CN110467681B - 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)的方法，所述HPMCP在溶解于溶剂中时表现出优异的溶解性，同时抑制不溶物质的形成。更具体地，提供了一种制备HPMCP的方法，包括：在乙酸钠的存在下，在75～100℃的温度，用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素，以获得反应产物溶液的酯化步骤；将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤；以及将冷却的反应产物溶液与0～40℃的水混合以获得沉淀的HPMCP悬浮液的沉淀步骤。

Description

邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及其制备方法
技术领域
本发明涉及邻苯二甲酸羟丙甲纤维素及制备所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法。
背景技术
广泛已知作为肠溶性聚合物之一的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hypromellosephthalate)是具有纤维素骨架的聚合物，其中引入了三个取代基。这三个取代基是甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)，各自形成醚结构的一部分；和羧基苯甲酰基(-COC6H4COOH)，形成酯结构的一部分。这种肠溶性聚合物邻苯二甲酸羟丙甲纤维素，也称为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，以下简称“HPMCP”，被广泛用作肠溶衣试剂。
肠溶衣制剂是广泛使用的重要制剂之一，例如用于酸不稳定药物的给药或用于保护胃粘膜。通常，肠溶衣制剂通常通过将肠溶聚合物溶解在有机溶剂中，并将所得溶液喷洒在药物表面形成肠溶膜来制备。考虑到与使用有机溶剂相关的问题，例如环境保护和安全，已经开发了所谓的水性肠溶衣方法，其中肠溶聚合物被精细粉碎并用作其水分散体(JPH07-109219A)。
除了包衣应用和药物控释应用之外，HPMCP还用于多种应用，例如通过热熔挤出或喷雾干燥制备含有水不溶性药物的固体分散体的应用。其中，热熔挤出一直备受关注。这是因为热熔挤出可以避免使用溶剂，因此它适用于水不稳定的药物，并且不需要回收溶剂，从而减少了安全性和环境问题，节省了溶剂回收步骤所需的能量，并且提高了操作者的安全性。
HPMCP具有在碱性水溶液和有机溶剂中的优异溶解性。然而，HPMCP具有对水分稳定性差的不利性质，导致在使用或储存过程中水解产生邻苯二甲酸。JP S49-034582A描述了通过对合成的HPMCP进行部分水解可以获得具有改善的防潮稳定性的HPMCP。
发明内容
然而，从生产率和经济性的角度来看，考虑到水解损失的量，使用邻苯二甲酸酐的量大于获得最终产物取代度所需的量，从而获得具有改进稳定性的HPMCP并不是理想的。
此外，当水解发生时，羧基苯甲酰基被从HPMCP中除去，由于取代度降低，导致在溶剂中的溶解度降低。典型地，过滤在包衣之前进行，以便仅从HPMCP或从药物和HPMCP都溶解在其中的组合物中去除不溶物质。然而，大量不溶物质可能导致过滤器堵塞，从而损害可操作性。即使在不使用过滤器的情况下，包衣中使用的喷嘴也存在堵塞的风险。此外，羧基苯甲酰氧基取代度的降低会降低包衣膜的量，从而可能无法获得所需的耐酸性。因此，需要进一步提高常规HPMCP的溶解度。
本发明是在这些情况下进行的，本发明的目的是提供在溶剂中表现出优异溶解性、同时抑制不溶物质产生的HPMCP并提供制备所述HPMCP的方法。
作为为实现这些目的而深入研究的结果，发明人发现通过冷却在制备HPMCP的反应中获得的反应产物溶液可以抑制水解速率，并且完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供了一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括在乙酸钠的存在下，在75～100℃的温度，用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤；将反应产物溶液冷却至70℃或更低的冷却步骤；以及将冷却的反应产物溶液与0～40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤。
