KR20190099253A - 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물 - Google Patents
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Abstract
암의 치료를 위한 조합 요법.
Description
신규 치료제의 탐색은 질환과 연관된 효소 및 다른 생물분자의 구조에 관한 더 나은 이해를 통해서 최근 수년 간 상당히 촉진되었다. 광범위한 연구 주제가 되어 온 중요한 효소 부류 중 하나가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다. 단백질 키나제는 그들의 구조 및 촉매 기능의 보존성에 기인하여 공통 조상 유전자로부터 진화된 것으로 여겨진다. 대부분의 모든 키나제는 유사한 250-300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 그들이 인산화시키는 기질에 따라서 패밀리로 분류될 수 있다 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).
DNA-의존적 단백질 키나제 (DNA-PK)는 DNA와 함께 활성화되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생화학 및 유전자 데이타는 DNA-PK가 (a) DNA-PKcs라고 하는 촉매 서브유닛, 및 (b) 2개 조절 성분 (Ku70 및 Ku80)으로 이루어진다는 것을 보여준다. 기능적 관점에서, DNA-PK는 DNA 이중-가닥 파괴 (DSB)의 복구 측면에서 그리고 다른 한편으로는 체세포 또는 V(D)J 재조합 측면에서 핵심적인 성분이다. 또한, DNA-PK 및 이의 성분은 텔로머 유지 및 염색질 구조의 조정을 포함하는 다양한 추가의 생리학적 과정과 연결된다 (Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916; Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
DNA 형태의 인간 유전 물질은 산화적 물질대사의 부산물로서 주로 생성되는 반응성 산소종 (ROS)에 의해 끊임없이 공격받는다. ROS는 단일-가닥 파괴의 형태로 DNA 손상을 야기시킬 수 있다. 이중-가닥 파괴는 이전의 단일-가닥 파괴가 아주 가까이서 일어날 경우에 발생될 수 있다. 또한, 단일-가닥 및 이중-가닥 파괴는 DNA 복제 포크가 손상된 염기 패턴을 마주하면 초래될 수 있다. 더 나아가서, 외생적 영향, 예컨대 이온화 방사선 (예를 들어, 감마 또는 입자 방사선), 및 일정한 항암 약물 (예를 들어, 블레오마이신)이 DNA 이중-가닥 파괴를 초래할 수 있다. DSB는 더 나아가서 모든 척추동물의 기능적 면역계의 형성에 중요한 과정인, 체세포 재조합의 중간체로서 발생될 수도 있다. DNA 이중-가닥 파괴가 복구되지 않거나 또는 올바르지 않게 복구되면, 돌연변이 및/또는 염색체 이상이 일어날 수 있고, 그 결과로 세포 사멸이 초래될 수 있다. DNA 이중-가닥 파괴를 초래하는 심각한 위험에 대응하기 위해서, 진핵생물 세포는 그들을 복구하는 수많은 기전을 발전시켜왔다. 고등 진핵생물은 주로 소위 비상동성 말단-연결을 사용하는데, 여기서 DNA-의존적 단백질 키나제가 핵심 역할을 채택한다. 생화학적 연구는 DNA-DSB의 존재에 의해서 가장 효과적으로 활성화된다는 것을 보여주었다. 그 DNA-PK 성분이 돌연변이되어서 비기능성이 된 세포주들은 방사선-민감성인 것으로 입증되었다 (Smith and Jackson, 1999).
많은 질환들은 상기 및 본 명세서에 기술된 바와 같이 단백질 키나제-매개 사건에 의해 촉발되는, 비정상적인 세포 반응, 증식 및 프로그램된 세포 사멸의 회피와 연관된다. 지금까지 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제의 개발에서 상당한 진보가 이루어졌지만, 어떠한 특정 치료 및 조건이 단백질 키나제 억제제의 잠재성의 유리한 확장을 가능하게 할 수 있는가를 확인하려는 요구가 여전히 존재한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DNA-PK와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행도를 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법으로서, 이러한 방법을 필요로 하는 환자에게 추가의 화학요법제와 조합한 DNA-PK의 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료, 안정화 또는 감소 방법을 제공한다. 일부 양상에서, DNA-PK의 억제제는 하기 화합물 1의 구조를 갖는, (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-몰폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올이다:
화합물 1 은 2016년 3월 24일 공개된 미국 공개 특허 출원 US 2016/0083401 (본 명세서에서 "'401 공개공보"라고 함)에 상세하게 기술되어 있고, 이의 전문을 참조하여 본 명세서에 편입시킨다. 화합물 1 은 '401 공개공보의 표 4에 화합물 136 으로 지정되어 있다. 화합물 1 은 DNA-PK의 억제를 입증하는 다양한 어세이 및 치료 모델에서 활성이 있다 (예를 들어, '401 공개공보의 표 4 참조). 따라서, 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 본 명세서에서 상술하는 바와 같이, DNA-PK의 활성과 연관된 하나 이상의 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 특히 하기의 양상 및 실시형태에 관한 것이다:
첫번째로, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 암은 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형의 암으로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시형태에서, 화합물 1은 에토포시드와 함께 투여된다.
대안적인 바람직한 실시형태에서, 화합물 1 은 시스플라틴과 함께 투여된다.
다른 바람직한 실시형태에서, 화합물 1 은 에토포시드 및 시스플라틴 둘 모두와 함께 투여된다.
상기에 기재된 바와 같은 치료 방법은 환자에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
임의의 바람직한 실시형태에서, 화합물 1 은 약 1 내지 약 800 mg의 양, 예를 들어 약 10 내지 약 800 mg의 양으로 투여될 수 있다.
에토포시드는 약 100 mg/㎡의 양으로 정맥내로 투여될 수 있다.
예를 들어, 에토포시드는 약 1시간 동안 정맥내 투입을 통해서 투여될 수 있다.
시스플라틴은 약 75 mg/㎡의 양으로 정맥내로 투여될 수 있다.
예를 들어, 시스플라틴은 약 1시간 동안 정맥내 주입을 통해서 투여될 수 있다.
치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에토포시드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 에토포시드와 조합된 화합물 1 의 효과는 상승작용적이며, 에토포시드 유도된 골수- 및 림프-감소는 화합물 1에 의해 더 증가되지 않는다.
게다가, 본 발명은 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 암의 치료에서 사용을 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같고, 하기에 기재되는 바와 같다.
그리하여, 본 발명은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료에서 사용을 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같고, 하기에 기재되는 바와 같다.
본 발명은 또한 암의 치료에서 사용을 위한 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물을 제공한다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같고, 하기에 기재되는 바와 같다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에서, 상기 환자에게 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료에서 사용을 위한 에토포시드를 제공한다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같고, 하기에 기재되는 바와 같다.
본 발명은 또한 환자에서 암의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제의 조합물의 용도를 제공한다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같다. 바람직한 실시형태는 치료 방법과 함께 상기에 기재된 바와 같고, 하기에 기재되는 바와 같다.
특히 바람직한 것은 임의로 플라틴, 예컨대 시스플라틴과 더 조합되는, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에토포시드의 조합물이다.
본 발명에 따른 각각의 치료 방법에 따라서 조합이 특히 유익한 암은 또한 적용된 특정한 실험 조건을 넘어 그 이상으로 관련되는 예시적인 실시형태에 기재되어 있다. 상승작용 지수가 높을수록, 유익한 효과가 더 크다. 물론, 화합물 1이 DNA-PK의 억제제이므로, 본 명세서에 표시된 실험 데이타를 통해 확증된 바와 같이, DNA-PK 결핍 암 세포/유형에서 이러한 효능은 기대되지 않는다.
제공되는 조합물을 활용하는 방법을 설명하는 추가 실시형태는 하기 본 명세서에서 상술된다.
이론에 국한하고 싶지는 않으나, 이하의 설명은 하기에 더욱 제시되는 실시예들로부터 유래될 수 있다: 본 명세서에 표시된 실험 데이타는 광범위한 활성 범위에서 화합물 1에 의한 에토포시드의 강화작용을 입증한다. 단일 작용제와 비교하여 활성범위의 확장은 화합물 1이 에토포시드 작용의 특이성을 증가시키고, 그리하여 이의 임상적 적용 분야를 넓힌다는 것을 시사한다. 실험 결과는 화합물 1과 에토포시드의 조합으로 발생되는 합성-치사 기전에 대한 강력한 증거를 더욱 제공한다.
도 1 은 인간 암의 6종 마우스 이종이식 모델에서 방사선과 조합된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 2 는 FaDu 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄로 IR과 조합된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 3 은 NCI-H460 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄로 IR과 조합된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 4a 는 NCI-H526 이종이식 모델에서 에토포시드/시스플라틴과 조합된 화합물 1의 효능을 도시하고; 도 4b 는 실험 전반에서 화합물 1 을 매일 투여하는 것이 7시간 또는 수일 만큼 SoC 및 화합물 1 치료를 분리시키는 것보다 더 양호한 효능을 일으킨다는 것을 도시한다.
도 5 는 마우스에서 에토포시드/시스플라틴 치료 및 화합물 1 과의 조합시 체중 변화율을 도시한다.
도 6 는 에토포시드/시스플라틴 및 화합물 1과의 조합에 의한 치료 및 회복 시 망상적혈구 및 림프구 계측치를 도시한다.
도 7 은 ATM 경로 결핍 LoVo 이종이식 모델에서 화합물 1 의 단일 작용제 효능을 도시한다.
도 8 은 화합물 1 이 WM164 이종이식 종양에서 DNA-PK 자가인산화 (p-Ser2056)를 억제하는 것을 도시한다.
도 9 는 NCI-H460 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 10 은 NCI-H460 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 11 은 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 12 는 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 13 은 MO59J (DNA-PK 결핍) 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 14 는 시험관 내 암 세포주 패널에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 15 는 시험관내 암 세포주 패널에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 16 은 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 상승작용적 결과를 도시한다.
