KR20190034694A - Compositions and methods of delivery of pharmacological agents - Google Patents

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albumin
paclitaxel
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pharmaceutical
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네일 피. 데사이
앤드류 양
쉐리 샤오페이 시
타파스 데
부옹 트리에우
패트릭 순-쉬옹
브리젯 벌스 그림
치앙 야오
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아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민 및/또는 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 인간 혈청 알부민은 약제학적 조성물의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 유효한 양으로 존재한다. 본 발명은 또한, 약제학적 조성물의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법, 약제학적 조성물에서의 미생물의 증식 및 산화를 억제하는 방법, 그리고 약제학적 물질의 세포로의 수송 및 결합을 증진시키는 방법을 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical substance and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutical composition comprising a protein, for example human serum albumin and / or diferoxamine, . Human serum albumin is present in an amount effective to reduce one or more side effects associated with administration of the pharmaceutical composition. The present invention also provides a method of reducing one or more side effects associated with administration of a pharmaceutical composition, a method of inhibiting the growth and oxidation of microorganisms in a pharmaceutical composition, and a method of enhancing transport and binding of a pharmaceutical agent to cells .

Description

약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법{Compositions and methods of delivery of pharmacological agents}≪ Desc / Clms Page number 1 > Compositions and methods of delivery of pharmacological agents [

관련 특허출원의 교차 참조Cross reference of related patent application

본 출원은 미국 가출원 60/432,317 (2002년 12월 9일 출원), 2003년 12월 3일 출원된 미국 가출원(변호사 도켓번호: 225519), 2003년 12월 4일 출원된 미국 가출원(변호사 도켓번호: 225549), 및 2003년 12월 5일 출원된 미국 가출원(변호사 도켓 번호: 225585)의 우선권을 주장한다.This application is a continuation-in-part of US Provisional Application No. 60 / 432,317 filed on December 9, 2002, US Provisional Application No. (Attorney Docket No. 225519) filed on December 3, 2003, : 225549), and U.S. Provisional Application No. (Attorney Docket No. 225585) filed on December 5, 2003.

기술 분야Technical field

본 발명은 유사한 약물의 입수 가능한 제제에 비하여 투여 시 바람직하지 않은 소정의 부작용을 감소시키는 효과를 갖는 비경구 또는 경구로 사용하기 위한 약제학적 활성물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active substance for parenteral or oral use which has the effect of reducing certain side effects undesirable at the time of administration as compared to the available preparations of similar drugs.

비경구적으로 사용되는 특히 정맥 내로 투여하는 많은 약물들은 혈관 자극, 정맥염, 주사부위의 작열감 및 통증, 정맥 혈전증, 혈관외 유출, 및 다른 투여관련 부작용과 같은 바람직하지 않은 부작용을 유발할 수 있다. 이러한 약물중 많은 약물들이 물에 불용성이고, 따라서 환자에게 투여 시 자극적, 알레르기 유발성, 또는 독성이 있는 가용화제, 계면활성제, 용매, 및/또는 유화제와 함께 제제화된다(예를 들어, Briggs et al., Anesthesis 37, 1099 (1982), 및 Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48, 1520 (1991) 참조). 종종, 제제에 존재하는 유리 약물은 투여 시 통증 또는 자극을 유발한다. 예를 들어, 중증의 비-소세포 폐암의 일차 화학요법제인 이포스파미드(ifosfamide) 및 비노렐빈(vinorelbine)을 말초 정맥으로 투여받은 환자의 50%에서 정맥염이 관찰되었다(예를 들어, Vallejo et al., Am. J. Clin.. Oncol., 19(6), 584-8(1996) 참조). 또한, 반코마이신도 정맥염과 같은 부작용을 유발하는 것으로 관찰되었다(예를 들어, Lopes Rocha et al., Braz. J. Infect. diss., 6(4), 196-200(2002) 참조). 고형암을 갖는 환자에게 시스플라틴, 젬시타빈(gemcitabine), 및 SU5416을 사용할 경우 심각한 정맥 혈전증 및 정맥염을 일으켰다(예: Kuenen et al., J. Clin. Oncol., 20(6), 1657-67 (2002) 참조). 또한, 마취제인 프로포폴은 주사 시 통증, 특히 레시틴-안정화 지방 유제로서 투여 시 작열감 및 정맥 자극을 유발할 수 있다(예를 들어, Tan et al ., Anathesia, 53, 468-76, (1998)). 투여와 관련된 부작용을 나타내는 다른 약물로는 예를 들어, Taxol(paclitaxel)(예를 들어, Taxol I.V.의 설명서 참조), Codarone(amiodarone hydrochloride) (see, e. g., Codarone I.V.의 설명서 참조), 갑상선 호르몬 T3 또는 리오타이로닌(liothyronine)(상품명: Triostat), 티오페타(thiotepa), 블레오마이신, 및 진단 방사선 조영제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Many drugs administered parenterally, especially intravenously, can cause undesirable side effects such as vascular irritation, phlebitis, burning sensation and pain at the injection site, venous thrombosis, extravasation, and other administration related side effects. Many of these drugs are insoluble in water and are therefore formulated with excipients, surfactants, solvents, and / or emulsifiers that are irritating, allergenic, or toxic when administered to a patient (see, for example, Briggs et al , Anesthesis 37, 1099 (1982), and Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48, 1520 (1991)). Often, the free drug present in the formulation causes pain or irritation upon administration. For example, phlebitis has been observed in 50% of patients receiving a peripheral vein of ifosfamide and vinorelbine, the primary chemotherapeutic agents for severe non-small cell lung cancer (see, for example, Vallejo et al J. Am. J. Clin. Oncol., 19 (6), 584-8 (1996)). Vancomycin has also been observed to cause side effects such as phlebitis (see, for example, Lopes Rocha et al., Braz. J. Infect. Diss., 6 (4), 196-200 (2002)). The use of cisplatin, gemcitabine, and SU5416 in patients with solid tumors resulted in severe venous thrombosis and phlebitis (e.g. Kuenen et al., J. Clin. Oncol., 20 (6), 1657-67 ) Reference). In addition, propofol, which is an anesthetic, can cause pain during injection, especially when administered as a lecithin-stabilized fat emulsion, and can cause burning sensation and vein irritation (e.g., Tan et al., Anathesia, 53, 468-76, (1998)). Other drugs that exhibit side effects associated with administration include, for example, Taxol (paclitaxel) (see, for example, the instructions for Taxol IV), Codarone (see also, eg, Codarone IV), thyroid hormone T3 But are not limited to, triostat, thiotepa, bleomycin, and diagnostic radiological contrast agents, as well as lipothyronine (trade name: Triostat).

주사제, 특히 수불용성 약물의 주사제의 제조와 관련된 또 다른 문제는 멸균의 확보이다. 약물의 유제/현탁제의 멸균 제조는 제조 전의 모든 구성성분을 완전히 멸균한 다음, 모든 제조 단계에서 절대적인 무균 기술에 의해 이루어질 수 있다. 그러나, 그러한 방법은 시간 및 비용이 많이 소요된다. 또한, 약물의 제조 또는 보관동안 공기에 노출시킴으로써 약물 제제가 산화되면, 예를 들어 pH 감소, 약물의 분해, 및 탈색 등이 유발되고, 그리하여 약물 제제를 불안정화시키고/거나 유효기간을 단축시킨다.Another problem associated with the preparation of injectables, particularly injection of water insoluble drugs, is ensuring sterilization. The sterile production of the emulsion / suspension of the drug can be accomplished by absolute aseptic techniques at all stages of manufacture, after all the components prior to manufacture have been completely sterilized. However, such a method is time consuming and costly. In addition, oxidation of the drug formulation by exposure to air during manufacture or storage of the drug results in, for example, pH reduction, drug degradation, and discolouration, thereby destabilizing the drug formulation and / or shortening the shelf life.

약물 제제의 투여와 관련된 부작용이 갖는 그러한 문제점를 모면하기 위해, 대체 제제가 시도되어 왔다. 프로포폴에 있어서, 예를 들어 프로포폴-유도 통증을 감소시키는 방법은 용매의 지방 함량(예: 장쇄 트리글리세라이드(LCT)), 비스테로이드성 약물, 국소 마취제, 아편양 약물의 예비 투약, 전처리, 리도케인의 부가, 사이클로덱스트린의 부가, 및 미세여과(microfiltration)를 포함한다(예를 들어, Mayer et al., Anaesthesist, 45(11), 1082-4(1996), Davies, et al. Anaesthesia, 57, 557-61 (2002), Doenicke, et al., Anaesth. Analg., 82, 472-4(1996), Larsen et al., Anaesthesitis 50, 842-5 (2001), Lilley et al., Anaesthesia, 51, 815-8(1996), Bielen et al., Anesth. Analg., 82(5), 920-4(1996), 및 Knibbe et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 47(6), 653-60 (1999)). 그러나, 이러한 제제는 다른 부작용(예: 심혈관계 합병증)을 유발하거나, 프로포폴 유제의 불안정화를 초래한다.To remedy such a problem of the side effects associated with the administration of the drug product, alternative agents have been tried. In propofol, for example, methods for reducing propofol-induced pain include, but are not limited to, the fat content of the solvent (e.g., long chain triglyceride (LCT)), nonsteroidal drugs, topical anesthetics, premedication of opioid drugs, Addition, addition of cyclodextrin, and microfiltration (see for example Mayer et al., Anaesthesist, 45 (11), 1082-4 (1996), Davies, et al. Leysen et al., Anesthesiology 50, 842-5 (2001), Lilley et al., Anaesthesia, 51 (2002), Doenicke et al., Anaesth. Analg., 82, 472-4 82 (5), 920-4 (1996), and Knibbe et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 47 (6), 653 (1996), Bielen et al., Anesth. Analg. -60 (1999)). However, these agents cause other side effects (e.g., cardiovascular complications) or destabilize the propofol emulsion.

세균 감염의 문제를 극복하기 위해, 프로포폴 제제가 EDTA 등가물(예: 에데테이트), 펜테테이트, 또는 술파이트-함유 약물과 같은 항생제와 함께 개발되거나, 더 낮은 pH를 갖도록 제제화되었다(예를 들어, US 5,714,520, 5,731,355, 5,731,356, 6,028,108, 6,100,302, 6,147,122, 6,177,477, 6,399,087, 6,469,069 및 국제특허출원 WO 99/39696 참조). 그러나, 에데이트 및 펜테이트는 금속 이온 킬레이터이기 때문에, 신체 시스템으로부터 필수 금속이온을 제거함으로써 위험해질 수 있는 가능성도 있다. 더욱이, 약물 제제에 술파이트를 부가하는 것은 소아 집단 및 황에 알레르기를 갖는 일반적인 집단에 해로운 효과를 나타낼 가능성이 있다.To overcome the problem of bacterial infection, propofol preparations have been formulated with antibiotics such as EDTA equivalents (e.g., edetate), pentetate, or sulfite-containing drugs, or with lower pH (e.g., US 5,714,520, 5,731,355, 5,731,356, 6,028,108, 6,100,302, 6,147,122, 6,177,477, 6,399,087, 6,469,069 and international patent application WO 99/39696). However, since edodes and pentates are metal ion chelators, there is also the potential to be compromised by removal of the requisite metal ions from the body system. Moreover, the addition of sulfites to drug preparations has the potential to have deleterious effects on pediatric populations and on general populations with allergies to sulfur.

따라서, 약물의 비경구 투여 또는 in vivo 투여와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는 방법의 필요성이 남아 있다. 또한, 멸균 약제학적 조성물, 그러한 조성물을 제조하는 방법이 필요하다. 이와 함께, 약물의 불안정화를 막기 위해 약제학적 조성물의 산화를 감소시키거나 제거한 약제학적 조성물 및 그 제조방법이 필요하다.Thus, there remains a need for a method of reducing or eliminating the side effects associated with parenteral administration or in vivo administration of a drug. In addition, there is a need for sterile pharmaceutical compositions, methods of making such compositions. In addition, there is a need for a pharmaceutical composition with reduced or eliminated oxidation of pharmaceutical compositions and methods of making the same to prevent destabilization of the drug.

본 발명은 그러한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 장점 및 다른 장점 및 부가적인 발명의 특징은 본 명세서에 기재된 발명의 기재로부터 명확해 질 수 있다.The present invention provides such compositions and methods. These and other advantages and additional inventive features of the present invention can be made clear from the description of the invention described herein.

발명의 간단한 요약A brief summary of the invention

본 발명은 약제학적 조성물의 다양한 구현예를 제공한다. 다양한 구현예들의 하나, 몇몇, 또는 모든 특징을 본 발명의 서로 다른 구현예에서 찾을 수 있으며, 첨부된 청구항의 영역 내에 해당한다.The present invention provides various embodiments of pharmaceutical compositions. One, several, or all features of various implementations may be found in different implementations of the invention and fall within the scope of the appended claims.

본 발명은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물을 인간에게 투여 시 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 유효한 양의 알부민과 같은 단백질, 보다 바람직하게는 인간 혈청 알부민을 포함하고, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는데 유효한 양의 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물을 인간에게 투여 시 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 유효한 양의 알부민과 같은 단백질을 포함하고, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 산화를 억제하는데 유효한 양의 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises a quantity of a protein, such as albumin, effective to reduce one or more side effects upon administration of the pharmaceutical composition to a human, , More preferably human serum albumin, and the pharmaceutically acceptable carrier provides a pharmaceutical composition comprising an amount of diferoxamine effective to inhibit the growth of microorganisms in the pharmaceutical composition. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical substance and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable carrier, such as an albumin in an amount effective to reduce one or more side effects Wherein the pharmaceutically acceptable carrier provides a pharmaceutical composition comprising an amount of diferoxamine effective to inhibit oxidation in a pharmaceutical composition.

본 발명은 또한, 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민 및 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에에 투여하는 것을 포함하는, 인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 것과 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는 방법, 또는 산화를 억제하는 방법, 또는 미생물 증식 및 산화를 산화를 억제하기 하는 방법을 제공한다. 이러한 방법들은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는데 유효한 양 또는 약제학적 조성물에서 산화를 억제하는데 유효한 양의 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것을 포함한다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises a human pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition comprising albumin and diferoxamine, , A method of reducing one or more side effects associated with administering a pharmaceutical composition to a human. The present invention also provides a method of inhibiting the growth of microorganisms in a pharmaceutical composition, or a method of inhibiting oxidation, or a method of inhibiting microorganism growth and oxidation. Such methods include, but are not limited to, pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is capable of inhibiting oxidation in an amount or pharmaceutical composition effective to inhibit the growth of microorganisms in the pharmaceutical composition Comprising preparing an effective amount of a pharmaceutical composition comprising diferoxamine.

본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민을 포함하고, 약제학적 조성물에서의 알부민의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하인 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 물질의 질병 부위로의 전달을 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민을 포함하고 약제학적 조성물에서 알부민의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하인 약제학적 조성물을 in vitro 또는 in vivo 세포에 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 약물의 in vitro 또는 in vivo 세포와의 결합을 증진시키는 방법을 제공한다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin, wherein the ratio of albumin to pharmaceutical material in said pharmaceutical composition is about 18 : ≪ / RTI > 1 or less, to a disease site. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin and the ratio of albumin to pharmaceutical material in said pharmaceutical composition is about 18: 1 Or less in vivo, comprising administering to a cell in vitro or in vivo a pharmaceutical composition that is less than or equal to the amount of the pharmaceutical composition.

본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 인간의 질병 부위로 약물의 전달을 증진시키는데 유효한 양만큼 알부민을 포함하고, 알부민의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하인 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin by an amount effective to promote delivery of the drug to a human disease site, wherein albumin To about < RTI ID = 0.0 > 18: 1 < / RTI >

본 발명은 또한 약제학적 물질을 단백질과 결합시킴으로써 약제학적 약물의 in vitro 또는 in vivo 세포로의 전달을 증진시키는 방법으로서, 상기 단백질은 세포 상의 특정 세포-표면 수용체와 결합하고, 상기 단백질-약제학적 물질 조합의 상기 수용체와 결합은 상기 약제학적 물질의 전달을 유발하고, 상기 단백질의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하인, 약제학적 물질의 in vitro 또는 in vivo 세포로의 전달을 증진시키는 방법을 제공한다.The present invention also relates to a method for enhancing the delivery of a pharmaceutical drug to an in vitro or in vivo cell by binding the pharmaceutical substance to the protein, wherein the protein binds to a specific cell-surface receptor on the cell, Binding of the substance combination to the receptor induces delivery of the pharmaceutical agent and enhances delivery of the pharmaceutical agent to the in vitro or in vivo cells, wherein the ratio of the protein to the pharmaceutical agent is about 18: 1 or less ≪ / RTI >

발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

본 발명은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 경우의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 유효한 양의 알부민과 같은 단백질, 바람직하게는 인간 혈청 알부민을 포함하고, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는데 유효한 양의 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 경우의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 유효한 양의 알부민과 같은 단백질을 포함하고, 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 산화를 억제하는데 유효한 양의 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention is directed to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises an amount of albumin effective to reduce one or more side effects when administering the pharmaceutical composition to a human, The present invention provides a pharmaceutical composition comprising the same protein, preferably human serum albumin, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises an amount of diferoxamine effective to inhibit the growth of microorganisms in the pharmaceutical composition. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier is an amount of albumin effective to reduce one or more side effects when administering the pharmaceutical composition to a human, , Wherein the pharmaceutically acceptable carrier provides a pharmaceutical composition comprising an amount of diferoxamine effective to inhibit oxidation in a pharmaceutical composition.

임의의 적절한 약제학적 물질이 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 적절한 약제학적 물질로는 항암제 또는 항신생물제, 항미세소관 약물(antimicrotuble agent), 면역억제제, 마취제, 호르몬, 심혈관계 질환 치료약물, 항부정맥제, 항생제, 항진균제, 항고혈압제, 항히스타민제, 진통제, 소염제, 항관절염제, 및 혈관활성약물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 많은 다른 약물 부류에 유용하게 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는, 약제학적 물질로는 탁산(예: TaxolR(파클리탁셀), 및 TaxotereTM(도시탁셀)), 에피티론, 캄토테신, 콜키친, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 혈관활성 펩티드(예: 혈관활성 소장 펩티드), 암포테리신, 코르티코스테로이드, 프로포폴, 멜라토닌, 사이클로스포린, 라파마이신(시롤리무스), 타크롤리무스, 마이코페놀산, 이포스파미드, 비노렐빈, 반코마이신, 겜시타빈, SU5416, 티오페타, 블레오마이신, 진단 방산선 조영제, 및 그 유도체 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 유용한 다른 약물은 예를 들어, US 5,916,596 및 함께 계류중인 미국특허출원 09/446,783에 기재되어 있다. 바람직하게는, 약제학적 물질은 프로포폴, 파클리탁셀, 또는 도시탁셀이다. 보다 바람직하게는, 약제학적 물질은 프로포폴 또는 파클리탁셀이다. 가장 바람직하게는, 약제학적 물질은 프로포폴이다.Any suitable pharmaceutical material may be used in the pharmaceutical compositions of the present invention. Suitable pharmaceutical agents include, but are not limited to, anticancer agents or antineoplastics, antimicrotuble agents, immunosuppressants, anesthetics, hormones, cardiovascular drugs, antiarrhythmics, antibiotics, antifungal agents, antihypertensives, antihistamines, analgesics, , Anti-arthritic agents, and vasoactive drugs. The present invention may also be usefully employed in many different classes of drugs. More specifically, pharmaceutical substances include taxanes such as Taxol R (paclitaxel) and Taxotere TM (Urtaxel), epithilone, camptothecin, colchicine, amiodarone, thyroid hormone, vasoactive peptides Active small intestine peptides), amphotericin, corticosteroids, propolol, melatonin, cyclosporin, rapamycin (sylolimus), tacrolimus, mycophenolic acid, iphosphamide, vinorelbine, vancomycin, gemcitabine, SU5416, thiopeta , Bleomycin, diagnostic radiation contrast agents, and derivatives thereof, but are not limited thereto. Other drugs useful in the compositions of the present invention are described, for example, in US 5,916,596 and co-pending U. S. Patent Application Serial No. 09 / 446,783. Preferably, the pharmaceutical material is propolol, paclitaxel, or martax. More preferably, the pharmaceutical substance is propolol or paclitaxel. Most preferably, the pharmaceutical material is propofol.

TaxolR(파클리탁셀)(Bristol-Myers Squibb)은 난소, 유방, 폐, 식도, 및 머리 및 목의 암종에 대해 활성이 있다. 그러나, Taxol은 골수억제, 호중구감소성 발열(neutrophenic fever), 아나필락틱 반응, 및 말초 신경병증과 같은 현저한 독성 및 축적되는 독성 뿐만 아니라 투여와 관련된 독성을 유발하는 것으로 나타났다. 파클리탁셀은 물에 매우 불용성이며, 크레모포어가 용매로서 전형적으로 사용되어, 많은 주입 부피 및 특별한 튜빙 및 필터를 필요로 한다. 크레모포어는 심각할 수 있는 부작용과 관련되어 있으며, 그러한 부작용으로는 코르티코스테로이드, 항히스타민, 및 H2 차단제를 이용한 전치료를 필요로 할 수 있는 아나필락시스 및 다른 과민반응을 포함한다(예: Gelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37, 1590-1598, (2001)). TaxotereTM(docetaxel)은 안트라사이클린-내성 유방암의 치료에 사용되지만, 또한 이미 심각할 수 있는 과민반응 및 체액 저류의 부작용을 유도하는 것으로 나타났다. 에포티론(그리고, 그 유도체)은 또한 전형적으로 심각한 호중구감소증, 과민반응, 및 신경병증을 유발하는 것으로 나타났다.Taxol R (paclitaxel) (Bristol-Myers Squibb) is active against ovaries, breast, lung, esophagus, and head and neck carcinomas. However, Taxol has been shown to cause administration-related toxicity as well as significant toxicity and accumulating toxicity such as bone marrow suppression, neutrophenic fever, anaphylactic reaction, and peripheral neuropathy. Paclitaxel is very insoluble in water, and Clempore is typically used as a solvent, requiring many injection volumes and special tubing and filters. Krempora is associated with serious side effects, including adverse reactions that may require prior treatment with corticosteroids, antihistamines, and H2 blockers (eg, Gelderblom et al. , Eur. J. of Cancer, 37, 1590-1598 (2001)). Taxotere TM (docetaxel) is used in the treatment of anthracycline-resistant breast cancer, but has also been shown to induce side effects of hypersensitivity reactions and fluid retention that may already be severe. Epothilone (and its derivatives) have also been shown to typically induce severe neutropenia, hypersensitivity, and neuropathy.