根据本发明，可以抑制通过HPMCP水解除去羧基苯甲酰基，从而提高HPMCP在溶剂中的溶解度，并且可以抑制不溶物质的产生。因此，由于从HPMCP去除了不溶物质，可以减少过滤器的堵塞。
具体实施方式
制备HPMCP的方法将在下面描述。
原料羟丙甲纤维素，也称为羟丙基甲基纤维素，以下简称为“HPMC”，可以通过本领域已知的方法制备，例如，将片型或屑型或粉型的浆粕与碱如氢氧化钠或氢氧化钾接触，形成碱纤维素，然后使碱纤维素与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷反应。
用作碱的碱金属氢氧化物溶液没有特别限制，只要获得碱性纤维素即可。从经济角度来看，氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液是优选的。从碱纤维素的稳定组合物和确保纤维素醚的光学透明度的角度来看，碱金属氢氧化物溶液的浓度优选为23～60质量％，更优选35～55质量％。
所制备的碱性纤维素以常规方式与醚化剂如氯甲烷和环氧丙烷进行醚化反应，得到HPMC。
由此获得的HPMC的甲氧基取代度(DS)优选为0.73～2.83，更优选为1.25～2.37。HPMC的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)优选为0.10～1.90，更优选为0.12～0.95。甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)可以根据日本药典第17版中描述的对于羟丙甲纤维素的“测定”确定的值计算。
根据日本药典第17版中描述的“通过毛细管粘度计测量的粘度方法I”确定的，2质量％HPMC水溶液在20℃的粘度优选为2.2～18.0mPa·s，更优选为5.0～16.5mPa·s。
由此制备的羟丙甲纤维素(HPMC)或可商购的HPMC可用于通过酯化步骤、冷却步骤、沉淀步骤、任选的洗涤步骤、任选的排出步骤和任选的干燥步骤来制备HPMCP。
在酯化步骤中，HPMC在催化剂存在下与作为酯化剂的邻苯二甲酸酐反应，得到反应产物溶液。
酯化步骤中使用的溶剂优选能够溶解所有HPMC、酯化剂和催化剂的溶剂。溶剂的例子包括冰醋酸而不是水。从反应速率的角度来看，基于质量比，溶剂的量可以优选为HPMC量的1.0～3.0倍，更优选1.2～2.0倍，并且还更优选1.5～1.8倍。
从稳定性和经济性的角度来看，酯化步骤中使用的催化剂优选为碱金属氯酸盐如氯酸钠，或碱金属羧酸盐如乙酸钠。从漂白和解聚程度的角度来看，基于质量比，氯酸钠的量可以优选为起始HPMC量的0.004～0.060倍，更优选0.01～0.03倍。从组合物和产率的角度来看，基于摩尔比，乙酸钠的量可以优选为起始HPMC量的0.1～1.6倍，更优选0.6～1.1倍。
从组合物和产率的角度来看，基于摩尔比，作为酯化剂的邻苯二甲酸酐的量可以优选是起始HPMC量的0.4～1.8倍，更优选0.6～1.2倍。
在酯化步骤中，可以使用适于捏合高粘度流体以形成均匀混合物的双轴混合器。混合器的实例包括以捏合机或内部混合器的名称商购的混合器。
从反应速度或粘度的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为75～100℃，更优选80～95℃。酯化步骤中的反应时间优选为2～8小时，更优选为3～6小时。
酯化后，冷却所得的反应产物溶液，以降低HPMCP的水解速率。冷却优选在用于酯化的双轴混合器内通过冷却混合器的夹套来进行。在冷却步骤中，从HPMCP的水解速率的角度来看，反应产物溶液的温度降低至70℃或更低，更优选65℃或更低，还更优选60℃或更低。从转移反应产物溶液期间的粘度的角度来看，反应产物溶液的温度的下限是，但不特别限于，优选40℃或更高。
在冷却反应产物溶液后，从处理未反应的邻苯二甲酸酐和调节粘度的角度来看，可任选地将0～40℃，更优选0～30℃的水加入到反应产物溶液中。加入的水量在不引起HPMCP沉淀的范围内，优选为起始HPMC量的0.7～2.3倍(质量比)，更优选1.3～2.3倍(质量比)，还更优选1.5～2.0倍(质量比)。从HPMCP的水解的角度来看，通过将冷却的反应产物溶液与水混合获得的所得沉淀前反应产物溶液的温度优选为55℃或更低，更优选50℃或更低。所得沉淀前反应产物溶液的温度是指在与任选的水无沉淀混合后反应产物溶液的温度。控制与任选的水无沉淀混合之后反应产物溶液的温度可以抑制通过所得HPMCP的水解来产生邻苯二甲酸，即使当任选的水的温度由于环境温度的升高而升高时也是如此。