도 17 은 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 에토포시드와 VX-984에 대해 비교한 화합물 1 의 조합의 결과를 도시한다.
도 2 는 FaDu 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄로 IR과 조합된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 3 은 NCI-H460 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄로 IR과 조합된 화합물 1의 효능을 도시한다.
도 4a 는 NCI-H526 이종이식 모델에서 에토포시드/시스플라틴과 조합된 화합물 1의 효능을 도시하고; 도 4b 는 실험 전반에서 화합물 1 을 매일 투여하는 것이 7시간 또는 수일 만큼 SoC 및 화합물 1 치료를 분리시키는 것보다 더 양호한 효능을 일으킨다는 것을 도시한다.
도 5 는 마우스에서 에토포시드/시스플라틴 치료 및 화합물 1 과의 조합시 체중 변화율을 도시한다.
도 6 는 에토포시드/시스플라틴 및 화합물 1과의 조합에 의한 치료 및 회복 시 망상적혈구 및 림프구 계측치를 도시한다.
도 7 은 ATM 경로 결핍 LoVo 이종이식 모델에서 화합물 1 의 단일 작용제 효능을 도시한다.
도 8 은 화합물 1 이 WM164 이종이식 종양에서 DNA-PK 자가인산화 (p-Ser2056)를 억제하는 것을 도시한다.
도 9 는 NCI-H460 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 10 은 NCI-H460 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 11 은 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 12 는 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 13 은 MO59J (DNA-PK 결핍) 생존능 어세이 (168시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 14 는 시험관 내 암 세포주 패널에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 15 는 시험관내 암 세포주 패널에서의 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 결과를 도시한다.
도 16 은 화합물 1 과 에토포시드의 조합의 상승작용적 결과를 도시한다.
도 17 은 MO59K (DNA-PK 야생형) 생존능 어세이 (72시간 동안 화합물 인큐베이션)에서의 에토포시드와 VX-984에 대해 비교한 화합물 1 의 조합의 결과를 도시한다.
본 명세서에서 기재되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 발명은 DNA-PK와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행도를 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법으로서, 이러한 방법을 필요로 하는 환자에게 DNA-PK의 억제제와 추가의 화학요법제를 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료, 안정화 또는 감소 방법을 제공한다. 또한 본 명세서에서 기재되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 DNA-PK의 억제제를 추가의 화학요법제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, DNA-PK 억제제는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
용어 "포함하는" 및 "포괄하는"은 달리 언급하지 않으면 그들의 확장가능하고 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
본 발명을 설명하는 문맥 (특히, 하기 청구항의 문맥)에서 단수형 표현 및 유사한 언급은 본 명세서에서 달리 표시하지 않거나 또는 문맥에서 명확하게 반박하지 않으면 단수와 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 복수 형태가 화합물, 염 등에 사용될 때, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 이해한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화합물 1 및 추가의 화학요법제의 투여와 관련하여 용어 "조합하는"은 각각의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 화학요법제가 임의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 또는 함께 단일 조성물, 제제 또는 단위 제형으로 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "조합"은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제가 동시에 또는 순차적으로 투여된다는 것을 의미한다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제를 포함하는 동일한 조성물로 동시에 투여된다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제가 개별 조성물로 동시에 투여되며, 즉 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제는 개별 단위 제형으로 각각이 동시에 투여된다. 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 화학요법제는 적절한 투약 프로토콜에 따라서 임의 순서로, 동일한 날 또는 다른 날에 투여된다는 것을 이해하게 될 것이다.
"약" 또는 "대략"은 소정 값 또는 범위의 10% 이내, 예를 들어 5% 이내의 의미를 가지게 된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 바람직한 생물학적 반응을 유발시키는 물질 (예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제제)의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 물질의 치료적 유효량은 질환, 병태 또는 장애의 개시를 치료, 진단, 예방, 및/또는 지연시키기 위해서, 질환, 병태 또는 장애를 앓고 있거나 또는 그에 감수성인 대상체에게 투약 용법의 일부로서 투여될 때, 충분한 양이다. 당업자가 이해하게 되는 바와 같이, 물질의 유효량은 바람직한 생물학적 종결점, 전달하려는 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자들에 의존하여 다양할 수 있다. 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애를 치료하기 위한 제제 중 화합물의 유효량은 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 특성의 개시를 호전, 완화, 경감, 억제, 방지, 지연시키고/시키거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나, 발생율을 감소시키는 양이다. 일부 실시형태에서, "치료적 유효량"은 DNA-PK와 연관된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는데 충분한, 화합물, 또는 화합물을 함유하는 조성물의 적어도 최소량이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 부분적으로 또는 완전하게 호전, 억제, 지연시키고/시키거나, 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 완화, 및/또는 경감시키는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 부분적으로 또는 완전하게 호전, 억제, 지연시키고/시키거나 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방, 완화 및/또는 경감시키는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생된 이후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행의 예방 또는 중단을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재 하에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상 이력을 고려하고/하거나 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상의 개시 이전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는 또한 증상이 해결된 이후에, 예를 들어 그들의 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 계속될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재발 또는 되풀이를 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "단위 제형 (unit dosage form)"은 치료하려는 대상체에게 적절한 치료 제제의 물리적으로 별개인 유닛을 의미한다. 그러나 본 발명의 조성물의 총 1일 용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 참관의가 결정하게 될 것이라는 것을 이해하게 될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 특별한 유효 용량 수준은 치료하려는 장애 및 장애의 중증도; 적용되는 특별한 활성제의 활성; 적용되는 특별한 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 및 적용되는 특별한 활성제의 배출율; 치료의 지속기간; 적용되는 특별한 화합물(들)과 조합되거나 또는 합치되어 사용되는 약물 및/또는 추가 요법, 및 의학 분야에 충분히 공지된 인자 등을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
상기에 일반적으로 기술한 바와 같이, 본 발명은 DNA-PK와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애의 중증도 또는 진행도를 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법으로서, 이러한 방법을 필요로 하는 환자에게 DNA-PK의 억제제를 추가의 화학요법제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료, 안정화 또는 감소 방법을 제공한다. 일부 양상에서, DNA-PK의 억제제는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 (S)-[2-클로로-4-플루오로-5-(7-몰폴린-4-일-퀴나졸린-4-일)-페닐]-(6-메톡시-피리다진-3-일)-메탄올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
본 명세서에 기술된 방법은 화합물 1의 제제, 용량 및 투약 용법/스케줄을 언급할 수 있지만, 이러한 제제, 용량 및/또는 투약 용법/스케줄은 화합물 1의 임의의 약학적으로 허용가능한 염에도 동등하게 적용가능하다는 것을 이해한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 화합물 1 의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 용량 또는 투약 용법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물 1 에 대한 임의의 용량 또는 투약 용법으로부터 선택된다.
추가의 화학요법제
상기에 일반적으로 기술된 바와 같이, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제를 이용하는 조합 요법을 포함하는 방법을 제공한다. 일정한 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 에토포시드이다. 일정한 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 플라틴이다. 일정한 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 시스플라틴이다. 일정한 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 카보플라틴이다. 일부 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 에토포시드 및 플라틴의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 에토포시드 및 시스플라틴의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 추가의 화학요법제는 에토포시드 및 카보플라틴의 조합물이다.
에토포시드는 복제 동안 DNA 풀림을 보조하는 토포이소머라제 II 효소 및 DNA와의 3원 복합체를 형성한다. 이것은 DNA 가닥의 재결찰을 방지하고 DNA 가닥이 파괴되게 야기시킨다. 암 세포는 그들이 더 빠르게 분열되기 때문에 건강한 세포보다 더욱 이 효소에 의존한다. 그러므로, 에토포시드 치료는 DNA 합성에 오류를 야기시키고 암 세포의 아폽토시스를 촉진한다. 임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지 않지만, DNA-PK 억제제는 DNA에서 DSB의 복구를 위한 주요 경로 중 하나를 차단하고 그리하여 복구 과정을 지연시키고 에토포시드의 항종양 활성의 증강을 야기시킨다고 여겨진다.
플라틴는 플래티늄-기반 화학요법제이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플라틴"은 용어 "플라틴화제 (platinating agent)"와 상호교환적으로 사용된다. 플라틴화제는 당분야에 충분히 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 플라틴 (또는 플라틴화제)은 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 및 사트라플라틴으로부터 선택된다.
시스플라틴은 유사 분열에 의한 세포 분열을 방해하는 몇몇 상이한 방식으로 세포 DNA를 가교시킨다. DNA의 변화 중 가장 주목할 만한 것은 푸린 염기와 가닥내 가교이다. 이들 가교는 주로 뉴클레오티드 절제 복구에 의해 복구된다. 손상된 DNA는 체크포인트 기전을 활성화시키고, 그 다음으로 복구가 불가능한 것으로 입증될 때 아포토시스를 활성화시킨다.
일정한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방사선요법과 조합하여 투여된다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 에토포시드 및 시스플라틴 중 하나 또는 둘 모두와 조합하여, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 환자에게 방사선요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
치료 방법
화합물 1 은 결정학 및 효소 반응속도론 연구에 의해 입증된 바와 같이 강력하고 선택적인 ATP-경쟁적 DNA-PK의 억제제이다. 5종의 추가적인 단백질 인자 (Ku70, Ku80, XRCC4, 리가제 IV, 및 아르테미스)와 함께 DNA-PK는 NHEJ를 통해서 DSB의 복구에서 핵심적인 역할을 한다. DNA-PK의 키나제 활성은 올바르고 시기적절한 DNA 복구 및 암 세포의 장기간 생존에 필수적이다 (Salles et al., 2006; Dobbs et al., 2011). 임의의 특정한 이론에 국한하고 싶지는 않지만, 화합물 1 의 주요 효과는 DNA의 변경된 복구 및 DNA-손상제의 항종양 활성의 강화작용을 초래하는, DNA-PK 활성 및 DNA 이중 가닥 파괴 (DSB) 복구의 억제인 것으로 여겨진다.
