KR20190039522A - 질병 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

질병 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 Download PDF

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앤제인율루 쉬리
셍후아 초우
스리루파 찰라
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Abstract

본 발명은 패턴 인식 수용체 (예컨데, STING)의 발현 유도용 화합물 및 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

질병 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법
관련출원
본 출원은 2016년 7월 15일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/363,123호; 2016년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/411,405호의 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 선천성 면역 방어 시스템을 활성화시키고 숙주에서 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하는 화합물 및 조성물뿐만 아니라 증식성 질병(예컨대, 암) 치료용 사용 방법에 관한 것이다.
선천성 면역 시스템의 주요 특징은 이물질의 인식 및 제거이다. 이러한 병원성 침입자의 확인은 병원균 관련 분자 패턴(PAMPs)으로 알려진 진화적으로 보존된 미생물 구조의 숙주 인식을 통해 이루어진다(Jensen, S. 및 Thomsen, AR J Virol(2012) 86: 2900-2910). 이러한 PAMP는 다수의 미생물 종에 의해 광범위하게 공유될 수 있고 생존 및/또는 병원성에 결정적인 핵산, 리포폴리사카라이드 및 당 단백질과 같은 광범위한 분자 구조를 포함한다. 숙주 인식은 궁극적으로 하류 신호전달 사건을 야기하고 면역 반응의 증가(mounting)에서 절정에 달하는 패턴 인식 수용체(PRR)의 활성화와 같은 다중 경로에 의해 발생할 수 있다.
지금까지 병원성 감염의 센서 역할을 하는 몇 가지 PRR이 확인되었다. 예를 들어, 레티노산-유도성 유전자-I(RIG-I) 단백질은 미생물 유래 RNA의 센서로서도 기능하는 RNA 헬리카제이다. RIG-I는 플라비바이러스과(Flaviviridae)(예컨대, 웨스트 나일 바이러스, C형 간염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 뎅기 바이러스), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae)(예컨대, 센다이 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역 바이러스), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae)(예컨대, 광견병 바이러스), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)(예컨대, A형 인플루엔자 바이러스, B형 인플루엔자 바이러스) 및 아레나바이러스과(Arenaviridae)(예컨대, 라싸 바이러스)를 포함하는 다양한 상이한 바이러스과들로부터 RNA 바이러스들의 숙주 인식에서 중요한 인자일 뿐만 아니라, 간세포성 암종과 같은 특정 유형의 암에 대한 예후의 예측용 바이오마커이다(Hou, J. 등, Cancer Cell(2014) 25: 49-63). 인터페론 유전자의 자극제(STING)는 TBK1-IRF3 신호전달 복합체를 활성화시켜 타입 I 인터페론 (IFN-β 및 IFN-α) 및 기타 면역 경로 단백질을 유도하게 되는 세포질 어댑터 단백질이다. 다른 PRR은 또한 NOD2, LGP2, MDA5 및 세포 표면상 및 엔도솜 구획 내에서 발현되는 다수의 Toll 유사 수용체 (TLRs)를 포함하는 미생물 유래 핵산을 감지하는데 중요한 역할을 한다.
최근의 연구 결과는 선천성 면역 및 적응성 면역의 매개체로서 RIG-I 및 STING의 중요성을 강조해 왔으며, RIG-I 및 STING 작용제는 암 치료에서 면역 종양 제제로 인식되어 왔다(Li, X.Y. 등, Mol Cell Oncol(2014) 1: e968016; Woo, S. R. Trends in Immunol(2015) 36: 250-256). 특히, RIG-I는 RIG-I가 종양 억제자로서 필수적인 기능을 수행하는 것을 나타내는, 조혈 증식과 분화, 백혈병 줄기세포능(leukemic stemness)의 유지, 및 간세포성 암종의 종양형성과 같은 기본적인 세포 과정의 조절에 관여한다. 중요한 것은, 세포질 DNA 감지의 STING 경로는 선천성 면역 감지, 암에서의 I형 IFN 생성을 구동하게 하고 치료 및 진단을 포함한 면역 종양학 분야의 맥락에서 중요한 기계적 역할을 하는 것으로 나타났다.
비환식 디뉴클레오티드 화합물, 비환식 디뉴클레오티드 화합물을 포함하는 조성물, 조성물, 및 관련된 사용 방법이 본원에 설명되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고,
Figure pct00001
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이고, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 아데노시닐 또는 구아노시닐이다. 일부 실시형태에서, B2는 사이토시닐, 타이미닐 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1은 아데노시닐 또는 구아노시닐이며, B2는 사이토시닐, 타이미닐 또는 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 우라실릴이다. 일부 실시형태에서, B1 및 B2는 각각 독립적으로 아데노시닐이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐) 또는 O-C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐)이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 불소이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00002
화학식 (II)
일부 실시형태에서, R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 치환 또는 비치환된 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 및
Figure pct00008
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
및
Figure pct00016
.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기:
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00021
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 설명하며:
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량의 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 특징으로 하고,
Figure pct00024
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 O-C1-C20 알킬이다.
일부 실시형태에서, A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시형태에서, R1은 O-C1-C20 알킬이고, R2는 수소이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기:
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 특징으로 하고,
Figure pct00033
및
Figure pct00034
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량의 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 하기로부터 선택되는 화합물,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00037
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00038
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00039
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00044
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00045
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00046
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
도 1a 내지 도 1f는 본 발명의 예시적인 화합물의 표를 도시한다.
도 2는 THP1-Blue ISG 세포에서 ISG54-특이적 SEAP 생성을 활성화하는 예시적인 화합물을 도시한다.
도 3은 THP1 세포에서 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 4는 THP1 세포에서 STING 의존성 I형 IFN 반응을 용량 의존적으로 유도하는 예시적인 화합물을 도시한다.
도 5a는 예시적인 화합물의 IRF 활성을 도시한다.
도 5b는 예시적인 화합물의 세포독성 분석을 도시한다.
도 6은 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도가 STING 의존성임을 도시한다.
도 7은 THP1 세포에서 화합물에 의해 유도되는 I 형 IFN 반응에서 STING 경로가 중요한 역할을 한다는 것을 도시한다.
도 8은 THP1 세포에서 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 9는 예시적인 화합물이 THP1-Blue ISG 세포에서 농도 의존적 ISG54-특이적 SEAP 생성을 유도하는 것을 도시한다.
도 10은 예시적인 화합물의 IRF- 및 NF-kB-의 유도 활성을 도시한다.
도 11은 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도가 STING 의존성임을 도시한다.
도 12는 THP1 세포에서 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 13은 THP1 세포에서 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 14는 THP1 세포에서 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 15는 예시적인 화합물에 의한 IRF 유도를 도시한다.
도 16은 예시적인 화합물이 THP1 세포에서 STING 의존성 I형 IFN 반응을 유도하는 것을 도시한다.
도 17은 예시적인 화합물이 THP1 세포에서 IFN-β 및 IRF7의 발현을 유도하는 것을 도시한다.
도 18은 2`3`-cGAMP가 5시간 내에 IFN-β 유전자 발현을 유도하는 것을 도시한다; 예시적인 화합물이 THP1-WT에서 IFN-β의 유전자 발현을 활성화 하는데 5시간 초과하여 걸린다.
도 19는 THP1 세포에서 IFN-β 및 IRF7의 발현을 STING 의존적으로 유도하는 예시적인 화합물을 도시한다.
도 20은 cGAS 경로가 예시적인 화합물로부터 유도된 I 형 IFN 반응에 중요하게 나타난다는 것을 도시한다.
도 21은 cGAS에서 K384 및 K411 잔류물이 예시적인 화합물을 이용한 STING-의존성 I 형 IFN 신호전달의 활성화를 매개하는데 중요하게 나타난다는 것을 도시한다.
도 22는 예시적인 화합물을 이용한 폴리 IC 및 dsRNA 처리 후의 THP1에서의 RIG-I, MDA5, LGP2, OAS1 및 ISG54 유전자 발현을 도시한다.
도 23은 Cmd 7에 의해 THP1 세포 내에서 다양한 ISG의 용량 의존적 유도를 도시한다. 예시적인 화합물로 처리 한 후 THP1에서 유전자 발현 분석.
도 24는 ATP 및 GTP가 SZ14 세포에서 Cmd 1-유도된 I 형 IFN 신호전달을 향상시키는 것을 도시하는 차트이다. SZ14를 cGAS 발현 플라스미드로 24시간 동안 형질감염시킨 후, ATP 및 GTP(ATP & GTP 존재)의 존재 또는 ATP 및 GTP(ATP & GTP 부재)의 부재 하에서 21시간 동안 화합물 처리를 수행하였다. ISG54 ISRE-루시페라제 활성을 측정하여 상대 발광 단위(RLU) (세 벌의 웰의 평균 ± 표준 편차)로 나타내었다. (Cmd 1 SB 최종 농도: 20 μM, ATP 및 GTP: 2 mM, 2'3'-cGAMP: 10 μM)
본 발명은 특히 증식성 질병(예컨대, 암)의 치료를 위해 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 활성화 및/또는 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 이들 화합물을 사용한 임의의 PRR의 유도는 피드백 메커니즘에 의해 유도성 유전자인 다양한 PRR의 발현을 유도할 수 있는 인터페론 및/또는 NF-KB 생성을 자극할 수 있음에 유의해야 한다.
정의
본원에서 사용된 "하나" 및 "하나의"("a" 및 "an")란 관사는 상기 관사의 문법적 목적 중 하나 또는 둘 이상(예컨대, 적어도 하나)을 지칭한다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차의 정도를 의미한다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 및 보다 통상적으로 5% 이내이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "획득하다" 또는 "획득하는"은 물리적 실체(예컨대, 샘플, 예컨대, 혈액 샘플 또는 간 생검 표본) 또는 값, 예컨대, 수치를 "직접 획득" 또는 "간접 획득"함으로써 물리적 실체 또는 값의 소유를 획득하는 것을 지칭한다. "직접 획득"은 물리적 실체 또는 값을 얻기 위해 공정(예컨대, 분석 방법)를 수행하는 것을 의미한다. "간접 획득"이란 다른 당사자 또는 출처(예컨대, 물리적 실체 또는 값을 직접 취득한 제3 당사자 실험실)로부터 물리적 실체 또는 값을 받는 것을 지칭한다. 값을 직접 획득하는 것은 샘플이나 다른 물질에서 물리적 변화를 포함하는 공정을 수행하는 것, 예컨대, 물질, 예컨대, 샘플에서 물리적 변화를 포함하는 분석 공정을 수행하는 것, 예컨대, 질량 분광법, 예컨대, LC-MS에 의해 예컨대, 혈액과 같은 체액의 표본 분석에 의해 분석 방법, 예컨대, 본원에 기재된 방법을 수행하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "유도하다" 또는 "~의 유도"라는 용어는 기능의 증가 또는 증진, 예컨대, 패턴 인식 수용체의 발현의 증가 또는 증진(예컨대, STING)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, "PRR 발현의 유도"는 PRR RNA, 예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA, 예컨대, ~의 증가 또는 증진)의 전사, 또는 PRR 단백질, 예컨대, STING 단백질의 번역의 유도(예컨대, ~의 증가 또는 증진)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도는 예컨대, 세포에서의 PRR RNA, 예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA) 또는 STING 단백질의 농도의 증가 또는 증진을 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도는 예컨대, 세포에서의 PRR RNA, 예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA) 또는 PRR 단백질, 예컨대, STING 단백질의 카피 수의 증가를 지칭한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 것은 PRR RNA(예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA)) 또는 전사 또는 PRR 단백질(예컨대, STING 단백질) 번역의 개시를 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 것은 PRR RNA(예컨대, STING RNA(예컨대, mRNA)) 전사의 속도의 증가 또는 PRR 단백질(예컨대, STING 단백질) 발현의 속도의 증가를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "활성화하다" 또는 "활성화"는 기능, 예컨대, 하류 경로, 예컨대, 하류 신호전달 경로의 자극 또는 촉발을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 패턴 인식 수용체(PRR)(예컨대, STING)의 활성화는 예컨대, 하류 신호전달 파트너(예컨대, IFN-β 프로모터 자극제 1 (IPS- 1), IRF3, IRF7, NF-kB, 인터페론(예컨대, IFN-α 또는 IFN-β) 및/또는 사이토카인)과의 상호작용을 통한 특정 단백질 또는 경로의 자극을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 활성화는 PRR의 발현 유도와는 구별된다. 일부 실시형태에서, PRR은 PRR 발현(예컨대, STING의 발현)의 유도를 초래하지 않고 활성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성화는 PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PRR의 활성화는 참조 표준(예컨대, PRR(예컨대, STING)의 기본 발현 수준)과 비교하여 PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도를 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 이상 촉발시킬 수 있다.
본원에서 사용된 질환(예컨대, 본원에 기재된 질환)을 치료하는데 효과적인 화합물, 접합체 또는 물질의 양, "치료적 유효량", "유효량"또는 "유효 코스"는 대상체에 단독 또는 다중 용량 투여 시에 대상체를 치료하거나 그러한 치료의 부재 시 예상된 것을 넘어서 질환(예컨대, 미생물 감염)이 있는 대상체를 치료, 또는 회복, 경감, 완화 또는 개선시키는데 효과적인 화합물, 물질 또는 조성물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 질환 또는 질병의 맥락에서 사용되는 "예방하다" 또는 "예방하는"이라는 용어는 대상체에 대한 작용제의 투여, 예컨대, 질환 또는 질병의 적어도 하나의 증상의 개시가 상기 작용제의 투여의 부재시 보이는 것과 비교하여 지연되도록, 대상체에게 본 발명의 화합물의 투여를 지칭한다.
