KR20190098998A - 달팽이관 시냅스질환의 치료 방법 - Google Patents

달팽이관 시냅스질환의 치료 방법 Download PDF

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다니엘 스코트 로레인
마이클 밍-유안 푼
카린 조이 스테빈스
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파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨.
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Abstract

본 출원은 달팽이관 시냅스 질환의 치료를 위한 감마 시크리타제 억제제 및 감마 시크리타제 조절제의 용도를 기술한다.

Description

달팽이관 시냅스질환의 치료 방법
본 출원은 부분적으로 감마 세크레타제 억제제 (GSIs) 및 감마 세크레타제 조절제 (GSMs) (통칭하여 GSI/Ms 라고 함)가 병원성 소음 수준에 노출된 동물에서 IHC 시냅스를 재생할 수 있다는 놀랍고 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이것은 GSI/Ms가 숨겨진 난청으로 기술된 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 IHC 시냅스 손실과 관련된 상태를 치료하는데 효과적일 수 있음을 시사한다. 본 출원은 또한 부분적으로 GSI/Ms가 나선형 신경절 세포를 함유하는 시험 관내 배양 분석에서 신경 돌기 성장을 야기한다는 놀랍고 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 출원의 일부 실시예는 시냅스 손실, 특히 달팽이관 시냅스 손실과 관련된 하나 이상의 상태를 치료 및/또는 개선시키는 것에 관한 것이다.
청력 손실
전 세계 인구의 5% 이상이 어떤 형태의 청각 장애로 어려움을 겪고 있다(WHO Fact Sheet No. 300 “청각과 청각 상실”, 2015년 3월 업데이트). 이러한 경우의 대부분은 달팽이관 및/또는 청각 신경의 기능 손상 또는 손실로 인한 손상을 의미하는 감각 신경성 난청(SNHL)에서 발생한다. SNHL의 대부분의 사례는 수십 년에 걸쳐 발생하는 청력 역치의 점진적인 악화를 나타낸다. 귀 울림(이명), 현기증 또는 약간 어지러운(어지럼증)과 같은 다른 증상이 동반될 수 있다. SNHL은 유전되거나 후천적일 수 있다(예: 소음-유발). 선천적이거나 나중에 생길 수 있다. 가장 일반적인 종류의 감각 신경성 난청은 연령-관련(노인성 난청)과 소음성 난청(NIHL)이다.
달팽이관 내의 유모 세포(hair cells)에 대한 직접적인 손상은 SNHL의 많은 경우를 설명한다. 여기서, 음파는 달팽이관의 내이 감각 유모 세포의 유체 충전 구획을 통해 이동한다. 진동이 강하면 유모 세포가 손상되어 죽을 수 있다. 이것은 포유동물에서 비가역적인 과정이며 청성 뇌간 반응(ABR) 임계 값의 변화와 변조이음향방사(DPOAE)의 감소로 쉽게 식별할 수 있다.
연령 관련 소음 유발 청력 손실에 관한 최근 연구에 따르면 유모 세포가 아닌 시냅스가 내이의 가장 취약한 구성 요소일 수 있으며 청력 결핍으로 이어질 수 있다((Kujawa SG and Liberman MC, J Neurosci. 2009, 29(45): 14077-14085). 이러한 특수한 시냅스는 청각 신경의 나선형 신경절 세포와 내이 감각 유모 세포 사이의 가교를 형성한다(Safieddine S, et al., Annu Rev Neurosci. 2012, 35: 509-528). 각 나선형 신경절 뉴런(SGN)은 단일 말초 축삭을 코르티 기관으로 보내며, 코르티 기관 내에서 단일 무수신경 말단 수상 돌기를 통해 단일 내유모세포(IHC)와 접촉한다(Liberman MC, Hear Res. 1980, 3(1): 45-63). 이러한 시냅스의 손실 또는 손상(달팽이관 시냅스 질환 또는 청각 시냅스 질환이라고 함)은 청각에 심오한 영향을 줄 수 있으며 중요한 형태의 감각 신경 청력 손실을 나타낸다. 달팽이관 시냅스 질환은 소음 내 음성 장애(speech-in-noise difficulties)(Bharadwaj HM, et al., Front Syst Neurosci. 2014, 8(26)), 이명 및 청각 과민증(Gu JW, et al., J Neurophysiol. 2010, 104(6): 3361-70; Schaette R and McAlpine M., J Neurosci. 2011, 31(38): 13452-57)을 포함하여 노화 및 소음 노출 후 흔한 청각 지각 이상에 기여할 가능성이 높다. 외유모 세포의 손상과 달리 시냅스의 손실 또는 손상을 입은 환자는 정상적인 ABR 역치와 정상적인 DPOAE를 나타낼 수 있지만 청성 뇌간(ABR) 파 I 진폭의 지속적인 결함이 있다(Kujawa SG and Liberman MC, J Neurosci. 2009, 29(45): 14077-14085; Lin HW, et al., JARO 2011, 12: 605-616). 달팽이관 시냅스 질환이 있는 환자는 정상 청력도(audiogram; 정상 역치에서 소리를 감지하는 능력을 가짐)을 보이나, 역치(suprathreshold) 소리, 즉 넓은 동적 범위의 소리 주파수 및 강도에 걸친 소리를 분석할 수 있는 능력이 부족하다. 이러한 음향 처리는 경쟁하는 배경 소음보다 높은 음성 또는 기타 음향 콘텐츠를 인식하는데 중요하다. 이러한 유형의 청력 손실은 "숨겨진 난청"이라고 하며(예를 들어, Wan G and Corfas G., Hear Res. 2015, 329: 1-10; Moser T and Starr A, Nature Reviews Neurology, 2016, 135-149를 참고한다) 표준 역치 기반 평가에서는 극적인 시냅스 및 신경 손실이 드러나지 않기 때문이다.
현재 달팽이관 시냅스 질환이 있는 개인에 대해 승인된 약리학적 또는 생물학적 치료법은 없다; 현대 보청기는 이러한 유형의 보청기를 관리하는데 도움이 될 수 있지만 많은 환자는 보청기에 잘 반응하지 않는다. 시냅스 연결이 자발적으로 회복되지 않기 때문에, 시냅스 연결을 복구하는 것을 목표로 하는 새로운 약리 요법이 필요하다. 최근 연구에서, 둥근 창 적소( round window niche)에 뉴로트로핀-3(NT-3)의 전달을 받은 소음-노출 마우스는 내 유모 세포 시냅스와 ABR 파 1 진폭의 상응하는 개선을 회복했다(Suzuki J, et al., Scientific Reports. 2016. Doi: 10.1038/srep24907). NT3가 TrkC 수용체에 결합하는 성장 인자이고 뉴런 생존 및 시냅스 발생에 대한 효과로 잘 알려져 있기 때문에 이것은 놀라운 일이 아니다. 달팽이관 시냅스 질환을 치료하기 위한 Trk 작용제(agonists)의 용도는 2017년 7월 13일 공개된 WO2017120465에 개시되어 있다.
귀와 청력
귀는 세 가지 주요 부분으로 나뉜다; 외이, 중이 및 내이. 외이는 귓바퀴, 외이도 및 고막이라고 알려진 고막의 외향 부분으로 구성된다. 외이의 기능은 부분적으로 음파를 모아 고막과 중이 쪽으로 향하게 하는 것이다.
고막 뒤에는 중이, 이소골 이라고 불리는 3개의 뼈: 망치뼈, 모루뼈 및 등자뼈가 들어있는 공기로 채워진 구멍이 있다. 이소골은 작은 인대를 통해 서로 연결되어 구멍(cavity)의 공간을 가로 질러 가교를 형성하고, 한쪽 끝은 고막에 부착된 망치뼈, 및 다른 쪽 끝은 내이에서 달팽이관의 난원창에 부착된 등자뼈이다. 외이의 음파가 먼저 고막을 진동시킨다. 진동은 청각 대변과 난원창을 통해 달팽이관으로 전달되어 내이의 유체로 운동을 전달한다.
유체로 채워진 내이는 달팽이관과 전정 기관의 두 가지 주요 구성 요소로 구성된다. 전정기관은 균형 기관인 반면, 달팽이관은 청각과 관련된 부분이다. 달팽이관은 달팽이와 비슷한 모양으로 감겨진 튜브형 구조이다. 달팽이관의 내부는 전정막과 기저막의 위치에 의해 정의되는 세 영역으로 나뉜다. 전정막 위의 부분은 전정계(scala vestibuli)로, 난원창에서 달팽이관의 정점까지 연장되며 칼륨이 적고 나트륨 함량이 높은 수성 액체인 외림프액을 포함한다. 기저막은 달팽이관의 정점에서 원창(round window)까지 확장되는 고실계(scala tympani) 영역을 정의하며 또한 횡격막을 포함한다. 전정계와 고실계 사이에는 달팽이관의 정점에서 닫힌 낭으로 끝나는 중간계(scala media)가 있으며, 주요 이온으로 칼륨을 갖는 내림프액이 들어있다.