시험관내 데이타는 에토포시드 단독 대비 에토포시드와 조합한 화합물 1 의 상승작용을 입증하였다. 따라서, 일부 실시형태에서, 에토포시드와 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제공된 조합은 상승작용한다. 특히, 본 명세서에 제시되는 실험 결과는 특히 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 에토포시드의 강화작용에 대한 강력한 증거를 제공한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 플라틴 (또는 플라틴화제)은 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 및 사트라플라틴으로부터 선택된다. 일정한 실시형태에서, 플라틴은 시스플라틴이다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 환자에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 시스플라틴과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 환자에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 조성물은 상기 제공되는 장애의 중증도를 치료하거나 또는 감소시키기 위해 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용해 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 감염의 중증도, 특정한 작용제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어, 대상체들에 따라 가변적일 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 플라틴 및 에토포시드로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 약 1 내지 약 800 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 지역 치료 가이드라인의 임상 표준에 따른 양으로, 플라틴 및 에토포시드로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 10 내지 약 800 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 약 50 내지 약 75 mg/㎡의 양으로 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 약 50 내지 약 100 mg/㎡의 양으로 정맥내로 투여된다. 가장 일반적으로, 시스플라틴은 75 mg/㎡로 투여되고 에토포시드는 100 mg/㎡로 투여된다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제는 동일한 조성물로 제공된다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 환자에게 방사선 용법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장, 폐, 두경부, 췌장, 및 이의 조직학적 아형 (예를 들어, 아데노, 편평, 거대 세포)의 암으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하고, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제는 상기 환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위해 별개 조성물에 제공된다. 일정한 실시형태에서, 제공되는 방법은 환자에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여한 후, 시스플라틴을 투여하고 그 다음으로 에토포시드를 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1 은 시스플라틴의 투여 전 약 1 내지 2시간, 바람직하게 약 1.5시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 은 상기 환자에게 QD로 투여된다. 일정한 실시형태에서, 화합물 1 은 5일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 은 약 4일 내지 약 3주, 약 5일 동안, 약 1주 동안, 또는 약 2주 동안 투여된다.
일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 투여된다. 일정한 실시형태에서, 시스플라틴은 정맥내 주입을 통해서 약 75 mg/㎡로 60분 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일정한 실시형태에서, 에토포시드는 정맥내 주입을 통해 약 100 mg/㎡로 60분 기간에 걸쳐 투여된다.
일정한 실시형태에서, 에토포시드는 1일에 정맥내 주입을 통해 투여되고 그 다음으로 정맥내 주입을 통해 또는 경구 투여를 통해 2일 및 3일에 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 매일 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 1회 투여된다 ("QD").
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여는 "BID"로 투여되거나, 또는 2회의 등가 용량이 하루에 2회의 상이한 시점에 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "TID"로 투여되거나, 또는 하루에 3회의 상이한 시점에 3회 등가 용량이 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "QID"로 투여되거나, 또는 하루에 4회의 상이한 시점에 4회 등가 용량이 투여된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 금식 상태 하에서 환자에게 투여되고 총 1일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 임의의 것들이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식이 상태 하에서 환자에게 투여되고, 총 1일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 임의의 것들이다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다.
에토포시드 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 바람직한 실시형태에서, 화합물 1은 동일한 날에, 예를 들어 에토포시드 전 약 2시간부터, 또는 에토포시드와 대략 동일한 시간에, 또는 에토포시드 이후 7시간 미만, 예를 들어 에토포시드 이후 5시간, 3시간 또는 1시간 미만에 투여된다.
추가의 화학요법제의 투여
일부 실시형태에서, 제공되는 방법은 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 1회 투여된다 ("QD").
일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여는 "BID"로 투여되거나, 또는 하루에 2회의 상이한 시점에 2회 등가 용량이 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "TID"로 투여되거나, 또는 하루에 3회의 상이한 시점에 3회 등가 용량이 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 "QID"로 투여되거나, 또는 하루에 4회의 상이한 시점에 4회의 등가 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학요법제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료 사이에 다양한 일수 (0, 14, 21, 28)로 다양한 일수 동안 (예를 들어 14, 21, 28) 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학요법제는 환자에게 금식 상태 하에서 투여되고 총 1일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 임의의 것들이다.
일부 실시형태에서, 화학요법제는 환자에게 식이 상태 하에서 투여되고 총 1일 용량은 상기 및 본 명세서에서 고려되는 임의의 것들이다.
일부 실시형태에서, 화학요법제는 편리함의 이유로 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구로 투여될 때, 화학요법제는 식사 및 식수와 함께 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학요법제는 식수 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시켜서 현탁액으로서 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 경구로 투여될 때, 화학요법제는 금식 상태로 투여된다.
화학요법제는 또한 피부내, 근육내, 복강내, 피부경유, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 점막, 흡입에 의해서, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강 관리 의사의 판단에 맡기며, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 좌우될 수 있다.
화합물 1 및/또는 화학요법제의 약학적으로 허용가능한 조성물
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학요법제의 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 화학요법제를 포함하는 조성물과 별개이다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 화학요법제는 동일한 조성물에 존재한다.
일정한 실시형태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 시스플라틴 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 시스플라틴 중 적어도 하나를 포함하는 제공되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다.
예시적인 이러한 약학적으로 허용가능한 조성물은 하기 및 본 명세서에서 더욱 설명된다.
경구 투여를 위한 액상 제형은 제한없이, 약학적으로 허용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제 이외에도, 액상 제형은 당분야에서 통용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 보조제 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 조제물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 적용된다. 이러한 목적을 위해서 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 비자극성 고정유가 적용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사용의 조제물에서 사용된다.
주사용 제제는 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태에 멸균제를 유입시켜서 멸균될 수 있다.
화합물 1, 및/또는 추가의 화학요법제의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불충분한 수용성의 결정질 또는 비정질 재료의 액상 현탁액의 사용을 통해서 수행될 수도 있다. 다음으로 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있는 이의 용해율에 의해 좌우된다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 지연 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 또는 현탁시켜서 수행된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율 및 적용되는 특정한 중합체의 성질에 의존하여, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(언히드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀션에 화합물을 포집하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 내강에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고형 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당을 비롯하여 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 적용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 제형은 장용성 제피 및 약학 제제 분야에서 충분히 공지된 다른 제피와 같은 쉘 및 제피에 의해 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 오직, 또는 우선적으로 장관의 일정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당을 비롯하여 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 적용될 수도 있다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제는 상기에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태에 존재할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 제형은 장용성 제피, 방출 제어 제피 및 약학 제제 분야에서 충분히 공지된 다른 제피 등과 같은 쉘 및 제피에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고형 제형에서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제는 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 정상적인 관례에 따라, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제 윤활제 및 다른 정제 보조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 그들이 오직, 또는 우선적으로, 장관의 일정 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함할 수 있다.
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 화학요법제의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 팻치를 포함한다. 활성 성분은 필요하다면 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과 제제, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범주 내로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 신체에 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는, 경피 팻치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분배시켜 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 가로질러 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시키거나 또는 속도 제어막을 제공하여 제어될 수 있다.
예시
하기 실시예는 상기 기술된 방법을 예시하지만, 그들은 임의 방식으로 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 약학적 화학물, 조합물, 및 조성물의 유리한 효과는 또한 당업자에게 공지된 다른 시험 모델을 통해서 결정할 수도 있다.
실시예 1
방사선요법과 조합한 화합물 1의 효능
화합물 1 에 의한 DNA-PK 억제의 치료적 관련성은 임상적으로 확립된 DSB-유도 치료인, 이온화 방사선 (IR)과 조합하여 생체 내에서 조사하였다. 화합물 1 은 인간 암의 6종의 이종이식 마우스 모델에서 활성에 대해 조사되었다. 모델은 상이한 암 징후 (결장, 폐, 두경부, 췌장), 및 조직학적 아형 (아데노, 편평, 거대 세포)으로부터 선택되었다. 이온화 방사선은 5 연속일에 걸쳐 투여되는 1일 당 2 Gy의 분획화된 스케줄 (총 방사선 선량 = 10 Gy)을 사용해 투여되었다. 화합물 1 은 각 방사선 분획 전에 10분 동안 경구로 제공되었다 (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).
모든 모델에서, 화합물 1 의 경구 투여는 방사선 효과의 강력한 증강을 야기시켰다 (도 1 - 인간 암의 6종 마우스 이종이식 모델에서 방사선과 조합된 화합물 1의 효율). 화합물 1 의 방사선요법 증강 효과는 150 mg/kg 실험 부문의 경우 400% 초기 부피에 도달까지의 시간을 통해서 시험 모델에 걸쳐 정량되었다. 최종 카플란-마이어 그래프는 log-순위 검정에 의해 비교되었다. 이러한 치료 상황에서 증강비는 1.5 (A549, HCT116), 내지 2.6 (NCI-H460)인 것으로 확인되었다 (표 1).
FaDu 이종이식 모델에서 입증된 바와 같이, 이의 결과는 하기 표 2에 요약되어 있고, 이들 효과는 더 높은 용량의 화합물 1 또는 더 높은 선량의 방사선을 적용하여 증가되었다. 예를 들어, 4 Gy의 1일 선량 (총 20 Gy 선량)과 조합한 100 mg/kg의 화합물 1 은 92일 관찰 기간에 걸쳐 FaDu 모델에서 완전 반응 (CR) 을 야기시켰고 (ONC397-1-11AZ), 동물에게 6 Gy의 1일 선량 (총 30 Gy 선량)이 조사될 때, 2의 증강비가 10 mg/kg의 화합물 1 용량에서 관찰되었다 (ONC397-1-12AZ).
