KR20190038881A - 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물 - Google Patents

무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190038881A
KR20190038881A KR1020197006578A KR20197006578A KR20190038881A KR 20190038881 A KR20190038881 A KR 20190038881A KR 1020197006578 A KR1020197006578 A KR 1020197006578A KR 20197006578 A KR20197006578 A KR 20197006578A KR 20190038881 A KR20190038881 A KR 20190038881A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
pharmaceutically acceptable
mixture
Prior art date
Application number
KR1020197006578A
Other languages
English (en)
Inventor
슈테파노 제미나라
아크니스츠카 타이헤르트
프란츠 슈바르츠
Original Assignee
산도즈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산도즈 아게 filed Critical 산도즈 아게
Publication of KR20190038881A publication Critical patent/KR20190038881A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

소포스부비르, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 제약 조성물이 제공되며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 소포스부비르 무정형 형태는 고체 제약 조성물 내에서 안정하다.

Description

무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물
본 발명은 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물 및 고체 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 C형 간염의 치료를 위한 고체 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
IUPAC 명칭 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 갖는 화학식 (I)에 따른 소포스부비르는, C형 간염 바이러스가 그의 RNA를 복제하기 위해 사용하는 RNA 폴리머라제를 억제하는 약물이다.
WO 2010/135569 A에서, 소포스부비르는 수분 불안정 화합물로서 기재되어 있다. 특히, 40℃ 및 75%의 상대 습도 (RH)에서의 스트레스 조건 하에, 소포스부비르는 수 시간 후에 조해되는 것으로 밝혀졌다. 무정형 소포스부비르는 약 50% 초과의 상대 습도에서 그의 결정질 형태에 비해 훨씬 덜 수분 안정적이고 조해된다. 다른 한편으로는, 그의 결정질 형태와 비교하여, 무정형 소포스부비르는 환자에게 적용될 경우 보다 높은 용해도를 나타내는 것으로 여겨진다.
많은 다른 약물 중에, WO 2013/101550 A는 PSI-7977로 지칭되는 소포스부비르를 기재하고 있다. 특히, 이 문서는 주장한 바에 의하면 무정형 약물 물질의 고유의 물리적 안정성을 평가하는데 유용한 이론적 평가 도구에 관한 것이다. 물리적 안정성을 나타내는 파라미터로서, 결정화 경향이 언급된다. 약물의 특정의 유형에 관한 어떤 세부 사항도 제공하지 않으면서, WO 2013/101550 A는 주장한 바에 의하면 1 내지 50 중량%의 약물을 함유할 수 있는 안정한 조성물을 개시하지만, 여기서 약물 함량은 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 범위이다. 각각의 안정성 시험에 적용되는 구체적인 조성물에 관한 하나의 단일 실제 실시예도 WO 2013/101550 A에 개시되어 있지 않다. 여전히 추가로, HCV 억제제에 관한 WO 2013/101550 A에 따른 이론적 실시예는 일반적으로 단지 10 중량%의 매우 낮은 약물 함량을 교시하고 있다.
따라서, 본 발명의 기저를 이루고 있는 과제는 무정형 소포스부비르가 안정화된 것인, 무정형 소포스부비르를 포함하는 안정한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 소포스부비르 및 매트릭스 화합물을 포함하는 고체 분산물을 제조할 필요 없이, 고체 투여 형태로 제제화된 무정형 소포스부비르가 안정하다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 무정형 소포스부비르는, 무정형 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 건조 혼합물로부터 제조된 고체 제약 조성물에서 안정하다는 것이 밝혀졌다. 고체 제약 조성물은 바람직하게는 상기 혼합물의 용융 압출에 의해, 보다 바람직하게는 고온 용융 압출에 의해 또는 소포스부비르를 매트릭스 화합물과 함께 또는 단독으로, 바람직하게는 소포스부비르 단독으로 무정형 소포스부비르로의 직접 분무 건조에 이어서 이를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 제조한다.
무정형 소포스부비르는, 무정형 소포스부비르와 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물로부터 제조된 고체 제약 조성물에서 안정하다는 것이 추가로 밝혀졌다. 무정형 소포스부비르의 안정성은 무정형 소포스부비르가 분무 건조에 의해 제조될 때 추가로 개선된다.
따라서 유리하게는, 본 발명의 고체 제약 조성물 중에서, 소포스부비르가 그의 무정형 형태에서 안정하다는 것이 밝혀졌기 때문에 본 발명의 고체 제약 조성물 중에서의 무정형 소포스부비르의 안정성을 고려하는 것은 필요하지 않다.
유리하게는, 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 존재하는 경우, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 1개의 포트에서 함께 혼합되기 때문에, 고체 제약물을 제조하는 방법은 상당히 단순화된다.
유리하게는, 무정형 소포스부비르의 입자 크기 및 입자 분포는 -매트릭스 화합물의 존재 또는 부재 하에 분무 건조되는 경우에- 제어될 수 있다. 유리하게는, 용매는 완전히 제거된다. 방법은 입자 분포의 표준화를 가능하게 하고, 잔류 용매와 관련된 미국 약전의 요건의 준수를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 고체 제약 조성물은 우수한 약동학적 특성 및 생체이용률을 나타낸다.
본 발명은 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00002
,
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지며, 여기서 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 코포비돈이다.
또한, 본 발명은
(i) 무정형 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(i') 소포스부비르 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써, 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00003
및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
무정형 소포스부비르는 바람직하게는 단계 (ii')에서 형성된다.
또한, 본 발명은
(i) 무정형 소포스부비르를 제조하며, 여기서 제조는 바람직하게는 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 보다 바람직하게는 분무 건조에 의해 수행되고;
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 상기 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 어느 하나의 방법에 따라 수득되거나 또는 수득가능한 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 어느 하나의 방법에 따라 수득되거나 또는 수득가능한 정제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간에서 C형 간염 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에게 본 발명에 따른 고체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
고체 제약 조성물
따라서 본 발명은 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00004
,
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함한다.
바람직하게는, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 20 내지 45 중량% 또는 20 내지 45 중량% 또는 30 내지 40 중량%는 소포스부비르로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 중량%는 소포스부비르로 이루어진다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.6 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 본 발명의 문맥에 사용된 용어 "무정형 형태"는 X선 분말 회절 분광분석법에 적용 시 소포스부비르의 결정질 형태와 관련된 어떤 피크도 함유하지 않는 소포스부비르에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 바람직하게는 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00005
,
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
매트릭스 화합물
본 발명에 따르면, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 바람직하게는 친수성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 본 발명의 고체 제약 조성물에 임의로 포함된다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물과 관련하여, 특히 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체 및 규소계 무기 흡착제가 적합한 매트릭스 화합물인 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 적어도 1종의 매트릭스 화합물은 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 적어도 1종의 매트릭스 화합물은 친수성 중합체, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군; 또는 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군; 또는 적어도 1종의 친수성 중합체의 조합, 바람직하게는 친수성 수용성 중합체 및 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
a) 규소계 무기 흡착제
규소계 무기 흡착제는, 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상을 포함하거나 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상이다. 바람직하게는 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제는 1.0 내지 5.0 ml/g, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ml/g의 범위의 오일 흡수력을 갖는다. 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제는 10 내지 600 g/ml의 범위, 바람직하게는 30 내지 500 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 300 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 200 g/ml의 범위의 벌크 밀도를 갖는다. 바람직하게는 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제는 실리카, 실리케이트 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 실리카는 바람직하게는 흄드 실리카, 침강 실리카, 겔 실리카, 콜로이드성 실리카 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 실리케이트는 바람직하게는 알루미노실리케이트이고, 이는 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 금속 성분 및/또는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하며, 여기서 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제의 보다 바람직하게는, 적어도 90 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%가 무정형 형태로 존재한다.
규소계 무기 흡착제의 예는 실리카, 실리케이트, 및 그 중 둘 이상의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 규소계 무기 흡착제는 실리카 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군; 또는 실리케이트 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군; 또는 적어도 1종의 실리카 및 적어도 1종의 실리케이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 문맥에서 사용된 용어 "실리케이트"는 음이온성 규소 화합물, 바람직하게는 산화물을 함유하는 천연 발생 또는 합성 화합물을 지칭한다. 이러한 실리케이트의 예는 구조 단위 [SiO4]4-을 포함하는 네소실리케이트, 구조 단위 [Si2O7]6-을 포함하는 소로실리케이트, 구조 단위 [SinO3n]2n-을 포함하는 시클로실리케이트, 구조 단위 [SinO3n]2n-을 포함하는 단일쇄 이노실리케이트, 구조 단위 [Si4nO11n]6n-을 포함하는 이중쇄 이노실리케이트, 구조 단위 [SinO5n]2n-을 포함하는 필로실리케이트, 또는 구조 단위 [AlxSiyO2(x+y)]x-을 포함하는 3D 프레임워크를 갖는 텍토실리케이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 문맥에 사용된 용어 "실리카"는 천연 발생 또는 합성 실리카를 지칭한다. 이러한 실리카의 예는 흄드 실리카, 침강 실리카, 겔 실리카, 콜로이드성 실리카, 예컨대 실로이드(Syloid)® AL-1 FP 및 실로이드 72FP 실리카, 실로이드 244 FP 실리카, 실로이드 74FP 실리카, 실로이드 63FP 실리카 또는 에어로실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
b) 친수성 중합체
친수성 중합체는 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시알킬알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린 중 하나 이상을 포함하거나 바람직하게는 그 중 하나 이상이다.
친수성 중합체와 관련하여, 그들은 바람직하게는 친수성 수용성 중합체 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 친수성 수용성 중합체는 대기압에서 23℃에서 각 경우에 적어도 10 g/l, 바람직하게는 적어도 20 g/l, 보다 바람직하게는 적어도 30 g/l의 수용해도를 갖는다. 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw)은 20 내지 100 kDa의 범위, 바람직하게는 30 내지 85 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 40 내지 80 kDa의 범위인 것이 바람직하다.
바람직하게는 친수성 수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 폴리비돈, 포비돈) 예컨대 PVP 40, 비닐 피롤리돈계 공중합체 예컨대 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 예컨대 코포비돈, 및 다른 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그라프트 공중합체 예컨대 솔루플러스(Soluplus)®로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 친수성 수용성 중합체는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지며, 여기서 바람직하게는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
친수성 중합체와 관련하여, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체는 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지며, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하거나 보다 바람직하게는 그로 이루어진다. 바람직하게는, 셀룰로스 유도체는 0.3 내지 2.8의 범위, 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0 범위의 치환도 (DS)를 갖는다. 바람직하게는, 셀룰로스 유도체의 중량 평균 분자량 (Mw)은 7 내지 225 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위이다.
보다 구체적으로, 바람직하게는, 셀룰로스 유도체는 알킬셀룰로스, 바람직하게는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 또는 프로필셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 바람직하게는 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 히드록시프로필셀룰로스(HPC) 예컨대 클루셀(Klucel)® LF; 히드록시알킬알킬셀룰로스, 바람직하게는 히드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 카르복시알킬셀룰로스, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스 (CMHEC), 히드록시에틸카르복시메틸셀룰로스 (HECMC); 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 (HPMCA), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 그 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서 본 발명은 바람직하게는 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00006
,
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고, 여기서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%는 소포스부비르로 이루어지고, 여기서 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지며, 여기서 바람직하게는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진다. 바람직하게는, 고체 조성물의 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.6 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물의 적어도 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진다.
본 발명의 고체 제약 조성물은 고체 분산물일 수 있다는 것이 고려된다. 본 발명의 문맥에 사용된 용어 "고체 분산물"은 고체 상태, 즉, 액체도 아니고 기체도 아닌 상태의 조성물에 관한 것이고, 여기서 무정형 소포스부비르는 고체 분산물에 포함된 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 중 적어도 하나 중에, 바람직하게는 고체 분산물에 포함된 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 모두 중에 분산된다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 과립, 캡슐, 예를 들어 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸, 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 경구 투여 형태이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제이다.
