KR20180137496A - 인다졸의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구조:(I)의 2-치환된 인다졸을 제조하는 신규 방법, 중간체 화합물, 및 상기 2-치환된 인다졸의 제조를 위한 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

인다졸의 합성
본 발명은 하기 구조를 갖는 2-치환된 인다졸을 제조하는 신규 방법,
Figure pct00001
상기 2-치환된 인다졸의 신규 다형체 B 형태, 중간체 화합물, 및 상기 2-치환된 인다졸의 제조를 위한 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4)를 억제하는 화학식 (I)의 치환된 인다졸의 제조에 관한 것이다.
인간 IRAK4 (인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4)는 면역계의 활성화에서 주요 역할을 한다. 따라서, 이 키나제는 염증-억제 물질의 개발을 위한 중요한 치료 표적 분자이다. IRAK4는 다수의 세포에 의해 발현되며 톨-유사 수용체 (TLR) (TLR3 제외), 및 인터류킨 (IL)-1R (수용체), IL-18R, IL-33R 및 IL-36R로 이루어진 IL-1β 패밀리의 수용체의 신호 전달을 매개한다 (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
IRAK4 녹아웃 마우스도 IRAK4가 결핍된 환자로부터의 인간 세포도 TLR (TLR3 제외) 및 IL-1β 패밀리의 자극에 반응하지 않는다 (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
TLR 리간드 또는 IL-1β 패밀리의 리간드가 각각의 수용체에 결합하면 MyD88 [골수 분화 일차 반응 유전자 (88)]이 수용체에 동원 및 결합하게 된다. 그 결과, MyD88은 IRAK4와 상호작용하여, 키나제 IRAK1 또는 IRAK2와 상호작용하고 그를 활성화시키는 활성 복합체를 형성시킨다 (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). 그의 결과로, NF (핵 인자)-kB 신호전달 경로 및 MAPK (미토겐-활성화 단백질 키나제) 신호 경로가 활성화된다 (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). NF-kB 신호전달 경로 및 MAPK 신호전달 경로 둘 다의 활성화는 여러 면역 과정과 연관된 과정으로 이어진다. 예를 들어, 다양한 염증성 신호 분자 및 효소 예컨대 시토카인, 케모카인 및 COX-2 (시클로옥시게나제-2)의 발현이 증가되고, 염증-연관 유전자, 예를 들어 COX-2, IL-6, IL-8의 mRNA 안정성이 증가된다 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). 게다가, 이들 과정은 특정한 세포 유형, 예를 들어 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, T 세포 및 B 세포의 증식 및 분화와 연관될 수 있다 (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
다양한 염증성 장애의 병리상태에서의 IRAK4의 중추적 역할은 야생형 (WT) 마우스와 IRAK4의 키나제-불활성화 형태 (IRAK4 KDKI)를 갖는 유전자 변형 동물의 직접적 비교에 의해 이미 밝혀졌다. IRAK4 KDKI 동물은 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 알츠하이머병의 동물 모델에서 개선된 임상 양상을 갖는다 (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). 게다가, 동물 모델에서의 IRAK4의 결실이 개선된 항바이러스 반응과 동시에 감소된 전신 염증에 의해 바이러스-유발된 심근염으로부터 보호하는 것으로 발견되었다 (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). 또한 IRAK4의 발현은 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군의 정도와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다 (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
선천성 면역에서의 IRAK4의 필수적인 역할뿐만 아니라, IRAK4가 적응 면역의 성분인 Th17 T 세포로 불리는 것의 분화에 영향을 미친다는 암시가 또한 존재한다. IRAK4 키나제 활성의 부재 하에, WT 마우스에 비해 더 적은 IL-17-생산 T 세포 (Th17 T 세포)가 생성된다. IRAK4의 억제는 따라서 아테롬성동맥경화증, 제1형 당뇨병, 류마티스 관절염, 척추관절염, 홍반성 루푸스, 건선, 백반증, 만성 염증성 장 질환 및 바이러스성 장애, 예를 들어 HIV (인간 면역결핍 바이러스), 간염 바이러스의 예방 및/또는 치료에 적합하다 (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014).
