KR20190012589A - Gellan-gum Hydrogels Composition containing Chondroitin Sulfate - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 연골치료를 목적으로 한 생체 내에서 연골세포의 증식을 돕는 콘드로이틴 설페이트가 배합된 젤란검 하이드로겔 조성물과 이를 이용한 연골 손상 치료용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulphate, and more particularly, to a gellan gonol hydrogel composition containing chondroitin sulfate for facilitating chondrocyte proliferation in vivo for the purpose of treating cartilage, To a composition for treating damage.
연골은 한번 손상되거나 퇴화되면 재생하기 어려워 조기에 재생시켜주지 않으면 손상된 연골이 기계적 압력에 의해 쉽게 부서지고 마모되며, 염증을 발생시켜 결손부위가 점차적으로 증가하게 된다. 따라서 손상 연골은 조기에 재생시켜주는 치료 방법 개발이 매우 중요하게 대두되고 있다. If cartilage is damaged or degenerated once, it is difficult to regenerate. If it is not regenerated early, damaged cartilage is easily broken and worn by mechanical pressure, and inflammation is caused and the defect area is gradually increased. Therefore, it is very important to develop a treatment method to regenerate injured cartilage early.
현재 연골이 손상되었을 경우 치료 방법에는 손상된 정도에 따라 여러 가지 방법이 있다. 대표적인 치료 방법으로는 자가 연골 세포이식술, 골수의 줄기세포를 이용한 골수 자극술, 성체줄기세포와 배아줄기세포를 이용한 연골재생 치료법, 손상된 부위에 미세 구멍을 뚫어 골수세포를 흘러나오게 하여 손상된 부위를 치료하게 하는 미세 골절술 등이 이용되고 있다. [Z. Lin, C. Willers, J. Xu, and M. H Zheng, Tissue Eng., 12, 1971 (2006)]If the cartilage is damaged, there are several ways to treat it, depending on the degree of injury. Typical treatment methods include autologous chondrocyte transplantation, bone marrow stimulation using bone marrow stem cells, cartilage regeneration therapy using adult stem cells and embryonic stem cells, treatment of damaged areas by punching micropores into the injured site to drain bone marrow cells And microfracture. [Z. Lin, C. Willers, J. Xu, and M. H Zheng, Tissue Eng., 12, 1971 (2006)]
그러나 상기에 언급한 연골 손상 치료법들은 까다로운 수술방법이나, 치료과정 중 발생되는 여러 문제점이 생긴다는 단점이 있다. 따라서 이러한 여러 단점들을 개선하면서 효과적인 치료를 할 수 있는 조직공학적 방법들이 제기되고 있다. However, the above-mentioned cartilage damage treatment methods have disadvantages such as a complicated operation method and various problems occurring during the treatment. Therefore, tissue engineering methods that can effectively treat these disadvantages are being raised.
조직공학에서 사용되는 생체재료로써 연골재생 재료로는 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, 젤란검 등이 있다. 그 중 젤란검(gellan gum, GG)은, 글루콘산, 람노오스, 그리고 포도당(1:1:2)이 규칙적으로 배열된 복합다당류로, 무취, 무색, 내열성, 그리고 내효소성 등이 우수하다. 또한, 이온 첨가 및 pH조절 등을 통해 하이드로겔의 기계적 물성을 조절할 수 있으며, 세포 독성 또한 없어 생체 재료로 다양하게 연구되고 있다.(J. T. Oliveira, L. Martins, R. Picciochi, I. B. Malafaya, R. A. Sousa, N. M. Neves, J. F. Mano and R. L. Reis, Journal of Biomedical Materials Research Part A, 93A, 852 (2010)). As biomaterials used in tissue engineering, cartilage regeneration materials include collagen, hyaluronic acid, gelatin, and gellan gum. Among them, gellan gum (GG) is a complex polysaccharide in which gluconic acid, rhamnose, and glucose (1: 1: 2) are regularly arranged, and is excellent in odorless, colorless, heat resistance and enzymatic resistance . In addition, the mechanical properties of the hydrogel can be controlled through the addition of ions and pH control, and there is no cytotoxicity, and various studies have been conducted as biomaterials (JT Oliveira, L. Martins, R. Picciochi, IB Malafaya, RA Sousa , NM Neves, JF Mano and RL Reis, Journal of Biomedical Materials Research Part A, 93A, 852 (2010)).