본 발명의 고체 제약 조성물은 소포스부비르뿐만 아니라, 1종 이상의 추가의 HCV 작용제를 포함한다는 것이 고려된다. 1종 이상의 추가의 HCV 작용제는 화학식 (II)에 따른 레디파스비르
Figure pct00007
및 화학식 (III)의 다클라타스비르
Figure pct00008
중 하나를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 고체 제약 조성물은 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 HCV 작용제로 이루어진다.
1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)
본 발명의 문맥에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제" 및 "제약 부형제"는 제약 조성물을 제조하는데 사용되는 화합물을 지칭하고, 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 중 적어도 1종은 고체 제약 조성물에 포함된 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물과 상이한 것이 바람직하다. 따라서 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 중 적어도 1종은 상기 정의된 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 아닌 것이 바람직하다. 따라서 예를 들면, 부형제는 포비돈이 아니다. 예를 들면 부형제는 플라스돈™ S-630 또는 폴리비닐피롤리딘 K-30이 아니다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 고체 제약 조성물이 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로서 포비돈 예컨대 플라스돈™ S-630 또는 폴리비닐피롤리딘 K-30을 포함하는 경우, 본 발명의 조성물은 포비돈 예컨대 플라스돈™ S-630 또는 폴리비닐피롤리딘 K-30이 아닌 1종 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일반적으로 본 발명의 고체 제약 조성물에 포함된 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 양에 관해 특별한 제한은 없다. 바람직하게는 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함한다는 것이 고려된다.
a) 희석제
적어도 1종의 희석제와 관련하여, 이는 바람직하게는 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체(sugar sphere), 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 희석제는 만니톨이다.
본 발명의 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨을 포함하는 것이 바람직하다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 15 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%는 희석제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 15 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%는 희석제로 이루어지며, 여기서 희석제는 바람직하게는 만니톨인 것이 바람직하다.
b) 붕해제
적어도 1종의 붕해제와 관련하여, 이는 바람직하게는 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 문맥에서 이산화규소 및 실리카는 상호교환가능하게 사용된다.
보다 바람직하게는, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 예컨대 Ac-디-졸(Ac-Di-Sol)® 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택된다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 16.5 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%는 붕해제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 16.5 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%는 붕해제로 이루어지며, 여기서 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐 또는 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 혼합물을 포함하거나 바람직하게는 그와 같다.
붕해제는 제1 및 제2 붕해제를 포함하거나 보다 바람직하게는 제1 및 제2 붕해제로 이루어지는 것이 바람직하다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%는 붕해제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%는 붕해제인 크로스카르멜로스 소듐으로 이루어지는 것이 바람직하다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 15 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 30 중량%는 제1 붕해제로 이루어지며, 여기서 제1 붕해제는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐인 것이 바람직하다.
본 발명의 고체 제약 조성물은 동일한 붕해제 또는 상이한 붕해제일 수 있는 제1 붕해제 및 제2 붕해제를 포함할 수 있다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%는 제2 붕해제로 이루어지는 것이 바람직하다. 제2 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함하거나, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐인 것이 바람직하다.
c) 활택제
적어도 1종의 활택제와 관련하여, 이는 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물은 0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물은 0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 것이 바람직하다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 0.2 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 0.2 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어지며, 여기서 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하거나, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소인 것이 바람직하다.
d) 윤활제
적어도 1종의 윤활제와 관련하여, 이는 바람직하게는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 윤활제는 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물이 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량% 윤활제를 포함하는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물이 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량% 스테아르산마그네슘을 포함하는 것이 바람직하다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어지는 것이 바람직하다. 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명의 고체 제약 조성물의 적어도 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어지는 것이 바람직하며, 여기서 윤활제는 스테아르산마그네슘을 포함하거나, 바람직하게는 스테아르산마그네슘인 것이 바람직하다.
추가의 부형제
상기 추가의 부형제의 첨가가 요구되는 경우, 본 발명의 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 추가의 부형제를 포함할 수 있다는 것이 고려된다. 추가의 부형제는 예를 들어 완충제, 유화제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 착색제, 향미제, 코팅제, 보존제, 항산화제, 가공제, 약물 전달 조절제, 용액을 등장성으로 만들기 위한 첨가제, 소포제, 캡슐화 물질, 계면활성제, 불투명화제, 인핸서, 왁스, 캡 항-로킹제 (예를 들어 글리세롤) 및 이온 교환 수지이다. 다른 고려가능한 제약상 허용되는 첨가제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th edition, Mack Publishing Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.
가능하게는, 특히 정제 형태의 본 발명의 제약 조성물은 맛차폐제를 추가로 포함할 수 있는 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 코팅제는 수성 필름 코트 조성물로부터 형성될 수 있으며, 여기서 수성 필름 코트 조성물은 필름-형성 중합체, 물 및/또는 알콜 (비히클로서), 및 임의로, 필름-코팅 기술분야에 공지된 바와 같은 하나 이상의 아주반트를 포함할 수 있다. 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 소듐 에틸 셀룰로스 술페이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 제인, 및 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산/메타크릴산 에스테르 공중합체, 예컨대 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체 등, 및 폴리비닐 알콜로부터 선택될 수 있다. 코팅제에 관해서는, 필름-형성 중합체는 전형적으로 수성 또는 유기 용매-계 용액 또는 수성 분산물 중 어느 하나로 제공된다. 중합체는 또한 건조 형태로, 단독으로 또는 다른 성분, 예컨대 가소제 및/또는 착색제와의 분말상 혼합물로 제공될 수 있고, 이는 용액 또는 분산물로 제조될 수 있다. 수성 필름 코트 조성물은 다른 성분을 위한 비히클로서 물을 추가로 포함할 수 있다. 비히클은 임의로 1종 이상의 수용성 용매, 예컨대 알콜 및/또는 케톤을 추가로 포함할 수 있다. 알콜의 가능한 예는 메탄올, 이소프로판올, 프로판올 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 케톤에 대한 비제한적 예는 아세톤일 수 있다. 적합한 수성 필름 코팅 조성물은 상표명 오파드라이(OPADRY) 및 오파드라이II 하에 펜실베이니아주 웨스트 포인트의 칼라콘, 인크.(Colorcon, Inc.)로부터 상업적으로 입수가능한 것을 포함할 수 있다.
1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제 및 임의로 적어도 1종의 윤활제의 조합물을 포함하거나, 바람직하게는 이러한 조합물이다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제를 포함한다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
3 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 13 중량%의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제를 포함한다.
1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 실리카 디옥시드 및 임의로 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하거나, 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물이 또한 바람직하다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
추가로 바람직하게는, 본 발명은 무정형 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 (여기서 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 바람직하게는 코포비돈임), 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) (여기서 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 이산화규소, 및 임의로 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하거나, 바람직하게는 이러한 조합물임)를 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 무정형 소포스부비르,
3 내지 15 중량%, 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 코포비돈,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
따라서, 본 발명의 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
30 내지 45 중량%의 무정형 소포스부비르,
3 내지 5 중량%의 코포비돈,
22 내지 26 중량%의 만니톨,
24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%이다.
상기 개시된 바와 같은 고체 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 것이 추가로 고려된다.
따라서, 본 발명은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 무정형 소포스부비르,
5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%의 코포비돈,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 보다 바람직하게는
30 내지 40 중량%의 무정형 소포스부비르,
3 내지 5 중량%의 코포비돈,
22 내지 26 중량%의 만니톨,
24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%인 정제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 정제는 코팅된 정제일 수 있다.
바람직하게는 정제인 본 발명의 고체 제약 조성물은 900mg 내지 2300 mg, 바람직하게는 1000mg 내지 2000mg의 범위의 중량을 갖는다는 것이 추가로 고려된다.
소포스부비르와는 상이한 약물을 10 중량% 포함하는 조성물을 기재한 WO 2013/101550 A에 개시된 특정한 조성물은 계면활성제, 즉 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 또는 비타민 E TGPS와 라우릴 글리콜 FCC의 조합물을 함유한다. 이들 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7 중량%의 매우 상당한 양으로 조성물 중에 존재하는 것으로 개시되어 있다. 따라서, WO 2013/101550 A는, 그의 가장 구체적인 실시양태에서, 물리적으로 안정한 조성물을 제공하고자 하는 경우 상당한 양의 계면활성제의 의무적 사용을 교시하는 것으로 보인다. 놀랍게도, 적어도 30 중량%의 무정형 소포스부비르를 포함하는 본 발명의 고체 조성물의 경우, 물리적으로 안정한 조성물을 제공하는데 이러한 계면활성제가 전혀 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 비타민 E TPGS (D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 비타민 E TGPS와 라우릴 글리콜 FCC의 조합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리소르베이트 20, 또는 폴리소르베이트 40, 또는 폴리소르베이트 60, 또는 폴리소르베이트 80, 또는 크레모포르(Cremophor) RH 40, 또는 크레모포르 EL, 또는 겔루시레(Gelucire) 44/14, 또는 겔루시레 50/13, 또는 비타민 E TPGS, 또는 프로필렌 글리콜 라우레이트, 또는 소듐 라우릴 술페이트, 또는 소르비탄 모노라우레이트, 또는 그 중 둘 이상의 조합물 또는 혼합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유 (크레모포르 EL; 바스프 코포레이션(BASF Corp.)) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유 (크레모포르 RH 40, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트로도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유 (크레모포르 RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween) 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈 40), 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 또는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르; 또는 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르; 또는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트; 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우로글리콜, 예컨대 라우로글리콜 FCC); 또는 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트; 또는 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 (스판(Span) 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 (스판 40), 또는 소르비탄 스테아레이트; 또는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트; 또는 그의 조합물 또는 혼합물; 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로도 공지됨), 예컨대 폴록사머(Poloxamer) 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 388, 또는 폴록사머 407, 또는 그 중 둘 이상의 조합물을 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의, 2-20의 HLB 값을 갖는 제약상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 제약상 허용되는 비이온성 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 고체 제약 조성물에 포함된 고체 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.0001 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0 내지 0.00001 중량% 범위의 제약상 허용되는 계면활성제를 포함하는, 상기 기재된 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 각각의 경우에, 중량% 값은 고체 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
상기에 개시된 바와 같은 본 발명의 고체 제약 조성물은
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득되는 것이 추가로 고려되며, 여기서 바람직하게는 고체 제약 조성물은 정제이다.
적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 상기 개시되어 있다. 단계 (ii)는 직접 수행되는 것이 바람직하다. 따라서
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
을 포함하는 방법이 고려된다.
(i) 후에 및 (ii) 전에, (i)로부터 수득된 혼합물이 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것이 추가로 바람직하다. (i)로부터 수득된 혼합물이 (i)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (ii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것이 추가로 바람직하다.
본 발명에 따르면, 용어 "주위 조건"은 25℃의 온도 및 100kPa의 대기압을 지칭한다.
(ii)의 가공이, (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하고, 바람직하게는 그 중 하나 이상인 것이 추가로 바람직하다. 보다 바람직하게는 (ii)는 (i)의 혼합물의 용융 압출, 보다 바람직하게는 (i)의 혼합물의 용융 압출을 포함하거나, 그로 이루어진다. 바람직하게는, 용융 압출은 적어도 100℃, 바람직하게는 적어도 150℃의 온도에서 수행된다.
