KR20190111043A - 퓨린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, (i) (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물, 및 선택적으로 (d) 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계; (ii) 반응 혼합물을 약 150℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계; (iii) 식 [I]의 화합물을 단리하는 단계; 및 (iv) 선택적으로, 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하는, 식 [I]의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 식 [III]의 화합물을 제조하기 위한 부분입체선택성이 높은 제조 방법, 식 [I]의 화합물의 합성에 사용가능한 식 [II]의 중간 산물 및 다른 중간산물의 제조 방법, 및 식 [I]의 화합물의 결정질 타르트레이트 염 및 유리 염기의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00046

상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 각각 하나 이상의 OH 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및
Figure pct00047
로로부터 선택되고, X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이고;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이며, R7, R8 및 R9 중 하나 이상의 H 이외의 것임.

Description

퓨린 유도체의 제조 방법
본 발명은 퓨린 유도체의 제조 방법 및 이와 관련된 중간산물 및 유도체에 관한 것이다.
CDK 저해 활성을 나타내는 퓨린 유도체는 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited; Cancer Research Technology Limited)에 개시되어 있다. 예를 들어, 화학명 (2R,3S)-3-(6-((4,6-다이메틸피리딘-3-일메틸아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일아미노)펜탄-2-올인 화합물 [1]이 강력한 CDK 저해 활성을 나타내는 것으로 실험들에서 입증되어, 증식성 장애, 면역-매개 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애, 자가면역-매개 장애, 신장 장애, 심혈관 장애, 눈 장애, 신경퇴행성 장애, 정신의학적 장애, 바이러스 장애, 대사 장애 및 호흡 장애를 치료하는데 잠재적인 치료학적 용도를 가지게 되었다.
　
Figure pct00001
유익하게는, 화합물 [1]은 놀랍게도 세포 독성 연구에서 매우 다양한 세포주들에 높은 효능을 나타낸다.
화합물 [1]의 합성 제조 방법은 WO 2008/122767에서 처음으로 언급되었다. 반응식은 도 1에 나타낸다. 제조 방법은 플루오로-치환된 퓨린 유도체 [2]의 합성 및 (2R,3S)-3-아미노펜탄-2-올 [3]과의 커플링을 포함한다. 커플링 반응은 DMSO 및 DIEA의 존재 하에 nBuOH 중에서 수행된다. 반응시 149℃의 온도에서 72시간 가열하여야 하며, 원하는 산물의 수율은 12%에 불과하다. 중간산물 화합물 [3]는 (S)-2-(트리틸-아미노)-부탄-1-올의 스원 산화 (Swern oxidation)와 MeLi 및 CuBr.SMe2를 이용한 후속적인 환원을 통해 제조된다. 제조된 중간산물은 이후 TFA로 처리되어, 화합물 [3]가 제조된다. 그러나, MeLi/CuBr.SMe2 환원 단계는 입체선택성을 떨어뜨려, 수득되는 산물의 부분입체이성질체 과잉 (diastereomeric excess: d.e.)은 75%에 불과하다.
커플링 단계에 대한 또 다른 조건은 도 2에 나타낸 바와 같이 WO 2011/089401 (Cyclacel Limited)에 언급되어 있다. 이러한 또 다른 조건은 화합물 [2]를 화합물 [3]와 DIEA 및 에틸렌 글리콜 중에서 48시간 동안 125℃의 온도에서 반응시키는 것을 포함한다. 이는 조산물 화합물을 수율을 현저하게 증가시키게 되며 (59% vs WO 2008/12276의 경우 12%), 후속적으로 이 조산물 화합물은 MTBE로부터 재결정화하며, 총 수율 49.4%이 달성된다. 그 후, 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화함으로써 결정질 유리 염기 물질은 결정질 L-타르트레이트 염으로 72% 수율로 변환된다.
본 발명은 화합물 [1]과 같은 CDK 저해제의 또 다른 합성 방법 및 이와 관련된 중간산물 및 유도체를 제공하고자 한다. 보다 구체적이지만, 비-배타적으로, 본 발명은 규모를 늘리는데 적합하거나 및/또는 수율 개선, 순도 개선, 입체선택성 개선, 제조 용이성 개선, 반응 시간 단축, 부산물의 양적 감소/수적 감소, 및/또는 시약의 필요량 감소 중 하나 이상을 달성하는, 합성 경로를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 측면은 식 [I]의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00002
상기 식에서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
R5는, 각각 하나 이상의 OH 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및
Figure pct00003
로부터 선택되고, 여기서 X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이며;
R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고, R7, R8 및 각각의 R9 중 하나 이상은 H 이외의 기이며,
상기 제조 방법은,
(i) (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 및 (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 반응 혼합물을 적어도 약 150℃의 온도까지 가열하여, 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 식 [I]의 화합물을 단리하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함한다.
유익하게는, 본 출원인은, 전술한 커플링 조건으로 현저한 수율 개선이 이루어진다는 것을 확인하였다. 예를 들어, 화합물 [1] (아래 도시한 구조)의 경우, 단계 (i)에서 1,2-프로판다이올을 이용하며, 결정질 유리 염기의 총 수율은 ca. 79%으로, 이는 WO 2011/089401에서의 59%와 비교된다.
본 발명의 제2 측면은 화합물 [1]의 결정질 L-타르트레이트 염의 제조 방법에 관한 것으로서, 제조 방법은 에탄올 중의 화합물 [1] 용액을 환류하는 단계 및 이 용액에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적하는 단계를 포함하며, 여기서 L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 적어도 약 15:1이다.
Figure pct00004
유익하게는, 본 출원인은, 결정화 단계에서 물 대비 에탄올의 비율 증가가, 당해 기술 분야에 개시된 수율과 비교해, 화합물 [1]의 결정질 타르트레이트 염의 수율을 현저하게 개선시킨다는 것을 확인하였다 (ca. 87% vs WO 2011/089401의 실시예 5.5의 경우 72%).
본 발명의 제3 측면은 식 [IV] 또는 [III]의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00005
상기 식에서:
R1'은 알킬 또는 할로알킬이고;
R3'은 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; 및
PG는 보호기이며,
제조 방법은,
(a') 식 [V]의 화합물에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b') 선택적으로, 식 [IV]의 화합물에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
유익하게는, 본 출원인은, 상기한 조건이 높은 수준의 부분입체선택적인 환원 (diastereoselective reduction)을 유발하여, 제조되는 중간산물에 매우 높은 부분입체이성질체 과잉 (ca. 99 %)을 부여한다는 것을, 확인하였다. 이러한 부분입체이성질체 과잉은 선행 방법에 따른 이러한 중간산물의 제조 방법에서 관찰되는 수준을 상당히 초과하는 수준이며; 예를 들어, WO 2003/002565 (Cyclacel Limited) 또는 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited; Cancer Research Technology Limited)을 참조한다.
본 발명의 제4 측면은 하기 단계에 의해 식 [II]의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로:
Figure pct00006
(i) 식 [VI]의 화합물에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 식 [VII]의 화합물에 DMSO 중의 R5Br 및 K2CO3를 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고,
여기서, R5 및 R6는 본 발명의 제1 측면에서 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 제5 측면은 하기 단계에 의해 화합물 [2]를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
(i) 화합물 [6]에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 화합물 [7]을 제조하는 단계; 및
(ii) 화합물 [7]에 DMSO 중의 이소프로필 브로마이드 및 K2CO3를 처리하여 화합물 [2]를 제조하는 단계.
본 발명의 제6 측면은 화합물 [6]에 관한 것이다:
Figure pct00008
본 발명의 제7 측면은 화합물 [1]의 제조에 중간산물로서 사용하기 위한 화합물 [6]에 관한 것이다.
본 발명의 제8 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 [1]의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 전술한 바와 같이 식 [6]의 화합물로부터 화합물 [2]를 제조하는 단계; 및
(ii) 전술한 바와 같이 화합물 [2]를 화합물 [3]와 반응시켜, 화합물 [1]을 제조하는 단계.