클리닉에서 사용된 표준 방사선요법 용법은 6-주 분획화 치료 계획 (주 당 2 Gy IR의 5 분획 - 총 60 Gy)이다. 화합물 1 의 치료 잠재성을 조사하기 위해서, 이러한 용법은 인간 암의 2종의 이종이식 모델 (FaDu 및 NCI-H460)에 적용되었다. 화합물 1 은 FaDu의 경우 5, 10, 25, 및 50 mg/kg의 용량 (ONC397-1-13AZ라고 함) 및 NCI-H460 실험의 경우에 25 및 50 mg/kg의 용량 (ONC398-1-5aAZ)으로 각 방사선 분획 전 10분에 경구로 제공되었다.
FaDu 실험에서, 이러한 조합 치료는 IR 단독 처치된 종양과 비교하여 종양 성장의 강력한 억제를 야기시켰다. 완전 종양 퇴행은 10 mg/kg의 화합물 1 로 처치된 동물 중 44%에서 관찰되었고 종양은 실험 기간 동안 (113일) 재성장하지 않았다. 25 및 50 mg/kg의 용량에서, 종양 이종이식편은 10마리 동물 전부에서 퇴행하였고 실험 종료까지 재발되지 않았다 (도 2 - FaDu 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄 동안 I과 조합된 화합물 1의 효율).
NCI-H460은 IR 치료에 비교적 둔감한 모델로서 선택되었다. 종양은 IR 단독으로 치료되었고, 치료 동안 빠르게 진행되었다. 그러나, IR 및 화합물 1 로 처치된 종양은 대략 90일까지의 치료 및 관찰 기간 동안 퇴행되었다 (도 3 - NCI-H460 이종이식 모델에서 6-주 치료 스케줄 동안 IR과 조합된 화합물 1의 효율). 50 mg/kg의 DNA-Pki로 처치된 마우스의 종양 이종이식편은 110일 (42일 치료와 68일 관찰)에 실험의 종료까지 그들 출발 부피를 초과하지 않았다.
양쪽 실험에서, 치료는 일반적으로 충분히 내성이었다. 치료 기간 동안, 모든 치료 그룹의 동물은 약간의 체중 감량을 보였는데, 매일의 치료 절차 - 6주의 기간에 걸친 경구 위관영양법, 마취, 및 IR에 기인하는 것인 듯 하다. 체중 감량은 완전하게 가역적이었다.
실시예
2
인간 NCI-H526 SCLC 이종이식 모델에서 에토포시드 및 시스플라틴과 조합한 화합물 1의 효능
효능 이종이식 실험 1014-1-58/ BKU00105을 위해서 6-8주령인 암컷 CD1 nu/nu 마우스 [내부 뱃치 ID 04108; Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany]가 사용되었다. 혈액학 실험 1015-1-3/ BKU00106의 경우 12주령인 면역적격 암컷 CD1 마우스 [내부 뱃치 ID1406; Janvier Labs, Genest-Saint-Isle, France]가 사용되었다. 마우스는 1주 동안 사육 조건에 적응시켰다. 그들은 폴리술폰 케이지 타입 III (42.5×26.6×15.5 cm; Techniplast, Hohenpeissenberg)에 10마리의 그룹으로 유지시켰다. 베딩은 아스펜 칩 (E. Becker, Castrop-Rauxel)으로 이루어졌다. 실온은 24 +/-2℃였고 상대 습도는 1시간 당 15 공기 변화율에서 50+/-10%였다. 음용수 (임의량으로 제공)는 1 mg/mL 염소가 보충되었고 HCl로 6.5의 pH로 조정되었다. 면역결핍 마우스를 위한 멸균된 고단백질 유지 사료 (Ssniff, Soest, 제품 번호 V1244-72, γ-멸균됨)가 역시 임의량으로 제공되었다. 명 주기는 12시간 빛 및 12시간 어둠으로 설정되었다. 실험 프로토콜의 상세사항은 다음과 같다:
효율 이종이식 실험 인간 소세포 폐 암종 세포 1014-1-58/ BKU00105를 위해서 NCI-H526 세포를 Merck KGaA 중앙 세포 은행 (저온 바이알 NCI-H526/5 17.03.2011)으로부터 수득하였다. 현탁 성장된 세포를 10% FCS (Biochrome Cat.: SO615, Lot0707W), 2 mM L-글루타민 (Gibco No. 25030), 1 mM 소듐 피루베이트 (Gibco No. 11360)를 포함하는 RPMI 1640 성장 배지 (Gibco No. 31870) 중에 37℃, 5% CO2에서 총 2×108 세포를 얻도록 배양하였다. 그 다음으로 세포를 DPBS로 3회 세척하였고 마트리겔 (BD, Cat.no.:354234)이 포함된 DPBS (-Mg/-Ca) (1:1/v:v)에 2×107 세포/mL로 재현탁시켰다. 다음으로 세포 현탁액 (100 ㎕/동물)을 면역결핍 CD1 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다.
용액
모든 시약 및 완충제는 제조사의 지시에 따라서 저장하였고 뱃치 유효 기간 전에 사용하였다.
화합물 1 은 Merck KGaA (Darmstadt, Germany)에서 생산하였다. 제제: 개별 화합물의 양은 "Precellys" 튜브 [PEQ-Lab, 91-PCS-CK28R]에 칭량해 넣고, 1 mL 비히클 (Na-시트레이트 완충액 300 mM pH 2.5 중 0.5% 메토셀 (K4M Premium USP/EP; Colorcon), 0.25% Tween20 (Merck, order no.: 8170721000))을 첨가하였다. 튜브를 "precellys 24" 조직 균질화기 [Bertin technologies, Montigny le Bretonneux (FR)]에 넣고 30초 동안 6500회 쉐이크로 2회 분쇄하였다. 이후에, 화합물 혼합물을 적절한 유리 바이알로 옮겼고 현탁액이 이의 최종 부피가 되게 비히클을 첨가하였다. 마지막으로, 제제 (노란색, 매우 신선한 현탁액)를 10분 동안 40℃에서 교반하였다. 신선한 조제물을 주 1회 제조하였다.
에토포시드 VP-16은 Selleck Chemicals LLC (Cat No SI225-07)에서 수득하였다. 에토포시드는 다음과 같이 제제화되었다: 2 mL의 크레모포어를 12 mg의 에토포시드에 첨가하였고 초음파처리하여 용해시켰다. 2 mL의 100% 에탄올을 첨가하였고 혼합하였다. 다음으로 24 mL의 증류수를 첨가하였고 초음파처리하였다. VP-16의 최종 농도는 = 0.4 mg/mL이었다. 신선한 조제물을 주 1회 제조하였다.
시스플라틴은 Metac GmbH (주입물 50 mg/100 mL (0.5 mg/mL); 배달 2015/02/12, Lot.-No. M130845B)로부터 수득하였다. 시스플라틴은 0.9% 염수 (Braun, Reg.-ID.:6726174.00.00)를 사용하여 최종 적용 농도까지 희석되었다. 신선한 조제물은 주 1회 제조되었다.
치료 요약은 하기에 기재되어 있다:
실험 절차
종양 세포 접종: 인간 NCI-H526 세포의 현탁액은 2×107 세포/mL의 농도 및 마트리겔 (1:1/v:v)이 포함된 DPBS (-Mg/-Ca)의 100 ㎕ 부피를 CD1 nu/nu 마우스의 우측 옆구리에 피하로 접종하였다.
동물 식별: 모든 동물은 피하 이식된 전자 NONATEC 트랜스폰더 (LUTRONIC, Luxemburg)를 사용해 개별적으로 식별되었다. 이식은 70% 알콜을 사용한 피부의 세균 감소 이후에 피하주사 바늘 (18 게이지)로 등에서 수행되었다. 전자 판독기가 상응하는 코드 번호를 갖는 각각의 개별 동물의 식별을 가능하게 해 주었다.
종양 측정 및 계산: 종양이 96-214 ㎣의 부피에 도달했을 때 동물은 각각 10마리 동물의 7개 치료 그룹으로 임의 추출하였다. 종양 길이 (L) 및 너비 (W)는 칼리퍼를 통해서 매주 2회 측정되었다. 종양 부피는 L×W2/2의 식을 사용해 계산되었다. 데이타는 Study AdvantageTM (data collection system)에서 수집되었다.
체중: 체중은 주 당 2회/3회 모니터링되었다.
치료: 투약 및 스케줄링은 상기를 따름. 화합물 1 은 3회의 상이한 스케줄에 따라 투여되었다:
1) 실험 전반에서 매일, SoC 수반
2) 실험 전반에서 매일, SoC 조합 일에, SoC 치료 및 화합물 1 적용 사이에 7시간 셋업 시간
3) 에토포시드 치료가 없는 날에만 적용
혈액학적 검사를 위한 혈액 채혈 및 프로세싱: 혈액은 Sarstedt Microvette 500 K3E (Tri-Kalium-EDTA) REF20.1341, Lot.4074501을 사용해 채혈되었다: 튜브는 롤러 믹서 (Stuart roller mixer SRT9D)에 바로 넣고 분석까지 굴려주었다. 조직학적 분석은 A32/113에 위치된 Analyser Sysmex xT-2000iV를 사용해 수행되었다.
마우스 혈장 중 화합물 1 및 에토포시드의 검출: 혈액은 각각 11.3 (BKU00113) 및 11.5 (BKU00105)로 표시하였다.
마우스 혈장 중 화합물 1 의 정량적 결정은 대체로 SO-ABC-6 표준 작업 절차 80.45.16.051 및 그에 제공된 참조 번호에 기술된 절차를 준수하여 HPLC-MS/MS 어세이를 사용해 수행되었다.