또한, 콘드로이틴설페이트(Chondroitin sulfate, CS)는 D-glucuronic acid, N-acetyl-D-galactosamine과 황산으로 결합된 점질성 다당류(뮤코다당, mucopolysaccharide)이다. CS는 동물 결합조직의 기질, 장기, 체액 등에 분포하며, 항산화 효과, 혈액응고작용, 동맹경화 억제 및 예방, 관절조직 보호, 그리고 세균감염 억제작용 등 다양한 효과가 있다고 알려져 있다. Chondroitin sulfate (CS) is a mucopolysaccharide (D-glucuronic acid, N-acetyl-D-galactosamine and sulfuric acid-bound polysaccharide). CS is distributed in the matrix, organ, and body fluid of animal connective tissues and has various effects such as antioxidant effect, blood coagulation action, inhibition and prevention of allied hardening, protection of joint tissue, and inhibition of bacterial infection.
한국등록특허 제10-1220158호에서는 대상세포의 분자영상화를 위한 효과적인 시스템에 관한 것으로, 양쪽 말단에 서로 다른 작용기를 가지는 생체적합성 매개 고분자 물질을 이용하여 대상세포와 조영제를 화학적으로 연결시키는 방법을 이용한 분자영상화 방법 및 이러한 화학적 결합 구조의 분자영상용 복합체에 관한 기술에서 수십 가지의 고분자 화합물 중에 콘드로이친과 젤란검 등 다양한 고분자 성분의 사용 가능성을 언급하고 있는 정도이다.Korean Patent No. 10-1220158 relates to an effective system for molecular imaging of a target cell, and a method of chemically connecting a target cell and a contrast agent using a biocompatible polymer material having different functional groups at both ends The molecular imaging method and the technique relating to the molecular imaging complex of such a chemical bonding structure refer to the possibility of using various polymer components such as chondroitin and gellan gum among dozens of polymer compounds.
그렇지만, 상기에 언급된 생체재료들을 이용하여 연골재생 치료를 위한 주사 가능한 하이드로겔의 연구는 필요성이 분명한데도 불구하고 아직 이들 사용에 대한 효과적인 접근이 이루어지지 못하고 있으며 연구가 전무한 실정이다. However, although there is a clear need for studies of injectable hydrogels for the cartilage regeneration treatment using the above-mentioned biomaterials, effective approaches to their use have not yet been achieved and research has not been conducted yet.
상기와 같은 연골치료 분야에서의 문제점을 개선하고자, 본 발명자들은 별다른 수술부위의 절개없이 손상부위의 국소적인 주사만으로 연골재생이 가능한 세포치료용 하이드로겔의 개발을 해결과제로 한다. In order to solve the problems in the cartilage treatment field as described above, the inventors of the present invention have developed a hydrogel for cell therapy which can regenerate cartilage only by local injection of a damaged area without cutting the surgical site.
본 발명에서는 과제해결을 위해 오랫동안 연구 검토한 결과, 콘드로이틴설페이트가 배합된 젤란검 하이드로겔이 연골세포 증식에 도움이 되는지 확인하였고, 주사 가능한 물성 또한 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.In the present invention, the inventors of the present invention have studied for a long time and found that gellan gum hydrogel containing chondroitin sulfate helps the chondrocyte proliferation, and confirmed the injectable properties, thus completing the present invention.
본 발명의 목적은 관절염뿐만 아니라 손상된 연골부위의 치료를 위한 항산화, 관절조직 보호, 연골재생효과가 있는 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide a gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate having antioxidant, joint tissue protection and cartilage regeneration effect for treatment of arthritis as well as damaged cartilage site.
본 발명의 다른 목적은 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 연골 손상 치료용 조성물을 제공하는데 있다.Another object of the present invention is to provide a composition for treating cartilage damage, which comprises a gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate as an active ingredient.
위와 같은 본 발명의 과제해결을 위하여, 본 발명은 골염증을 완화 시켜주며 연골 세포 증식에 도움이 되는 성분으로 콘드로이틴 설페이트가 젤란검에 배합되어 하이드로겔 형태로 이루어진 것을 특징으로 하는 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물을 제공한다.In order to solve the problems of the present invention, the present invention provides a chondroitin sulfate-containing chondroitin sulfate-containing chondroitin sulfate-containing chondroitin sulfate-containing chondroitin sulfate- Gellan gum hydrogel composition.
또한, 본 발명은 상기와 같은 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 연골 손상 치료용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for treating cartilage damage comprising the above-described gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기와 같은 연공 손상 치료용 조성물은 주사에 적당한 기계적 강도를 가짐으로서 주입 가능한 주사용 관절염 치료제로 제공될 수 있다.In addition, the present invention can be provided as an injectable therapeutic agent for injectable arthritis having a mechanical strength suitable for injections, as described above.