본원에 사용된 "참조 치료" 또는 "참조 표준"이라는 용어는 비교의 기초로 사용되는 표준화된 수준 또는 표준화된 치료를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준 또는 참조 치료는 당해 기술 분야에서 받아들여지거나, 잘 알려져 있거나 잘 특성화된 표준 또는 처리이다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 본원에 기재된 방법의 결과를 기술한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 예컨대, 치료의 개시 이전에, 예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 대상체 또는 샘플에서의 마커의 수준(예컨대, PRR의 유도의 수준, 예컨대, STING) 을 기술한다. 일부 실시형태에서, 참조 표준은 예컨대, 치료의 개시 이전에, 예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물로 질병 또는 그의 증상의 존재, 진행 또는 중증도의 척도를 기술한다.
본원에 사용된 "대상체"라는 용어는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 질환, 예컨대, 본원에 기재된 질환을 갖는 인간 환자, 또는 정상 대상체를 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추 동물, 예컨대, (닭, 양서류, 파충류와 같은) 비-포유동물 및 비인간 영장류, 가축화 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예컨대, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등과 같은 포유동물을 포함한다.
본원에 사용된 질환 또는 질병을 갖는 대상체를 "치료하다" 또는 "치료하는"이라는 용어는 대상체를 식이 요법, 예컨대, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상이 회복, 치유, 완화, 경감, 변경, 치료, 호전 또는 개선되도록 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 투여를 거치게 하는 것을 지칭한다. 치료는 질환 또는 질병, 또는 질환 또는 질병의 증상을 완화, 경감, 변경, 치료, 호전, 개선 또는 영향을 미치는 데 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 질환 또는 질병의 증상의 악화 또는 개악을 억제할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Cmd"는 본원에서 화학 화합물을 기재하고 "상호 교환 가능하게 (interchangeably)" 사용되는 "화합물"이란 단어를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Cmds"는 본원에서 화학적 화합물을 기재하고 교환 가능하게 사용되는 "화합물" 또는 "화합물"이라는 단어를 지칭한다.
수많은 범위, 예컨대, 하루 투여되는 약물의 양에 대한 범위가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 범위는 양 종말점을 포함한다. 다른 실시형태에서, 범위는 하나 또는 양쪽 종말점을 배제한다. 예를 들어, 범위는 하위 종말점을 배제할 수 있다. 따라서, 이러한 실시형태에서, 하위 종말점을 제외한 250 내지 400 mg/일의 범위는 400 mg/일 이하인 250 초과의 양을 포함할 것이다.
화학적 정의
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어서, 다양한 이성질체 형태, 예컨대, 입체 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물 및 이의 약학적 조성물은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거울상 순수 화합물이다. 특정 실시형태에서, 입체 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
특정 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 바람직한 반면에, 일부 실시형태에서는 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체가 실질적으로 제공되지 않을 수 있으며, 또한 "광학적으로 농축된"것으로 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 "광학적으로 농축된"은 화합물이 하나의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 현저한 비율로 구성된다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 바람직한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 적어도 약 90 중량%로 구성된다. 다른 실시형태에서, 화합물은 바람직한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 적어도 약 95 중량%, 98 중량% 또는 99 중량%로 구성된다. 바람직한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토 그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나 또는 비대칭 합성에 의한 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, SH 등, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 참조.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분 입체 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 혼합물로서 발생할 수 있다. 본원에 기재된 것은 거울상 이성질체적으로 농축된 화합물(예컨대, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상의 거울상 이성질체 과량으로 분해된 화합물)이다. 이 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 결합 회전, 예컨대, 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한을 제한할 수 있는 연결(예컨대, 탄소-탄소 결합) 또는 치환기를 함유할 수도 있다. 따라서, 모든 시스 /트랜스 및 E/Z 이성질체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다수의 호변 이성질체 형태로 나타낼 수 있는데, 이러한 경우에, 본 발명은 단일 호변 이성질체 형태만이 나타낼 수 있음에도 불구하고 본원에 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 명시적으로 포함한다(예컨대, 고리 시스템의 알킬화는 다수의 부위에서 알킬화가 일어날 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 반응 생성물을 명시적으로 포함한다). 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태가 본 발명에 명시적으로 포함된다.
2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 분리하는 방법은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토 그래피를 포함한다(예컨대, "Chiral Liquid Chromatography," W.J. Lough, Ed. Chapman 및 Hall, New York (1989) 참조). 거울상 이성질체는 고전적 해상도 기술로 분리할 수도 있다. 예를 들어, 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분별 결정화를 이용하여 거울상 이성질체를 분리할 수 있다. 카르복실산의 거울상 이성질체의 분리를 위해, 부분 입체 이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌 등의 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 염기의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 대안적으로, 멘톨과 같은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 알코올로 부분 입체 이성질체 에스테르를 형성한 다음, 부분 입체 이성질체 에스테르를 분리하고 가수 분해시켜 유리된 거울상 이성질체적으로 농축된 카르복실산을 수득할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산과 같은 키랄 카르복실산 또는 술폰산의 첨가는 부분 입체 이성질체 염의 형성을 초래할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 키랄 염기, 예컨대, (+) 또는 (-) α-메틸벤질아민을 사용하여 부분 입체 이성질체 염의 형성을 통해 또는 키랄 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토 그래피를 통해 거울상 이성질체 과량(예컨대, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상)으로 분해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생성물은 키랄 컬럼상에서 직접 정제되어 거울상 이성질체적으로 농축된 화합물을 제공한다.
조성물의 "거울상 이성질체 과량" 또는 "% 거울상 이성질체 과량"은 하기 수식을 사용하여 계산될 수 있다. 하기에 나타낸 예에서 조성물은 하나의 거울상 이성질체, 예컨대, S 거울상 이성질체의 90% 및 다른 거울상 이성질체, 즉, R 거울상 이성질체 10%를 함유한다. ee = (90-10)/100 = 80%이다. 따라서, 90%의 하나의 거울상 이성질체 및 10%의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상 이성질체 과량을 갖는 것으로 언급된다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬 및 C1-C6 알킬로 각각 본원에 지칭된, 1-12, 1-10, 또는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기와 같은 1가의 포화, 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, sec-펜틸, iso-펜틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실 등을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 길이 및 상기 기재된 알킬로의 가능한 치환에서는 유사하지만 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 각각 함유하는 불포화 지방족기를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는 -CH=CH2 및 -CH2CH=CH2을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이라는 용어는 알킬기의 디라디칼을 지칭한다.
"알케닐렌" 및 "알키닐렌"이라는 용어는 각각 알케닐 및 알키닐기의 디라디칼을 지칭한다.
"메틸렌 단위"라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 잔기에 존재하는 2가 -CH2- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카보사이클릭 고리 시스템"이라는 용어는 각각의 고리가 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 고리가 방향족이지 않은 단환식 또는 융합, 스피로-융합, 및/또는 가교된 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 의미한다.
"카보사이클릴"이라는 용어는 카보사이클릭 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴기는 시클로알킬기(예컨대, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등) 및 시클로알케닐기(예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등)를 포함한다.
"방향족 고리 시스템"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 적어도 하나의 고리가 방향족인 단환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다.
"아릴"이라는 용어는 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 완전 방향족 고리 시스템 및 방향족 탄소 고리가 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜 또는 테트라하이드로나프틸과 같은 하나 이상의 비-방향족 탄소 고리에 융합된 고리 시스템 등을 포함한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 카본 분자 중 적어도 하나가 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 대체된 "알킬" 잔기를 지칭한다.
"헤테로방향족 고리 시스템"이라는 용어는 당업계에 공지되어 있고 적어도 하나의 고리가 방향족이고 헤테로 원자를 포함하고; 그리고 다른 고리는 (하기에 정의된 바와 같이) 헤테로사이크릴이 아닌 단환식, 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 특정 예에서, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리는 그러한 고리에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 고리 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴기는 (i) 각각의 고리가 헤테로 원자를 포함하고 방향족, 예컨대, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐이고; (ii) 각각의 고리는 방향족 또는 카르보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 헤테로 원자를 포함하고 적어도 하나의 다른 고리는 탄화수소 고리 또는 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 디벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 각 고리는 방향족 또는 카르보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리는 다른 방향족 고리, 예컨대, 4H-퀴놀리지닐과 브리지헤드(bridgehead) 헤테로원자를 공유하는 고리 시스템을 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴은 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 고리는 각각 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이다.
"헤테로사이클릭 고리 시스템"이란 용어는 적어도 하나의 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되고(그러나 방향족이 아니며) 헤테로원자를 포함하는 단환식, 융합, 스피로-융합 된, 및/또는 가교된 이환식 및 다환식 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 유도할 수 있으며, 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 (i) 모든 고리가 비-방향족이고 하나 이상의 고리가 헤테로원자, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라 하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴뉴클리디닐을 포함하고; (ii) 적어도 하나의 고리는 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 다른 고리는 방향족 탄소 고리, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라 하이드로이소퀴놀리닐이며; 그리고 (iii) 적어도 하나의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며, 적어도 하나의 다른 고리는 방향족이고 헤테로 원자, 예컨대, 3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c] 피리딘 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함하는 고리 시스템을 포함한다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 단환식 또는 이환식 고리이고, 상기 고리는 각각 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다.
"포화 헤테로사이클릴"이라는 용어는 모든 고리가 포화된 헤테로 사이클릭 고리 시스템의 라디칼, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로-2H-피란, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진을 지칭한다.
"부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분적으로 불포화된" 고리 시스템은 또한 다수의 불포화 자리를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기(예컨대, 아릴 또는 헤테로아릴기)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 마찬가지로, "포화된"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기, 즉, 모든 단일 결합을 포함하는 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "핵염기"라는 용어는 뉴클레오사이드-디옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)의 기본 빌딩 블록 내에 당에 연결된 것으로 나타난 질소-함유 생물학적 화합물이다. 1차, 또는 자연적으로 발생하는 핵염기는 각각 C, G, A, T, 및 U로 약칭된 시토신(DNA 및 RNA), 구아닌(DNA 및 RNA), 아데닌(DNA 및 RNA), 티민(DNA) 및 우라실(RNA)이다. A, G, C, 및 T가 DNA에 나타나기 때문에, 이들 분자를 DNA-염기라고 칭하며; A, G, C, 및 U는 RNA-염기라고 칭한다. 아데닌과 구아닌은 퓨린(R로 약칭함)이라고 불리는 분자의 이중 고리 클래스에 속한다. 시토신, 티민 및 우라실은 모두 피리미딘이다. 유전 암호의 정상적인 부분으로 기능하지 않는 다른 핵염기는 비-자연 발생으로 불린다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든지 간에 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된"기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 치환기이다. 본원에 사용된 "안정한"이라는 용어는 이의 생성, 검출, 및 특정 실시 형태에서 이의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변형되지 않은 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 각 발현의 정의는, 예컨대, 알킬, m, n 등은 임의의 구조에서 2회 이상 나타날 때 동일한 구조의 다른 곳에서 그 정의와 무관 한 것으로 의도된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, "치환된"이라는 용어는 "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든지 간에 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 치환기이다. 본원에 사용된 "안정한"이라는 용어는 이의 생성, 검출, 및 특정 실시 형태에서 이의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건하에 있을 때 실질적으로 변형되지 않은 화합물을 지칭한다.
패턴 인식 수용체
본원에 제시된 개시 내용은 대상체, 예컨대, 증식성 질병(예컨대, 암)을 갖는 대상체에서 PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 활성화 및 유도 방법을 특징으로 한다. 패턴 인식 수용체(PRR)는 병원성 침입자 내에서 보존된 병원체-관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 광범위한 클래스의 단백질이다. PAMP는 통상적으로 병원체, 예컨대, 리포폴리사카라이드, 당단백질 및 핵산의 생존 및/또는 감염성에 필수적인 생합성 경로의 산물이다. PAMP의 동족 PRR에 의한 PAMP의 인식은 전-염증성 및 항-염증성 사이토카인, I 형 인터페론 (IFN-α, IFN-β) 및/또는 인터페론 자극된 유전자 (ISG)와 같은 면역 방어 인자의 생성을 초래하는 신호전달 경로를 활성화시킨다. 선천성 면역 신호전달의 유도는 또한 T 세포 반응의 활성화뿐만 아니라 적응 면역의 유도를 초래하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 하류 면역 효과는 세포독성 T 림프구 및 기타 방어 메커니즘을 통해 감염된 세포자살 및 사멸을 통해 바이러스를 제거하는 데 필수적이다. 인터페론은 항바이러스성 세포 방어에 중요한 역할을 하는 ISG의 생성을 촉발할 수 있는 ISRE(인터페론 반응 요소)에 작용한다는 것이 또한 잘 알려져 있다.
인터페론 유전자의 자극제(STING)는 이중 가닥 DNA 및 환상 디뉴클레오티드(예컨대, 환상 di-GMP)에 특히 민감한 것으로 나타난 세포질 미생물 유래 DNA 센서이다(Burdette, D. L. 및 Vance, R. E.(2013) Nat Immunol 14: 19-26). STING의 두 분자는 C-말단 이합체화 도메인에 존재하는 α-나선(helix)에 의해 매개되는 동종 이량체를 형성하고, 분자 결합 연구는 각 STING 이량체가 미생물 핵산, 예컨대, DNA 또는 환상 디뉴클레오티드의 일 분자와 결합한다는 것을 밝혀냈다. 리간드 결합시, STING은 RIG-I 및 IPS-1과의 상호작용을 통해 선천성 면역 반응을 활성화시켜 인터페론 생성(예컨대, IFN-α 및 IFN-β) 및 기타 하류 신호전달 이벤트 발생을 초래한다. STING의 발견 이후, STING은 바이러스 (예컨대, 아데노 바이러스, 단순 포진 바이러스, B 형 간염 바이러스, 수포 구내염 바이러스, C 형 간염 바이러스), 박테리아(리스테리아 모노사이토제네스(Listeria monocytogenes ), 레지오넬라 뉴모폴리아(Legionella pneumopholia), 미코박테리움 튜베르큘러시스(Mycobacterium tuberculosis )) 및 원생동물(플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum ), 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei ))의 중요한 센서로서 기능하는 것으로 나타났다. 또한, STING은 종양 항원에 대해 선천성 면역 반응에 중요한 역할을 하여 여러 암에서 수지상 세포 활성화 및 후속 T 세포 프라이밍을 유도한다(Woo, SR 등. Trends in Immunol(2015) 36: 250-256).