상세한 설명
식 [I]의 화합물의 제조 방법
본 발명은 일반식 [I]의 화합물, 구체적으로 특정 화합물 [1]을 합성하는 새로운 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 출원인은, 화합물 [1]-L-타르트레이트 염의 목표 사양에 도달하도록 유리 염기 화합물 [1]을 충분한 순도로 수득하기 위해, 고 순도의 중간산물 [2]을 사용하는 것이 결정적이라는 사실을 확인하였다. 공정에 시딩 이벤트를 포함한 이후에 화합물 [1]의 유리 염기의 결정화가 달성된다. 또한, 타르트레이트 염 형성/결정화는 또한 화합물 [1]-L-타르트레이트 염을 제조하는 최종 단계의 총 수율을 개선하기 위해 선행 기술 분야의 조건과 비교해 성공적으로 수정되었다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 제1 측면은 하기 단계를 포함하는 식 [I]의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 및 (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 반응 혼합물을 적어도 약 150℃의 온도까지 가열하여, 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 식 [I]의 화합물을 단리하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 반응 혼합물은 선택적으로 염기, 더 바람직하게는 터셔리 지방족 아민 염기를 더 포함한다. 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA)이다.
바람직하게는, 반응 혼합물이 염기를 포함하는 경우, 이는 식 [II]의 화합물에 대해 적어도 약 2 몰 당량의 함량으로, 더 바람직하게는 식 [II]의 화합물에 대해 약 2 내지 약 6 몰 당량으로, 더 바람직하게는 식 [II]의 화합물에 대해 약 2 내지 약 4 몰 당량의 함량으로 존재한다. 바람직한 일 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물에 대해 약 2 몰 당량의 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물에 대해 약 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물에 대해 약 4 몰 당량의 함량으로 존재한다. 다른 구현예에서, 염기는 생략된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 및 (d) 염기, 바람직하게는 DIEA를 포함하는. 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 및 (c) 1,2-프로판다이올을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 염기, 바람직하게는 DIEA를 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 및 (c) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 액체 폴리에틸렌 글리콜이다. 당해 기술 분야의 당업자라면 여러가지 형태의 폴리에틸렌 글리콜이 익숙할 것이다. 더 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-200 또는 PEG-400이며, 더 바람직하게 PEG-200이다. PEG-200 및 PEG-400, 그리고 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유사어는 상업적인 소스 (예, Sigma Aldrich; Dow, 상품명 CARBOWAXTM)로부터 수득할 수 있다
바람직한 일 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 하나는 알킬이다.
더 바람직하게는, R1 및 R2 중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
보다 더 바람직하게, R1은 에틸이고, R2는 H이다.
바람직한 일 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고, R3 및 R4 중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
바람직한 일 구현예에서, R3 및 R4 중 하나는 H이고, 다른 하나는 알킬 또는 할로알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 알킬 또는 할로알킬이다.
바람직한 일 구현예에서, R3는 H이고, R4는 메틸이다.
바람직한 일 구현예에서, R6는
Figure pct00009
이다.
바람직한 일 구현예에서, Y는 N이다.　이러한 구현예에 있어서, 바람직하게는:
X는 CH이고, Z는 C-Me이고, R7은 H이고, R8은 Me이거나; 또는
X는 CH이고, Z는 C-Me이고, R7 및 R8은 둘다 H이거나; 또는
X는 CH이고, Z는 C-CF3이고, R7 및 R8은 둘다 H이다.
다른 바람직한 구현예에서, X는 N이다.　이러한 구현예에 있어서, 바람직하게는:
Y는 C-Me이고, Z는 CH이고, R7 및 R8은 둘다 H이거나; 또는
Y 및 Z는 CH이고, R7은 H이고, R8은 Me이다.
다른 바람직한 구현예에서, Z는 N이다.　바람직하게는, 이러한 구현예에 있어서, X는 CH이고, Y는 C-Me이고, R7은 Me이고, R8은 H이다.
다른 바람직한 구현예에서, R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노 또는 사이클로부틸메틸아미노이다.
　바람직한 일 구현예에서, R5는 이소프로필 또는 이소프로페닐이고, 더 바람직하게, 이소프로필이다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 식 [I]의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure pct00010
바람직한 일 구현예에서:
일반식 [I]의 화합물은 화합물 [1]이고;
일반식 [II]의 화합물은 화합물 [2]이고; 및
일반식 [III]의 화합물은 화합물 [3]이며,
즉, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00011
(i) (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물, 및 (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 단계;
(ii) 반응 혼합물을 적어도 약 150℃의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 식 [1]의 화합물을 단리하는 단계; 및
(iv) 선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)에서 반응 혼합물은 선택적으로 염기, 바람직하게는, 터셔리 지방족 아민 염기를 더 포함한다. 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 염기는 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA)이다.
바람직하게는, 반응 혼합물이 염기를 포함하는 경우, 이는 식 [2]의 화합물에 대해 적어도 약 2 몰 당량의 함량으로, 더 바람직하게는 식 [2]의 화합물에 대해 약 2 내지 약 6 몰 당량으로, 더 바람직하게는 식 [2]의 화합물에 대해 약 2 내지 약 4 몰 당량의 함량으로 존재한다. 바람직한 일 구현예에서, 염기는 식 [2]의 화합물에 대해 약 2 몰 당량의 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 염기는 식 [2]의 화합물에 대해 약 3 몰 당량의 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 염기는 식 [2]의 화합물에 대해 약 4 몰 당량의 함량으로 존재한다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 및 (d) 염기, 바람직하게는 DIEA를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물 및 (c) 1,2-프로판다이올을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 염기, 바람직하게는 DIEA를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-200 또는 PEG-400이고, 더 바람직하게 PEG-200이다.
다른 바람직한 구현예에서, 단계 (i)은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물 및 (c) 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-200 또는 PEG-400이고, 더 바람직하게 PEG-200이다.
바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 150℃ 내지 약 180℃, 더 바람직하게 약 150℃ 내지 약 170℃, 더 바람직하게 약 150℃ 내지 약 160℃, 보다 더 바람직하게 약 150℃ 내지 약 155℃의 온도까지 가열된다.
보다 더 바람직하게, 반응 혼합물은 약 150℃의 온도까지 가열된다.
다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 적어도 48시간 동안 가열된다.　더 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 적어도 24시간 동안 가열된다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 적어도 12시간 동안 가열된다.　더 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 적어도 72시간 동안 가열된다.　특히 바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물은 약 24시간 동안 가열된다. 특히 바람직한 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 약 48시간 동안 가열된다. 특히 바람직한 다른 구현예에서, 반응 혼합물은 약 72시간 동안 가열된다.
다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 약 24 내지 약 96시간 동안, 더 바람직하게, 약 24 내지 약 72 시간 동안 또는 약 24 내지 약 48시간 동안 가열된다. 다른 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 약 48 내지 약 96시간 동안, 더 바람직하게, 약 48 내지 약 72시간 동안 가열된다.
바람직한 일 구현예에서, 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜은 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 적어도 약 2 부피 당량 (volume equivalent), 더 바람직하게, 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 약 2 내지 약 20 부피 당량, 더 바람직하게, 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 약 2 내지 약 10 부피 당량의 함량으로 존재한다. 바람직한 일 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 약 5 내지 약 10 부피 당량의 함량으로 존재한다. 다른 바람직한 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 약 5 부피 당량의 함량으로 존재한다. 바람직한 일 구현예에서, 염기는 식 [II]의 화합물 (또는 식 [2])에 대해 약 9 당량의 함량으로 존재한다.
유익하게는, 본 발명은, 당해 기술 분야에 공지된 방법 (화합물 [1]을 제조하는데 화합물 [3] 5.7 당량이 필요한 WO 2008/122767과, 3.5 당량이 필요한 WO 2011/089401 참조)과 비교해, 화합물 [II]에 대해 사용되는 식 [III]의 화합물의 몰 당량을 줄일 수 있다. 이는 시약의 사용 최소화 및 정제 용이성 측면에서뿐만 아니라 규모 확장의 경제적인 이유로도 유리하다.
따라서, 바람직한 일 구현예에서, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대해 약 2 내지 약 3 몰 당량의 화합물 [III]를 포함한다. 더 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대해 약 2 내지 약 2.5 또는 약 2 내지 약 2.2 몰 당량의 화합물 [III]를 포함한다. 보다 더 바람직하게, 반응 혼합물은 화합물 [II]에 대해 약 2 몰 당량의 화합물 [III]를 포함한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]의 제조와 관련하여, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 약 2 내지 약 3 몰 당량의 화합물 [3]를 포함한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 약 2 내지 약 2.5 또는 약 2 내지 약 2.2 몰 당량의 화합물 [3]를 포함한다. 보다 더 바람직하게, 반응 혼합물은 화합물 [2]에 대해 약 2 몰 당량의 화합물 [3]를 포함한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 본 제조 방법은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 (2당량), (c) 1,2-프로판다이올 (5 vol) 및 (d) DIEA (4당량)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 72시간 동안 약 150℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, DIEA는 생략된다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물 (2당량), (c) 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는, PEG-400 또는 PEG-200 (5 vol) 및 (d) DIEA (4당량)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 72시간 동안 약 150℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, DIEA는 생략된다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물 (2당량), (c) 1,2-프로판다이올 (5 vol) 및 (d) DIEA (4당량)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 72시간 동안 약 150℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, DIEA는 생략된다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물 (2당량), (c) 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는, PEG-400 또는 PEG-200 (5 vol) 및 (d) DIEA (4당량)를 포함하는 반응 혼합물을 제조하고, 이 반응 혼합물을 약 72시간 동안 약 150℃의 온도로 가열하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, DIEA는 생략된다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (iii)는 단계 (ii)의 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하여, 건조제로 건조시키고, 여과한 다음 여과물을 농축하는 것을 포함한다. 적합한 건조제 (예, 마그네슘 설페이트)는 당해 기술 분야의 당업자들에게 익숙할 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (iii)는 농축된 여과물을 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)로 공비 혼합 (azeotroping)하는 단계를 더 포함한다.　