본 발명에 따른 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물의 장점 및 효과를 요약하면 다음과 같다.The advantages and effects of the gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate according to the present invention are summarized as follows.
(i) 본 발명의 하이드로겔 조성물은 관절 조직 보호와, 항산화 효과 및 세균감염 억제를 시켜주는 콘드로이틴 설페이트의 효과와 더불어, 젤란검 특유의 생체에 적합한 천연고분자 재료를 이용함으로써 높은 탄성과 내구성으로 인하여 연골치료용 주사제로써 적합하다. 따라서 안전하고 우수한 효과를 발현하는 연골 재생 및 골관절염 치료제로 사용할 수 있다. (i) The hydrogel composition of the present invention has a high elasticity and durability due to the use of a natural polymer material suitable for the living body specific to gellan gum, in addition to the effect of chondroitin sulfate which protects the joint tissue, antioxidative effect and inhibition of bacterial infection It is suitable as an injection for cartilage treatment. Therefore, it can be used as a therapeutic agent for cartilage regeneration and osteoarthritis which exhibits safe and excellent effects.
(ii) 본 발명에서는 콘드로이틴 설페이트(Chondroitin sulfate)가 배합된 연골 손상 치료용 젤란검(Gellan-gum) 하이드로겔 조성물의 간단한 제조 방법으로 제조하여 주입용으로 간편하게 사용 가능하도록 하는 조성물을 제공한다. 또한, 세포 독성이 없고, 염증 반응이나 독성 물질에 의해 녹지 않는 장점이 있다. (ii) In the present invention, a composition for preparing a gellan-gum hydrogel composition for treating cartilage damage comprising chondroitin sulfate is prepared and easily used for injection. In addition, there is no cytotoxicity, and there is an advantage that it is not dissolved by inflammatory reaction or toxic substances.
(iii) 본 발명에 따르면 조직공학적 주입형 하이드로겔을 제작함으로써, 수술에 따른 부작용, 수술 부위의 최소화 및 수술 시간 단축 효과를 가진다. (iii) According to the present invention, by producing a tissue engineering injection type hydrogel, side effects due to surgery, minimization of a surgical site, and shortening of operation time are obtained.
도 1은 본 발명에 따라 제조되는 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물에 대한 콘드로이틴설페이트(CS)를 젤란검 하이드로겔에 첨가한 함량을 달리하여 굳힌 함량별(0 wt.%, 10 wt.%, 20 wt.%, 30 wt.%) 제품의 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 하이드로겔 조성물에서 CS/젤란검 하이드로겔의 함량별 압축강도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비율별 CS/젤란검 하이드로겔 조성물에 연골세포를 파종 후 날짜별(1-21 day)로 연골세포의 증식량을 MTT assay를 통해 확인하여 그래프화시킨 도면이다.
도 4는 젤란검과 CS/젤란검 하이드로겔 조성물을 동결건조 시킨 후 지지체 표면의 거침도와 다공을 확인하기 위해 촬영한 SEM 사진이다.
도 5는 비율별 CS/젤란검 하이드로겔 조성물에 연골세포를 파종 후 날짜별(1-21 day)로 연골세포들의 유전자 발현을 GAPDH로 일반화하여 정량화시킨 그래프로서, 도 5a는 aggrecan, 도 5b는 ColⅠ, 도 5c는 Col Ⅱ 의 표현형에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.FIG. 1 is a graph showing changes in the content of chondroitin sulphate (CS) added to gellan gum hydrogel to the gelatin gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate prepared according to the present invention (0 wt.%, 10 wt. %, 20 wt.%, 30 wt.%).
FIG. 2 is a graph showing compressive strengths of CS / gellan gum hydrogel in the hydrogel composition according to the present invention.
FIG. 3 is a graph showing the growth of chondrocytes by date (1-21 days) after seeding of chondrocytes in a ratio CS / gellan gum hydrogel composition by MTT assay.
FIG. 4 is a SEM photograph taken to confirm the roughness and porosity of the surface of the support after lyophilization of gellan gum and CS / gellan gum hydrogel composition.
FIG. 5 is a graph in which gene expression of chondrocytes is generalized to GAPDH by date (1-21 days) after seeding of chondrocytes into a CS / gellan gum hydrogel composition at a ratio of 1: 1, aggrecan, Col I, and Figure 5c are graphs showing the results for the phenotype of Col II.
이하, 본 발명을 하나의 구현예로서 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail as an embodiment.