在沉淀步骤中，将得到的反应产物溶液与水混合，通过HPMCP沉淀得到HPMCP悬浮液。从处理未反应的邻苯二甲酸酐和调节粘度的角度来看，基于质量比，水的量优选是反应产物溶液量的2.2～6.0倍，更优选3.0～5.0倍。当向冷却的反应产物溶液中加入任选的水时，基于质量比，沉淀步骤中加入的水量优选为反应产物溶液质量的0.7～5.7倍，更优选1.5～4.0倍。
沉淀步骤中待接触(即混合)的水的温度优选为0～40℃，更优选为0～30℃。从HPMCP水解的角度来看，反应产物溶液与水混合后的温度优选为55℃或更低，更优选为50℃或更低。这里，反应产物溶液与水混合后的温度是指，HPMCP通过加入水开始沉淀，并且优选保持该温度直到沉淀结束的反应产物溶液的温度。
沉淀的HPMCP可以经历任选的洗涤步骤和任选的干燥步骤。
在洗涤步骤中，沉淀的HPMCP可以用水彻底洗涤，以除去残留的乙酸和游离的邻苯二甲酸。从抑制HPMCP水解的角度来看，洗涤用水的温度优选为0～50℃，更优选为5～40℃，还更优选为10～30℃。
任选的脱水步骤可以在任选的洗涤步骤和任选的干燥步骤之间进行。
在干燥步骤中，可以通过使用盘式干燥器或流化床干燥器来干燥HPMCP。通过优选在60～100℃，更优选在70～80℃，优选1～5小时，更优选2～3小时干燥，可以获得高纯度的HPMCP。
由此获得的HPMCP具有优选为0.73～2.83，更优选为1.25～2.37的甲氧基的取代度(DS)；优选为0.10～1.90，更优选0.12～0.95的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)；优选为0.370～0.740，更优选为0.620～0.710，还更优选为0.654～0.684的羧基苯甲酰氧基的取代度(DS)。羧基苯甲酰氧基的取代度(DS)可以通过根据日本药典第17版的官方专论中“邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯”标题下描述的方法测量的值计算。甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)可以用与HPMC相同的方式确定。
如在10质量份HPMCP在90质量份丙酮中的溶液中所测定的，如此获得的HPMCP在20℃的透射率为85％或更高，优选88％或更高，更优选91％或更高。当透射率小于85％时，在包衣步骤中可能发生过滤器或喷嘴的堵塞，导致可操作性变差。
术语透射率是指，在丙酮的透射率在相同条件下测定是100％的条件下，用光电比色计PC-50测定的HPMCP丙酮溶液的透射率。这表明HPMCP在丙酮中溶解了多少。例如，较高的透射率值表明HPMCP较大部分溶解在丙酮中。丙酮的透射率可以根据日本药典第17版“一般试验”中“紫外-可见分光光度法”中描述的透射率测量方法来确定。
HPMCP在丙酮中的溶解度与HPMCP在有机溶剂如甲醇和乙醇中的溶解度相关，有机溶剂在包衣组合物或固体分散体组合物中用作溶剂。HPMCP在丙酮中的溶解度也与HPMCP在氨水溶液中的溶解度相关。因此，HPMCP在丙酮中的溶解度可以用作溶剂中溶解度的指标。
实施例
将参考以下实施例进一步描述本发明。不应认为本发明局限于或由实施例限定。
<实施例1>
在装有双轴混合器的50L捏合机反应器中，将700g的DS为1.89、MS为0.25、20℃粘度为5.87mPa·s的羟丙基甲基纤维素溶解在1120g冰醋酸中，该粘度是在其2质量％的水溶液中测定的。然后，在其中溶解579.7g邻苯二甲酸酐和10.9g氯酸钠，随后在其中溶解295.3g乙酸钠。将所得混合物在85℃反应4.5小时。
随后，将所得反应产物溶液冷却至50.8℃。然后，向其中加入1287.3g的14.8℃的纯水并搅拌。当反应产物溶液和纯水均匀混合时，反应产物溶液的温度为39.2℃。确认反应产物溶液和纯水混合均匀，没有引起HPMCP的任何沉淀。此后，向反应产物溶液逐渐加入反应产物溶液质量四倍的量的25.0℃的水，得到反应产物(HPMCP)在其中沉淀的HPMCP悬浮液。所得的HPMCP悬浮液的温度为27.9℃。