프로포폴(2,6-디이소프로필페놀)은 소수성, 수불용성 오일이며, 그것은 인간의 전신 마취 및 진정작용을 유발하고 유지하기 위해 정맥 내 마취제로서 널리 이용된다. 프로포폴은 전형적으로 혈류에 직접투여되고, 혈액-뇌 관문을 통과한다. 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물은 이러한 관문을 통과하여 뇌의 관련 기전을 억제할 정도로 충분한 지용성을 가져야 한다. 프로포폴은 22.5℃에서 1.0 +/- 0.02 μM의 최대 수용해도를 갖는다(예를 들어, Tonner et al., Anesthesiology, 77, 926-931(1992) 참조). 프로포폴은 그 자체로서 용해제, 계면활성제, 용매를 함유하는 유제로서, 또는 수중유 유제로서 제제화된다(예를 들어, US 6,150,423, 6,326,406, 및 6,362,234 참조). 활성 약제학적 물질 이외에, 본 발명의 조성물은 약제학적 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체의 선택은 반드시 중요한 것은 아니며, 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 담체가 조성물에 사용될 수 있다. 담체의 선택은 바람직하게는 부분적으로 약제학적 조성물이 투여되어야 하는 특정 부위 및 약제학적 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 결정된다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 단백질을 포함한다. 임의의 적절한 단백질이 사용될 수 있다. 적절한 단백질의 예로는 알부민, IgA를 포함한 면역글로불린, 리포단백질, 아포리포단백질 B, 베타-2-마크로글로불린, 티로글로불린(thyroglobulin) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민, 가장 바람직하게는 인간 혈청 알부민을 포함한다. 본 발명에 적절한 알부민을 포함한 단백질은 원래 천연의 것이거나 합성되어 제조될 수 있다.Propol (2,6-diisopropylphenol) is a hydrophobic, water-insoluble oil that is widely used as an intravenous anesthetic to induce and maintain general anesthesia and sedation in humans. Propofol is typically administered directly into the bloodstream and through the blood-brain barrier. Pharmaceutical compositions containing propol should be sufficiently lipophilic to pass through these gates to inhibit the brain's associated mechanism. Propofol has a maximum water solubility of 1.0 +/- 0.02 μM at 22.5 ° C (see, for example, Tonner et al., Anesthesiology, 77, 926-931 (1992)). The propol itself is formulated as an emulsifier, a surfactant, an emulsion containing a solvent, or as an oil-in-water emulsion (see, for example, US 6,150,423, 6,326,406, and 6,362,234). In addition to active pharmaceutical materials, the compositions of the present invention include pharmaceutical carriers or excipients. The choice of carrier is not critical, and any carrier known in the art may be used in the composition. The choice of carrier is preferably determined in part by the particular site to which the pharmaceutical composition should be administered and by the particular method used to administer the pharmaceutical composition. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier comprises a protein. Any suitable protein may be used. Examples of suitable proteins include, but are not limited to, albumin, immunoglobulins including IgA, lipoproteins, apolipoprotein B, beta-2-macroglobulin, and thyroglobulin. Most preferably, the pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin, most preferably human serum albumin. Proteins, including albumin, which are suitable for the present invention, can be prepared either naturally or synthetically.

인간 혈청 알부민(HSA)는 Mr 65K의 용해도가 높은 구형 단백질이며, 585 개의 아미노산으로 구성된다. HSA는 혈장에서 가장 풍부한 단백질이며, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%에 기여한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17 개의 디설피드 결합, 하나의 유리 티올(Cys 34), 및 단일의 트립토판(Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용은 저부피 쇼크(hypovolumetric shock)의 예방 및 치료(Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463m (1997) 및 Hauser et al., Surgery, Gynecology and Obsterics, 150, 811-816 (1980) 참조) 그리고, 신생아의 고빌리루빈혈증의 치료에서 교환 주입(예를 들어, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6,85-120, (1980))과 관련된 것이 있다.Human serum albumin (HSA) is a globular protein with high solubility of Mr 65K and is composed of 585 amino acids. HSA is the most abundant protein in plasma and contributes 70-80% of the colloid osmolarity of human plasma. The amino acid sequence of HSA contains a total of 17 disulfide bonds, one free thiol (Cys 34), and a single tryptophan (Trp 214). Intravenous use of HSA solutions has been used to prevent and treat hypovolumetric shock (Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463m (1997) and Hauser et al., Surgery, Gynecology and Obsterics, -816 (1980)), and interchange infusion in the treatment of hyperbilirubinemia in neonates (e.g., Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)).

인간 혈청 알부민(HSA)은 여러 소수성 결합 부위(지방산에 대한, HSA의 총 8 개의 내인성 리간드)를 가지며, 다양한 세트의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물과 결합한다(Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York(1996)). 높은 친화도를 갖는 두 개의 결합 부위가 HSA의 서브도메인 ⅡA 및 ⅢA에서 제안되었으며, 그러한 서브 도메인은 극성 리간드 특징을 위한 부착 지점으로서 작용하는 표면과 가까이에 있는 하전된 라이신 및 아르기닌 잔기를 갖는 길다란 소수성 포켓이다(Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng, 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15(1992), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). 또한, 도시탁셀은 인간 혈장 단백질과 결합하는 것으로 나타났다(예를 들어, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(2), 147-51(1996)). 따라서, 임의의 특정 이론에 얽매이지 않기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 약제학적 조성물에서 알부민과 같은 단백질의 포접은, 적어도 일부가 인간 혈청 알부민이 본 발명의 조성물에 존재하는 임의의 유리 약물과 결합하는 것에서 기인하는 약제학적 조성물의 투여와 관련된 부작용의 감소를 유발하는 것으로 여겨진다.Human serum albumin (HSA) has several hydrophobic binding sites (a total of 8 endogenous ligands of HSA for fatty acids) and binds with a diverse set of drugs, particularly neutral and negatively charged hydrophobic compounds (Goodman et al. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Two binding sites with high affinity have been proposed in subdomains IIA and IIA of HSA, and such subdomains have a long hydrophobic nature with charged lysine and arginine residues near the surface acting as attachment points for polar ligand characterization Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan, Med Bull, < RTI ID = 0.0 > , 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng, 12, 439-46 et al., Nature, 358, 209-15 (1992), and Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Urtaxel has also been shown to bind human plasma proteins (see, for example, Urien et al., Invest. New Drugs, 14 (2), 147-51 (1996)). Thus, while not wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the encapsulation of a protein, such as albumin, in a pharmaceutical composition of the invention may be at least partially conjugated to any free drug where human serum albumin is present in the composition of the invention ≪ RTI ID = 0.0 > and / or < / RTI >

본 발명의 약제학적 조성물에 포함된 알부민의 함량은 약제학적 활성 물질, 다른 부형제, 및 의도된 투여경로 및 부위에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물에 포함된 알부민의 함량은 본원발명의 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 것에 기인하는 약리학적 활성 물질의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양이다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 액체의 형태로 제조되며, 그런 다음, 알부민이 그 액제에 부가된다. 바람직하게는, 액체 형태의 약제학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%(예를 들어, 약 0.5 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%)의 알부민을 포함한다. 가장 바람직하게는, 액체 형태의 약제학적 조성물은 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 알부민을 포함한다. 양제학적 조성물은 예를 들어, 동결건조, 분무건조, 유동상 건조, 습식 조립법, 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 적절한 방법에 의해 탈수될 수 있다. 조성물을 습식 조립법, 유동상 건조, 및 다른 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 적절한 방법과 같이 고체 형태로 제조할 경우, 알부민은 바람직하게는 활성 약제학적 물질 및 존재할 경우 다른 부형제에 용액으로서 적용된다. HSA 용액은 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%의 범위(약 0.5 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 또는 약 20 중량%) 이다.The amount of albumin contained in the pharmaceutical composition of the present invention will vary depending on the pharmaceutically active substance, other excipients, and the intended route of administration and site. Preferably, the amount of albumin contained in the composition is an amount effective to reduce one or more side effects of the pharmacologically active substance resulting from administration of the pharmaceutical composition of the present invention to a human. Typically, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the form of a liquid, and then albumin is added to the solution. Preferably, the liquid pharmaceutical composition comprises from about 0.1% to about 25% (e.g., about 0.5%, about 5%, about 10%, about 15%, about 20% Of albumin. Most preferably, the pharmaceutical composition in liquid form comprises from about 0.5% to about 5% albumin by weight. The parenteral compositions may be dehydrated by, for example, lyophilization, spray drying, fluid bed drying, wet granulation, and other suitable methods known in the art. When the composition is prepared in solid form, such as by wet granulation, fluid bed drying, and other suitable methods known in the art, the albumin is preferably applied as a solution to the active pharmaceutical material and, if present, to other excipients. The HSA solution is preferably in the range of about 0.1 wt% to about 25 wt% (about 0.5 wt%, about 5 wt%, about 10 wt%, about 15 wt%, or about 20 wt%).

알부민 이외에도, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 디페록사민을 포함한다. 디페록사민은 Streptomyces pilosus로부터 유리된 천연 물질이며, 철 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, USP 주사용 디페록사민 메실레이트는 근육내, 피하, 및 정맥내 투여에 사용 가능하다. 디페록사민 메실레이트 USP는 백색 내지 회백색의 분말이다. 그것은 물에서 쉽게 용해 가능하며, 그 분자량은 656.79 이다. 디페록사민 메실레이트의 화학명은 N-[5-[3-[(5-아미노펜틸)-히드록시카바모일]-프로피온-아미도]펜틸]-3[[5-((N-히드록시아세트아미도)펜틸]-카바모일]프로피오노히드록삼산 모노메탄술포네이트(염)이며, 그 구조식은 C25H48N6O8.CH3SO3H 이다. 실시예에 기재한 바와 같이, 디페록사민 또는 그의 유사체, 유도체, 또는 염(예: 메실레이트 염)은 약제학적 조성물에서 미생물 증식 및 산화를 억제하며, 그것은 조성물의 유리 약물과 결합하는 것으로 여겨진다. 디페록사민은 또한 페놀 화합물과 결합하는 것으로 나타났다(예를 들어, Juven et al., J. Appl. Bacteriol., 76(6), 626-31 (1994) 참조). 파클리탁셀, 도시탁셀, 프로포폴 등은 페놀 유사화합물이거나 페놀 또는 페닐 치환기를 갖는다. 그러므로, 디페록사민은 본 발명의 조성물에서 유리 약물과 결합하거나 유리 약물의 양을 감소시키고, 또한 그럼으로써 주사 시 자극 또는 통증을 감소시키거나 완화시킨다.In addition to albumin, the compositions of the present invention preferably comprise diferoxamine. Diperoxamine is a natural substance liberated from Streptomyces pilosus and can form iron complexes. For example, USP injectable dipropoxamine mesylate can be used for intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration. Diperoxamine mesylate USP is a white to off-white powder. It is readily soluble in water and has a molecular weight of 656.79. The chemical name of diferoxamine mesylate is N- [5- [3 - [(5-aminopentyl) -hydroxycarbamoyl] -propion-amido] pentyl] -3 [ Amido) pentyl] -carbamoyl] propionohydroxamic acid monomethanesulfonate (salt), the structure of which is C 25 H 48 N 6 O 8 .CH 3 SO 3 H. As described in the examples, Diperoxamine or an analogue, derivative, or salt thereof (e.g., mesylate salt) inhibits microbial growth and oxidation in a pharmaceutical composition, which is believed to bind to the free drug of the composition. (See Juven et al., J. Appl. Bacteriol., 76 (6), 626-31 (1994)). Paclitaxel, cidocell, propol and the like are phenolic- Diperoxamine can therefore be combined with the free drug in the composition of the present invention, Reducing the amount of and, and also to reduce the irritation or pain upon injection or mitigate thereby.

본원 발명의 조성물에 포함되는 디페록사민 또는 그것의 바람직한 염, 즉 디페록사민 메실레이트염의 양은 활성 약제학적 물질 및 다른 부형제에 의존할 것이다. 바람직하게는, 조성물에서의 디페록사민, 그의 염, 및 그 유사체의 양은 미생물의 증식을 억제하고/거나 산화를 억제하는데 유효한 양이다. 상기한 바와 같이, 전형적으로 약제학적 조성물은 액체의 형태로 제조되며, 그런 다음 디페록사민, 그의 염, 및 그 유사체를 용액에 부가한다. 바람직하게는, 액체 형태의 약제학적 조성물은 디페록사민 메실레이트를 약 0.1 중량% 포함한다. 조성물을 상기한 바와 같이 습식 조립법, 유동상 건조, 및 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 다른 방법과 같이 고체 형태로 제조할 경우, 디페록사민 메실레이트는 바람직하게는 활성 약제학적 물질 및 존재한다면 다른 부형제에 용액으로서 적용된다. 디페록사민 메실레이트 용액은 바람직하게는 디페록사민을 약 0.0001 중량% 내지 약 0.5 중량%(예를 들어, 약 0.005 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.25 중량%) 함유한다.The amount of diferoxamine or a preferred salt thereof, i.e., a diferoxamine mesylate salt, contained in the composition of the present invention will depend on the active pharmaceutical substance and other excipients. Preferably, the amount of diferoxamine, its salts, and analogues thereof in the composition is an amount effective to inhibit and / or inhibit the proliferation of microorganisms. As noted above, typically the pharmaceutical composition is prepared in the form of a liquid, which is then added to the solution with diferoxamine, its salts, and analogs thereof. Preferably, the pharmaceutical composition in liquid form comprises about 0.1% by weight of dipropoxamine mesylate. When the composition is prepared in the solid form as described above, such as by wet granulation, fluid bed drying, and other methods known to those of ordinary skill in the art, the diferoxamine mesylate is preferably an active agent Lt; RTI ID = 0.0 > excipient < / RTI > The solution of diferoxamine mesylate preferably contains about 0.0001 wt.% To about 0.5 wt.% (E.g., about 0.005 wt.%, About 0.1 wt.%, About 0.25 wt.%) Of diferoxamine.

본 발명에서, 약제학적 조성물은 조성물의 특징을 향상시키기 위해 다른 물질, 부형제, 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 나노입자 또는 나노방울의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 소정의 음으로 하전된 구성성분을 부가할 수 있다. 그러한 음으로 하전된 부가 성분으로는 글리콜산, 콜산, 체노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코체노데옥시콜산, 타우로체노데옥시콜산, 리토콜산, 우루소데옥시콜산, 데하이드로콜산, 및 기타로 구성된 담즙산의 담즙산 염; 포스파티딜콜린, 팔미토일올레오릴포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함하는 레시틴(계란 노른자)계 인지질을 포함하는 인지질 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 인지질로는 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디스테아리올포스파티딜콜린(DSPC), 수소화 간장 포스파티딜콜린(HSPC), D-α-포스파티딜콜린, β-아세틸-γ-O-헥사데실, L-α-포스파티딜콜린, β-아세틸-γ-O-헥사데실, DL-α-포스파티딜콜린, β-아세틸-γ-O-헥사데실, L-α-포스파티딜콜린, β-아세틸-γ-O-옥타데실, L-α-포스파티딜콜린, β-아라키도노일-γ-O-헥사데실, L-α-포스파티딜콜린, β-아세틸-γ-O-(옥타데크-9-시스-에닐), D-α-포스파티딜콜린, β-아라키도노일-γ-O-팔미토일, 3-sn-포스파티딜콜린, 2-아라키디노일-1-스테아로일, L-α-포스파티딜콜린, β-아라키도노일-γ-스테아로일, L-α-포스파티딜콜린, 디아라키도노일, L-α-포스파티딜콜린, 디베헤노일, L-α-포스파티딜콜린, β-(cis-8,11,14-에이코사트리에노일)-γ-O-헥사데실, L-α-포스파티딜콜린, β-올레오일-γ-미리스토일, L-α-포스파티딜콜린, β-(필렌-1-일)데카노일-γ-팔미토일, 3-sn-포스파티딜-N,N-디메틸에탄올아민, 1,2-디팔미토일, L-α-포스파티딜에탄올아민, 디헵타데카노일, 3-sn-포스파티딜에탄올아민, 1,2-디라우로일, 3-sn-포스파티딜에탄올아민, 1,2-디미리스토일, 3-sn-포스파티딜에탄올아민, 1,2-디올레오일, 3-sn-포스파티딜에탄올아민, 1,2-디팔미토일, L-α-포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일, L-α-포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일, L-α-포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일, N-단실, L-α-포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일, N,N-디메틸, L-α-디미리스토일포스파티딜글리세롤(소듐염)(DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(소듐염)(DMPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤(소듐염)(DPPG), 디스테아로일포스파티딜글리세롤(소듐염)(DSPG), N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 소듐(MPEG-DSPE), L-α-포스파티드산, 디데카노일 소듐염, L-α-포스파티드산, 디헵타데카노일 소듐염, 3-sn-포스파티드산, 1,2-디미리스토일 소듐염, L-α-포스파티드산, 디옥타노일 소듐염, L-α-포스파티드산, 디올레오일 소듐염, L-α-포스파티드산, 디팔미토일 소듐염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디미리스토일 소듐염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디올레오일 소듐염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디팔미토일 암모늄염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디미리스토일 소듐염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디팔미토일 암모늄염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, 디스테아로일 암모늄염, L-α-포스파티딜-DL-글리세롤, β-올레일-γ-팔미토일 암모늄염, L-α-포스파티딜이노시톨 암모늄염, L-α-포스파티딜이노시톨 소듐염, L-α-포스파티딜-L-세린, 디올레오일 소듐염, L-α-포스파티딜-L-세린, 및 디팔미토일 소듐염 등이 있다. 예를 들어, 소듐 콜리스테릴 술페이트 등과 같은 음으로 하전된 계면활성제인 유화제는 첨가제로서 또한 적절하다.In the present invention, the pharmaceutical composition may contain other substances, excipients, or stabilizers to improve the characteristics of the composition. For example, certain negatively charged components may be added to increase stability by increasing the negative zeta potential of the nanoparticles or nanoparticles. Such negatively charged additional ingredients include, but are not limited to, glycolic acid, cholic acid, cenodeoxycholic acid, taurocholic acid, glycocenyloctoxycholic acid, taurochenodeoxycholic acid, lithocholic acid, urushoda deoxycholic acid, dehydrocholic acid, and A bile acid salt of a bile acid; Lecithin, including phosphatidylcholine, palmitoyloleoylphosphatidylcholine, palmytoylenoloylphosphatidylcholine, stearoyloloneoylphosphatidylcholine, stearoyloleoylphosphatidylcholine, stearoylarachidoylphosphatidylcholine, and dipalmitoylphosphatidylcholine But not limited to, phospholipids, including phospholipids. Other phospholipids include, but are not limited to, L-alpha -dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dioloylphosphatidylcholine (DOPC), disteariol phosphatidylcholine (DSPC), hydrogenated hepatic phosphatidylcholine (HSPC), D- ? -acetyl-? -O-hexadecyl, L-? -phosphatidylcholine,? -acetyl-? -O-hexadecyl, DL-? -phosphatidylcholine,? ? -Acetyl-? -O-octadec-9-cis-octadecyl, L-? -Phosphatidylcholine,? -Arachidonoyl-? -O-hexadecyl, L-? -Phosphatidylcholine, 2-arachidinoyl-1-stearoyl, L-α-phosphatidylcholine, β-arachidyl, β-arachidonyl-γ-O-palmitoyl, 3-sn-phosphatidylcholine L-alpha-phosphatidylcholine, l-alpha-phosphatidylcholine, dibeanoyl, L- alpha -phosphatidylcholine, beta - (cis-8,11,14-eicosatri Nonyl) -γ-O-hexadecyl, L-α- Phosphatidylcholine,? -Oleoyl-? -Myristoyl, L-? -Phosphatidylcholine,? - (filen-1-yl) decanoyl-γ-palmitoyl, 3-sn-phosphatidyl- Phosphatidylethanolamine, 1,2-dipalmitoyl, L-alpha-phosphatidylethanolamine, diheptadecanoyl, 3-sn-phosphatidylethanolamine, 1,2- Phosphatidylethanolamine, dimyristoyl, 3-sn-phosphatidylethanolamine, 1,2-diolureo, 3-sn-phosphatidylethanolamine, 1,2-dipalmitoyl, L- phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl, L-alpha-phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl, N-lysyl, L- alpha -phosphatidylethanolamine, dipalmitoyl, N, N-dimethyl, L- (DMPG), dipalmitoyl phosphatidylglycerol (sodium salt) (DMPG), dipalmitoyl phosphatidylglycerol (sodium salt) (DPPG), distearoylphosphatidylglycerol (sodium salt) DSPG), N- ( Phosphoethanolamine sodium (MPEG-DSPE), L-alpha-phosphatidic acid, sodium decanoate sodium salt , L-alpha-phosphatidic acid, diheptadecanoyl sodium salt, 3-sn-phosphatidic acid, 1,2-dimyristoyl sodium salt, L-alpha-phosphatidic acid, dioctanoyl sodium salt, L alpha-phosphatidylsodium salt, L-alpha-phosphatidylsodium salt, L-alpha-phosphatidyl-DL-glycerol, dimyristoyl sodium salt, DL-glycerol, diolauryl sodium salt, L-α-phosphatidyl-DL-glycerol, dipalmitoylammonium salt, L-α-phosphatidyl-DL- glycerol, dimyristoyl sodium salt, L- L-alpha-phosphatidylinositol, L-alpha-phosphatidyl-L-glycerol, distearoylammonium salt, L- alpha -phosphatidyl-DL- glycerol, beta -oleyl- gamma-palmitoylammonium salt, Ammonium salts, L-α-phosphatidylinositol sodium salt, L-α-phosphatidyl-L-serine, diolauryl sodium salt, L-α-phosphatidyl-L-serine and dipalmitoyl sodium salt. For example, emulsifiers which are negatively charged surfactants such as sodium cholesteryl sulfate and the like are also suitable as additives.

약제학적 물질(예: 프로포폴)은 단독으로 또는 수용성 용매에 용해되어 사용될 수 있다. 대두, 잇꽃, 면실, 옥수수, 해바라기, 땅콩, 밤, 또는 올리브 오일과 같은 광범위한 수불용성 용매가 사용될 수 있다. 바람직한 오일은 식물유이며, 그중에서도 대두유가 가장 바람직하다. 대두유는 조성물에서 1 중량% 내지 10 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 바람직하게는 대두유는 약제학적 조성물 중에 약 3 중량%의 양으로 존재한다.Pharmaceutical materials (such as propofol) may be used alone or in solution in a water-soluble solvent. A wide range of water insoluble solvents such as soybean, safflower, cottonseed, corn, sunflower, peanut, chestnut, or olive oil may be used. Preferred oils are vegetable oils, of which soybean oil is most preferred. Soybean oil may be used in the composition in an amount ranging from 1% to 10% by weight. Preferably the soybean oil is present in the pharmaceutical composition in an amount of about 3% by weight.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제로 안정화될 수 있다. 여기에 사용된 용어 "계면활성제"는 양쪽성 분자의 계면활성 그룹(들)을 말한다. 임의의 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성, 및 양쪽성이온성일 수 있다. 임의의 적절한 계면활성제가 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 계면활성제로는 예를 들어, 포스파티드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 및 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 사용될 수 있다. 적절한 계면활성제는 계란 레시틴, 트윈 80, 및 비타민 E-t d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 숙시네이트(TPGS)이다. 대두유 함유제제에서는, 계란 레시틴이 바람직하고, 3%의 대두유를 함유하는 제제에서 1.2 중량% 이상, 바람직하게는 1.1 중량% 이상을 함유한다. 대두유가 없는 제제에서는, 0.1 내지 1.5 중량%의 트윈 80 또는 0.5 내지 4 중량%의 비타민 E-TPGS가 적절하다. 바람직하게는, 1.5 중량%의 트윈 80 또는 1 중량%의 비타민 E-TPGS가 사용된다. 다른 적절한 계면활성제의 예는 예를 들어, Becher, Emulsions: Theory and Practice, Robert E. Kriger Publishing, Malabar, Fla. (1965)에 기재되어 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be stabilized with a pharmaceutically acceptable surfactant. As used herein, the term "surfactant" refers to the surfactant group (s) of amphoteric molecules. Optional surfactants can be anionic, cationic, nonionic, and amphoteric. Any suitable surfactant may be included in the pharmaceutical compositions of the present invention. Suitable surfactants include, for example, phosphatides, polyoxyethylene sorbitan esters, and tocopheryl polyethylene glycol succinate. Suitable surfactants are egg lecithin, tween 80, and vitamin E-t d-a-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate (TPGS). In soybean oil containing preparations, egg lecithin is preferred and contains at least 1.2% by weight, preferably at least 1.1% by weight, in the formulation containing 3% soybean oil. In formulations without soybean oil, 0.1 to 1.5% by weight of Tween 80 or 0.5 to 4% by weight of Vitamin E-TPGS is suitable. Preferably, 1.5 wt% Tween 80 or 1 wt% Vitamin E-TPGS is used. Examples of other suitable surfactants include, for example, Becher, Emulsions: Theory and Practice, Robert E. Kriger Publishing, Malabar, Fla. (1965).