본 발명은 아직 연구가 미약한 관절염, 연골 재생을 위하여, 생체적합성이 뛰어난 젤란검과 연골 손상 회복에 좋은 콘드로이틴 설페이트와의 배합을 통해 하이드로겔 조성물을 제조하여 연골 손상 치료용 조성물로 사용하는 것에 관한 발명을 제공한다.The present invention relates to a method for preparing a hydrogel composition by combining gellan gum excellent in biocompatibility and chondroitin sulfate which is good for recovery of cartilage damage for the treatment of arthritis and cartilage regeneration, Invention.
본 발명은 기존의 연골 치료에 대한 패러다임을 바꾸어서 기존 연골치료 수술법과는 다르게 추가적인 재수술, 부작용, 수술범위를 최소화하는 방법의 치료법을 발명하고자 노력하였다. 그 결과, 생체 적합하고, 연골 세포증식이 뛰어나면서 기능유지가 효과적인 생체재료를 사용하여, 손상된 연골부위를 효과적으로 재생시킬 수 있는 주입 가능한 하이드로겔을 제조하였다.The present invention has been made to change the paradigm of conventional cartilage treatment and to try to invent a treatment method that minimizes additional reoperation, side effects, and operation range unlike conventional cartilage treatment. As a result, an injectable hydrogel capable of effectively regenerating a damaged cartilage region was produced using a biomaterial which is biocompatible and excellent in chondrocyte proliferation and effective in function maintenance.
본 발명의 구현예에 따르면, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate)는 연골과 함께 단백질 콜라겐을 비롯하여 결합 조직들의 주요 성분으로써, 주로 연골에 20~40% 정도 함유되어 있으며 피부, 탯줄 등 각종 결합 조직에 널리 분포하며, 관절염에 긍정적인 영향을 미친다고 알려져 있다.According to the embodiment of the present invention, chondroitin sulfate is a major component of connective tissues including protein collagen together with cartilage. It is mainly contained in the cartilage by about 20 to 40%, and widely distributed in various connective tissues such as skin and umbilical cord And is known to have a positive effect on arthritis.
또한, 본 발명에서 사용되는 젤란검은 하이드로겔로 제조할 시, 가교 방법이나 함량에 따라 기계적 특성을 조절할 수 있다. 또한, 젤란검은 생체 내에서 적합하며, 세포독성이 없고, 시간이 지남에 따라 생분해되는 특성을 가진다. 그러므로 이러한 젤란검을 콘드로이틴 설페이트와 함께 혼합시켜 하이드로겔로 제조하게 되면, 절개 수술을 할 필요 없이 주입식의 주사용 관절염 치료제로 사용될 수 있다. Also, when the gellan black hydrogel used in the present invention is manufactured, the mechanical properties can be controlled according to the crosslinking method and the content. Moreover, gellan is suitable in the black body, has no cytotoxicity, and has biodegradability over time. Therefore, when the gellan gum is mixed with chondroitin sulfate and made into a hydrogel, it can be used as an injectable remedy for injecting arthritis without the need of an incision.
본 발명에 따르면, 골염증을 완화 시켜주며 연골 세포 증식에 도움이 되는 콘드로이틴 설페이트와 젤란검을 포함하는 하이드로겔 조성물을 특징으로 한다. 또한 본 발명에 따른 이러한 하이드로겔 형태의 조성물은 연골 손상 치료용 조성물로 사용할 수 있다.According to the present invention, there is provided a hydrogel composition comprising chondroitin sulfate and gellan gum which alleviates bone inflammation and contributes to chondrocyte proliferation. In addition, the hydrogel-type composition according to the present invention can be used as a composition for treating cartilage damage.