PRR의 또 다른 클래스는 외부 원천에서 유래된 RNA를 일차적으로 검출하는 RIG-I-유사 수용체(RLRs)라고 불리는 PRR 계열의 설립 멤버(founding member)인 RIG-I를 포함한다. 이는 대부분의 세포에서 미생물 감염(예컨대, 바이러스 감염)의 중요한 센서이며 세포질에서 낮은 수준으로 구성적으로 발현된다. 리간드 결합 후, RIG-I의 발현은 급속하게 증진되어, 세포 내에서 RIG-I 농도를 증가시키게 된다(Jensen, S. 및 Thomsen, AR J Virol(2012) 86: 2900-2910; Yoneyama M. Nat Immunol(2004) 5: 730-737). RIG-I는 하류 신호전달을 매개하는 중앙 DExD/H 박스 ATPase 도메인 및 직렬 N-말단 카스파제-모집 도메인(CARD)을 함유하는 ATP-의존성 헬리카제이다. RIG-I의 C-말단은 결합되지 않을 때 N-말단에서 CARD 기능을 침묵시키는 역할을 하는 ssRNA/dsRNA-결합 도메인을 포함한다. 이론에 구속되기를 바라지 않고, 표적 RNA 구조의 인식 시에, 2개의 N-말단 CARD가 노출되어, 미토콘드리아 항바이러스 신호전달 분자(MAVS) 및 카디프(CARDIF)로도 알려져 있는, 하류 결합 파트너인 IFN-β 프로모터 자극제 1 (IPS-1)의 CARD와의 상호작용을 가능하게 한다고 믿어진다. 이러한 상호작용은 차례로 IRF3, IRF7, NF-κB, IFN 및 사이토카인 생성의 유도와 같은 추가 하류 신호전달을 촉발하여 숙주 면역 반응의 개시를 일으킨다.
다른 RLR은 RIG-I과 상동성이 있으며 MDA5, LGP2 및 RNase L을 포함하여 유사한 방식으로 기능한다. MDA5는 RIG-I와 고도로 상동성이 있고, 피코나바이러스(예컨대, 뇌심근염 바이러스(EMCV), 타일러 바이러스(Theiler's virus) 및 멘고 바이러스(Mengo virus)), 센다이 바이러스, 광견병 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 광견병 바이러스, 로타 바이러스, 쥐 간염 바이러스 및 쥐 노보 바이러스로 감염 시 사이토카인 반응을 촉발하는 데 중요한 것으로 나타났다. LPG2에는 RIG-I 및 MDA5에 있는, IPS-1과 직접 상호작용하여 하류 신호전달을 개시하는데 원인이 되는 CARD 도메인이 결핍되어 있다. 이와 같이, LPG2는 RIG-I 및 MDA5와 같은 다른 CARD-함유 RLR과 함께 선천성 면역 반응의 조절 인자로서 작용하는 것으로 여겨진다.
PRR의 또 다른 클래스는 뉴클레오티드-결합 도메인 및 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체, 또는 미생물 센서 NOD2를 포함하는 NLR 패밀리(Caruso, R. 등, Immunity(2014) 41: 898-908)를 포함한다. NOD2는 N-말단 CARD, 중심에 위치하는 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인 및 박테리아 펩티도글리칸 단편 및 미생물 핵산과 같은 미생물 PAMP를 결합시키는 C-말단 류신 풍부 반복 도메인(leucine rich repeat domain)으로 구성된다. 리간드 결합은 NOD2를 활성화 시키며, 이들 중 후자는 1 형 인터페론의 유도를 초래하는, NF-κB, MAPK, IRF7 및 IRF3을 포함하는 다수의 하류 단백질을 차례로 활성화시키는 CARD- 함유 키나아제 RIPK2와의 상호작용을 유도하는 것으로 여겨진다. NOD2는 대식세포, 수지상 세포, 판 세포, 상피 세포(예컨대, 폐 상피 세포, 장 상피 세포) 및 골아 세포를 포함하는 다양한 세트의 세포 유형에서 발현된다. NOD2는 원생동물(예컨대, 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei )), 박테리아(예컨대, 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 헬리코박터 헤파티쿠스(Helicobacter hepaticus), 레지오넬라 뉴모폴리아(Legionella pneumophilia ), 미코박테리움 튜베르큘러시스(Mycobacterium tuberculosis), 프로피오니박테리움 애크니(Propionibacterium acne), 포피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis ), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica ) 및 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)) 및 바이러스(예컨대, 호흡기 세포융합 바이러스 및 쥐 노로바이러스-1)와 같은 다양한 병원성 침입자에 의한 감염의 센서로 자리잡게 되었다(Moreira, L. O.와 Zamboni, D. S. Front Immunol(2012) 3: 1-12). 최근의 연구는 NOD2의 돌연변이가 크론병과 같은 염증성 질병에 기여하여 자극시 이상 염증성 반응을 초래하는 것을 보였다.
화합물
본 개시 내용은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는, 대상체(예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 갖는 대상체)에서 PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도용 화합물 및 방법을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 암모늄염과 같은 예시적인 염이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 모노-염이다.
본원에 기재된 화합물은 항 바이러스 및 면역 조절 활성을 양쪽 모두 결합한 소분자 핵산 하이브리드 화합물이다. 후자의 활성은 예를 들어, 바이러스 감염으로 고통받는 환자에서 IFN-α 요법에 의해 또한 달성되는 것과 유사한 선천성 면역 반응의 자극을 통해 바이러스 감염된 간세포의 제어된 세포자살을 매개한다.
본원에 기재된 조성물은 항 바이러스 및 면역 조절 활성을 양쪽 모두 결합한 소분자 핵산 하이브리드 화합물의 혼합물이다. 후자의 활성은 예를 들어, 바이러스 감염으로 고통받는 환자에서 IFN-α 요법에 의해 또한 달성되는 것과 유사한 선천성 면역 반응의 자극을 통해 바이러스 감염된 간세포의 제어된 세포자살을 매개한다.
이론에 구속되기를 바라지 않고, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 작용 메커니즘은 두 개의 성분으로 분해될 수 있다. 제1 성분은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 숙주 면역 자극 활성을 수반하며, 이는 PRR, 예컨대, RIG-I, NOD2 및 STING의 활성화를 통한 내인성 IFN을 유도할 수 있다. 활성화는 이전에 기재된 바와 같이, PRR(예컨대, STING)의 뉴클레오티드 결합 도메인에 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 결합시킴으로써 발생할 수 있으며, PRR 발현(예컨대, STING 발현)의 유도를 더 초래할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 작용 메커니즘의 제2 성분은 이의 직접적인 항 바이러스 활성을 포함하며, 이는 바이러스 중합 효소의 입체 막힘에 의한 바이러스 핵산의 합성을 억제한다. 상기 블록은 전술한 바와 같은 PRR(예컨대, STING)과 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 상호 작용에 의해 달성될 수 있으며, 이어서 차례로 중합 효소가 복제용 핵산 템플릿(예컨대, 바이러스 유래 RNA)과 결합하는 것을 방지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 PRR(예컨대, STING)과 직접 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 PRR (예컨대, STING)과 직접 결합하고 하류 경로(예컨대, IFN 신호전달)를 유도한다.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분 입체 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 혼합물로서 발생할 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 이 범위에 명시적으로 포함된다. 화합물이 입체 화학을 특정하지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에 달리 지시되지 않는 한 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내는 것으로 이해된다. 본원에 제공된 화합물은 연결(예컨대, 탄소-탄소 결합, 인-산소 결합, 또는 인-황 결합) 또는 결합 회전을 제한할 수 있는 치환기를 함유할 수도 있다, 이 제한은 예컨대, 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 이성질체(예컨대, Rp-이성질체 또는 Sp 이성질체) 또는 이성질체들(예컨대, Rp-이성질체들 또는 Sp 이성질체들)의 혼합물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고,
Figure pct00053
화학식 (I)
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B2는 피리미디닐 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1은 퓨리닐 핵염기이고, B2는 피리미디닐 핵염기이다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 자연적으로 발생하는 핵염기 또는 변형된 핵염기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 아데노시닐, 구아노시닐, 사이토시닐, 타이미닐(thyminyl), 우라실릴, 5'-메틸사이토시닐, 5'-플루오로우라실릴, 5'-프로피닐우라실릴, 7-디아자아데노시닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2는 각각 하기로부터 선택된다:
Figure pct00054
여기서, "
Figure pct00055
"는 핵염기와 리보스 고리의 연결을 나타낸다.
일부 실시형태에서, B1 또는 B2 중 하나는 자연 발생 핵염기로부터 선택되고, B1 또는 B2 중 다른 하나는 변형된 핵염기이다. 일부 실시형태에서, B1 또는 B2 중 하나는 아데노시닐, 구아노시닐, 타이미닐, 사이토시닐 또는 우라실릴이고, B1 또는 B2 중 다른 하나는 5'-메틸사이토시닐, 5'-플루오로우라실릴, 5'-프로피닐우라실릴, 또는 7-디아자아데노시닐이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐) 또는 O-C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐)이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 불소이다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00056
화학식 (II)
일부 실시형태에서, R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 치환 또는 비치환된 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00057
,
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00060
,
Figure pct00061
및
Figure pct00062
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
및
Figure pct00066
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
및
Figure pct00078
.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 본원에 설명한다:
Figure pct00079
및
Figure pct00080
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량의 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 특징으로 하고,
Figure pct00081
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 O-C1-C20 알킬이다.
일부 실시형태에서, A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시형태에서, R1은 O-C1-C20 알킬이고, R2는 수소이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
, ,
Figure pct00089
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 특징으로 하고,
Figure pct00090
및
Figure pct00091
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량의 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 하기로부터 선택되는 화합물,
Figure pct00092
및
Figure pct00093
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
사용 방법
본 개시 내용은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 통해 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 하기에 기재된 상태, 예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 앓고 있을 수 있다.
진행된 고형 종양을 가진 많은 환자들이 예후 및 면역 치료에 대한 임상 반응을 예측할 수 있는 자발적 T 세포-염증성 종양 미세-환경을 보인다고 보고되었다. 최근의 발견에 따르면 세포질 DNA 감지의 STING 경로가 종양 맥락에서 I 형 IFN 생성을 유도하는 중요한 선천성 면역 감지 메커니즘임을 시사한다. 이 경로에 대한 지식은 신규한 면역 치료 전략의 추가적인 발전을 이끌고 있다.
조기 대장암에서 종양 미세 환경내에서 활성화된 CD8+ T 세포의 존재는 유의한 양성 예후 결과를 보인다고 보고되었다. 다른 고형 종양 조직과 관련된 환자들도 유사한 양성 예후 값을 가질 수 있는 자발적인 T 세포 침윤을 갖는 것으로 보인다. 여기에는 유방암, 신장 세포 암종, 흑색종, 난소암 및 위장관 종양이 포함된다. T 세포 침윤은 아마도 면역 감시 메커니즘을 통해 성장하는 종양에 반응하여 자발적으로 활성화된 종양 항원 특이적 T 세포를 포함한다고 믿어진다. 이 시도된 숙주 면역 반응은 종양을 완전히 제거하지 않더라도 종양의 진행을 지연시켜서 임상 결과를 향상시키는 것으로 생각된다. 또한, 선천성 면역 메커니즘은 외인성 감염이 없는 경우에도 종양 항원에 대한 적응성 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 이와 관련하여, 인간 암 유전자 발현 프로파일링 연구는 I형 IFN 시그너처(signature), T 세포 침윤 및 임상 결과 사이의 연관성을 밝힌다. 따라서, I형 IFN 생성을 촉발시키는 선천성 면역 감지 경로는 중요한 중개 역학적인 단계를 나타낼 수 있다. 흑색종의 유전자 발현 프로파일링에서, T 세포 침윤을 나타내는 전사 프로파일의 존재 또는 부재를 나타내는 종양 미세환경의 2가지 중요한 하위 세트가 발견되었다. 사실, CD8+ T 세포, 대식세포, 흑색종 전이에서 이러한 병변의 일부 B 세포 및 혈장 세포는 초기 단계의 결장암 및 활성화된 T 세포가 호의적인 예후와 연관된 다른 종양에서 기재된 표현형과 유사하다. CD8+ T 세포는 종양 미세환경 내 모든 면역 인자의 상향조절에 필요했다. 연구에 따르면 IFN 생성은 종양 항원에 대한 최적 T 세포 프라이밍에 필요하다는 것을 나타낸다. STING을 포함하여 생체 내에서 성장하는 종양에 대한 반응으로 숙주 수지상 세포에 의한 IFN-생성을 촉발하는 많은 PRR가 있다. STING은 환상 GMP-AMP 신타아제(cGAS)에 의해 발생되는 환상 디뉴클레오티드에 의해 활성화되는 아답터 단백질이며, cGAS는 차례로 세포질 DNA에 의해 직접 활성화된다. 활성화된 STING은 응집체를 형성하고 TBK1을 활성화시켜, 차례로 I 형 IFN 유전자 전사에 직접적으로 기여하는 인터페론 조절 인자 3 (IRF3)을 인산화시킨다. 이 경로는 DNA 바이러스의 감지 및 선택된 자가면역 모델에도 관련되어 있다. 또한, STING의 활성화 돌연변이는 최근 증가된 I 형 IFN 생성을 특징으로 하는 혈관염/폐 염증 증후군을 가진 인간 환자에서 확인되었다. 마우스 이식 가능한 종양 모델을 이용한 기계적 연구는 STING-녹아웃 마우스 및 IRF3-녹아웃마우스가 생체 내에서 종양 항원에 대해 결함이 있는 자발적인 T 세포 프라이밍을 보였으며, 그리고 면역원성 종양의 거부는 절제되었음을 밝혔다. 유사하게는, 종양 유래 DNA가 종양 침윤 수지상 세포의 큰 모집단의 세포질 내에서 발견되었으며, 이는 STING 경로 활성화 및 IFN-β생성과 연관되었다. 그러므로, 숙주 STING 경로는 종양의 존재를 검출하는 중요한 선천성 면역 감지 경로로 보이고, 생체 내에서 종양 관련 항원에 대한 DC 활성화 및 후속 T 세포 프라이밍을 유도하는 것으로 보인다. 생체 내에서 STING 경로를 위한 기능적 역할은 또한 다른 마우스-종양 시스템에서 보고되었다. 유도성 신경교종 모델은 숙주 반응의 일부로서 I 형 IFN 유전자 시그니처의 유도를 초래하는 것으로 나타났다. 이 유도는 STING-녹아웃 마우스에서 실질적으로 감소되었고, 종양은 보다 적극적으로 성장하여 마우스 생존을 단축시켰다. STING 작용제로서 환상 디뉴클레오티드의 외인성 전달은 생체 내에서 치료 효과를 발휘하였다. 저온 절제에 대한 반응으로 B16.OVA 및 EL4.OVA 모델에서 숙주 I형 IFN 및 숙주 STING 경로에 대한 결정적인 역할이 또한 확인되었다. 흥미롭게도, 관련된 메커니즘은 숙주 STING은 또한 항-DNA 항체의 최대 생성에 필요했기 때문에 루푸스의 Bm12 마우스 모델에서 관찰된 것과 평행을 이뤘다. 따라서, 부분적으로 종양 DNA에 의해 촉발되는 항종양 면역 반응은 세포외 DNA에 의해 유도되는 자가면역과 관련된 메커니즘과 중첩된다. STING의 역할은 또한 유도성 결장암 모델에서 탐구되었다. 개별 환자에서 STING 경로 활성화를 지원하는 암의 능력은 T 세포 염증 종양 미세환경의 자발적 발생과 연결되어 있을 것으로 보인다. 이 표현형은 초기 암 환자의 개선된 예후 및 전이성 환경에서 면역 요법에 대한 임상 반응과 관련되기 때문에, STING 활성화 실패는 초기 기능 블록을 나타낼 수 있으며, 따라서 그 자체가 예후/예측 값을 바이오 마커로서 가질 수 있다. 둘째, 숙주 STING 경로의 산물을 활성화하거나 모방하는 전략은 임상에서 면역요법 잠재력을 가져야 한다. 비-T 세포 염증 종양이 I형 IFN 전사 시그너처의 증거가 부족한 것처럼 보이는 만큼, 종양 미세환경에서 APC를 통한 강력한 선천성 신호전달을 촉진하는 전략이 종양 항원 특이성 CD8+ T 세포의 개선된 교차 프라이밍(cross-priming)을 용이하게 할 수 있고 또한 후속 종양세포 살상능(oncolytic activity)을 위한 케모카인 생성을 증가시킬 수 있다.