종결점
T/C-값: 종앙 성장을 억제하는 치료의 능력은 하기 식에 따라서 % T/C 값을 계산하여 이러한 실험의 종료시에 평가되었다:
% T/C 델타 > 0 계산 (평균): [(종양 부피 치료 종결 - 종양 부피 치료 시작) / (종양 부피 제어 종결 - 종양 부피 제어 시작)] × 100]
% T/C 델타 ≤ 0 (퇴행) 계산 (평균): [(종양 부피 치료 종결 - 종양 부피 치료 시작) / 종양 부피 치료 시작] x 100
정체: 정체는 치료의 시작 시점에 비해서 실험의 종료 시점에 더 작거나 또는 더 큰 크기 (≤ -50% 및 ≤ +25%)를 입증하는 종양으로서 정의하였다.
부분 퇴행: 부분 퇴행은 치료의 시작 시점에 비해서 실험의 종료 시점에 더 작은 크기 (≤ 50%)를 입증하는 종양으로서 정의하였다.
완전 퇴행: 완전 퇴행은 더 이상 감지되지 않는 종양으로서 정의하였다.
종양 성장 지연: 대조군 종양 대비 치료 종양에 대한 일반적으로 1 ㎤이지만 더 작을 수 있는, 명시된 부피에 도달하는 일수로 표시되는 편차.
독성: 체중 변화율 (%)은 치료의 시작 및 치료의 종결 시 체중 간 편차를 의미한다. 치료 과정 동안 체중의 변화는 치료-관련 독성의 존재 또는 부재에 대한 척도로 간주되므로 특히 중요하다. 20% 체중 변화율 (그룹의 평균) 또는 ≥ 10% 약물 폐사를 일으키는 용량은 과도한 독성 용량으로 간주되었다. 동물 체중은 종양 무게를 포함하였다.
혈액 세포를 계측한다.
통계 분석
효능 데이타는 SoC 단독 치료 그룹의 종양 부피 데이타에 대한 개별 조합 그룹의 종양 부피 데이타의 RM-ANCOVA 및 쌍별 비교를 통해서 분석되었다.
혈액학 데이타는 SoC 단독 치료 그룹의 혈액 세포 계측치에 대해서 개별 조합 그룹의 혈액 세포 계측치를 비교하는 RM-ANOVA 및 본페로니 다중 비교 사후 검정을 통해서 평가되었다.
에토포시드 및 시스플라틴의 표준 치료 (SoC) 용법과 조합된 화합물 1 의 치료 효과는 누드 마우스의 인간 소세포 폐 암 이종이식 모델 NCI-H526에서 시험되었다. 동물은 시스플라틴 (3 mg/kg 주 1회) 및 에토포시드 (4 mg/kg 1주 당 3 연속일)로 이루어진 화학요법의 3회 1-주 사이클로 처치되었다. 화합물 1 (50 mg/kg)과의 조합은 3가지 상이한 스케줄로 하였다. 1) 화합물 1 은 실험 전반에서 매일 개별 일에 에토포시드를 수반하여 적용되었다. 2) 화합물 1 은 개별 일에 에토포시드 치료 이후 7시간에 실험 전반에서 매일 적용되었다. 3) 화합물 1 은 에토포시드가 제공되지 않은 날에만 적용되었고 에토포시드 치료와는 별도로 하였다. 실험의 조합 부문에서, 화합물 1 은 화학요법의 3주를 연장한 실험 기간 전반에서 매일 50 mg/kg이 화학요법 이외에도 제공되었다.
에토포시드 및 시스플라틴과 조합하여, 화합물 1 은 인간 SCLC NCI-H526 마우스 이종이식 모델에서 유의하게 증강된 항종양 활성을 보인다 (도 4a - NCI-H526 이종이식 모델에서 에토포시드/시스플라틴과의 조합에서 화합물 1의 효능 (평균 종양 부피 좌측 및 개별 종양 부피 우측)) (ONC1014-1-58AZ라고 함). 에토포시드 및 시스플라틴의 SoC 용법에 화합물 1의 첨가는 SoC 치료 부문과 비교하여 가산 효능을 일으켰다. SoC 치료 기간 (21일)의 종결 시에, 조합 그룹 (n = 10)의 평균 종양 부피는 50 ㎣ 였고 - 출발 부피와 비교하여 약 67%가 감소된데 반해서, SoC 그룹 (n = 10)의 평균 종양 부피는 30% 만큼 약 200 ㎣ 까지 증가되었다. 28일에, 조합 부문의 9/10 동물은 진행이 없었고, 4/10는 완전 반응을 보였는데 이중에서 3/10은 안정한 질환이었고 1/10은 퇴행이었다. SoC 부문에서 8/10 동물은 진행성 질환을 보였다. 도 4b 는 실험 전반에서 화합물 1을 매일 투여하는 것이 7시간 또는 일정한 날만큼 SoC와 화합물 1 치료를 분리시키는 것보다 더 좋은 효능을 일으켰다는 것을 보여준다.
SoC 요법은 동물에서 체중 감량을 유도시켰다 (도 5 - 마우스에서 에토포시드/ 시스플라틴 치료 및 화합물 1 과의 조합 시 체중 변화). SoC와 화합물 1 의 조합은 추가적인 체중 감량을 초래하였다. 모든 동물은 중간 범위로 체중 감량을 유지시키고 그들 전체 상태를 안정화시키기 위해서 실험 전반에서 가능한 사료 공급량 (물과 혼합된 DietGel® 부스트)을 보충하였다. 화학요법 사이클 3 (d21)의 종료 시 SoC 치료의 종료 이후에 동물은 연속적인 화합물 1 투여에도 불구하고 회복되었다.
에토포시드/시스플라틴/화합물 1 조합의 항종양 효과와 병행하여, 골수 및 림프 세포에 대한 효과는 면역적격 마우스에서 조사하였다 (ONC1015-1-3AZ라고 함). 동물은 항종양 실험에서와 동일한 용량 및 스케줄이지만, 2주 동안만 처치되었다. 혈액 세포 계측치는 치료 하에 (5일 및 11일) 그리고 회복 동안 (18일 및 24일)에 결정되었다. 도 6 - 에토포시드/시스플라틴 및 화합물 1 과의 조합에 의한 치료 및 회복 하에서 망상적혈구 및 림프구 계측치는 망상적혈구 및 림프구가 에토포시드 및 시스플라틴으로 처치 시 유의하게 감소되었다는 것을 보여준다. 화합물 1 의 첨가는 혈액 세포 감소나 회복기에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 유사한 효과가 호산구에 대해서 확인되었으나, 호중구 및 혈소판에 대해서는 유의한 효과가 관찰되지 않았다. 골수 및 림프 억제가 환자에서 에토포시드/시스플라틴 용법의 용량 제한적 독성 중 하나이므로, 임의의 유의한 추가 독성의 입증된 부재는 양성 결과이다.
실시예 3
단일 작용제 화합물 1 치료는 LoVo 이종이식편 성장을 억제한다
기능이상 DNA 복구 경로 성분을 갖는 종양 세포는 DNA-PK에 중독될 수 있다는 것이 최근에 보고되어서, DNA-PK 억제제는 DNA 복구 결핍 종양에서 단일 작용제 활성을 가질 수 있다는 것을 시사한다 (Riabinska et al., 2013, Dietlein et al., 2014). 우리는 MRE11 단백질 내 돌연변이에 기인하여 ATM 경로 기능이 결핍된 것으로 알려진 정착된 LoVo 결장 암종 이종이식의 성장에 대한 화합물 1 의 효과를 시험하였다. 종양 보유 마우스에 대한 DNA-PK 억제제의 3주 투여는 용량-의존적 종양 성장 억제를 초래하였고 150 mg/kg에서 거의 완전한 성장 억제가 있었다 (도 7 - ATM 경로 결핍 LoVo 이종이식 모델에서 화합물 1의 단일 작용제 효능) (ONCEFF-14-001AZ라고 함).
실시예 4
화합물 1의 생체 내 약력학적 효과
방사선 요법 또는 다른 DNA 손상제에 의한 DSB의 유도 이후에, DNA-PK (DNA-PKc)의 촉매 서브유닛은 몇몇 세린 및 트레오닌 잔기에서 자가인산화된다. Ser2056은 가장 중요하고 최고로 연구된 자가인산화 부위 중 하나이다. Ser2056 인산화 (p-Ser2056)는 DNA-PK 활성화 상태와 충분히 상호관련되므로, 약력학 (PD) 생물마커로서 선택되었다. ELISA 및 MSD 형식의 2종의 상이한 어세이 형식이 종양 조직에서 p-Ser2056을 측정하기 위해 확립되어 있다. 서열 신뢰성 신호를 검출하기 위해서, IR은 ELISA 어세이의 경우 50 Gy에서 사용되었고, 보다 민감한 MSD 어세이에서는 10 Gy를 사용하였다. 화합물 1에 의한 IR-유도된 DNA-PK 인산화 (Ser2056)의 용량-의존적 억제는 인간 이종이식 모델 FaDu 및 HCT116에서는 ELISA에 의해서 (ONC101305BCS라고 함), WM164에서는 MSD 어세이에 의해서 입증되었다. WM164 종양이 정착된 마우스는 화합물 1 을 10 Gy의 IR 이전 10분에 제공받았고 종양 조직 (PD) 내 DNA-PK (p-Ser2056) 수준을 몇몇 시점에 측정하였으며 화합물 1 혈장 농도 (PK)와 상관성이 있었다. DNA-PK 자가인산화는 1 내지 2시간에 최대 자극을 보이는 IR 이후에 증가되었다. IR 및 화합물 1 (25 mg/kg)의 공동 투여는 화합물 1의 높은 혈장 노출에 상응하는 가장 강력한 효과로 종양 조직 내에서 DNA-PK 자가인산화의 억제를 야기시켰다. 억제된 수준은 DNA-PK 인산화 (p-Ser2056)의 기본 수준의 억제에 기인하여 비히클 처치된 동물의 것보다 낮았다 (도 8 - 화합물 1 은 WM164 이종이식 종양에서 DNA-PK 자가인산화 (p-Ser2056)를 억제한다) (ONC20140508CS라고 함).