달팽이관은 음조적으로(tonotopically) 체계화되어 있는데, 이는 다른 주파수의 음파가 구조물의 다른 위치와 상호 작용한다는 것을 의미한다. 내이 내의 이러한 주파수 조정은 부분적으로 기저막의 기하학적 구조에 기인하며, 이는 정단부에서 더 넓고 더 유연하고 기저부에서 더 좁고 단단하다. 고주파수에 반응하는 점은 기저막의 바닥에 있으며, 저주파수에 반응하는 점은 정점에 있으며 주파수의 지형적 매핑(즉, 토노토피)을 발생시킨다.
소리 진동을 신경 신호로 변환할 수 있는 청각 감각 기관인 코르티 기관은 기저막에 위치하고 있으며 유모 세포로 알려진 청각 감각 세포를 포함한다. 두 가지 유형의 유모 세포, 내유모 세포(IHC) 및 외유모 세포(OHC)는 코르티 기관 내에서 1 행 IHC 및 3 행 OHC로 배열된다. 내이로 전달되는 음파는 달팽이관의 유체 (이동주파수)에 전파되어 기저막(및 코르티 기관과 함께)이 위아래로 진동하는 압력파를 생성한다. 진동 패턴은 들어오는 소리의 강도와 주파수에 따라 다르다. 기저막의 진동은 매우 조용한 소리를 인식할 수 있는 OHC에 의해 증폭된다. OHC는 또한 기저막의 주파수 분해능을 미세 조정한다. OHC는 또한 민감한 마이크를 사용하여 외부 청각에서 감지할 수 있는 소리를 생성한다. 이음향방사(otoacoustic emissions)로 불리는 이러한 내부적으로 생성된 소리는 현재, 신생아의 청력 상실을 선별하는데 사용된다. OHC는 손상에 매우 민감하며 손상으로 인해 가장 일반적인 유형의 청력 손실이 발생한다-대화 음성 아래의 부드러운 소리를 들을 수 없는 적당한 감각 신경 청력 손실-그러나 큰 소리는 큰 소리로 인식된다.
IHC는 기계적 신호를 전기적 신경 신호로 변환함으로써 달팽이관의 진동 패턴에 의해 암호화된 정보를 청각 신경으로 중계하는 1차 청각 감각 세포이다. IHC는 나선형 신경절 뉴런 (SGN)의 소집단(I 형)인 구심 뉴런으로 자극된다. "내부 유모세포 구심 시냅스"는 IHC와 I 형 SGN의 구심 신경 섬유 사이의 시냅스 연결을 지칭하고; 각 IHC는 I 형 SGN과 20개 이상의 시냅스 연결을 형성할 수 있는 반면, 각 I 형 SGN은 하나의 IHC와 연결을 형성한다. 시냅스 손실은 정상적인 노화 귀에서 발생하지만 소음 노출은 이러한 손실을 일으켜 결국 SGN의 시간 지연 손실 및 영구적인 청력 손실을 초래한다.
최근의 동물 연구에 따르면 뉴로트로핀-3(NT-3)의 국소 전달이 달팽이관 시냅스 질환에 대한 잠재적인 치료법일 수 있지만 현재 달팽이관 시냅스 질환에 대한 허용된 치료법은 없다. 달팽이관에서 시냅스 연결을 복원하기 위해 새로운 약리학적 치료법이 여전히 필요하다.
일부 실시예는 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 달팽이관 시냅스 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 달팽이관 시냅스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 숨겨진 난청이다. 일부 실시예에서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 이명이다.
일부 실시예는 이를 필요로 하는 환자에서 내유모 세포 구심성 시냅스의 손실로 인한 난청 치료 방법을 제공하고, 이는 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예는 이를 필요로 하는 환자에서 내유모 세포 구심성 시냅스의 손실로 인한 이명 치료 방법을 제공하고, 이는 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예는 이를 필요로 하는 정상 ABR 역치 및/또는 정상 DPOAE를 나타내는 환자에서 난청을 치료하는 방법을 제공하고 상기 환자에게 치료 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 것의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 ABR 역치 및 DPOAE에 명백한 결손을 나타내지 않는다.
일부 실시예에서, 상기 환자는 정상 청력 환자와 비교하여 ABR 파 I 전위에서 감소된 진폭을 나타낸다. 일부 실시예에서, 상기 환자는 배경 잡음이 증가함에 따라 ABR 파 V 지연 시간 변화를 나타낸다. 일부 실시예에서, 상기 환자는 정상-청력 환자와 비교하여 와전도(electrocochleography)에 의해 결정된 바와 같이 상승된 SP/AP 비(가중 전위 대 작용 전위 비)를 나타낸다.
일부 실시예에서, 상기 환자는 정상-청력 환자와 비교하여 단어 인식 성능 시험에서 더 열악하게 수행한다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은:
Figure pct00001
,
Figure pct00002
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 분비 효소 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터 및 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염은 달팽이관의 원창 또는 그 근처에 투여된다.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염은 경구 경로를 통해 투여된다.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염은 고막내로 투여된다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제를 투여 하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학상으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 서용되는 염.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기를 포함하는 약학적으로 허용되는 수용액을 포함하는 약학 조성물로 투여된다:
(A) 약 15 중량% 내지 25중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
(B) (i) 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407 및
(ii) 공칭 점도가 40-60 cP 또는 등급 80-120 cP 인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w); 또는
(C) (i) 폴록사머 407의 약 10 중량% 내지 20 중량% (w/w), 및
(ii) 약 0.1 중량% 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
(D) (i) 약 0.5 중량% 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
(E) (i) 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
(ii) 약 5 부피% 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400;
상기 감마 세크레타제 억제제는 상기 수용액의 약 0.01% 내지 약 20% w/v로 존재한다.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함하고, 상기 감마 세크레타제 억제제는 약 0.1% 내지 5% w/v로 존재하며, 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시예는 달팽이관 시냅스 질환을 치료하기 위한 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 숨겨진 난청이다. 일부 실시예에서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 이명이다.
일부 실시예는 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 난청을 치료하기 위한 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시예는 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 이명을 치료하기 위한 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시예는 난청을 치료하기 위한 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 상기 난청은 정상 ABR 역치 및/또는 정상 DPOAE에 의한 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 상기 난청은 ABR 파 1 진폭에서 지속적인 결손을 특징으로 한다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터 및 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예에서, 상기 용도는 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 달팽이관의 원창 또는 그 근처에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 용도는 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 경구 경로를 통해 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 용도는 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 고막 내로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 조절제의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예는 감마 세크레타제 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기를 포함하는 약학상 허용되는 수용액을 포함하는 약학 조성물로서 제제화된다:
(A) 약 15 중량% 내지 25중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
(B) (i) 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407 및
(ii) 공칭 점도가 40-60 cP 또는 등급 80-120 cP 인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w); 또는
(C) (i) 폴록사머 407의 약 10 중량% 내지 20 중량% (w/w), 및
(ii) 약 0.1 중량% 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
(D) (i) 약 0.5 중량% 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
(E) (i) 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
(ii) 약 5 부피% 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400;
상기 감마 세크레타제 억제제는 상기 수용액의 약 0.01% 내지 약 20% w/v로 존재한다.
일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함하고, 상기 감마 세크레타제 억제제는 약 0.1% 내지 5% w/v로 존재하며, 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 출원은 부분적으로 감마 세크레타제 억제제 (GSIs) 및 감마 세크레타제 조절제 (GSMs) (통칭하여 GSI/Ms 라고 함)가 병원성 소음 수준에 노출된 동물에서 IHC 시냅스를 재생할 수 있는 발견에 관한 것으로 이것은 GSI/Ms가 숨겨진 난청으로 기술된 상태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 IHC 시냅스 손실과 관련된 상태를 치료하는데 효과적일 수 있다.
도 1a, 1b, 1c 및 1d는 귀의 해부학적 구조, 달팽이관의 단면, 코르티 기관 및 내유모 세포 구심 시냅스를 각각 도시한 것이다.
도 2a 및 2b는 각각 +매개물(vehicle) 처리된 샘플에 대한 GSM- 및 GSI- 처리된 척수 및 달팽이관의 DCC α-단편 수준의 증가를 보여준다.
도 3은 마우스에서 GSI의 생체 내 적용 후 DCC α-단편 수준의 증가를 보여준다.
도 4a-4c는 각각 GSMs RO, NGP555 및 PF-06648671 처리 후, I 형 SGN 신경 돌기 길이의 용량-의존성 증가를 보여준다. 도 4d는 네트린(netrin)에 대한 항체의 첨가가 GSM의 신경 돌기 연장 효과를 차단하였음을 보여준다.
도 5는 마우스 소음-유발 달팽이관 시냅스 질환 모델에서 RO 및 NGP555의 경구 치료 후 시냅스 밀도의 증가를 보여준다.