암 치료
cGAS, RIG-I 및/STING과 같은 PRR에 의한 핵산 리간드의 인식은 I 형 인터페론(예컨대, IFN-α 또는 IFN-β)의 생성을 자극하여 감수성 세포에서 세포자살로 이어질 수 있는 일련의 하류 신호전달 이벤트를 촉발한다. 최근 몇년 사이에 PRR 발현 유도와 여러 암 사이의 연관성이 밝혀졌다. 예를 들어, 간세포 암종에서는 RIG-I 발현이 유의하게 하향조절된 것으로 보였으며, 종양에서 낮은 RIG-I 발현을 보인 환자는 생존이 더 짧고 IFN-α 요법에 대한 반응성이 떨어진다(Hou, J. 등, Cancer Cell(2014) 25: 49-63). 이와 같이, RIG-I 발현의 수준은 면역 요법에 대한 예후 예측 및 반응 예측을 위한 바이오 마커로서 유용할 수 있다고 제안되어 왔다. 다른 경우에, RIG-I 발현의 유도는 췌장암 세포, 전립선암 세포, 유방암 세포, 피부암 세포 및 폐암 세포의 면역 원성 세포사를 유도하는 것으로 나타나(Duewell, P. 등, Cell Death Differ(2014) 21: 1825-1837, Besch, R. 등, J Clin Invest(2009) 119: 2399-2411, Kaneda, Y. Oncoimmunology(2013) 2: e23566; Li, XY 등, Mol Cell Oncol(2014) 1: e968016), 면역 매개 암 치료에 새로운 접근법을 강조하였다.
STING은 또한 DNA에 대한 센서인 것으로 보고되었지만, cGAS-STING-IFN 캐스케이드(cascade)에서 핵심 어댑터 단백질로 인식된다. 암에 대한 반응으로 선천성 면역을 자극할 때 STING의 역할이 또한 밝혀졌다. 최근 연구들은 종양 세포 스트레스 또는 세포사를 통해 발생될 것 같은 종양 침윤성 수지상 세포와 같은 특정 항원-제시 세포의 세포질에서 종양 유도 DNA의 존재를 밝혀내었다. 이 종양 유래 DNA는 STING을 활성화시켜 관련 1 형 인터페론의 생성을 초래하는 것으로 보이게 하는 환상 뉴클레오티드의 생성을 유발하는 cGAS를 활성화시키는 것으로 알려져 있다(Woo, SR 등, Immunity (2014) 41: 830-842). STING의 자극 및 생성된 하류 신호전달 경로는 또한 염증 종양 미세환경으로의 T 세포 모집을 유도하는데 기여할 가능성이 있다(Woo, S. R. Trends in Immunol(2015) 36: 250-256). 종양 미세환경에서의 STING 활성화는 항 종양 활성으로 이어지는 적응 면역 반응을 유도할 수 있다. 따라서, STING이 결핍된 그러한 종양에서 본원에 기재된 것은 항원 제시 세포 및 수지상 세포(APC 및 DC)의 활성화 및 적응 면역 반응의 유도를 통해 여전히 항 종양 활성을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, PRR(예컨대, 본원에 기재된 PRR)의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 STING의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 RIG-I의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 NOD2의 발현 유도 방법은 암을 앓는 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양(예컨대, 암종, 육종, 또는 림프종)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 간세포 암종 또는 간의 다른 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 백혈병 또는 혈액의 다른 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 신장 세포 암종, 결장암, 흑색종, 난소암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 갑상선암, 신장암, 고환암, 위암, 요로상피세포암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암, 폐암, 림프종 또는 위장관기질암 및 고형 종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암세포(예컨대, 종양 세포)는 T-세포-매개 항-종양 반응을 유도하는 특정 암-관련 항원을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법은 PRR 발현(예컨대, STING 발현)을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현은 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 500, 약 1000, 약 1500, 약 2500, 약 5000, 약 10,000 또는 이상의 인자로 유도된다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다. 화합물에 의한 STING의 활성화는 RIG-I, MDA5, NOD2 등과 같은 다른 PRR의 발현을 유도하여 종양 미세환경 및 주요 T 세포에서 IFN 생성을 더욱 증폭시켜 항 종양 활성을 증진시킬 수 있음이 인식된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 암을 앓고 있는 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법은 PRR 발현(예컨대, STING 발현)을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현은 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 500, 약 1000, 약 1500, 약 2500, 약 5000, 약 10,000 또는 이상의 인자로 유도된다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체의 투여 약 5분 이내에 발생한다. 일부 실시형태에서, PRR(예컨대, STING)의 발현의 유도는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 이후에 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 이상 이내에 발생한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00094
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00095
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00096
화학식 (I)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR6이고;
L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
일 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
,
(III-a) (III-b)
상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물이다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00103
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00104
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00105
화학식 (IV)
식 중:
B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 O, S 또는 NR5이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 간의 암이다.
일부 실시형태에서, 본 양태 내의 상기 방법 중 임의의 방법은 추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신 또는 소라페닙 토실레이트를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체 (PRR)의 발현을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
일 양태에서, 본 발명은 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법을 본원에 설명하며, 상기 방법은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00110
또는
Figure pct00111
,
(V-a) (V-b)
상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물이다.
약학적 조성물
본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PRR(예컨대, STING)의 발현을 유도하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 조합된 약학적 조성물 또는 제형으로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 척추동물용 의약에 사용하기 위한 임의의 간편한 방법으로 투여용으로 제제화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적 제제에 포함된 화합물은 활성 그 자체일 수 있거나, 예컨대, 생리학적 상황에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 전구 약물일 수 있다. 선택된 투여 경로와 관계없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 하기에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제제화되거나, 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법에 의해 제제화된다.
약학적 조성물 중의 본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)의 양 및 농도뿐만 아니라, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물의 양은 대상체의 의약적으로 관련된 특징들(예컨대, 연령, 체중, 성별, 기타 의학적 상태 등), 약학적 조성물 중 화합물의 용해도, 화합물의 효력 및 활성, 및 약학적 조성물의 투여 방식과 같은 임상적으로 관련된 인자들에 기초하여 선택될 수 있다. 투여 경로 및 용량 용법에 대한 더 자세한 정보는 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch, 편집 위원장), Pergamon Press 1990의 제5권 제25.3장을 참조.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)의 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 하기에서 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 경구 투여에 의해 또는 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사에 따라 적응된 것을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별하게 제제화될 수 있다. 그러나, 특정 실시형태에서, 당해 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약학적 제제는 비-열성이다, 즉, 환자의 체온을 상승시키지 않는다.
본원에 사용된 "전신 투여", "전신으로 투여된", "말초 투여"및 "말초로 투여된"이라는 어구는 화합물이 환자의 시스템에 들어가서 대사작용 및 기타 유사한 과정, 예를 들어, 피하 투여를 거치도록 중추 신경계로 직접 투여되지 않는 화합물의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적 혜택/위험 비율로 균형잡힌, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 이용된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 어구는 대상체 길항제를 신체의 일 장기 또는 부분으로부터 신체의 다른 장기 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 것에 관련된, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 안정화제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 상용할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는(1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그 유도체; (4) 분말형 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 아스코르브산; (17) 발열성 물질 제거수; (18) 등장성 식염수; (19) 링거 용액; (20) 에틸 알코올; (21) 인산염 완충 용액; (22) Captisol®와 같은 시클로덱스트린; 및 (23) 약학적 제제에 사용되는 항산화제 및 항균제와 같은 다른 비-독성 상용성 물질을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다.
상기 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 특정 실시형태는 아민과 같은 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성의 무기 및 유기산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중 현장에서 (in situ) 제조될 수 있거나 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵토산염, 락토바이오네이트(lactobionate), 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다(예를 들어, Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 참조).
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염기와 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에서 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)의 비교적 비독성의 무기 및 유기 염기 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, Berge 등, 상기 참조).
라우릴 황산나트륨 및 스테아린산 마그네슘과 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 향료, 방부제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는: (1) 아스코르빈산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 몰식자산염, 알파-토코페롤 등의 지용성 항산화제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 주석산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제, 향료, 방부제, 항산화제 및 기타 추가 성분이 본원에 기재된 조성물의 약 0.001% 및 99%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체뿐만 아니라 습윤제, 유화제, 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료, 방부제, 항산화제 및 기타 추가 성분은 본원에 기재된 조성물의 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대, 액체 또는 고체 경구 투여 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 액체 투여 형태는 현탁액, 용액, 기침약(lictus), 유탁액, 음료, 엘릭서 또는 시럽을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 분말, 당의정 또는 분말을 포함한다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 선택적으로 예를 들어, 안정화제(예컨대, 결합제, 예컨대, 중합체, 예컨대, 침전 방지제, 희석제, 결합제 및 윤활제)와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구 투여용 액체 투여 형태, 예컨대, 용액 또는 현탁액을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 정제 내로 직접 압축될 수 있는 경구 투여용 고체 투여 형태를 포함한다. 또한, 상기 정제는 다른 의약 또는 약제, 담체 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 예시적인 약학적 조성물은 예컨대, 본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 압축된 정제(예컨대, 직접 압축된 정제)를 포함한다.
본 발명의 제형은 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 투약 형태로 간편하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다. 비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 항산화제, 완충액, 정균제, 제제를 의도된 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 사용 직전에 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 조성물에 설탕, 염화나트륨 등의 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 장기 흡수는 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 야기될 수 있다.
일부 경우에, 본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 빈약한 수용성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 비경구 투여 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물)을 지속 방식으로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 지속적인 흡수 프로파일을 제공하는 임의의 제형이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 이의 방출 특성을 전신 순환으로 감속시키는 다른 약학적으로 허용 가능한 성분, 희석제 또는 담체와 조합하여 지속 흡수를 달성할 수 있다.
투여 경로
본원에 기재된 방법에 사용된 화합물 및 조성물은 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용된 조성물의 예시적인 투여 경로는 국소, 장 또는 비경구 적용을 포함한다. 국소 적용은 외 피부, 흡입, 관장, 점안제, 점이제 및 신체의 점막을 통한 적용을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 장관 적용은 경구 투여, 직장 투여, 질 투여 및 위 영양 공급 튜브를 포함한다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 캡슐 내, 안와 내, 심장 내, 진피 내, 경기관, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수강 내, 경막 외, 간 내 (intrastemal), 복강 내 (intraperitoneal), 피하, 근육 내, 경상피, 비강, 폐 내, 경막 내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간 동안 연속 주입에 의한 것일 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 경구로 투여된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함하는 본원에 기재된 조성물은 비경구(예를 들어, 복강 내)로 투여된다. 고형 종양의 치료를 위해, 종양 내로 화합물을 직접 주사도 수행될 수 있음이 인정된다.