본 발명에 따르면, 생체 적합한 천연재료인 젤란검 하이드로겔을 베이스로 하고 여기에 콘드로이틴 설페이트를 배합하여 하이드로겔 조성물을 구성한다.According to the present invention, a hydrogel composition is composed of gelatin gum hydrogel, which is a biologically suitable natural material, and chondroitin sulfate is blended therein.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 젤란검 하이드로겔의 농도는 1 ~ 3 중량%, 더욱 좋기로는 1-2중량%인 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에서 사용하는 젤란검 하이드로겔은 순수 젤란검에 3차 증류수를 혼합하고 CaCl2로 가교한 하이드로겔로 구성된 것으로서, 여기에 콘드로이틴셀페이트를 첨가하여 균일하게 혼합하게 되면 콘드로이틴 설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물로 구성될 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the concentration of the gellan gum hydrogel is preferably 1 to 3% by weight, more preferably 1 to 2% by weight. That is, the gellan gum hydrogel used in the present invention is composed of pure gellan gum mixed with third distilled water and crosslinked with CaCl 2 , and when chondroitin sulfate is added thereto and uniformly mixed, chondroitin sulphate is contained RTI ID = 0.0 > hydrogel < / RTI >
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 콘드로이틴설페이트의 농도는 젤란검 수용액에서 콘드로이틴설페이트를 첨가하되 젤란검에 대해 5 ~ 30중량% 인 것이 바람직하다. 그 함량이 너무 낮으면 첨가 효과가 없고, 너무 높으면 하이드로겔의 기계적 강도가 감소하므로 바람직하지 않은 문제가 발생할 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the concentration of chondroitin sulfate is preferably 5 to 30% by weight based on gellan gum by adding chondroitin sulfate in the aqueous solution of gellan gum. If the content is too low, there is no addition effect, and if it is too high, the mechanical strength of the hydrogel is reduced, which may cause undesirable problems.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 하이드로겔 조성물은 예컨대 무릎 연골 손상부위에 적용하는 경우 주사제를 이용하여 곧바로 주입 가능한 제형일 수 있다. 그러므로 본 발명의 하이드겔 형태의 연골 손상 치료용 조성물은 그 사용이 기존에 비해 현저하게 편리한 효과가 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the hydrogel composition of the present invention may be a ready-to-inject dosage form, for example, when injected into a knee cartilage damage site. Therefore, the composition for treating cartilage damage in the hydrogel form of the present invention has remarkably convenient effect in use compared to the conventional one.
그러므로 본 발명은 상기와 같은 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 연골 손상 치료용 조성물을 제공한다.Therefore, the present invention provides a composition for treating cartilage damage comprising the above-described gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate as an active ingredient.
본 발명의 연골 손상 치료용 조성물을 체내에 주입하면 관절 조직 보호와, 항산화 효과 및 세균감염을 억제하는 콘드로이틴 설페이트의 효과와 더불어 젤란검 특유의 높은 탄성과 내구성으로 인하여 연골치료용 주사제로써 적합하다. When the composition for treating cartilage damage of the present invention is injected into the body, it is suitable as an injection for cartilage treatment because of its high elasticity and durability which is unique to gellan gum as well as the effect of chondroitin sulfate which protects joint tissue, antioxidative effect and bacterial infection.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 세포 독성이 없고, 염증 반응이나 독성 물질에 의해 녹지 않는 장점이 있다. In addition, the composition according to the present invention has no cytotoxicity and has an advantage of being insoluble due to inflammatory reaction or toxic substances.
본 발명에 따르면, 본 발명의 연골 손상 치료용 조성물을 사용하는 경우 기존에 연골 재생 효과를 증진시키기 위해, 자가 무릎 연골을 채취하여, 자가 연골세포 이식술에서 생기는 방법으로 치료하던 방법에서 나타나는 여러 가지 단점을 최소화할 수 있는 것이다.According to the present invention, in the case of using the composition for treating cartilage damage of the present invention, in order to enhance the cartilage regeneration effect, there are various drawbacks in the method of treating the autologous knee cartilage by the method of autologous chondrocyte graft Can be minimized.
또한, 본 발명에 따르면 상기와 같은 연골 손상 치료용 조성물에는 추가적으로 콜라겐 등의 첨가물이 통상의 방법으로 혼합 사용될 수 있다.In addition, according to the present invention, an additive such as collagen may be added to the composition for treating cartilage damage as described above by a common method.
또한, 본 발명은 상기와 같은 연골 손상 치료용 조성물은 주사에 적당한 기계적 강도를 가짐으로서 주입 가능한 주사용 관절염 치료제로 제공될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 하이드로겔 조성물은 연골 손상 부위에 주사하는 경우 예컨대 20 wt% 콘드로이틴설페이트/젤란검 하이드로겔은 주사제로 적용 가능하며, 이 경우 대체로 14일 내지 21일 경과 후에는 연골 재생 효과가 나타나 연골 손상부위에 대한 치료 효과가 이루어지기 때문에 손상된 연골을 치료할 수 있게 되는 것이다.The present invention also provides a composition for treating cartilage damage as described above, which can be provided as an injectable therapeutic agent for injectable arthritis by having an appropriate mechanical strength for injection. That is, when the hydrogel composition according to the present invention is injected into a cartilage damaged area, for example, a 20 wt% chondroitin sulfate / gellan gum hydrogel can be used as an injection. In this case, the cartilage regeneration effect It is possible to treat damaged cartilage because the treatment effect on the damaged cartilage area is performed.