본 발명의 조성물의 매우 다양한 적절한 제제가 존재한다(예를 들어, US 5,916,596 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시에 불과하며 절대로 이에 제한되는 것은 아니다. 경구투여에 적절한 제제는 (a) 물, 식염수, 또는 오렌지 쥬스와 같은 희석제에 용해된 유효한 양의 화합물과 같은 액체 용액, (b) 고체 또는 과립으로서 이미 결정된 양의 활성성분을 함유하는 캡슐, 사켓, 또는 정제, (c) 적절한 액체 중의 현탁제, 및 (d) 적절한 유제로 구성될 수 있다. 정제 형태는 하나 이상의 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 이산화실리콘, 크로크카멜로오스 소듐, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충화제, 습윤제, 보존제, 방향제, 및 약제학적으로 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 방향제, 대개 수크로오스 및 아카시아, 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함할 수 있으며, 패스틸레(pastilles)는 활성성분뿐만 아니라 당해 기술분야에 공지되어 있는 부형제를 함유하는 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아, 유제, 겔 등과 같은 불화성 베이스 중에 활성성분을 포함한다.A wide variety of suitable formulations of the compositions of the present invention exist (see, for example, US 5,916,596). The following preparations and methods are by way of illustration only and not by way of limitation. Formulations suitable for oral administration may be presented as (a) a liquid solution such as an effective amount of a compound dissolved in a diluent such as water, saline, or orange juice, (b) a capsule containing an active ingredient in an amount already determined as a solid or granule, , Or tablets, (c) suspensions in suitable liquids, and (d) suitable emulsions. The tablet form may be in the form of one or more of lactose, mannitol, corn starch, potato starch, microcrystalline cellulose, acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, crocamellose sodium, talc, magnesium stearate, stearic acid and other excipients, Flavoring agents, wetting agents, preservatives, perfumes, and pharmaceutically acceptable excipients. The lozenge forms may contain active ingredients in fragrances, usually sucrose and acacia, or tragacanth; pastilles may contain not only the active ingredients but also gelatin and glycerin containing excipients known in the art, Or an active ingredient in an immiscible base such as sucrose and acacia, emulsion, gel and the like.

비경구 투여에 적절한 제제로는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도하는 수여체의 혈액과 등장이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장 멸균 주사액, 및 현탁화제, 가용화제, 점증제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제를 포함한다. 제제는 앰플 및 바이얼과 같은 일회-투여량 또는 여러회-투여량이 봉인된 용기에 존재할 있으며, 동결 건조(lyophililzed) 조건에서 저장할 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균의 액체 부형제(예: 주사용수)의 부가만을 필요로 한다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사 가능한 제제가 바람직하다.Formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous, isotonic sterile injectable solutions, suspending agents, solubilizing agents, suspending agents, suspending agents, suspending agents, suspending agents, suspending agents, , Thickeners, stabilizers, and preserving agents, which are known to those skilled in the art. The formulations are present in sealed, single-dose or multi-dose containers such as ampoules and vials, may be stored under lyophililzed conditions, and may be stored in a sterile liquid vehicle (e.g., water for injection) . ≪ / RTI > Immediate injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules, and tablets of the kind described above. Injectable formulations are preferred.

에어로졸 투여에 적절한 제제는 현탁화제, 가용화제, 점증제, 안정화제, 및 보존제 단독으로 또는 다른 적절한 구성성분과 함께 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액 뿐만 아니라, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장 멸균액을 단독으로 또는 흡입에 의해 투여하기 위한 에어로졸 제제로 제조될 수 있는 다른 적절한 구성성분과 함께 포함한다. 이러한 에어로졸 제제는 디클로로플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 적절한 추진제에 가할 수 있다. 그들은 또한 네불라이저 또는 분무기와 같은 비가압 제제의 약물로서 제제화될 수 있다.Formulations suitable for aerosol administration include aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers, and preservatives alone or in combination with other suitable components, as well as antioxidants, buffers, Together with other suitable components which may be prepared with an aerosol formulation for administration by inhalation, either alone or in admixture with an aqueous, non-aqueous, isotonic sterile solution which may contain solutes. These aerosol formulations can be added to pressurized propellants, such as dichlorofluoromethane, propane, nitrogen, and the like. They may also be formulated as a non-pressure-sensitive drug, such as a nebulizer or sprayer.

다른 적절한 제제 또한 가능하며, 예를 들어 좌제가 유화 기제 또는 수용성 기제와 같은 다양한 기제의 사용에 의해 제조될 수 있다. 질내 투여에 적절한 제제는 활성성분 이외에 당해 기술분야에 적절하다고 공지되어 있는 담체를 함유하는 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 겔, 파스타, 거품, 또는 스프레이제로서 존재할 수 있다.Other suitable formulations are also possible, for example suppositories may be prepared by the use of a variety of bases such as emulsifying bases or water-soluble bases. Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations containing, in addition to the active ingredient, carriers known to be appropriate in the art.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 pH 4.5 내지 9.0, 보다 바람직하게는 pH 5.0 내지 8.0을 갖도록 제제화된다. 약제학적 조성물은 또한 적절한 장성 조절제(tonicity modifier)의 부가에 의해 혈액과 등장이 되도록 제조될 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 또한 바람직하게는 발열성 물질이 없는 물 또는 USP 주사용수를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 멸균 수성 제제, 나노입자, 수중유(o/w) 유제, 또는 유중수(w/o) 유제로서 제조된다. 가장 바람직하게는, 약제학적 조성물은 수중유 유제이다.In a preferred embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is formulated to have a pH of 4.5 to 9.0, more preferably a pH of 5.0 to 8.0. Pharmaceutical compositions may also be formulated to be compatible with blood by the addition of a suitable tonicity modifier. Moreover, the pharmaceutically acceptable carrier may also preferably contain water without pyrogen or USP water for injection. Preferably, the compositions of the present invention are prepared as sterile aqueous preparations, nanoparticles, oil-in-water (o / w) emulsions or water-in-oil (w / o) emulsions. Most preferably, the pharmaceutical composition is an oil-in-water emulsion.

본 발명에 따른, 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물에서, 수중유 유제는 수용성 용매 단독에 프로포폴을 용해하는 단계, 그런 다음 알부민, 디페록사민, 계면활성제, 및 다른 수용성 성분을 함유하는 수상을 제조하는 단계, 그런 다음 상기 오일 및 수상을 혼합하는 단계에 의해 제조된다. 조유제는 10,000 내지 25,000 psi의 압력의 고압에서 균질화하고 5 내지 20 회의 주기를 재순환함으로써 이상적인 유제가 형성된다. 바람직한 압력은 15,000 psi 내지 20,000 psi이고 , 보다 바람직하게는 10,000 psi 이다. 조유제는 7 내지 15 주기동안 재순환될 수 있으며, 바람직하게는 15 주기동안 재순환된다. 택일적으로는, 호모게나이저를 통한 물질의 통과가 이용될 수 있다.In a pharmaceutical composition comprising a propol, according to the present invention, the oil-in-water emulsion is prepared by dissolving propolol in a water-soluble solvent alone and then preparing an aqueous phase containing albumin, diferoxamine, a surfactant, and other water- , Followed by mixing the oil and water phase. The pesticide is homogenized at a high pressure of 10,000 to 25,000 psi and recycles 5 to 20 cycles to form an ideal emulsion. The preferred pressure is from 15,000 psi to 20,000 psi, more preferably 10,000 psi. The stabilizer may be recycled for 7 to 15 cycles, preferably for 15 cycles. Alternatively, passage of material through a homogenizer may be utilized.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 200 nm 미만의 입자 또는 방울 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀, 도시탁셀, 라파마이신, 사이클로스포린, 프로포폴, 및 기타 약물의 경우, 이러한 분산제의 평균 크기는 200 nm 미만이다.Preferably, the composition of the present invention may have a particle or droplet size of less than about 200 nm. For example, in the case of paclitaxel, cytoskeletal, rapamycin, cyclosporin, propofol, and other drugs, the average size of such dispersants is less than 200 nm.

본 발명은 또한 인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 것과 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그 방법은 인간에게 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민 및 디페록사민을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여 상기 나타낸 약제학적 조성물, 약제학적 물질, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 그리고 그들의 성분에 대한 기재는 또한, 본 발명의 방법의 동일한 측면에 적용 가능하다.The invention also provides a method of reducing one or more side effects associated with administering a pharmaceutical composition to a human. The method comprises administering to a human a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises a pharmaceutical composition comprising albumin and diferoxamine. The above-mentioned pharmaceutical compositions, pharmaceutical substances, and pharmaceutically acceptable carriers, and descriptions of their components in connection with the pharmaceutical composition of the present invention are also applicable to the same aspect of the method of the present invention.

본 발명에서 인간에게 투여되는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 특정 약제학적 조성물, 투여방법, 및 치료되는 특정 부위에 따라 변화할 것이다. 투여량은 특정 질병에 대한 치료학적 또는 예방적 반응과 같은 바람직한 반응을 일으키기에 충분해야 하며, 또는 약제학적 물질이 프로포폴과 같은 마취제일 경우 바람직한 시간 프레임 내에서 마취 반응을 일으키기에 충분해야 한다.The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention to be administered to humans in the present invention will vary depending on the specific pharmaceutical composition, method of administration, and the particular site to be treated. The dosage should be sufficient to cause a desired response, such as a therapeutic or prophylactic response to a particular disease, or sufficient to cause an anesthetic response within a desired time frame if the pharmaceutical agent is an anesthetic agent such as a propol.

인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 임의의 적절한 수단이 본 발명의 문맥 내에서 사용될 수는 있지만, 바람직하게는 본 발명의 조성물은 인간에게 정맥내 투여, 동맥내 투여, 폐내 투여, 경구 투여, 흡입 투여, 폐포내 투여, 근육내 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 안구내 투여, 초내(intrathecal) 투여, 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 호흡기의 상태를 치료하기 위해 흡입에 의해 투여할 수 있다. 알부민은 호흡기의 내벽 및 분무물에서의 천연성분이기 때문에, 본 발명의 조성물의 흡입과 관련된 최소한의 부작용이 있다. 본 발명의 조성물은 폐 섬유화, 폐쇄세기관지기질화폐렴, 폐암, 기관지폐포성암 등과 같은 호흡기 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.Although any suitable means of administering a pharmaceutical composition to a human may be used within the context of the present invention, preferably the composition of the invention is administered to a human by intravenous, intraarterial, intrapulmonary, oral, , Intrapulmonary, intramuscular, intravaginal, subcutaneous, intraocular, intrathecal, or transdermal administration. For example, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by inhalation to treat the condition of the respiratory tract. Since albumin is a natural component in the inner wall of the respiratory tract and in the spray, there is a minimal side effect associated with the inhalation of the compositions of the present invention. The composition of the present invention can be used to treat respiratory diseases such as pulmonary fibrosis, closed bronchiogeotropic pneumonia, lung cancer, bronchopulmonary cancer and the like.

본 발명의 방법은 인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 것과 관련된 하나 이상의 부작용의 감소를 유발한다. 그러한 부작용으로는 예를 들어, 골수억제, 신경독성, 과민반응, 염증, 혈관자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 및 이들의 조합 등이 있다. 그러나, 이러한 부작용은 매우 예시적이고, 다양한 약제학적 물질과 관련된 다른 부작용 또는 부작용들의 조합이 본 발명의 새로운 조성물 및 방법의 사용에 의해 감소되거나 제거될 수 있다.The methods of the invention result in the reduction of one or more side effects associated with administering the pharmaceutical composition to humans. Such side effects include, for example, bone marrow suppression, neurotoxicity, hypersensitivity reaction, inflammation, vascular irritation, phlebitis, pain, skin irritation, and combinations thereof. However, such side effects are very illustrative, and other side effects or combinations of side effects associated with various pharmaceutical substances may be reduced or eliminated by the use of the novel compositions and methods of the present invention.

본 발명은 또한 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. "미생물 증식의 억제"는 약제학적 조성물에서 미생물의 완전한 제거 또는 약제학적 조성물에서 미생물의 양 또는 증식 속도의 감소를 의미한다. 본 발명의 방법은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물에서 미생물의 증식을 억제하는데 유효한 양의 디페록사민, 그의 염, 그 유사체, 및 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 산화를 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 조성물의 산화를 억제하는데 유효한 양의 디페록사민, 그의 염, 그 유사체, 및 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여 상기 나타낸 약제학적 조성물, 약제학적 물질, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 그리고 그들의 성분에 대한 기재는 또한, 본 발명의 방법의 동일한 측면에 적용 가능하다.The present invention also provides a method for inhibiting the growth of microorganisms in a pharmaceutical composition. "Inhibition of microbial proliferation" means complete removal of the microorganism in the pharmaceutical composition or reduction in the amount or rate of proliferation of the microorganism in the pharmaceutical composition. The method of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical substance and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier is an effective amount of a compound selected from the group consisting of dipropoxamine, a salt thereof, And analogues thereof, and combinations thereof. The present invention also provides a method for inhibiting oxidation of a pharmaceutical composition. The method comprises administering a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises an amount of diferoxamine, a salt thereof, an analogue thereof, and an amount effective to inhibit the oxidation of the pharmaceutical composition; and And a pharmaceutical composition comprising a combination of these. The above-mentioned pharmaceutical compositions, pharmaceutical substances, and pharmaceutically acceptable carriers, and descriptions of their components in connection with the pharmaceutical composition of the present invention are also applicable to the same aspect of the method of the present invention.

본 발명의 조성물에 포함되는 디페록사민, 또는 그의 바람직한 염, 디페록사민 메실레이트염의 양은 활성 약제학적 물질 및 다른 부형제에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물에서 디페록사민, 그의 염, 및 그 유사체의 양은 미생물의 증식 및/또는 산화를 억제하는데 유효한 양이다. 상기한 바와 같이, 전형적으로 약제학적 조성물을 액체의 형태로 제조하고, 그런 다음 디페록사민, 그의 염, 및 그 유사체를 용액 상태로 부가한다. 바람직하게는, 액체 형태의 약제학적 조성물은 약 0.0001 중량% 내지 약 0.5 중량%(예: 약 0.005 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.25 중량%)의 디페록사민, 그의 염, 또는 그 유사체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 액체 형태의 조성물은 유사한 양의 바람직한 디페록사민 염인 디페록사민 메실레이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 액체 형태의 약제학적 조성물은 약 0.5 중량%의 디페록사민 메실레이트를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물을 상기한 바와 같이 습식 조립법, 유동상 건조, 및 다른 당해 기술분야에 공지된 방법과 같이 고체 형태로 제조할 경우, 디페록사민 메실레이트는 바람직하게는 활성 약제학적 물질 및 존재한다면 다른 부형제에 용액으로서 적용한다. 디페록사민 메실레이트 용액은 바람직하게는 디페록사민인 약 0.0001 중량% 내지 약 0.5 중량%(예: 약 0.005 중량%, 약 0.1 중량%, 또는 약 0.25 중량%) 이다.The amount of diferoxamine, or a preferred salt thereof, diferoxamine mesylate salt, contained in the composition of the present invention will vary depending on the active pharmaceutical substance and other excipients. Preferably, the amount of diferoxamine, its salts, and analogues thereof in the composition is an amount effective to inhibit the proliferation and / or oxidation of microorganisms. As noted above, typically the pharmaceutical composition is prepared in the form of a liquid, and then the diferoxamine, its salts, and analogs thereof are added in solution. Preferably, the pharmaceutical composition in liquid form comprises from about 0.0001% to about 0.5%, such as about 0.005%, about 0.1%, or about 0.25%, by weight of dipropoxamine, . More preferably, the composition in liquid form comprises a similar amount of the preferred diferoxamine salt, diferoxamine mesylate. Most preferably, the pharmaceutical composition in liquid form comprises about 0.5% by weight of dipropoxamine mesylate. When the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the solid form as described above, such as wet granulation, fluid bed drying, and other methods known in the art, the diferoxamine mesylate is preferably an active pharmaceutical substance and If present, apply as a solution to other excipients. The solution of diphelaxamine mesylate is preferably about 0.0001 wt.% To about 0.5 wt.% (E.g., about 0.005 wt.%, About 0.1 wt.%, Or about 0.25 wt.%)

본 발명은 또한 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민을 포함하고, 약제학적 조성물에서의 알부민의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하인 약제학적 조성물을 인간에에 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 물질의 질병 부위로의 전달을 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민을 포함하고 약제학적 조성물에서 알부민의 약제학적 물질에 대한 비율은 18:1 이하인 약제학적 조성물을 in vitro 또는 in vivo 세포에 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 약물의 in vitro 또는 in vivo 세포와의 결합을 증진시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법과 관련하여 상기 나타낸 약제학적 조성물, 약제학적 물질, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 그리고 그들의 성분에 대한 기재는 또한, 본 발명의 수송 및 결합 방법의 동일한 측면에 적용 가능하다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein said pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin, wherein the ratio of albumin to pharmaceutical material in said pharmaceutical composition is about 18 : ≪ / RTI > less than or equal to 1, to a disease site. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical substance and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin and the ratio of albumin to pharmaceutical substance in the pharmaceutical composition is 18: 1 or less The invention provides a method of enhancing the binding of a pharmaceutical drug to an in vitro or in vivo cell, comprising administering to the cell an in vitro or in vivo composition. The above described pharmaceutical compositions, pharmaceutical materials, and pharmaceutically acceptable carriers, and compositions thereof, in connection with the pharmaceutical compositions and methods of the present invention are also applicable to the same aspects of the inventive transport and binding methods It is possible.

약제학적 물질의 질병 부위로의 수송을 증진시키는 방법 또는 약제학적 물질의 세포와의 결합을 증진시키는 방법에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 바람직하게는 알부민, 가장 바람직하게는 인간 혈청 알부민을 포함한다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 예를 들어 약제학적 조성물에서 인간 혈청 알부민과 같은 단백질의 약제학적 물질에 대한 비율은 약제학적 물질이 세포와 결합하는 결합하는 능력 및 약제학적 물질의 세포로의 수송 능력에 영향을 준다. 이와 관련하여, 단백질의 약제학적 물질에 대한 더 높은 비율은 더 빈약한 약제학적 물질의 세포 결합 및 수송과 연관이 있으며, 이는 아마도 세포 표면에서의 수용체에 대한 경쟁의 결과일 것이다. 단백질(예: 알부민)의 약리학적 활성물질에 대한 비율은 약제학적 물질이 세포에 결합되거나 세포에 의해 전달되기에 충분한 양이 되도록 해야 한다. 단백질-약물 제제의 예시적인 비율은 단백질:약물이 0.01 내지 약 100:1이다. 보다 바람직하게는, 그 비율은 0.02:1 내지 약 40:1이다. 단백질의 약제학적 물질에 대한 비율은 서로 다른 단백질 및 약제학적 물질의 조합에 대해 최적화되어야 하지만, 일반적으로 단백질(예: 알부민)의 약제학적 물질에 대한 비율은 약 18:1 이하(예: 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 또는 약 3:1) 이다. 보다 바람직하게는, 그 비율은 약 0.2:1 내지 약 12:1 이다. 가장 바람직하게는, 그 비율은 약 1:1 내지 약 9:1 이다. 바람직하게는, 제제는 필수적으로 크레모포어를 함유하지 않으며, 보다 바람직하게는 Cremophor ELR(BASF)를 함유하지 않는다. Cremophor ELR은 밤나무 오일의 폴리에테르이며 에틸렌 옥사이드인 비이온성 유화제이다. 상기한 바와 같이, 크레모포어는 전형적으로 파클리탁셀의 용매로서 사용되며, 심각할 수 있는 부작용과 관련이 있다(예를 들어, 상기 Gelderblom et al. 참조).In a method for promoting the transport of a pharmaceutical substance to a disease site or for enhancing the binding of a pharmaceutical substance to a cell, the pharmaceutically acceptable carrier preferably comprises albumin, most preferably human serum albumin . Without being bound to any particular theory, for example, the ratio of a protein to a pharmaceutical substance, such as human serum albumin, in a pharmaceutical composition may be determined by the ability of the pharmaceutical substance to bind to the cell and the ability of the pharmaceutical substance to transport It affects ability. In this regard, a higher proportion of the protein's pharmaceutical material is associated with cell binding and transport of the poorer pharmaceutical material, possibly as a result of competition for receptors on the cell surface. The ratio of the protein (e.g., albumin) to the pharmacologically active substance should be such that the pharmaceutical substance is sufficient to bind to the cell or to be delivered by the cell. An exemplary ratio of protein-drug product is 0.01 to about 100: 1 protein: drug. More preferably, the ratio is 0.02: 1 to about 40: 1. The ratio of protein to pharmaceutical material should be optimized for a combination of different proteins and pharmaceutical materials, but generally the ratio of protein (e.g., albumin) to pharmaceutical material is about 18: 1 or less (e.g., about 15 : 1, about 10: 1, about 5: 1, or about 3: 1). More preferably, the ratio is from about 0.2: 1 to about 12: 1. Most preferably, the ratio is from about 1: 1 to about 9: 1. Preferably, the formulation is essentially free of cremophor, more preferably no Cremophor EL R (BASF). Cremophor EL R is a nonionic emulsifier that is a polyether of chestnut oil and an ethylene oxide. As noted above, crepola is typically used as a solvent for paclitaxel and is associated with serious side effects (see, for example, Gelderblom et al., Supra).

약제학적 물질은 본 명세서에 나타낸 임의의 적절한 물질(예: 프로포폴, 파클리탁셀, 또는 도시탁셀)일 수 있다. 또한, 약제학적 물질은 핵산 서열, 바람직하게는 DNA 서열일 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 유전자를 수용체 매개/카베올라(caveolar)/폐포내 수송에 의해 세포로 수송하는데 이용될 수 있다. 플라스미드 또는 c-DNA를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유전자 또는 다른 유전 물질과 같은 DNA 서열을 세포(예: 내피세포 또는 종양세포)로 수송하기 위해, 유전 물질과 함께 알부민을 포함하는 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 염증 부위의 종양세포 및 다른 세포는 높은 단백질 섭취를 가지기 때문에, 유전 물질은 바람직하게는 이러한 세포 종류에 흡수되어 유용한 치료학적 효과를 위해 세포의 유전 물질로 통합될 수 있다. 인간 혈청 알부민과 같은 단백질의 이용은 바이러스-관련 질병 또는 부작용의 위험 없이 유전 물질의 전달을 위한 비바이러스성 벡터로서 작용한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 β-갈라고토시다제 또는 녹색 형광 단백질(GFP)을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 약제학적 조성물은 제조할 수 있으며, 인간의 배꼽 정맥 또는 인간의 폐 소포로부터 유래하는 내피 세포와 접촉시킴으로써 내피세포로 핵산 서열의 통합을 촉진할 수 있다. 핵산 서열의 통합은 당해 기술 분야에 공지된 방법(예: 형광 또는 염색)을 이용하여 검출할 수 있다.The pharmaceutical material may be any suitable material as described herein (e.g., propofol, paclitaxel, or moxibustion). In addition, the pharmaceutical substance may be a nucleic acid sequence, preferably a DNA sequence. In this regard, the pharmaceutical composition of the present invention can be used to deliver a gene into cells by receptor mediated / caveolar / intra-alveolar transport. To transport a DNA sequence such as a gene or other genetic material, including but not limited to a plasmid or c-DNA, into a cell (e.g. endothelial cell or tumor cell), a pharmaceutical composition comprising albumin with a genetic material is prepared can do. Because tumor cells and other cells in the inflamed area have high protein uptake, the genetic material is preferably absorbed into these cell types and integrated into the genetic material of the cells for useful therapeutic effects. The use of proteins such as human serum albumin acts as a nonviral vector for the delivery of genetic material without the risk of virus-related diseases or side effects. For example, the pharmaceutical composition can produce a pharmaceutical composition comprising a nucleic acid sequence encoding a β-galactosidase or a green fluorescent protein (GFP), wherein the composition is derived from a human umbilical vein or a human lung vesicle By contacting endothelial cells, the integration of the nucleic acid sequence into endothelial cells can be promoted. Integration of nucleic acid sequences can be detected using methods known in the art (e.g., fluorescence or staining).