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]의 제조와 관련하여, 단계 (iii)는 화합물 [1]을 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)로부터 결정화하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 이 단계는 환류 교반, 및 WO 2011/089401의 방법에 따라 제조한 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME) 결정의 시딩 (seeding)을 포함하며, WO 2011/089401의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다 (특히 실시예 1 참조). 바람직하게는, 시드 첨가된 혼합물은 약 50 내지 약 55℃의 온도까지 냉각된다.
바람직하게는, 혼합물은 약 30분간 이 온도에서 교반된 후 실온으로 냉각된다.
염 형성
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 식 [1]의 화합물을 L-타르트레이트 염, 더 바람직하게 결정질 형태의 L-타르트레이트 염으로 변환하는 단계를 포함한다. 보다 더 바람직하게, L-타르트레이트 염은 결정질 형태 II (WO 2011/089401에 언급된 형태 E에 해당됨)이며, 문헌에 기술된 방법 (실시예 5.5 참조)으로 제조할 수 있다.
이에, 바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은, 단계 (iii)에서 단리된 산물을 에탄올 중에서 환류하고, 이 용액에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 것을 포함하는, 결정화 단계를 포함한다.
특히 바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 첨가 후, 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 적어도 15:1, 더 바람직하게, 적어도 20:1, 더 바람직하게 적어도 25:1, 보다 더 바람직하게, 적어도 30:1이다. 유익하게는, 결정화 단계에서 물 대비 에탄올의 비율을 증가시키면, 당해 기술 분야에서 개시된 수율에 비해, 화합물 [1]의 결정질 타르트레이트 염의 수율이 현저하게 개선된다 (ca. 87% 대 WO 2011/089401의 실시예 5.5의 경우 72%).
특히 바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 용액 첨가 후, 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 약 37.5:1이다.　
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 L-타르타르산 용액을 첨가하는 동안 온도를 75-78℃로 유지하는 것을 포함한다.
바람직한 일 구현예에서, 결정화 단계는 혼합물을 폴리쉬 여과 (polish filtering)하고, 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도로 가열한 다음 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II를 시딩하는 것을 더 포함한다. 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II (형태 E라고도 함)는 WO 2011/089401의 교시 내용에 따라 제조될 수 있으며, 문헌 (Cyclacel Limited)의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
바람직한 일 구현예에서, 시드 첨가된 여과물은 약 60 내지 약 65℃의 온도에서 1시간 이상 교반한다.
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 혼합물을 약 15 내지 약 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 이상 교반하여 화합물 [1]-L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게는, 냉각 속도는 약 5 내지 약 10℃/시간, 더 바람직하게 약 10℃/시간이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]-L-타르트레이트는 여과, 에탄올 세척 및 진공 건조 처리된다.
전술한 바와 같이, 커플링 반응과 관련하여, 출원인은 식 [II]의 고 순도의 중간산물을 사용하는 것이, 화합물 [I]-L-타르트레이트 염의 목표 사양을 달성하기 위해 충분한 순도로 식 [I]의 유리 염기 화합물을 수득하는데 결정적이라는 것을 확인하였다.
　바람직한 일 구현예에서, 식 [II]의 화합물 (예, 화합물 [2])은 단계 (i) 이전에 실리카 패드를 통과한 다음 다이에틸 에테르 중에서 슬러리화 후 여과되고, 건조 처리된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [II]의 화합물 (예, 화합물 [2])은 HPLC에 따른 순도가 97% 이상, 더 바람직하게는 97.5% 이상, 보다 더 바람직하게는 98% 이상이다.
본 출원인은, 추가적으로, 부분입체이성질체 순도가 높은 (즉, 높은 d.e.) 식 [III]의 화합물을 사용하는 것이, 또한 식 [III]의 화합물과의 커플링 반응에서 우수한 수율을 달성하는데에도 중요하다는 것을, 확인하였다. 이와 관련하여, 본 발명은 우수한 부분입체이성질체 선택성, 예를 들어 99% 이상의 d.e. 수치를 갖게 하는 식 [III]의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 제공한다. 커플링 단계에서 부분입체이성질체 순도가 높은 일반식 [III]의 화합물을 이용하여, 크로마토그래피에 의해 입체이성질체로부터 분리할 필요없이, 식 [I]의 화합물을 고 수율로 제조할 수 있다. 실제, 조산물은 MTBE로부터의 결정화에 의해 간단하게 단리 및 정제할 수 있으며, 이는 규모 확대 효율 측면에서 명백하게 유리하다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물 (예, 화합물 [3])은 85% 이상, 더 바람직하게, 90% 이상, 보다 더 바람직하게, 95% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가진다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물 (예, 화합물 [3])은 적어도 96, 97, 98 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉을 가진다.
바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물은 하기 단계에 의해 제조된다:
Figure pct00012
상기 식에서:
R1은 알킬 또는 할로알킬이고;
R3는 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
PG는 보호기임,
(a) 식 [V]의 화합물에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 화합물 [IV]에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 제조하는 단계.　
바람직한 일 구현예에서, 단계 (b)는 화합물 [IV]에 메탄올 중의 기체성 HCl을 처리하고, 진공 농축 후 에틸 아세테이트에 용해시키고, NH3를 스파징 (sparging) 처리하는 것을 포함한다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 식 [III]의 화합물은, 하기 단계로 제조된, 화합물 [3]이다:
Figure pct00013
(i) 화합물 [5]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 화합물 [4]를 제조하는 단계; 및
(b) 화합물 [4]에서 보호기 PG를 제거하여 화합물 [3]를 제조하는 단계.　
적합한 아민 보호기는 당해 기술 분야의 당업자들에게 익술할 것이며; 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts을 참조한다. 바람직하게는, 보호기 PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 기이다.
식 [II]의 화합물의 제조 방법
본 발명의 다른 측면은 하기 단계에 의해 식 [II]의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며:
Figure pct00014
(i) 식 [VI]의 화합물에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 식 [VII]의 화합물에 DMSO 중의 R5Br 및 K2CO3를 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계,
여기서, R5 및 R6는 상기에서 정의된 바와 같이 정의된다.
매우 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 단계에 의해 화합물 [2]를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00015
(i) 화합물 [6]에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 화합물 [7]을 제조하는 단계; 및
(ii) 화합물 [7]에 DMSO 중의 이소프로필 브로마이드 및 K2CO3를 처리하여 화합물 [2]를 제조하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 화합물 [6]에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화합물 [1]의 제조에 중간산물로서 사용하기 위한 화합물 [6]에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 화합물 [1]의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 전술한 바와 같이 식 [6]의 화합물로부터 화합물 [2]를 제조하는 단계; 및
(ii) 전술한 바와 같이 화합물 [2]를 화합물 [3]와 반응시켜, 화합물 [1]을 제조하는 단계.
본 발명에 따른 합성 공정에 대한 추가적인 상세 설명이 반응식 1에 기술된 반응식을 참조하여 후술된다:
　
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
반응식 1: 화합물 [1]-L-타르트레이트 염의 제조
115 g 규모로 사용해 성공적으로 반응을 수행하여, 원하는 화합물 산물 [4]를 백색 고체로서 수율 85% (99.2g)로 수득하였다.
화합물 [4]에 대한 Boc 탈보호를 깔끔하게 진행하여, 화합물 [3]의 바람직한 HCl 염을 수득하였다. 에틸 아세테이트 중의 HCl 염 현탁물에 암모니아를 스파징하여, 유리 염기 형성을 달성함으로써, 화합물 [3]을 연노란색 오일로 총 수율 95%로 수득하였다 (48.7g). 　1H NMR 분석 결과, 단리된 물질은 커플링 단계에 사용하기 적합한 것으로, 확인되었다.