정맥 내, 복강 내 또는 경막 내 전달 또는 직접 주사를 위해, 조성물은 주사기로 조성물이 전달될 수 있는 정도까지 살균 및 유동성이 있어야 한다. 물 이외에, 담체는 등장성 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 설탕, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 장기간 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
투여 경로의 선택은 국소적 또는 전신적 효과가 달성되어야 하는지 여부에 의존한다. 예를 들어, 국소 효과를 위해, 조성물을 국소 투여용으로 제제화할 수 있고, 그 작용이 요구되는 곳에 직접 적용할 수 있다. 전신적이고 장기적인 효과를 위해, 조성물은 장내 투여를 위해 제제화 될 수 있고 소화관을 통해 주어질 수 있다. 전신 효과, 즉각적 및/또는 단기적 효과를 위해, 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있고 소화관을 통하는 경로 이외의 다른 경로에 의해 주어질 수 있다.
용량
본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 허용 가능한 투여 형태로 제제화된다. 본 발명의 조성물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물) 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 대상체에 대해 독성이 없이, 특정 대상체에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양, 조성물 및 투여 방식을 얻기 위해 다양할 수 있다. 선택된 용량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성, 투여 경로, 투여시간, 사용되는 특정 작용제의 흡수 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 조성물과 병용 사용되는 다른 약물, 물질 및/또는 재료, 치료되는 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에서 주지된 유사한 인자들을 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 의존할 것이다. 당 업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 점차 용량을 증가시키기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 조성물에 사용된 본 발명의 물질의 투여량을 개시할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 최소 투여량인 물질의 양일 것이다. 그러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 설명된 인자들에 의존한다. 바람직하게는, 치료 조성물의 유효 일일 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로, 선택적으로 단위 투여 형태로 따로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 서브-투여량으로 투여될 수 있다.
바람직한 치료 용량 수준은 본원에 기재된 질환(예컨대, HBV 감염)으로 고통받는 대상체에게(예컨대, 경구로 또는 복강 내로) 투여되는 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg(예컨대, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 바람직한 예방적 용량 수준은 대상체에게(예컨대, 경구로 또는 복강 내로) 투여되는 1일 당 조성물의 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg(예컨대, 약 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 350 mg/kg, 400 mg/kg, 450 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg)이다. 용량을 적정할 수도 있다(예컨대, 용량은 두통, 설사 또는 메스꺼움과 같은 독성 징후가 나타날 때까지 점차적으로 확대될 수 있음).
치료 빈도는 또한 다양할 수 있다. 대상체는 1일 당 1회 이상(예컨대, 1회, 2회, 3회, 4회 이상) 또는 매 많은 시간(예컨대, 약 매 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간)으로 치료될 수 있다. 조성물은 24시간 당 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 치료의 시간 과정은 다양한 지속 기간, 예컨대, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 이상, 2 주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 또는 1년 초과일 수 있다. 예를 들어, 치료는 3일 동안 하루에 2회, 7일 동안 하루에 2회, 10일 동안 하루에 2회일 수 있다. 치료주기는 주기적으로, 예를 들어 매주, 두 달 또는 매월 반복될 수 있으며, 치료를 받지 않은 기간으로 구분된다. 치료는 단일 치료일 수 있거나 대상체의 수명(예컨대, 다년)만큼 지속될 수 있다.
환자 선택 및 모니터링
본원에 기재된 본 발명의 방법은 IFN, ISG 및 사이토카인 생성을 위한 PRR을 활성화시키거나 PRR(예컨대, RIG-I, STING 등)의 발현을 추가적으로 유도하기 위하여 대상체에게 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 상태, 예컨대, 증식성 질병, 예컨대, 암을 앓고 있거나 암 진단을 받았다. 따라서, 환자 및/또는 대상체는 우선 환자 및/또는 대상체를 평가하여 대상체가 증식성 질병, 예컨대, 암에 감염되었는지 여부를 결정함으로써 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치료에 선택될 수 있다. 대상체는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 증식성 질병(예컨대, 암)으로 감염된 것으로 평가될 수 있다. 대상체는 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물(예컨대, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여 후에도 모니터링될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 성인이다. 일부 실시형태에서, 환자는 증식성 질병, 예컨대, 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 고형 종양(예컨대, 암종, 육종 또는 림프종)을 포함하는 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간세포 암종 또는 간의 다른 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 백혈병 또는 혈액의 다른 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유방암, 신장 세포 암종, 결장암, 흑색종, 난소암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 뇌암 또는 위장관 간질암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 T-세포 반응을 유도하는 특정 암-관련 항원을 포함하는 암 세포(예컨대, 종양 세포)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료가 부족하다(na
Figure pct00112
ve). 일부 실시형태에서, 대상체는 증식성 질병(예컨대, 암)에 대해 이전에 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 재발되었다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 다른 공지된 치료제와 병용될 수 있다. 본원에 사용된, "병용" 투여된이란 질환으로 대상체가 고통받는 과정에서 2가지 (이상의) 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예컨대, 대상체가 질환으로 진단 받은 이후 및 질환이 치유되거나 제거되거나 또는 치료가 다른 이유들로 인해 중단되기 이전에 2가지 이상의 치료가 전달되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 제2의 전달이 시작될 때 여전히 일어나기 때문에 투여 측면에서 중첩된다. 이를 때때로 "동시" 또는 "동시 전달"이라고도 지칭한다. 다른 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 각각의 경우의 일부 실시형태에서, 치료는 병합 투여로 인해 보다 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더 효과적인데, 예컨대, 제2 치료가 적은 경우에는 동일한 효과가 나타나고, 또는 제1 치료의 부재하에 제2 치료가 투여되는 경우에 보이는 것보다 제2 치료가 증상을 더 많은 정도로 더 감소시키거나 제1 치료에서 유사한 상황이 보인다. 일부 실시형태에서, 전달은 증상의 감소 또는 질환과 관련된 다른 매개 변수가 다른 것의 부재하에 전달되는 하나의 치료로 관찰되는 것보다 더 크도록 한다. 두 가지 처리의 효과는 부분적으로 첨가제, 전체적으로 첨가제 또는 첨가제보다 더 클 수 있다. 전달은 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능할 수 있도록 할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 적어도 하나의 부가적인 치료제는 동시에, 동일하거나 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물이 먼저 투여될 수 있고, 추가의 작용제가 둘째로 투여될 수 있거나, 또는 투여 순서가 역전될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가눙한 염 및 추가의 작용제의 조합은 상승 또는 부가적 효과를 갖는다. 일부 실시형태에서, "첨가제"라는 용어는 2가지 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합은 각 작용제의 개별 활성의 합과 동일하지만 그보다 크지 않은 방식으로 작용하는 결과를 지칭한다.
일부 실시형태에서, "상승"또는 "상승적"이란 용어는 2개의 작용제를 병용하는 경우, 작용제의 조합은 다른 작용제의 부재 하에 효능이 있는 것으로 요구되는 농도보다 각각의 작용제의 더 낮은 농도를 요구하도록 작용하는 결과를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상승 효과는 효과가 효과의 합보다 더 커지도록 한쪽 또는 양쪽 작용제의 감소된 최소 저해 농도를 감소시킨다. 상승 효과는 부가 효과보다 더 크다. 일부 실시형태에서, 본원의 조성물 중의 작용제는 특정 농도에서의 활성이 어느 작용제 단독의 활성의 적어도 약 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 10, 12, 15, 20, 25, 50, 또는 100 배의 활성보다 더 큰 상승 작용을 나타낼 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법은 치료적 유효량의 추가적인 작용제의 투여를 더 포함할 수 있다. 예시적인 추가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제 및 통증 완화제를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 약제는 의약 화합물(예컨대, 연방 규정집(CFR)에 규정된 대로 미국 식품의약국(FDA)에서 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점막단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고 뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 소 유기 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 추가의 작용제는 면역종양학 작용제, 예를 들어 면역계를 활성화시켜, 예컨대, 암세포를 인식하고 이를 파괴할 수 있도록 하는 작용제이다. 예시적인 면역종양학 화합물은 면역 관문 차단 경로 (immune checkpoint blockade pathway)를 억제하는 화합물이다. 일 실시형태에서, 화합물은 PD-1 또는 PD-L1 항체 또는 보조-자극 항체와 같은 항체이다. 다른 실시형태에서, 작용제는 CAR-t 요법과 같은 세포 기반 작용제이다.
실시예
실시예 1. Cmds 1, 7, 8, 13, 14, 15 및 16의 합성.
Figure pct00113
S- (4- 벤조일옥시벤질)-포스포로티오에이트 유도체 ( Cmd 1)의 통상적인 합성
단계 1: 4 - 데실옥시벤조일 클로라이드의 제조
Figure pct00114
티오닐 클로라이드(15 mL)를 얼음조에서 냉각시키고, 여기에 4- (데실옥시)-벤조산(5.0 g, 17.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 및 다음날까지 교반하고, 농축시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고, 수득된 미정제 ( 1)을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 4 - 벤조일옥시벤질 알코올 유도체의 제조
Figure pct00115
얼음조에서 냉각된 에틸 아세테이트 중 4-히드록시 벤질 알코올(2.23 g, 17.96 mmol)의 현탁액에, 에틸 아세테이트 중 미정제 산 클로라이드(단계 1로부터, 5.3 g, 17.96 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민(2.0 g, 19.76 mmol)을 첨가하였다. 반응을 TLC(7 : 3 헥산 : 에틸 아세테이트)로 모니터링하고 출발 물질의 존재가 검출되지 않으면 중단하였다. LCMS는 정확한 제품 형성을 확인하는 데 사용되었다. 반응물을 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 헵탄 중 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 4-벤조일옥시벤질알코올(3.4 g)을 제공하였다.
단계 3: 4 - 벤조일옥시벤질 아이오다이드의 제조
Figure pct00116
4-벤조일옥시벤질 알코올 유도체 (단계 2로부터, 3.4 g, 8.83 mmol)을 무수 아세토니트릴(85 mL) 중에서 교반하였다. 화합물이 용액으로 완전히 들어 가지 않고, 무수 아세토니트릴 중의 요오드화 세슘(3.0 g, 11.48 mmol) 및 삼불화 붕소 디에틸 에테레이 (1.63 g, 11.48 mmol)를 이 슬러리에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, TLC(7 : 3 헥산 : 에틸 아세테이트)로 모니터링 하였다. 반응이 진행됨에 따라 반응 혼합물은 황색 용액이 되었다. TLC에서, 새로운 생성물 스폿이 용매 전면 근처에 나타났고, 일단 출발 물질이 소비되면, 반응 혼합물을 물로 ?칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트에서 추출하고, 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 중아황산나트륨 용액으로 세척 하였다. 이어서, 이를 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 요오드 산물 3.7 g의 조 수율을 제공하였다.
단계 4: S-알킬화 뉴클레오티드 유도체의 제조
Figure pct00117
벤질 아이오다이드 유도체(단계 3으로부터, 0.545 g, 1.102 mmol)를 1 : 1 THF : 아세톤(6 mL)에 용해시키고, 용액을 디뉴클레오티드, ApsU2 '- OM e OMe 수용액(1.0 g, 1.653 mmol)에 첨가하였다. 반응 용액이 흐려져서 추가 THF : 아세톤(1 : 1, 2 mL)을 가하여 균일 용액을 얻었다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, TLC(95 : 5 DCM : 메탄올)로 모니터링 하였다. 반응 완료 후, 반응을 후 처리 하였다. 생성된 미정제 화합물을 디클로로 메탄 및 이소프로판올 0-50%를 함유하는 CombiFlash를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 건조시켜 LCMS, HPLC, 및 1H 및 31P NMR로 특징된 1을 제공하였다.
상기 일반 절차에 따라 합성된 다양한 화합물은, 아래의 표에 도시된 바와 같이 HPLC(% 순도), LC-MS, 및 31P-NMR에 의해 특징되었다:
Figure pct00118
실시예 2. S- 알킬뉴클레오시드 포스포로티오에이트 유도체의 합성.
Figure pct00119
1 단계 : 4-( 도데실옥시 ) 벤질 알코올의 제조
Figure pct00120
얼음 수조 내의 무수 DMF(7 mL) 중의 4-히드록시벤질 알코올 (0.62 g, 5 mmol)에 NaH(60% 현탁액, 0.26 g, 1.3 당량)를 첨가하고 그대로 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 요오드 화합물(1.4 mL, 1.1 당량)을 순수한 액체로서 첨가하고 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물이 추가로 무수화가 됨에 따라, DMF(5 mL)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수에 부어 에테르 (50 mL) 중에서 추출하고, 물(10 mL) 및 이후 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 유기층을 회전 증발 조건 하에서 농축 후, 고 진공 하에 건조시켰다. 단리된 생성물의 1H- NMR (CDCl3) δ 7.26 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 1.78 (t, 2H), 1.45-1.27 (m, 19H), 0.89 (t, 3H)은 예상한 바와 같이 양호하게 보였다. 이것을 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
단계 2: 4 -( 도데실옥시 ) 벤질 아이오다이드의 제조
Figure pct00121
무수 아세토니트릴 중의 4-도데실옥시벤질 알코올(단계 1로부터, 0.3 g, 1.02 mmol)의 현탁액에 요오드화 세슘(0.21 g, 1.13 mmol)를 첨가한 후 삼불화 붕소(0.15 mL, 1.1 당량)를 첨가하였다. 어두운 반응 혼합물을 아르곤 하에 밤새 교반하였고, 알루미늄 호일로 덮었다. 반응 혼합물을 얼음 냉수(50 mL)에 붓고, DCM (2 X 20 mL)에서 추출하고, 합쳐진 유기층을 NaHSO3 (5%, 10 mL)로 세척한 후, 염수(10 mL)를 첨가하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후 얻어진 미정제 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 CombiFlash를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 농축시키고 건조시켰다.