TLR (TLR3 제외) 및 IL-1 수용체 패밀리의 MyD88-매개 신호 캐스케이드에서의 IRAK4의 중추적 역할 덕분에, IRAK4의 억제는 언급된 수용체에 의해 매개되는 장애의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다. TLR 및 또한 IL-1 수용체 패밀리의 성분은 류마티스 관절염, 대사 증후군, 당뇨병, 골관절염, 쇼그렌 증후군 및 패혈증의 발병기전에 수반된다 (Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al., PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014). 피부 질환 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 킨들러 증후군, 알레르기성 접촉성 피부염, 화농성 여드름(acne inversa) 및 심상성 여드름(acne vulgaris)은 IRAK4-매개 TLR 신호전달 경로와 연관된다 (Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
폐 장애 예컨대 폐 섬유증, 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증 및 폐고혈압은 또한 다양한 TLR-매개 신호전달 경로와의 연관성을 보여준다. 폐 장애의 발병기전은 감염성으로 매개되거나 또는 비-감염성으로 매개되는 과정일 수 있다 (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLR 및 또한 IL-1R 패밀리 구성원은 또한 다른 염증성 장애 예컨대 베체트병, 통풍, 홍반성 루푸스, 성인-발병 스틸병 및 만성 염증성 장 질환 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병의 발병기전, 및 이식 거부에 수반되고, 따라서 여기서 IRAK4의 억제는 적합한 치료 접근법이다 (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013). 화학식 (I)의 화합물의 작용 메카니즘 때문에, 이들은 또한 TLR 및 IL-1R 패밀리-매개 장애 자궁내막증 및 아테롬성동맥경화증의 예방 및/또는 치료 용도에 적합하다 (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
이미 언급된 장애에 더하여, IRAK4-매개 TLR 과정은 눈 장애 예컨대 망막 허혈, 각막염, 알레르기성 결막염, 건성 각결막염, 황반 변성 및 포도막염의 발병기전에서 설명되었다 (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
TLR-매개 과정에서의 IRAK4의 중추적 역할 때문에, IRAK4의 억제는 또한 심혈관 및 신경계 장애, 예를 들어 심근 재관류 손상, 심근경색, 고혈압 (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013;), 및 또한 알츠하이머병, 졸중, 두개뇌 외상 및 파킨슨병 (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013)의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
소양증 및 통증, 예를 들어 암 통증, 수술후 통증, 염증-유발 및 만성 통증의 경우에 IRAK4를 통한 TLR 신호 및 IL-1 수용체 패밀리-매개 신호의 수반 때문에, IRAK4의 억제를 통해 언급된 적응증에서 치료 효과가 있을 것으로 가정할 수 있다 (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, et al., Cell Research, 2014).
이는 또한 일부 종양학 장애에 적용된다. 특정한 림프종, 예를 들어 ABC-DLBCL (활성화된 B-세포 미만성 대-세포 B-세포 림프종), 외투 세포 림프종 및 발덴스트롬병, 및 또한 만성 림프성 백혈병, 흑색종 및 간 세포 암종은, IRAK4 억제제에 의해 치료될 수 있는 MyD88에서의 돌연변이 또는 MyD88 활성에서의 변화를 특징으로 한다 (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). 또한, MyD88은 ras-의존성 종양에서 중요한 역할을 하고, 따라서 IRAK4 억제제는 또한 그의 치료에 적합하다 (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
염증성 장애 예컨대 CAPS (크리오피린-연관 주기성 증후군) 예컨대 FCAS (가족성 한랭 자가염증성 증후군), MWS (머클-웰스 증후군), NOMID (신생아-발병 다기관 염증성 질환) 및 CONCA (만성 영아, 신경계, 피부, 및 관절) 증후군; FMF (가족성 지중해열), HIDS (과다-IgD 증후군), TRAPS (종양 괴사 인자 수용체 1-연관 주기성 증후군), 소아 특발성 관절염, 성인-발병 스틸병, 아다만티아데스-베체트병, 류마티스 관절염, 골관절염, 건성 각결막염 및 쇼그렌 증후군은 IL-1 신호 경로를 차단함으로써 치료되고; 따라서 여기서도, IRAK4 억제제는 언급된 질환의 치료에 적합하다 (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). IL-33R의 리간드인 IL-33은, 특히 급성 신부전의 발병기전에 수반되고, 따라서 예방 및/또는 치료를 위한 IRAK4의 억제는 적합한 치료 접근법이다 (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). IL-1 수용체 패밀리의 성분은 심근 경색, 여러 폐 장애 예컨대 천식, COPD, 특발성 간질성 폐렴, 알레르기성 비염, 폐 섬유증 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관되고, 따라서 예방 및/또는 치료 작용이 IRAK4의 억제를 통해 언급된 적응증에서 예상된다 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzalez, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014).
선행 기술은 다수의 IRAK4 억제제를 개시한다 (예를 들어, 문헌 [Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133] 참조).
US8293923 및 US20130274241은 3-치환된 인다졸 구조를 갖는 IRAK4 억제제를 개시한다. 2-치환된 인다졸에 대한 기재는 없다.
WO2013/106254 및 WO2011/153588은 2,3-이치환된 인다졸 유도체를 개시한다.
WO2007/091107은 뒤시엔느 근육 이영양증의 치료를 위한 2-치환된 인다졸 유도체를 기재한다. 개시된 화합물은 6-히드록시알킬 치환을 갖지 않는다.
WO2015/091426은 인다졸 (그의 알킬 기가 카르복스아미드 구조에 의해 위치 2에서 치환됨)을 기재한다.
WO2015/104662는 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 유용한 키나제 억제제, 특히 IRAK4 억제제, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체로서 치료상 유용한 화학식 (I)의 인다졸 화합물, 특히 키나제 효소, 특히 IRAK4 효소에 의해 매개되는 질환 또는 장애에서의 그의 용도를 개시한다.