따라서 본 발명은
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하며, 여기서 가공은 하기를 포함하고
(ii-1) (i)로부터 수득된 혼합물을 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하여 압출물을 수득하고,
(ii-2) (ii-1)의 압출물을 작업하여 고체 제약 조성물을 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은
(i) 소포스부비르, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (여기서 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 바람직하게는 코포비돈임), 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 코포비돈 및 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하며, 여기서 가공은 하기를 포함하고
(ii-1) (i)로부터 수득된 혼합물을 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하여 압출물을 수득하고,
(ii-2) (ii-1)의 압출물을 작업하여 고체 제약 조성물을 수득하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 방법이며, 여기서 상기 포매는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 소포스부비르와 함께 용융 압출하는 것을 포함하고, 여기서 바람직하게는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 바람직하게는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 보다 바람직하게는 코포비돈인 방법에 의해 본 발명의 고체 제약 조성물이 바람직하게는 수득되거나, 또는 바람직하게는 수득가능하다는 것이 추가로 고려된다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 방법, 고체 형태의 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하는 방법에 의해 고체 제약 조성물이 바람직하게는 수득되거나 또는 바람직하게는 수득가능하다는 것이 추가로 고려된다.
바람직하게는 본 발명에 따라, (ii) 전에, 바람직하게는 용융 압출 전에, 소포스부비르는 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물이며, 여기서 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 99.9 중량%는 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하며, 여기서 결정질 형태는 바람직하게는 결정질 형태 1이다. 형태 I는 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따른 제조에 개시된 방법에 따라 제조된다.
상기 개시된 바와 같은 본 발명의 고체 제약 조성물은
(i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득되는 것이 추가로 고려된다.
본 발명에 따르면, (i')의 혼합물은 적어도 1종의 용매의 화학적 성질 및 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 화학적 성질에 따라 용액 또는 분산액 또는 현탁액일 수 있다.
무정형 소포스부비르는 바람직하게는 단계 (ii')에서 형성된다.
적어도 1종의 용매와 관련하여, 특정 제한은 존재하지 않는다. 바람직하게는, 적어도 1종의 용매는 C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트, 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나 이상과 물의 조합물로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 적어도 1종의 용매는 C1-C4 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하거나, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 또는 아세톤을 포함하거나, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다. 물과 적어도 1종의 용매의 혼합물은 또한 본 발명에 따른다.
그로부터 무정형 소포스부비르가 수득되는 적어도 하나의 처리 단계에 관해서는, 무정형 소포스부비르가 수득되는 한, 특정 제한은 존재하지 않는다. 바람직하게는, 처리 단계는 소포스부비르의 용액의 적어도 일부분을 동결건조 또는 급속-건조, 바람직하게는 급속-건조시키는 것을 포함하며, 여기서 급속-건조는 바람직하게는 적어도 하나의 분무화(atomization) 공정을 포함하고, 보다 바람직하게는 분무-건조 또는 분무-과립화, 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행된다. 급속-건조 전에, 소포스부비르의 용액은, 예를 들어 여과, 원심분리, 증발, 소포스부비르를 용액에 첨가하는 것, 또는 이들 방법 중 둘 이상의 조합에 의해, 소포스부비르 함량에 대하여 농축될 수 있다.
본 발명의 고체 제약 조성물이 포유동물에서 바람직하게는 인간에서, C형 간염을 치료하기 위한 방법에 사용된다는 것이 고려된다.
고체 제약 조성물을 제조하는 방법
일반적으로, 본 발명의 고체 제약 조성물은 모든 적합한 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직하게는, 이는
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물, 바람직하게는 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 제조된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.6 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%는 무정형 형태로 존재한다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 "고체 제약 조성물" 섹션에서 상기 개시된 바와 같다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물와 관련하여, 바람직하게는 이는 친수성 수용성 중합체이며, 여기서 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 폴리비돈, 포비돈) 예컨대 PVP 40, 비닐 피롤리돈계 공중합체 예컨대 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 예를 들어 코포비돈, 및 다른 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐카프로락탐계 그라프트 공중합체 예를 들어 솔루플러스®로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 친수성 수용성 중합체는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지고, 여기서 바람직하게는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 수득된 고체 제약 조성물은 과립, 캡슐, 예를 들어 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물을 포함하나 이에 제한되지 않는 경구 투여 형태이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제이다.
단계 (i)
(i)의 혼합물을 제조하기 위한 임의의 수단은 본 발명에 따라 적합하다.
바람직하게는 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 방법에서, (i)의 소포스부비르는 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물인 소포스부비르이며, 여기서 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하며, 여기서 결정질 형태는 바람직하게는 결정질 형태 1이다.
본 발명에 따르면, (i)의 혼합물에서 소포스부비르 대 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 중량비는 적어도 10 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 1 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 : 1 내지 2.6 : 1의 범위이다.
단계 (ii)
단계 (ii)는 직접 수행되는 것이 바람직하다. 따라서
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는
방법이 고려된다.
(i) 후에 및 (ii) 전에, (i)로부터 수득된 혼합물이 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것이 추가로 바람직하다. (i)로부터 수득된 혼합물이 (i)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (ii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것이 추가로 바람직하다.
(ii)의 가공과 관련하여, 가공은 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함한다. 보다 바람직하게는 (ii)의 가공은 (i)의 혼합물의 용융 압출, 보다 바람직하게는 (i)의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함한다.
용융 압출이 수행되는 온도와 관련하여, 용융 압출은 75 내지 175℃의 범위, 바람직하게는 90 내지 150℃의 범위의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 용융 압출은 적어도 100℃, 바람직하게는 적어도 150℃의 온도에서 수행된다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 방법은
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하며, 여기서 가공은 하기를 포함하고
(ii-1) (i)로부터 수득된 혼합물을 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하여 압출물을 수득하고,
(ii-2) (ii-1)의 압출물을 작업하여 고체 제약 조성물을 수득하는 것
을 포함한다.
따라서 본 발명은 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 방법은
(i) 소포스부비르, 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (여기서 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 바람직하게는 코포비돈임) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 코포비돈 및 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하며, 여기서 가공은 하기를 포함하고
(ii-1) (i)로부터 수득된 혼합물을 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하여 압출물을 수득하고,
(ii-2) (ii-1)의 압출물을 작업하여 고체 제약 조성물을 수득하는 것
을 포함한다.
(i) 및 (ii)가 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하며, 여기서 바람직하게는 상기 포매는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 소포스부비르와 함께 용융 압출하는 것을 포함하는 것이 고려된다.
(i) 및 (ii)가, 고체 형태의 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출하는 방법에 의해, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 것이 고려된다.
(ii), 바람직하게는 (ii-2)는 (ii-1)의 압출물을 바람직하게는 10 내지 40℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 30℃의 범위의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 것이 추가로 고려된다.
본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법은 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하며, 여기서 상기 포매는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 소포스부비르와 함께 용융 압출하는 것을 포함하며, 여기서 바람직하게는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 바람직하게는 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 보다 바람직하게는 코포비돈인 것이 추가로 고려된다.
용매를 사용하여 고체 제약 조성물을 제조하는 방법
(i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 상기 개시된 바와 같은 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법이 추가로 고려된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 본 발명에 따른 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.6 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%는 무정형 형태로 존재한다.
본 발명에 따르면, (i)의 혼합물에서 소포스부비르 대 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 중량비는 적어도 10 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 1 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 : 1 내지 2.6 : 1의 범위이다. 본 발명의 문맥에 사용된 용어 "적어도 1종의 매트릭스 화합물"은 사용된 모든 매트릭스 화합물의 합에 관한 것이다.
바람직한 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 관련하여, 섹션 "고체 제약 조성물"에서, 각각의 상기 기재와 관련하여 언급될 수 있다.
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물과 관련하여 이는 바람직하게는 규소계 무기 흡착제이고, 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상을 포함하거나, 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상이다. 이러한 실리카의 예는 흄드 실리카, 침강 실리카, 겔 실리카, 콜로이드성 실리카, 예컨대 실로이드® AL-1 FP 및 실로이드® 72FP 실리카 및 실로이드® 244FP 실리카를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적어도 1종의 매트릭스 화합물은 5.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0의 범위의 pH를 갖는 것이 추가로 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 수득된 고체 제약 조성물은, 과립, 캡슐, 예를 들어 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 경구 투여이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 경구 투여 형태는 정제이다.
따라서,
(i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법이며, 여기서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량%는 소포스부비르로 이루어지고, 여기서 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법이 추가로 고려된다.
따라서,
(i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고,
(iii') (ii')의 혼합물-1을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하여 혼합물-2를 수득하고,
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법이며, 여기서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%는 소포스부비르로 이루어지며, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재하며, 여기서 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 규소계 무기 흡착제이고, 여기서 규소계 무기 흡착제는 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상이고, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 본 발명의 고체 제약 조성물을 제조하는 방법이 추가로 고려된다.
단계 (i')
단계 (i')의 혼합물을 제조하기 위한 임의의 방법은 본 발명에 따라 적합하다. 예를 들면 (i')의 혼합물은 소포스부비르를 적어도 1종의 용매 중에 용해시키고, 후속적으로 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 적어도 1종의 용매의 화학적 성질 및 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 화학적 성질에 따라 (i')의 혼합물은 용액 또는 분산액 또는 현탁액일 수 있다.
일반적으로, 소포스부비르가 거기에 본질적으로 용해될 수 있는 한, 어떤 용매 또는 용매의 어떤 혼합물 또는 조합물이 사용되는지에 대한 특정 제한은 존재하지 않는다. 본 발명의 문맥에 사용된 용어 "본질적으로 용해된"은 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 적절하게는 적어도 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%가 용해된 방법에 관한 것이다.
적어도 1종의 용매와 관련하여, 특정 제한은 존재하지 않는다. 바람직하게는, 적어도 1종의 용매는 C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 적어도 1종의 용매는 C1-C4 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하거나, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 또는 아세톤을 포함하거나, 보다 바람직하게는 그로 이루어진다. 물과 적어도 1종의 용매의 혼합물은 또한 본 발명에 따른다.
본 발명에 따르면, (i)의 혼합물에서 소포스부비르 대 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 중량비는 적어도 10 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 1 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 : 1 내지 2.6 : 1의 범위이다.
단계 (ii')
일반적으로, 상기 건조를 수행하는 방법에 대해 특정 제한은 존재하지 않는다. 고려가능한 건조 방법은, 직접 건조, 예컨대 적합한 오븐에서의 배치 건조 또는 연속 건조 또는 분무-건조 또는 예를 들어 밴드 건조 장치에서의 분무-과립화, 또는 여과 또는 원심분리; 간접 건조, 예컨대 드럼 건조 또는 진공 건조; 및 동결 건조, 예컨대 동결 건조를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 둘 이상의 상이한 건조 방법의 조합을 적용할 수 있다. 바람직하게는, 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매를 포함하는 혼합물 (여기서 바람직하게는 혼합물은 현탁액임)은 직접 건조, 바람직하게는 분무 건조 또는 동결 건조, 바람직하게는 동결건조에 적용된다. 따라서, 본 발명은 또한 혼합물을 동결건조하거나 또는 혼합물을 분무 건조함으로써, 소포스부비르, 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매를 포함하는 혼합물, 바람직하게는 현탁액을 건조시키는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 (i') 및 (ii')가, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 포매는 혼합물 (여기서 혼합물은 바람직하게는 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매의 현탁액임)을 제조하고, 상기 혼합물을 건조, 바람직하게는 혼합물을 동결건조하거나 또는 혼합물을 분무 건조 (여기서 바람직하게는 혼합물은 현탁액임)하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
단계 (iii')
단계 (iii')에서, (ii')의 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하여 혼합물-1을 수득한다. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (iv')
단계 (iv')에서 혼합물의 고체 제약 조성물로의 가공이 수행된다. (iv')의 가공은, (iii')의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하거나, 바람직하게는 그 중 하나 이상이다. 보다 바람직하게는 (iv')는 (iii')의 혼합물의 용융 압출, 보다 바람직하게는 (iii')의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
매트릭스 화합물 없이 무정형 소포스부비르를 포함하는 제약 조성물
한 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 매트릭스 화합물을 포함하지 않은 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 무정형 소포스부비르를 제조하기 위한 임의의 방법은 본 발명에 따라 고려된다. 바람직하게는 무정형 소포스부비르는 급속 건조, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조되고, 이어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 직접 제제화된다. 급속 건조, 바람직하게는 분무 건조에 의해 수득된 무정형 소포스부비르는 고체 제약 제제에서 안정하다. 유리하게는, 급속 건조 및 분무 건조 기술에 의해 무정형 소포스부비르의 입자 크기의 보다 우수한 제어가 수득된다. 또한, 용매는 용이하게 제거되고, 분무 건조된 무정형 소포스부비르 중에 보다 적은 용매 잔류물이 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00009
및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.6 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.8 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 무정형 형태로 존재한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.99 중량%는 무정형 형태로 존재한다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물은 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함한다. 조성물의 나머지, 조성물의 최대 100 중량%는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%는 소포스부비르로 이루어진다. 조성물의 나머지, 조성물의 최대 100 중량%는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
바람직하게는, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 또는 35 또는 40 또는 45 중량%는 소포스부비르로 이루어진다. 조성물의 나머지, 조성물의 최대 100 중량%는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진다.