실시예 5
에토포시드 또는 시스플라틴과 조합된 화합물 1 은 종양 세포의 억제에 대해 하기의 암 세포주에서 시험되었다: 인간 폐 암종 (NCI-H460), 인간 교아세포종 (MO59K 및 MO59J), 및 인간 편평 세포 암종 인두 (FaDu). 이용된 어세이 프로토콜 및 재료의 상세 사항은 하기에 기재되어 있다.
재료 및 공급처
Nuncon 표면 96-웰 플레이트 (세포 배양)
Nunc
DMEM
Pan Biotech GmbH
RPMI
Gibco
HAM F12
Pan Biotech GmbH
소듐 피루베이트
Gibco
L-글루타민
Gibco
불필수 아미노산
SIGMA
PBS (10×) Dulbecco
Gibco
96-웰 마이크로타이터 플레이트 (폴리프로필렌)
Nunc
AlamarBlue
Serotec
FCS (태아 소 혈청)
Biochrom
트립신/EDTA 용액 10×
Biochrom AG
75cm 배양 플라스크
DB Falcon
에토포시드
SIGMA
시스플라틴
SIGMA
DMEM/F12 (1:1)
Gibco
Alamar Blue
Serotec
NCI-H460
폐 암종 인간; ATCC HTB177
MO59K
인간 교아세포종: ATCC CRL-2365
MO59J
인간 교아세포종 ATCC CRL-2366
FaDu
인간 편평 세포 암종 인두; ATCC HTB43
세포는 96-웰 플레이트에 180 ㎕/웰의 부피 (FaDu: 1000 세포/웰 (168h); NCI-H460: 3000 세포/웰 (72h) 및 1000 세포/웰 (168h); MO59J: 5000 세포/웰 (72h) 및 2000 세포/웰 (168h); MO59K: 2000 세포/웰 (72h) 및 1000 세포/웰 (168h))로 플레이팅하였고 37℃ 및 적절한 CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 화합물 1 및/또는 에토포시드 또는 시스플라틴의 연속 희석물을 포함하는 배지의 웰 당 20 ㎕를 배양 플레이트에 첨가하였고 인큐베이션은 3일 (72h) 또는 7일 (168h) 동안 37℃ 및 적절한 CO2에서 더욱 지속시켰다. 화합물 1 은 에토포시드 또는 시스플라틴이 첨가되기 전 30분 동안 사전-인큐베이션되었다.
세포는 웰 당 200 ㎕ 부피로 플레이팅되었다 (FaDu: 1000 세포/웰 (168h); NCI-H460: 3000 세포/웰 (72h) 및 1000 세포/웰 (168h); MO59J: 5000 세포/웰 (72h) 및 2000 세포/웰 (168h); MO59K: 2000 세포/웰 (72h) 및 1000 세포/웰 (168h)). 37℃에서 24시간 인큐베이션 이후에, 화합물 1, 에토포시드 또는 시스플라틴은 디지탈 HP 분배기 D300 (및 포함된 분배 소프트웨어)를 사용하여 분배되었다. 플레이트는 3일 (72h) 또는 7일 (168h) 동안 37℃ 및 적절한 CO2에서 더 인큐베이션되었다.
화합물 인큐베이션 기간의 종료 시에, 20 ㎕의 AlamarBlue 시약이 웰 당 첨가되었고 96-웰 플레이트는 7시간까지 더 인큐베이션시켰다. 흡광도는 Tecan Reader Connect 및 Magelan 7을 사용해 540 nm에서 결정되었다.
0% 효율 = DMSO로 처치된 세포; -100% 효율 = 세포 없음
결과
화합물 1 은 에토포시드와의 조합을 사용하여 시험관 내에서 NCI-H460, FaDu 및 MO59K (DNA-PK 야생형) 세포의 생존능의 증강된 억제를 보였다 (도 9, 11 및 12).
화합물 1 은 도 17에 예시된 바와 같이, 동일한 효율%에 도달하는데 더 높은 농도의 에토포시드를 요구하는 다른 DNA-PK 억제제, VX984에 비해 뒤지지 않는다. VX-984는 예를 들어 WO 2013/163190에 개시된 바와 같은, 화합물 8-[(1S)-2-[[6-(4,6-디듀테리오-2-메틸피리미딘-5-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸에틸]퀴놀린-4-카르복사미드를 의미한다.
DNA-PK 결핍된 MO59J 세포 (1)는, 비슷한 조건 하에서 에토포시드와 화합물 1 의 이러한 조합 효과를 보이지 않았다 (도 13). NCI-H460의 생존능에 대한 시스플라틴과 함께 하는 화합물 1의 유의한 조합 효과는 관찰되지 않았다 (도 10).
실시예 6
화합물 1 과 조합된 에토포시드 치료의 세포 성장에 대한 효과를 하기 세포주의 패널에서 분석하였다: A110L, A-427, A529L, A549, BEN, CACO2, CALU-1, Calu-3, CALU6, COLO205, COLO-677, COLO678, COLO-699, COR-L311, COR-L88, DLD1, DMS 114, DMS 153, DMS 454, DMS 53, DV-90, EBC-1, EPLC-272H, H-2171, H69V, HCC-15, HCC2935, HCC-366, HCC-44, HCC-827, HCT116, HCT15, HLC-1, HLF-a, H-MESO-1, HT29, IA-LM, IMR90, JU77, LC-2/ad, LK-2, LO68, LOVO, LS123, LS411N, LU65, Lu99B, LUDLU-1, LXF-289, MIAPACA2, MS-1, MSTO-211H, NCI-H1048, NCI-H1105, NCI-H1299, NCI-H146, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H1573, NCI-H1581, NCI-H1651, NCI-H1694, NCI-H1734, NCI-H1755, NCI-H1792, NCI-H1838, NCI-H1869, NCI-H1876, NCI-H1882, NCI-H1915, NCI-H196, NCI-H1975, NCI-H2029, NCI-H2030, NCI-H2066, NCI-H2073, NCI-H2081, NCI-H2085, NCI-H211, NCI-H2110, NCI-H2122, NCI-H2126, NCI-H2141, NCI-H2170, NCI-H2172, NCI-H2196, NCI-H226, NCI-H2286, NCI-H2291, NCI-H23, NCI-H2342, NCI-H2347, NCI-H2405, NCI-H2444, NCIH292, NCIH358M, NCI-H446, NCIH460, NCI-H508, NCI-H520, NCI-H522, NCI-H524, NCI-H596, NCI-H647, NCI-H661, NCI-H69, NCI-H774, NCIH82, NCI-H841, NGP, PC-9, RKO, SCLC-21h, SHP-77, SK-CO-1, SK-MES-1, SNU-C1, SW1116, SW1417, SW1463, SW48, SW620, SW837, SW 900, SW948, T3M-11, T3M-12, T84, A110L, A-427, A529L, A549, BEN, CACO2, CALU-1, Calu-3, CALU6, COLO205, COLO-677, COLO678, COLO-699, COR-L311, COR-L88, DLD1, DMS 114, DMS 153, DMS 454, DMS 53, DV-90, EBC-1, EPLC-272H, H-2171, H69V, HCC-15, HCC2935, HCC-366, HCC-44, HCC-827, HCT116, HCT15, HLC-1, HLF-a, H-MESO-1, HT29, IA-LM, IMR90, JU77, LC-2/ad, LK-2, LO68, LOVO, LS123, LS411N, LU65, Lu99B, LUDLU-1, LXF-289, MIAPACA2, MS-1, MSTO-211H, NCI-H1048, NCI-H1105, NCI-H1299, NCI-H146, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H1573, NCI-H1581, NCI-H1651, NCI-H1694, NCI-H1734, NCI-H1755, NCI-H1792, NCI-H1838, NCI-H1869, NCI-H1876, NCI-H1882, NCI-H1915, NCI-H196, NCI-H1975, NCI-H2029, NCI-H2030, NCI-H2066, NCI-H2073, NCI-H2081, NCI-H2085, NCI-H211, NCI-H2110, NCI-H2122, NCI-H2126, NCI-H2141, NCI-H2170, NCI-H2172, NCI-H2196, NCI-H226, NCI-H2286, NCI-H2291, NCI-H23, NCI-H2342, NCI-H2347, NCI-H2405, NCI-H2444, NCIH292, NCIH358M, NCI-H446, NCIH460, NCI-H508, NCI-H520, NCI-H522, NCI-H524, NCI-H596, NCI-H647, NCI-H661, NCI-H69, NCI-H774, NCIH82, NCI-H841, NGP, PC-9, RKO, SCLC-21h, SHP-77, SK-CO-1, SK-MES-1, SNU-C1, SW1116, SW1417, SW1463, SW48, SW620, SW837, SW 900, SW948, T3M-11, T3M-12, 및 T84.
조합 및 단일요법 치료 효과는 주요한 2개 조직 기원인 결장 및 폐에 대해 비교하였지만, 일부 양상의 경우에 또한 4종의 흉막 유래 세포주의 데이타도 고려된다.
화합물 1 과 에토포시드의 모든 조합에 대해서 분석된 세포주에 대한 성장 억제의 증가가 입증되었다. 조합 효과는 화합물 1과의 조합에서 대부분의 세포주에 대해 상승작용적이다.
어세이 프로토콜의 상세 사항은 하기에 기재되어 있다.
128종 세포주가 가변 용량의 에토포시드 (2.44E-09M, 9.77E-09M, 3,91E-08M, 1,56E-07M, 6,25E-07M, 2,50E-06M, 1,00E-05M) 및 고정 용량의 화합물 1 (0.3 μM)로 스크리닝되었다. 단일 작용제를 비롯하여 조합 치료 성장 억제 효과는 ONCOLEAD에 의해 측정되었다.