Figure pct00002
본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433은 하기 화학식의 신규 치환된 인다졸,
Figure pct00003
그의 제조 방법, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 단독으로 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 자궁내막증 및 자궁내막증-연관 통증 및 자궁내막증과 연관된 다른 증상 예컨대 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 및 배변곤란, 림프종, 류마티스 관절염, 척추관절염 (특히 건선성 척추관절염 및 베크테레브병), 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 황반 변성, COPD, 통풍, 지방간 질환, 인슐린 저항성, 종양 질환, 및 건선을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하기 위한 그의 용도를 기재한다.
신규 IRAK4 억제제는 과다반응 면역계를 특징으로 하는 증식성 및 염증성 장애의 치료 및 예방에 특히 적합할 것이다. 염증성 피부 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 눈 장애, 자가면역 장애, 부인과 장애, 특히 자궁내막증, 및 암이 특히 본원에 언급될 것이다.
하기 요건에 특히 초점을 둔 기술적 규모로의 인다졸 (I)의 제조를 가능하게 할 공정이 개시되었다:
● 제조 공정의 규모-확장/확장가능성
● N2-알킬화 반응에서의 높은 위치선택성
● 크로마토그래피 분리 및 정제 단계의 회피
● 결정화를 통한 최종 가공
● 부류 3 용매를 사용한 다형체 형태의 최종 조정 (FDA 가이드라인에 따름)
놀랍게도, 상기 언급된 요건 모두를 충족시키는 공정이 개시될 수 있었다.
본 발명은 N2 상에서의 놀랍게도 고도로 선택적인 알킬화를 통한 화합물 (I)의 제조를 기재한다.
Figure pct00004
N2-치환된 인다졸의 제조는 이전에 문헌에 기재되었다. 그러나, 이들 절차는 그것을 기술적 규모에 부적합하게 하는 상당한 단점을 갖는다. 직접적 알킬화 단계를 수반하지 않는 복잡한 순서의 합성 단계를 통해 N2-치환된 인다졸을 선택적으로 제조하는 것이 가능하다. 그러나, 이들 순서는 길고 장황하며, 상당한 손실을 수반하여 결국 낮은 총 수율을 발생시킨다. 따라서, N2에서의 직접적 및 선택적 알킬화를 통해 1H-인다졸 전구체로부터 N2-치환된 인다졸의 직접적 제조를 가능하게 하는 합성 경로가 가장 흥미롭다. 화학식 (II)의 1H-인다졸 전구체를 직접적으로 알킬화시키려는 시도에서, 일반적으로 N1- (IIIa) 및 N2-알킬화된 (III) 위치이성질체로 구성된 혼합물이 수득된다.
Figure pct00005
방향족 N-헤테로사이클의 전형적 부류인 인다졸 및 그의 유도체는 그의 다양한 생물학적 활성으로 인해 합성 및 의약 화학에서 상당한 관심을 불러일으켰다. 게다가, 다양한 헤테로시클릭 구조는 인다졸-유래 N-헤테로시클릭 카르벤으로부터 접근될 수 있다. 인다졸 중에서, N1/N2-치환된 인다졸은 항암, 항염증, 항-HIV, 및 항미생물 약물로서 광범위하게 사용된다. 일반적으로, N2-치환된 인다졸의 합성은 기타 출발 물질로부터의 고리화 절차를 수반한다. 불행하게도, 일반적 방법론은 문헌에 드물게 남아있다. 거기에서, 중간 정도의 수율만이 수득되었다.
현재 기술 상태에 관해, 여러 공개가 공지되어 있고 하기 섹션에서 논의될 것이다. 공개된 절차 중 어느 것도 알킬화제로서 메틸 비닐 술폰을 사용하여 직접적 N2-선택적 알킬화를 발생시키는 반응 조건을 특색으로 하지 않는다. 전환이 관찰되지 않거나 또는 선택성 및 수율이 낮다. 선행 기술 절차의 문제점은 불안정성 관능기를 보유하지 않는 비교적 단순한 알킬화제의 사용에 있다. 이들 작용제는 대부분 그의 할라이드, 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트의 친핵성 치환을 통해 1H-인다졸에 부착된다. 더 많은 관능화된 모이어티가 사용되는 경우에, 수율 및 선택성은 극적으로 감소한다. 하기 섹션에서, 이들 선행 기술 절차가 본 도전과제에 적용가능하지 않은 이유가 제시된다.
1. WO 2011/043479: 반응은 THF 중에서 환류 하에 수행된다 (반응식 2 참조). 이는 본 경우에는 수행되지 않는다 (메틸 비닐 술폰). 예를 들어 알콜로부터의 상응하는 트리플레이트의 제조는, 그의 분해가 즉시 발생하므로, 가능하지 않다. 또한, 측쇄에 관능기를 갖지 않는 단순한 기질만이 사용되었다.
2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 1661: 관능기가 없는 단순한 인다졸만이 반응에 사용되었다. 메틸 트리클로로아세트이미데이트만이 알킬화제로서 사용되었다. 산-촉매된 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다. 이 절차는 용이하게 규모 확장될 수 없다.