따라서, 본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진다.
본 발명에 따르면, 고체 제약 조성물은 과립, 캡슐 예컨대 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물로 이루어진 군으로부터 선택된 경구 투여 형태이고, 바람직하게는 고체 제약 조성물은 정제 또는 코팅된 정제이다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 고체 제약 조성물이 소포스부비르 뿐만 아니라, 화학식 (II)에 따른 레디파스비르
Figure pct00010
및 화학식 (III)의 다클라타스비르
Figure pct00011
중 하나 이상을 포함하는 1종 이상의 추가의 HCV 작용제를 추가로 포함하는 것이 고려된다.
바람직하게는, 고체 제약 조성물은 소포스부비르, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 HCV 작용제로 이루어진다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 고체 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 이들 부형제는, 매트릭스 화합물이 고체 제약 조성물 중에 존재하는 본 발명의 측면과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 부형제는 상기 개시된 바와 같은 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 아닌 것이 바람직하다. 예를 들면 1종 이상의 부형제는 포비돈 예컨대 플라스돈™ S-630 또는 폴리비닐피롤리딘 K-30이 아닌 것이 바람직하다.
바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제 및 임의로 적어도 1종의 코팅제의 조합물을 포함하고, 바람직하게는 이러한 조합물이다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따른 고체 제약 조성물은
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 희석제,
25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함한다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
15 내지 45 중량%, 바람직하게는 25 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 희석제,
25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제, 및 임의로
1 내지 3.5, 바람직하게는 2 내지 3 중량%의 코팅제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 실리카 디옥시드, 스테아르산마그네슘 및 임의로 코팅제의 조합물을 포함하거나, 바람직하게는 이러한 조합물이다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 34 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함한다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
25 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 36 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함한다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
26 내지 29 중량%의 만니톨,
26 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
3.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
임의로 2.5 내지 3.5 중량%의 코팅제 예컨대 필름 형성제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%이다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 고체 제약 조성물은 바람직하게는 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용을 위한 정제, 저작성 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 정제이고, 바람직하게는 고체 제약 조성물은 정제 또는 코팅된 정제이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 코팅된 정제는 900mg 내지 1300mg의 범위의 중량을 갖는다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 급속 건조에 의해 바람직하게는 분무 건조에 의한 소포스부비르를 포함하는 방법에 의해 무정형 소포스부비르가 수득가능하거나 또는 수득되는 것이 바람직하다. 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액을 분무 건조함으로써 무정형 소포스부비르가 수득되는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명의 이러한 측면에 따른 고체 제약 조성물이
(i) 무정형 소포스부비르를 수득하고,
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 것이 추가로 바람직하다.
따라서 본 발명의 이러한 측면에 따른 고체 제약 조성물이
(i) 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 무정형 소포스부비르를 제조하고;
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 수득되는 것이 추가로 바람직하다.
단계 (iii)은
(iii) (ii)으로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
으로 이루어지는 것이 바람직하다.
(ii) 후에 및 (iii) 전에, (ii)으로부터 수득된 혼합물은 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것이 추가로 바람직하다.
(ii)로부터 수득된 혼합물이 (ii)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (iii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것이 추가로 바람직하다.
(iii)의 가공은 (ii)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함한다. 보다 바람직하게는 (iii)의 가공은 (ii)의 혼합물의 직접 압축을 포함한다. 대안적으로, (iii)의 가공은 건식 과립화 단계를 포함한다.
과립화 과정이 수행될 때, 먼저 무정형 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 제1 부분을 포함하는 과립내 조성물을 제조하고 과립화하여 과립내 조성물을 수득한다. 이어서, 과립내 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 제2 부분 (과립외 조성물)과 혼합된다. 이어서, 과립내 및 과립외 조성물의 혼합물은 바람직하게는 압축되어 정제를 형성한다. 이 경우에 (ii)의 혼합물은 과립내 조성물이다. 단계 (iii)에서, 과립내 조성물은 과립외 조성물과 함께 본 발명의 고체 제약 조성물로 가공된다.
(iii)가 고체 제약 조성물의 코팅을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
(i)가
(i') 소포스부비르 및 1종 이상의 용매의 용액을 제조하는 것
을 포함하는 것이 바람직하다.
1종 이상의 용매가 유기 용매 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 유기 용매는 바람직하게는 C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜, 예컨대 C1 알콜 예컨대 메탄올, C2 알콜 예컨대 에탄올, C3 알콜 예컨대 프로판올 또는 C4 알콜 예컨대 부탄올; C3-C6 케톤 예컨대 C3 케톤 예컨대 아세톤, C4 케톤, C5 케톤, 또는 C6 케톤, C2-C6 에테르 예컨대 C2 에테르, C3 에테르, C4 에테르, C5 에테르, 또는 C6 에테르; C3-C5 에스테르 예컨대 C3 에스테르, C4 에스테르, 또는 C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트, 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나 이상과 물과의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 급속 건조는 분무 건조인 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 34 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 조성물은
(i) 무정형 소포스부비르를 제조하고
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된다.
(i)의 무정형 소포스부비르는 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
25 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 36 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제 예컨대 필름 형성제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 조성물은
(i) 무정형 소포스부비르를 제조하고;
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된다.
(i)의 무정형 소포스부비르는 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
26 내지 29 중량%의 만니톨,
26 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
3.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
임의로 2.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%이며, 여기서 조성물은
(i) 무정형 소포스부비르를 제조하고;
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된다.
무정형 소포스부비르는 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면의 고체 제약 조성물은
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
26 내지 29 중량%의 만니톨,
26 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
3.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
임의로 2.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%이며, 여기서 조성물은
(i) 무정형 소포스부비르를 제조하고,
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) 가공 혼합물이 고체 제약 조성물에 (ii)으로부터 수득되는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득되며,
여기서 (ii)의 혼합물은 과립내 조성물이고, (iii)에서 (ii)의 과립내 조성물은 본 발명의 과립외 조성물과 함께 고체 제약 조성물로 가공되고, 여기서 (iii)는 임의로 코팅 단계를 포함한다.
(i)의 무정형 소포스부비르는 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 상기 개시된 바와 같이 본 발명의 이러한 측면에 따라 고체 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용도
고체 제약 조성물, 바람직하게는 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 본 발명의 모든 측면에서 상기 개시된 바와 같은 정제는 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에 바람직하게 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 고체 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 고체 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 상기 기재된 바와 같은 고체 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 상기 기재된 바와 같은 고체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 하기 실시양태 및 주어진 종속성 및 역참조로부터 생성된 실시양태의 조합에 의해 설명된다:
1. 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00012
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
2. 실시양태 1에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
4. 실시양태 3에 있어서, 규소계 무기 흡착제가 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상을 포함하고, 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상인 고체 제약 조성물.
5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ml/g의 범위, 1.0 내지 5.0 ml/g의 범위에서 오일 흡수력을 갖는 것인 고체 제약 조성물.
6. 실시양태 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 10 내지 600 g/ml, 바람직하게는 30 내지 500 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 300 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 200 g/ml의 범위의 벌크 밀도를 갖는 것인 고체 제약 조성물.
7. 실시양태 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 실리카, 실리케이트 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리카는 바람직하게는 흄드 실리카, 침강 실리카, 겔 실리카, 콜로이드성 실리카 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 금속 성분 및/또는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하고, 여기서 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제의 보다 바람직하게는, 적어도 90 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 바람직하게는 알루미노실리케이트인 고체 제약 조성물.
8. 실시양태 3에 있어서, 친수성 중합체가 바람직하게는, 1종 이상의 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시알킬알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
9. 실시양태 3 또는 8에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 제약 조성물.
10. 실시양태 9에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 대기압에서 23℃에서 각 경우에 적어도 10 g/l, 바람직하게는 적어도 20 g/l, 보다 바람직하게는 적어도 30 g/l의 수용해도를 갖는 것인 고체 제약 조성물.
11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
12. 실시양태 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
13. 실시양태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw)은 20 내지 100 kDa의 범위, 바람직하게는 30 내지 85 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 40 내지 80 kDa의 범위인 고체 제약 조성물.
14. 실시양태 3 또는 8에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체는 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지고, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
15. 실시양태 14에 있어서, 셀룰로스 유도체가 0.3 내지 2.8의 범위, 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0 범위의 치환도 (DS)를 갖는 것인 고체 제약 조성물.
16. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 셀룰로스 유도체의 중량 평균 분자량 (Mw)이 7 내지 225 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위인 고체 제약 조성물.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 제약 조성물.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 내지 60 중량%, 또는 30 내지 50 중량%, 또는 35 내지 50 중량%가 소포스부비르로 이루어진 고체 제약 조성물.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%가 소포스부비르로 이루어진 고체 제약 조성물.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 바람직하게는 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 고체 제약 조성물.
22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 고체 제약 조성물.
23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 고체 분산물인 고체 제약 조성물.
24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 고체 제약 조성물.
25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르 뿐만 아니라, 화학식 (II)에 따른 레디파스비르
Figure pct00013
및 화학식 (III)의 다클라타스비르
Figure pct00014
중 하나 이상을 포함하는 1종 이상의 추가의 HCV 작용제를 추가로 포함하는 고체 제약 조성물.
26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 HCV 작용제로 이루어진 고체 제약 조성물.
27. 실시양태 26에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 중 적어도 하나가 고체 제약 조성물에 포함된 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물과 상이한 것인 고체 제약 조성물.
28. 실시양태 27에 있어서, 실시양태 3 내지 16 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 중 적어도 하나는 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 아닌 고체 제약 조성물.
29. 실시양태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 임의로 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
30. 실시양태 29에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
31. 실시양태 30에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 만니톨인 고체 제약 조성물.
32. 실시양태 29 또는 30에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
33. 실시양태 31에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 예컨대 Ac-디-졸® 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택된 것인 고체 제약 조성물.
34. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
35. 실시양태 34에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 고체 제약 조성물.
36. 실시양태 29 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
37. 실시양태 36에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 스테아르산마그네슘인 고체 제약 조성물.
38. 실시양태 29 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제 및 임의로 적어도 1종의 윤활제의 조합물을 포함하고, 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
39. 실시양태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
40. 실시양태 29 내지 39 중 어느 하나에 있어서,
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
41. 실시양태 29 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 실리카 디옥시드, 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하고, 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
42. 실시양태 41에 있어서,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
43. 실시양태 42에 있어서,
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 코포비돈,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
44. 실시양태 41 또는 42에 있어서,
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
7 내지 13 중량%의 코포비돈,
22 내지 26 중량%의 만니톨,
24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%인 고체 제약 조성물.