약제학적 물질의 질병 부위로의 수송을 증진시키기 위한 본 발명의 방법에서, 질병은 적절한 질병 또는 상태일 수 있다. 바람직하게는, 질병은 암, 심혈관계 질환, 또는 관절염이다.In the method of the present invention for promoting the transport of a pharmaceutical substance to a disease site, the disease may be an appropriate disease or condition. Preferably, the disease is cancer, cardiovascular disease, or arthritis.

in vitro 또는 in vivo 세포로 약제학적 물질을 전달시키기 위한 본 발명의 방법에서, 약제학적 조성물을 in vitro 또는 in vivo의 세포로 투여한다. 바람직하게는, 세포는 동물세포이다. 보다 바람직하게는, 세포는 포유류 세포이며, 가장 바람직하게는 세포는 인간 세포이다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 in vivo의 세포로 투여한다. 그 세포는 그 약제학적 조성물의 투여를 위해 바람직한 표적인 임의의 적절한 세포일 수 있다. 예를 들어, 세포는 예를 들어, 식도, 위장, 소장, 대장, 직장, 항문, 간, 쓸개, 및 췌장을 포함하는 소화기의 조직에 위치하거나 그로부터 유래될 수 있다. 세포는 예를 들어, 후두, 폐, 및 기관지를 포함하는 호흡기의 조직에 위치하거나 그로부터 유래할 수 있다. 세포는 예를 들어, 여성 및 남성의 생식기를 구성하는 자궁 경부, 자궁체(uterine corpus), 난소, 질, 전립선, 고환, 및 페니스, 그리고 비뇨기를 포함하는 방광, 신장, 신우, 및 요관에 위치하거나 그로부터 유래할 수 있다. 세포는 예를 들어, 내피세포 및 심근세포를 포함한 심혈관계의 조직에 위치하거나 그로부터 유래할 수 있다. 세포는 또한, 림프계(예: 림프세포), 신경계(예: 뉴런 또는 신경교세포), 및 내분비계(예: 갑상선 세포)에 위치하거나 그로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 세포는 심혈관계의 조직에 위치하거나 그로부터 유래할 수 있다. 가장 바람직하게는, 세포는 내피세포이다. 약제학적 물질의 세포로의 수송을 증진시키고 약제학적 물질의 세포와의 결합을 증진시키기 위한 본 발명의 문맥에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 세포와 접촉한다.In the method of the present invention for delivering a pharmaceutical substance to an in vitro or in vivo cell, the pharmaceutical composition is administered as an in vitro or in vivo cell. Preferably, the cell is an animal cell. More preferably, the cell is a mammalian cell, and most preferably the cell is a human cell. The pharmaceutical composition is preferably administered as a cell in vivo. The cell may be any suitable cell that is a desirable target for administration of the pharmaceutical composition. For example, the cells may be located or derived from the tissues of the digestive system including, for example, the esophagus, stomach, intestine, colon, rectum, anus, liver, gallbladder, and pancreas. The cells may be located in or derived from the respiratory tissue, including, for example, the larynx, lungs, and bronchi. Cells are located, for example, in the bladder, kidney, pelvis, and ureters, including the cervix, uterine corpus, ovaries, vagina, prostate, testicles, and penis, and urinary tract, Or may be derived therefrom. The cells may be located in, or derived from, cardiovascular tissues including, for example, endothelial cells and cardiac myocytes. Cells may also be located in or derived from a lymphatic system (e.g., lymphoid cells), a nervous system (e.g., neurons or glial cells), and an endocrine system (e.g., thyroid cells). Preferably, the cells may be located in or derived from a cardiovascular tissue. Most preferably, the cell is an endothelial cell. In the context of the present invention for enhancing the transport of pharmaceutical agents to cells and enhancing the binding of pharmaceutical agents to cells, the pharmaceutical composition preferably contacts one or more cells.

본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적 물질의 수송 및 결합을 증진시키기 위한 본 발명의 방법은 종양세포를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양세포는 예를 들어, 정상 세포에 비해 알부민 및 트랜스페린을 포함한 단백질의 섭취의 증가를 나타낸다. 종양세포는 신속한 속도로 분열하기 때문에, 그러한 종양세포들은 정상세포에 비해 부가적인 영양 공급을 필요로 한다. 파클리탁셀 및 인간 혈청 알부민을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물의 종양 연구는 종양으로의 알부민-파클리탁셀의 높은 섭취를 나타내었다. 이것은 알부민에 대해 특이적인 당단백질 60("gp60") 수용체에 의한 알부민-약물 수송 현상에 기인하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 이전에는 인식하지 못했던 것이었다.In another aspect of the invention, the method of the invention for promoting the transport and binding of pharmaceutical agents can be used to treat tumor cells. Tumor cells represent, for example, an increase in the intake of proteins, including albumin and transferrin, compared to normal cells. Because tumor cells divide at a rapid rate, such tumor cells require additional nutrient supply compared to normal cells. Tumor studies of the pharmaceutical compositions of the invention containing paclitaxel and human serum albumin showed high uptake of albumin-paclitaxel into tumors. This has been shown to be due to the albumin-drug transport phenomenon by albumin-specific glycoprotein 60 ("gp60") receptors, which was previously unrecognized.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 종양세포에 존재하는 알부민-특이적 gp60 수용체 및 다른 단백질 수송 수용체는 종양 증식을 억제하기 위한 표적으로서 이용될 수 있다. gp60 수용체에 대한 항체 또는 gp60과 결합하거나 그것을 차단하거나 불활성화하는 다른 크거나 작은 분자를 이용하여 gp60 수용체를 차단함으로써 그리고 종양세포 또는 종양 내피세포 상의 다른 단백질 수송 수용체를 차단함으로써, 이러한 세포로의 단백질의 수송을 차단하고, 그럼으로써 그들의 증식속도를 감소시키고 세포 사멸을 유발하는 것이 가능하다. 이러한 기전을 차단하는 것은 따라서 개체(예: 인간)의 암 또는 또 다른 질병의 치료를 일으킨다. 특정 단백질 수용체의 차단/결합의 확인은 유리된 gp60 또는 gp16 또는 gp30과 같은 다른 수용체에 대항하는 화합물의 수를 스크리닝함으로써 또는 전체 세포 제조에 의해 이루어진다. 또한, 예를 들어, gp60 또는 caveolin-1을 코딩하는 유전자의 "넉-아웃(knock-out)" 변이를 함유하거나 수송에 특이적인 다른 단백질을 함유하는 마우스와 같은 적절한 동물 모델도 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 따라서, gp60, gp16, gp30, 또는 다른 단백질 수용체를 차단하거나 그와 결합하는 화합물을 규명하는 방법은 본 발명의 범위 내에 해당된다.Thus, according to another aspect of the present invention, albumin-specific gp60 receptors and other protein transport receptors present in tumor cells can be used as targets for inhibiting tumor growth. By blocking gp60 receptors using antibodies or other large or small molecules that bind to or block or inactivate gp60 receptors or gp60 receptors and by blocking other protein transport receptors on tumor cells or tumor endothelial cells, , Thereby reducing their rate of proliferation and inducing apoptosis. Blocking this mechanism thus results in the treatment of cancer or other diseases of an individual (eg, a human). Confirmation of blocking / binding of a specific protein receptor is accomplished by screening the number of compounds against other receptors such as free gp60 or gp16 or gp30 or by whole cell preparation. Also suitable animal models, such as, for example, mice containing a "knock-out" mutation of a gene encoding gp60 or caveolin-1 or containing another protein specific for transport, Can be used. Thus, methods of identifying compounds that block or bind gp60, gp16, gp30, or other protein receptors fall within the scope of the invention.

또한, gp60 수용체 또는 다른 단백질 수용체를 차단하거나 그와 결합하는 화합물은 암을 포함한 여러 질병 치료에 사용될 수 있다. 암 치료에 관하여, 차단 또는 결합 화합물은 단일 약물 또는 다른 표준 화학요법 또는 화학요법들과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 암을 종래의 화학요법으로 또는 본 발명의 알부민-약물 약제학적 조성물(종양에서 높은 축적을 나타내는 조성물)로 치료한 다음, 종양세포로 단백질의 수송을 차단하는 화합물로 치료하는 것이 유용하다. 차단 화합물은 다른 화학요법제 또는 다른 항암제의 투여 전에 또는 그것과 함께 투여한다. 따라서, gp60 또는 다른 단백질 수용체를 차단하거나 그와 결합하는 임의의 약물은 본 발명의 범위 내에 있다.In addition, compounds that block or bind to gp60 receptors or other protein receptors can be used to treat a variety of diseases, including cancer. With respect to cancer therapy, blocking or binding compounds may be used in combination with a single drug or other standard chemotherapy or chemotherapy. For example, it is useful to treat cancer with conventional chemotherapy or with an albumin-drug pharmaceutical composition of the invention (a composition exhibiting a high accumulation in a tumor) and then with a compound that blocks the transport of the protein into tumor cells Do. The blocking compound is administered before or with the administration of other chemotherapeutic agents or other anti-cancer agents. Thus, any drug that blocks or binds gp60 or other protein receptors is within the scope of the present invention.

본 발명의 알부민-약물 조성물(예: 알부민-파클리탁셀, 알부민-독시탁셀, 알부민-에포티론, 알부민-캄토테신, 또는 알부민-라파마이신)은 질병의 치료에 유용하다. 그러한 약물 조성물은 요구되는 부위, 예를 들어 종양으로의 단백질-약물 조성물의 수용체 매개 수송의 증가 때문에 효과적이다. 특정 이론에 얽매이기를 바라는 것은 아니지만, 치료효과를 유발하는 수용체 매개 수송에 의한 단백질-약물 조성물의 수송은 예를 들어, 알부민-파클리탁셀 조성물의 종양으로의 수송 기전인 것으로 여겨지며, 뿐만 아니라 알부민-파클리탁셀 및 알부민-라파마이신의 폐를 통한 수송의 기전으로 여겨진다. 수송은 그러한 조직에서의 gp60, gp16, 또는 gp30의 존재에 의해 영향을 받는다. 따라서, 예를 들어 염증(예: 관절염) 또는 종양과 같은 질병 부위로의 전달이 gp60, gp16, 또는 gp30 수용체와 관련되고 치료효과를 유발하는 약물들 및 단백질-약물 조성물은 본 발명의 조성물로서 여겨진다.The albumin-drug compositions of the present invention (e.g., albumin-paclitaxel, albumin-doxetil, albumin-epothilone, albumin-camptothecin, or albumin-rapamycin) are useful in the treatment of disease. Such drug compositions are effective because of increased receptor-mediated transport of protein-drug compositions into the desired site, e.g., tumors. While not wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the transport of protein-drug compositions by receptor mediated transport leading to therapeutic effects is believed to be the mechanism of transport of the albumin-paclitaxel composition into tumors, as well as albumin-paclitaxel and It is believed to be the mechanism of transport through the lungs of albumin-rapamycin. Transport is affected by the presence of gp60, gp16, or gp30 in such tissues. Thus, drugs and protein-drug compositions in which delivery to a site of disease such as, for example, inflammation (such as arthritis) or a tumor is associated with a gp60, gp16, or gp30 receptor and cause a therapeutic effect are considered as compositions of the present invention .

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 내피세포는 특정 기능을 갖는 세포와 함께 공-배양될 수 있다. 내피세포를 소도세포, 간세포, 신경내분비 세포, 및 기타의 세포와 함께 배양하면 이러한 세포들에 단백질 및 다른 유익한 구성성분과 같은 성분의 요구되는 전달을 가능하다. 내피 세포는 in vivo 조건, 즉 이러한 세포 종류가 대개 내피 세포와 매우 근접해 있어 영양성분, 성장인자, 호르몬 신호 등의 전달을 위해 내피 세포에 의존하는 조건을 흉내내기 위해 배양되는 세포 종류에 이러한 성분들의 전달을 제공한다. 내피세포가 존재하지 않은 상태에서, 이러한 서로 다른 세포 종류를 적절히 배양하고 생리학적 수행을 획득하는 것은 가능하지 않았다. 바람직한 세포 종류와 함께 배양에서 내피세포의 존재는 소도세포, 간세포, 또는 신경내분비조직의 in vitro 또는 ex vivo에서의 분화 및 적절한 기능을 가능하게 한다. 따라서, 소도세포와 함께 내피세포의 공배양은 내피세포가 존재하지 않은 상태에서 배양되는 경우에 비해 생리학적 특성, 예를 들어 인슐린 분비가 향상된 소도세포를 유발한다. 그런 다음, 이러한 조직을 ex vivo에서 사용하거나 in vivo로 이식하여 적절한 세포 기능의 결여에 의해 유발되는 질병(예: 소도세포의 경우 당뇨병, 간세포의 경우 간기능장애, 신경내분비 세포의 경우 신경내분비계 질환 또는 통증 완화)을 치료할 수 있다. 다른 조직 및 기관으로부터 유래하는 세포(상기 언급)는 내피 세포와 함께 공배양하여 동일한 이점을 제공할 수도 있다. 또한, 공배양을 이용하여 유전 물질을 표적 세포 종류에 통합시킬 수 있다. 이러한 배양에서 알부민의 존재는 매우 유익한 것으로 밝혀졌다.According to another aspect of the invention, endothelial cells may be co-cultured with cells having a specific function. When endothelial cells are cultured with islet cells, hepatocytes, neuroendocrine cells, and other cells, the desired delivery of components such as proteins and other beneficial components to such cells is possible. The endothelial cells are in vivo conditions, that is, these cell types are usually very close to the endothelial cells, so that the cells that are cultured to mimic endothelial cell-dependent conditions for delivery of nutrients, growth factors, Delivery. In the absence of endothelial cells, it was not possible to properly cultivate these different cell types and obtain physiological performance. The presence of endothelial cells in culture together with the desired cell type enables the in vitro or ex vivo differentiation and proper function of the small cell, hepatic cell, or neuroendocrine tissue. Therefore, co-culture of endothelial cells together with islet cells induces physiological characteristics, such as insulin secretion, in the case of cultured in the absence of endothelial cells. These tissues may then be used ex vivo or transplanted in vivo to treat diseases caused by lack of proper cellular function, such as diabetes mellitus, liver dysfunction of hepatocytes, neuroendocrine cells of neuroendocrine cells Disease or pain relief) can be treated. Cells derived from other tissues and organs (as mentioned above) may be co-cultured with endothelial cells to provide the same advantages. Co-culture can also be used to integrate the genetic material into the target cell type. The presence of albumin in these cultures was found to be very beneficial.

본 발명은 유사한 약물의 입수 가능한 제제에 비하여 투여 시 바람직하지 않은 소정의 부작용을 감소시키는 효과를 갖는 비경구 또는 경구로 사용하기 위한 약제학적 활성물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active substance for parenteral or oral use which has the effect of reducing certain adverse side effects that are undesirable at the time of administration compared to the available preparations of similar drugs.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 당연히 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.The following examples are intended to further illustrate the present invention and, of course, are not intended to limit the scope of the invention in any way.

실시예Example 1 One

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 파클리탁셀-알부민 조성물의 제조는 전체가 참고로 본 명세서에 통합되는 US 5,439,686 및 5,916,596에 기재되어 있다. 구체적으로, 파클리탁셀 30 mg을 메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(2% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 현탁액은 반투명이며, 그 결과 생성된 파클리탁셀 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 할 수 있었다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin. The preparation of paclitaxel-albumin compositions is described in US 5,439, 686 and 5,916, 596, the entirety of which is incorporated herein by reference. Specifically, 30 mg of paclitaxel was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was added to 27.0 ml of human serum albumin solution (2% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting suspension was translucent and the typical average diameter of the resulting paclitaxel particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying.

이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 크레모포어 제제에 용해된 파클리탁셀의 독성에 비해, 알부민을 함유하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of paclitaxel dissolved in cremopore preparations, the pharmaceutical compositions of the present invention containing albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 2 2

본 실시예는 아미오다론 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 아미오다론 30 mg을 메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(1% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 아미오다론 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising amiodarone and albumin. 30 mg of amiodarone was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was added to 27.0 ml of human serum albumin solution (1% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the typical average diameter of the resulting amiodarone particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying.

이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈 제제에 용해된 아미오다론의 독성에 비해, 알부민을 함유하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of amiodarone dissolved in a tween formulation, the pharmaceutical compositions of the present invention containing albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 3 3

본 실시예는 리오타이로닌 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 리오타이로닌(또는 그의 염)을 알콜 또는 알칼리 수용액에 0.5-50 mg/ml의 농도로 용해하였다. 그 알콜(또는 알칼리) 용액을 알부민 용액(1-25 % w/v)에 부가하고 교반하였다. 교반은 교반기를 이용하여 낮은 전단력으로 소니케이터 또는 호모게나이저를 이용하여 높은 전단력으로 수행하였다. 리오타이로닌의 농도가 낮은 경우에는, (5-1000 ㎍/ml)의 투명한 용액이 얻어졌다. 농도가 증가함에 따라서, 우유빛의 안정한 현탁액이 얻어졌다. 이러한 용액 또는 현탁액을 멸균 필터를 통해 여과하였다. 유기 용매를 증발 또는 다른 적절한 방법에 의해 제거하였다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising riotaronine and albumin. Liotylonin (or its salt) was dissolved in an aqueous solution of alcohol or alkali at a concentration of 0.5-50 mg / ml. The alcohol (or alkali) solution was added to the albumin solution (1-25% w / v) and stirred. Stirring was performed with a shear force with a low shear force using a stirrer using a sonicator or a homogenizer. When the concentration of riotaurinine was low, a clear solution (5-1000 占 퐂 / ml) was obtained. As the concentration increased, a stable suspension of milky light was obtained. This solution or suspension was filtered through a sterile filter. The organic solvent was removed by evaporation or other suitable method.

실시예Example 4 4

본 실시예는 라파마이신 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 라파마이신 30 mg을 클로로포름/에탄올 2 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(3% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising rapamycin and albumin. 30 mg of rapamycin was dissolved in 2 mL of chloroform / ethanol. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (3% w / v). The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be understood that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way.

실시예Example 5 5

본 실시예는 에포티론 B 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 에포티론 B 30 mg을 클로로포름/에탄올 2 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(3% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 크레모포어 제제에 용해된 에포티론 B의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising epothilone B and albumin. 30 mg of epothilone B was dissolved in 2 mL of chloroform / ethanol. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (3% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be understood that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of epothilone B dissolved in cremopore preparations, the pharmaceutical compositions of the present invention comprising albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 6 6

본 실시예는 콜키친 다이머 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 콜키친 다이머 30 mg을 클로로포름/에탄올 2 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(3% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈 제제에 용해된 콜키친 다이머의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising a colchicine dimer and albumin. 30 mg of colchicine dimer was dissolved in 2 mL of chloroform / ethanol. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (3% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be understood that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of colchicine dimers dissolved in a tween formulation, the pharmaceutical compositions of the present invention comprising albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 7 7

본 실시예는 도시탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 도시탁셀 30 mg을 클로로포름/에탄올 2 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(3% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈/에탄올에 용해된 도시탁셀의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising moxa and albumin. 30 mg of Urtixel was dissolved in 2 mL of chloroform / ethanol. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (3% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of mucopolysaccharide dissolved in tween / ethanol, the pharmaceutical compositions of the present invention comprising albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 8 8

본 실시예는 도시탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 도시탁셀 150 mg을 에틸아세테이트/부틸아세테이트 1 mL 및 오일, 예를 들어 대두유 또는 비타민 E 오일 0.5 mL에 용해하였다. 다른 비율의 용매 및 오일을 이용하였으며, 이러한 조성물 또한 본원발명의 일부이다. 소량의 음으로 하전된 구성성분, 예를 들어 벤조산(0.001%-0.5%)을 또한 선택적으로 부가하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(5% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈/에탄올에 용해된 도시탁셀의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising moxa and albumin. 150 mg of cadmium takkel were dissolved in 1 mL of ethyl acetate / butyl acetate and 0.5 mL of oil, for example, soybean oil or vitamin E oil. Different proportions of solvent and oil were used, and such compositions are also part of the present invention. A small amount of negatively charged components, such as benzoic acid (0.001% -0.5%), was also optionally added. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (5% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of mucopolysaccharide dissolved in tween / ethanol, the pharmaceutical compositions of the present invention comprising albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 9 9

본 실시예는 탁산 IDN5390 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 탁산 IDN5390 150 mg을 에틸아세테이트/부틸아세테이트 1 mL 및 오일, 예를 들어 대두유 또는 비타민 E 오일 0.5 mL에 용해하였다. 다른 비율의 용매 및 오일을 이용하였으며, 이러한 조성물 또한 본원발명의 일부이다. 소량의 음으로 하전된 구성성분, 예를 들어 벤조산(0.001%-0.5%)을 또한 선택적으로 부가하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(5% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈에 용해된 IDN5390의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising taxane IDN5390 and albumin. 150 mg of taxane IDN5390 was dissolved in 1 mL of ethyl acetate / butyl acetate and 0.5 mL of oil, for example, soybean oil or vitamin E oil. Different proportions of solvent and oil were used, and such compositions are also part of the present invention. A small amount of negatively charged components, such as benzoic acid (0.001% -0.5%), was also optionally added. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (5% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of IDN5390 dissolved in tween, the pharmaceutical composition of the present invention comprising albumin showed substantially lower toxicity.

실시예Example 10 10

본 실시예는 탁산 IDN5109 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 탁산 IDN5109 150 mg을 클로로포름/에탄올 2 mL에 용해하였다. 다른 비율의 용매 및 오일을 이용하였으며, 이러한 조성물 또한 본원발명의 일부이다. 소량의 음으로 하전된 구성성분, 예를 들어 벤조산(0.001%-0.5%)을 또한 선택적으로 부가하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(5% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 트윈에 용해된 IDN5109의 독성에 비해, 알부민을 포함하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising taxane IDN5109 and albumin. 150 mg of taxane IDN5109 was dissolved in 2 mL of chloroform / ethanol. Different proportions of solvent and oil were used, and such compositions are also part of the present invention. A small amount of negatively charged components, such as benzoic acid (0.001% -0.5%), was also optionally added. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (5% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of IDN5109 dissolved in tween, the pharmaceutical composition of the present invention comprising albumin showed substantially lower toxicity.

실시예Example 11 11

본 실시예는 10-히드록시 캄토테신(10HC) 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 10-HC 30 mg을 DMF/메틸렌 클로라이드/대두유 2.0 mL에 용해하였다. 그런 다음 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(3% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 Rotavap으로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising 10-hydroxycamptothecin (10HC) and albumin. 10-HC was dissolved in 2.0 mL of DMF / methylene chloride / soybean oil. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (3% w / v). The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to Rotavap and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way.

실시예Example 12 12

본 실시예는 사이클로스포린 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 사이클로스포린 30 mg을 메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(1% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising cyclosporine and albumin. 30 mg of cyclosporin was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (1% w / v). The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the resulting average diameter of the resulting particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying.

실시예Example 13 13

본 실시예는 오일과 사이클로스포린 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 사이클로스포린 30 mg을 적절한 오일(10%의 오렌지 오일을 함유하는 참깨유) 3.0 mL 에 용해하였다. 그런 다음, 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(1% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그 결과 생성된 분산액의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을, 선택적으로 적절한 내한성 물질(cryoprotectant)를 부가함으로써 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다.This example illustrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising oil, cyclosporine and albumin. 30 mg of cyclosporin was dissolved in 3.0 mL of an appropriate oil (sesame oil containing 10% orange oil). The solution was then added to 27.0 ml of human serum albumin solution (1% w / v). The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting average diameter of the resulting dispersion was in the range of 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours by the addition of a suitable cryoprotectant. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way.

실시예Example 14 14

본 실시예는 암포테리신 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다. 암포테리신 30 mg을 메틸 피롤리디논/메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(1% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 그 혼합물을 조유제를 형성시키기 위해 낮은 RPM(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.)에서 5 분간 균질화한 다음, 고압의 호모게나이저(Avestin)에 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 용매를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 암포테리신 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 지질, 담즙산염 등과 같은 다른 구성성분의 부가는 또한 적절한 제제를 유발하였다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising amphotericin and albumin. Amphotericin 30 mg was dissolved in 3.0 mL of methylpyrrolidinone / methylene chloride. The solution was added to 27.0 ml of human serum albumin solution (1% w / v). The mixture was homogenized for 5 minutes in a low RPM (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) to form a feedstock and then transferred to a high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and the solvent was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the typical average diameter of the resulting amphotericin particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. The addition of other components such as lipids, bile salts, and the like also led to the appropriate formulation.