3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E. Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 97: 인다졸의 N2에 대한 선호를 갖는 THP-에테르의 제조가 제시된다. 이 반응은 상이한 메카니즘을 통해 진행되고 일반적 방법을 나타내지 않는데, 이는 THP-에테르 생성물이 추가로 용이하게 전환될 수 없기 때문이다. 게다가, 산성 조건 하에 p-메톡시벤질 유도체를 사용한 인다졸의 선택적 보호 방법이 제시된다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem. 2009, 74, 6331: 산성 조건 (PPTS: 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트)을 사용한 THP-에테르 및 PMB-보호, 반응식 2 참조; 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem. 2003, 68, 4093: 고도로 반응성인 및 고도로 발암성인 메르바인 염이 알킬화제로서 사용되었다 (반응식 2 참조). 이 방법은 단순한 비-관능화된 에틸 및 메틸 메르바인 염만을 포함한다. 반응은 주위 온도에서 극성 에틸 아세테이트 중에서 진행된다. 이들 조건은 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행될 수 없었다.
Figure pct00006
반응식 1: 1H-인다졸의 N-알킬화
Figure pct00007
반응식 2: 선행 기술로부터 공지된 인다졸의 N-알킬화 방법
6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376: 절차는 N2-선택적이지만; 화학량론적 양으로 사용되는 Ga 및 Al 금속으로 규모 확장될 수 없다. 기재된 반응 조건 하에, 브뢴스테드 산이 형성되고 이는 상응하는 금속과 반응하여 수소 기체를 제공한다. 비교적 단순한 기질만이 알킬화제로서 사용된다 (술폰 기 없음). 더 관능화된 기질이 사용된 경우에, 수율의 유의한 감소가 관찰되었다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
7. G. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem. 2006, 71, 5392: THF 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)가 인다졸의 N2 상에서의 치환에 사용되었다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다. 이 공개에 기재된 상응하는 생성물은 에테르이고, 본 발명자들의 표적 분자와 관련되지 않는다. 고도로 발암성인 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)뿐만 아니라 벤질옥시메틸 클로라이드 (BOM-Cl)의 사용은 표적 화합물을 수득하기 위한 확장가능한 옵션을 나타내지 않는다.
8. A. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 294: 매우 단순한 기질만이 이 방법에 사용되었다. 어떠한 유의한 선택성도 보고되지 않는다. 인다졸에서 N1-알킬화에 대한 약간의 선호가 관찰되었다.
9. G. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 1 1973, 2371: 매우 단순한 기질 및 유일한 메틸화제가 사용되었다. 예를 들어 포름알데히드와 양성자화된 메탄올의 조합으로서 보다 더 복잡한 기질이 N1-치환된 생성물 (에테르)만을 발생시켰다.
10. V. G. Tsypin et al., Russ. J. Org. Chem. 2002, 38, 90: 반응은 황산 및 클로로포름 중에서 진행된다. 유일한 알킬화제로서의 아다만틸 알콜을 사용한 단순한 인다졸의 전환만이 기재된다. 이들 조건은 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행될 수 없었다.
11. S. K. Jains et al. RSC Advances 2012, 2, 8929: 이 공개는 N1-치환에 대한 낮은 선택성을 갖는 인다졸의 N-벤질화의 예를 특색으로 한다. 이 KF-/알루미나-촉매된 방법은 N2-치환된 인다졸의 합성에 효율적으로 사용될 수 없다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
12. L. Gavara et al. Tetrahedron 2011, 67, 1633: 비교적 단순한 기질만이 사용되었다. 환류 THF 중에서의 기재된 산성 THP-에테르 형성 및 벤질화는 본 발명자들의 기질에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
13. M. Chakrabarty et al. Tetrahedron 2008, 64, 6711: N2-알킬화가 관찰되었으나 N1-알킬화된 생성물이 우선적으로 수득되었다. THF 중 수성 수산화나트륨 및 상 이동 촉매를 사용하는 것의 기재된 조건은 2-치환된 인다졸에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 본 발명자들의 시스템 (메틸 비닐 술폰)으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
14. M. T. Reddy et al. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: 반응은 용매로서의 상응하는 알킬화제 중에서 진행된다. 알킬화제로서 고도로 반응성인 에틸 브로모아세테이트의 사용만이 보고된다. 선택성에 대한 데이터는 존재하지 않는다. 이들 조건은 N2-치환된 인다졸의 선택적 합성에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
15. S. N. Haydar et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: 단순한 비-관능화된 알킬 기만이 기재된다 (메틸, 이소프로필, 이소부틸). 탄산세슘이 염기로서 사용되었고 반응은 N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물을 발생시켰다. 이들 조건은 2-인다졸로서의 화합물에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
16. Zh. V. Chirkova et al. Russ. J. Org. Chem. 2012, 48, 1557: 이 방법에서, 비교적 단순한 기질이 DMF 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 전환된다. N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물이 수득된다. 조건은 N2-치환된 인다졸의 선택적 합성에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
17. C. Marminon et al. Tetrahedron 2007, 63, 735: 인다졸의 위치 7에서의 오르토-치환기 R은 친전자성 공격으로부터 N1을 차폐함으로써 N2에 대한 알킬화를 지시한다. 조건 (THF 중 염기로서의 수소화나트륨)은 N2-치환된 인다졸의 선택적 합성에 적용가능하지 않은데, 이는 그들이 인다졸의 위치 7에서의 치환기의 부재 하에 N1에서 알킬화를 우선적으로 발생시키기 때문이다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
18. D. A. Nicewicz et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6198: 단순한 기질만이 사용되었다. 이 방법은 용이하게 규모 확장될 수 없고 N2-치환된 인다졸의 일반적, 선택적 합성에 적용가능하지 않은 광화학적 반응을 기재한다. 매우 특이적인 스티렌 유도체가 라디칼 반응 조건 하에 사용된다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
19. A. Togni et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 1059: 이 공개는 오로지 치환기의 특수한 유형을 기재한다 (아세토니트릴과 조합된 트리플루오로메틸화 시약으로서의 초원자가 아이오딘). 이 특수한 사례는 N2-치환된 인다졸의 일반적, 선택적 합성에 적용가능하지 않다.