미처치된 대조군에 대한 성장 억제 데이타는 개별 측정값을 수용하였고 R의 DRC 패키지를 사용하여 4-모수 용량-반응 그래프로서 모델링하였다 (1). 50% 성장-억제 (GI50)에서 억제제 농도는 50% 성장 억제 수준과 용량-반응 그래프의 교차 지점을 사용해 수득되었다.
용량-반응 그래프 상의 상대적 면적 (relAOC 또는 AOC)은 1E-3M 내지 1E-10M의 용량 범위에서 용량-반응 그래프 상의 면적으로서 수득되었다.
화합물 1 과 에토포시드의 조합 효과는 조합 파트너의 독립적인 작용 방식의 가정 하에 계산되었다. 치료 효과의 상승작용은 측정된 상이한 데이타 지점에서 단일요법 치료 효과의 선형 조합 상에서 평균 초과량으로서 BLISS 독립 모델 (2)을 사용해 평가되었다. 상승작용 지수는 ONCOLEAD에 의해 제공되었다.
치료 효과는 용량-반응 곡선 상 면적 (AOC) 또는 대조군 세포 대비 50% 성장 억제에 도달하는데 필요한 농도 (GI50)로서 요약된다. AOC 값은 3종의 주요 조직 기원, 결장, 폐 및 흉막의 122종 세포주에 대해 수득되었다. 조합 치료에 대한 감도는 도 14 (시험관 내 폐 및 결장 암 세포주 패널에서 에토포시드와 조합된 화합물 1의 항종양 효과)의 AOC 비율 그래프에서 더 긴 적색 막대로 표시되는, 거의 모든 (120/122) 사례에서 더 높다. 도 15 는 시험관 내에서 폐 및 결장 암 세포주 패널에서 에토포시드와 조합된 화합물 1의 항종양 효과를 도시한다.
GI50에 도달하는데 필요한 중앙치 에토포시드 농도는 폐 암 세포주에서, 단일요법의 경우 0.32 μM에서 화합물 1과 조합에서는 0.04 μM로 이동된다.
GI50에 도달하는데 필요한 중앙치 에토포시드 농도는 결장 세포주에서, 단일요법의 경우 0.7 μM에서 화합물 1과 조합에서 0.12 μM로 이동된다.
GI50에 도달하는데 필요한 중앙치 에토포시드 농도는 중피종 세포주에서 단일요법의 경우 1 μM에서 화합물 1과 조합에서 0.11 μM로 이동된다.
4종의 주요한 폐 종양 아형 소세포 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 및 거대 세포 암종의 경우에 화합물 1과 에토포시드의 조합에서 GI50 이동은, 편평 세포 암종을 비롯하여 거대 세포 암종 둘 모두에서 조합 치료에 대해 동등하게 감작된다. 이들 2 징후에서 조합은 그 결과로 화합물 1과 조합으로 투여했을 때 GI50에 도달하는데 필요한 에토포시드의 농도가 12.8배 더 낮은 농도이다.
상승작용 지수는 개별 측정치에 대한 단일요법 효과의 선형 조합 상의 평균 초과량으로서 ONCOLEAD에 의해 제공되었다.
화합물 1 조합 치료에 대한 상승작용 지수 분포는 개별 세포주 데이타 지점의 산포도로서 도 16 에 도시되어 있다. 선형 조합 효과의 10% 이상 또는 이하 이내의 상승작용 수준은 '선형에 가까운' 효과로서 확인될 수 있다.
도 16에 도시된 바와 같이, 20종 결장 세포주 중 15종, 4종 흉막 세포주 중 2종 (도시되지 않음), 및 97종 폐 세포주 중 58종이 에토포시드 및 화합물 1 간에 상승작용적 효과를 보인다. 다른 세포주는 그들 2종 화합물의 선형 조합 효과 또는 그에 가까운 효과를 보인다.
실시예 7
화합물 1 은 다수의 암 세포주에서 에토포시드의 활성의 이동을 결정하기 위해 평가되었다. 화합물 1 은 하기 농도로 DMSO 용액 중에서 사용되었다: 150 nM, 300 nM, 및 1 pM. 에토포시드는 다음의 농도로 DMSO 용액 중에서 사용되었다: 10 pM, 2.5 pM, 630 nM, 156 nM, 39 nM, 9.8 nM, 및 2.4 nM.
세포주는 ATCC, NCI, CLS 및 DSMZ 세포주 컬렉션에서 직접 구입하였다. 마스터 뱅크 및 작업 분취액을 제조하였다. 200+ 세포주 패널을 사용하는 시험관내 강화작용 실험에서 사용된 세포는 20 계대 미만으로 계대 배양되었다. 잠재적 오염 또는 잘못된 지정의 부재를 보장하기 위해서, 모든 세포주는 STR 분석으로 시험하였다. 마이코플라즈마 및 SMRV 오염의 부재는 실험에서 사용된 모든 세포주에 대해 확인하였다.
세포주는 10% FCS가 보충된 100 U/mL 페니실린 G 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신의 존재 하에서 공급사가 추천하는 배지에서 성장되었다. RPMI 1640, 및 DMEM은 2 mM L-글루타민 및 1 mM Na-피루베이트가 보충되었다.
MEM 이들 배지는 추가적으로 1% NEAA를 가졌다. 일부 세포주는 추가의 보충제 예컨대 2.5% 말 혈청, 히드로코르티손, 트랜스페린, 베타-에스트라디올, 셀레나이트 및 1 unit/mL의 인슐린을 필요로 하였다.
RPMI 배지는 하기 세포주를 배양하기 위해 사용되었다: 5637, 22RV1, 786O, A2780, A431, A549, ACHN, ASPC1, BT20, BXPC3, CAKI1, CLS439, COLO205, COLO678, DLD1, DU145, EFO21, EJ28, HCT15, HS578T, IGROV1, JAR, LOVO, MCF7, MDAMB231, MDAMB435, MDAMB436, MDAMB468, MHHES1, MT3, NCIH292, NCIH358M, NCIH460, NCIH82, OVCAR3, OVCAR4, PANC1005 (인슐린 첨가), PBMC, PC3, RDES, SF268, SF295, SKBR3, SKMEL28, SKMEL5, SKOV3, SW620, U2OS, UMUC3, UO31, GRANTA-519, SU-DHL-6, SU-DHL-10, RAMOS, MINO, HL-60, K-562, THP-1, L-363, WSU-NHL, 및 MV4-11. 하기 폐 및 직결장 암 세포주는 RPMI에서 배양되었다:
NCI-H23, NCI-H1838, NCI-H2347, LS411N, H-2171, NCI-H2122, NCI-H1915, NCI-H1299, COR-L88, COLO-677, DV-90, NCI-H69, MS-1, NCI-H211, NCI-H524, SCLC-21h, COR-L311, T3M-12, NCI-H146, NCI-H2030, NCI-H1792, HCC-44, H69V, NCIH292, COLO678, NCI-H508, SNU-C1.
DMEM 배지는 A204, A375, A673, C33A, CASKI, HCT116, HEPG2, HS729, HT29, J82, MG63, MIAPACA2 (말 혈청의 첨가), PANC1, PLCPRF5, RD, SAOS2, SKLMS1, SKNAS, SNB75, T24, 및 TE671을 배양하는데 사용되었다.
MEM 이글 배지는 CACO2, CALU6, HEK293, HELA, HT1080, IMR90, JEG3, JIMT1, SKHEP1, SKNSH, 및 U87MG의 경우에 사용되었다.
DMEM/F12 배지는 NCI-H2066, NCI-H2029, NCI-H2444, H-MESO-1, NCI-H2085, LC-2/ad, DMS114, NCI-H2126, SW948, T84, NCI-H2405, SW1463, SW1116, A110L, T3M-11, JU77, NCI-H596, NCI-H1048, NCI-H226, NCI-H2073, HLF-a, NCI-H2342, NCI-H1734, NCI-H2196, DMS454, NCI-H1882, NCI-H1876, HCC2935, NCI-H2286, NCI-H2110, NCI-H2291, IA-LM, NCI-H1755, NCI-H522, SW1417, SW837, SW48, NCI-H520, COLO-699, BEN, NCI-H1573, NCI-H1975, NCI-H2170, HCC-827, LO68, NCI-H841, SHP-77, SW900, LXF-289, NCI-H661, NCI-H1581, HCC-15, SK-MES-1, NCI-H647, LUDLU-1, HLC-1, EBC-1, LU65, CALU-1, PC-9, A-427, LK-2, MSTO-211H, Lu99B, NCI-H2141, NCI-H1105, NCI-H774, NCI-H1694, NCI-H2081, NCI-H1869, Calu-3, EPLC-272H, HCC-366 ,DMS 53, NCI-H1651, NCI-H2172, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H446, A529L, NCI-H196, DMS 153, 및 NGP에 대해 사용되었다.
세포는 NB-203-XXL 인큐베이터 (N-Biotec, South Korea)에서 5% CO2 분위기에서 성장되었다.
세포 성장 및 치료는 96-웰 마이크로타이터 플레이트 CELLSTAR® (Greiner Bio-One, Germany)에서 수행되었다. 트립신 처리 또는 분할 (현탁액에서 성장된 세포의 경우)에 의해 대수기 배양물로부터 회수된 세포는 최적 파종 밀도로 90 ㎕의 배지에 플레이팅되었다. 각 세포주에 대한 최적 파종 밀도는 실험 지속 기간 동안 대수기 성장을 보장하도록 결정되었다. 항암제 없이 성장된 모든 세포는 육안 검사로 결정한 바와 같이, 치료 종결까지 융합상태 이하였다.
DMSO 중 화합물 희석은 96-웰 0.5 mL MTP 플레이트 (Greiner Bio-One, Germany)에서 수행되었다. 다음으로 화합물은 RPMI 배지에서 1:100으로 희석하였다.
48시간 사전 성장 기간 이후에, 90 ㎕의 세포를 10 ㎕의 화합물-함유 배지 (0.1%의 최종 DMSO 농도가 됨)와 혼합하여 처리하였다. 세포는 37℃에서 72 (또는 120) 시간 동안 성장될 수 있게 하였다.