단계 3: S-4-( 도데실옥시 ) 벤질 ) 뉴클레오티드 유도체의 제조
Figure pct00122
벤질 아이오다이드 유도체 (단계 3으로부터, 70 mg, 0.174 mmol)를 1 : 1 THF : 아세톤 (3 mL)에 용해시키고, 용액을 디뉴클레오티드, ApsU2 '- OMe 수용액(76 mg, 125 mmol)에 첨가하였다. 반응이 불완전한 채로 남아있을 때, 반응 혼합물을 암실에서 96시간 동안 교반하고, 회전 증발 조건하에 첨가된 실리카 겔로 농축시켰다. 이를 DCM 및 이소프로판올 0-50%를 사용하는 CombiFlash를 사용하여 실리카 겔 컬럼상에서 정제하는데 사용하였다. 적절한 분획을 수집하고, 가장 순수한 분획을 합치고, 농축시키고, 건조시켰다. 단리된 생성물을 HPLC(93.1% 순도), LCMS, 862(M+1, C39H56N7O11PS에 대하여 예상된 862.35) 및 31P NMR(CD3CN-D2O) 27.9 및 27.1 ppm로 분석하였다.
실시예 3. 화합물 2-6의 합성 절차.
Figure pct00123
Cmds 2 및 3을 Expedite 8909 DNA Synthesizer를 2 umol 합성 규모로 사용하여 고상 합성에 의해 제조하였다. 합성 후, 제어된 공극 유리 (CPG) 지지체를 건조시키고 수성 NH3(400 uL)를 실온에서 밤새 사용하여 탈보호하였다. 탈보호 후, CPG를 여과하고, 3 x 200 ㎕ HPLC 물로 세척하였다. 상청액을 합치고 고속 진공을 사용하여 농축하여 암모니아를 제거하고, 이후 잔류물을 0.5 M NH4OAc 중에 용해하고 아래 프로토콜에 따라 Sep-Pak C18 카트리지(Wat 023635 또는 WAT 020515, WATERS) 상에서 탈염하였다.
탈염 프로토콜:
1. Sep-Pak C18 카트리지를 10 mL MeCN/물 (1 : 1), 이어서 3 x 10 mL의 HPLC 물 및 최종적으로 10 mL의 0.2 M NH4OAc 완충액으로 평형화 시켰다.
2. 올리고뉴클레오티드 용액을 0.2 M NH4OAc로 10 mL로 희석하고, 희석된 용액을 Sep-pak 카트리지에 서서히 로딩하였다.
3. 로딩 후, 카트리지를 10 mL의 0.1 M NH4OAc, 이어서 10 mL의 물로 세척하였다.
4. 샘플을 90% MeCN/H2O로 용리하였다.
용리된 샘플을 260 nm에서 UV로 모니터링 하였다. 디뉴클레오티드를 함유하는 분획을 합치고 스피드-진공을 사용하여 진공 원심 분리에 의해 농축시켜 MeCN을 제거한 후 동결 건조하여 염을 함유하지 않은 올리고뉴클레오타이드 용액을 수득하였다.
실시예 4. Cmds 4-6의 합성 절차.
Cmds 4-6을 표준 포스포르아미다이트 화학법에 따라 10 uml 규모의 주사기를 사용하여 수동 커플링 프로토콜로 제조하였다. 10 umol 합성에 상응하는 CPG (120 mg, 로딩에 따라 다름)를 비어있는 트위스트 스타일의 합성 컬럼에 넣었다.
1. 디트리틸레이션 : 합성 컬럼의 한쪽 끝에 12 mL의 빈 주사기를 부착하고, 반대쪽 끝에는 무수 디클로로 메탄 (DCM) 중에 3% 디클로로 아세트산(DCA) 3-4 mL가 채워진 주사기를 부착하여 탈 디트리틸레이션시켰다. 시약을 5분 동안 앞뒤로 밀었다. 그 후, 시약을 꺼내고, CPG를 무수 DCM으로 세척하고 아르곤 흐름 하에서 건조시켰다. 디트리틸레이션을 완전한 디트리틸레이션을 확보하기 위해 한 번 더 수행하였다. 시약을 꺼내고 CPG를 무수 DCM로 세척하고, 이어서 무수 아세토니트릴(MeCN)로 세척하고 건조시켰다.
2. 커플링: 디뉴클레오티드 Cmds 4-6에 필요한 포스포르아미다이트(10 당량의 과량)를 건조된 5 mL 배모양 플라스크에서 0.12 M(700 uL)의 무수 MeCN에서 제조하였다. 여기에 0.25 M 에틸티오테트라졸 500 ㎕를 첨가하고 잘 혼합하였다. 디트리틸레이션 후 합성 컬럼의 한 끝에 10 mL 주사기를 부착하였다. 포스포르아미다이트와 커플링 시약의 혼합물을 아르곤 하에서 3 mL 주사기를 사용하여 주사하고 합성 컬럼의 다른 말단에 부착시켰다. 시약을 대략 20 분 동안 앞뒤로 밀었다. 커플링 후, 시약을 꺼내고 CPG를 무수 MeCN(2 Х 10 mL)로 2회 세척하고 건조시켰다.
3. 황화: 3:2 무수 피리딘/무수 MeCN 중 3-(N,N-디메틸아미노메틸리딘)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온의 4 mL, 0.5 M 용액을 사용하여 황화를 수행하였다. 그 후, CPG를 무수 MeCN, 이어서 무수 DCM으로 완전히 세척하고 건조시켰다.
4. 디트리틸레이션: 커플링 및 황화 후, CPG를 다시 3% DCA/DCM을 사용하여 디트리틸레이션하고 건조시켰다.
합성 후, 제어된 공극 유리(CPG) 지지체를 건조시키고 실온에서 수성 NH3(3 mL)를 사용하여 밤새 탈보호하였다. 탈보호 후, CPG를 여과하고 3 x 500 uL HPLC 물로 세척하였다. 상청액을 혼합하고 스피드-진공을 사용하여 암모니아를 제거하였다. 또한, 잔류물을 0.5 M NH4OAc에 용해시키고 Cmds 2 및 3에 기재된 바와 같이 프로토콜을 따라 Sep-pak C18 카트리지(WAT 020515, 워터스 사) 상에서 탈염시켰다.
대안적으로, 암모니아 용액을 농축시킨 후 디뉴클레오티드 용액을 2 mL의 HPLC 물에 용해시키고 에틸 아세테이트(3 x 1.5 mL)로 추출하여 용액으로부터 벤즈아미드를 제거하였다. 수성층을 HPLC 및 LC-MS로 분석하고 동결 건조하여 디뉴클레오티드를 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 5. Cmds 20, 21, 22 및 23의 합성을 위한 실험 절차.
스즈키-미야우라 커플링을위한 일반 절차:
Figure pct00125
a b
참고 문헌: Berteina-Raboin, S. 등 Molecules 2012 , 17, 14409-14417
250 mL 1N RB 플라스크 내의 물(125 mL) 중의 5-요오도-2'-데옥시우리딘(a)(5.0 g, 14.12 mmol), 페닐보론산(2.58 g, 21.18 mmol), 탄산나트륨(2.24 g, 21.18 mmol), 트리페닐포스핀(204 mg, 0.777 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(124 mg, 0.551 mmol)의 현탁액에 교반 막대를 첨가하였다. 아세토니트릴(25 mL)을 첨가하여 불균일 혼합물을 제공하였다. 질소를 유리 피펫을 통해 3 내지 5 분 동안 상기 혼합물을 통해 버블링시킨 후, 플라스크의 목에 질소 풍선을 포함하는 3-방향 스톱코크를 부착시켰다. 혼합물을 70 내지 80℃(유조 온도)에서 4시간 동안 가열하였다. TLC(DCM/MeOH, 9 : 1)는 모든 출발 물질이 주요 스팟의 출현과 함께 소비되었음을 나타내었다. 약간의 용해되지 않은 흑색/갈색 입자를 함유하는 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 여액의 TLC가 목적 생성물의 더 이상의 용리를 나타내지 않을 때까지 Celite®를 DCM/MeOH(8 : 2)로 세척하였다. 그 다음, 투명한 여액을 진공 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 이 건조된 잔류물에 DCM/MeOH(9 : 1)을 첨가하고, 불용성 백색 고체(NA2CO3)를 여과하였다. 실리카 겔(20 내지 22 g)을 투명한 여액에 첨가하고 용매를 진공 하에 증발시켜 실리카 겔 상에서 고체 지지체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이어서, 이 미정제물을 DCM/MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토 그래피(Combiflash, Teledyne Isco)로 정제하여 백색 고체로서의 순수한 생성물(4.2 g, 97%)을 수득하고 이를 고 진공 하에 밤새 건조시켰다.
실시예 6. 5'-OH 기에 DMT -보호의 도입을 위한 일반 절차
Figure pct00126
b c
화합물 b(4.77 g, 15.68 mmol)를 교반 막대가 구비된 500 mL 1N RB 플라스크에서 칭량하였다. 고체가 거의 용해되지 않는 디클로로메탄(75 mL) 및 트리에틸아민(40 mL)을 첨가하였다. 이어서, 피리딘(55 mL)을 첨가하고, 고체를 교반하면서 용해시켜 투명한 진한 오렌지색 용액을 제공하였다. 이어서, 실온에서 DMAP(134 mg, 1.1 mmol) 및 DMTrCl(6.38 g, 18.82 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 투명한 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM/MeOH, 9 : 1)는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 이어서, 디클로로메탄을 진공 하에 증발시킨 후, 트리에틸아민/피리딘을 증발시켰다. 최종 극미량의 트리에틸아민/피리딘을 톨루엔(2 x 50 mL)과 함께 증발시켜 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시키고 분액 깔때기에서 진탕하였다. 수성층을 버리고 유기층을 염수로 세척하였다. 염수층을 분리하고 버린 후에, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 진한 갈색 발포성 고체로서 미정제 생성물을 수득하고 이를 고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(Combiflash, Teledyne Isco)로 정제하였다. 실리카 겔 컬럼을 우선 1.0 L의 DCM 중의 5 mL TEA의 제조된 용액으로 평형화함으로써 중화시켰다. 이어서, EtOAc 중의 DCM/1.5% TEA로 컬럼을 수행하여 목적 화합물 3을 용리시켰다. 미정제 화합물을 일회용 주사기를 통해 DCM 중의 액체로서 로딩하였다. 순수한 분획을 함께 모으고 용매를 진공 하에 증발시켜 고 진공 하에 건조시킨 후 회백색 내지 옅은 황색 발포체로서 화합물 c(8.27 g, 87%)를 수득하였다.
실시예 7. 뉴클레오시드 포스포르아미다이 트의 형성을 위한 일반 절차:
Figure pct00127
c d
화합물 c(4.8 g, 7.91 mmol)를 칭량하고 교반 막대가 구비된 500 mL 1 N RB 플라스크에 옮겼다. 디이소프로필암모늄 테트라졸리드(1.35 g, 7.91 mmol)를 첨가하고 플라스크를 중격으로 덮었다. 질소 충진된 풍선을 주사기 바늘을 통해 중격에 삽입하고 플라스크 내부의 고체를 질소로 씻어 내었다. 무수 디클로로메탄(150 mL)을 교반하면서 플라스크에 첨가하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 2-시아노에틸 N,N,N ',N'-테트라이소프로필 포스포르아미다이트(4.8 g, 15.82 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 중에 제조하고, 이 용액을 플라스크에서 맑은 담황색 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가 후, 거의 무색의 용액을 질소하에 18 내지 20시간 동안 실온에서 밤새 교반 하였다. 20시간 후, TLC(DCM/EtOAc/TEA, 60 : 40 : 1)는 목적 생성물을 2 개의 이성질체에 대한 2 개의 비극성 스폿 및 출발 물질 없음으로 나타내었다. 탈산소화 디클로로메탄(300 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 분액 깔대기로 옮기고, 탈산소화 5% 수성 중탄산염(200 mL), 탈산소화 2.5% 시트르산 수용액(100 mL) 및 최종적으로 탈산소화 물(200 mL)로 세척하였다. 수성층을 버리고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 고 진공 하에 건조시킨 후, 황색 발포성 고체로서 목적하는 미정제 잔류물(7.25 g)을 얻었다. 31P NMR (CDCl3): δ 148.430, 148.903. 이 미정제 물질 d을 다음 단계로 옮겼다.
실시예 8. ETT 커플링 및 디뉴클레오시드 포스포트리에스테르의 형성을 위한 일반 절차.
Figure pct00128
d e
미정제 화합물 d(1.1 g, 1.36 mmol)을 칭량하고, 교반 막대 및 그 목을 덮는 고무 중격이 구비된 100 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. 질소 풍선을 주사기 바늘을 통해 중격에 삽입하였다. 이어서 무수 아세토니트릴(25 mL)을 플라스크에 첨가하고 조제를 용해시켜 맑은 황색 용액을 얻었다. 유리 바이알에서 ETT(122 mg, 0.94 mmol) 및 디벤조일-보호된 2'- 메톡시 아데노신(400 mg, 0.817 mmol)을 칭량한 다음, 신속하게 아미다이트의 무수 용액으로 옮겼다. 모든 고체가 용해되었다. 이 용액을 실온에서 4 내지 5시간 동안 질소 하에 교반하였다. 약 1 내지 2시간 교반한 후, 용액은 약간 흐려졌다. 4.5시간 후, TLC(DCM/MeOH, 98 : 2, 2x 현상)는 디벤조일-보호된-2'-메톡시 아데노신의 완전한 소비를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 물(3.0 μL)로 ?칭시키고 투명해진 후 5분 동안 교반하였다. 이 투명한 미정제 혼합물에 고체로서 Beaucage-Iyer 시약(3H-BD)(327 mg, 1.634 mmol)을 실온에서 신속하게 단일 부분으로 첨가하고 45 내지 60분 동안 교반하였다. 1시간 후, TLC(DCM/MeOH, 98 : 2, 2x 현상)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 메탄올(2 mL)로 ?칭시키고, 투명한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(150 mL)에 재용해시키고 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 미정제 화합물 e를 함유하는 유기층은, 무수 Na4SO2 상에서 건조시키고, 여과하고, 밤새 냉장고에 보관하여 디트리틸레이션을 위한 다음 단계로 옮겼다.
실시예 9. ETT 커플링 및 인산염 형성을 위한 일반 절차.