20. L. Salerno et al. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: 이 공개는 α-브로모케톤 용융물 중에서의 인다졸의 전환을 기재한다. 반응 조건은 N2-치환된 인다졸의 선택적 합성으로 이행될 수 없다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
21. K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett. 2009, 11, 5054: 이 공개는 본질적으로 상이한 염기의 첨가에 의한 N1-선택적 알킬화 방법을 기재한다. 단순한 기질이 사용되었다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
22. J. Yang et al. Synthesis 2016, 48, 48, 1139: 이 공개는 N1-선택적 염기-촉매된 아자-마이클 반응을 기재한다. N2에서의 치환은 관찰되지 않았다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
23. P. R. Kym et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2339: 본질적으로 N1-알킬화가 기재된다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
24. A. J. Souers et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: 이 공개는 또한 염기로서의 탄산칼륨의 사용을 기재한다. 이 방법은 주로 N1에서의 치환에 대한 선호를 가지면서 진행되고, 따라서 N2-치환된 인다졸의 선택적 합성에 적용가능하지 않다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
25. P. Bethanamudi et al. E-Journal of Chemistry 2012, 9, 1676: 염기로서의 탄산칼륨과 함께 이온성 액체의 사용은 N1- 및 N2-알킬화된 인다졸의 혼합물을 낮은 수율로 발생시킨다. 선택성은 N1에서의 치환을 향한 경향을 보여준다. 이온성 액체의 사용은 본 발명자들의 시스템으로 이행될 수 없다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2-위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
26. S. Palit et al. Synthesis 2015, 3371: 여기에 기재된 반응은 인다졸의 N1에서의 치환에 대해 약간의 선호를 가지면서 본질적으로는 비-선택적이다. 단순한, 비-관능화된 알킬 기만이 사용되었다. 수소화나트륨 및 유사하게 강한 염기가 사용되었다. 이들 조건을 메틸 비닐 술폰과의 반응을 통한 인다졸 코어 구조의 N2 위치에서의 메틸 에틸 술폰 측쇄의 선택적 도입으로 이행하려는 시도는 실패하였다.
화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 2-브로모에틸 메틸 술폰을 사용하는 직접적 알킬화를 통해 이전에 문헌에 공개된 방법과 유사하게 합성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, N1- 및 N2-알킬화된 생성물의 혼합물은 N1-위치이성질체에 대한 선호를 가지면서 수득되었다 (N1 : N2 = 약 2 : 1). 화학식 (I)의 바람직한 N2-알킬화된 인다졸은 또한 하기 반응 절차에 의해, 본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433에 기재된 바와 같이 매우 낮은 수율로 수득될 수 있다:
160 mg (0.44 mmol)의 N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 5-1)를 1.0 ml의 DMF 중 182 mg의 탄산칼륨 및 36 mg의 아이오딘화칼륨과 함께 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 123 mg의 2-브로모에틸 메틸 술폰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 20 mg (9.7 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
소모적 정제용 HPLC는 N1-/N2-위치이성질체의 효율적 분리에 필수적인 것으로 입증되었다. 이 새로운 본 발명의 공정의 목적은 N2에서의 치환을 선호하는 반응에 이어 새로운 본 발명의 재결정화 절차에서 더 우수한 선택성을 달성함으로써 HPLC 분리를 회피하는 데 있다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 공정을 제공하며
Figure pct00008
여기서
R1은 2-(메틸술포닐)에틸이고;
R4는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 메틸이고;
R5는 수소 또는 플루오린이며;
바람직하게는 R4 = 트리플루오로메틸이고 R5 = H이다:
Figure pct00009
예상외로, 본 발명자들은 메틸 비닐 술폰 (IX)이 반응에서 상응하는 알킬 할라이드를 대체할 수 있음을 발견하였다. N2에서의 인다졸의 알킬화를 위한 비닐 술폰의 사용은 놀랍게도 전례가 없고, 따라서 발명성이 높다. 톨루엔 중에서 화학식 (II)의 화합물을 메틸 비닐 술폰과, 임의로 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민을 첨가하여, 반응시키면, 화학식 (III) 및 (I)에 따른 바람직한 N2-이성질체가 매우 높은 선택성으로 수득된다. 반응 혼합물에서의 선택성은 N2-알킬화된 생성물 (III)뿐만 아니라 (I)을 선호하여 8:1 내지 10:1인 것으로 발견되었다. 바람직하지 않은 N1-치환된 부산물은 주로 반응 혼합물의 후처리 후에 모액에 남아있었다 (대부분 결정화 후 < 2 %).