실시예Example 15 15

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 전임상 약물동태학 및 약물동역학을 나타낸다.This example shows the preclinical pharmacokinetics and pharmacokinetics of pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin.

크레모포어-파클리탁셀(Taxol) 약제학적 조성물과 비교하여 알부민-파클리탁셀 약제학적 조성물의 가능한 이점을 평가하기 위해 마우스 및 랫트에 대한 여러 전임상 약물동역학적 연구를 수행하였다. 이러한 연구들은 (1) 랫트에서의 알부민-파클리탁셀의 약물동태학이 투여량에 대해 선형인 반면에, 탁솔의 약물동태학은 비선형이고, (2) 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물은 더 낮은 혈장 AUC 및 Cmax를 나타내고, 이는 알부민-파클리탁셀 조성물의 조직으로의 분포가 탁솔에 비해 보다 신속하다는 것을 암시하고, (3) 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물은 더 낮은 Cmax를 나타내고, 이는 탁솔에 비해 최고 혈중 농도와 관련된 독성의 감소를 설명하고, (4) 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물의 반감기는 탁솔에 비해 랫트에서 약 2 배 높으며 종양을 갖는 마우스에서 약 4 배 더 높고, (5) 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물에서의 파클리탁셀의 대사는 탁솔 약제학적 조성물에서보다 더 낮았다. 랫트에게 주사한지 24 시간 후에, 총 방사능의 44%가 여전히 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물에서 파클리탁셀과 결합되어 있지만, 이에 비해 탁솔의 경우에는 22% 만이 결합되어 있다. 상기 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물의 약물동역학의 종국적인 효과, 즉 세포내 흡수의 증가, 반감기의 연장, 및 대사속도의 저하는 종양을 갖는 마우스에서 탁솔에 비해 종양 AUC의 1.7 배의 증가, 종양 Cmax의 1.2 배의 증가, 및 종양 반감기의 1.7 배의 증가를 나타내었다.A number of preclinical pharmacokinetic studies of mice and rats have been performed to evaluate the possible advantages of the albumin-paclitaxel pharmaceutical composition as compared to the cremophor-paclitaxel (Taxol) pharmaceutical composition. These studies have shown that (1) the pharmacokinetics of albumin-paclitaxel in rats is linear for dose, while the pharmacokinetics of taxol is nonlinear, and (2) the pharmaceutical compositions comprising albumin and paclitaxel have lower Plasma AUC and Cmax suggesting that the distribution of albumin-paclitaxel compositions to tissues is faster than that of Taxol, and (3) pharmaceutical compositions comprising albumin and paclitaxel exhibit lower C max , (4) the half-life of a pharmaceutical composition comprising albumin and paclitaxel is approximately 2-fold higher in rats compared to Taxol and approximately 4-fold higher in mice with tumors, (5) the metabolism of paclitaxel in pharmaceutical compositions comprising albumin and paclitaxel was lower than in the taxol pharmaceutical compositions . Twenty-four hours after injection into rats, 44% of total radioactivity is still associated with paclitaxel in the pharmaceutical composition comprising albumin and paclitaxel, whereas in the case of Taxol only 22% is bound. The ultimate effect of pharmacokinetics of the pharmaceutical compositions comprising albumin and paclitaxel, i.e., increased intracellular uptake, prolongation of half-life, and decreased metabolic rate, is 1.7-fold increase in tumor AUC compared to Taxol in mice bearing tumors , A 1.2-fold increase in tumor C max , and a 1.7-fold increase in tumor half-life.

실시예Example 16 16

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된 부작용의 감소 및 독성의 감소를 나타낸다.This example shows a reduction in side effects and a decrease in toxicity associated with a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin.

크레모포어가 부존재하는 상태에서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 독특한 특성으로 인해, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 독성은 탁솔보다 실질적으로 더 낮다. 마우스 및 랫트에서의 전임상 연구에서, 마우스에서 단일 투여량의 급성 독성 연구는 LD50 투여량이 탁솔에 비해 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물에서 약 59 배 더 높은 것으로 나타났다. 마우스에서의 다중 투여량 독성 연구에서, LD50 투여량이 탁솔에 비해 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물에서 약 10 배 더 높은 것으로 나타났다. 추가적인 연구에서는, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물과 탁솔로 처리한 랫트에서의 골수억제의 정도를 평가하였다. 그 결과, 동등한 투여량에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물이 탁솔보다 랫트에서 상당히 더 낮은 골수억제를 나타내었다. 랫트에서의 급성 독성 연구에서, 대뇌 피질 괴사 또는 급성 신경독성이 탁솔을 9 mg/kg으로 투여받은 동물에서 관찰되었지만, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 조성물을 120 mg/kg의 이하의 투여량으로 투여받은 동물에서는 나타나지 않았다. 따라서, 파클리탁셀을 포함하는 조성물에서알부민의 존재는 파클리탁셀을 포함하는 종래의 약제학적 조성물에 비해 실질적인 부작용 및 독성의 감소를 유발한다. Due to the unique nature of the pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin in the absence of the crmpore, the toxicity of the pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin is substantially lower than that of Taxol. In preclinical studies in mice and rats, single-dose acute toxicity studies in mice showed that the LD 50 dose was approximately 59-fold higher in pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin compared to Taxol. In a multi-dose toxicity study in mice, LD 50 doses were found to be about 10-fold higher in pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin compared to Taxol. In a further study, the degree of bone marrow suppression in rats treated with taxol and a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin was assessed. As a result, at equivalent doses, a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin showed significantly lower bone marrow suppression in rats than in Taxol. In an acute toxicity study in rats, although cerebral cortical necrosis or acute neurotoxicity was observed in animals receiving Taxol at 9 mg / kg, a composition comprising Paclitaxel and albumin was administered at doses of 120 mg / kg or less It did not appear in animals. Thus, the presence of albumin in a composition comprising paclitaxel causes substantial side effects and reduced toxicity compared to conventional pharmaceutical compositions comprising paclitaxel.

실시예Example 17 17

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 인간에서의 임상적 효과를 나타낸다.This example shows the clinical effect in humans of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin.

500 명이 넘는 인간 환자에서의 임상 연구는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물이 크레모포어-파클리탁셀 조성물(탁솔)에 비해 독성 및 부작용이 감소된다는 것을 지지하는 증거를 제공한다. 19 명의 환자를 대상으로 한 제 I 상 연구에서, 3 주마다 투여된 알부민-파클리탁셀의 최대내용량은 300 mg/m2 이었다. 이것은 3 주마다 1 회 175 mg/m2으로 투여되는 크레모포어-파클리탁셀의 일반적으로 투여되는 투여량보다 실질적으로 더 높다. 이러한 환자에서의 혈액학적 독성은 과민반응을 나타내지 않았으며, 약한 신경병증을 나타냈으며, 혈관 자극 등과 같은 투여관련 부작용을 나타내지 않았다.Clinical studies in more than 500 human patients provide evidence that pharmaceutical compositions comprising paclitaxel and albumin support reduced toxicity and side effects compared to cremophor-paclitaxel compositions (Taxol). In a Phase I study of 19 patients, the maximum content of albumin-paclitaxel administered every 3 weeks was 300 mg / m 2 . This is substantially higher than the generally administered dose of cremophor-paclitaxel administered once every three weeks at 175 mg / m < 2 >. Hematologic toxicity in these patients did not show hypersensitivity, showed weak neuropathy, and did not show administration-related side effects such as vascular stimulation.

27 명의 환자의 또 다른 제I상 연구에서, 매주마다 투여되는 알부민-파클리탁셀의 최대 내용량은 125-150 mg/m2 이었다. 이것은 매주마다 1 회 80 mg/m2으로 투여되는 크레모포어-파클리탁셀의 일반적으로 투여되는 투여량보다 실질적으로 더 높다. 이러한 환자에서의 혈액학적 독성은 과민반응을 나타내지 않았으며, 약한 신경병증을 나타냈으며, 혈관 자극 등과 같은 투여관련 부작용을 나타내지 않았다.In another phase I study of 27 patients, the maximum content of albumin-paclitaxel administered weekly was 125-150 mg / m 2 . This is substantially higher than the generally administered dose of cremopore-paclitaxel administered once every week at 80 mg / m < 2 >. Hematologic toxicity in these patients did not show hypersensitivity, showed weak neuropathy, and did not show administration-related side effects such as vascular stimulation.

알부민-파클리탁셀을 43 명 및 63 명의 환자에게 3 주마다 각각 175 또는 300 mg/m2으로 투여하는 제 Ⅱ 상 연구에서, 혈액학적 독성은 각각 175 mg/m2 및 300 mg/m2에서 ANC<500/mm3을 갖는 환자의 단지 7% 및 24%로 낮았다. 심각한 신경병증은 각각 175 mg/m2 및 300 mg/m2를 투여받은 환자의 0% 및 14% 에서 나타났다. 심각한 과민반응은 나타나지 않았으며, 혈액 자극, 주사부위의 통증 등과 같은 투여 관련 부작용의 발생은 나타나지 않았다. 이러한 부작용은 탁솔에서 나타나는 것보다 실질적으로 더 낮았다.Albumin-paclitaxel 43 persons and to 63 patients every three weeks in claim Ⅱ the study of administering the 175 or 300 mg / m 2, respectively, hematologic toxicity in each 175 mg / m 2 and 300 mg / m 2 ANC < of patients with 500 / mm 3 it was as low as only 7% and 24%. Severe neuropathy occurred in 0% and 14% of patients receiving 175 mg / m 2 and 300 mg / m 2 , respectively. No serious hypersensitivity reactions were observed, and no adverse effects such as blood irritation, injection site pain, or the like occurred. These side effects were substantially lower than those present in Taxol.

알부밀-파클리탁셀 조성물 ABI-007을 탁솔(크레모포어-파클리탁셀 함유)과 비교하는 제 Ⅲ 상 실험에서, ABI-007의 투여량은 실질적으로 더 높았으며(260 mg/m2 vs. 탁솔의 투여량 175 mg/m2), 이는 ABI-007이 더 내용량이 높다는 것을 나타낸다. 알부민-파클리탁셀 조성물은 또한 크레모포어-파클리탁셀에 비해 현저히 더 낮은 호중구감소증을 나타내었다.In phase III studies comparing alumilmi-paclitaxel composition ABI-007 with Taxol (containing Cremophor-Paclitaxel), the dose of ABI-007 was substantially higher (260 mg / m 2 vs. administration of Taxol Amount 175 mg / m 2 ), indicating that the ABI-007 is of higher content. The albumin-paclitaxel compositions also showed significantly lower neutropenia than cremophor-paclitaxel.

실시예Example 18 18

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물을 이용할 경우의 전임상 효능의 증가를 나타낸다.This example shows an increase in preclinical efficacy when using a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin.

자궁경부 편평상피암 A431에 대한 알부민-파클리탁셀과 탁솔의 효과를 비교하는 in vitro 세포독성 연구는 알부민-파클리탁셀의 경우 IC50이 0.0038 0.012 ㎍/ml 그리고 탁솔의 경우 0.012 ㎍/ml인 것으로 나타나, 알부민-파클리탁셀의 세포독성 활성의 증가를 나타내었다.An in vitro cytotoxicity study comparing the effects of albumin-paclitaxel and Taxol on cervical squamous cell carcinoma A431 showed an IC 50 of 0.0038 0.012 / / ml for albumin-paclitaxel and 0.012 / / ml for Taxol, And increased cytotoxic activity of paclitaxel.

무흉선 마우스에서의 다섯개의 서로 다른 인간 이종이식편 종양 모델(MX-1 유방, NCI-H522 폐, SK-OV-3 난소, PC-3 전립선, 및 HT-29 대장)에서, ABI-007의 MTD 또는 동등한 독성 투여량은 탁솔에 비해 1.5-3.4배 더 높았으며, 폐 종양(p=0.15)를 제외한 모든 종양에서 종양 증식 지연(p<0.05)이 통계학적으로 현저히 향상되는 것으로 나타났다.In the different human xenograft tumor models (MX-I breast, NCI-H522 lung, SK-OV-3 ovary, PC-3 prostate, and HT-29 large bowel) in athymic mice, the MTD of ABI- Or equivalent toxic dose was 1.5-3.4 times higher than that of Taxol and the tumor growth delay (p <0.05) was statistically significantly improved in all tumors except lung tumor (p = 0.15).

MX 1 유방 모델에서, 알부민-파클리탁셀 치료 동물의 100%가 103 일동안 살아 남았으며, 이에 비해 동등한 투여량의 탁솔로 치료한 그룹에서는 20-40% 만이 살아 남았다.In the MX 1 breast model, 100% of the albumin-paclitaxel treated animals survived for 103 days, whereas only 20-40% survived in the equivalent dose of the taxol treated group.

실시예Example 19 19

본 실시예는 동맥 내로 투여할 경우 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물을 이용할 경우 임상적 효능의 증가를 나타낸다.This example shows an increase in clinical efficacy when using a pharmaceutical composition comprising albumin and paclitaxel when administered intraarterially.

본 명세서에 나타낸 바와 같이, 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 조성물의 동맥내 투여의 제 I/Ⅱ 상 연구에서, 환자는 두부 & 경부 암(N=31) 및 항문 암(N=12)에 대해 등록되었다. 30 분에 걸쳐 경피 초선택적 동맥내 주입에 의해 투여량을 120-300 mg/m2로 증가시켰다. 두부 및 경부 암 환자는 76%의 반응율을 나타낸 반면에(N=29), 항문암 환자는 64%의 반응율을 나타내었다(N=11).As shown herein, in a Phase I / II study of the intra-arterial administration of a pharmaceutical composition comprising albumin and paclitaxel, the patient was evaluated for head and neck cancer (N = 31) and anal cancer (N = 12) Registered. The dose was increased to 120-300 mg / m &lt; 2 &gt; by intrathecal selective intraarterial infusion over 30 minutes. Tofu and cervical cancer patients had a response rate of 76% (N = 29), while anal cancer patients had a response rate of 64% (N = 11).

실시예Example 20 20

본 실시예는 3%의 오일을 함유하고 프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition containing 3% oil and comprising propofol and albumin.

1 중량%의 프로포폴을 함유하는 수중유 유제를 다음과 같이 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(22 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 um 필터)를 통과시켰다. 계란 레시틴(0.4 중량%) 및 프로포폴(1 중량%)를 대두유(3 중량%)에 50℃ 내지 60℃에서 녹이고 녹을 때까지 교반함으로써 유상을 제조하였다. 유상을 수상에 부가하고, 5 분동안 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로는, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다. 그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.5-3%; 대두유 0.5-3.0%; 계란 레시틴 0.12-1.2%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 적절한 킬레이터, 예를 들어 디페록사민(0.001-0.1%)를 선택적으로 부가하였다.An oil-in-water emulsion containing 1% by weight of propol was prepared as follows. Glycerol (22% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The water phase was passed through a filter (0.2 um filter). The oil phase was prepared by dissolving egg lecithin (0.4% by weight) and propol (1% by weight) in soybean oil (3% by weight) at 50 ° C to 60 ° C until stirring. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen. The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; Human serum albumin 0.5-3%; 0.5-3.0% soybean oil; Egg lecithin 0.12-1.2%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. A suitable chelator, for example, Dipeloxamine (0.001-0.1%), was selectively added.

실시예Example 21 21

본 실시예는 5%의 오일을 함유하고 프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition containing 5% oil and comprising propofol and albumin.

1 중량%의 프로포폴을 함유하는 수중유 유제를 다음과 같이 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(22 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 um 필터)에 통과시켰다. 계란 레시틴(0.8 중량%) 및 프로포폴(1 중량%)를 대두유(5 중량%)에 50℃ 내지 60℃에서 녹이고 녹을 때까지 교반함으로써 유상을 제조하였다. 유상을 수상에 부가하고, 5 분동안 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다. 그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.5-3%; 대두유 0.5-10.0%; 계란 레시틴 0.12-1.2%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 적절한 킬레이터, 예를 들어 디페록사민(0.001-0.1%)를 선택적으로 부가하였다.An oil-in-water emulsion containing 1% by weight of propol was prepared as follows. Glycerol (22% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The aquature was passed through a filter (0.2 um filter). The oil phase was prepared by dissolving egg lecithin (0.8 wt%) and propol (1 wt%) in soybean oil (5 wt%) at 50 캜 to 60 캜 until stirring. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen. The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; Human serum albumin 0.5-3%; 0.5-10.0% soybean oil; Egg lecithin 0.12-1.2%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. A suitable chelator, for example, Dipeloxamine (0.001-0.1%), was selectively added.

실시예Example 22 22

본 실시예는 프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol and albumin.

실시예 18에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여, 알부민 및 트윈 80을 함유하는 프로포폴 조성물을 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%), 인간 혈청 알부민(0.5 중량%), 트윈 80(1.5 중량%), 및 디페록사민 메실레이트(0.1 중량%)를 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)에 통과시켰다. 프로포폴(1 중량%)를 그 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다. 그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.5-3%; 트윈 80 0.1-1.5%; 디페록사민 메실레이트 0.0001-0.1%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8.Using a method similar to that shown in Example 18, a propol composition containing albumin and Tween 80 was prepared. The aqueous phase was prepared by adding glycerol (2.25% by weight), human serum albumin (0.5% by weight), tween 80 (1.5% by weight) and diferoxamine mesylate (0.1% by weight) . The water phase was passed through a filter (0.2 μm filter). Propol (1% by weight) was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen. The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; Human serum albumin 0.5-3%; Tween 80 0.1-1.5%; 0.0001-0.1% dipropoxamine mesylate; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8.

실시예Example 23 23

본 실시예는 프로포폴, 알부민, 및 오일이 없는 비타민 E-TPGS를 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol, albumin, and oil-free vitamin E-TPGS.

실시예 19에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여, 알부민 및 비타민 E-TPGS 를 함유하는 프로포폴 조성물을 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%), 인간 혈청 알부민(0.5 중량%), 비타민 E-TPGS(1 중량%), 및 디페록사민 메실레이트(0.1 중량%)를 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)에 통과시켰다. 프로포폴(1 중량%)를 그 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다. 그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.5-3%; 비타민 E-TPGS 0.5-4.0%; 선택적으로 디페록사민 메실레이트 0.0001-0.1%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8.Using a method similar to that shown in Example 19, a propol composition containing albumin and vitamin E-TPGS was prepared. To the water for injection was added glycerol (2.25 wt%), human serum albumin (0.5 wt%), vitamin E-TPGS (1 wt%) and diperoxamine mesylate (0.1 wt% . The water phase was passed through a filter (0.2 μm filter). Propol (1% by weight) was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen. The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; Human serum albumin 0.5-3%; Vitamin E-TPGS 0.5-4.0%; Alternatively 0.0001-0.1% dipropoxamine mesylate; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8.

실시예Example 24 24

본 실시예는 프로포폴, 알부민, 비타민 E-TPGS, 및 1%의 오일을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example shows the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol, albumin, vitamin E-TPGS, and 1% oil.

다음과 같은 방법에 의해, 1 중량%의 프로포폴을 함유하는 유제를 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)를 통해 통과시켰다. 계면활성제, 예를 들어 비타민 E-TPGS(0.5%)를 그 수상에 부가하였다. 유상은 프로포폴(1 중량%) 및 1%의 대두유로 구성되었다. 그 유상을 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다.An emulsion containing 1% by weight of propol was prepared by the following method. Glycerol (2.25% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The water phase was passed through a filter (0.2 탆 filter). Surfactants such as vitamin E-TPGS (0.5%) were added to the water phase. The oil phase consisted of propol (1% by weight) and 1% soybean oil. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen.

그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.01-3%; 비타민 E-TPGS 0.1-2%; 대두유 또는 기타 오일 0.1%-5%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 디페록사민 메실레이트는 선택적으로 부가하였다(0.001-0.1 중량%).The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; 0.01-3% human serum albumin; Vitamin E-TPGS 0.1-2%; Soybean oil or other oils 0.1% -5%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. Diperoxamine mesylate was optionally added (0.001-0.1 wt%).

실시예Example 25 25

본 실시예는 프로포폴, 알부민, 비타민 E-TPGS, 1%의 오일, 및 음으로 하전된 구성성분을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol, albumin, vitamin E-TPGS, 1% oil, and negatively charged components.

다음과 같은 방법에 의해, 1 중량%의 프로포폴을 함유하는 유제를 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)를 통해 통과시켰다. 계면활성제, 예를 들어 비타민 E-TPGS(0.5%)를 그 수상에 부가하였다. 유상은 프로포폴(1 중량%) 및 1%의 대두유로 구성되었다. 소량의 음으로 하전된 구성성분(0.001%-1%), 예를 들어 인지질 또는 담즙산염을 부가하였다. 그 유상을 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다.An emulsion containing 1% by weight of propol was prepared by the following method. Glycerol (2.25% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The water phase was passed through a filter (0.2 탆 filter). Surfactants such as vitamin E-TPGS (0.5%) were added to the water phase. The oil phase consisted of propol (1% by weight) and 1% soybean oil. A small amount of negatively charged constituents (0.001% -1%), such as phospholipids or bile salts, were added. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen.

그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.01-3%; 비타민 E-TPGS 0.1-2%; 대두유 또는 기타 오일 0.1%-5%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 디페록사민은 선택적으로 부가하였다(0.001-0.1 중량%).The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; 0.01-3% human serum albumin; Vitamin E-TPGS 0.1-2%; Soybean oil or other oils 0.1% -5%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. Diperoxamine was optionally added (0.001-0.1 wt%).

실시예Example 26 26

본 실시예는 프로포폴, 알부민, 비타민 E-TPGS, 1%의 오일, 및 음으로 하전된 구성성분(소듐 데옥시콜레이트)을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol, albumin, vitamin E-TPGS, 1% oil, and a negatively charged component (sodium deoxycholate).

다음과 같은 방법에 의해, 1 중량%의 프로포폴을 함유하는 유제를 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)를 통해 통과시켰다. 계면활성제, 예를 들어 비타민 E-TPGS(0.5%)를 그 수상에 부가하였다. 유상은 프로포폴(1 중량%) 및 1%의 대두유로 구성되었다. 소량의 음으로 하전된 구성성분(0.001%-1%), 예를 들어 소듐 데옥시콜레이트를 부가하였다. 그 유상을 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다.An emulsion containing 1% by weight of propol was prepared by the following method. Glycerol (2.25% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The water phase was passed through a filter (0.2 탆 filter). Surfactants such as vitamin E-TPGS (0.5%) were added to the water phase. The oil phase consisted of propol (1% by weight) and 1% soybean oil. A small amount of negatively charged component (0.001% -1%), for example sodium deoxycholate, was added. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen.

그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.01-3%; 비타민 E-TPGS 0.1-2%; 대두유 또는 기타 오일 0.1%-5%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 디페록사민은 선택적으로 부가하였다(0.001-0.1 중량%).The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; 0.01-3% human serum albumin; Vitamin E-TPGS 0.1-2%; Soybean oil or other oils 0.1% -5%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. Diperoxamine was optionally added (0.001-0.1 wt%).

실시예Example 27 27

본 실시예는 프로포폴, 알부민, 비타민 E-TPGS, 1%의 오일, 및 음으로 하전된 구성성분(인지질, 담즙산염, 폴리아미노산 등)을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 나타낸다.This example demonstrates the preparation of a pharmaceutical composition comprising propofol, albumin, vitamin E-TPGS, 1% oil, and negatively charged components (phospholipids, bile salts, polyamino acids, etc.).