본 출원인은, 화합물 [2]의 순도가 최종 커플링 반응에 상당한 효과를 발휘한다는 것을 확인하였다. 더 높은 순도 [2]가 최종 커플링 반응 프로파일에 미치는 효과를 조사하기 위해, 화합물 [2] (HPLC에 따른 순도 96.80%) 55 g을 15% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 패드를 통과시켰다. 그런 후, 수득한 산물을 다이에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 여과 및 건조시켜, 화합물 [2] 49.3 g을 수득하였으며, 이의 HPLC 순도는 98.46%이었다.
최종 커플링 반응을 화합물 [3] 2 당량이 첨가된 1,2-프로판다이올 (5배 부피) 중에서 150℃에서 수행하였다.
정제된 화합물 [2] 및 화합물 [3]의 벌크 배치에 대한 용도-검사를 1 g 규모로 수행하였다 (5배 부피의 1,2-프로판다이올 중에 화합물 [3] 2 eq). 18시간 후, HPLC 분석에서 94.13% 화합물 [1], 1.74% 화합물 [2] 및 1.66% 프로판다이올 부가생성물이 확인되었다. 반응이 완료되진 않았지만, 상기한 결과는 산물 변환율 >90%를 달성하기 위해 고 순도의 화합물 [2]를 사용하는 것이 중요하다는 것을 입증해준다 (비교. 96.80% 순도의 화합물 [2]을 사용하는 경우, 화합물 [1]로의 변환율은 87%임).
10 g 규모로 최종 커플링 반응을 수행하여, 산물 변환율 93.11% (1.4% 1,2-프로판다이올 부가생성물)를 달성하였으며, 워크업 후 HPLC 순도가 95.54%인 조산물 유리 염기 화합물 [1]을 수득하였다 (1.3% 1,2-프로판다이올 부가생성물). 1H NMR에 따르면, 워크업시 1,2-프로판다이올의 성공적인 제거가 검증되었다. 조산물 (12.2 g)을 TBME (2배 부피의 TBME)로부터 재결정화하였다. 결정화는, 결정질 유리 염기 화합물 [1] 시드를 첨가하였을 때, 발생하였다 (시드는 WO 2011/089401의 교시 내용에 따라 제조; Cyclacel Limited; 형태 A, 실시예 1). 제조된 고체를 여과한 후 건조하여, 총 수율 81%로 유리 염기 화합물 [1]을 수득하였으며 (투입 화합물 [2]로부터, 타겟 79%), HPLC 순도는 97.84%이었다 (0.95% 1,2-프로판다이올 부가생성물, 타겟 순도 >97%). 이 물질을 통해 타르트레이트 염 형성을 수행하였다.
이후, 36.2 g 규모로 대규모의 최종 커플링 반응을 수행하였다. 반응은 예상한 바대로 진행되었으며, 산물 변환율 95.01%가 달성되었다 (0.29% 1,2-프로판다이올 부가생성물). 워크업을 통해, 백색 폼 고체로서 조산물 유리 염기 화합물 [1] (46.9 g)이 수득되었으며, 이의 HPLC 순도는 95.22%이었다 (0.20% 1,2-프로판다이올 부가생성물, 1.74% RRT 0.98). TBME로부터 시드 재결정화하여 (전술한 바와 같이 형태 A의 시드 결정 사용), 총 수율 79% 및 순도 97.32% (0.14% 1,2-프로판다이올 부가생성물, 1.10% RRT 0.98)의 결정질 유리 염기 화합물 [1]을 수득하였다.　
그런 다음, 화합물 [1] (순도 87.6%)을 대응되는 결정질 L-타르트레이트 염으로 변환하였다. 시험적인 염 형성은 대규모 커플링 반응으로부터 수득한 물질을 이용하여 5 g 규모로 수행하였다. 37.5 : 1의 에탄올 : 물 비율을 적용하였다. 타르타르산을 첨가한 후, 형태 II의 시드를 이것이 용해되지 않는 60-65℃에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 60-65℃에서 교반 (이때 결정화가 개시됨)한 다음 1시간 동안 15-20℃로 냉각시켰다. 15-20℃에서 교반한 후, 수득되는 고체를 단리 및 건조하였다. 이로써 수율 83% (유리 염기로부터, 화합물 [2] 인풋으로부터 총 수율 65%) 및 순도 98.57% (0.15% 1,2-프로판다이올 부가생성물, 0.37% RRT 0.98)로, 화합물 [1]-L-타르트레이트 염이 수득되었다. 1H NMR에서 1:1 염이 검증되었으며, XRPD에 의해 형태 II임이 검증되었다.
그런 후, 상기 조건을 이용해 29.9 g 규모로 대규모 염 형성을 수행하여, 공정을 검증하였다. 단리하여, 수율 87% (유리 염기에서부터, 화합물 [2] 인풋으로부터 총 수율 69%) 및 순도 98.80% (0.37% 1,2-프로판다이올 부가생성물, 0.02% RRT 0.98)로, 화합물 [1]-L-타르트레이트 염을 수득하였다. 1H NMR에서 1:1 염이 검증되었으며, XRPD에 의해 형태 II임이 검증되었다.
즉, 본 출원인은, 최종 커플링 반응에 더 높은 순도의 화합물 [2]를 사용하는 것이 화합물 [1]로의 변환율 ~95%를 달성하는데 중요하다는 것을, 입증하였다. 이후, 유리 염기 화합물 [1]은 양호한 수율로 결정질 L-타르트레이트 형태로 변환할 수 있다.
　화합물 [1]의 결정질 L-타르트레이트 염의 제조 방법
본 발명의 다른 측면은 화합물 [1]의 결정질 L-타르트레이트 염의 제조 방법에 관한 것이다. 제조 방법은 에탄올 중의 화합물 [1] 용액을 환류하는 단계 및 이 용액에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 단계를 포함하며, 이때 에탄올:물의 비율은 적어도 15:1이다.
Figure pct00019
바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 용액 첨가 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 적어도 20:1, 더 바람직하게, 적어도 25:1, 보다 더 바람직하게 적어도 30:1, 보다 더 바람직하게, 적어도 35:1이다.
바람직한 일 구현예에서, L-타르타르산 용액 첨가 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율은 약 37.5:1이다.
바람직하게는, L-타르타르산 용액을 첨가하는 동안에 온도는 75-78℃에서 유지된다.　
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 혼합물을 폴리쉬 여과하는 단계, 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도로 가열하는 단계 및 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II을 시드로 첨가하는 단계를 포함한다.　
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 시드 첨가된 여과물을 1시간 이상 약 60 내지 약 65℃의 온도에서 교반하는 것을 포함한다.　
바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은 혼합물을 약 15 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음 그 온도에서 1시간 이상 교반하여 화합물 [1] -L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 냉각 속도는 약 5 내지 약 10℃/시간, 더 바람직하게, 약 10℃/시간이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 [1]-L-타르트레이트를 여과하고, 에탄올로 세척한 다음 진공 건조한다.
식 [III]의 화합물의 부분입체선택적인 제조 방법
본 발명의 다른 측면은 부분입체이성질체 과잉 수준이 높은 식 [III]의 화합물의 부분입체선택적인 제조 방법에 관한 것이다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은 식 [IV] 또는 [III]의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00020
상기 식에서:
R1'은 알킬 또는 할로알킬이고;
R3'은 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; 및
PG는 보호기이고,
제조 방법은,
(a') 화합물 [V]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b') 선택적으로, 식 [IV]의 화합물에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.　
매우 바람직한 일 구현예에서, 제조 방법은,
Figure pct00021
(a') 화합물 [5]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 화합물 [4]를 제조하는 단계; 및
(b') 화합물 [4]에서 보호기 PG를 제거하여 화합물 [3]를 제조하는 단계를 포함한다.
유리하게는, 상기 조건은 매우 높은 수준의 부분입체선택적인 환원을 유도하여, 제조되는 중간산물에 매우 높은 부분입체이성질체 과잉 (ca. 99%)을 부여한다. 이러한 부분입체이성질체 과잉은 선행 방법에 따른 중간산물의 제조 방법에서 관찰되는 수준을 크게 초과한다; 예, WO 2003/002565 (Cyclacel Limited; d.e. 80%) 또는 WO 2008/122767 (Cyclacel Limited; Cancer Research Technology Limited; d.e. 75%).
바람직한 일 구현예에서, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘은 톨루엔 중의 용액이다.