도 6a는 GSI 처리 후 I 형 SGN 신경 돌기 길이의 증가를 보여준다. 도 6b는 감마 세크레타제 억제제, 화합물 I 및 화합물 II 처리 후 타입 I SGN 신경 돌기 길이의 증가에 따른 용량 의존성을 나타낸다. 도 6c는 노치 스페어링(Notch sparing) 감마 세크레타제 억제제, BMS-708163(아바가세스탯; avagacestat)으로 처리 후 I 형 SGN 신경 돌기의 길이가 증가함을 보여준다. 도 6d는 감마 세크레타제 억제제, 화합물 X로 처리 후 I 형 SGN 신경 돌기 길이의 증가에 따른 용량-의존성을 나타낸다.
도 7a는 마우스 소음-유도 달팽이관 시냅스 질환 모델에서 GSI 처리 후 시냅스 밀도의 증가를 보여준다. 도 7b는 마우스 소음-유도 달팽이관 시냅스 질환 모델에서 0.2% 및 2%의 용량으로 화합물 I로 처리 후 중간 영역(16-24 kHz 범위로 확장)에서 거의 완전한 시냅스 복구를 보여준다. 도 7c는 마우스 소음-유도 달팽이관 시냅스 질환 모델에서 0.2% 및 2%의 용량으로 화합물 I로 처리 후 중간 2 영역(24-32 kHz 범위로 확장)에서 거의 완전한 시냅스 복구를 보여준다.
도 8a 내지 8d는 마우스에서 잡음 유도 시냅스 질환 후 화합물 I 개선된 파동 I 진폭의 국소 투여를 보여준다.
도 9는 카나마이신-유도 달팽이관 시냅스 질환 기니피그 모델에서 GSI 처리 후 시냅스 밀도의 증가를 보여준다.
도 10a 내지 10d는 GSI 시험 화합물의 구조, 및 GSI의 추가 예를 보여준다.
도 11a 내지 11c는 NGP555 및 PF-06648671을 포함하는 GSM의 예의 구조를 도시한다.
"달팽이관 (또는 청각) 시냅스 질환"은 내유모 세포와 달팽이관 구심 신경 섬유 사이의 시냅스 소실을 말하며, 예를 들어 다음과 같은 다양한 청각 장애로 나타날 수 있다.
-연령 관련 난청 (노인성 난청), 소음으로 인한 난청 (갑작스런 시끄러운 소음에 대한 노출 포함 및 시끄러운 소음에 대한 장기간 또는 반복 노출), 이독(ototoxin)-유발 난청 (이독은 아미노글리코시드 항생제, 예를 들어 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 및 시스플라틴과 같은 백금 화학 요법제를 포함한다), 및 소음-내-음성 난청 (숨겨진 난청; 시끄러운 환경에서의 말하기 이해의 어려움)과 같은 감각 신경성 난청;
- 이명(외음이 없거나 귀가 울리는 팬텀 사운드(phantom sound) 인식);
- 청각과민증(정상적인 환경 소음에 대한 내성 붕괴); 및
- 메니에르 병 (임계 변화, 현기증 및 이명의 변동을 특징으로 하는 내이 장애).
달팽이관 시냅스 질환을 앓고있는 환자는 일반적으로 청력학적 역치 테스트를 사용하여 진단할 수 없으며 정상적인 청각 뇌간 반응(ABR) (두피에 놓인 전극에 의해 기록된 청각 유발 신경 전위)을 나타낼 수 있다. 이는 ABR 역치의 회복 후에도 소음-유도 청각 신경 손상이 존재할 수 있고(Furman et al. Journal of Neurophysiology 2013 110(3):577-586), 보다 일반적으로, 청력도(청력 검사)와 같은 역치 평가는 청각 신경 및 시냅스 손상보다는 외유모 세포 손상을 검출하는데 유용다다(Kujawa et al. 2009). 달팽이관 시냅스 질환이 있는 환자는 달팽이관 시냅스 질환이 없는 환자에 비해 ABR 파 I 전위의 진폭이 감소될 수 있다. (Schaette et al. 2011). 달팽이관 시냅스 질환이 있는 일부 환자는 달팽이관 시냅스 질환이 없는 환자에 비해 청력도에서 ABR 파동 I 진폭에서 감소된 진폭을 나타낼 수 있다. 최근의 연구는 또한 와전도에서 얻은 SP/AP 비(가중 전위/액션 전위)가 유용한 검출/진단 도구일 수 있으며, 기준 비율과 비교하여 상승된 SP/AP 비는 달팽이관 시냅스 질환을 나타낸다(Liberman MC, et al., PloS ONE, 2016, 11(9):e0162726; and WO2017127619). 달팽이관 시냅스 질환을 식별하는 방법으로 8kHz보다 크거나 8과 16kHz 사이의 고주파 임계 값을 측정하는 고주파 오디오 측정법이 제안되었다(Liberman et al. 2016).
소음에서 ABR 파-V의 지연속도(latency)는 청각 신경 손실을 반영하는 것으로 입증된 진단 마커로 사용될 수도 있다(Mehraei G, et al., J. Neurosci. 2016, 36(13): 3755-64). 달팽이관 시냅스 질환은 또한 잡음 또는 시간 압축 및 반향에서 단어 인식을 사용하여 검출 또는 진단될 수 있다. 소음 청각 검사 및 음성 청각 검사는 달팽이관 시냅스 질환 환자를 식별하는데 사용될 수 있다. 단어 인식 수행 시험의 예는 노스 웨스턴 대학교 청각 시험 No. 6 (NU-6), 청각 장애인 중앙 연구소 (CID) W-22 시험, 노스 웨스턴 대학교 아동 음성 인식 시험 (NU-CHIPS), 뉴욕 시립 넌센스 음절 시험, 넌센스 음절 시험, 청각 소음 시험(HINT), QuickSIN, 합성 문장 식별 시험(SSI), 음성 인식 및 소음 시험(SPIN) 및 연결된 음성 시험을 포함한다. 따라서, 숨겨진 난청과 같은 달팽이관 시냅스 질환은 상기 언급된 도구 중 하나 또는 조합을 사용하여 검출 및/또는 진단될 수 있다.
감마 세크레타제 억제제 및 감마 세크레타제 조절제는 알츠하이머 병 및 암에 대한 잠재적 치료제로서 오랫동안 연구되어 왔으며, 다수의 이러한 화합물이 특히 특허 문헌에 보고되어 있다.
감마 세크레타제 억제제(GSI)
"난청 치료"라는 제목의 WO 2014/039781은 노치 억제제, 예를 들어 감마 세크레타제 억제제를 사용하여 달팽이관 유모 세포의 손실과 관련된 난청을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 일반적으로, 감마-세크레타제 억제는 핵에 대한 노치 신호 전달의 억제를 초래하여, Atoh1 인핸서 요소의 억제를 억제하고, 유모 세포 분화의 주요 조절제인 ATOH1의 유도를 초래한다. 노치 신호 전달이 새로운 내이 감각 유모 세포의 생성에 관여하는 것으로 나타났지만, 시냅스 형성과 관련하여 동일한 연결이 이루어지지 않았다. 본 발명자들은 IHC 구심 시냅스를 재생시키는데 있어서 노치 신호 전달을 억제하는 감마 세크레타제 억제제 및 노치 신호 전달, 소위 노치 스페어링 감마 세크레타제 억제제를 억제하지 않는 것들을 평가 하였다. 우리의 연구 결과에 따르면 두 유형의 GSI 모두 동일하게 효과적이고, 노치 억제가 아닌 감마 세크레타제 억제는 내이에서 시냅스를 재생하기 위한 메커니즘일 수 있음을 시사한다.
본 개시 내용의 임의의 방법에 사용하기에 적합한 감마-세크레타제 억제제의 예가 개시되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 Nos. 2004/0029862, 2004/0049038, 2004/0186147, 2005/0215602, 2005/0182111, 2005/0182109, 2005/0143369, 2005/0119293, 2008/008316, and 2011/0020232; U.S. Patent Nos. 6,756,511; 6,890,956; 6,984,626; 7,049,296; 7,101,895; 7,138,400; 7,144,910; 7,160,875; 7,166,587; 7,183,303; 7,253,158; 8,188,069; 8,084,477; 국제 공보 WO 1998/28268; WO 2001/70677, WO 2002/049038, WO 2004/186147, WO 2003/093253, WO 2003/093251, WO 2003/093252, WO 2003/093264, WO 2005/030731, WO 2005/014553, WO 2004/039800, WO 2004/039370, 및 WO2017/007702; 및 EP2244713, 각각의 개시 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 언급될 수 있는 특정 감마 세크레타제 억제제는 다음과 같다. (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]­아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터 (본 명세서에서 “화합물 I”로 지칭됨); (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)말론아마이드 (본 명세서에서 "화합물 II"로 지칭됨); 4,4,4-트리플루오로-N-((2S)-1-((9-메톡시-3,3-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[f]­피롤로­[1,2-a]아제핀-6-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)부탄아마이드 (본 명세서에서 “화합물 X”로 지칭됨); DAPT; L-685458; 아바가세스탯; BMS-299897; MK-0752; YO-01027; LY411575; ELN-46719; PF-03084014; 세마가세스탓(semagacestat); 베가세스탓(begacestat); MRK-003; MRK-560; RO-4929097; JLK 6; ALX-260-127.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 임의의 방법에 사용하기 위한 감마 세크레타제 억제제는 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터 또는 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드이다.