45. 실시양태 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 정제인 고체 제약 조성물.
46. 실시양태 45에 있어서, 정제가 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
47. 실시양태 45 또는 46에 있어서, 정제가 900 mg 내지 2300 mg, 바람직하게는 1000 mg 내지 2000mg의 범위의 중량을 갖는 것인 고체 제약 조성물.
48. 실시양태 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서,
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것, 여기서 바람직하게는 고체 제약 조성물이 정제임;
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
49. 실시양태 48에 있어서, 상기 방법이
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
50. 실시양태 48 또는 49에 있어서, (i) 후에 및 (ii) 전에, (i)로부터 수득된 혼합물이 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것인 고체 제약 조성물.
51. 실시양태 48 내지 50 중 어느 하나에 있어서, (i)로부터 수득된 혼합물이 (i)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (ii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것인 고체 제약 조성물.
52. 실시양태 48 내지 51 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하고, 바람직하게는 그 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
53. 실시양태 48 내지 52 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 용융 압출, 바람직하게는 (i)의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 상기 포매는 소포스부비르와 함께 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 용융 압출하는 것을 포함하는 것인 방법에 의해 제조된 고체 제약 조성물.
55. 실시양태 1 내지 54에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 방법, 고체 형태의 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출 방법에 의해 제조된 고체 제약 조성물.
56. 실시양태 52 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 용융 압출 전에, 소포스부비르는 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물이고, 여기서 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 99.9 중량%는 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하며, 여기서 결정질 형태가 바람직하게는 결정질 형태 1인 고체 제약 조성물.
57. 실시양태 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 제약 조성물.
58. 실시양태 53 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 용융 압출이 적어도 100℃, 바람직하게는 적어도 150℃의 온도에서 수행되는 것인 고체 제약 조성물.
59. 실시양태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서,
(i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
60. 실시양태 59에 있어서, (i')의 혼합물이 용액 또는 분산액 또는 현탁액인 고체 제약 조성물.
61. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매시키는 것을 포함하는 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능하며, 여기서 바람직하게는 상기 포매는 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 화합물 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하며, 여기서 용매는 바람직하게는 유기 용매 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나 이상과 물의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 혼합물을 건조, 바람직하게는 용액을 동결건조하거나 또는 혼합물을 분무 건조에 적용하는 것을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
62. 실시양태 61에 있어서, 방법이 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 용액을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 용액으로 혼합하여, 혼합물을 수득하고, 상기 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것을 추가로 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
63. 실시양태 59 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트 및 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나와 물의 조합물로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콜 예컨대 메탄올, C3-C6 케톤 예컨대 아세톤, 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 보다 바람직하게는, 적어도 1종의 용매는 C1-C4 알콜, 바람직하게는 메탄올을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어지거나, 또는 아세톤을 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
64. 실시양태 1 내지 63 또는 124 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 고체 제약 조성물.
65. 실시양태 1 내지 64 또는 124 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 고체 제약 조성물.
66. (i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 실시양태 1 내지 65 또는 124 내지 130 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
67. 실시양태 66에 있어서, 상기 가공이
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
을 포함하는 것인 방법.
68. 실시양태 66 또는 67에 있어서, (i) 후에 및 (ii) 전에, (i)로부터 수득된 혼합물이 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것인 방법.
69. 실시양태 66 내지 68 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
70. 실시양태 66 내지 69 중 어느 하나에 있어서, (ii)는 (i)의 혼합물의 용융 압출, 보다 바람직하게는 (i)의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함하는 것인 방법.
71. 실시양태 66 내지 70 중 어느 하나에 있어서, (i)로부터 수득된 혼합물이 (i)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (ii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것인 방법.
72. 실시양태 66 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 방법.
73. 실시양태 66 내지 72 중 어느 하나에 있어서, (i)에서 소포스부비르 대 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 중량비가 적어도 10 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 1 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 : 1 내지 2.6 : 1의 범위인 것인 방법.
74. 실시양태 66 내지 73 중 어느 하나에 있어서, (i) 및 (ii)가, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하고, 여기서 바람직하게는 상기 포매는 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 소포스부비르와 함께 용융 압출하는 것을 포함하는 것인 방법.
75. 실시양태 66 내지 73에 있어서, (i) 및 (ii)가, 고체 형태의 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 고체 형태의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 고체 형태의 소포스부비르와 함께 용융 압출, 바람직하게는 고온 용융 압출 방법에 의해, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물의 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매하는 것을 포함하는 것인 방법.
76. 실시양태 66 내지 75 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 75 내지 175℃의 범위, 바람직하게는 90 내지 150℃의 범위의 온도에서의 용융 압출을 포함하는 것인 방법.
77. 실시양태 66 내지 76 중 어느 하나에 있어서, (ii)에 따른 용융 압출 후에, 바람직하게는 10 내지 40℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 30℃의 범위의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법.
78. 실시양태 66 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 가공 전에, 바람직하게는 용융 압출 전에, 고체 형태의 소포스부비르는 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물인 소포스부비르이고, 여기서 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 소포스부비르의 적어도 99.9 중량%는 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하는 것인 방법.
79. 실시양태 66 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 고체 조성물을 제조한 직후에 무정형 형태로 존재하는 것인 방법.
80. (i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
(ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
(iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
(iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 실시양태 1 내지 44 및 124 내지 130 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
81. 실시양태 80에 있어서, (i')의 혼합물이 용액 또는 분산액 또는 현탁액인 방법.
82. 실시양태 80 또는 81에 있어서, (i') 및 (ii')가, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하는, 바람직하게는 그로 이루어진 매트릭스 중에 소포스부비르를 포매시키는 것을 포함하고, 여기서 상기 포매는 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 건조, 바람직하게는 혼합물을 동결건조하거나 또는 혼합물을 분무 건조하는 것을 포함하는 것이 바람직하다.
83. 실시양태 80 또는 81에 있어서, 적어도 1종의 용매가 유기 용매, 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 유기 용매가 바람직하게는 C1-C2 할로겐화 탄화수소, C1-C4 알콜, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르, 및 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나 이상과 물의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
84. 실시양태 83에 있어서, 적어도 1종의 용매가 C1-C4 알콜, C1-C2 할로겐화 탄화수소, C3-C6 케톤, C2-C6 에테르, C3-C5 에스테르 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
85. 실시양태 83 또는 84에 있어서, 적어도 1종의 용매가 아세톤, CH2Cl2 및 메탄올, 바람직하게는 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
86. 실시양태 82 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 포매가 바람직하게는 용액을 동결건조하거나 또는 용액을 분무 건조함으로써, 용액을 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
87. 실시양태 66 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
87. 실시양태 66 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 포매가 적어도 1종의 매트릭스 화합물을 용액 중에 분산시키는 것을 포함하는 것인 방법.
88. 실시양태 87에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 6.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게는 6.5 내지 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH를 갖는 것인 방법.
89. 실시양태 82 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 포매가 분산액을 건조시키는 것, 바람직하게는 분산액을 여과시키는 것 또는 분산액을 증발시키는 것, 바람직하게는 그 후에 진공 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
90. 실시양태 66 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 30 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위의 양으로 소포스부비르를 포함하는 것인 방법.
91. 실시양태 66 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
92. 실시양태 66 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 규소계 무기 흡착제가 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상을 포함하고, 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상인 방법.
93. 실시양태 66 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 1.0 내지 5.0 ml/g의 범위, 바람직하게는 1.5 내지 4.0 ml/g의 범위의 오일 흡수력을 갖는 것인 방법.
94. 실시양태 66 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 10 내지 600 g/ml의 범위, 바람직하게는 30 내지 500 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 300 g/ml의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 200 g/ml의 범위의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
95. 실시양태 66 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제가 실리카, 실리케이트 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 실리카는 바람직하게는 흄드 실리카, 침강 실리카, 겔 실리카, 콜로이드성 실리카 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 실리케이트는 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 금속 성분 및/또는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 알칼리 토금속 성분, 보다 바람직하게는 마그네슘을 포함하고, 여기서 적어도 1종의 규소계 무기 흡착제의 보다 바람직하게는, 적어도 90 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 바람직하게는 알루미노실리케이트인 방법.
96. 실시양태 95에 있어서, 친수성 중합체는 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시알킬알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
97. 실시양태 66 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
99. 실시양태 97 또는 98 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
100. 실시양태 97 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체의 중량 평균 분자량 (Mw)이 20 내지 100 kDa의 범위, 바람직하게는 30 내지 85 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 40 내지 75 kDa의 범위인 방법.
101. 실시양태 97에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 히드록시알킬알킬셀룰로스 및 그 중 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 유도체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어지고, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체는 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함하고, 보다 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
102. 실시양태 101에 있어서, 셀룰로스 유도체가 0.3 내지 2.8의 범위, 바람직하게는 0.6 내지 2.5의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 2.3의 범위, 보다 바람직하게는 1.3 내지 2.0 범위의 치환도 (DS)를 갖는 것인 방법.
103. 실시양태 101 또는 102에 있어서, 셀룰로스 유도체의 중량 평균 분자량 (Mw)이 7 내지 225 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 100 kDa의 범위, 보다 바람직하게는 7 내지 30 kDa의 범위인 방법.
104. 실시양태 66 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 방법.
105. 실시양태 66 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 방법.
106. 실시양태 66 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 내지 60 중량%, 또는 35 내지 55 중량%, 또는 40 내지 50 중량%가 소포스부비르로 이루어진 것인 방법.
107. 실시양태 66 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%가 소포스부비르로 이루어진 것인 방법.
108. 실시양태 66 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%가 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 것인 방법.
109. 실시양태 66 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
110. 실시양태 66 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 방법.
111. 실시양태 66 내지 110 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 방법.
112. 실시양태 66 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 수용성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
113. 실시양태 66 내지 112 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 고체 제약 조성물에 포함된 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물과 상이하고, 바람직하게는 여기서 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)는 실시양태 3 내지 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 아닌 것인 방법.
114. 실시양태 66 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 임의로 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
115. 실시양태 66 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제 및 적어도 1종의 윤활제의 조합물을 포함하고, 바람직하게는 이러한 조합물인 방법.
116. 실시양태 115에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 적어도 1종의 붕해제는 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
117. 실시양태 66 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 실리카, 임의로 스테아르산마그네슘의 조합물인 방법.
118. 실시양태 66 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1 내지 65 또는 124 내지 130 중 어느 하나의 고체 제약 제제를 제조하는 방법.
119. 실시양태 66 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 정제인 방법.
120. 실시양태 66 내지 119 또는 131 내지 137 또는 140 또는 141 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 고체 제약 조성물.
121. 실시양태 66 내지 120 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 정제.
122. 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1 내지 65 및 124 내지 130 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물의 용도.
123. C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에게 실시양태 1 내지 65 및 124 내지 130 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법.
124. 실시양태 1 내지 65, 120 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
125. 실시양태 1 내지 65, 120, 123, 124 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
126. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
127. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
128. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%가 제2 붕해제로 이루어진 것인 제약 조성물.
129. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
130. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
131. 실시양태 66 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 방법.
132. 실시양태 66 내지 119 및 131 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 방법.
133. 실시양태 66 내지 119, 131 및 132 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 방법.
134. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 방법.
135. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%가 제2 붕해제로 이루어진 것인 방법.
136. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 방법.
137. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 방법.
138. 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 임의적인 고체 제약 조성물.
139. 한 실시양태 1 내지 65, 120, 123 내지 130 또는 138 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하지 않는 고체 제약 조성물.
140. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 임의적인 방법.