바람직한 일 구현예에서, 단계 (a')은, (i) 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF 중의 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 혼합물에 점적 첨가하는 단계; 및 (ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 THF 중의 식 [V]의 화합물(예, 화합물 [5])을 점적 첨가하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 실온에서 12시간 이상 교반한다.　
바람직한 일 구현예에서, 단계 (a')은 식 [IV]의 화합물 (예, 화합물 [4])을 헵탄으로부터 결정화하는 것을 더 포함한다.　
바람직한 일 구현예에서, 단계 (b')은 화합물 [IV] (예, 화합물 [4])에 메탄올 중의 기체성 HCl 처리, 진공 농축, 에틸 아세테이트에의 용해 및 NH3를 이용한 스파징 (sparging) 처리를 포함한다.
본 발명은 후술한 도면을 참조하여 추가로 설명된다.
도 1은 WO 2008/122767에 기술된 화합물 [1]의 제조 반응식을 나타낸 것이다.
도 2는 WO 2011/089401에 기술된 화합물 [1]-L-타르트레이트의 제조 반응식을 나타낸 것이다.
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예를 들어 추가로 설명된다.　
실시예　
약어
THF 테트라하이드로푸란
EtOAc 에틸 아세테이트
PMA 포스포몰리브덴산
MeOH 메탄올
DCM 다이클로로메탄
TBME 터셔리 부틸 메틸 에테르
DCM 다이클로로메탄
DIEA N,N-다이이소프로필에틸아민
1 H NMR: 1H NMR 스펙트럼은 자동-샘플러가 장착된 JEOL ECX 400MHz 스펙트로미터를 사용해 수집하였다. 분석을 위해 샘플을 D6-DMSO에 용해하였으며, 스펙트럼은 Delta NMR 프로세싱 및 컨트롤 소프트웨어 버전 4.3을 이용해 16회 스캔을 취하고 표준 프로톤 실험을 적용해 주위 온도에서 획득하였다. 그런 후, 데이터는 ACD labs 1D NMR 프로세서 버전 12.0을 이용해 처리하였다.
DSC: DSC 데이터는 45 포지션 샘플 홀더가 장착된 PerkinElmer Pyris 6000 DSC에서 수집하였다. 이 장치는 공인된 인듐 (certified indium)을 이용한 에너지 및 온도 캘리브레이션으로 검증하였다. 샘플의 기결정된 양 0.5-3.0 mg을 핀 홀형의 알루미늄 팬에 넣어, 30℃에서 350℃까지 20℃.min-1으로 승온시키거나, 또는 지시된 실험에 따라 변형시켰다. 샘플에 대한 드라이 질소 퍼징을 20ml.min-1으로 유지하였다. 장치 컨트롤, 데이터 수집 및 분석은 Pyris Software v11.1.1 Revision H로 수행하였다.　
XRPD: X선 분말 회절 패턴은 PANalytical 회절기에서 Cu Kα 선 (45kV, 40mA), θ-θ 측각기, 포커싱 거울, 발산 슬릿 (1/2''), 입사 빔 및 발산 빔 둘다에서 평행 슬릿 (4mm) 및 PIXcel 검출기를 이용해 수집하였다. 데이터 수집을 위해 사용한 소프트웨어는 X'Pert 데이타 콜렉터, 버전 2.2f이었으며, 데이터는 X'Pert 데이터 뷰어 버전 1.2d를 사용해 디스플레이하였다.
XRPD 패턴은 PANalytical X'Pert PRO을 사용해 주변 환경 하에 전송 호일 샘플 스테이지 (폴리이미드 - Kapton, 12.7 ㎛ 두께의 필름)를 경유하여, 주변 환경 하에 수득하였다. 데이터 수집 범위는 2.994 - 35°2θ였으며, 연속 스캔 속도 0.202004°s-1을 적용하였다.
HPLC: 방법 A
샘플 용액 제조:
샘플 50 mg을 정확하게 100 ml 메스 플라스크에서 칭량하였다. 메탄올 50 ml을 이 플라스크에 넣고, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 다음 정제수로 정해진 부피로 희석하고, 제조된 용액을 잘 혼합하였다.
컬럼: 150 x 4.6 mm Luna C18 (2), 5 ㎛ 입자 크기, (ex-Phenomenex; # OOF-4252-EO)
이동상: A - 0.01 M 암모늄 아세테이트 완충액 (pH 8.0)
B - 아세토니트릴
유속: 1.0 ml.min-1
주입 부피: 5 ㎕
검출: UV@ 254nm
컬럼 온도: 30℃
실행 후 (Post Run): 5분
HPLC: 방법 B
샘플 용액 준비:
샘플 50 mg을 정확하게 100 ml 메스 플라스크에서 칭량하였다. 메탄올 50 ml을 이 플라스크에 넣고, 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 다음 정제수로 정해진 부피로 희석하고, 제조된 용액을 잘 혼합하였다.
컬럼: 150 x 4.6 mm XBridge 페닐, 3.5 ㎛ 입자 크기, (ex-Waters; # 186003335)
이동상: A - 정제수 : 트리플루오로아세트산 (100:0.1)
B - 아세토니트릴 : 트리플루오로아세트산 (100:0.1)
유속: 1.0 ml.min-1
주입 부피: 5 ㎕
검출: UV@ 268 nm
컬럼 온도: 30℃
실행 후: 5분
키랄 HPLC
컬럼: 250 x 4.6 mm Chiralpak AD-H, 5 ㎛ 입자 크기, (ex-Daicel Chemical Industries, Ltd;# DAIC 19325)
이동상: 에탄올: 헥산 (50:50)
유속: 1.0 ml.min-1
주입 부피: 20 ㎕
검출: UV@ 268 nm
컬럼 온도: 40℃
실행 후: 20분
HRGC:
샘플 용액 준비
샘플 50 mg을 정확하게 10 ml 메스 플라스크에서 칭량하였다. 다이클로로메탄 5 ml을 필요에 따라 초음파 처리하여 용해한 다음 다이클로로메탄으로 정해진 부피로 희석하고, 제조된 용액을 잘 혼합하였다.
컬럼: DB-1 30m x 0.32mm; 1.0 ㎛ 필름 두께 (ex-J&W Scientific #123-1033)
오븐 프로그램: 40℃ (5분 홀딩) -> 10℃.min-1으로 300℃까지 (10분 홀딩)
주입기 온도: 200℃, split
컬럼 온도: 250℃, F.I.D.
헤드 압력: 12 psi, 정압
캐리어 기체: 질소
스플릿 비율: 50:1
주입 부피: 2 ㎕
라이너: 유리솜 인서트가 장착된 SGE Focusliner.
HRGC에 의한 거울상이성질체 과잉:
표준 용액 준비
적절한 용기에서 각각의 거울상 이성질체 [(2R,3S); (2S,3R); (2R,3R); (2S,3S)] 10 mg을 정확하게 칭량하였다. HPLC 등급의 다이클로로메탄 약 1 ml에 용해시키고, 필요에 따라 초음파를 처리하였다. 트리플루오로무수 아세트산 500 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 500 ㎕을 첨가하고, 실온에서 15-30분간 유도체화되게 두었다. 이 용액을 주입하였다.
샘플 용액 준비
적절한 용기에서 샘플 10 mg을 2세트로 정확하게 칭량하였다. HPLC 등급의 다이클로로메탄 약 1 ml에 용해시키고, 필요에 따라 초음파를 처리하였다. 트리플루오로무수 아세트산 500 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 500 ㎕을 첨가하고, 실온에서 15-30분간 유도체화되게 두었다. 이 용액을 주입하였다.
컬럼: Gamma-TA Cyclodextrin 30 mm x 0.32 mm; 0.125 ㎛ 필름 (ex-Astec; Cat no. 73033)
오븐 프로그램: 80℃ (10분 유지), 이후 2℃.min-1 속도로 90℃까지 (20분 유지), 그런 후 10℃.min-1 속도로 80℃까지
주입기 온도: 200℃, 스플릿
컬럼 온도: 250℃, F.I.D.
헤드 압력: 20psi, 정압
캐리어 기체: 질소
스플릿 비율: 50:1
주입 부피: 1 ㎕
라이너: 유리솜 인서트가 장착된 SGE Focusliner.