감마 세크레타제 조절제(GSM)
감마 세크레타제 조절제(GSM)는 AB 생성의 총량에 영향을 미치지 않으면서 병원성 아밀로이드 베타 42 펩티드(A42)의 형성을 선택적으로 감소시키는 소분자 화합물이고 (Weggen S, et al., Nature. 2001, 414, 212-214), 알츠하이머병 치료를 위한 유망한 치료제로 등장했다. 이러한 부류의 소분자는 감마 세크레타제 활성을 감소시켜 총 AB 생성을 감소시키는 프로테아제 억제제로서 기능하는 감마 세크레타제 억제제(GSI)로부터 상당히 이탈된다. GSI는 NOTCH 처리의 억제와 직접 관련된 메커니즘 기반 독성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 보다 최근에는 GSI 절약 NOTCH가 설명되었다(Fraering PC, et al., J. Biol. Chem., 2005, 280 (51) : 41987-96); 그러나, 독성을 피하기 위해 NOTCH 신호 전달에 대해 충분한 선택성을 갖는지 여부는 여전히 남아있다. 대조적으로, GSM은 일반적으로 NOTCH 억제에 비해 AB42에 대해 훨씬 높은 선택성을 제공하므로, 치료 수준에서 GSI와 관련된 독성을 잠재적으로 피할 수 있다. GSM은 당 업계에 공지된 스크리닝 방법을 사용하여 식별될 수 있고, Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23:6447-6454, and Jung, et al., FASEB J. 2013, 27(9):3775-3785에 기술된 것과 같다. GSM이 알츠하이머 병 치료에 대해 설명되었지만 난청 치료에 사용된 것은 보고된 바 없다. 더욱이, 난청의 치료에 대한 그들의 사용은 문헌에서 현재 이용 가능한 데이터에 의해 전혀 예상되거나 예측되지 않을 것이다.
본 개시 내용의 임의의 방법에 사용하기에 적합한 감마-세크레타제 조절제의 예는 예를 들어, Bursavich et al, J. Med. Chem., 2016, 59:7389-7409; Crump et al, Biochem., 2013, 52(19): 3197-216; 그 안에 인용된 참고 문헌들에 개시되어 있다; 감마 세크레타제 조절제를 개시하는 다른 간행물은, 예를 들어, US7244739, WO201507058, WO2016201168, WO2014045156, WO2012116965, US20150274721이고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 명명될 수 있는 일부 감마 세크레타제 조절제는 도 11a 내지 11c에 제공된다.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 임의의 방법에 사용하기 위한 감마 세크레타제 조절제는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00017
(NGP 555) 및
Figure pct00018
(PF06648671),
및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 임의의 방법에 사용하기 위한 감마 세크레타제 조절제는:
Figure pct00019
, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
GSI/M은 당 업계에 공지된 시험 관내 및/또는 생체 내 검정, 예컨대 실시예에 기재된 것과 같은 본 발명의 용도에 대해 평가될 수 있다; 즉, GSI/M 노출 후 SGN 신경 돌기 성장을 측정하기 위한 시험 관내 분석; 생쥐 및 기니피그 각각에서 소음-유도 및 이독-유도 시냅스 질환에서 GSI/M 처리 후 시냅스 밀도의 복원을 평가하기 위한 생체 내 분석.
약학 조성물
약학 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 환자에게 투여될 수 있는 담체 또는 보조제를 의미하고, 이는 약리학적 활성을 파괴하지 않으며 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함하도록 의도된다. 약학 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 제품을 포함하는 것으로 의도되며, 직간접 적으로 발생하는 모든 제품뿐만 아니라 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합화(complexation) 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
약학 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척수 내, 병변 내 및 두개 내의 주사 또는 주입 기술에 의한) 및 이식된 저장소를 통해 또는 주사에 의한 투여와 같은 전신 투여용으로 제형화 될 수 있다. 약학적 조성물은 전신 노출을 제한하면서 국소적으로 약물 노출을 최적화하도록 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 활성 성분은 약 0.01 mg 내지 1,000 mg, 약 2 mg 내지 900 mg, 약 3 mg 내지 800 mg, 약 4 mg 내지 700 mg, 약 5 mg 내지 600 mg, 약 10 mg 내지 500 mg, 약 50 mg 내지 400 mg, 약 100 mg 내지 300 mg, 약 150 mg 내지 250 mg, 또는 그 사이의 임의의 값으로 투여된다. 일부 실시예에서, 총 일일 투여량은 하루 동안 나누어 투여될 수 있고, 예를 들어 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번 또는 하루에 네 번이다. 일부 실시예에서, 총 투여량은 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회 또는 주당 6회 투여될 수 있으며; 서방성 조성물이 사용되는 경우, 투여 빈도는 예를 들어 격주, 한 달에 한 번, 분기에 한 번 등으로 감소될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 주사용 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 매개물, 희석제, 용매 또는 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브 오일)을 포함한다. 올레인산 에틸 등의 주사 가능한 유기 에스터를 들 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지 될 수 있다.
일부 실시예에서, 약학적 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로 부탄올, 페놀 소르빈산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다.
등장화제(isotonic agents), 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 야기될 수 있다. 원하는 경우, 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구와 같은 서방성 또는 표적화된 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
일부 실시예에서, 주사 가능한 제형인 약학적 조성물은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있으며, 또는 사용 직전에 멸균 수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 약학 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 고체 투여 형태이다. 일부 실시예에서, 경구 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산 나트륨 또는 인산이 칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤 제제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 유사한 유형의 고체 약학 조성물이 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 본 발명의 약학 조성물의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약학 제형화 기술 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 소장의 특정 부분에서만, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 제제일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 약학 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 미세 캡슐화된 형태일 수 있다.
일부 실시예는 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물의 액체 투여 형태를 제공한다. 일부 실시예에서, 액체 투여는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르 비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 약학 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미 제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 화합물의 현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세 결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 약학 조성물은 내이로 전달되도록 제제화된다. 내이로의 약물 전달은 하기에서 검토되었으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다:
1. Salt AN and Plontke SKR, Local Inner-Ear Drug Delivery and Pharmacokinetics. Drug Discovery Today, 2005, 10(19):1299-1306.
2. Liu et al., Current Strategies for Drug Delivery to the Inner Ear. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2013, 3(2):86-96.
3. Leary Swan EE et al., Inner Ear Drug Delivery for Auditory Applications. Adv Drug Deliv Rev, 2008, 60(15):1583-1599.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 약학 조성물은 달팽이관의 원창 막으로 또는 그 근처에 전달되는 액체 또는 겔 제제와 같은 고막내 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시예에서, 고막내 투여용 약학 조성물은 중이에서 활성제의 지속적인 방출을 제공한다. 서방형 제제는 전형적으로 중합체를 포함한다; 언급될 수 있는 본 발명에 적합한 중합체는 젤라틴, 히알루론산/히알루론네이트, 키토산 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다[예를 들어, Liu et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2013, 13(2): 86-96, and Swan et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 2008, 60(15):1583-1599를 참조한다].
일부 실시예에서, 본 약학적 조성물은 주위 온도에서 더 높은 점도를 갖는 겔을 원위치에서 형성하는 저점도 액체로서 중이에 전달될 수 있다. 이러한 조성물의 장점은 (1) 투여시 액체 취급의 편리성, 및 (2) 일단 침착 부위에서 약물의 장기간 방출 시간을 원위치에서 겔화시키는 경우를 포함한다. 방출 시간을 늘리면 치료 효과의 시간이 연장되고 약물 용량이 잠재적으로 낮아진다. 이러한 조성물은 유리하게는 주위 온도에서 액체이고 약 포유류 체온에서 겔인 특성을 갖는 열가역성 겔을 포함한다.
약학 적용에 적합한 열가역성 겔은 폴리(락트산)-폴리(에틸렌 글리콜) (PLA-PEG) 또는 PEG-PLGA-PEG의 트리블록 공중합체를 포함하는 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 키토산-글리세롤포스페이트 용액은 가역적 열경화성 겔을 형성할 수 있다. 당 기반 인산염을 첨가하면 키토산이 열가역성 겔 약물 전달 시스템으로 전환된다. 열가역성 겔의 일반적인 그룹은 일반적으로 폴록사머로 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체와 같은 폴리옥시알킬렌계 중합체이다. 수용액 중의 폴록사머는 본 발명에 유리한 열가역 특성을 나타낸다. 따라서, 폴록사머의 수용액은 온도가 상승함에 따라 액체 상태에서 겔 상태로 전이될 수 있다. 액체-겔 전이 온도는 폴록사머의 농도는 물론 점도 조절제와 같은 다른 부형제를 첨가함으로써 조절될 수 있다; 따라서, 폴록사머의 용액은 실온 이하에서 액체 상태이고 체온에서 겔 상태로 전이될 수 있다. 본 조성물의 일부 실시예에서, 열가역성 겔은 폴록사머 407(예를 들어, 뉴저지 주 플로햄 파크 소재 BASF에 의해 시판되는 Pluronic® F127)이다. 폴록사머는 약 15 내지 약 25 중량%의 농도, 또는 그 사이의 임의의 값으로 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 폴록사머 407 농도는 약 15 내지 약 18 중량%, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 폴록사머 407 농도는 약 16 내지 약 17 중량%, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 폴록사머는 대략 15 또는 16 또는 17 또는 18 중량%, 또는 그 사이의 임의의 값으로 존재한다. 일부 실시예에서, 폴록 사머 407을 포함하는 본 개시 내용의 약학 조성물은 임의로 공칭 점도가 40 내지 120 센티포아즈(cP) 인 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 그 사이의 임의의 값, 및 약 0.5 중량% 내지 4 중량%의 양, 또는 그 사이의 임의의 값을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 개시 내용의 조성물은 (a) 약 0.5 중량% 내지 8중량%의 히알루론산; 또는 (b) (i) 약 0.5 중량% 내지 4 중량%의 히알루론산, 및 (ii) 약 5 부피% 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400)을 포함하는 활성제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고막내 투여용 수성 약학 조성물이다.