반응은 추가의 염기를 사용하지 않고 수행한다. 화학식 (II) 또는 (V)의 화합물을 반응 용기 내에 위치시킨다. 1 - 2 당량의 메틸 비닐 술폰을 첨가하고, 반응 혼합물을 톨루엔 중에서 환류 하에 가열한다 (약 110℃ 내부 온도). 출발 물질 (II) 또는 (V)의 양에 대해 5 내지 30 부피의 톨루엔을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 8 내지 15 부피 및 가장 좋게는 10 부피의 톨루엔으로 실행된다. 반응의 시간은 12 내지 100시간에 걸친다. 바람직하게는 48 내지 72시간으로 실행된다. 일부 경우에, 메틸 비닐 술폰을 반응 혼합물에 여러 부분으로 첨가하는 것, 예를 들어 1 당량으로 출발한 다음 24시간 후에 0.3 당량 및 추가로 48시간 후에 0.3 당량을 첨가하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
임의로, 반응은 촉매량의 유기 보조 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행한다. 화학식 (II) 또는 (V)의 화합물을 용매 (톨루엔 또는 크실렌) 및 촉매량의 유기 염기와 함께 반응 용기 내에 위치시킨다.
보조 유기 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디시클로헥실아민 또는 트리에틸아민은 0.01 내지 1 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 반응은 0.01 내지 0.1 당량의 염기를 사용하여 진행된다.
동일한 반응 온도에서 클로로- 또는 에틸벤젠을 용매로서 사용하여 또는 더 높은 반응 온도에서 크실렌을 용매로서 사용하여, 알켄 (IV)이 물의 제거를 통해 더 높은 양으로 수득되었음은 주목할 만하고 확실히 놀라운 것이다. 두드러지게, 이러한 제거는 톨루엔이 용매로서 사용된 경우에는 매우 소량으로만 관찰되었다. 따라서, 톨루엔은 이 특정 반응에 관해 고유하고 완전히 예상되지 않는 특성을 갖는 본 발명의 용매로 간주되어야 한다. (IV)의 형성은 또한 (V)의 품질에 따라 달라지는 것으로 발견되었다. 통상적인 것보다 더 높은 물 함량 (<0.5 wt% 대신에 1 wt%)을 갖는 (V)가 사용된 경우에, 보다 더 유의한 양의 (IV)가 반응에서 수득되었다. 제거 생성물 (VI)의 형성이 톨루엔을 사용한 공비 증류를 통해 (V)로부터 잉여량의 물을 제거함으로써, 및 촉매량의 유기 염기, 특히 N,N-디이소프로필에틸아민의 첨가에 의해 효율적으로 억제될 수 있다.
Figure pct00010
단리 절차: 반응의 완료 후에, 톨루엔을 반응 혼합물에서 부분적으로 증류제거할 수 있다. 후속적으로, 제2 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 또는 디이소프로필에테르 (바람직하게는 메틸 tert-부틸 에테르)를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 각각의 용매의 첨가 시에, 생성물은 혼합물로부터 거의 정량적으로 침전된다. 일부 경우에, 재현가능한 결정화를 수득하기 위해 소량의 결정과 함께 혼합물을 시딩하는 것이 유용한 것으로 입증되었다. 생성된 현탁액의 냉각 및 지속적인 교반 후에, 생성물을 여과를 통해 단리하고, 용매로 세척하고, 50 내지 60℃에서 진공 하에 건조시켜 전형적으로 59 내지 67% 수율을 발생시킨다. 조 생성물의 순도는 전형적으로 95 내지 97 % (면적)에 달하며 N1-위치이성질체는 2 % (면적) 미만이다.
N2-관능화된 인다졸의 지정된 고도로 선택적인 제조를 위한 치환된 비닐 술폰의 반응은 문헌에 전례 없이 신규한 것이고, 따라서 이러한 치환 패턴의 제조를 위한 과학적으로 고도로 유의한 발명임이 강조되어야 한다.
또한 임상 시험에 사용될 GMP 물질의 제조는 추가의 정제 단계를 필요로 한다. 더욱이, 활성 제약 성분이 제약 조성물, 예컨대 정제의 제조에 사용될 것이므로, 동일한 결정 습성을 재현가능하게 제공하는 절차가 요구된다. 놀랍게도, 이는 재결정화에 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로서 사용하여 실현될 수 있었다. 에탄올은 바람직한 용매이다. 따라서 화합물을 먼저 아세톤 중에 용해시키고, 후속적으로 입자 필터를 통과시킨다 (GMP 여과). 이어서, 아세톤에서 에탄올로의 용매 교환을 증류를 통해 수행한다. 투입 물질에 대해 6 내지 7 부피의 에탄올의 최종 부피에 도달할 때까지 증류를 계속한다. 모든 아세톤이 증류제거되도록 에탄올의 비점에 도달된 경우에 (약 77-78℃) 증류를 중단한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 교반하고, 결정화된 생성물을 여과를 통해 단리하고, 진공 하에 승온에서 건조시킨다. 결정화의 수율은 전형적으로 > 90%이다. 이 결정화 절차로부터 수득되는 생성물은 제약 조성물, 예컨대 정제의 제조에 요구되는 바람직한 다형성 특성을 보유한다. 생성물은 매우 높은 순도뿐만 아니라 매우 높은 함량을 나타낸다. 전형적 배치에 대한 가장 중요한 분석 데이터가 표 1에 제공된다:
표 1: 배치의 분석 데이터 (예는 표 7에 제시됨)
Figure pct00011
상기 기재된 결정화 절차를 통해 수득된 다형체는 저장 동안 우수한 안정성을 나타낸다. 그것은 또한 그의 결정 특성을 잃지 않으면서 용이하게 마이크로화될 수 있다.