본 발명은 상기와 같은 연골 손상 치료용 조성물을 포함하는 주사용 관절염 치료제를 포함한다.The present invention includes a therapeutic agent for injectable arthritis comprising the composition for treating cartilage damage as described above.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 연골 손상 치료용 조성물은 주사형태로 주입하는 경우 연골손상 부위에 따라 0.1~1ml의 범위 내에서 그 투여량을 조절할 수 있다. 바람직하게는 체중 60Kg 중량의 성인 기준으로 무릎관절염 환자에 대해 0.1~1ml의 범위 내에서 투여하는 것이 바람직하다.According to a preferred embodiment of the present invention, the dosage of the composition for treating cartilage damage of the present invention can be adjusted within a range of 0.1 to 1 ml according to a cartilage damage site when injected in an injection form. Preferably, it is administered in the range of 0.1 to 1 ml for osteoarthritis patients based on adult weight of 60 kg weight.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 연골 손상 투여용 조성물은 연골 손상 정도 및 재생 정도에 따라 주 또는 월 단위로, 반복 투여가 가능하다.According to a preferred embodiment of the present invention, the composition for administration of cartilage damage according to the present invention can be repeatedly administered on a weekly or monthly basis depending on the degree of cartilage damage and the degree of regeneration.
본 발명의 연골 손상 치료용 조성물을 체내에 주입하면 관절 조직 보호와, 항산화 효과 및 세균감염을 억제하는 콘드로이틴 설페이트의 효과와 더불어 젤란검 특유의 높은 탄성과 내구성으로 인하여 연골치료용 주사제로써 적합하다. When the composition for treating cartilage damage of the present invention is injected into the body, it is suitable as an injection for cartilage treatment because of its high elasticity and durability which is unique to gellan gum as well as the effect of chondroitin sulfate which protects joint tissue, antioxidative effect and bacterial infection.
또한, 세포 독성이 없고, 염증 반응이나 독성 물질에 의해 녹지 않는 장점이 있다. In addition, there is no cytotoxicity, and there is an advantage that it is not dissolved by inflammatory reaction or toxic substances.
특히, 연골 재생 효과를 증진시키기 위해, 자가 무릎 연골을 채취하여, 기존 자가 연골세포 이식술에서 생기는 단점을 최소화할 수 있다.In particular, in order to improve the cartilage regeneration effect, the self-knee cartilage can be collected to minimize the disadvantages of existing autologous chondrocyte implantation.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 자세히 설명한다. 하기에 나오는 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. The following examples serve to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.
비교예 및 실시예 1 - 3 : 콘드로이틴설페이트/젤란검 하이드로겔 제조 방법Comparative Example and Example 1-3: Chondroitin sulfate / gellan gum Hydrogel preparation method
3차 증류수(40 ml)에 젤란검 분말(2 wt%)을 넣어주고 90℃ 이상의 온도에서 20분 동안 가열한 후 젤란검 분말이 완전히 용해될 때까지 교반시킨다. 그 후 콘드로이틴설페이트(CS)를 수용액 기준으로 각각 0(비교예), 10 wt%(실시예 1), 20 wt%(실시예 2), 및 30 wt%(실시예 3) 농도로 넣어준 후 시약이 완전히 용해될 때까지 교반을 시켜준다. 그 후, 가교제로써 CaCl2(0.03 wt%)를 넣어주고 20분간 가열 및 교반해 준다. 수용액 상태의 젤란검을 패트리디쉬에 분주하여 굳힌 후, 바이옵시 펀치(Biopsy punch)를 이용해 직경 8 mm, 높이 4 mm의 하이드로겔 형태의 젤란검을 제조한다.Add gellan gum powder (2 wt%) to tertiary distilled water (40 ml), heat at 90 ° C or higher for 20 minutes, and stir until gellan gum powder is completely dissolved. Then, chondroitin sulfate (CS) was added to the aqueous solution at concentrations of 0 (Comparative Example), 10 wt% (Example 1), 20 wt% (Example 2), and 30 wt% (Example 3) Allow to stir until the reagent is completely dissolved. Thereafter, CaCl 2 (0.03 wt%) is added as a crosslinking agent, and the mixture is heated and stirred for 20 minutes. Dissolve gellan gum in aqueous solution in Petri dishes and harden. Prepare hydrogel-type gellan gum with a diameter of 8 mm and a height of 4 mm using a Biopsy punch.