Figure pct00022
Figure pct00023
(2R,3S)-3-아미노펜탄-2-올 합성
화합물 [4] 제조
Figure pct00024
(S)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘 (1M 용액/톨루엔, 59.6 mL, 0.06 mol)을, 드라니, 질소 퍼징된 용기에서, THF (171 mL)로 희석하였다. 보란 N,N-다이에틸아닐린 착물 (102 mL, 0.57 mol)을 실온에서 점적 첨가하고, 용액을 15분간 교반하였다. 화합물 [5] (115.0 g, 0.57 mol)을 THF (345 mL)에 용해하고, 4.5시간에 걸쳐 점적 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (20% EtOAc/헵탄, PMA에 의해 시각화함)에 의해 출발 물질의 완전한 소모를 확인하였다. 메탄올 (174 mL)을 1시간에 걸쳐 점적 첨가하여 반응을 조심스럽게 퀀칭하였다. 퀀칭하는 동안 온도를 <20℃로 유지하였다. 용액을 진공 농축한 다음 메탄올 (174 mL)을 더 첨가하였다. 용액을 감압 농축하여, 왁스형의 백색 고체를 수득하였다. 헵탄 (202 mL)으로부터 조산물을 재결정화하였다. 재결정화한 산물을 여과하고, 헵탄 (2 x 156 mL)으로 헹궈, 백색 고체를 수득하였다. 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜, 화합물 [4]를 백색 고형물로서 수득하였다 (99.2 g, 85%). 전술한 바와 같이 HRGC 및 키랄 HRGC에 의해 분석을 수행하였다.
화합물 [4]의 탈보호
Figure pct00025
20 L 플라스크에서 N2 하에 MeOH (645 mL)를 HCl와 함께 <20℃에서 1시간 동안 가스 발생시켰다. 용액은 타이트레이션에 따르면 3.85M이었다. 플라스크를 <15℃까지 냉각시켰다. 화합물 [4] (101.1 g, 0.50 mol)를 <15℃에서 나누어 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. TLC에 따르면 반응이 완료되었다 (5% MeOH/DCM, PMA에 의해 시각화함). 용액을 35-40℃에서 진공 농축하였다. 오일을 EtOAc (4 x 75 mL)와 공비혼합하고, 트리튜레이션하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (588 mL) 중에 취하였다. 반응 혼합물을 0-5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 0-5℃에서 N2 하에 NH3 (g)로 스파징하였다. 첨가를 완료하였을 때의 pH는 8이었다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (147 mL)로 헹구었다. 여과물을 35-40℃에서 진공 농축하여, 원하는 산물 [3]을 연노란색 오일 (50.7 g)로서 수득하였다. 1H NMR에 의해 산물의 성분을 검증하였으며, 잔류 EtOAc ~4%가 존재하는 것으로 확인되었으며, 액티브 수율 (active yield)은 48.7 g, 95%이었다.
화합물 [7] 제조
Figure pct00026
60 % HF/피리딘 (2982.3 g)을 6 L PTFE 용기에 충전하여, -35 내지 -30℃로 냉각하였다. 화합물 [6] (322.2 g, 1 mol eq)를, -35 내지 -30℃의 배치 온도로 유지 중인 용기에 투입하였다. 용기의 내용물을 -15 내지 -10℃로 승온시킨 다음 tert-부틸 아질산염 (160 ml, 1 mol eq)을 -15 내지 -10℃의 온도에서 유지하면서 점적 첨가하였다. 이 배치를 실온 (15-20℃)으로 승온시켜, 17시간 교반하였다. HPLC에 의해 반응 완료를 검증하기 위해 배치에서 샘플을 취하였으며, 그 결과, 화합물 [6]가 11.3%로 존재하는 것으로 확인되었다. 추가적으로 tert-부틸 아질산염 (48 ml, 0.3 mol eq)을 첨가하여, 3시간 동안 교반하였으며, 반응 완료를 체크한 결과 화합물 [6]가 2.3% 남아있는 것으로 확인되었다. tert-부틸 아질산염을 더 첨가하여 (48 ml, 0.3 mol eq), 밤새 교반하였다. 마지막 완료 체크에서, 화합물 [6]은 0.7%로 남아있었다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (12000 ml)로 퀀칭하고, 추가로 K2CO3 포화 수용액 (3500 ml)을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 배치를 90분 교반한 후 여과하였다. 필터를 정제수 (3200 ml)로 헹구었다. 고체를 퀀치 용기에 다시 넣고, 34분간 정제수 (3200 ml) 중에 슬러리화한 다음 여과하였다. 필터를 정제수 (3200 ml)로 헹구었다. 고체를 퀀치 용기에 다시 넣고, 34분간 정제수 (3200 ml) 중에 슬러리화한 다음 여과하였다. 필터를 정제수 (3200 ml) 및 TBME (3 x 1600 ml)로 헹구었다. 고체를 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 수율 = 222.5 g (68.3 %); HPLC 순도 94.9% (방법 A).
화합물 [2] 제조
　
Figure pct00027
하나의 배치에 반응을 수행하였으며, 배치 하나를 워크업 동안 4개로 분할하고, 2개를 정제하여 총 수율 2261.6 g (79% vs 타겟 85%)을 달성하였다.
N2 하에, DMSO (25000 ml), 화합물 [7] (2479.9 g 1 mol eq) 및 포타슘 카보네이트 (2504.7 g 2 mol eq)를 투입하였다. 배치 온도를 15-25℃로 유지하면서 2-브로모프로판 (8520 ml 10 mol eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하여, 58-62℃의 온도로 유지하면서 35분간 교반하였다. HPLC (방법 A)에서 반응 완료가 확인되었다 (화합물 [7] 0.14% 잔류). 반응 혼합물을 18-25℃로 냉각시켰다. 배치를 대략 동량으로 4개로 나누었다. 각 분액을 정제수 (11200 ml) 및 에틸 아세테이트 (11200 ml)와 함께 용기에 다시 넣어, 10분간 교반하였으며, 층이 분리되었다.
반응 워크업
수 층을 용기에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 6200 ml)하였다. 유기층을 조합하여 용기에 넣고, 정제수 (6 x 9300 ml)로 헹구었다. 유기층을 마그네슘 설페이트 (1014.1 g) 상에서 건조 후 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3 x 2500 ml)로 헹구었다. 배치 용액을 HPLC 분석을 위해 샘플링하였으며, 총 순도 94.1%가 확인되었다.
정제
건조된 유기층을 2개의 분액으로 조합하였다. 각 분액을 50L 용기에서 최소한으로 교반하면서 증류시킨 다음 2 L 회전식 증발기로 이동시켜, 농축을 완료하였다. 조산물 화합물 [2] (1480.5 g)을 카보이에서 15% MeOH/EtOAc (3000 ml)에 용해하였다. 카보이에 실리카 (2961.3 g)를 넣고, 내용물을 15분간 교반하였다. 추가로 15% MeOH/EtOAc (2000 ml)를 카보이에 투입하여, 실리카의 슬러리화를 보조하였다. 플레이트 필터를 장착하고, 15% MeOH/EtOAc 중의 실리카 (4441.5 g)로 패킹하였다. 조산물 화합물 [2]/실리카 슬러리를 필터 플레이트로 이동시켜, 패킹하였다. 실리카 패드를 이후 15% MeOH/EtOAc (88800 ml)로 헹구어 5개의 분획을 수집하고, 15% MeOH/EtOAc (44360 ml)로 헹구어 2개의 분획을 수집하고, 15% MeOH/EtOAc (44360 ml)로 헹구어 2개의 분획을 수집하였다. 화합물 [2]가 함유된 분획들을 폴리쉬 여과한 다음 농축하였다. 수득된 고체를 EtOAc (3 x 3000 ml)와 공비 혼합하고, 진공 오븐에서 밤새 30℃에서 건조시켰다. 수율　= 1090.3 g; HPLC 순도 96.9% (방법 A).
화합물 [2]의 대응되는 알케닐 유사체를 다음과 같이 제조할 수 있다. 톨루엔 (40 ml), 콜리딘 (0.9 g, 2 eq) 및 아세톤 (2.1 g, 10 eq) 중의 화합물 [7] (1.0 g) 및 오산화인 (1.04 g, 2 eq) 현탁액을 밤새 교반하면서 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 필터 케이크를 NaHCO3 포화 수용액 (30 ml) 및 톨루엔 (30 ml)과 함께 5분간 교반한 다음 다시 여과하였다. 상을 분리하고, 수상을 톨루엔 (30 ml)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여, 건조 (소듐 설페이트) 및 여과한 다음 진공 농축하였다. 산물을 크로마토그래피 (실리카 65 g, 용리제 = EtOAc -> 10% MeOH / EtOAc)로 정제하여, 1H NMR 순도 ~90%의 산물 190 mg과 덜 순수한 추가의 물질 0.1 g을 수득하였다. 덜 순수한 산물은 다시 컬럼으로 정제하여 (실리카 51 g, 용리제 = 4% MeOH / DCM), 부가적인 산물 (70 mg)을 수득하였다. 총 수율 260 mg (22.7%). 화합물 [2]의 알케닐 유사체는, 밤새 120-130℃에서 가열함으로써 PEG200 및 DIPEA 중의 화합물 [3] (3-10 eq)와 반응시킬 수 있다. 산물을 용리제로서 DCM 중의 4% MeOH를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1H NMR 순도 >95인 산물을 수득하였다.