화학식 (II)뿐만 아니라 (V)에 따른 화합물의 제조는 WO 2015/091426에 기재되어 있다. 이 새로운 본 발명의 공정은 화학식 (V)에 의해 제시된 화합물에 초점을 맞춘다.
Figure pct00012
공개된 특허 출원 WO 2015/091426에서, 화학식 (V)에 따른 화합물은 화학식 (VI)에 따른 메틸 에스테르 화합물의 반응을 통해 디에틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 사용하여 제조한다.
Figure pct00013
후처리 후에, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 정제에 적용하여 화학식 (V)에 따른 화합물을 45 % 수율로 수득한다.
본 출원의 우선일 후에 공개된 WO2016/083433은 또한 화학식 (VI)에 따른 화합물에서 출발하여 THF 중에서 또는 디에틸 에테르 중에서 또는 그 밖에 THF 및 디에틸 에테르의 혼합물 중에서 적합한 알킬마그네슘 할라이드, 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸마그네슘 브로마이드를 사용함으로써 그리냐르 반응에 의해 화학식 (V)에 따른 화합물을 제조하는 합성 경로를 기재한다.
이 절차는 하기 결점으로 인해 기술적 규모로의 화학식 (V)의 화합물의 제조에 적합하지 않다:
● 디에틸에테르의 사용은 그의 낮은 발화점 및 그의 고도의 폭발 잠재력으로 인해 회피하여야 한다.
● 보다 입수하기 용이한, 보다 흔한 메틸마그네슘 클로라이드 대신에 비교적 높은 비용의 메틸마그네슘 브로마이드가 사용되었다.
● 크로마토그래피 분리는 그것이 통상적으로 유기 용매의 대량의 비경제적 소모를 필요로 하므로 기술적 규모 상에서는 회피하여야 한다.
● 결정화 절차가 기재되지 않았다. 연구 실험실에서의 통상적인 실시에 따르면, 화학식 (V)의 화합물은 건조 시까지 증발되었다. 이 작업은 기술적 규모 상에서는 실현가능하지 않다.
● 수율이 불만족스럽다: 기술적 목적을 위해, 적어도 75 %의 수율이 달성되어야 한다.
놀랍게도, THF 중 메틸마그네슘 클로라이드 및 염화리튬 (2:1)이 대신에 사용된 경우에 화학식 (V)의 화합물이 유의하게 더 높은 수율로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 반응은 또한 WO 2015/091426 및 WO2016/083433에 기재된 방법을 사용하여, 장황한 칼럼 크로마토그래피를 통해 제거되어야 하는 부산물을 더 적게 가지면서 진행되었다. 반응은 THF를 용매로서 사용 시 가장 잘 진행되는 것으로 발견되었다. 6 내지 10 당량 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 약 3 M) 및 3 내지 5 당량 염화리튬을 교반하고, -10 내지 0℃에서 유지하였다. 1 내지 3시간, 바람직하게는 2시간 내에, 화학식 (VI)에 따른 화합물을 THF 중 용액으로서 혼합물에 적하한다. 반응 혼합물을 지시된 온도 범위 (-10℃ 내지 0℃)에서 5 내지 30분 동안 교반하고, 후속적으로 물에 부음으로써 켄칭한다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반한다. 이어서 혼합물의 pH를 무기 또는 유기 산 (바람직하게는 시트르산)의 첨가를 통해 대략 4로 조정하고, 에틸 아세테이트를 첨가한다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (수성 염화나트륨 용액)로 수회 세척하였다. 생성된 유기 용액을 증류를 통해 톨루엔과의 용매 교환에 적용하였다. 이 공정 동안, 화학식 (V)에 따른 화합물은 결정화되기 시작하였고, 여과를 통해 단리할 수 있었다. 침전물을 승온 (50 - 60℃)에서 진공 하에 건조시켰다. 전형적으로, 이 단계에서의 수율은 80 내지 96%의 범위 내였고 순도는 95 내지 99 면적% (HPLC)였다.
현행 우수 제조 관리기준 (cGMP) 품질을 갖는 물질의 제조를 위해, 이소프로판올/물의 혼합물 (1 : 1; 투입 물질에 대해 2 내지 10 부피) 중에서 이 생성물을 최종적으로 교반하는 것이 유익한 것으로 입증되었다. 물질을 1 내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반한다. 이어서 이를 여과하고, 소량의 1 : 1 이소프로판올/물 혼합물로 2회 세척한다. 생성물을 승온 (50 - 60℃)에서 진공 하에 건조시킨다. 전형적으로, > 90%의 수율 및 > 97 면적% (HPLC)의 순도가 달성된다.