Figure pct00129
d f
미정제 화합물 e(1.1 g, 1.36 mmol)를 칭량하고, 교반 막대 및 그 목을 덮는 고무 중격이 구비된 100 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. 질소 풍선을 주사기 바늘을 통해 중격에 삽입 하였다. 이어서 무수 아세토니트릴(25 mL)을 플라스크에 첨가하고 조제를 용해시켜 맑은 황색 용액을 얻었다. 유리 바이알에서 ETT(122 mg, 0.94 mmol) 및 디벤조일-보호된 2'- 메톡시 아데노신(400 mg, 0.817 mmol)을 칭량한 다음, 신속하게 아미다이트의 무수 용액으로 옮겼다. 모든 고체가 용해되었다. 이 용액을 실온에서 4 내지 5시간 동안 질소 하에 교반하였다. 약 1 내지 2시간 교반한 후, 용액은 약간 흐려졌다. 4.5시간 후, TLC(DCM/MeOH, 98 : 2, 2x 현상)는 디벤조일-보호된-2'-메톡시 아데노신의 완전한 소비를 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 물(3.0 μL)로 ?칭시키고 투명해진 후 5분 동안 교반하였다. 이 투명한 미정제 혼합물에 실온에서 tert-BuOOH(0.45 mL, 2.45 mmol, 노난 중 5.0 내지 6.0 M, 3 당량)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM / MeOH, 98 : 2, 2x 현상)는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHSO3(2 mL)로 ?칭시키고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(150 mL)에 재용해시키고 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 이어서, 미정제 화합물 f를 함유하는 유기층은, 무수 Na4SO2 상에서 건조시키고, 여과하고, 밤새 냉장고에 보관하여 디트리틸레이션을 위한 다음 단계로 옮겼다.
실시예 10. 디트리틸레이션의 일반 절차:
Figure pct00130
e g
무수 Na2SO4 상에서 건조된 화합물 f(1.0 g, 0.815 mmol)을 함유하는 미정제 혼합물을 여과하고, 교반 막대가 구비된 250 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. 용액의 작은 부분은 TLC 참조로 유지되었다. 디클로로메탄을 플라스크 내에서 미리 마킹된 수준의 60 mL까지 진공 증발시켰다. 열전쌍을 플라스크에 담그고 플라스크를 0 내지 5℃(내부 온도, 얼음-수조)로 냉각시켰다. MeOH/DCM (9 mL/21 mL) 중 p- 톨루엔술폰산(1.5 g, 7.58 mmol)의 혼합물을 제조하고 250 mL 플라스크에 소량씩 부었다. 이 용액은 곧바로 짙은 오렌지색으로 변했고, 첨가 후에 투명한 짙은 오렌지색 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하고 출발 물질 및 주요 스폿의 완전한 소비를 나타내었다. 강력한 UV 활성 비극성 스폿은 탈블로킹된 트리틸기를 나타내었다. 물(50 mL)을 첨가하고, 이 2상 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 교반하는 동안 오렌지색은 사라지고 회백색이 관찰되었다. 혼합물을 분액 깔대기로 옮기고, 하부 유기층을 삼각 플라스크에 수집하였다. 수성층을 디클로로메탄(50 mL)으로 재추출하고, 이 하부 유기층을 이전의 것과 결합시켰다. 합해진 유기층을 5% 수성 NaHCO3로 세척하고, 이후 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에서 제거하여 고 진공 하에서 건조시킨 담황색 발포성 고체로서 미정제 생성물 g를 수득하였다. 조 생성물의 수율은 1.01 g이었다. 미정제 백색 발포체를 디클로로메탄에 용해시키고 실리카 겔 컬럼 (Combiflash, Teledyne Isco) 상에 직접 로딩하였다. 미정제물을 용리액으로서 DCM / MeOH의 구배를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물 g(457 mg, 60.6%)을 수득하였다. 31P NMR(CDCl3): 66.771; HPLC 97.74%; LCMS 922.77 (-), 924.84 (+).
유사하게, 미정제 화합물 f 를 탈트리틸화시켜 백색 고체로서 화합물 h(469 mg, 62.5%)를 수득하였다. 31P NMR(CDCl3): δ-2.567, -2.674; HPLC 97.79%; LCMS 908.97 (-), 907.03 (+).
Figure pct00131
f h
실시예 11. 완전한 탈보호를 위한 일반 절차:
Figure pct00132
g 22
화합물 g(525 mg, 0.568 mmol)를 교반 막대가 구비된 250 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. 이 백색 고체에 28% 수성 NH4OH(40 mL)을 첨가하였다. 약 10 분의 교반시간 후, 모든 고체가 용해되어 투명하고 무색의 용액을 제공하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 20시간 후, TLC(DCM 중 20% MeOH)는 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 분열 생성물로서 형성된 벤즈아미드도 관찰되었다. 이어서, NH4OH 를 진공 하에 조심스럽게 증발시키고(수조 = 30℃) 잔류물을 물(130 mL)에 용해시켰다. 수층을 EtOAC(2 x 100 mL)로 추출하여 벤즈아미드를 제거하였다. 유기층을 버리고 투명 무색의 수성층을 동결 건조시키고 동결 건조하여 화합물 22(364 mg, 94.1%)를 백색의 푹신한 고체로서 수득하였다. 31P NMR(DMSO-d 6 ): δ 54.061, 53.954; HPLC 99.90%; LCMS 661.82 (-), 663.80 (+).
유사하게, 화합물 h 를 탈보호시키고, 수성층을 동결 건조시키고 동결 건조시켜 화합물 20(385 mg. 92.5%)을 백색의 푹신한 고체로서 제공하였다. 31P NMR (DMSO-d 6): δ -1.712; HPLC 99.5%; LCMS 645.86 (-), 647.84 (+).
Figure pct00133
h 20
2-푸릴 치환기를 갖는 화합물 21을 화합물 20과 유사한 방식으로 합성하였다. 그러나, 2- 푸릴 치환기는 하기에 나타낸 바와 같이 5-요오도 -2'-데옥시우리딘 및 2-(트리부틸스태닐)퓨란 사이의 스틸 커플링을 통해 혼입되었다(Tor, Y.; Greco, N. J. Tetrahedron 2007, 63, 3515-3527).
Figure pct00134
9
화합물 21: 127.1 mg, 97%; 백색, 푹신한 고체; 31P NMR (DMSO-d 6): -1.689; HPLC 90.0%; LCMS 635.84 (-), 637.81 (+).
Figure pct00135
21
2-푸릴 치환기를 갖는 화합물 23을 화합물 22 와 유사한 방식으로 합성하였다. 그러나, 2-푸릴 치환기는 5-요오도-2'-데옥시우리딘 및 2- (트리부틸 스태닐)퓨란 사이의 스틸 커플링을 통해 혼입되었다(Tor, Y.; Greco, N. J. Tetrahedron 2007, 63, 3515-3527).
화합물 23: 193 mg; 백색, 푹신한 고체; 31P NMR (DMSO-d 6): 53.832, 53.725; HPLC 97.44%; LCMS 651.86 (-), 653.77 (+).
Figure pct00136
23
실시예 12. 화합물 1-6은 THP1 -Blue ISG 세포에서 ISG54 -특이적 SEAP 생성을 활성화시킨다 .
도 2는 96-웰 플레이트에서 THP1-Blue ISG 세포를 (A) 화합물 단독 또는 리포펙타민 2000 (리포)과 혼합된 (A) 화합물, 또는 (B) 양성 대조군, 2'3'-cGAMP/리포 또는 3`3`-cGAMP/리포로 23시간 동안 3벌로 처리하였다. Quanti-Blue 시약을 사용하여 세포 배양 상청액 중에서 IRF-유도된 분비된 배아 알칼리성 인산 가수 분해 효소(SEAP)의 수준을 분석하였다. SEAP의 수준(흡광도)은 TECAN Infinite 200 PRO 플레이트 판독기를 사용하여 650 nm에서 측정하였다. 결과를 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다. 데이터는 자극제 당 3 벌 웰들의 평균 및 표준 편차이다.
실시예 13. THP1 세포 중에서 Cmd 1에 의한 IRF 유도.
도 3은 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 1 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 14. 화합물 1은 THP1 세포에서 STING 의존성 I 형 IFN 반응을 용량 의존적으로 유도한다.
도 4는 THP1-듀얼 및 THP1-듀얼 KO-STING 세포를 (A) Cmd 1 또는 (B) 양성 대조군, 2`3`-cGAMP/리포, 재조합 범용 인간 인터페론 αA/D, 또는 DMSO로 3벌로 21시간 동안 처리하였음을 도시한다. 세포 배양 상청액에서 IRF-유도된 Lucia 루시페라제의 수준을 Quanti-Blue 시약을 사용하여 분석하였다. 결과를 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다. 데이터는 화합물 캐리어 DMSO (자극제 당 3벌의 웰의 평균 ± 표준 편차)를 받은 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다.
실시예 15. 화합물 3 및 4의 IRF 활성.
도 5a는 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 3 또는 Cmd 4 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 16. 화합물 3 및 4의세포독성 분석법.
도 5b는 THP1 세포에서의 세포독성을 세포 역가 Glo Assay( Promega )를 사용하여 평가하였음을 도시한다. 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민이 있는 Cmd 3 또는 Cmd 4 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존가능성/세포독성은 루시페라제 반응에 의해 생성되는 "글로우 타입(glow-type)" 발광 신호를 통해 존재하는 ATP의 정량에 기초한 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 평가함으로써 결정된다. %세포 독성을 DMSO 처리된 샘플에 비해 발광의 배수-변화로부터 계산하였다.
실시예 17. 화합물 3 및 4에 의한 IRF 유도는 STING-의존적이다.
도 6은 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 및 STING KO THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 3 또는 Cmd 4 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 NF-kB 활성을 측정하기 위해 NF-kB 컨센서스 전사 반응 요소의 5 개 카피들에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어 하에 분비된 배아 알칼리성 인산 가수 분해 효소(SEAP) 리포터 유전자 및 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어 하에 Lucia 리포터 유전자 양쪽 모두를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, IRF 활성을 QUANTI-luc를 사용하여 평가하여 Lucia의 수준을 측정하였고 NF-kB 활성을 620 내지 655 nm에서 SEAP 수준 측정으로 결정하였다. % 유도를 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광/흡광도의 배수 변화로부터 계산하였다.
실시예 18. STING 경로는 THP1 세포에서 화합물에 의해 유도되는 I 형 IFN 반응에서 중요한 역할을 한다.
도 7은 THP1-듀얼 및 THP1-듀얼 KO-STING 세포를 (a) cmds 1, 3, 8 내지 10, 또는 (b) 양성 대조군, 2`3`-cGAMP/리포, 3`-3'-cGAMP/리포, 또는 재조합 범용 인간 인터페론 αA/D (b)로 3벌로 21시간 동안 처리하였음을 도시한다. 세포 배양 상청액에서 IRF-유도된 Lucia 루시페라제의 수준을 Quanti-Blue 시약을 사용하여 분석하였다. 결과를 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다. 데이터는 화합물 캐리어 DMSO(자극제 당 3벌의 웰의 평균 ± 표준 편차)를 받은 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다. *THP1-듀얼 KO-STING 세포에 비해 p <0.01.
실시예 19. THP1 세포에서 Cmd 7에 의한 IRF 유도.
도 8은 THP1 세포에서 Cmd 7에 의한 IRF 유도를 도시한다.
실시예 20. 화합물 1, 7, 및 8은 THP1-Blue ISG 세포에서 용량-의존적인 ISG54-특이적인 SEAP 생성을 유도한다.
도 9는 96-웰 플레이트에서 THP1-Blue ISG 세포를 (a) Cmds 1, 7 및 8 단독, 또는 (b) 양성 대조군, 2`3'-cGAMP/리포펙타민 2000으로 3벌로, 23시간 동안 처리하였음을 도시한다. 세포 배양 상청액 중의 SEAP 수준은 Quanti-Blue 시약을 사용하여 분석하였다. Quanti-Blue 시약을 사용하여 세포 배양 상청액 중에서 IRF-유도된 분비된 배아 알칼리성 인산 가수 분해 효소(SEAP)의 수준을 분석하였다. SEAP의 수준(흡광도)은 TECAN Infinite 200 PRO 플레이트 판독기를 사용하여 650 nm에서 측정하였다. 결과를 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다. 데이터는 자극제 당 3벌 웰들의 평균 및 표준 편차이다.
실시예 21. 화합물 11 및 12의 IRF -, 및 NF - kB -유도 활성.
도 10은 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 및 STING KO THP1 듀얼 세포를 (LTX가 있는) Cmd 11 또는 Cmd 12 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 NF-kB 활성을 측정하기 위해 NF-kB 컨센서스 전사 반응 요소의 5 개 카피들에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어 하에 분비된 배아 알칼리성 인산 가수 분해 효소(SEAP) 리포터 유전자 및 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어 하에 Lucia 리포터 유전자 양쪽 모두를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, IRF 활성을 QUANTI-luc를 사용하여 평가하여 Lucia의 수준을 측정하고 NF-kB 활성을 620 내지 655 nm에서 SEAP 수준 측정으로 결정하였다. % 유도를 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광/흡광도의 배수 변화로부터 계산하였다. EC50 및 CC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
THP1 세포에서 세포독성을 세포 역가 Glo Assay(Promega )를 사용하여 평가하였다. 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 (LTX가 있는) Cmd 11 또는 Cmd 12 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존가능성/세포독성은 루시페라제 반응에 의해 생성되는 "글로우 타입(glow-type)" 발광 신호를 통해 존재하는 ATP의 정량에 기초한 배양물에서 생존 가능한 세포의 수를 평가함으로써 결정된다. %세포독성을 DMSO 처리된 샘플에 비해 발광의 배수-변화로부터 계산하였다.
실시예 22. 화합물 11 및 12에 의한 IRF 유도는 STING-의존적이다.