화합물 [2]의 정제
　
Figure pct00028
순도가 더 높은 화합물 [2]가 최종 커플링 반응 프로파일에 미치는 영향을 평가하기 위해, 화합물 [2] 55 g (HPLC 순도 96.80%)을 DCM 중의 15% MeOH로 용출시키면서 실리카 패드를 통과시켰다. 수득된 산물을 다이에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 여과 및 건조하여, HPLC 순도가 98.46%인 화합물 [2] 49.3 g을 수득하였다 (방법 A).
단계 (i)에서 1,2-프로판다이올을 이용한 화합물 [1]의 제조
Figure pct00029
1,2-프로판다이올 (181 mL) 중의 화합물 [2] (36.2 g, 115.15 mmol) 및 화합물 [3] (24.7 g, 23.8 g active, 230.71 mmol) 용액을 150℃에서 밤새 가열하였다. HPLC 분석 (방법 B)에서, 0.29% 프로판다이올 부가생성물, 95.01% 화합물 [1] 및 0.57% 화합물 [4]가 확인되었다. 다른 예로, PEG-200을 1,2-프로판다이올 대신 사용할 수 있다. 선택적으로, 반응 혼합물은 DIEA (2 몰 당량)를 더 포함한다. 15-20℃로 냉각시킨 후, 물 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (120 mL)를 용기에 넣고, 이 배치를 10분간 교반하였다. 층을 분리하였으며, 수상을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층은 조합하여 2.5 w/w% 브린 (3 x 160 L) 및 물 (3 x 160 mL)로 순차적으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 농축한 다음 TBME (2 x 250 mL)과 공비 혼합하여, 조산물 화합물 [1] 유리 염기 (46.9 g)를 단리하였다. HPLC 분석에서 순도 95.22%가 확인되었다 (방법 B).
조산물 (46.9 g)을 TBME (94 mL) 중에 취하여, 환류 가열하였다. 결정질 화합물 [1] 시드 (0.009 g; WO 2011/089401의 교시 내용에 따라 제조; 형태 A; Cyclacel Limited)를 첨가하고, 형성된 흐린 용액을 50-55℃로 냉각시켜 30분간 교반하였다. 시드 결정은 WO　2011/089401 (Cyclacel Limited)의 실시예 1에 따라 제조하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과하고, TBME (3 x 47 mL)로 세척한 다음 뽑아 건조시켰다. 황백색 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켜, 결정질 화합물 [1] 유리 염기를 수득하였다 (36.0 g, 79%; 형태 A). XRPD 및 DSC 특징은 형태 A과 일치하였다 (WO 2011/089401; 기준 XRPD 피크에 대해 표 1 참조). 선택적으로, 화합물 [1]의 2차 하이드록시 기는, 용매로서 MeCN 중의 피리듐 클로로크로메이트 (0.2 당량) 및 과요오드산 (2.5 당량)과 같은 산화제를 처리하고, 예를 들어 실온에서 21시간 교반한 다음 반응이 완료되도록 하기 위해 필요에 따라 피리디늄 클로로크로메이트 및 과요오드산을 추가로 투입함으로써, 산화시킬 수 있다 (이후 컬럼 크로마토그래피로 정제함).
단계 (i)에서 PEG-200 및 DIEA를 이용한 화합물 [1]의 제조
1,2-프로판다이올과의 직접 비교를 위해, 소규모의 반응을 수행하여, PEG 200을 이용한 HPLC 반응 프로파일과 비교하였다. 즉, N2 하에, 화합물 [2] (1.0 g, 3.181 mmol)과 반응 용액 (9.0 mL, 9배 부피)을 충전하였다. 그런 후, 혼합물을 5분간 교반한 다음 DIEA (2.2 mL, 4 eq) 및 화합물 [3] (0.66 g, 6.362 mol)을 첨가하고, 반응물을 (150℃) 온도로 가열하였다. 72시간 후 반응 프로파일을 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00030
화합물 [1]-L-타르트레이트 염의 합성
Figure pct00031
결정질 화합물 [1] 유리 염기 (29.9 g, 75.22 mmol)를 에탄올 (420 mL)에 용해하고, 수득한 용액을 환류 가열하였다. 이 배치의 온도를 75-78℃에서 유지하면서, 물 (12 mL) / 에탄올 (30 mL) 중의 L-타르타르산 (11.29 g, 75.22 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 폴리쉬 여과하였다 (여과시 57℃로 냉각함, 결정화 증거는 확인되지 않음). 여과한 용액을 60-65℃로 가열하고, WO　2011/089401 (Cyclacel Limited)의 실시예 5에 따라 제조한 화합물 [1]-L-타르트레이트 염 형태 II (0.003 g)의 시드를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60-65℃에서 교반하였으며, 이때 결정화가 개시되었다. 이후, 현탁액을 10℃/h 속도로 15-20℃로 냉각시켰다. 15-20℃에서 1시간 교반한 후, 고체를 여과하고, 에탄올 (3 x 60 mL)로 세척한 다음 뽑아 건조하였다. 추가적으로 진공 오븐에서 건조시켜, [1]-L-타르트레이트 염을 백색 고형물로서 수득하였다 (36.0 g, 유기 염기에서부터 87%). 1H NMR에 의해 산물의 성분을 검증하였으며, HPLC (방법 B) 순도 98.80%가 확인되었다. 또한, 산물을 키랄 HPLC로 분석하였다. DSC 분석 (피크 182.73℃, 시작 179.61℃) 및 XRPD을 통해 WO 2011/089401에 따른 형태 II가 검증되었다 (기준 XRPD 피크는 표 2 참조).
본 발명에 대해 기술된 측면들에 대한 다양한 수정 및 변형들이 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈되지 않은 범위 내에서 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 구현예를 들어 설명되었지만, 청구된 본 발명이 이러한 특정 구현예로 과도하게 한정되지 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 실제, 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명한 본 발명을 수행하는 기술된 방식들에 대한 다양한 수정들은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
표 1: 화합물 [1]의 결정질 유리 염기 (형태 A)의 XRPD 피크
Figure pct00032
표 2: 화합물 [1]의 L-타르트레이트 염 (형태 E, 형태 II으로도 지칭됨)의 XRPD 피크
Figure pct00033

Claims (63)

  1. 식 [I]의 화합물의 제조 방법으로서,
    (i) (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, 및 (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물을 약 150℃ 이상의 온도까지 가열하여, 식 [I]의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 식 [I]의 화합물을 단리하는 단계; 및
    (iv) 선택적으로, 식 [I]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00034

    상기 식에서:
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고;
    R5는, 각각 하나 이상의 OH 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고;
    R6는 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노 및
    Figure pct00035
    로부터 선택되고, 여기서 X, Y 및 Z 중 하나는 N이고, 나머지는 CR9이며;
    R7, R8 및 각각의 R9은 독립적으로 H, 알킬 또는 할로알킬이고, R7, R8 및 각각의 R9 중 하나 이상은 H 이외의 기임.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 (i)에서 상기 반응 혼합물이 선택적으로 염기, 바람직하게는 터셔리 지방족 아민 염기 (tertiary aliphatic amine base)를 더 포함하는, 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    단계 (i)에서 상기 반응 혼합물이 선택적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택되는 염기를 더 포함하는, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)이 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 및 (d) 선택적으로 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i)이 (a) 식 [II]의 화합물, (b) 식 [III]의 화합물, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 선택적으로 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜이 액체 폴리에틸렌 글리콜인, 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜이 PEG-200 또는 PEG-400, 더 바람직하게, PEG-200인, 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물을 약 150℃ 내지 약 155℃의 온도로 가열하는, 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물을 약 150℃의 온도로 가열하는, 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물을 24시간 이상의 기간 동안 가열하는, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물이 화합물 [II]에 대해 약 2 내지 약 3 몰 당량의 화합물 [III]을 포함하는, 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 혼합물이 화합물 [II]에 대해 약 2 몰 당량의 화합물 [III]을 포함하는, 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (iii)가 단계 (ii)의 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하여, 건조제로 건조시키고, 여과한 다음 여과물을 농축하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    농축된 여과물을 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)와 공비 혼합 (azeotroping)하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.　