141. 실시양태 66 내지 119 및 131 내지 137 또는 140 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물을 포함하지 않는 것인 방법.
추가 측면에 따라, 본 발명은 하기 실시양태 및 주어진 종속성 및 역참조로부터 생성된 실시양태의 조합에 의해 설명된다:
1'. 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00015
적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%가 무정형 형태로 존재하고 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%가 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고, 여기서 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물은 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
2'. 실시양태 1'에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
3'. 실시양태 1'에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물.
4'. 실시양태 1' 내지 3' 중 어느 하나에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 제약 조성물.
5'. 실시양태 1' 내지 4' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
6'. 실시양태 1' 내지 5' 중 어느 하나에 있어서, 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 고체 제약 조성물.
7'. 실시양태 1' 내지 6' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 고체 제약 조성물.
8'. 실시양태 1' 내지 7' 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 고체 제약 조성물.
9'. 실시양태 1' 내지 8' 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르 뿐만 아니라, 화학식 (II)에 따른 레디파스비르
Figure pct00016
및 화학식 (III)의 다클라타스비르
Figure pct00017
중 하나 이상을 포함하는 1종 이상의 추가의 HCV 작용제를 추가로 포함하는 고체 제약 조성물.
10'. 실시양태 1' 내지 9' 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 HCV 작용제로 이루어진 고체 제약 조성물.
11'. 실시양태 1' 내지 10' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 임의로 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
12'. 실시양태 11'에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
13'. 실시양태 12'에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 만니톨인 고체 제약 조성물.
14'. 실시양태 11' 내지 13' 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
15'. 실시양태 14'에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 예컨대 Ac-디-졸® 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
16'. 실시양태 11' 내지 15' 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
17'. 실시양태 16'에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐, 예컨대 Ac-디-졸® 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
18'. 실시양태 11' 내지 17' 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
19'. 실시양태 18'에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 고체 제약 조성물.
20'. 실시양태 1' 내지 19' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가, 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 및 임의로 적어도 1종의 윤활제의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
21'. 실시양태 20'에 있어서,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
22'. 실시양태 20' 또는 21'에 있어서,
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
5 내지 15 중량%, 바람직하게는 제약상 허용되는 매트릭스 화합물의 7 내지 13 중량%,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 희석제,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 제1 붕해제
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 제2 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제,
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
23'. 실시양태 20' 내지 22' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 실리카 디옥시드, 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
24'. 실시양태 23'에 있어서,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
25'. 실시양태 24'에 있어서,
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 13 중량%의 코포비돈,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 22 내지 26 중량%의 만니톨,
20 내지 30 중량%, 바람직하게는 24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
임의로 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
26'. 실시양태 27'에 있어서,
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
7 내지 13 중량%의 코포비돈,
22 내지 26 중량%의 만니톨,
24 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 5 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
을 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%인 고체 제약 조성물.
27'. 실시양태 1' 내지 26' 중 어느 하나에 있어서, 정제 또는 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
28'. 실시양태 27'에 있어서, 정제가 900 mg 내지 1300 mg의 범위의 중량을 갖는 것인 고체 제약 조성물
29'. 실시양태 1' 내지 28' 중 어느 하나에 있어서,
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것, 여기서 바람직하게는 고체 제약 조성물는 정제임
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
30'. 실시양태 29'에 있어서, 상기 방법이
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
31'. 실시양태 29' 또는 30'에 있어서, 여기서 (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
32'. 실시양태 29' 내지 31' 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 용융 압출, 바람직하게는 (i)의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
33'. 실시양태 1' 내지 32' 중 어느 하나에 있어서, 용융 압출 전에 소포스부비르가 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물인 소포스부비르인 고체 제약 조성물, 여기서 소포스부비르의 바람직하게는 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하고, 바람직하게는 결정질 형태는 형태 1인 고체 제약 조성물.
34'. 실시양태 1' 내지 33' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 제약 조성물.
35'. 실시양태 1' 내지 34' 중 어느 하나에 있어서, 용융 압출이 적어도 100℃, 바람직하게는 적어도 150℃의 온도에서 수행되는 것인 고체 제약 조성물.
36'. 실시양태 1' 내지 35' 또는 67' 내지 73' 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 고체 제약 조성물.
37'. 실시양태 1' 내지 36' 또는 67' 내지 73' 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 고체 제약 조성물.
38'. 실시양태 1' 내지 37' 또는 67' 내지 73' 중 어느 하나에 있어서,
(i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
39'. 실시양태 38'에 있어서, 상기 가공이
(ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
을 포함하는 것인 방법.
40'. 실시양태 38' 또는 39'에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
41'. 실시양태 38' 내지 40' 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 용융 압출, 바람직하게는 (i)의 혼합물의 고온 용융 압출을 포함하는 것인 방법.
42'. 실시양태 38' 내지 41' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 방법.
43'. 실시양태 1'에 있어서, (i)에서 소포스부비르 대 적어도 1종의 매트릭스 화합물의 중량비가 적어도 10 : 1, 바람직하게는 6 : 1 내지 1 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위, 보다 바람직하게는 4.5 : 1 내지 2.6 : 1의 범위인 방법.
44'. 실시양태 40' 내지 43' 중 어느 하나에 있어서, (ii)가 75 내지 175℃의 범위, 바람직하게는 90 내지 150℃의 범위의 온도에서의 용융 압출을 포함하는 것인 방법.
45'. 실시양태 40' 내지 44' 중 어느 하나에 있어서, (ii)에 따른 용융 압출 후에, 바람직하게는 10 내지 40℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 30℃의 범위의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법.
46'. 실시양태 38' 내지 45' 중 어느 하나에 있어서, 가공 전, 바람직하게는 용융 압출 전에 소포스부비르가 적어도 1종의 결정질 형태 또는 무정형 형태 또는 적어도 1종의 결정질 형태와 무정형 형태의 혼합물인 소포스부비르이며, 여기서 소포스부비르의 바람직하게는 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 99 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 적어도 1종의 결정질 형태로 존재하는 것인 방법.
47'. 실시양태 38' 내지 46' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%는 고체 조성물을 제조한 직후에 무정형 형태로 존재하는 것인 방법.
48'. 실시양태 38' 내지 47' 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물이 적어도 1종의 비닐 피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
49'. 실시양태 38' 내지 48' 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 친수성 수용성 중합체가 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 그로 이루어진 것인 방법.
50'. 실시양태 38' 내지 49' 중 어느 하나에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 방법.
51'. 실시양태 38' 내지 50' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 방법.
52'. 실시양태 38' 내지 51' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 30 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%가 소포스부비르로 이루어진 것인 방법.
53'. 실시양태 38' 내지 52' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 3 내지 15 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 13 중량%, 보다 바람직하게는 3 내지 5 중량%가 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물로 이루어진 것인 방법.
54'. 실시양태 38' 내지 53' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.001 중량% 미만의 계면활성제를 포함하는 것인 방법.
55'. 실시양태 38' 내지 54' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 방법.
56'. 실시양태 38' 내지 55' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제인 방법.
57'. 실시양태 38' 내지 56' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 임의로 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
58'. 실시양태 38' 내지 57' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 및 적어도 1종의 윤활제의 조합물을 바람직하게는 포함하거나, 보다 바람직하게는 이러한 조합물인 방법.
59'. 실시양태 58'에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하고, 적어도 1종의 붕해제가 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하며, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하며, 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
59'. 실시양태 38' 내지 58' 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 실리카, 임의로 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 방법.
60'. 실시양태 38' 내지 59' 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1 내지 37' 중 어느 하나의 고체 제약 제제를 제조하는 방법.
61'. 실시양태 38' 내지 60' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 정제인 방법.
62'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 내지 80' 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 고체 제약 조성물.
63'. 실시양태 38' 내지 61' 또는 74' 내지 80' 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 정제.
64'. 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 실시양태 1' 내지 37' 또는 62' 또는 67' 내지 73' 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물.
65'. C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에게 실시양태 1' 내지 37' 또는 내지 62' 또는 67' 내지 73' 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법.
66'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 73' 중 어느 하나에 있어서, 용융 압출에 의해, 바람직하게는 고온 용융 압출에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 고체 제약 조성물.
67'. 실시양태 1' 내지 37' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
68'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
69'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 68' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
70'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 69' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
71'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 70' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%는 제2 붕해제로 이루어진 고체 제약 조성물.
72'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 71' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
73'. 실시양태 1' 내지 37' 및 67' 내지 72' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
74'. 실시양태 38' 내지 61' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량% 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 방법.
75'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 방법.
76'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 및 75' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 방법.
77'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 내지 76' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 방법.
78'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 및 77' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%가 제2 붕해제로 이루어진 것인 방법.
79'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 및 78' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 방법.
80'. 실시양태 38' 내지 61' 및 74' 및 79' 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 방법.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 실시양태 및 주어진 종속성 및 역참조로부터 생성된 실시양태의 조합에 의해 설명된다:
1*. 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
Figure pct00018
및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%가 무정형 형태로 존재하고 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%가 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
2*. 실시양태 1*에 있어서, 조성물에 포함된 소포스부비르의 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 고체 제약 조성물.
3*. 실시양태 1* 또는 2*에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물.
4*. 실시양태 1* 내지 3* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%인 고체 제약 조성물.
5*. 실시양태 1* 내지 4* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 또는 35 또는 40 또는 45 중량%가 소포스부비르로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
6*. 실시양태 1* 내지 5* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
7*. 실시양태 1* 내지 6* 중 어느 하나에 있어서, 과립, 캡슐 예컨대 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물로 이루어진 군으로부터 선택된 경구 투여 형태이고, 바람직하게는 고체 제약 조성물은 정제 또는 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
8*. 실시양태 1* 내지 7* 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르 뿐만 아니라, 화학식 (II)에 따른 레디파스비르
Figure pct00019
및 화학식 (III)의 다클라타스비르
Figure pct00020
중 하나 이상을 포함하는 1종 이상의 추가의 HCV 작용제를 추가로 포함하는 고체 제약 조성물,
9*. 실시양태 1* 내지 8* 중 어느 하나에 있어서, 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 임의로 1종 이상의 추가의 HCV 작용제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
10*. 실시양태 1* 내지 9* 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제 및 임의로 적어도 1종의 코팅제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
11*. 실시양태 10*에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
12*. 실시양태 11*에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 만니톨은 바람직하게는 건조 만니톨인 고체 제약 조성물.
13*. 실시양태 10* 내지 12* 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
14*. 실시양태 13*에 있어서, 적어도 1종의 붕해제가 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐 예컨대 Ac-디-졸인 고체 제약 조성물.
15*. 실시양태 10* 내지 14* 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
16*. 실시양태 15*에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 이산화규소인 고체 제약 조성물.
17*. 실시양태 10* 내지 16* 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
18*. 실시양태 17*에 있어서, 적어도 1종의 활택제가 스테아르산마그네슘인 고체 제약 조성물.
19*. 실시양태 10* 내지 18* 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 코팅제가 수성 필름 코팅제로 이루어진 군으로부터의 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
20*. 실시양태 19*에 있어서, 적어도 1종의 수성 필름 코팅제가 오파드라이 및 오파드라이 II로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
21*. 실시양태 1* 내지 20* 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제 및 임의로 적어도 1종의 코팅제의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
22*. 실시양태 10* 내지 21* 중 어느 하나에 있어서,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 35 중량%의 희석제,
25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 35 중량%의 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
23*. 실시양태 10* 내지 22* 중 어느 하나에 있어서,
30 내지 45 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 희석제,
25 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 붕해제,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 활택제,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 윤활제, 및 임의로
1 내지 3.5 바람직하게는 2 내지 3 중량%의 수성 필름 코팅제,
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
24*. 실시양태 1* 내지 23* 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 실리카 디옥시드, 스테아르산마그네슘 및 임의로 수성 필름 코팅제 예컨대 오파드라이 II의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 고체 제약 조성물.