또한, 모든 실험은 48시간 회수 기간 직후에 분석된 세포를 갖는 몇개의 플레이트를 함유하였다. 이들 플레이트는 0시 (3.5.1 참조) 즉, 치료 이전, 세포 개수, Tz에 관한 정보를 함유하였고, 세포독성을 계산하도록 제공되었다.
조합의 경우에 양쪽 작용제는 DMSO의 최종 농도가 0.2%가 되도록 동일 부피로 DMSO에 함께 혼합하였다.
측정은 총 단백질 염색 프로토콜을 사용하여 수행되었다 [Vichai and Kir-tikara, 2006]. 세포는 10% TCA (부착 성장 세포용) 또는 50% TCA (반부착 성장 세포 또는 현탁 성장 세포용)의 첨가에 의해 표면에 고정되었다. 4℃에서 인큐베이션 1시간 후 플레이트를 200 ㎕의 탈이온수로 2회 세척하였고 건조시켰다. 다음으로 세포를 100 ㎕의 0.04% w/v SRB로 염색시켰다. 플레이트를 실온에서 적어도 30분 동안 인큐베이션시켰고 미결합된 염료를 제거하기 위해 1% 아세트산으로 6회 세척하였다. 플레이트를 실온에 방치하여 건조되게 하였고 결합된 SRB는 100 ㎕의 10 mM Tris 염기로 가용화시켰다. 광학 밀도는 492 nm, 520 nm, 및 560 nm에서 Deelux-LED96 플레이트 판독기 (Deelux Labortechnik GmbH, Germany)를 사용해 측정하였다.
비선형 그래프 적합화 계산은 인-하우스에서 개발한 알고리즘 및 시각화 도구를 사용해 수행하였다. 알고리즘은 이전에 기술된 것 [DeLean et al., 1978]과 유사하고 평균 제곱 오차 또는 MSE 모델을 보완하였다.
이것은 상업적 어플리케이션, 예를 들어 XLfit (ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK) 알고리즘 "205"와 비교될 수 있다. 계산에는 50% 효과에 대한 95% 신뢰 구간과, 최적 근사 곡선을 갖는 용량 반응 그래프를 포함하였다 (하기 참조).
항암제의 효과를 표현하는 공통 방식 하나는 % T/C x 100로서 시험 작용제의 존재 하에서 세포 생존능 및 생존을 측정하는 것이다. 생존능과 용량 사이의 상관성은 용량 반응 그래프라고 한다. 2가지 주요한 값을 사용하여 그래프를 도시할 필요없이 이러한 상관성을 설명한다: 50%의 % T/C 값, 또는 50% 성장 억제 (IC50), 및 10%의 % T/C 값 또는 90% 성장 억제 (IC90)를 제공하는 시험 작용제의 농도.
이들 측정을 사용하는 경우에, 세포 반응은 세포 성장의 불완전 억제 (GI), 세포 성장의 완전 억제 (TGI) 및 화합물 활성에 기인한 세포의 순 손실 (LC)에 대해 계산될 수 있다. 50%의 성장 억제 (GI50)는 100 × [(Ti - Tz)/(C - Tz)] = 50으로서 계산된다. 이것은 약물 인큐베이션 기간 동안 대조군 세포에서 순 단백질 증가와 비교하여 50% 감소를 초래하는 약물 농도이다. 달리 말해서, GI50은 0시에 대해 보정된 IC50이다. IC90과 유사하게, 계산된 GI90 값은 또한 시험되는 모든 화합물에 대해서 보고된다. TGI는 Ti = Tz로부터 계산되었다. LC50은 시작 시점과 비교하여 약물 인큐베이션 기간의 종결 시 측정된 단백질에서 50% 감소를 초래하는 약물의 농도이다. 이것은 100 × [(Ti -Tz)/Tz] = -50로서 계산되었다.
에토포시드 및 화합물 1 의 활성은 세포 증식에 영향을 미치지 않는 활성을 검출하는데 사용된, 휴지기, 비증식성 PBMC와 함께, 17종의 종양 조직 유형을 대표하는 81종의 암 세포주의 패널 (총 82종의 세포주)에서 이전에 조사되었다.
에토포시드는 광범위하게, JEG3 세포주에서 30 nM부터 예를 들어 JIMT1 및 COLO678에서 10 μM 이상의 범위로 1000배를 초과하는 활성을 보였다. 3종의 세포주의 경우 GI50 값은 오직 10 μM 이상으로 추정될 수 있었고, 14종의 세포주의 경우에 10 μM 이상의 활성은 기록할 수 없었다 (휴지기 PBMC 포함).
화합물 1 은 협소하지만, 세포주의 세트에서 500 nM 부터 10 μM 이상까지 20배를 초과하는 활성 범위를 보여주었다. 일부 세포주의 경우, GI50 값은 오직 10 μM 이상으로 추정될 수 있었다. 휴지기 PBMC에서 어떠한 활성도 검출할 수 없었다.
화합물 1 및 에토포시드의 조합의 전체 효과는 GI50 값 단독 및 조합으로 비교하여 평가되었다. 화합물 1 의 첨가는 조합되는 에토포시드의 역가 및 활성 범위 둘 모두를 유의하게 증가시켰다. 표 3은 화합물 1과 조합 및 단독으로의 에토포시드 활성을 요약한다. * 또는 ** 는 최저 또는 최고 시험 농도를 표시한다. 에토포시드 - 화합물 1 - 150 nM 및 에토포시드 - 화합물 1 - 1 uM이 93종 세포주의 패널에서 시험되었다. 에토포시드 - 화합물 1 - 300 nM은 폐 및 직결장 암세포주가 강화된 127종 세포주의 패널 및 120시간의 치료로 시험되었다. [] 괄호에, 120시간-치료 결과가 표시된다. uM 및 μM은 둘 모두가 마이크로몰 농도를 나타낸다.
표 3
표 4는 GI50으로 계산된 에토포시드 및 화합물 1의 강화작용 (93종 세포주 패널)을 제공한다.
실시예
8
Ib기: 대상체는 지정된 용량 수준으로 화합물 1 을 투여받게 될 것이다. 각 사이클의 1일에, 화합물 1의 경구 섭취 이후, 시스플라틴이 먼저 투여될 것이고, 에토포시드가 후속 투여될 것이다. 모든 예에서 화합물 1 은 화학요법 전 대략 1.5시간에 투여되어야 한다. 각 사이클의 2일 및 3일에, 화합물 1 은 바람직하게 오전에 경구로 QD 섭취되어야 한다. 화합물 1 의 용량은 이 프로토콜에 기술된 용량 상승 규칙에 따라서 변형될 것이다.
시스플라틴 및 에토포시드는 지역 가이드라인에 따라서 제공될 것이다. 가장 일반적으로, 시스플라틴은 1일에 60분 iv 주입에 걸쳐 75 mg/㎡로 투여되고 그 이후에, 에토포시드가 60분 iv 주입에 걸쳐 100 mg/㎡로 투여된다. 각 사이클의 2일 및 3일에, 에토포시드는 지역 가이드라인에 따라서 iv 주입 또는 경구로 제공될 수 있다.
II기: 대상체는 시험의 Ib기 부분에서 확인된 RP2D로 화합물 1 또는 위약과 조합하여 시스플라틴 및 에토포시드를 투여받도록 임의추출될 것이다. 각 사이클의 1일에, 화합물 1/위약의 경구 섭취 후, 시스플라틴이 먼저, 그 다음으로 에토포시드가 투여될 것이다. 모든 예에서 화합물 1은 화학요법 이전 대략 1.5 시간에 투여되어야 한다. 각 사이클의 2일 및 3일에, 화합물 1은 바람직하게 오전에 경구로 QD로 섭취되어야 한다. 시스플라틴 및 에토포시드는 지역 가이드라인에 따라 제공될 것이다. 가장 일반적으로, 시스플라틴은 1일에 60분 iv 주입에 걸쳐 75 mg/㎡로 투여되고 그 이후에 에토포시드가 60분 iv 주입에 걸쳐 100 mg/㎡로 투여된다. 각 사이클의 2일 및 3일에, 에토포시드는 지역 가이드라인에 따라서 정맥내 주입으로서 또는 경구로 제공될 수 있다.
Claims (21)
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법:
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- 제1항에 있어서, 암은 결장, 폐, 두경부, 췌장 및 이의 조직학적 아형의 암으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 은 에토포시드와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 은 시스플라틴과 함께 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 1 은 에토포시드 및 시스플라틴 둘 모두와 함께 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자에게 방사선 요법을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 은 약 1 내지 약 800 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 화합물 1 은 약 10 내지 약 800 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 에토포시드는 약 100 mg/㎡ 의 양으로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 에토포시드는 약 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해서 투여되는 것인 방법.
- 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시스플라틴은 약 75 mg/㎡의 양으로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 시스플라틴은 약 1시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해서 투여되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 에토포시드와 조합된 화합물 1 의 효과는 상승작용적이고, 에토포시드 유도된 골수- 및 림프-감소는 화합물 1에 의해 더 증가되지 않는 것인 방법.
- 에토포시드 및 시스플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 화학요법제와 조합하여 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항에 있어서, 암은 결장, 폐, 두경부, 췌장 및 이의 조직학적 아형의 암으로부터 선택되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 추가 화학요법제는 플라틴인, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 추가 화학요법제는 에토포시드인, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 추가 화학요법제는 플라틴 및 에토포시드인, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제14항, 제15항, 제16항 또는 제18항에 있어서, 플라틴은 시스플라틴인, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제의 조합물.
- 암의 치료는 환자에게 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제와 동시에 또는 순차적으로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제20항에 따른, 암의 치료에 사용하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 에토포시드 및 플라틴으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 치료제의 조합물:
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