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (iii)가 화합물 [I]을 터셔리 부틸 메틸 에테르 (TBME)로부터 결정화하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 [I]의 화합물을 L-타르트레이트 염으로 변환하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00036

    (i) (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물 및 (c) 1,2-프로판다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 반응 혼합물을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 반응 혼합물을 약 150℃ 이상의 온도로 가열하여 식 [1]의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 식 [1]의 화합물을 단리하는 단계; 및
    (iv) 선택적으로, 식 [1]의 화합물을 염 형태로 변환하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    단계 (i)에서 상기 반응 혼합물이 선택적으로 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리-N프로필아민 및 트리-N부틸아민으로부터 선택되는 염기를 더 포함하는, 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    단계 (i)이 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물, (c) 1,2-프로판다이올 및 (d) 선택적으로 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    단계 (i)이 (a) 식 [2]의 화합물, (b) 식 [3]의 화합물, (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 (d) 선택적으로 염기를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 L-타르트레이트 염이 결정질 형태, 바람직하게는 형태 II (form II)인, 제조 방법.
  22. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    단계 (iii)에서 단리된 산물을 에탄올 중에서 환류시키고, 여기에 물 및 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율이 적어도 약 15:1, 더 바람직하게 약 37.5:1인, 제조 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    L-타르타르산 용액을 첨가하는 동안에 온도를 75-78℃로 유지하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    혼합물을 폴리쉬 여과 (polish filtering)하고, 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도로 가열한 다음 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II의 시드를 첨가하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    시드 첨가된 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도에서 1시간 이상 교반하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    혼합물을 약 15 내지 약 20℃로 냉각시키고, 그 온도에서 1시간 이상 교반하여 화합물 [1]-L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    냉각 속도가 약 5 내지 약 10℃/시간인, 제조 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 화합물 [1]-L-타르트레이트에 대해 여과, 에탄올 세척 및 진공 건조 처리를 수행하는, 제조 방법.
  30. 제17항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (i) 이전에 화합물 [2]에 대해 MeOH/DCM 용출을 이용한 실리카 패드 통과, 다이에틸 에테르 중에서의 슬러리화, 여과 및 건조 처리를 수행하는, 제조 방법.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 [2]가 97% 이상, 더 바람직하게는 97.5% 이상, 보다 더 바람직하게는 98% 이상의 HPLC 순도를 가지는, 제조 방법.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 [3]가 85% 이상, 더 바람직하게, 90% 이상, 보다 더 바람직하게, 95% 이상의 부분입체이성질체 과잉 (diastereomeric excess)을 가지는, 제조 방법.
  33. 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 [3]가 99% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가지는, 제조 방법.
  34. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 [III]가,
    Figure pct00037

    (a) 화합물 [V]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b') 식 [IV]의 화합물에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 제조하는 단계에 의해 제조되고,
    여기서, PG는 보호기이고, 바람직하게는 Boc이고, R1은 알킬 또는 할로알킬이고, R3는 알킬, 할로알킬 또는 아릴인, 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    단계 (b)가 화합물 [IV]에 대한 메탄올 중의 기체성 HCl 처리, 진공 농축, 에틸 아세테이트에의 용해 및 NH3를 이용한 스파징 (sparging) 처리를 포함하는, 제조 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서,
    Figure pct00038

    (a) 화합물 [5]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 화합물 [4]를 제조하는 단계; 및
    (b) 화합물 [4]에서 보호기 PG를 제거하여 화합물 [3]를 제조하는 단계를 포함하며,
    PG가 보호기이고, 바람직하게는 Boc인, 제조 방법.
  37. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단계에 의해 식 [II]의 화합물을 제조하는 것을 포함하며:
    Figure pct00039

    (i) 식 [VI]의 화합물에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 식 [VII]의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (ii) 식 [VII]의 화합물에 DMSO 중의 R5Br 및 K2CO3를 처리하여 식 [II]의 화합물을 제조하는 단계,
    여기서, R5 및 R6가 제1항에 정의된 바와 같이 정의되는, 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    Figure pct00040

    (i) 화합물 [6]에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 화합물 [7]을 제조하는 단계; 및
    (ii) 화합물 [7]에 DMSO 중의 이소프로필 브로마이드 및 K2CO3를 처리하여 화합물 [2]를 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  39. 화합물 [1]의 결정질 L-타르트레이트 염의 제조 방법으로서,
    에탄올 중의 화합물 [1] 용액을 환류하는 단계 및 이 용액에 물과 에탄올 혼합물 중의 L-타르타르산 용액을 점적 첨가하는 단계를 포함하며,
    L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율이 적어도 약 15:1인, 제조 방법:
    Figure pct00041
  40. 제39항에 있어서,
    L-타르타르산 용액을 첨가한 후 최종 혼합물 내 에탄올:물의 비율이 약 37.5:1인, 제조 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서,
    L-타르타르산 용액을 첨가하는 동안 온도를 75 내지 78℃에서 유지하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    혼합물을 폴리쉬 여과하고, 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도로 가열한 다음 결정질 [1]-L-타르트레이트 형태 II의 시드를 첨가하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    시드 첨가된 여과물을 약 60 내지 약 65℃의 온도에서 1시간 이상 교반하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    혼합물을 약 15 내지 약 20℃의 온도로 냉각시킨 다음 그 온도에서 1시간 이상 교반하여 화합물 [1] -L-타르트레이트의 결정화를 유도하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    냉각 속도가 약 5 내지 약 10℃/시간인, 제조 방법.
  46. 제44항 또는 45항에 있어서,
    화합물 [1]-L-타르트레이트를 여과하고, 에탄올로 세척한 후 진공 건조하는, 제조 방법.
  47. 식 [IV] 또는 [III]의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R1'은 알킬 또는 할로알킬이고;
    R3'은 알킬, 할로알킬 또는 아릴이고; 및
    PG는 보호기이며,
    상기 제조 방법이,
    (a) 식 [V]의 화합물에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 식 [IV]의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 선택적으로, 화합물 [IV]에서 보호기 PG를 제거하여 식 [III]의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘이 톨루엔 중의 용액인, 제조 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서,
    단계 (a')이, (i) 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF 중의 (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 혼합물에 점적 첨가하는 단계; 및 (ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물에 THF 중의 식 [V]의 화합물을 점적 첨가하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  50. 제49항에 있어서,
    단계 (ii)에서 형성된 혼합물을 실온에서 12시간 이상 교반하는 것을 포함하는, 제조 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a')이 식 [IV]의 화합물을 헵탄으로부터 결정화하는 것을 더 포함하는, 제조 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b')이 식 [IV]의 화합물에 대한 메탄올 중의 기체성 HCl의 처리, 진공 농축, 에틸 아세테이트에의 용해 및 NH3를 이용한 스파징 처리를 포함하는, 제조 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00043

    (a') 화합물 [5]에, (S)-2-Me-CBS-옥사조보롤리딘 및 보란-N,N-다이에틸아닐린 착물을 THF를 포함하는 용매 내에서 처리하여, 화합물 [4]를 제조하는 단계; 및
    (b') 선택적으로, 화합물 [4]에서 보호기 PG를 제거하여 화합물 [3]를 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    화합물 [3]가 85% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가지는, 제조 방법.
  55. 제54항의 제조 방법에 의해 수득가능한 화합물 [3].
  56. 85% 이상, 더 바람직하게 90% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가진 화합물 [3].
  57. 제53항에 있어서,
    화합물 [4]가 85% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가지는, 제조 방법.
  58. 제57항의 제조 방법에 의해 수득가능한 화합물 [4].
  59. 85% 이상, 더 바람직하게 90% 이상의 부분입체이성질체 과잉을 가진 화합물 [4].
  60. 식 [6]의 화합물:
    　
    Figure pct00044
  61. 제60항에 따른 식 [6]의 화합물의, 제11항에서 정의되는 식 [1]의 화합물의 제조에서의 중간산물로서의 용도.
  62. 화합물 [2]의 제조 방법으로서,
    Figure pct00045

    (i) 화합물 [6]에 HF, 피리딘 및 tBuONO를 처리하여 화합물 [7]을 제조하는 단계; 및
    (ii) 화합물 [7]에 DMSO 중의 이소프로필 브로마이드 및 K2CO3를 처리하여 화합물 [2]를 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  63. 화합물 [1]의 제조 방법으로서,
    (i) 제62항에 따라 식 [6]의 화합물로부터 화합물 [2]를 제조하는 단계; 및
    (ii) 제17항에 따라 화합물 [2]를 화합물 [3]와 반응시켜, 화합물 [1]을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
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