将HPMCP悬浮液中所含的HPMCP用23.7℃的水彻底洗涤，然后在流化床干燥器中于80℃干燥2小时。允许干制品通过开口为2860μm的筛子(#7.5)，以获得羧基苯甲酰氧基(carboxybenzoyloxy)取代度为0.675的HPMCP粉末。
HPMCP粉末在丙酮中的溶解度通过下述方法评估。
在一个8盎司的瓶中，称取198.0g丙酮，用搅拌叶轮以200rpm搅拌5分钟。然后，向其中加入22g获得的HPMCP，并用搅拌叶轮以200rpm搅拌60分钟。然后，停止搅拌叶轮的旋转，并将所得溶液用作测量溶液。当用光电比色计PC-50测量时，显示该测量溶液在20℃的透射率为91.0％。
冷却步骤后反应产物溶液的温度、与水混合后反应产物溶液的温度和透射率的结果示于表1。
<实施例2>
在装有双轴混合器的50L捏合机反应器中，将700g的DS为1.89、MS为0.25、20℃粘度为5.87mPa·s的羟丙基甲基纤维素溶解在1120g冰醋酸中，该粘度是在其2质量％的水溶液中测定的。然后，在其中溶解579.7g邻苯二甲酸酐和10.9g氯酸钠，随后在其中溶解295.3g乙酸钠。将所得混合物在85℃反应4.5小时。
随后，将所得反应产物溶液冷却至61.1℃。然后，向其中加入1287.3g的14.8℃的纯水并搅拌。当反应产物溶液和纯水均匀混合时，反应产物溶液的温度为46.2℃。确认反应产物溶液和纯水混合均匀，没有引起HPMCP的任何沉淀。此后，向反应产物溶液逐渐加入反应产物溶液质量四倍的量的25.0℃的水，得到反应产物(HPMCP)在其中沉淀的HPMCP悬浮液。所得的HPMCP悬浮液的温度为29.2℃。
将沉淀物用22.4℃的水彻底洗涤，然后在流化床干燥器中于80℃干燥2小时。允许干制品通过开口为2860μm的筛子(#7.5)，以获得羧基苯甲酰氧基取代度为0.660的HPMCP粉末。
透射率以与实施例1相同的方式测量。冷却步骤后反应产物溶液的温度、与水混合后反应产物溶液的温度和透射率的结果示于表1。
<比较例1>
在装有双轴混合器的50L捏合机反应器中，将700g的DS为1.89、MS为0.25、20℃粘度为5.87mPa·s的羟丙基甲基纤维素溶解在1120g冰醋酸中，该粘度是在其2质量％的水溶液中测定的。然后，在其中溶解579.7g邻苯二甲酸酐和10.9g氯酸钠，随后在其中溶解295.3g乙酸钠。将所得混合物在85℃反应4.5小时。
随后，在不冷却的情况下，向所得温度为84.8℃的反应产物溶液加入1287.3g的16.8℃的纯水并搅拌。当反应产物溶液和纯水均匀混合时，反应产物溶液的温度为62.9℃。确认反应产物溶液和纯水混合均匀，没有引起HPMCP的任何沉淀。此后，向反应产物溶液逐渐加入反应产物溶液质量四倍的量的25.0℃的水，得到反应产物(HPMCP)在其中沉淀的HPMCP悬浮液。获得的HPMCP悬浮液的温度为32.6℃。
然后，沉淀物用23.7℃的水彻底洗涤，然后在流化床干燥器中在80℃干燥2小时。允许干制品通过开口为2860μm的筛子(#7.5)，以获得羧基苯甲酰氧基取代度为0.619的HPMCP粉末。
透射率以与实施例1相同的方式测量。冷却步骤后反应产物溶液的温度、与水混合后反应产物溶液的温度和透射率的结果示于表1。
表1
Figure BDA0002054853240000081

Claims (2)

1.一种制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，包括：
在乙酸钠的存在下，在75~100℃的温度，用邻苯二甲酸酐酯化溶解在冰醋酸中的羟丙甲纤维素以获得反应产物溶液的酯化步骤；
将反应产物溶液冷却至40至70℃的温度的冷却步骤；以及
将冷却的反应产物溶液与0~40℃的水混合以获得沉淀的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液的沉淀步骤，并且
还包括在所述冷却步骤和所述沉淀步骤之间，将所述冷却的反应产物溶液与0~40℃的不引起邻苯二甲酸羟丙甲纤维素沉淀的量的水混合的步骤，
其中在将反应产物溶液冷却至40至70℃的温度前不向所述反应产物溶液内添加水。
2.根据权利要求1所述的制备邻苯二甲酸羟丙甲纤维素的方法，其中，在所述沉淀步骤中，所述反应产物溶液与所述水混合后的温度为55℃或更低。
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