이렇게 제조된 각각의 콘드로이틴설페이트가 함유된 젤란검 하이드로겔 조성물에 대한 콘드로이틴설페이트(CS)를 젤란검 하이드로겔에 첨가하여 굳힌 함량별(0 wt%, 10 wt%, 20 wt%, 30 wt%) 제품의 사진을 도 1에 제시하였다. (0 wt%, 10 wt%, 20 wt%, 30 wt%) of chondroitin sulphate (CS) to the gellan gum hydrogel composition containing each chondroitin sulfate thus prepared was added to gellan gum hydrogel, A photograph of the product is shown in Fig.
실험예 : Experimental Example:
(1) 연골세포 분리 및 배양(1) Chondrocyte cell culture and culture
연골세포는 4주된 암컷 뉴질랜드 화이트 토끼(Hanil laboratory animal center, Wanju, Korea)의 무릎 관절에서 분리하여 추출하였다. 추출한 무릎 연골은 바로 인산완충용액(PBS, pH 7.4, Gibco, NY, USA)으로 3번 이상 세척하였다. 그리고 0.25 wt%의 콜라게네이즈 A형(Roche, Applied Science, Germany)용액으로 24시간 동안 인큐베이터(37 ℃ 5 % CO2)에서 조직을 용해시켰다. Chondrocyte cells were isolated from the knee joints of 4-week-old female New Zealand white rabbits (Hanil laboratory animal center, Wanju, Korea). The extracted knee cartilage was washed three times with phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4, Gibco, NY, USA). And tissues were dissolved in an incubator (37 ° C, 5% CO 2 ) for 24 hours in a solution of 0.25 wt% collagenase type A (Roche, Applied Science, Germany).
용해가 완료된 조직을 70 ㎛의 나일론 매쉬로 거른 다음 원심분리하여 Dulbecco's modified eagle medium(DMEM, Gibco)과 F-12 영양배지 혼합액(Ham's F-12, Gibco), 10 % 우태아혈청(FBS, Gibco) 및 1 % 항생제(100 units/mL 페니실린과 100 ㎍/mL 스트랩토마이신)와 200 mM L-글루타민(Gibco), 50 ㎍/mL 아스코르빈산(Sigma), 15 mM HEPES buffer 1 M(Gibco)로 혼합된 배양액을 사용하여 세포배양 플라스크에 분주하고 37 ℃ 5 % CO2 조건하에 배양하였다. After dissolving, the tissues were filtered with a 70 ㎛ nylon mesh and centrifuged to obtain a mixture of Dulbecco's modified eagle medium (DMEM, Gibco) and F-12 nutrient medium (Ham's F-12, Gibco), 10% fetal bovine serum (Gibco), 50 μg / mL ascorbic acid (Sigma), 15 mM HEPES buffer 1 M (Gibco), and 1% antibiotic (100 units / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin) Was added to the cell culture flask and cultured at 37 ° C under 5
(2) 물성 및 효능 분석(2) Analysis of physical properties and efficacy
(2-1) 지지체의 압축강도 분석(2-1) Analysis of compressive strength of support
각각의 콘드로이틴 설페이트의 함량에 따른 하이드로겔들의 압축강도를 측정하기 위해 만능물성측정기(TMS-Pro, Food Technology Corporation, Sterilng, USA)를 사용하였다. 1 N의 힘, 20 mm/sec의 속도, 2 mm의 측정거리로 설정하여 측정한 결과, 콘드로이틴 설페이트의 함량이 증가할수록 압축강도는 감소하는 것을 확인하였다. 그 결과는 도 2에 비교하여 나타내었다. (TMS-Pro, Food Technology Corporation, Sterilng, USA) was used to measure the compressive strength of hydrogels according to the content of each chondroitin sulfate. 1 N, a speed of 20 mm / sec, and a measuring distance of 2 mm. As a result, it was confirmed that the compressive strength was decreased with increasing content of chondroitin sulfate. The results are shown in comparison with FIG.
(2-2) 세포의 증식률 평가(2-2) Evaluation of cell proliferation rate
연골 세포가 파종된 하이드로겔 지지체에서 세포 증식능력을 측정하기 위해 MTT(3-[4,5-디메틸치아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 분석을 각각 1, 4, 7, 14, 21일째 시행한 결과 시간이 지남에 따라 세포가 증식함을 확인할 수 있었다. 그 결과는 도 3에서 확인할 수 있다.MTT (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide) analysis was performed on the hydrogel supports on which cartilage cells were seeded, , 7, 14, and 21 days after transplantation. The results are shown in Fig.