고막내 투여용 수성 약학 조성물에서, 활성제의 농도는 일반적으로 약 0.01% w/v 내지 20% w/v이다. 이 범위는 약 0.05% w/v 내지 약 15% w/v, 약 0.1% w/v 내지 약 10% w/v, 약 0.1% w/v 내지 약 5% w/v, 또는 그 사이의 임의의 값의 하위 범위를 포함한다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 0.5% w/v 내지 약 5% w/v, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 0.5 내지 약 4% w/v, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 1 내지 약 5% w/v, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 1 내지 약 4%, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5% w/v 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 활성제의 농도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1% w/v 또는 그 사이의 임의의 값이다.
본원에 개시된 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물의 pH는 약 6 내지 8, 또는 약 6 내지 7, 또는 약 7 내지 8, 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 실시예에서, 조성물은 인산일나트륨(monosodium phosphate) 또는 인산이나트륨(disodium phosphate)과 같은 완충액 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 인산염 완충 식염수(PBS), 또는 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄(TRIS)과 같은 완충제일 수 있다. 완충제의 양은 중량 기준으로 약 0.1 내지 약 0.5%, 또는 그 사이의 임의의 값일 수 있다.
일부 구체 예에서, 본 발명의 수성 약학 조성물은 카르보폴(Carbopol)® 974P(Lubrizol Advanced Materials, Cleveland, OH)와 같은 점도 조절제를 포함할 수 있다. 일부 실시예태에서, 고막내 투여용 수성 약학 조성물은 활성제, 및 폴록사머 407 및 점도 조절제, 예컨대 카르보폴® 974P를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시예에서, 폴록사머 407은 대략 10 중량% 내지 20 중량%로 존재하고, 카르보폴® 974P는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%로 존재한다. 다른 통상적인 부형제는 등장성을 제공하기 위해 염화나트륨뿐만 아니라 메틸파라벤과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 이들이 감마 세크레타제 조절을 실시하기에 충분한 기간 동안 활성제의 지속 방출을 제공하도록 제형화된다. 감마 세크레타제의 지속적인 조절은 주, 격주, 매월, 격월, 분기, 반년, 연간 1회 등으로 투여 빈도를 최소화한다. 일부 실시예에서, 투약 빈도는 2주에 1회, 또는 1개월에 2회, 또는 매월 또는 2개월마다, 또는 분기마다이다.
활성제 및 담체를 포함하는 본원에 개시된 수성 약학 조성물은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 주사기에서와 같이 단일 용량으로 또는 바이알에서와 같이 다중 용량으로 포장될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분 및 수용액 성분은 개별적으로, 별도의 구획 또는 별도의 용기에 개별적으로 포장될 수 있고, 투여 전에 혼합된다.
일부 실시예에서, 본원에 개시된 임의의 수성 약학 조성물은 NT-3을 추가로 포함한다.
감마 세크레타제 억제제 및 감마 세크레타제 조절제의 국소 내이 투여에 적합한 조성물의 예시는 WO2017075264에 제공되며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 일부 예는 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 수용액을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:
(A) 약 15 중량% 내지 25중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
(B) (i) 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407 및
(ii) 공칭 점도가 40-60 cP 또는 등급 80-120 cP 인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w); 또는
(C) (i) 폴록사머 407의 약 10 중량% 내지 20 중량% (w/w), 및
(ii) 약 0.1 중량% 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
(D) (i) 약 0.5 중량% 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
(E) (i) 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
(ii) 약 5 부피% 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400;
상기 GSI 또는 GSM는 상기 수용액의 약 0.01% 내지 약 20% w/v로 존재한다. 일부 실시예에서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 결정질 (2,2,3,3,3-펜타-플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일-카르바모일) 에틸 에스터 및 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 감마 세크레타제 조절제는 NGP 555 및 PF06648671로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함하고, 상기 GSI 또는 GSM는 약 0.1% 내지 5% w/v로 존재하며, 결정질 (2,2,3,3,3-펜타-플루오로-프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일-카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 NGP 555 및 PF06648671로부터 선택된다.
치료의 용도와 방법
일부 실시예는 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 달팽이관 시냅스 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시예는 달팽이관 시냅스 질환의 치료를 위한 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 용어 "달팽이관 시냅스 질환"은 일반적으로 이러한 손실의 원인에 관계없이 내유모세포와 달팽이관 구심 신경 섬유 사이의 시냅스 손실로 인한 상태, 감각 신경 난청, 이명, 청각 과민증 및 메니에르 병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 개시 내용은 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 난청(숨겨진 난청 포함) 또는 이명을 치료하는 방법에 관한 것으로 이는 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 유사하게, 일부 실시예에서, 본 개시 내용은 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 것의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 난청(숨겨진 난청 포함) 또는 이명 치료용이다. 본원에 사용된 난청 또는 이명 "내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 결과"는 시냅스의 손실과 같이 적어도 부분적으로 기인할 수 있는 난청 또는 이명을 포함한다.
감각 신경성 난청(SNHL)은 달팽이관의 손상 또는 달팽이관에서 뇌로의 신경 경로에서 발생하고, 연령-관련 청력 상실, 소음-유발 청력 상실, 이독성 화학 물질에 의한 난청 및 소음 내 난청(숨겨진 난청; 시끄러운 환경에서 말을 이해하는데 어려움)이 포함된다.
연령 관련 난청, 또는 노안은 노화로 인한 점진적인 난청이며 일반적으로 더 높은 주파수에서 더 크다. 소음-유발 난청은 시끄러운 음악, 중장비 또는 기계류와 같은 만성적이고 반복적인 큰 소음에 노출되거나 총소리 또는 폭발과 같은 짧은 고강도 소리에 의해 발생한다. 난청은 이독성 약물과 같은 이독성 화학 물질에 의해 야기될 수 있다; 공지된 이독성 약물에는 아미노글리코시드 항생제, 예컨대 젠타마이신, 카나마이신, 아미카신; 푸로세 미드와 같은 루프 이뇨제; 시스플라틴, 카보플라틴, 블레오마이신 및 빈크리스틴과 같은 화학 치료제를 포함한다. 난청은 청력도로 측정할 수 없기 때문에 숨은 난청 이라고도 하는 소음-내-음성 난청은 시끄러운 환경에서 음성을 이해하는데 어려움이 있음을 나타낸다.
이명은 어떠한 외부 자극이 없을 때 소리를 지각하는 것을 특징으로 하는 장애를 말한다. 어떤 경우에는, 이명이 한쪽 또는 양쪽 귀에서 지속적으로 또는 산발적으로 발생하며, 가장 자주 울리는 소리라고 한다. 청각 과민증은 정상적인 환경 소리를 견디는데 어려움을 나타낸다; 환자는 견딜 수 없고 고통스럽게 큰 소리를 낼 수 있다. 메니에르 병은 현기증, 메스꺼움 및 구토의 갑작스런 공격이 3 내지 24시간 동안 지속될 수 있으며 점진적으로 가라앉는 특발성 질환이다. 진행성 난청, 이명 및 귀의 압박감은 시간이 지남에 따라 질병에 동반된다.