1 중량%의 프로포폴을 함유하는 유제를 다음과 같이 제조하였다. 주사용수에 글리세롤(2.25 중량%) 및 인간 혈청 알부민(0.5 중량%)을 부가하고 녹을 때까지 교반함으로써 수상을 제조하였다. 그 수상을 필터(0.2 ㎛ 필터)를 통해 통과시켰다. 계면활성제, 예를 들어 비타민 E-TPGS(0.5%)를 그 수상에 부가하였다. 유상은 프로포폴(1 중량%) 및 1%의 대두유로 구성되었다. 소량의 음으로 하전된 구성성분(0.001%-1%), 예를 들어 포스파티딜 콜린을 부가하였다. 그 유상을 수상에 부가하고 5 분간 10,000 RPM에서 균질화하였다. 그 조유제를 20,000 psi의 고압으로 균질화하고, 5℃ 에서 15 주기동안 재순환시켰다. 택일적으로, 호모게나저를 통한 통과물(discrete passes)를 사용하였다. 최종 유제를 여과하고(0.2 ㎛ 필터), 질소 하에서 보관하였다.An emulsion containing 1% by weight of propol was prepared as follows. Glycerol (2.25% by weight) and human serum albumin (0.5% by weight) were added to the water for injection and stirred until dissolved to prepare an aqueous phase. The water phase was passed through a filter (0.2 탆 filter). Surfactants such as vitamin E-TPGS (0.5%) were added to the water phase. The oil phase consisted of propol (1% by weight) and 1% soybean oil. A small amount of negatively charged component (0.001% -1%), for example phosphatidyl choline, was added. The oil phase was added to the water phase and homogenized at 10,000 RPM for 5 minutes. The poultice was homogenized at a high pressure of 20,000 psi and recirculated for 15 cycles at 5 ° C. Alternatively, discrete passes through the homogenizer were used. The final emulsion was filtered (0.2 탆 filter) and stored under nitrogen.

그 결과 생성된 약제학적 조성물은 다음의 일반적인 범위의 구성성분(중량%)을 함유하였다: 프로포폴 0.5-5%; 인간 혈청 알부민 0.01-3%; 비타민 E-TPGS 0.1-2%; 대두유 또는 기타 오일 0.1%-5%; 글리세롤 2.25%; 주사용수를 가하여 100이 되도록 함; pH 5-8. 디페록사민은 선택적으로 부가하였다(0.001-0.1 중량%).The resulting pharmaceutical composition contained the following general range of ingredients (wt.%): Propolol 0.5-5%; 0.01-3% human serum albumin; Vitamin E-TPGS 0.1-2%; Soybean oil or other oils 0.1% -5%; Glycerol 2.25%; Adding water for injection to 100; pH 5-8. Diperoxamine was optionally added (0.001-0.1 wt%).

실시예Example 28 28

본 실시예는 프로포폴의 알부민과의 결합을 나타낸다.This example shows the binding of propol to albumin.

프로포폴의 알부민과의 결합을 다음과 같이 결정하였다. 프로포폴의 용해도를 물에서 그리고 알부민 함유 용액에서 시험하였다. 프로포폴 250 ㎕를 물 또는 알부민 용액 10 mL에 부가하고 신틸레이션 바이얼에서 2 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 그 용액을 15 mL 폴리에틸렌 원심분리 튜브로 옮기고 16 시간동안 40℃에서 보관하였다 물 및 알부민 용액의 샘플을 프로포폴에 대해 어세이 하였다. 프로포폴의 수용해도는 0.12 mg/mL인 것으로 결정되었다. 프로포폴의 알부민 용액에서의 용해도는 알부민의 농도에 의존하였으며, 알부민 농도가 2%(20 mg/mL)일 경우 0.44 mg/ml로 증가하였다. 그 용액을 30 kD MWCO 필터를 통해 한외여과하고, 그 여액을 프로포폴에 대해 어세이 하였다. 프로포폴/물 용액에서, 프로포폴 61%를 여액에서 회수한 반면에, 프로포폴/알부민 용액에서는 단지 14% 만이 여액에서 회수되었으며, 이는 프로포폴의 알부민과의 실질적인 결합을 나타낸다. 이러한 결과에 기초하면, 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물에 알부민을 부가는 프로포폴의 알부민 결합에 의해 유리 프로폴의 양의 감소를 유발한다.The binding of propofol to albumin was determined as follows. The solubility of propofol was tested in water and in albumin-containing solutions. 250 [mu] l of propol was added to 10 ml of water or albumin solution and stirred in a scintillation vial for 2 hours. The solution was then transferred to a 15 mL polyethylene centrifuge tube and stored at 40 DEG C for 16 hours. A sample of the water and albumin solution was assayed for propofol. The water solubility of the propol was determined to be 0.12 mg / mL. Solubility of propofol in albumin solution was dependent on albumin concentration and increased to 0.44 mg / ml when albumin concentration was 2% (20 mg / mL). The solution was ultrafiltered through a 30 kD MWCO filter, and the filtrate was assayed against propofol. In the propol / water solution, 61% of the propol was recovered from the filtrate, whereas only 14% of the propol / albumin solution was recovered from the filtrate, indicating substantial binding of the propol to the albumin. Based on these results, the addition of albumin to a pharmaceutical composition comprising propol leads to a decrease in the amount of free propol by albumin binding of the propol.

실시예Example 29 29

본 실시예는 여과/막 접촉에 의해 약제학적 조성물에서의 유리 프로포폴의 감소를 나타낸다.This example demonstrates the reduction of free propofol in pharmaceutical compositions by filtration / membrane contact.

실시예 28에 나타낸 실험에서 관찰되는 바와 같이, 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물의 여과 또는 한외여과는 유리 프로포폴의 양의 감소를 유발한다. 각각 1%의 프로포폴(10 mg/mL)을 함유하는 Diprivan 및 알부민을 포함하는 본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물을 30 kD 막을 이용하여 한외여과 하였다. 여액에서의 유리 프로포폴의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 여액에서의 유리 프로포폴의 농도는 Diprivan의 경우 약 17 ㎍/mL인 반면에, 본 발명의 약제학적 조성물의 경우에는 7 ㎍/mL 이었다. 이러한 결과는 프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 경우 2배 보다 더 크게 유리 프로포폴의 효과적인 감소에 해당된다.As observed in the experiment shown in Example 28, filtration or ultrafiltration of a pharmaceutical composition comprising propofol causes a decrease in the amount of free propofol. The pharmaceutical composition prepared according to the present invention containing Diprivan and albumin each containing 1% propolol (10 mg / mL) was ultrafiltered using a 30 kD membrane. The amount of free propofol in the filtrate was determined by HPLC. The concentration of free propolol in the filtrate was about 17 / / mL for Diprivan, while it was 7 / / mL for the pharmaceutical composition of the present invention. This result corresponds to an effective reduction of the free propofol more than two times in the case of a pharmaceutical composition comprising propofol and albumin.

실시예Example 30 30

본 실시예는 프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 나타낸다.This example shows administration of a pharmaceutical composition comprising propol and albumin to a human.

프로포폴 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 해로운 피부 감지를 상업적으로 입수 가능한 프로포폴 제제 Diprivan의 그것과 비교하기 위해, 무작위의 이중맹검 임상시험을 수행하였다. 시험은 우수 임상 관리기준(Good Clinical Practice)에 따라 수행하였으며, 시험대상 사람들로부터 시험에 대한 동의를 얻었다. 성인이면 어떤 성별이든 골절되지 않고 손등이 명백히 정상 피부이기만 하면 본 시험에 적합하다.In order to compare the deleterious skin detection of pharmaceutical compositions comprising propofol and albumin to that of the commercially available propofol formulation Diprivan, a randomized, double-blind clinical trial was conducted. The tests were carried out in accordance with the Good Clinical Practice and the test subjects agreed to the test. If an adult is not fractured in any sex and the hand is clearly normal skin, it is suitable for this test.

원래 냉장고에 보관하던 제제를 실온으로 한 다음, 제제 10 ㎕를 개체의 양쪽 손등에 동시에 서서히 가하였다. 제제에 대한 손에서의 전체적인 반응 및 느낌을 기록하였다. 이러한 연구의 결과를 표 1에 나타내었다.Originally, the formulation stored in the refrigerator was allowed to reach room temperature, and 10 μl of the preparation was gradually added to both hands of the individual at the same time. The overall response and feel on the hand for the formulation was recorded. The results of these studies are shown in Table 1.

개체에 대한
시험 순서For an object
Test sequence ABI-프로포폴 감지에 대한 개체의%ABI-propofol detection% Diprivan 감지에 대한 개체의%% Of object for Diprivan detection 약한 열감 또는 자통증 또는 찝히는 통증 Weak fever or tenderness or pain 무감각stupor 약한 열감 또는 자통증 또는 찝히는 통증 Weak fever or tenderness or pain 무감각stupor 제 1 적용First application 0.00.0 100.0100.0 7575 2525

실시예 31 본 실시예는 프로포폴을 포함하는 약제학적 조성물에 항산화제로서 디페록사민을 사용하는 것을 나타낸다. Example 31 This example shows the use of diferoxamine as an antioxidant in a pharmaceutical composition comprising propol.

프로포폴 및 알부민을 포함하고 트윈이나 TPGS를 함유하는 약제학적 조성물을 프로포폴의 산화를 억제하는데 있어서의 디페록사민 메실레이트의 효과를 시험하기 위해 4℃, 25℃, 또는 40℃에서 보관하였다. 이러한 제제에서의 프로포폴의 농도를 시간의 경과에 따라 측정하여, 디페록사민의 항산화 활성을 결정하였다. 그 데이터를 시간 0에 대한 상대적인 %역가(potency)으로서 표 2 및 3에 나타내었다.A pharmaceutical composition containing propofol and albumin and containing tween or TPGS was stored at 4, 25, or 40 ° C to test the effect of diferoxamine mesylate in inhibiting oxidation of propolis. The concentration of propol in these preparations was measured over time to determine the antioxidative activity of diferoxamine. The data are presented in Tables 2 and 3 as the% potency relative to time zero.

알부민/트윈 제제Albumin / tween preparation 1 달 저장Save one month 온도Temperature 4℃4 ℃ 25℃25 ℃ 40℃40 ℃ 대조군Control group 100%100% 88%88% 48%48% 0.01% Def0.01% Def 100%100% 89%89% 61%61% 0.1% Def0.1% Def 100%100% 89%89% 64%64%

알부민/TPGS 제제Albumin / TPGS formulation 1 달 저장Save one month 온도Temperature 4℃4 ℃ 25℃25 ℃ 40℃40 ℃ 대조군Control group 99%99% 73%73% 42%42% 0.01% Def0.01% Def 99%99% 87%87% 55%55% 0.1% Def0.1% Def 99%99% 85%85% 58%58%

이러한 조건 하에서, 디페록사민은 프로포폴의 산화 수준을 감소시키는데 유효하다. 그 효과는 더 높은 온도에서 보다 증진되었다. 4℃에서는 유의적인 산화가 전혀 나타나지 않았다. 이러한 연구는 불활성이지 않거나 Teflon 코팅된 스탑퍼(stopper)를 이용하여 수행하였다. 실시예 32 이 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물(ABI-007)의 폐내 전달을 나타낸다. Under these conditions, diferoxamine is effective in reducing the oxidation level of propofol. The effect was enhanced at higher temperatures. No significant oxidation was observed at 4 ℃. This study was carried out using a non-inert or Teflon coated stopper. Example 32 This example shows intrapulmonary delivery of a pharmaceutical composition (ABI-007) comprising paclitaxel and albumin.

이 연구의 목적은 Sprague Dawley 랫트에게 기관내 점적주입법을 수행한 다음, 혈액 및 조직중에서의 [3H]ABI-007의 시간 경로를 결정하는 것이었다.The aim of this study was to determine the time course of [ 3 H] ABI-007 in blood and tissues following intratracheal instillation in Sprague Dawley rats.

동물에게 투여되는 기관내 투여량 제제의 목표 부피는 체중 kg당 1.5 mL의 투여량 부피에 기초하여 계산하였다. 투여 장치는 1-mL 가스-타이트 루어락 시린지(gas-tight, luer-lock syringe)에 부착된 Penn-Century 마이크로스프레이어로 구성되었다(Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; Delong Distributors, Long Branch, NJ로부터 구입). 투여 제제의 적절한 부피를 투여 장치로 빨아 들이고, 채워진 장치를 칭량하여 중량을 기록하였다. 카테터를 마취된 동물의 기관에 위치시키고, 투여 장치의 마이크로스프레이어 부분을 카테터를 통해 기관에 위치킨 다음, 일 회 투여량을 투여하였다. 일 회 투여량의 투여 후에, 빈 투여 장치를 재칭량하여 투여장치의 투여 전과 투여 후의 중량 차이로서 투여된 투여량을 계산하였다. 모든 동물의 평균 투여량은 체중 kg당 4.7738±0.0060(CV 1.5059) mg 파클리탁셀이었다.The target volume of the intranasal dosage form administered to the animal was calculated based on a dose volume of 1.5 mL per kg body weight. The dosing device consisted of a Penn-Century microsprayer attached to a 1-mL gas-tight, luer-lock syringe (Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; Delong Distributors, Long Branch, NJ). The appropriate volume of the dosage formulation was sucked into the dosing device, the filled device was weighed and the weight recorded. The catheter was placed in an organs of anesthetized animals and the microsprayer portion of the dosing device was placed over the catheter through the catheter and a single dose was administered. After administration of the single dose, the empty dosing device was re-weighed to calculate the dose administered before and after the administration of the dosing device as a weight difference. The average dose of all animals was 4.7738 ± 0.0060 (CV 1.5059) mg paclitaxel per kg body weight.

약 250 ㎕의 혈액 샘플을 하기 이미 결정된 투여-시간 포인트에서 JVC 랫트의 내재하는 목정맥 캐뉼라로부터 수집하였다: 1, 5, 10, 15, 30, 및 45 분(min), 그리고 1, 4, 8, 및 24 시간(h). 10 분, 45 분, 및 2 시간에 희생시킨 동물로부터 얻어낸 혈액 샘플 뿐만 아니라, 24-h 혈액 샘플을 희생 시 마취된 랫트로부터 심장천자에의해 수집하였다. 총 방사능 활성을 분석한 모든 혈액 샘플을 미리 무게가 측정된 샘플 튜브에 분배하고, 그 샘플 튜브를 다시 무게를 칭량하고, 각각의 샘플의 무게를 차감에 의해 계산하였다. 희생 시 각각의 동물로부터 수집된 혈액의 250 ㎕ 분취액뿐만 아니라 목정맥으로부터 얻어진 혈액 샘플을 총 삼중수소 함량에 대해 어세이 하였다.Approximately 250 占 퐇 of blood samples were collected from the intestinal cannula cannula of JVC rats at pre-determined dosing-time points: 1, 5, 10, 15, 30, and 45 minutes (min) , And 24 hours (h). A 24-h blood sample, as well as blood samples obtained from animals sacrificed at 10 minutes, 45 minutes, and 2 hours, were collected by cardiac puncture from anesthetized rats at sacrifice. All blood samples analyzed for total radioactivity were distributed to pre-weighed sample tubes, the sample tubes were weighed again, and the weight of each sample was calculated by subtraction. A blood sample obtained from the carotid vein as well as a 250 [mu] l aliquot of the blood collected from each animal at sacrifice was assayed for total tritium content.

모든 랫트에서, 혈액중의 삼중수소의 최대농도는 투여한지 5 분(0.0833 hr)에 관찰되었다. 4 내지 24 시간의 시간 간격으로 결정된 삼중수소의 제거 반감기는 19.73 시간 내지 43.02 시간 범위에 있다. 이러한 간격은 오직 3 개의 데이터 포인트를 포함하며, 그것은 이러한 파라미터의 다양성을 설명할 수 있다는 것을 알아야 한다. 혈중으로부터 삼중수소의 명배한 클리어런스는 0.04 L/h의 크기이다. 이러한 실험의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.In all rats, the maximum concentration of tritium in the blood was observed at 5 minutes (0.0833 hr) after administration. The elimination half-life of the tritium determined at time intervals of 4 to 24 hours is in the range of 19.73 hours to 43.02 hours. It should be noted that this interval includes only three data points, which can account for the diversity of these parameters. The apparent clearance of tritium from the blood is 0.04 L / h. The results of these experiments are shown in Table 4 below.

[3H]ABI-007의 기관내 점적주입 후에 랫트에서의 혈액 삼중수소 농도 vs. 시간의 비콤파트먼트 분석의 프로파일Blood tritium concentrations in rats after intra-tracheal instillation of [ 3 H] ABI-007 vs.. Profiles of non-part-time analysis of time 파라미터parameter 평균+/-SDAverage +/- SD Cmax (mg-eqL)C max (mg-eqL) 1.615 +/- 0.2791.615 +/- 0.279 Tmax (hr)T max (hr) 0.0833 +/- 0.00.0833 +/- 0.0 t1/2베타 (hr)t1 / 2 beta (hr) 33.02 +/- 1.9933.02 +/- 1.99 AUC최종 (mg-eq x hr/L)AUC final (mg-eq x hr / L) 7.051 +/- 1.5357.051 +/- 1.535 Cl/F (L/hr)Cl / F (L / hr) 0.0442 +/- 0.00700.0442 +/- 0.0070 Fa (생체이용율)Fa (Bioavailability) 1.229 +/- 0.2681.229 +/- 0.268

[3H]ABI-007의 기관내 투여로부터 유래된 삼중수소의 생체이용율을 평가하기 위해, [3H]ABI-007-유래 방사능의 평균 혈중농도를 시간의 함수로서 분석하였다. 이러한 분석은 6.1354 mg-eq hr/L 의 AUC(AUC최종)을 나타내었다. 이러한 데이터에 기초하면, [3H]ABI-007의 기관 내 투여로부터 유래된 방사능은 생체이용율이 매우 높다. 이러한 분석은 총 방사능 활성에 기초한다.[3H]ABI-007 유래 삼중수소는 기관내 점적주입 후에 신속하게 흡수된다. [3H]ABI-007의 기관내 투여 후의 혈액 중의 삼중수소에 대한 평균 흡수 및 제거 반감기(각각 k01 반감기 및 k10 반감기)(평균+/-SD)는 각각 0.0155 +/- 0.0058 및 4.738 +/- 0.360 L/hr 였다. 평균 혈중으로부터 삼중수소의 명백한 클리어스는 0.1235 +/- 0.0180 L/hr 였다(상기 표 4 참조).[3H]ABI-007로부터 유래된 삼중수소는 기관내 투여 후에 흡수되고 분포되었다. 혈중 삼중수소의 시간 경로는 평균 흡수 및 제거 반감기가 각각 0.0155 및 4.738 hr인 2-콤파트먼트 모델에 의해 잘 설명되었다. 투여된 투여량의 약 28%는 기관내 투여 후 10 분에서 폐에서 회수되었다. 모든 시간 포인트에서 투여량의 1% 미만이 위장관계를 제외한 다른 조직에서 회수되었다.To assess the bioavailability of tritium from intratracheal administration of [ 3 H] ABI-007, the mean blood concentration of [ 3 H] ABI-007- derived radioactivity was analyzed as a function of time. This assay showed an AUC (AUC final ) of 6.1354 mg-eq hr / L. Based on this data, the radioactivity derived from intratracheal administration of [ 3 H] ABI-007 is very bioavailable. This assay is based on total radioactivity. [ 3 H] ABI-007 derived tritium is rapidly absorbed after intracorporeal instillation. The mean absorption and elimination half-lives (k 01 half-life and k 10 half-life, respectively) (mean +/- SD) for tritium in blood following intratracheal administration of [ 3 H] ABI-007 were 0.0155 +/- 0.0058 and 4.738 + / - 0.360 L / hr. The apparent clearance of tritium from the mean blood was 0.1235 +/- 0.0180 L / hr (see Table 4, above). Tritium derived from [ 3 H] ABI-007 was absorbed and distributed after intravenous administration. The time course of the tritium in the blood was well explained by a two-compartment model with an average absorption and elimination half-life of 0.0155 and 4.738 hr, respectively. Approximately 28% of the administered dose was recovered in the lungs at 10 minutes after intravaginal administration. At all time points, less than 1% of the dose was recovered in other tissues except for the gastrointestinal tract.

[3H]CapsolTM을 이용한 이미 수행된 정맥내 투여 연구로부터의 결과에 기초하면, 기관내 투여로부터 유래된 삼중수소의 생체이용율이 이러한 투여 그룹에서의 3 마리의 동물에서 1.229 ±0.268(평균 ± SD)였다. 그러나, 이러한 생체이용율의 평가는 총방사능에 기초한다는 것을 알아야 한다. 놀랍게도, 알부민과 함께 본 발명을 이용하여 폐 경로에 투여되는 파클리탁셀은 신속한 생체 이용이 가능하며, 이는 폐 내피를 통한 탁월한 수송을 나타낸다. 동물에서의 독성은 전혀 나타나지 않았으며, 이는 세포독성물질의 폐내 투여가 폐 독성을 유발하는 것으로 알려져 있기때문에 놀랍다.Based on the results from an already performed intravenous administration study with [ 3 H] Capsol ™ , the bioavailability of tritium from intratracheal administration was 1.229 ± 0.268 (mean ± SD). However, it should be noted that the evaluation of such bioavailability is based on total radioactivity. Surprisingly, paclitaxel administered to the pulmonary route using the present invention together with albumin is capable of rapid bioavailability, indicating excellent transport through the lung endothelium. There is no toxicity in animals at all, which is surprising because intrapulmonary administration of cytotoxic agents is known to cause lung toxicity.

적절한 양의 방사능이 투여 후 24 시간 후에 위장관계(내용물 포함)에 존재하였다(기관내 투여량의 27%). 위장관계에서의 삼중수소의 양은 점액섬모 클리어런스 및 그 이후의 연하에 의한 호흡기로부터의 삼중수소의 담즙배설 또는 클리어런스에 의한 것일 수 있다.An appropriate amount of radioactivity was present in the gastrointestinal tract (including contents) 24 hours after administration (27% of intramuscular dose). The amount of tritium in the gastrointestinal tract may be due to bile excretion or clearance of tritium from the respiratory tract due to mucociliary clearance and subsequent swallowing.

실시예Example 33 33

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 폐내 투여에 대한 Arerotech Ⅱ 및 Pari 네불라이저의 조사를 나타낸다.This example demonstrates the investigation of Arerotech II and Pari nebulizer for intrapulmonary administration of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin.

본 연구는 다음 조건 하에서 파클리탁셀-알부민 함유 약제학적 조성물 ABI-007을 이용하여 수행하였다: 실온(20-23℃), 상대습도(48-54%), 주위압력(629 mmHg), 네불라이저 유속(Aerotech Ⅱ의 경우 10 L/분; Pari의 경우 32 lb/in2), 작동 시간(15 내지 60 초), 샘플 부피(1.5 mL), ABI-007 파클리탁셀 농도(5, 10, 15, 및 20 mg/mL).This study was carried out using paclitaxel-albumin containing pharmaceutical composition ABI-007 under the following conditions: room temperature (20-23 ° C), relative humidity (48-54%), ambient pressure (629 mmHg), nebulizer flow rate (10 l / min for Aerotech Ⅱ; 32 lb / in 2 for Pari), run time (15-60 seconds), sample volume (1.5 mL), ABI-007 paclitaxel concentration (5,10,15, and 20 mg / mL).

ABI-007을 5-15 mg/mL의 농도 범위로 재구성할 경우, Aerotech Ⅱ 및 Pari 네불라이저 모두 적합한 전체적인 효율(30-60%)을 제공하였다. Pari 네불라이저의 효율이 Aerotech Ⅱ 네불라이저의 그것보다 더 높은 효율을 나타내었다. Pari 네불라이저 효율은 ABI-007 농도가 증가함에 따라 다소 감소하였다. 탁월하게 미세한 입자분획이 관찰되었다(74%-96%). Aerotech Ⅱ 네불라이저는 Pari 네불라이저보다 더 미세한 입자 분획을 가졌다. 미세 입자 분획은 농도에 의존하지 않았다.When reconstituting ABI-007 to a concentration range of 5-15 mg / mL, both Aerotech II and Pari nebulizer provided the appropriate overall efficiency (30-60%). The efficiency of the Pari nebulizer was higher than that of the Aerotech II nebulizer. The Pari nebulizer efficiency decreased slightly with increasing ABI-007 concentration. A fine fraction of the particles was observed (74% -96%). The Aerotech II nebulizer had a finer particle fraction than the Pari nebulizer. The microparticle fraction did not depend on the concentration.