25*. 실시양태 1* 내지 24* 중 어느 하나에 있어서,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 34 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 수성 필름 코팅제
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
26*. 실시양태 1* 내지 25* 중 어느 하나에 있어서,
25 내지 60 중량%, 바람직하게는 30 내지 45 중량%의 소포스부비르,
25 내지 35 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 만니톨,
25 내지 36 중량%, 바람직하게는 25 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
2 내지 6 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%의 실리카 디옥시드,
1 내지 6 중량%, 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘, 및
임의로 1.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 수성 필름 코팅제, 바람직하게는 오파드라이 II
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하는 고체 제약 조성물.
27*. 실시양태 25* 또는 26*에 있어서,
30 내지 40 중량%의 소포스부비르,
26 내지 29 중량%의 만니톨,
26 내지 28 중량%의 미세결정질 셀룰로스,
3.5 내지 5.5 중량%의 크로스카르멜로스 소듐,
0.8 내지 4 중량%의 콜로이드성 실리카,
임의로 1.4 내지 2 중량%의 스테아르산마그네슘,
임의로 2.5 내지 3.5 중량%의 코팅제, 바람직하게는 수성 필름 코팅제,
를 각각에서 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 포함하며, 여기서 개별 함량의 합은 최대 100%인 고체 제약 조성물.
28*. 실시양태 1* 내지 27* 중 어느 하나에 있어서, 정제가 바람직하게는 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용을 위한 정제, 저작성 정제로 이루어진 군으로부터 선택된 정제이고, 바람직하게는 정제 또는 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
29*. 실시양태 28*에 있어서, 정제가 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
30*. 실시양태 28* 또는 30*에 있어서, 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 코팅된 정제가 900 mg 내지 1300 mg의 범위의 중량을 갖는 것인 고체 제약 조성물.
31*. 실시양태 1* 내지 30* 중 어느 하나에 있어서,
(i) 무정형 소포스부비르를 수득하고
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
32*. 실시양태 1* 내지 30* 중 어느 하나에 있어서,
(i) 소포스부비르와 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 보다 바람직하게는 분무 건조에 의해 무정형 소포스부비르를 제공하고;
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
33*. 실시양태 31* 또는 32*에 있어서, (iii)이 바람직하게는
(iii) (ii)으로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
으로 이루어진 것인 고체 제약 조성물
34*. 실시양태 31* 내지 33* 중 어느 하나에 있어서, (ii)로부터 수득된 혼합물이 (ii)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (iii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것인 고체 제약 조성물.
35*. 실시양태 31* 내지 34* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 (ii)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 1종 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
36*. 실시양태 31* 내지 35* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 건식 과립화를 포함하는 고체 제약 조성물.
37*. 실시양태 31* 내지 36* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 고체 제약 조성물의 코팅을 추가로 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
38*. 실시양태 31* 내지 37* 중 어느 하나에 있어서, (i)가
(i') 소포스부비르와 1종 이상의 용매의 용액을 제조하는 것
을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
39*. 실시양태 31* 내지 39* 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 용매가 유기 용매 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
40*. 실시양태 39*에 있어서, 유기 용매가 C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜, 예컨대 C1 알콜 예컨대 메탄올, C2 알콜 예컨대 에탄올, C3 알콜 예컨대 프로판올 또는 C4 알콜 예컨대 부탄올; C3-C6 케톤 예컨대 C3 케톤 예컨대 아세톤, C4 케톤, C5 케톤, 또는 C6 케톤, C2-C6 에테르 예컨대 C2 에테르, C3 에테르, C4 에테르, C5 에테르, 또는 C6 에테르; C3-C5 에스테르 예컨대 C3 에스테르, C4 에스테르, 또는 C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트, 그 중 둘 이상의 조합물 및 그 중 하나 이상과 물의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 제약 조성물.
41*. 실시양태 50*에 있어서, 급속 건조가 분무 건조인 고체 제약 조성물.
42*. 실시양태 1* 내지 41* 또는 71* 내지 77* 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 고체 제약 조성물.
43*. 실시양태 1* 내지 42* 또는 71* 내지 77* 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 고체 제약 조성물.
44*. (i) 무정형 소포스부비르를 제조하기
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%가 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
을 포함하는, 실시양태 1* 내지 43* 또는 71* 내지 77* 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
45*. (i) 소포스부비르와 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 소포스부비르를 수득하고,
(ii) (i)의 무정형 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
(iii) (ii)으로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것, 여기서 바람직하게는 고체 제약 조성물은 정제임
을 포함하는, 실시양태 1* 내지 43* 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
46*. 실시양태 44* 또는 45*에 있어서, 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%, 바람직하게는 적어도 99.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 무정형 형태로 존재하는 것인 방법.
47*. 실시양태 44* 내지 46* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 바람직하게는
(iii) (ii)으로부터 수득된 혼합물을 제약 조성물로 직접 가공하는 것
으로 이루어진 것인 방법.
48*. 실시양태 44* 내지 47* 중 어느 하나에 있어서, (ii) 후에 및 (iii) 전에, (ii)으로부터 수득된 혼합물이 어떠한 변형에도 적용되지 않는 것인 방법.
49*. 실시양태 44* 내지 48* 중 어느 하나에 있어서, (ii)로부터 수득된 혼합물이 (ii)로부터 수득된 최대 168시간, 바람직하게는 최대 72시간, 보다 바람직하게는 최대 24시간 후에 (iii)에 따라 제약 조성물로 가공되며, 여기서 이 시간의 기간 동안, 혼합물은 바람직하게는 30℃ 및 75%의 상대 습도의 스트레스 조건에 적용되거나, 보다 바람직하게는 주위 조건 하에 저장되는 것인 방법.
50*. 실시양태 44* 내지 49* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 (ii)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
51*. 실시양태 50*에 있어서, (iii)가 직접 압축 또는 건식 과립화를 포함하는 것인 방법.
52*. 실시양태 44* 내지 51* 중 어느 하나에 있어서, (iii)가 고체 제약 조성물의 코팅을 추가로 포함하는 것인 방법.
53*. 실시양태 45* 내지 52* 중 어느 하나에 있어서, (i)가
(i') 소포스부비르와 1종 이상의 용매의 용액을 제조하는 것
을 포함하는 것인 방법.
54*. 실시양태 45* 내지 53* 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 용매가 유기 용매 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
55*. 실시양태 54*에 있어서, 유기 용매가 C1-C2 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, C1-C4 알콜, 예컨대 C1 알콜 예컨대 메탄올, C2 알콜 예컨대 에탄올, C3 알콜 예컨대 프로판올 또는 C4 알콜 예컨대 부탄올; C3-C6 케톤 예컨대 C3 케톤 예컨대 아세톤, C4 케톤, C5 케톤 또는 C6 케톤; C2-C6 에테르 예컨대 C2 에테르, C3 에테르, C4 에테르, C5 에테르 또는 C6 에테르; C3-C5 에스테르 예컨대 C3 에스테르, C4 에스테르, 또는 C5 에스테르 예컨대 에틸아세테이트, 그 중 둘 이상의 조합물 또는 그 중 하나 이상과 물의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
56*. 실시양태 45* 내지 54* 중 어느 하나에 있어서, 급속 건조가 분무 건조인 방법.
57*. 실시양태 44* 내지 55* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 포함하는 고체 제약 조성물.
58*. 실시양태 44* 내지 57* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 중량%인 방법.
59*. 실시양태 44* 내지 58* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 30 또는 35 또는 40 또는 45 중량%가 소포스부비르로 이루어진 것인 방법.
60*. 실시양태 44* 내지 59* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 적어도 99.5 중량%, 바람직하게는 적어도 99.9 중량%가 소포스부비르와 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 방법.
61*. 실시양태 44* 내지 60* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 과립, 캡슐 예컨대 과립으로 충전된 캡슐, 사쉐, 펠릿, 당의정, 로젠지, 트로키, 파스틸 또는 정제, 예컨대 비코팅된 정제, 코팅된 정제, 발포성 정제, 가용성 정제, 분산성 정제, 구강 분산성 정제, 구강에서 사용하기 위한 정제, 저작성 정제 또는 압출물로 이루어진 군으로부터 선택된 경구 투여 형태이고, 바람직하게는 고체 제약 조성물이 정제 또는 코팅된 정제인 방법.
62*. 실시양태 44* 내지 61* 중 어느 하나에 있어서, (ii)의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 적어도 1종의 희석제, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 윤활제 및 그 중 둘 이상의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
63*. 실시양태 62*에 있어서, 적어도 1종의 희석제가 탄산칼슘, 인산이칼슘, 건조 전분, 황산칼슘, 셀룰로스, 압축 당, 분당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 이노시톨, 카올린, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말화 셀룰로스, 분말화 당, 예비젤라틴화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로스, 당 구체, 활석, 삼염기성 인산칼슘 중 하나 이상을 포함하고, 적어도 1종의 붕해제가 한천, 알긴산, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스, 양이온 교환 수지, 셀룰로스, 검, 시트러스 펄프, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 수화 규산알루미늄, 이온 교환 수지 예컨대 폴리아크린 포타슘, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 변형 셀룰로스 검, 변형 옥수수 전분, 몬모릴로나이트 점토, 천연 스폰지, 폴리아크릴린 포타슘, 감자 전분, 분말화 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 임의로 1종 이상의 산미제와 혼합된 중탄산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 전분, 실리케이트 중 하나 이상을 포함하며, 적어도 1종의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 활석, 전분, 전분 유도체 중 하나 이상을 포함하며, 적어도 1종의 윤활제가 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
64*. 실시양태 44* 내지 63* 중 어느 하나에 있어서, (ii)의 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)가 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 실리카 및 스테아르산마그네슘의 조합물을 포함하거나 바람직하게는 이러한 조합물인 방법.
65*. 실시양태 44* 내지 64* 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 1* 내지 43* 또는 71* 내지 77* 또는 85* 중 어느 하나의 고체 제약 제제를 제조하기 위한 방법.
66*. 실시양태 44* 내지 65* 또는 78* 내지 84* 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 고체 제약 조성물.
67*. 실시양태 44* 내지 66* 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 수득되거나 또는 수득가능한 정제.
68*. 인간에서 C형 간염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 실시양태 1* 내지 43* 또는 71* 내지 77* 또는 85* 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물.
69*. C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에게 실시양태 1* 내지 43* 또는 66* 또는 71* 내지 77* 또는 85* 중 어느 하나에 따른 고체 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염을 치료하는 방법.
70*. 소포스부비르의 분무 건조를 포함하는, 무정형 소포스부비르를 제조하는 방법.
71*. 실시양태 1* 내지 43*, 66* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
72*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
73*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71*, 72* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
74*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 내지 73* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
75*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 내지 74* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%가 제2 붕해제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
76*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 내지 75* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
77*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 내지 76* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
78*. 실시양태 44* 내지 65* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 방법.
79*. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 22 내지 26 중량%가 희석제로 이루어진 것인 방법.
80*. 실시양태 44* 내지 65*, 78*, 79* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 16.5 중량%, 바람직하게는 22 내지 36 중량%, 보다 바람직하게는 27.5 내지 32.5 중량%가 붕해제로 이루어진 것인 방법.
81*. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 내지 80* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 15 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 24 내지 28 중량%가 제1 붕해제로 이루어진 것인 방법.
82*. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 내지 81* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 1.5 중량%, 바람직하게는 2 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2.5 내지 5.5 중량%가 제2 붕해제로 이루어진 것인 방법.
83*'. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 내지 82* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.2 중량%, 0.5 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5 중량%가 활택제로 이루어진 것인 방법.