일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 연령-관련 난청이다. 일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 소음-유발 청각 소음이다. 일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 소음-중-음성 난청이다. 일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 이명이다. 일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 청각과민증이다. 일부 실시예에서, 달팽이관 시냅스 질환은 메니에르 병이다. 일부 실시예에서, 치료되는 환자는 ABR 역치 및 DPOAE에서 명백한 결손을 나타내지 않지만, ABR 파 1 진폭 및/또는 파 V 대기 시간에서 지속적인 결손을 나타낸다. 일부 실시예에서, 치료되는 환자는 참조 SP/AP 비에 비해 상승된 SP/AP 비를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료" 또는 "치료하는" 등은 치료되는 상태의 진행을 제어, 완화, 역전 또는 둔화시키는 것이고; 예를 들어, 상기 또는 다른 요인으로 인한 추가 청력 손실의 감소 또는 정지; 및 상기 또는 다른 요인으로 인한 부분적 또는 심도 난청에 따른 청력 회복이다. 또한 치료에는 난청의 예방(예: 발병 지연 또는 발병 위험 감소)뿐만 아니라 겐타마이신과 같은 아미노글리코시드 항생제 또는 시스플라틴과 같은 백금 화학요법제와 같은 이독성 화학 물질을 받기 전, 도중 또는 후에 예방적 사용이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애에서 바람직한 효과 또는 유리한 효과를 유발하기에 충분한 양의 활성제를 지칭한다; 예방을 위해, 이는 발병을 예방하거나 질병 또는 장애의 영향을 감소시키기에 충분한 양의 활성 제제를 지칭한다. 사용되는 양은 선택된 활성제, 치료되는 질환 또는 장애의 중증도, 투여 경로 및 연령과 같은 환자 특성에 따라 달라진다.
본 개시 내용의 일부 실시예에서, 활성제는 경구 투여된다. 일부 실시예에서, 감마 세크레타제 조절제는 경구 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시예에서, 감마 세크레타제 억제제는 경구 약학 조성물로 투여된다.
본 개시의 일부 실시예에서, 활성제는 중이, 내이 또는 달팽이관 또는 이들의 조합으로 고막내 주사에 의해 귀에 투여된다. 고막내(Intratympanic)는 또한 경고막(transtympanic)으로 지칭되며, 두 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 고막내 주사는 고막을 통해 치료제를 중이 안으로 주사하여 치료제가 원창 막을 가로 질러 확산하여 내 이에 도달할 수 있는 기술이다. 이는 수년간 임상 실습에 사용되어 왔으며 병원에서 수행될 수 있는 비교적 작은 개입이다. 반복 주사를 위해, 중이 환기 튜브가 고막에 삽입될 수 있으며,이를 통해 약물은 고막 뒤의 중이 공간으로 중이 및/또는 내이로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 활성제는 원창 막 근처 또는 그 위의 영역에 고막내로 투여된다.
본 방법의 일부 실시예에서, 활성제는 열가역성 겔을 포함하는 수성 약학 조성물로 투여된다; 이러한 조성물은 실온에서 액체(투여 용이성)이고, 약학 조성물이 유스타키오 관을 통해 빠르게 배출되지 않도록 체온에서 겔로 변한다. 일부 실시예에서, 본 방법은 본원에 기술된 약학 조성물을 이용한다.
감마 세크레타제 조절제, 감마 세크레타제 억제제, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염의 국소적 중/내이 투여용 용량은 사용된 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 상태의 중증도 및 환자 특성에 따라 달라질 것이다. 용량은 약 0.06 mg 내지 약 100 mg을 포함한다. 이 범위는 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 0.25 mg 내지 약 80 mg, 0.4 mg 내지 70 mg, 0.6 mg 내지 60 mg, 0.80 mg 내지 50 mg, 1.0 mg 내지 40 mg, 2 mg 내지 30 mg 및 3 mg 내지 20 mg의 하위-범위를 포함한다. 투여량은 수용액을 포함하는 수성 약학 조성물로 투여될 수 있으며, 투여되는 수용액의 부피는 부피가 약 100 μL 내지 약 500 μL의 범위를 포함한다. 이러한 부피 범위는 약 100 μL 내지 150 μL, 100 μL 내지 200 μL, 100 μL 내지 250 μL, 100 μL 내지 300 μL, 100 μL 내지 350 μL, 100 μL 내지 400 μL, 100 μL 내지 450 μL, 및 100 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 이러한 부피 범위는 약 200 μL 내지 250 μL, 200 μL 내지 300 μL, 200 μL 내지 350 μL, 200 μL 내지 400 μL, 200 μL 내지 450 μL, 및 200 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 이러한 부피 범위는 약 300 μL 내지 350 μL, 300 μL 내지 400 μL, 300 μL 내지 450 μL, 및 300 μL 내지 500 μL. 이러한 부피 범위는 약 400 μL to 450 μL, 및 400 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 물리적 한계로 인해, 활성제 대 수성 약학 조성물의 비율은 20 중량% 이하인 것으로 고려된다. 일부 실시예에서, 감마 세크레타제 억제제는 중/내이에 투여된다. 일부 실시예에서, 감마 세크레타제 조절제는 중/내이에 투여된다.
일 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 스테로이드; 예를 들어, 덱사메타손과 같은 하나 이상의 추가 작용제와 병용 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 추가 작용제는 NT-3이다. 특정 실시예에서, 추가 작용제는 GSI 또는 GSM과 별도로 (예를 들어, 순차적으로, 예를 들어 상이한 중첩 스케줄에 따라) 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 이들 작용제는 단일 조성물에서 GSI 또는 GSM과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 이들 작용제는 GSI 또는 GSM이 투여되는 것과 거의 동시에 투여되는 별도의 용량으로 제공될 수 있다. 본원에 개시된 조성물이 GSI 또는 GSM 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, GSI 및 GSM 및 추가의 제제는 약 1 내지 100 %의 용량 수준으로 존재할 수 있고, 보다 바람직하게는 단일 요법제로 투여되는 용량의 약 5 내지 95%이다.
본 개시 내용은 청구 범위의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예로 추가로 설명된다.
실시예 1. GSM 및 GSI를 이용한 체외 DCC (대장 암에서 삭제됨) 연구
이전 보고서는 DCC(대장 암에서 삭제됨)가 γ-세크레타제 기질임을 보여주었다. DCC는 안내(guidance) 분자, 네트린에 대한 수용체이며, 이의 활성화는 뉴런 축삭 돌기 성장, 축삭 전환(turning) 및 시냅스 형성을 초래한다. 처리된 프레세닐린(presenilin) 녹아웃 마우스의 배아 척수는 DCC-α 단편의 지속적인 발현을 나타냈다; 이러한 단편은 배양된 운동 뉴런에서의 축삭 성장을 포함하여 네트린-DCC 매개 사건을 향상시킬 수 있다(Taniguchi et al., 2003, J. Biol. Chem., 278:30425-30428, and Bai et al., 2011, Cell, 144(1): 106-18). 다음 연구는 GSM, “RO” 및 GSI 뿐만 아니라 화합물 I을 사용하여 수행되었다. RO는 다음 구조를 갖는다.
Figure pct00020
WO2012116965에 개시된 방법에 따라 RO를 제조할 수 있다(예를 들어, 본원의 실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 출발 물질로서 실시예 5의 화합물을 사용하는 단계 a).
마우스 생체 외 배아 척수
배아 15일 째의 CD-1 마우스로부터의 척수를 수집하고 1-2mm 분절(segments)로 절단하고 1μM RO 또는 1μM 화합물 I을 갖는 무혈청 성장 배지 (DMEM-F12, N2 및 B27 혈청 보충물, 페니실린/스트렙토마이신)로 옮겼다. 분절을 24시간 동안 배양한 후(37℃, 5% CO2) 웨스턴 블롯으로 처리하였다. 세포 내 도메인을 인식하는 DCC 항체로 막을 프로브하고 밴드를 액틴으로 표준화 하였다. α-단편의 증가는 매개물(vehicle) 그룹과 비교하여 GSM 및 GSI 처리 그룹 모두에서 관찰되었다(도 2a).
마우스 생체 외 달팽이관
달팽이관은 출생 후 21 일 CD-1 마우스로부터 수득되었다. 달팽이관 뼈에서 개구부를 만들어 유체 흐름을 허용했다. 달팽이관을 1μM RO 또는 1μM 화합물 I과 함께 무 혈청 성장 배지 (DMEM-F12, N2 및 B27 혈청 보충물, 페니실린/스트렙토마이신)에서 배양하였다. 24시간 후, 나선형 신경절을 분리하고 웨스턴 블롯을 처리하였다. 세포 내 도메인을 인식하는 DCC 항체로 막을 프로브하고 밴드를 액틴으로 표준화 하였다. α-단편의 증가는 매개물 그룹과 비교하여 GSM 및 GSI 처리 그룹 모두에서 관찰되었다(도 2b).
실시예 2. GSI는 DCC α-단편을 증가시킨다
DCC α-단편에 대한 웨스턴 블롯
화합물 I (매개물 중 2%, 2μl) 또는 매개물 (2μl)을 CBA/J 마우스의 원창에 양측으로 전달하였다. 일주일 후, 달팽이관을 수집하여 웨스턴 블롯을 처리하였다. 두 동물의 달팽이관을 사용하여 각 데이터 포인트를 생성했다. 달팽이관을 50㎕의 방사성 면역 촉진 분석 완충액에서 균질화한 다음, 4℃에서 1시간 동안 추가로 용해시켰다. 뼈가 분출되었고 4x 샘플 로딩 버퍼가 추가되었다. 샘플을 4-15% TGX 구배 겔(BioRad, Hercules, CA)에서 작동시키고 니트로셀룰로오스 막으로 옮기고 오디세이 차단 완충제(LI-COR, NE)로 차단하였다. 블롯은 1 : 500에서 마우스 DCC(BD Biosciences, San Jose, CA) 및 0.1% 트윈 -20을 함유하는 차단 완충액에서 토끼 액틴(로딩 제어) 항체들(Li-Cor, NE)로 프로브되었다. 막을 PBS/0.1% 트윈으로 세척한 다음, 0.1% 트윈-20 및 0.01% SDS를 함유하는 차단 완충액 중에 1 : 10,000으로 희석된 이차 항체 (염소 항-마우스 IRDye 680LT 및 염소 항-토끼 IRDye 800LT, LI-COR, NE)에서 배양하였다. 막을 PBS에서 세척한 다음 LiCor Odyssey Classic 스캐너로 이미지화하고 DCC α-단편을 ImageJ를 사용하여 정량화하였다. 화합물 I로 처리된 동물은 매개물 단독과 비교하여 DCC α-단편에서 대략 2배 증가한 것으로 나타났다(도 3).