(2-3) 지지체의 모폴로지 확인(2-3) Confirmation of the morphology of the support
제작된 하이드로겔의 다공 및 지지체의 표면 거침도를 확인하기 위해 SEM 관찰을 실시하였다. 먼저 하이드로겔 지지체들을 동결건조시킨 후 스펀지 상태에서 모폴로지를 확인한 결과, 0, 10, 20 및 30 wt%의 콘드로이틴 설페이트의 함량이 들어간 지지체의 다공 크기는 84.66± 23, 64.53± 17, 39.33± 20, 33.12± 22 μm로 약물 함량이 올라가면, 점차적으로 다공의 크기가 작아지고 거침도 또한 증가함을 볼 수가 있었다. 각 제품에 대한 SEM 관찰 사진은 도 4에 나타내었다.SEM observations were carried out to confirm the porosity of the prepared hydrogel and surface roughness of the support. First, hydrogel supports were lyophilized and morphology was checked in the sponge state. As a result, the pore size of the support containing chondroitin sulfate at 0, 10, 20 and 30 wt% was 84.66 ± 23, 64.53 ± 17, 39.33 ± 20, When the drug content was increased to 33.12 ± 22 μm, the size of the pores gradually decreased and the roughness also increased. A SEM photograph of each product is shown in FIG.
(2-4) 유전자 발현 분석(2-4) Analysis of gene expression
젤란검과 콘드로이틴 설페이트가 배합된 하이드로겔에서 연골세포의 유전자 발현도를 비교하였을 때, 연골 유전자와 관련있는 aggrecan, ColⅠ, Col Ⅱ 표현형이 20 wt% 콘드로이틴 설페이트가 배합된 젤란검 하이드로겔에서 가장 높게 나왔다. 이에 따라, 콘드로이틴 설페이트는 연골세포 증식에 긍정적인 역할을 하지만 일정량 이상을 초과하게 되면 연골세포 증식이 최적일 때보다 저해됨을 확인할 수 있었다. When the gene expression of chondrocytes was compared in the hydrogel containing gellan gum and chondroitin sulfate, the aggrecan, Col I, Col II phenotype related to the cartilage gene was highest in the gellan gum hydrogel containing 20 wt% chondroitin sulfate . Thus, chondroitin sulfate plays a positive role in chondrocyte proliferation. However, when chondroitin sulfate is over a certain amount, chondrocyte proliferation is inhibited more than optimal.
이러한 확인 자료로서 도 5a는 aggrecan, 도 5b는 ColⅠ, 도 5c는 Col Ⅱ 의 표현형에 대한 결과를 보여주는 그래프이다.5a is aggrecan, Fig. 5b is Col I, and Fig. 5c is a graph showing the results of the phenotype of Col II.
(2-5) 실험결과(2-5) Experimental results
상기와 같은 실험결과로부터, 본 발명에 따른 콘드로이틴 설페이트/젤란검 하이드로겔은 겔 형태를 유지할 수 있을 뿐만 아니라 보관이 용이하며, 또한 세포의 성장이 완결된 후에는 자연적으로 생분해되어 몸에 흡수되기 때문에 다른 재료 보다 생체 적합한 장점을 가지는 것으로 확인되었다.From the above experimental results, it can be seen that the chondroitin sulfate / gellan gum hydrogel according to the present invention not only maintains the gel form but also is easy to store, and after the completion of cell growth, it is naturally biodegraded and absorbed into the body It has been found to have a biocompatible advantage over other materials.
또한, 실시예의 경우 콘드로이친설페이트를 사용하지 않은 비교예에 비해 현저하게 각종 물성 및 세포의 성장 효과가 우수하여 연골 손상 치료에 효과가 있는 것으로 확인되었다.In addition, in the case of the example, it was confirmed that it is remarkably effective for the treatment of cartilage damage due to its excellent various properties and growth effect of cells compared to the comparative example in which chondroitin sulfate is not used.
Claims (8)
A gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate, wherein chondroitin sulfate is combined with gellan gum in the form of a hydrogel, which alleviates bone inflammation and contributes to chondrocyte proliferation.
The gellan gum hydrogel composition according to claim 1, wherein the concentration of the gellan gum hydrogel is 1 to 3% by weight.
The gellan gum hydrogel composition according to claim 1, wherein the concentration of chondroitin sulfate is 5 to 30% by weight based on the gellan gum.
A composition for treating cartilage damage comprising a gellan gum hydrogel composition containing chondroitin sulfate according to any one of claims 1 to 3.
The composition for treating cartilage damage according to claim 4, which is used in the form of an injection.
A therapeutic agent for injectable arthritis comprising a composition for treating cartilage damage according to claim 4.
[Claim 7] The therapeutic agent for arthritis according to claim 6, wherein the dose of 0.1-1 ml can be controlled depending on the cartilage damage site.
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