도 11은 완전 배지에서 성장된 THP1 더블 및 STING KO THP1 더블 세포를 (LTX가 있는) Cmd 11 또는 Cmd 12 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 NF-kB 활성을 측정하기 위해 NF-kB 컨센서스 전사 반응 요소의 5 개 카피들에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어 하에 분비된 배아 알칼리성 인산 가수 분해 효소(SEAP) 리포터 유전자 및 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어 하에 Lucia 리포터 유전자 양쪽 모두를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, IRF 활성을 QUANTI-luc를 사용하여 평가하여 Lucia의 수준을 측정하였고 NF-kB 활성을 620 내지 655 nm에서 SEAP 수준 측정으로 결정하였다. % 유도를 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광/흡광도의 배수 변화로부터 계산하였다.
실시예 24. THP1 세포에서 Cmd 14에 의한 IRF 유도.
도 12는 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 14 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 25. THP -1 세포에서 Cmd 15에 의한 IRF 유도.
도 13은 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 15 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 26. THP1 세포에서 Cmd 16에 의한 IRF 유도.
도 14는 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmd 16 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 27. 화합물 20 내지 23에 의한 IRF 유도.
도 15는 완전 배지에서 성장된 THP1 듀얼 세포를 리포펙타민 LTX가 있는 Cmds 20 내지 23 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 듀얼 세포는 IRF 활성을 측정하기 위해 ISG54 최소 프로모터의 제어하에 Lucia 리포터 유전자를 보유하고 있다. 20시간 배양 후, QUANTI-luc를 사용하여 IRF 활성을 평가하여 DMSO 처리된 샘플과 비교하여 발광의 배율 변화로부터 계산된 Lucia % 유도의 수준을 측정하였다. EC50 값은 Xlfit에서 곡선 맞춤으로 발생된다.
실시예 28. 화합물 16은 THP1 세포에서 STING-의존성 I 형 IFN 반응을 유도한다.
도 16은 THP1-듀얼 및 THP1-듀얼-KO STING 세포를 지시된 화합물 또는 대조군으로 3 벌로 21시간 동안 처리하였음을 도시한다. 세포 배양 상청액에서 IRF-유도된 Lucia 루시페라제의 수준을 Quanti-Blue 시약을 사용하여 분석하였다. 결과를 DMSO 처리된 세포로 정규화하였다. 데이터는 화합물 캐리어 DMSO (자극제 당 3벌의 웰의 평균 ± 표준 편차)를 받은 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다.
실시예 29. 화합물 1은 THP1 세포에서 IFN -β 및 IRF7의 발현을 유도한다.
도 17은 THP1-듀얼 세포를 Cmd 1 또는 대조군으로 22시간 동안 처리하였음을 도시한다. RNA 샘플을 Qiagen RNeasy 키트를 사용하여 준비하였고 IFNβ, IRF7 및 하우스키퍼(housekeeper) 유전자 β-액틴의 발현을 반-정량 역전사(RT)-PCR(동일한 양의 RNA로 시작)를 사용하여 결정하였다. PCR 생성물을 1% 아가로스 겔 전기 영동을 거치게 하였다.
실시예 30. 2'3 '- cGAMP는 5시간 이내에 IFN -β 유전자 발현을 유도한다; 화합물 1이 THP1 -WT에서 IFN -
Figure pct00137
유전자 발현을 활성화하는 데 5시간이 넘게 소요된다.
도 18은 THP1-듀얼 및 KO STING 세포를 Cmd 1 또는 대조군으로 5시간 또는 22시간 동안 처리하였음을 도시한다. RNA 샘플을 Qiagen RNeasy 키트를 사용하여 준비하였고 IRF7 및 하우스키퍼 유전자 β-액틴의 발현을 반-정량 역전사(RT)-PCR(동일한 양의 RNA로 시작)를 사용하여 결정하였다. PCR 생성물을 1% 아가로스 겔 전기 영동을 거치게 하였다. Lipofectamine 2000은 또한 IFN-β 유전자를 활성화시키지만 세포는 Cmd 1 단독으로 처리되었다(리포가 없음). DMSO는 음성 대조군이다.
실시예 31. 화합물 7은 THP1 세포에서 IFN -β 및 IRF7의 발현을 STING-의존적으로 유도한다.
도 19는 THP1-듀얼 및 KO STING 세포를 Cmd 7 또는 대조군으로 22시간 동안 처리하였음을 도시한다. RNA 샘플을 Qiagen RNeasy 키트를 사용하여 준비하였고 IRF7 및 하우스키퍼 유전자 β-액틴의 발현을 반-정량 역전사(RT)-PCR(동일한 양의 RNA로 시작)를 사용하여 결정하였다. PCR 생성물을 1% 아가로스 겔 전기 영동을 거치게 하였다.
실시예 32. cGAS 경로는 화합물 1 및 7 유도된 I 형 IFN 반응에 중요해 보인다.
도 20은 SZ14(HEK293은 ISG54 ISRE-luc 리포터 유전자를 안정적으로 발현한다)가 인간 cGAS 및 내부 제어 Renilla-루시페라제 리포터 유전자를 인코딩하는 플라스미드로 형질감염되고 24 시간 동안 배양된 이후에, 추가로 21시간 동안 (a) Cmd 1 및 Cmd 7, (b) 폴리 (dA:dT)/리포(양성 대조군)로 처리하거나 (c) 미처리 상태로 두었다. ISRE-루시페라제 활성을 측정하였고 Rellina-루시페라제 활성으로 정규화하였다. 데이터는 DMSO 처리된 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다(각 자극제 당 3 벌의 웰의 평균 ± 표준 편차).
실시예 33. cGAS 중의 K384 및 K411 잔류물은 STING-의존성 I 형 IFN 신호전달의 화합물 1 활성화를 매개하는 데 중요해 보인다.
도 21은 SZ14(HEK293은 ISG54 ISRE-luc 리포터 유전자를 안정적으로 발현한다)가 인간 cGAS(야생형 또는 돌연변이) 및 내부 제어 Renilla-루시페라제 리포터 유전자를 인코딩하는 플라스미드로 형질감염되고 24 시간 동안 배양된 이후에, 추가로 22시간 동안Cmd 1 또는 DMSO로 처리하였음을 도시한다. ISRE-루시페라제 활성을 측정하였고 Rellina-루시페라제 활성으로 정규화하였다. 데이터는 DMSO 처리된 세포에 대한 배수 유도로서 나타낸다(각 자극제 당 3 벌의 웰의 평균 ± 표준 편차).
실시예 34. Cmd 1, Poly IC 및 dsRNA 처리 후 THP1에서 RIG-I, MDA5, LGP2, OAS1 및 ISG54 유전자 발현.
도 22는 세포를 20uM Cmd 1 또는 1.8 ug/mL dsRNA 또는 18 ug/mL 폴리 IC 또는 대조군으로 처리하였음을 도시한다. 샘플을 24시간 동안 2시간마다 및 처리 후 36, 48 및 72시간에 수집하였다. RNA를 추출하였고 유전자 발현을 실시간 PCR로 평가하였다. 배수 변화는 0시간 샘플과 비교하여 ΔΔct 방법으로 계산하였다.
실시예 35. Cmd 7에 의한 THP1 세포에서 다양한 ISG의 용량 의존적 유도. Cmd 7 처리 후 THP1에서 유전자 발현 분석.
도 23은 세포를 Cmd 7 또는 DMSO 대조군의 다양한 농도로 처리하였음을 도시한다. 20시간 배양 후, RNA를 추출하였고 유전자 발현을 정량 실시간 PCR로 평가하였다. 배수 변화를 ΔΔct 방법으로 계산하였다.
등가물
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 출판물의 공개는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본 개시 내용은 특정 양태를 참조하여 기재되었지만, 본 개시 내용의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 양태 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음은 명백하다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 측면 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석된다. 본원 참조로 포함된 것으로 언급된 임의의 특허, 출판물 또는 기타 공개 자료의 전체 또는 일부는 통합된 자료가 본 개시 내용에서 기술된 기존 정의, 진술 또는 기타 공개 자료 세트와 충돌하지 않는 범위 내에서만 본원에 통합된다. 따라서, 필요에 따라, 본원에 명시적으로 기술된 바와 같은 개시는 본원에 참고로 포함된 모든 상충되는 내용을 대체한다.
본 개시 내용에 대하여 그 바람직한 실시형태를 참조하여 특히 나타내고 설명되었지만, 형태 및 세부 사항에서 다양한 변화가 첨부된 청구의 범위에 의해 포함된 개시 내용의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (50)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00138

    화학식 (I)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR6이고;
    L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
    R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
    R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    B1 또는 B2는 각각 독립적으로 변형 또는 비변형 아데노시닐, 변형 또는 비변형 구아노시닐, 변형 또는 비변형 사이토시닐, 변형 또는 비변형 타이미닐, 변형 또는 비변형 우라실릴인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 또는 O-C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐)인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 불소인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00139

    화학식 (II)
  6. 제5항에 있어서,
    R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 치환 또는 비치환된 알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되는, 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    , 및
    Figure pct00142
    .
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    , 또는
    Figure pct00146
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00147
  10. 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물로서,
    Figure pct00148
    또는
    Figure pct00149
    ,
    (III-a) (III-b)
    상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물인, 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물을 포함하는, 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량으로 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  13. 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00150

    화학식 (IV)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR5이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
    A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환된다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 O-C1-C20 알킬인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서,
    A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환되는, 화합물.
  16. 제13항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    R1은 O-C1-C20 알킬이고, R2는 수소인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    , 및
    Figure pct00158
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  19. 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 화학식 (IV)의 조성물로서,
    Figure pct00159
    또는
    Figure pct00160
    ,
    (V-a) (V-b)
    상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물인, 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 광학적으로 농축된 혼합물인, 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 조성물은 90% 거울상 이성질체 과량으로 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물을 포함하는, 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 조성물은 하기:
    Figure pct00161
    , 또는
    Figure pct00162
    ,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  23. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00163

    화학식 (I)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR6이고;
    L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
    R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
    R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴인, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암인, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 암은 간의 암인, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 또는 소라페닙 토실레이트를 포함하는, 방법.
  28. 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00164

    화학식 (I)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR6이고;
    L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
    R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
    R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴인, 방법.
  29. 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00165

    화학식 (I)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR6이고;
    L은 부재하거나, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 각각의 C1-C6 알킬 및 C1-C6 헤테로알킬은 선택적으로 R7으로 치환되며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), 또는 OR8이고, 단, R1 및 R2 의 적어도 하나는 할로, O-C1-C20-알케닐, 또는 O-C1-C20-알키닐이거나 R1은 수소이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R9로 치환되며;
    R6은 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R7은 할로, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), OR8, 옥소, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C20 알키닐(예컨대, C1-C6 알키닐), C1-C20 알케닐(예컨대, C1-C6 알케닐), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며;
    R9은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R10으로 치환되며; 그리고
    R10은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴인, 방법.
  30. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00166
    또는
    Figure pct00167
    ,
    (III-a) (III-b)
    상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암인, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 암은 간의 암인, 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 또는 소라페닙 토실레이트를 포함하는, 방법.
  35. 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법으로서, 화학식(III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00168
    또는
    Figure pct00169
    ,
    (III-a) (III-b)
    상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
  36. 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법으로서, 화학식(III-a) 또는 (III-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00170
    또는
    Figure pct00171
    ,
    (III-a) (III-b)
    상기 조성물은 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
  37. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00172

    화학식 (IV)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR5이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
    A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암인, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 암은 간의 암인, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 또는 소라페닙 토실레이트를 포함하는, 방법.
  42. 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00173

    화학식 (IV)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR5이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
    A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환되는, 방법.
  43. 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법으로서, 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00174

    화학식 (IV)
    식 중:
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 퓨리닐 핵염기 또는 피리미디닐 핵염기이고, B1 또는 B2의 적어도 하나는 퓨리닐 핵염기이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Y는 O, S 또는 NR5이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -CN, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬) 또는 OR6이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R5는 수소 또는 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬)이고;
    R6는 수소, C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C1-C20 헤테로알킬(예컨대, C1-C6 헤테로알킬), 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C1-C20 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R7로 치환되며;
    R7은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬(예컨대, C1-C6 알킬), C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴이고, 각각의 C1-C20 알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, OC(O)-아릴, 또는 OC(O)-헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 5의 R8로 치환되며;
    R8은 각각 독립적으로 C1-C20 알킬, 할로, -CN, OH, O-C1-C20 알킬, O-C1-C20 헤테로알킬, O-아릴, 또는 O-헤테로아릴이고; 그리고
    A는 OC(O)-C6-C20 알킬 또는 OC(O)-아릴이고, 아릴은 선택적으로 C6-C20 알킬, O-C6-C20 알킬 또는 C1-C6-O-C6-C20 알킬로 치환되는, 방법.
  44. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00175
    또는
    Figure pct00176
    ,
    (V-a) (V-b)
    상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 암은 유방, 뼈, 뇌, 자궁 경부, 결장, 위장관, 눈, 담낭, 림프절, 혈액, 폐, 간, 피부, 구강, 전립선, 난소, 음경, 췌장, 자궁, 고환, 위, 흉선, 갑상선, 또는 신체의 다른 부분의 암인, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 암은 간의 암인, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 작용제(예컨대, 항암제)의 투여를 더 포함하는, 방법.
  48. 제46항에 있어서,
    상기 추가 작용제는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카르바진, 토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 또는 소라페닙 토실레이트를 포함하는, 방법.
  49. 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체(PRR)의 발현을 유도하는 방법으로서, 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00177
    또는
    Figure pct00178
    ,
    (V-a) (V-b)
    상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
  50. 암을 갖는 대상체에서 면역조절용 패턴 인식 수용체의 발현을 유도하고 치료 반응을 유도하는 방법으로서, 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00179
    또는
    Figure pct00180
    ,
    (V-a) (V-b)
    상기 조성물은 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 화합물의 혼합물인, 방법.
KR1020197004455A 2016-07-15 2017-07-14 질병 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법 KR20190039522A (ko)

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