실시예 3. GSM은 I 형 나선형 신경절 뉴런 신경 돌기 성장을 증가시킨다
나선형 신경절 뉴런(SGNs)은 출생 후 5일째 CD-1 마우스로부터 다음으로부터(Whitlon DS, et al., Scientific Reports, 2015, 5, 15960, doi:10.1038/srep15960) 적응된 방법을 사용하여 배양하였다. 뉴런을 해리하고 성장 배지(DMEM/F12, N2 및 B27 혈청 보충제 및 페니실린/스트렙토마이신)에서 콜라겐-코팅된 96-웰 플레이트 상에 플레이팅 하였다. 배양 18시간 후, 뉴런을 24시간 동안 다양한 농도의 RO 또는 NGP-555로 처리하였다. 뉴런을 토끼 b-튜불린(체성-축삭 마커) 항체에 이어서 Alexa 568에 접합된 당나귀-항-토끼 이차 항체로 고정시키고 염색하여 DNA를 염색하기 위해 Hoechst 청색 형광 염료로 대비 염색하였다. 뉴런은 InCell 2000에서 이미지화되었다. 신경 돌기 길이는 ImageJ를 사용하여 측정하였다. 양극성 형태를 나타내는 β-튜불린+세포(I 형 SGN을 나타냄)만이 정량되었다. RO 또는 NGP555의 경우, 신경 돌기 성장의 용량 의존적 증가가 관찰되었다(RO의 경우 EC50 24nM, NGP555의 경우 EC50 527pM, 각각, 도 4a 및 4b). PF-06648671을 유사하게 평가하고 303pM의 EC50을 제공하였다(도 4c).
네트린-DCC 경로가 GSM-유도 신경 돌기 성장에 관여하는지를 결정하기 위해, 기능-차단 네트린 항체를 1μM 시험 화합물의 첨가 1시간 전에 배지에 적용하였다. 24시간 후, 뉴런은 β-튜불린으로 염색되고 I 형 뉴런으로부터의 신경 돌기만이 분석되었다. 시험 화합물과 네트린 항체의 공동-적용은 신경 돌기 성장의 현저한 감소를 초래한다(도 4d).
실시예 4. 마우스 소음-유발 달팽이관 시냅스 질환
암컷 CBA/J 마우스를 2시간 동안 98dB 8-16 kHz 필터링된 소음에 노출시켰다. 3주 후, 매개물 (0.5% 메틸셀룰로스, b.i.d.), NGP-555 (50mg/kg, b.i.d.) 또는 RO (10mg/kg, q.d.)는 경구위관 영양법에 의해 제공되었다. 14일 후, 마우스를 안락사시키고 달팽이관을 제거한 다음 조직을 4% 파라포름알데히드로 관류시켜 고정하였다. 달팽이관을 칼슘/마그네슘이 없는 PBS로 세척한 다음 12.5mM EDTA에서 3일 동안 석회질을 제거했다. 달팽이관은 난원창을 통해 정점까지 중형 절개로 이등분되었다. 이어서 개별 턴(turn)을 분리하고 Myo6 및 CtBP2에 대한 항체로 염색하였다. 내유모 세포 당 시냅스가 32kHz 영역을 포함하는 턴에서 정량되었다. 문헌에 따라, 98dB의 손상 후에 시냅스 밀도의 감소 (내유모 또는 외유모 세포 수의 감소는 없음)가 관찰되었다. 경구 NGP-555 로의 치료는 내유모 세포에서 시냅스의 수를 상당히 증가시켰으며 (도 5), 시냅스 질환의 치료에 대한 GSM의 효능을 입증한다.
실시예 5. 감마 세크레타제 억제제는 I 형 나선형 신경절 뉴런 신경 돌기 성장을 증가시킨다
마우스 나선형 신경절 뉴런(SGN)을 CD-1 마우스 (생후 3일 내지 5일)로부터 수확하고, 해리하고 무혈청 배지에서 콜라겐 I상에서 배양하였다. 세포를 0.1% DMSO 중의 시험 화합물로 24-48시간 동안 처리한 다음, 신경 돌기 마커 Tuj1로 면역 염색하고 이미지화 하였다. 신경 돌기 길이는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 정량화되었(NIH에서 개발하고 공개적으로 사용 가능). I 형 SGN의 명확한 양극성 형태 특성을 갖는 Tuj1+세포만 정량화 하였다. 시험 화합물은 화합물 I, 화합물 II 및 RO4929097뿐만 아니라 노치 스페어링 GSI, BMS-708163; NT-3을 양성 대조군으로 포함시켰다. 결과는 도 6a, 6b 및 6c에 도시되었다. 시험 화합물은 용량-의존적 방식으로 I 형 SGN 신경 돌기 길이의 현저한 증가를 보여준다(도 6a 및 도 6b). 더욱이, BMS-708163, Notch-sparing GSI 및 Notch를 억제하는 GSI 인 화합물 I은 모두 I 형 SGN 신경 돌기 성장을 증가시켰다(도 6c). 추가의 GSI, 화합물 X (WO2017007702, 그 안의 화합물 1 참조)가 이 분석에서 평가되었고, 이는 또한 I 형 SGN 신경 돌기 길이의 용량-의존적 증가를 나타낸다(도 6d).
실시예 6. 마우스 소음-유발 달팽이관 시냅스 질환
이 프로토콜을 사용하여 두 가지 개별 실험을 수행하였다. 실험 1(도 7a)에서 화합물 I 처리를 NT3과 비교하고, 실험 2(도 7b, 7c 및 도 8a 내지 8d)에서, 두 용량 수준의 화합물 I을 평가하였다. 두 실험 모두 6 주령의 암컷 CBA/J 마우스(잭슨 연구소, 바 하버, 메릴랜드 주)를 노출시켰고, 깨어 있고 제한받지 않았고, 잔향 음-노출 박스에서 98dB SPL로 2시간 동안 옥타브 밴드 노이즈(8-16 kHz)를 필터링하였다. 마우스를 발포 고무(foam) 위의 1인치 와이어 바닥을 갖는 고밀도 4인치 발포 고무 위에 놓인 맞춤형 설계 와이어 케이지에 마우스를 두었다. 소음 파형은 TDT RZ6 프리 앰프(FL, Alachua, FL)로 TDT RZ6 프리 앰프를 사용하여 생성 및 필터링되었으며, Crown XLS1000 전력 증폭기로 증폭되어 JBL 2730A 혼에 연결된 JBL 2426H 압축 드라이버로 전달되었다. 각 노출 전에 ¼인치 콘덴서 마이크(PCB Piezotronics, Depew, NY)를 사용하여 케이지 중앙에서 소음 수준을 확인하였다. ABR은 소음 노출 후 1일 및 14일에 수집되어 영구적인 임계 값 이동없이 일시적인 임계 값 이동을 보장한다. 소음 17일 후, 마우스에 결정질 화합물 I, (PF10*에서 2%) 또는 NT3 (150ng/μL의 2μL) (실험 1)을 양측에 투여하였다; 결정질 화합물 I (PF10에서 2% 및 0.2%) (실험 2); ABR은 투여 후 14일에 수집되었다. 매개물 대조군 동물은 PF10의 양방향 주사를 받았다. 연령 일치 비투여(na
Figure pct00021
ve) 대조군 동물도 사용하였다.
ABR 파 I 분석: 청각 뇌간 응답(ABR) 파형은 파 세트 (I-V로 표시됨)로 구성된다. 케타민 및 자일라진으로 마우스를 마취시켰다. Tucker-Davis Technologies RZ6 청각 프로세서를 사용하여 ABR 파형을 수집하였다. 사용된 자극은 21/s에서 교번 극성으로 전달된 4, 8, 16, 24 및 32kHz의 주파수에서 5ms 톤 (2ms cos2 상승-하강)이었다. 두개골 중심의 접지 기준으로 정점 및 귓바퀴의 복부 가장자리에서 바늘 전극을 통해 전기 반응을 수집하고, 3-100Hz 통과 대역으로 20배 증폭시키고, 각 SPL에서 512 반응으로 평균하였다. 90dB SPL에서 10dB SPL까지 10dB 단계로 자극 레벨에 대한 응답을 수집하였다. ABR 임계 값은 재현 가능한 파형을 관찰할 수 있는 최저 사운드 레벨로 정의되었다. 90dB SPL에서 검출 가능한 응답이 관찰되지 않은 경우, 임계 값은 100dB SPL로 정의되었다. 파동 I 진폭을 통한 시냅스 질환의 기능적 측정은 볼트로 표현되었다. 파 I 정점 진폭은 원시 파형 전압 평균을 추출하고 파 I의 정점이 나타나는 창 또는 지연속도를 결정함으로써 결정되었다. 최고점부터 최저점까지 측정하여 파 I 진폭을 계산하였다. 각 데시벨 수준에 대한 처리 후 파동 I 진폭(선택된 주파수에서)을 파동 1 진폭을 평가하기 위해 14일 값으로 표준화하였다.