84*. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 내지 83* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 조성물의 적어도 0.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2 중량%가 윤활제로 이루어진 것인 방법.
85*. 실시양태 1* 내지 43*, 66*, 71* 내지 77* 중 어느 하나에 있어서, 고체 분산물인 고체 제약 조성물.
86*. 실시양태 44* 내지 65*, 78* 내지 83* 또는 85* 중 어느 하나에 있어서, 고체 제약 조성물이 고체 분산물인 방법.
본 발명은 하기 참조 실시예 및 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물의 제조: 고온 용융 압출
400 mg 소포스부비르 결정질 형태 1을 WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조하였다. 90 mg 콜리돈® (비닐 피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체; 바스프 에스이(BASF SE)로부터임), 만니톨 분말 270 mg, 미세결정질 셀룰로스 102 300 mg, 크로스카르멜로스 소듐 30 mg 및 콜로이드성 실리카 디옥시드 54 mg을 건조 혼합하였다.
수득한 건조 혼합물을 DSM-익스플로르(Explore) V 마이크로배합기를 사용하여 (120 ± 30)℃에서 고온 용융 압출하였다. 수득한 압출물을 주위 온도 (25℃)로 냉각하였다. 이어서, 냉각한 압출물을 1 mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 이용하여 분쇄하였다.
압출물을 추가로 미세결정질 셀룰로스 60 mg, 크로스카르멜로스 소듐 30 mg, 콜로이드성 이산화규소 6 mg 및 스테아르산마그네슘 9 mg과 혼합하였다. 혼합물을 추가로 직접 압축에 의해 정제화하였다.
정제를 오파드라이 II로 코팅하였다.
표 1
실시예 1에 따른 혼합물
Figure pct00021
정제를 개에서 실험하였다. 정제는 Cmax 및 t1/2의 관점에서 탁월한 약동학적 특성을 나타냈다.
실시예 2: 무정형 소포스부비르 및 매트릭스 화합물로서의 규소계 무기 흡착제를 포함하는 고체 분산물의 제조: 분무 건조
WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 소포스부비르 결정질 형태 1 400 mg을 아세톤 (65% W/W) 중에 용해시켰다. 실로이드® 72FP 실리카 (합성 무정형 실리카; 그레이스(Grace)로부터임)를 첨가하였다 (API W/W 상 25%). 현탁액을 65℃에서, 40 mm 질소 유동 하에, 13/ml/분의 분무 속도로 분무 건조하였다. 분무 건조 후에, 만니톨 (300mg), 미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 블렌드를 건조하고 압축하였다. 미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합하였다. 블렌드를 정제화하고, 코어를 오파드라이 II 용액 (35mg)을 사용하여 코팅하였다.
사용된 양을 하기 표에 보고하였다:
Figure pct00022
Figure pct00023
1) 약물은 분무 건조 중간체 형태로 사용하였다
2) 약물 물질의 초기 질량에 따라 다름
3) 분무 건조된 중간체의 75%의 함량을 기준으로 하여 만니톨 100SD (펄리톨 100SD)의 양은 249.67 mg이었다.
정제를 개에서 실험하였다. 정제는 Cmax 및 t1/2의 관점에서 탁월한 약동학적 특성을 나타냈다.
실시예 3: 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 분산물의 제조: 분무 건조
WO 2011/123645 A, 실시예 10에 따라 제조된 소포스부비르 결정질 형태 1 400 mg을 65℃에서, 40 mm 질소 유동 하에, 13/ml/분의 분무 속도로 분무 건조하였다. 분무 건조 후에, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가하였다. 블렌드를 건조시키고, 건식 과립화시켰다. 미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합하였다. 블렌드를 정제화하고, 코어를 오파드라이 II 용액을 사용하여 코팅하였다.
사용한 양을 하기 표에 보고하였다:
Figure pct00024
1) 약물은 분무 건조 중간체 형태로 사용하였다
2) 약물 물질의 초기 질량에 따라 다름
3) 분무 건조된 중간체의 100%의 함량을 기준으로 하여 만니톨 100SD (펄리톨 100SD)의 양은 330.00 mg이었다.
정제를 개에서 실험하였다. 정제는 Cmax 및 t1/2의 관점에서 탁월한 약동학적 특성을 나타냈다.
실시예 4: 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 분산물의 제조: 분무 건조
소포스부비르 무정형 형태 400 mg을 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 제1 부분에 첨가하였다. 블렌드를 0.5mm 체 상에서 체질하고, 낙하 블렌더로 혼합하였다. 물질은 롤러 압착기 (주요 압력 100bar, 갭 2-3mm, 속도 8rpm, 제1 체 2.0mm, 제2 체 1.0mm)를 이용하여 압축하였다.
미세결정질 셀룰로스 102, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소의 제2 부분을 0.5mm 체 상에서 체질하고, 롤러 압착된 혼합물과 함께 낙하 블렌더에서 혼합하였다. 스테아르산마그네슘을 종료 3분 전에 첨가하였다. 블렌드를 정제화하고, 오파드라이 II 용액 (20% 오파드라이 및 80% 물)을 사용하여 분무 건조에 의해 코팅하였다.
사용한 양을 하기 표에 보고하였다:
Figure pct00025
인용 선행 기술
- WO 2013/101550 A
- WO 2011/123645 A

Claims (21)

  1. 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
    Figure pct00026

    및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
  2. 화학식 (I)에 따른 소포스부비르
    Figure pct00027
    ,
    적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 고체 제약 조성물이며, 여기서 고체 제약 조성물에 포함된 소포스부비르의 적어도 99 중량%는 무정형 형태로 존재하고, 고체 제약 조성물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 분산물인 고체 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%의 범위의 양으로 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 40 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 30 중량%의 양으로 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 매트릭스 화합물이 친수성 중합체, 규소계 무기 흡착제 및 그 중 둘 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 규소계 무기 흡착제가 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상을 포함하거나 바람직하게는 실리카 및 실리케이트 중 1종 이상인 고체 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 예컨대 히드록시알킬알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜계 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산의 염, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트 공중합체, 펙틴, 키틴 유도체, 키토산 유도체, 폴리포스페이트, 폴리옥사졸린 중 하나 이상을 포함하거나 바람직하게는 그 중 하나 이상인 고체 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 친수성 중합체가 코포비돈을 포함하거나 바람직하게는 코포비돈인 고체 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 고체 제약 조성물의 적어도 1.5 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 85 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 60 중량%가 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 것인 고체 제약 조성물.
  11. 제1항, 제3항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 무정형 소포스부비르를 제조하고;
    (ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
    (iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, (i)의 제조를 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 보다 바람직하게는 분무 건조에 의해 수행하는 것인 고체 제약 조성물.
  13. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
    (ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 고체 제약 조성물.
  15. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
    (ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써, 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
    (iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
    (iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득된 고체 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 바람직하게는 코팅된 정제인 고체 제약 조성물.
  17. (i) 무정형 소포스부비르를 제조하고,
    (ii) (i)의 무정형 소포스부비르를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)와 혼합하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
    (iii) (ii)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고체 제약 조성물, 바람직하게는 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, (i)의 제조를 소포스부비르 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액의 급속 건조에 의해, 보다 바람직하게는 분무 건조에 의해 수행하는 것인 방법.
  19. (i) 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 혼합물을 제조하며, 여기서 혼합물의 적어도 99 중량%는 소포스부비르, 적어도 1종의 매트릭스 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)로 이루어지고;
    (ii) (i)로부터 수득된 혼합물을 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는, 고체 제약 조성물, 바람직하게는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, (ii)가 (i)의 혼합물의 습식 과립화, 건식 과립화, 압축, 용융 압출 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  21. (i') 소포스부비르, 적어도 1종의 제약상 허용되는 매트릭스 화합물 및 적어도 1종의 용매의 혼합물을 제조하고;
    (ii') (i')의 혼합물을 건조, 바람직하게는 (i')의 혼합물을 동결건조하거나 또는 (i')의 혼합물을 분무 건조함으로써, 건조된, 바람직하게는 동결건조된 또는 분무 건조된 혼합물-1을 수득하고;
    (iii') (ii')의 혼합물-1과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 혼합하여 혼합물-2를 수득하고;
    (iv') (iii')의 혼합물-2를 고체 제약 조성물로 가공하는 것
    을 포함하는, 고체 제약 조성물, 바람직하게는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고체 제약 조성물을 제조하는 방법.
KR1020197006578A 2016-08-12 2017-08-09 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물 KR20190038881A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16184053 2016-08-12
EP16184053.3 2016-08-12
PCT/EP2017/070215 WO2018029262A1 (en) 2016-08-12 2017-08-09 Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190038881A true KR20190038881A (ko) 2019-04-09

Family

ID=56684527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197006578A KR20190038881A (ko) 2016-08-12 2017-08-09 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20190167706A1 (ko)
EP (1) EP3496705A1 (ko)
JP (1) JP2019530645A (ko)
KR (1) KR20190038881A (ko)
CN (1) CN109862884A (ko)
AU (1) AU2017309302A1 (ko)
BR (1) BR112019002729A2 (ko)
CA (1) CA3033319A1 (ko)
MX (1) MX2019001771A (ko)
RU (1) RU2019106294A (ko)
WO (1) WO2018029262A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110214711A (zh) * 2019-06-28 2019-09-10 昱庆塑胶五金制品（惠州）有限公司 智能宠物喂食器
CN111467363A (zh) * 2020-04-07 2020-07-31 中国科学院深圳先进技术研究院 索非布韦在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用
CN111773192A (zh) * 2020-08-18 2020-10-16 福建广生堂药业股份有限公司 一种索磷布韦片剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8859756B2 (en) 2010-03-31 2014-10-14 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
EP2907505A3 (en) 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
WO2015132321A1 (en) * 2014-03-05 2015-09-11 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir
EP3125868A2 (en) * 2014-04-03 2017-02-08 Sandoz AG Solid composition comprising amorphous sofosbuvir
WO2016038542A2 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
CN104586802B (zh) * 2015-02-02 2018-01-16 长春海悦药业股份有限公司 一种含有索菲布韦的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3033319A1 (en) 2018-02-15
US20190167706A1 (en) 2019-06-06
RU2019106294A (ru) 2020-09-21
JP2019530645A (ja) 2019-10-24
BR112019002729A2 (pt) 2019-05-14
EP3496705A1 (en) 2019-06-19
WO2018029262A1 (en) 2018-02-15
MX2019001771A (es) 2019-11-18
CN109862884A (zh) 2019-06-07
AU2017309302A1 (en) 2019-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190381085A1 (en) Solid Composition Comprising Amorphous Sofosbuvir
EP3417861B1 (en) Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5283632B2 (ja) ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート誘導体およびｐＨ調整剤を含有する固形医薬組成物
AU2005324132A1 (en) Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release
JP2008517022A (ja) 塩酸ドネペジルを含有する固形薬学的組成物
WO2008027600A2 (en) Imatinib compositions
KR20150067153A (ko) 티카그렐러를 함유하는 고형의 경구용 약학 제제
EP3003277B1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR20190038881A (ko) 무정형 소포스부비르를 포함하는 고체 제약 조성물
US20180271890A1 (en) Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Sofosbuvir
EP2359816B1 (en) Aripiprazole formulations
WO2011080706A1 (en) Enhanced solubility of ziprasidone
WO2007049291A1 (en) Novel solid dosage forms of valsartan and rochlorothiazide
WO2013001441A1 (en) Dry formulations of febuxostat
WO2017037645A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide
WO2020122244A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
EP1904051A1 (en) Bicalutamide adsorbates, process for preparing same, and pharmaceutical compositions thereof
WO2014096983A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2023128898A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients
WO2019030387A1 (en) SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
KR20080109463A (ko) 페노피브레이트 함유 신규 조성물