Pari 네불라이저는 15 mg/mL의 ABI-007 용액을 이용하여 30 분도 되지 않아 파클리탁셀 100 mg을 전달하였다. Aerotech Ⅱ 네불라이저는 10 mg/mL 또는 15 mg/mL의 ABI-007 용액을 이용하여 약 65 분 후에 파클리탁셀 100 mg을 전달하였다. 수행 안정성을 Aerotech Ⅱ 및 Pari 네불라이저 모두에 대해 시험하였다. 두 종류 모두의 에어로졸 농도 및 효율은 약물이 소진될 때까지 안정하였다. 15 mg/mL 에서, Pari 네불라이저는 Aerotech Ⅱ 네불라이저의 2 배의 속도로 약물을 소비하였으며, Aerotech Ⅱ 네불라이저의 그것보다 더 진한 에어로졸 농도를 생성시켰다.The Pariet nebulizer delivered 100 mg of paclitaxel in less than 30 minutes using a 15 mg / mL ABI-007 solution. Aerotech II nebulizer delivered 100 mg of paclitaxel after approximately 65 minutes using 10 mg / mL or 15 mg / mL ABI-007 solution. Performance stability was tested for both Aerotech II and Pari nebulizer. Both aerosol concentrations and efficacy were stable until the drug was depleted. At 15 mg / mL, the Pari nebulizer consumed the drug at twice the rate of the Aerotech II nebulizer and produced a deeper aerosol concentration than that of the Aerotech II nebulizer.

결론적으로, 파클리탁셀의 나노입자/알부민 제제(ABI-007)는 폐내 경로에 의해 투여 시 랫트에서 탁월한 생체이용율을 나타낸다. 투여된 투여량에서 일찍 나타나는 독성에 대한 어떠한 명백한 신호도 존재하지 않았다. 나노입자 파클리탁셀(ABI-007)의 폐내 전달은 종래의 네불라이저를 이용하여 이루어질 수 있다.In conclusion, the nanoparticle / albumin preparation of paclitaxel (ABI-007) exhibits excellent bioavailability in rats when administered by the intrapulmonary route. There was no obvious sign of early toxicity at doses administered. Intrapulmonary delivery of the nanoparticle paclitaxel (ABI-007) can be achieved using conventional nebulizers.

실시예Example 34 34

본 실시예는 알부민 및 라파마이신을 포함하는 약제학적 조성물의 폐내 투여를 기재한다. 이 연구의 목적은 Sprague Dawley 랫트에게 기관내 점적주입법을 수행한 다음, 정맥내 점적주입과 비교하여 혈액중에서의 라파마이신의 폐내 흡수를 결정하는 것이었다.This example describes the intrapulmonary administration of a pharmaceutical composition comprising albumin and rapamycin. The aim of this study was to determine the intrapulmonary absorption of rapamycin in blood by performing intratracheal instillation in Sprague Dawley rats and then compared to intravenous drip infusion.

동물에게 투여되는 기관내 투여 제제의 목표 부피는 체중 kg당 1 mL의 투여량 부피에 기초하여 계산하였다. 기관내 투여 장치는 1-mL 가스-타이트 루어락 시린지(gas-tight, luer-lock syringe)에 부착된 Penn-Century 마이크로스프레이어로 구성되었다(Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; DeLong Distributors, Long Branch, NJ로부터 구입). 투여 제제의 적절한 부피를 투여 장치로 빨아 들이고, 채워진 장치를 칭량하여 중량을 기록하였다. 카테터를 마취된 동물의 기관에 위치시키고, 투여 장치의 마이크로스프레이어 부분을 카테터를 통해 기관에 위치킨 다음, 일 회 투여량을 투여하였다. 일 회 투여량의 투여 후에, 빈 투여 장치를 재칭량하여 투여장치의 투여 전과 투여 후의 중량 차이로서 투여된 투여량을 계산하였다.The target volume of the intranasal dosage form administered to the animal was calculated based on a dose volume of 1 mL per kg of body weight. The intratracheal administration device consisted of a Penn-Century microsprayer attached to a 1-mL gas-tight, luer-lock syringe (Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; DeLong Distributors, Long Branch, NJ). The appropriate volume of the dosage formulation was sucked into the dosing device, the filled device was weighed and the weight recorded. The catheter was placed in an organs of anesthetized animals and the microsprayer portion of the dosing device was placed over the catheter through the catheter and a single dose was administered. After administration of the single dose, the empty dosing device was re-weighed to calculate the dose administered before and after the administration of the dosing device as a weight difference.

약 250 ㎕의 혈액 샘플을 하기 이미 결정된 투여-시간 포인트에서 랫트의 내재하는 목정맥 캐뉼라로부터 수집하였다: 1, 5, 10, 15, 30, 및 45 분(min), 그리고 1, 4, 8, 및 24 시간(h). 모든 혈액 샘플을 미리 무게가 측정된 샘플 튜브에 분배하고, 그 샘플 튜브를 다시 무게를 칭량하고, 각각의 샘플의 무게를 차감에 의해 계산하였다. 수집한 혈액 샘플을 LC/MS/MS를 이용하여 총 라파마이신 농도에 대해 에세이 하였다.Approximately 250 [mu] l of blood samples were collected from the rat intima-venous cannula at the pre-determined dose-time points: 1, 5, 10, 15, 30, and 45 minutes (min) And 24 hours (h). All blood samples were dispensed into pre-weighed sample tubes, the sample tubes were weighed again, and the weight of each sample was calculated by subtraction. The collected blood samples were assayed for total rapamycin concentration using LC / MS / MS.

놀랍게도, 결과는 폐내 전달 경로에 의해 투여된 라파마이신과 정맥내로 투여된 라파마이신의 혈중 농도가 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 알부민을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 폐내 경로에 의해 투여되는 라파마이신의 생체이용율은 109%인 것으로 계산되었으며, 이는 폐 내피를 통한 약물의 탁월한 수송을 나탄낸다.Surprisingly, the results showed no significant difference in plasma concentrations of rapamycin administered intravenously and rapamycin administered intravenously. The bioavailability of rapamycin administered by the intrapulmonary route using the pharmaceutical composition comprising albumin was calculated to be 109%, which is indicative of excellent transport of the drug through the lung endothelium.

실시예Example 35 35

본 실시예는 본 발명에 따라 제조된 라파마이신 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 폐내 투여 후의 알부민-라파마이신의 조직 분포를 나타낸다. 이 연구의 목적은 정맥내 점적주입의 경우와 비교하여 Sprague-Dawley 랫트에게 기관내 점적주입 후에 조직에서의 라파마이신의 폐의 흡수를 결정하는 것이다.This example shows the tissue distribution of albumin-rapamycin after intrapulmonary administration of a pharmaceutical composition comprising rapamycin and albumin prepared according to the present invention. The aim of this study was to determine the absorption of rapamycin lungs in tissues after intra-tracheal instillation in Sprague-Dawley rats compared to intravenous drip infusion.

동물에게 투여되는 기관내 투여 제제의 목표 부피는 체중 kg당 1 mL의 투여량 부피에 기초하여 계산하였다. 투여 장치는 1-mL 가스-타이트 루어락 시린지(gas-tight, luer-lock syringe)에 부착된 Penn-Century 마이크로스프레이어로 구성되었다(Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; DeLong Distributors, Long Branch, NJ로부터 구입). 투여 제제의 적절한 부피를 투여 장치로 빨아 들이고, 채워진 장치를 칭량하여 중량을 기록하였다. 카테터를 마취된 동물의 기관에 위치시키고, 투여 장치의 마이크로스프레이어 부분을 카테터를 통해 기관에 위치킨 다음, 일 회 투여량을 투여하였다. 일 회 투여량의 투여 후에, 빈 투여 장치를 재칭량하여 투여장치의 투여 전과 투여 후의 중량 차이로서 투여된 투여량을 계산하였다.The target volume of the intranasal dosage form administered to the animal was calculated based on a dose volume of 1 mL per kg of body weight. The dosing device consisted of a Penn-Century microsprayer attached to a 1-mL gas-tight, luer-lock syringe (Model 1A-1B; Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA; Purchased from DeLong Distributors, Long Branch, NJ). The appropriate volume of the dosage formulation was sucked into the dosing device, the filled device was weighed and the weight recorded. The catheter was placed in an organs of anesthetized animals and the microsprayer portion of the dosing device was placed over the catheter through the catheter and a single dose was administered. After administration of the single dose, the empty dosing device was re-weighed to calculate the dose administered before and after the administration of the dosing device as a weight difference.

10 분, 45 분, 2 시간, 및 24 시간 포인트에서 그룹당 3 마리 랫트의 뇌, 폐, 및 간으로부터 샘플을 수집하였다. 그 샘플을 수집하고 LC/MS/MS를 이용하여 총 라파마이신 농도를 분석하였다. 그 결과는 폐내로 전달 시 폐 조직에서의 라파마이신의 농도가 정맥내 전달에 비해 더 높은 것으로 나타났다. 그러나, 뇌에서의 총농도는 정맥내 투여(IV)에 비해 기관내 투여(IT) 시 더 낮았다. 간에서는, IT 또는 IV 전달이 라파마이신 농도의 차이를 나타내지 않았다. 이러한 결과에 기초하면, 라파미이신의 폐내 투여는 라파마이신의 높은 국소 농도가 유익한 질환(예: 폐 이식)의 치료에 적절할 것이다.Samples were collected from brain, lung, and liver of 3 rats per group at 10, 45, 2, and 24 hour points. The samples were collected and analyzed for total rapamycin concentration using LC / MS / MS. The results showed that the concentration of rapamycin in the lung tissue was higher when delivered into the lung than the intravenous delivery. However, the total concentration in the brain was lower in the intravenous (IT) administration compared to intravenous (IV) administration. In liver, IT or IV delivery did not show differences in rapamycin concentrations. Based on these results, intrapulmonary administration of rapamycin would be appropriate for the treatment of diseases where high local concentrations of rapamycin are beneficial, such as lung transplantation.

실시예Example 36 36

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물(ABI-007)의 경구 투여를 나타낸다.This example shows the oral administration of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin (ABI-007).

삼중수소화된 ABI-007을 이용하여 랫트에게 경구 개비지(gavage)를 수행한 다음 파클리탁셀의 경구 생체이용율을 결정하였다. 밤새 절식 후, 5 마리의 랫트그룹 A)에게 ABI-007 중의 5.5 mg/kg의 파클리탁셀을 제공하고, 또 다른 5 마리의 랫트(그룹 B)에게는 사이클로스포린(5.0 mg/kg)으로 미리 처리한 다음 ABI-007의 파클리탁셀 5.6 mg/kg을 투여하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 및 24 시간에서 채취한 혈중 샘플의 약물동태학적 분석을 혈중 샘플에서 연소에 의해 방사능을 결정한 후에 수행하였다. 경구 생체이용율을 이미 획득된 정맥 내 데이터와 비교함으로써 결정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.The rats were gavaged by tritiated ABI-007 and the oral bioavailability of paclitaxel was determined. After overnight fasting, five rat groups A) were given 5.5 mg / kg paclitaxel in ABI-007 and another five rats (Group B) were pretreated with cyclosporine (5.0 mg / kg) -007 paclitaxel at a dose of 5.6 mg / kg. Pharmacokinetic analyzes of blood samples taken at 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, and 24 hours were performed after determination of radioactivity by burning in blood samples. Oral bioavailability was determined by comparison with previously obtained intravenous data. The results are shown in Table 5 below.

Figure pat00001
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AUC0 -24 IV(6.06 ㎍ x hr./mL) 및 IV 투여량(5.1 gmkg)을 퍼센트 흡수(ABI-0007의 IV 투여량에 기초한 데이터)를 계산하기 위해 사용하였다.AUC 0 -24 IV (6.06 ug x hr./mL) and IV dose (5.1 gmkg) were used to calculate percent absorption (data based on the IV dose of ABI-0007).

ABI-007 단독에서 44%의 경구 생체이용율이 나타났다. 이것은 다른 파클리탁셀 제제에 비해 현저히 더 크다. 생체이용율은 동물을 사이클로스포린(CsA)로 처리할 경우 121%로 증가하였다. 이것은 CsA가 위장관계로부터 파클리탁셀과 같은 화합물의 흡수를 정상적으로 억제하는 p-당단백질 펌프의 공지된 억제제이기 때문인 것으로 예측된다. 100% 보다 더 큰 생체이용율은 파클리탁셀의 위장관으로의 담즙 배설 후에 재흡수에 의한 것으로 설명될 수 있다. 다른 공지된 억제제 또는 흡수 증진제 또한 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.Oral bioavailability was 44% in ABI-007 alone. This is significantly greater than other paclitaxel formulations. Bioavailability increased to 121% when animals were treated with cyclosporine (CsA). This is presumed to be because CsA is a known inhibitor of p-glycoprotein pump that normally inhibits absorption of compounds such as paclitaxel from the gastrointestinal tract. Bioavailability greater than 100% can be explained by the resorption of paclitaxel after bile excretion into the gastrointestinal tract. Other known inhibitors or absorption enhancers may also be used for this purpose.

실시예Example 37 37

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 시 파클리탁셀의 적혈구 및 종양세포로의 침투의 향상을 나타낸다.This example demonstrates the enhanced penetration of paclitaxel into erythrocytes and tumor cells upon administration of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin.

인간 MX-1 유방암 프래그먼트를 무흉선 마우스에 피하로 이식하였다. 앞서 기재한 바와 같이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물("파클리탁셀-알부민") 및 탁솔을 25 μCi/mg 파클리탁셀의 특정 활성으로 3H 파클리탁셀을 갖도록 제조하였다. 종양 부피가 약 500 mm3에 도달할 때, 20 mg/kg의 방사성동위원소로 표지된 파클리탁셀-알부민 또는 탁솔을 식염수 중에서 정맥 내로 투여하였다. 투여 후 5, 15, 및 30 분, 그리고 1, 3, 8, 및 24 시간에 혈장, 혈액, 및 종양 조직을 샘플링하고 방사능을 분석하였다. 종양 약물동역학적 상수(AUC 및 흡수상수) WiNonlinn, Pharsight, USA를 이용하여 분석하였다.Human MX-1 breast cancer fragments were transplanted subcutaneously into athymic mice. A pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin ("paclitaxel-albumin") and Taxol as described previously was prepared to have 3 H paclitaxel with a specific activity of 25 μCi / mg paclitaxel. When the tumor volume reached about 500 mm 3 , 20 mg / kg of radioisotope labeled paclitaxel-albumin or Taxol was administered intravenously in saline. Plasma, blood, and tumor tissues were sampled and radioactivity analyzed at 5, 15, and 30 minutes, and at 1, 3, 8, and 24 hours after administration. Tumor pharmacokinetic constants (AUC and absorbance constants) were analyzed using WiNonlinn, Pharsight, USA.

파클리탁셀-알부민은 약물의 정맥내 투여 후에 혈장/혈액 방사능 비율의 신속한 감소에 의해 나타는 바와 같이 적혈구(RBCs)로 신속한 분배를 나타내었다. RBCs로의 완전한 분배가 파클리탁셀-알부민 투여 후 1 시간 정도에 일찍 나타났다. 대조적으로, 탁솔로 제제화된 파크리탁셀의 분배는 훨씬 더 느렸으며 8 시간 이상 지난 후에도 완전하지 않았다.Paclitaxel-albumin showed rapid distribution to red blood cells (RBCs) as evidenced by a rapid decrease in plasma / blood radioactivity ratios following intravenous administration of the drug. Complete distribution to RBCs occurred early in the first hour after paclitaxel-albumin administration. In contrast, the distribution of paclitaxel formulated with taxol was much slower and was not complete after more than eight hours.

파클리탁셀-알부민은 탁솔보다 3.3 배 더 큰 흡수상수(Ka)로 종양조직으로의 신속한 분배를 나타내었다. Ka는 파클리탁셀-알부민 및 탁솔 각각이 0.43 hr-1 및0.13 hr- 1 이었다. 파클리탁셀의 신속한 흡수는 탁솔보다 파클리탁셀-알부민의 경우가 33% 더 높은 종양 AUC를 유발하였다. 그 AUC는 파클리탁셀-알부민 및 탁솔 각각에 대해 3632 nCi*hr/g 및 2739 nCi*hr/g 이었다.Paclitaxel-albumin exhibited a rapid uptake into tumor tissue with an absorption constant (K a ) 3.3 times greater than that of Taxol. K a is paclitaxel - it was 1-2 albumin and Taxol respectively 0.43 hr -1 and 0.13 hr. Rapid uptake of paclitaxel resulted in 33% higher tumor AUC for paclitaxel-albumin than for taxol. The AUC was 3632 nCi * hr / g and 2739 nCi * hr / g for paclitaxel-albumin and Taxol, respectively.

실시예Example 38 38

본 실시예는 마우스에 투여되는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성을 나타낸다.This example demonstrates the stability of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin administered to a mouse.

무흉선 마우스를 5 일 연속으로 투여량을 증가시켜 가면서 파클리탁셀-알부민 및 탁솔로 치료하였다. LD50을 결정하기 위해 생존을 투여량에 대해 표시하였다. 생존은 파클리탁셀-알부민의 경우가 탁솔에 비해 매우 향상되었다(p= 0.017, ANOVA). 파클리탁셀-알부민 및 탁솔의 LD50은 q1d x 5 스케쥴에서 각각 47 mg/kg/일 및 30 mg/kg/일로 계산되었다. 13.4 mg/kg/일의 투여량 수준에서, 파클리탁셀-알부민 및 탁솔 모두 각각 1%의 치사율(72 마리의 마우스 중에서 1 마리 사망) 및 4%(47 마리의 마우스 중에서 2 마리 사망)로 내성이 좋았다(well tolerated). 20 mg/kg/일의 투여량 수준에서, 파클리탁셀-알부민의 치사율은 1%(72 마리의 마우스 중에서 1 마리 사망) 였으며 이이 비해 탁솔의 치사율은 17%(47 마리의 마우스 중에서 8 마리 사망) 였다(p=0.0025). 30 mg/kg/일의 투여량 수준에서, 파클리탁셀-알부민의 치사율은 4%(72 마리의 마우스 중에서 3 마리 사망) 였으며 이이 비해 탁솔의 치사율은 49%(47 마리의 마우스 중에서 23 마리 사망) 였다(p<0.0001).Athymic mice were treated with paclitaxel-albumin and Taxol for 5 consecutive days with increasing doses. Survival was shown for the dose to determine the LD 50. Survival was significantly improved for paclitaxel-albumin compared to Taxol (p = 0.017, ANOVA). The LD 50 of paclitaxel-albumin and taxol were calculated as 47 mg / kg / day and 30 mg / kg / day on the q1d x 5 schedule, respectively. At a dose level of 13.4 mg / kg / day, both paclitaxel-albumin and Taxol were both resistant to a mortality of 1% (1 out of 72 mice) and 4% (2 out of 47 mice) (well tolerated). At a dose level of 20 mg / kg / day, the mortality rate of paclitaxel-albumin was 1% (1 out of 72 mice), while the death rate of Taxol was 17% (8 out of 47 mice) (p = 0.0025). At a dose level of 30 mg / kg / day, the mortality rate of paclitaxel-albumin was 4% (3 out of 72 mice), while the death rate of Taxol was 49% (23 out of 47 mice) (p < 0.0001).

실시예Example 39 39

본 실시예는 파클리탁셀-알부민 조성물의 미세관 내피세포(EC)를 통한 새로운 파클리탁셀 수송 기전을 나타낸다.This example shows a new paclitaxel transport mechanism through microtubule endothelial cells (EC) of a paclitaxel-albumin composition.

나노입자 및 알부민-파클리탁셀 조성물은 종양에서의 '누수되는' 혈관으로부터 기인되는 EPR 효과에 의해 종양 조직에 축적될 수 있다. 알부민 특이적 gp60 수용체(알본딘)는 세포표면의 카베올레(caveolae) 내의 수용체의 트랜스사이토시스에 의해 알부민을 EC를 통해 수송한다. 이러한 트랜스사이토시스 기전은 알부민-파클리탁셀의 바로 아래에 있는 간질 공간(interstitial space)으로의 수송이 이루어지도록 한다. 대조적으로, 탁솔 중의 크레모포어는 파클리탁셀이 알부민과 결합하는 것을 억제하여, 파클리탁셀의 종양으로의 수송을 현격히 감소시킨다. 또한, gp16 및 gp30 수용체는 변경된 알부민 함유 결합 파클리탁셀의 수송에 관여하여, 파클리탁셀의 내피세포와의 결합을 증가시켜, 탁솔에 비해 현저한 항혈관형성 효과를 나타낸다.Nanoparticles and albumin-paclitaxel compositions can be accumulated in tumor tissue by the EPR effect resulting from the 'leaky' blood vessels in the tumor. The albumin-specific gp60 receptor (albundin) transports albumin through EC by the transcytosis of the receptor in the cell surface caveolae. This transcytosis mechanism allows transport to the interstitial space just below albumin-paclitaxel. In contrast, Krempora in Taxol inhibits paclitaxel binding to albumin and significantly reduces the transport of paclitaxel into the tumor. In addition, the gp16 and gp30 receptors are involved in the transport of the modified albumin-containing binding paclitaxel, thereby increasing the binding of paclitaxel to endothelial cells, and exhibit a remarkable antiangiogenic effect as compared to Taxol.

실시예Example 40 40

본 실시예는 탁솔에 비해 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물의 내피의 트랜스사이토시스의 증가를 나타낸다.This example shows an increase in the transcytosis of the endothelium of a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin relative to Taxol.

HLMVEC(Human Lung Microvessel Cells)를 투명한 웰에서 컨플루언스로 증식시켰다. 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 형광 파클리탁셀을 함유하는 탁솔(Fultax)을 20 ㎍/mL의 농도로 상부의 투명한 웰 챔버에 부가하였다.Human Lung Microvessel Cells (HLMVEC) were grown in confluent wells to confluence. Paclitaxel and albumin, or fluoxetaxel containing Factax was added to the upper transparent well chamber at a concentration of 20 [mu] g / mL.

상부 챔버로부터 하부 챔버로의 트랜스사이토시스에 의한 파클리탁셀의 수송을 형광측정기를 이용하여 계속적으로 모니터 하였다. 알부민 없이 오직 Flutax 만을 함유하는 대조군을 또한 사용하였다. Flutax를 갖는 대조군은 수송을 전혀 나타내지 않았으며, 컨플루언트 HLMVEC 단일층의 완전함을 입증한다. 5%의 HSA(생리학적 농도)의 존재 하에서, 알부민-파클리탁셀 조성물로부터 파클리탁셀의 수송은 탁솔로부터의 파클리탁셀보다 훨씬 더 빨랐다. 알부민-파클리탁셀 조성물 및 탁솔의 수송 속도 상수(Kt)는 각각 1.396 hr-1 및 0.03 hr- 1 이었다. 단일층을 통해 수송되는 파클리탁셀의 총 양은 알부민-파클리탁셀이 탁솔에 비해 3 배 더 많았다.The transport of paclitaxel by transcytosis from the upper chamber to the lower chamber was continuously monitored using a fluorescence meter. A control group containing only Flutax without albumin was also used. The control with Flutax showed no transport and demonstrates the integrity of the confluent HLMVEC monolayer. In the presence of 5% HSA (physiological concentration), the transport of paclitaxel from the albumin-paclitaxel composition was much faster than the paclitaxel from Taxol. Albumin-transport rate constant (K t) of a paclitaxel composition and Taxol are each 1.396 hr -1 and 0.03 hr-1. The total amount of paclitaxel transported through the monolayer was three times greater than albumin-paclitaxel compared to Taxol.

실시예Example 41 41

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물이 탁솔에 비해 내피세포(EC) 결합을 향상시킨다는 것을 나타낸다.This example shows that a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin improves endothelial cell (EC) binding compared to Taxol.

HUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cells)를 96-웰 미세적정 플레이트 상에서 증식시켰다. 한 실험에서, 파클리탁셀(Flutax-Oregon Geen labeled paclitaxel)을 탁솔의 매질인 Cremophor EL-EtOH의 농도를 증가시켜 가면서 HUVEC와 반응시켰다. 또 다른 실험에서, 알부민 및 Flutax를 포함하는 약제학적 조성물과 탁솔-Flutax 조성물을 다양한 최종 농도에서 HUVEC와 반응시켰다. 파클리탁셀의 세포와의 결합은 Cremophor에 의해 억제되었다. 억제는 Cremophor EL/EtOH의 IC50이 0.02%로 나타났다. Cremophor의 이러한 농도는 24 시간 이상의 탁솔 치료동안 지속되는 것으로 나타났다. 그러므로, 그것이 in vivo 관련 과정이다. 시험되는 모든 농도에서, 알부민-파클리탁셀 조성물로부터의 현저한 양의 파클리탁셀이 세포에 결합되었다. 대조적으로, 탁솔의 경우 결합의 거의 관찰되지 않거나 전혀 관찰되지 않았다.Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) were grown on 96-well microtiter plates. In one experiment, paclitaxel (Flutax-Oregon Geen-labeled paclitaxel) was reacted with HUVEC increasing the concentration of Cremophor EL-EtOH, the medium of Taxol. In another experiment, a pharmaceutical composition comprising albumin and Flutax and a Taxol-Flutax composition were reacted with HUVEC at various final concentrations. Binding of paclitaxel to cells was inhibited by Cremophor. The inhibition showed that the IC 50 of Cremophor EL / EtOH was 0.02%. This concentration of Cremophor has been shown to persist for more than 24 hours during treatment with Taxol. Therefore, it is an in vivo related process. At all concentrations tested, a significant amount of paclitaxel from the albumin-paclitaxel composition bound to the cells. In contrast, little or no binding was observed in the case of Taxol.

실시예Example 42 42

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물이 탁솔에 비해 알부민 결합을 향상시킨다는 것을 나타낸다.This example shows that a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin improves albumin binding compared to Taxol.

인간 혈청 알부민(HSA)를 ELISA 플레이트에 고정시켰다. 파크리탁셀(Flutax-Oregon Geen labeled paclitaxel)을 Cremophor EL-EtOH의 농도를 증가시켜 가면서 고정된 HSA와 반응시켰다. 또 다른 실험에서, 알부민-파클리탁셀-Flutax조성물 및 탁솔-Flutax 조성물을 20 ㎍ 파클리탁셀/mL의 최종 농도로 고정된 HSA와 반응시켰다. 파클리탁셀의 알부민과의 결합은 Cremophor에 의해 억제되었다. 억제는 Cremophor EL/EtOH의 IC50이 0.003%로 나타났다. Cremophor의 이러한 농도는 24 시간 이상의 탁솔 치료동안 지속되는 것으로 나타났다. 그러므로, 그것이 in vivo 관련 과정이다. 관련 약물학적 파클리탁셀 농도(20 ㎍/mL)에서, 알부민-파클리탁셀 조성물로부터 현저한 양의 파클리탁셀이 고정된 HSA에 결합되었다. 대조적으로, 탁솔의 경우 결합의 거의 관찰되지 않거나 전혀 관찰되지 않았다.Human serum albumin (HSA) was immobilized on an ELISA plate. Flutax-Oregon Geen-labeled paclitaxel was reacted with immobilized HSA increasing the concentration of Cremophor EL-EtOH. In another experiment, albumin-paclitaxel-Flutax and Taxol-Flutax compositions were reacted with fixed HSA at a final concentration of 20 [mu] g paclitaxel / mL. The binding of paclitaxel to albumin was inhibited by Cremophor. The inhibition showed an IC 50 of Cremophor EL / EtOH of 0.003%. This concentration of Cremophor has been shown to persist for more than 24 hours during treatment with Taxol. Therefore, it is an in vivo related process. At a related pharmacological paclitaxel concentration (20 [mu] g / mL), a significant amount of paclitaxel from the albumin-paclitaxel composition was bound to immobilized HSA. In contrast, little or no binding was observed in the case of Taxol.

실시예Example 43 43

본 실시예는 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 약제학적 조성물이 탁솔에 비해 알부민으로의 파클리탁셀 수송을 향상시킨다는 것을 나타낸다.This example demonstrates that a pharmaceutical composition comprising paclitaxel and albumin improves the transport of paclitaxel to albumin relative to Taxol.

탁솔-Flutax 및 알부민-파클리탁셀-Flutax 조성물을 Hanks 완충용액 중의 5% HSA 또는 혈청 중 하나와 20 ㎍/mL, 40 ㎍/mL, 및 80 ㎍/mL의 농도로 혼합하였다. 그 혼합물을 천연 3-14% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 분리하고 알부민에 결합된 파클리탁셀의 양을 스캐닝 형광측정기로 결정하였다. 파클리탁셀의 HSA로의 수송은 알부민-파클리탁셀 조성물이 탁솔에 비해 더 빠르다. 혈청 또는 5% HSA를 알부민-파클리탁셀-Flutax 조성물 또는 탁솔-Flutax 조성물과 함께 배양시, 보다 많은 파클리탁셀이 HSA와 함게 전기영동 되었다. 5% HSA에 노출 시, 알부민-파클리탁셀-Flutax 조성물의 경우가 탁솔-Flutax 조성물의 경우에 비해 20 ㎍/mL, 40 ㎍/mL, 및 80 ㎍/mL에서 각각 45%, 60%, 및 33% 더 많은 파클리탁셀이 HSA로 수송되었다. 인간 혈청에 노출 시, 알부민-파클리탁셀-Flutax 조성물의 경우가 탁솔-Flutax 조성물의 경우에 비해 20 ㎍/mL, 40 ㎍/mL, 및 80 ㎍/mL에서 각각 121%, 31%, 및 83% 더 많은 파클리탁셀이 HSA로 수송되었다. 260 mg/m2에서 ABI-007의 Cmax는 약 20 ㎍/mL이며, 그러므로 이것은 중요한 in vivo 과정이다.Taxol-Flutax and albumin-paclitaxel-Flutax compositions were mixed with one of 5% HSA or serum in Hanks buffer at concentrations of 20 [mu] g / mL, 40 [mu] g / mL, and 80 [mu] g / mL. The mixture was separated on a native 3-14% polyacrylamide gel and the amount of paclitaxel bound to albumin was determined with a scanning fluorescence meter. The transport of paclitaxel to HSA is faster than albumin-paclitaxel compositions compared to Taxol. When serum or 5% HSA was incubated with albumin-paclitaxel-Flutax or Taxol-Flutax compositions, more paclitaxel was electrophoresed with HSA. When exposed to 5% HSA, the albumin-paclitaxel-Flutax compositions exhibited 45%, 60%, and 33%, respectively, at 20, 40, and 80 ug / More paclitaxel was transported to HSA. When exposed to human serum, the rates of albumin-paclitaxel-Flutax compositions were 121%, 31%, and 83% more at 20 ug / mL, 40 ug / mL, and 80 ug / mL, respectively, as compared to the Taxol- Many paclitaxel were transported to HSA. At 260 mg / m 2 , the C max of ABI-007 is about 20 μg / mL, therefore this is an important in vivo process.

실시예Example 44 44

본 실시예는 당단백질 수용체 gp60이 알부민-파클리탁셀의 결합 및 트랜스사이토시스를 담당한다는 것을 나타낸다.This example shows that the glycoprotein receptor gp60 is responsible for the binding of albumin-paclitaxel and transcytosis.

형광 라벨 파클리탁셀(Flutax) 알부민 조성물을 배양중의 미세혈관 내피 세포와 접촉시켰다. 형광 염색이 현미경 하에서 관찰되었으며, 이는 알부민-파클리탁셀을 결합하는 gp60 수용체로 간주되었다. 이것은 파클리탁셀의 강조 형광과 함께 국소화되는 로다민 라벨 알부민을 사용함으로써 확인되었다.Fluorescent labeling The paclitaxel (albumin) composition was contacted with microvascular endothelial cells during culture. Fluorescence staining was observed under a microscope, which was regarded as a gp60 receptor binding albumin-paclitaxel. This was confirmed by the use of rhodamine label albumin localized with the emphasis fluorescence of paclitaxel.

실시예Example 45 45

본 실시예는 알부민의 양이 증가되면 파클리탁셀의 결합과 경쟁할 수 있다는 것을 나타낸다.This example demonstrates that increasing the amount of albumin can compete with the binding of paclitaxel.

알부민을 미세적정 플레이트 상에서 고정시켰다. 형광 파클리탁셀을 그 웰에 부가하고 파클리탁셀의 결합을 스캐닝 형광측정기를 이용하여 측정하였다. 알부민의 양을 증가시켜가면서 그 웰에 부가하고, 파클리탁셀의 고정된 알부민과의 결합이 억제되는 정도를 측정하였다. 그 데이터에 따르면, 부가되는 알부민의 양이 증가함에 따라, 결합이 감소되는 것으로 나타났다. 유사한 효과가 내피세포와의 결합에서 관찰되었다. 이것은 고농도의 알부민은 파클리탁셀의 결합을 억제한다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 더 적은 양의 알부민을 갖는 조성물이 바람직하다.Albumin was fixed on a microtiter plate. Fluorescent paclitaxel was added to the wells and binding of paclitaxel was measured using a scanning fluorescence meter. The amount of albumin added to the well was increased and the degree of inhibition of binding of paclitaxel to fixed albumin was measured. The data show that as the amount of albumin added increases, the binding is reduced. Similar effects were observed in binding to endothelial cells. This indicates that the high concentration of albumin inhibits the binding of paclitaxel. Therefore, the composition of the present invention is preferably a composition having a smaller amount of albumin.

실시예Example 46 46

본 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물에서 알부민의 양이 더 적으면 안정한 조성물이 생성된다는 것을 나타낸다.This example shows that a stable composition is produced when the amount of albumin in the pharmaceutical composition of the present invention is smaller.

조성물에서 더 적은 양의 알부민이 본 발명의 약제학적 조성물의 안정성에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해, 소량의 알부민을 갖는 알부민-파클리탁셀 조성물을 제조하였다. 파클리탁셀의 역가, 불순물 생성, 입자 크기, pH, 및 다른 전형적인 안정성 파라미터에 대해 서로 다른 온도에서 여러 달 동안 조사한 결과, 이러한 조성물은 더 많은 양의 알부민을 갖는 조성물만큼 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 더 적은 양의 알부민을 갖는 조성물이 세포로의 수송 및 결합을 증가시키는 것 뿐만 아니라 비용을 현저히 감소시키기 때문에 바람직하다.In order to investigate whether a lower amount of albumin in the composition affects the stability of the pharmaceutical composition of the present invention, an albumin-paclitaxel composition having a small amount of albumin was prepared. It was found that these compositions were as stable as compositions with higher amounts of albumin as a result of irradiation for several months at different temperatures for paclitaxel titre, impurity formation, particle size, pH, and other typical stability parameters. Therefore, it is desirable that a composition having a smaller amount of albumin not only increases transport and binding to the cell but also significantly reduces cost.

실시예Example 47 47

본 실시예는 알부민의 파클리탁셀에 대한 비율이 높은 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 조성물을 나타낸다.This example shows a composition comprising albumin and paclitaxel with a high ratio of albumin to paclitaxel.

파클리탁셀 30 mg을 메틸렌클로라이드 3.0 mL에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민(3% w/v) 27.0 mL에 부가하였다(알부민의 파클리탁셀에 대한 비율이 27). 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 조유제를 형성하기 위해 혼합물을 낮은 RPM에서 5 분간 균질화 하였으며(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.), 그런 다음 고압 호모게아니저(Avestin)로 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 파클리탁셀 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다.30 mg of paclitaxel was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was added to 27.0 mL of human serum albumin (3% w / v) (ratio of albumin to paclitaxel of 27). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) at low RPM for 5 min to form the pellet, then transferred to high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the typical average diameter of the resulting paclitaxel particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying.

이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 크레모포어 제제에 용해된 파클리탁셀의 독성에 비해, 알부민을 함유하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of paclitaxel dissolved in cremopore preparations, the pharmaceutical compositions of the present invention containing albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 48 48

본 실시예는 알부민의 파클리탁셀에 대한 비율이 낮은 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 조성물을 나타낸다.This example shows a composition comprising albumin and paclitaxel with a low ratio of albumin to paclitaxel.

구체적으로, 파클리탁셀 30 mg을 메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(5% w/v) 27.0 ml에 부가하였다(알부민의 파클리탁셀에 대한 비율이 4.5). 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 조유제를 형성하기 위해 혼합물을 낮은 RPM에서 5 분간 균질화 하였으며(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.), 그런 다음 고압 호모게아니저(Avestin)로 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 파클리탁셀 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다.Specifically, 30 mg of paclitaxel was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was added to 27.0 ml of human serum albumin solution (5% w / v) (ratio of albumin to paclitaxel of 4.5). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) at low RPM for 5 min to form the pellet, then transferred to high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the typical average diameter of the resulting paclitaxel particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying.

이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 크레모포어 제제에 용해된 파클리탁셀의 독성에 비해, 알부민을 함유하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of paclitaxel dissolved in cremopore preparations, the pharmaceutical compositions of the present invention containing albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 49 49

본 실시예는 알부민의 파클리탁셀에 대한 비율이 중간크기인 알부민 및 파클리탁셀을 포함하는 조성물을 나타낸다.This example shows a composition comprising albumin and paclitaxel in which the ratio of albumin to paclitaxel is medium.

구체적으로, 파클리탁셀 135 mg을 메틸렌 클로라이드 3.0 mL 에 용해하였다. 그 용액을 인간 혈청 알부민 용액(5% w/v) 27.0 ml에 부가하였다. 디페록사민을 필수적으로 부가하였다. 조유제를 형성하기 위해 혼합물을 낮은 RPM에서 5 분간 균질화 하였으며(Vitris homogenizer, model Tempest I.Q.), 그런 다음 고압 호모게아니저(Avestin)로 옮겼다. 5 회 이상의 주기동안 유제를 재순환 하면서 9000-40,000 psi에서 유화를 수행하였다. 그리하여 생성된 시스템을 회전 증발기로 옮기고, 메틸렌 클로라이드를 20-30 분동안 감압(30 mm Hg) 하에서 40℃에서 신속하게 제거하였다. 그 결과 생성된 분산액은 반투명이었으며, 그 결과 생성된 파클리탁셀 입자의 전형적인 평균 직경은 50-220 nm의 범위에 있었다(Z-평균, Malvern Zetasizer). 그 분산액을 48 시간동안 더욱 동결건조 하였다. 그 결과 생성된 케이크는 멸균수 또는 식염수를 부가함으로써 용이하게 재구성하여 원래의 분산액으로 하였다. 재구성 후의 입자의 크기는 동결건조 이전의 크기와 동일하였다. 본 발명의 조성물에서 알부민의 파클리탁셀에 대한 계산 비율(w/w)은 약 10 이다.Specifically, 135 mg of paclitaxel was dissolved in 3.0 mL of methylene chloride. The solution was added to 27.0 ml of human serum albumin solution (5% w / v). Dipropoxamine was added essentially. The mixture was homogenized (Vitris homogenizer, model Tempest I. Q.) at low RPM for 5 min to form the pellet, then transferred to high pressure homogenizer (Avestin). The emulsions were run at 9000-40,000 psi while recirculating the emulsion for more than 5 cycles. The resulting system was then transferred to a rotary evaporator and methylene chloride was quickly removed at 40 ° C under reduced pressure (30 mm Hg) for 20-30 minutes. The resulting dispersion was translucent and the typical average diameter of the resulting paclitaxel particles ranged from 50-220 nm (Z-average, Malvern Zetasizer). The dispersion was further lyophilized for 48 hours. The resulting cake was easily reconstituted by adding sterile water or saline to make the original dispersion. The size of the particles after reconstitution was the same as the size before freeze drying. The calculated ratio (w / w) of albumin to paclitaxel in the composition of the present invention is about 10.

이러한 실시예에 사용된 약물, 용매, 단백질의 양, 종류, 및 비율은 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 알아야 한다. 크레모포어 제제에 용해된 파클리탁셀의 독성에 비해, 알부민을 함유하는 본원발명의 약제학적 조성물은 실질적으로 더 낮은 독성을 나타내었다.It should be noted that the amounts, types, and ratios of drugs, solvents, and proteins used in such embodiments are not intended to be limiting in any way. Compared to the toxicity of paclitaxel dissolved in cremopore preparations, the pharmaceutical compositions of the present invention containing albumin exhibited substantially lower toxicity.

실시예Example 50 50

본 실시예는 동물 모델에서 알부민-파클리탁셀 조성물을 이용한 류마티스성 관절염의 치료를 나타낸다.This example demonstrates the treatment of rheumatoid arthritis with an albumin-paclitaxel composition in an animal model.

알부민-파클리탁셀 조성물의 관절염에 대한 치료 효과를 시험하기 위해 Louvain 랫트의 콜라겐 유도 관절염 모델을 사용하였다. 관절염의 중증 정도를 모니터하기 위해 실험 동물에서의 발 크기를 모니터 하였다.A collagen-induced arthritis model of Louvain rats was used to test the therapeutic effect of arbutin on the albumin-paclitaxel composition. In order to monitor the severity of arthritis, the foot size in the experimental animals was monitored.

관절염이 충분히 발생된 후에(대개 콜라겐 주사 후 ~9-10 일), 실험동물을 복강주사로 6회 알부민-파클리탁셀 1 mg/kg q.o.d, 또는 알부민-파클리탁셀 0.5 mg/kg + 프레드니손 0.2 mg/kg q.o.d.(복합 치료) 중 어느 하나를 투여받은 다음 3 주동안 주 1회로 투여받는 서로 다른 그룹으로 분류하였다. 발 크기를 치료 개시 시(0 일) 및 약물을 주사할 때마다 측정하였다. 단지 하나의 그룹이 대조군으로서 통상의 식염수만를 투여받았다. 실험이 종료될 때, 알부민-파클리탁셀을 투여받은 그룹은 치료가 개시된 시점에 비해 발 크기가 42% 감소하였고, 복합 치료군은 발 크기가 33% 감소하였으며, 반면에 대조군은 발 크기가 약 20% 증가 하였다.After sufficient arthritis has developed (usually ~ 9-10 days after collagen injection), the animals were injected intraperitoneally 6 times with albumin-paclitaxel 1 mg / kg qod or with albumin-paclitaxel 0.5 mg / kg + prednisone 0.2 mg / kg qod (Multiple treatment), followed by one weekly course for three weeks. Foot size was measured at the start of treatment (day 0) and every time the drug was injected. Only one group received normal saline as a control. At the end of the experiment, the albumin-paclitaxel-treated group had a 42% reduction in paw size compared to the start of treatment and a 33% reduction in foot size in the combined treatment group, while a 20% increase in paw size Respectively.

결론적으로, 알부민-파클리탁셀 조성물은 관절염에 대한 치료효과를 입증하였다. 알부민-파클리탁셀 조합은 gp60과 같은 수용체-매개 기전을 통해 관절염 병소 부위를 국소화시키는 것 같다.In conclusion, the albumin-paclitaxel composition has demonstrated therapeutic efficacy against arthritis. The albumin-paclitaxel combination seems to localize arthritic lesion sites through receptor-mediated mechanisms such as gp60.

실시예Example 51 51

본 실시예는 심혈관계 재협착(restenosis)을 치료하기 위한 알부민-파클리탁셀 조성물의 용도를 나타낸다.This example illustrates the use of an albumin-paclitaxel composition to treat cardiovascular restenosis.

동물에서 파클리탁셀을 분비하는 스텐트는 불완전한 치료를 나타내며, 어떤 경우에는 동맥에서의 신생내막 증식의 지속적인 억제의 결여를 유발한다. 본 연구에서는 스텐트내 재협착(in-stent restenosis)을 감소시키기 위한 새로운 시스템 전달 알부민-파클리탁셀 조성물의 효능를 시험하였다.Stents that secrete paclitaxel in animals exhibit incomplete treatment and, in some cases, cause a lack of continued inhibition of neointimal proliferation in the arteries. This study examined the efficacy of a novel system delivery albumin-paclitaxel composition to reduce in-stent restenosis.

식염수-재구성된 알부민-파클리탁셀을 좌우 대칭의 장골 동맥 스텐트를 받아들이는 38 마리의 New Zealand White 래빗에서 시험하였다. 알부민-파클리탁셀의 투여량(1.0 내지 5.0 mg/kg의 파클리탁셀 투여량)을 10 분간 동맥 내 주입으로서 투여하였으며, 대조군 동물은 매질(0.9% 식염수)을 투여받았다.Saline-reconstituted albumin-paclitaxel was tested in 38 New Zealand White rabbits receiving symmetrical iliac artery stents. A dose of albumin-paclitaxel (1.0 to 5.0 mg / kg of paclitaxel dose) was administered as an intramuscular injection for 10 minutes and the control animals received medium (0.9% saline).

추적 장기적인 실험에서, 28 일째에 알부민-파클리탁셀 5.0 mg/kg을 정맥 내 3.5 mg/kg 반복 알부민(repeat albumin)-파클리탁셀과 함께 또는 없이 스텐팅에 제공하였으며; 이러한 연구는 3 개월째에 종료하였다. 28 일째에, 신생 내막 두께는 지연된 치료의 증거를 가지고 알부민-파클리탁셀 >= 2.5 mg/kg의 투여에 의해 감소되었다(p<=0.02). 그러나, 알부민-파클리탁셀 5.0 mg/kg 단일 투여량의 효능은 90일째에 소실되었다. 대조적으로, 28일 후에 투여된 제 2의 알부민-파클리탁셀 3.5 mg/kg의 반복 투여는 90일 째에 거의 완전한 신생내막 치유로 신생내막 두께의 지속적인 억제를 유발하였다(p<= 0.009 vs. 알부민-파클리탁셀 5.0 mg/kg 단일 투여 및 대조군).Tracking In a long-term experiment, on day 28, albumin-paclitaxel 5.0 mg / kg was given to stenting with or without intravenous 3.5 mg / kg repeat albumin-paclitaxel; This study ended at 3 months. On day 28, neointimal thickness was reduced by administration of albumin-paclitaxel> = 2.5 mg / kg with evidence of delayed therapy (p <= 0.02). However, the efficacy of a single dose of albumin-paclitaxel 5.0 mg / kg was lost at 90 days. In contrast, repeated administration of a second albumin-paclitaxel 3.5 mg / kg administered 28 days later resulted in a sustained inhibition of neointimal thickness by virtually complete neointimal healing at 90 days (p <0.009 vs. albumin- Paclitaxel 5.0 mg / kg single dose and control).

비록 시스템 알부민-파클리탁셀이 신생내막 증식을 28일째에 감소시킨다고 할 지라도, 단일 반복 투여가 지속적인 신생내막 억제를 위해 요구되었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 재협착과 같은 심혈관계 질환의 치료에 적절하다.Although the system albumin-paclitaxel reduces neointimal hyperplasia on day 28, a single repeat dose is required for sustained neointimal hyperplasia. Therefore, the composition of the present invention is suitable for the treatment of cardiovascular diseases such as restenosis.

파클리탁셀을 이외의 다른 약제학적 물질, 예를 들어 라파마이신, 다른 탁산, 에포티론 등과 같은 물질을 포함하는 본 발명의 조성물은 혈관에서의 재협착 또는 혈액 투석이 필요한 환자의 동맥-정맥 접근을 위해 사용되는 것과 같은 인공 혈관 이식에서의 재협착의 치료에 적절하다.The compositions of the present invention, including materials such as rapamycin, other taxanes, epothilones, etc., other than paclitaxel, may be used for arterial-venous access in patients requiring restenosis in blood vessels or hemodialysis Is suitable for the treatment of restenosis in the same artificial blood vessel graft as used.

Claims (1)

약제학적 물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 알부민 및 디페록사민을 포함하는 것인 약제학적 조성물을 인간에에 투여하는 것을 포함하는, 인간에게 약제학적 조성물을 투여하는 것과 관련된 하나 이상의 부작용을 감소시키는 방법.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical material and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier comprises albumin and a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula A method of reducing one or more side effects associated with administering a pharmaceutical composition.
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