면역조직화학: 마지막 ABR 바로 다음에 동물을 탈락시켜 희생시키고 면역조직화학을 위해 처리하였다. 간략하게, 달팽이관을 제거하고 4% 파라포름알데히드(PFA)의 스칼라 내 관류에 의해 고정시켰다. 달팽이관을 하룻밤 동안 고정시킨 다음, PFA를 125mM EDTA의 용액으로 교환하여 석회화(적어도 72시간)하였다. 뼈가 제거되고 코르티 기관이 정점(~ 시작 - 16 kHz), 중반 1(~ 16 - 24 kHz), 중반 2(~ 24 - 32 kHz) 및 기저(~ 32 kHz - 끝) 회전으로 변환되었다. 면역 염색을 위해 DBPS를 함유한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 달팽이관 조직을 DPBS 중의 5% 말 혈청 및 0.3% 트리톤 X-100으로 실온에서 1시간 동안 차단한 후 37℃에서 다음의 일차 항체와 함께 밤새 인큐베이션 하였다: 1 : 200 (BD Biosciences)에서 마우스(IgG1) 항-CtBP2(C-말단 결합 단백질), 1 : 250(Proteus Biosciences, Ramona, CA)에서 토끼 미오신 6에 의해 유모 세포를 묘사하였다. 달팽이관 조각을 세척한 다음, 종(species)-적합 이차 항체에서 60분 동안 실온에서 배양하였다: 1 : 500에서 CF647 염소 항-마우스 IgG1(Biotium), 1 : 500에서 Alexa Fluor 568-접합된 당나귀 항-토끼(Thermo Fisher). Hoechst 33342(Thermo Fisher)는 핵 대비염색으로 사용되었다. 염색된 달팽이관 조각을 슬라이드 장착하고 NIS Elements 소프트웨어(버전 4.20, NY, Melville, NY)를 사용하는 Nikon C2 공 초점 현미경을 사용하여 이미지화 하였다.
분석: z-축에서 0.5μm 단위로 40x 오일 대물 렌즈를 사용하여 이미지를 촬영하였다. 내유모 세포 당 CtBP2+ 시냅스를 수동으로 정량하였다. 내유모 및 외유모 세포는 미오신 6 면역 반응성 및 위치를 특징으로 하고, 수동으로 정량화하였다.
통계적 평가: 데이터는 GraphPad Prism(La Jolla, CA)을 사용하여 분석되었고, 통계적 유의성은 양측 스튜던트 t 테스트 또는 일원 분산 분석에 의해 결정되었고 적절한 경우 사후 분석에 의해 결정되었다.
실시예 7. 기니피그 카나마이신 모델
0일에 시작하여, 수컷 Hartley 기니피그(450-500g)를 연속 10일 동안 매일 1회 투여되는 카나마이신(400 mg/kg)의 복강 내 투여에 의해 귀가 들리지 않았다. 이러한 조건은 외유모 세포의 점진적인 손실 및 바닥 대 정점 구배에서 발생하는 ABR 역치의 상응하는 악화를 초래하는 것으로 입증되었다. 이 모델에서 시냅스 밀도의 손실은 이전에 설명되지 않았다. 15일에, 동물은 매개물 (30μl), 결정질 화합물 I (매개물에서 30μl의 2%) 또는 결정질 화합물 II (매개물에서 30μl의 2%)의 양측 고실경유(transtympanic) 주사를 받았다. 시험 물품의 투여 3개월 후, 동물을 안락사시키고 달팽이관을 수집하여 CtBP2 및 NF-200에 대한 팔로이딘(phalloidin) 및 항체로 염색하였다. CtBP2+/NF-200+ 시냅스의 수를 정량하고 내유모 세포의 수로 표준화하여 시냅스 밀도를 수득하였다. 그린우드 주파수 맵에 따르면, 기니피그 달팽이관에서는 각각 16 및 32 kHz와 상관 관계가 있는 달팽이관의 정점에서 14.7 및 17.3mm의 카나마이신 처리로 시냅스 밀도가 감소되었다. 시냅스 밀도는 도 9에 도시된 바와 같이 감마 세크레타제 처리로 증가되었다. 이들 데이터는 감마 세크레타제 억제제에 의한 시냅스 밀도의 회복의 첫 번째 증거이며 이 치료 패러다임은 시냅스 질환의 치료에 유리할 수 있음을 시사한다.
실시예 6 및 7에서 사용된 매개물 (PF10) 및 매개물 중 GSI는 다음과 같이 제조 하였다: 129 mL의 멸균 수에 0.96g의 염화나트륨, 0.59g의 인산나트륨이염기 및 0.14g의 인산나트륨일염기가 첨가되었다. 용액을 주위 온도에서 교반하고 25.6g의 폴록사머 407을 첨가하고 밤새 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 멸균 여과하고, 전술한 용액 1 mL를 20 mg의 결정질 화합물 I 또는 20 mg의 결정질 화합물 II에 첨가하고, 현탁액을 60분 동안 볼텍싱하여 균질한 현탁액을 수득하였다. 결정질 화합물 I, 결정질 화합물 II 및 그의 제조물은 2015년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 62/248625 및 2016년 10월 27일에 출원된 PCT 출원 PCT/US16/59194에 기재되어 있으며, 2017년 5월 4일자로 공개된 WO2017075264에 각각 설명되어 있고, 이들 각가은 본 명세서에 참조로 포함된다.
다른 실시예에서, 상기 기재된 실시예 중 임의의 하나는 단독으로 또는 상기 기재된 실시예 중 임의의 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다.
전술한 내용은 명확성 및 이해를 위해 예시 및 예를 통해 상세히 설명되었지만, 당업자는 본 개시의 사상을 벗어나지 않으면서 다수의 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 여기에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며 본 개시의 범위를 제한하려는 것이 아님을 분명히 이해해야하고, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상에 따른 모든 수정 및 대안을 포함하는 것이다.

Claims (31)

  1. 환자에게 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 달팽이관 시냅스 질환의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 숨겨진 난청인 달팽이관 시냅스 질환의 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 달팽이관 시냅스 질환은 이명인 달팽이관 시냅스 질환의 치료 방법.
  4. 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 난청의 치료 방법.
  5. 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 내유모 세포 구심 시냅스의 손실로 인한 이명의 치료 방법.
  6. 환자에게 치료학적 유효량의 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 ABR 역치 및 DPOAE에서 명백한 결손을 나타내지 않는 정상적인 ABR 역치 및/또는 정상적인 DPOAE를 나타내는 환자의 난청 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 환자가 ABR 파 I 전위에서 감소된 진폭을 나타내는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 조절제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은
    Figure pct00022
    ,
    Figure pct00023
    ,
    및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 감마 세크레타제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터 및 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-yl]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염이 달팽이관의 둥근 창 또는 그 근처에 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염이 경구 경로를 통해 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 조절제, 또는 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염이 고막내로 투여되는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 감마 세크레타제 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은
    Figure pct00024
    ,
    Figure pct00025
    ,
    및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 감마 세크레타제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 감마 세크레타제 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 조절제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    ,
    및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제15항에 있어서, 감마 세크레타제 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제15항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 조절제는
    Figure pct00028
    ,
    Figure pct00029
    ,
    및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제15항에 있어서, 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제15항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 약학적으로 허용되는 염은 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기의 약학적으로 허용되는 수용액을 포함하는 약학 조성물로 투여되고,
    (A) 약 15 중량% 내지 25중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
    (B) (i) 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407 및
    (ii) 공칭 점도가 40-60 cP 또는 등급 80-120 cP 인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w); 또는
    (C) (i) 폴록사머 407의 약 10 중량% 내지 20 중량% (w/w), 및
    (ii) 약 0.1 중량% 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
    (D) (i) 약 0.5 중량% 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
    (E) (i) 약 0.5 중량% 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
    (ii) 약 5 부피% 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400;
    상기 감마 세크레타제 억제제는 상기 수용액의 약 0.01% 내지 약 20% w/v로 존재하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 감마 세크레타제 억제제는 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함하는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 수용액은 약 15 중량% 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함하고, 상기 감마 세크레타제 억제제가 약 0.1% 내지 5% w/v로 존재하고, 결정질 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일) 에틸 에스터, 결정질 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)­말론아마이드, 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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