성물 용액을 얻는 에스테르화 공정과,
상기 반응 생성물 용액을 70℃ 이하로 냉각하는 냉각 공정과,
상기 냉각된 반응 생성물 용액과, 0 내지 40℃의 물을 혼합하여 히프로멜로오스프탈산에스테르를 석출시켜서 히프로멜로오스프탈산에스테르 현탁액을 얻는 석출 공정
을 적어도 포함하는 히프로멜로오스프탈산에스테르의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 상기 냉각 공정이, 상기 반응 생성물 용액의 온도를 40℃ 이상 70℃ 이하로 하는 것을 포함하는 히프로멜로오스프탈산에스테르의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 석출 공정에 있어서, 상기 물을 혼합 후의 상기 반응 생성물 용액의 온도가, 55℃ 이하인 히프로멜로오스프탈산에스테르의 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 냉각 공정과 상기 석출 공정 사이에, 상기 냉각된 반응 생성물 용액을, 상기 히프로멜로오스프탈산에스테르를 석출시키지 않는 양의 0 내지 40℃의 물과 혼합하는 공정을 더 포함하는 히프로멜로오스프탈산에스테르의 제조 방법.
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