실험 섹션의 하기 실시예에서, 활성탄으로의 처리 후에, 직접적으로 이소프로판올로의 용매 교환이 수행되는 변형 (실시예 #2, 변형 #3 참조)이 또한 기재된다. 생성물을 물의 첨가에 의해 결정화시킨다. 이러한 방식으로, 생성물을 직접적으로 매우 높은 순도로 수득한다.
화학식 (VI)에 따른 화합물의 제조는 또한 특허 출원 WO 2015/091426에 기재되어 있다. 그에 따르면, 커플링제로서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (CAS no.: 148893-10-1)를 사용하여 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (VII) (CAS no.: 21190-87-4)을 화학식 (VIII)의 아닐린-유사 화합물 (메틸-5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트; CAS no.: 1000373-79-4)과 커플링시켰다. 아미드 (VI)를 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00014
공정 안전성 이유로 인해, 우로늄-기반 커플링 시약의 규모-확장은 그의 폭발 잠재력 때문에 가능하지 않다. 따라서, 대안적 커플링 방법을 발견하여야 했다.
화학식 (VI)의 아미드-유사 화합물의 안전하고 확장가능한 제조 방법은 커플링제로서 T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드; CAS no.: 68957-94-8)의 사용에 기초한다.
반응은 원활하게 진행되고, 화학식 (VI)의 아미드-유사 화합물을 높은 수율로 제공한다. 원-포트 공정에서, 화학식 (VII)의 카르복실산-유사 화합물 (가장 좋게는 아닐린 (VIII)에 비해 약간 부족하게 사용됨, 약 0.90 - 0.95 당량)을 16 부피 THF 중 1.5 당량 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 위치시킨다. 후속적으로, 2 당량 T3P (에틸 아세테이트 중 50 wt% 용액)를 0 내지 5℃에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 추가적으로 2 내지 4시간, 바람직하게는 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한다.
이어서 혼합물을 물로 켄칭하고, 그의 pH를 탄산나트륨 수용액을 사용하여 대략 7.4로 조정하고, THF/에틸 아세테이트 혼합물을 대량으로 증류제거하였다 (200 mbar, 45 - 50℃ 내부 온도). 후속적으로, 물 및 에탄올을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH를 대략 7.0으로 조정하였다. 혼합물을 1 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 2시간, 50℃에서 교반한 다음, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 10 내지 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 후속적으로 에탄올 및 물의 혼합물로 세척하고, 최종적으로 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 이러한 공정에 의해, 전형적으로 95 내지 96%의 매우 높은 수율을 수득하였다. 순도는 모든 경우에 > 98 면적% (HPLC)였다.
일부 경우에, 특히 불량한 광학 품질 (예를 들어 암갈색 색상)의 화학식 (VIII)의 아닐린-유사 화합물이 출발 물질로서 사용된 경우에, 활성탄으로의 처리를 수행하는 것이 유용한 것으로 입증되었다. 이 절차는 하기 섹션에 기재된다:
조 아미드 (VI)를 메탄올 및 THF의 혼합물 (2 : 1) 중에 용해시키고, 활성탄을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65℃로 1 내지 1.5시간 동안 가열하였다. 활성탄을 여과하고, 여과물을 농축시켰다 (투입 물질에 대해 2 부피 아래로). 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 세척하고, 55 내지 60℃에서 (진공 하에) 건조시켰다.
화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물의 합성은 문헌에 기재되어 있고, 둘 다는 상업적으로 대량으로 입수가능하다.
화학식 (VII)에 따른 화합물에 대해: Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003, 8 p. 1559 - 1568; Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, 9 p. 2446 - 2458.
화학식 (VIII)에 따른 화합물에 대해: Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A1, 2009.
전체 공정의 평가:
반응식 2는 화학식 (VIII)의 아닐린-유사 화합물로부터의 화학식 (I)의 순수한 생성물의 전체 합성을 도시한다. 화학식 (I)의 생성물은 > 99 면적 % (HPLC)의 순도로 수득된다. 각각의 단계에 대해 달성된 최고 수율로 계산하는 경우에, 50%의 총 수율이 수득된다. 이는 또한 최종 결정 형태의 도입을 포함한다.
Figure pct00015
반응식 2: 화학식 (VIII)에 따른 아닐린-유사 화합물로부터의 화학식 (I)의 순수한 생성물의 전체 합성
이 총 수율을 공개된 선행 기술 데이터와 비교하는 경우에:
1. 아미드 커플링 (화학식 (VI)에 따른 화합물의 제조): 84% 수율;
2. 그리냐르 반응 후 크로마토그래피 정제: 45% 수율;
3. 문헌에 공지된 방법과 유사하게 2-브로모에틸 메틸 술폰을 사용한 알킬화 후 크로마토그래피 정제: 9.68% 수율;
새로운 공정의 이점은 매우 명백해진다:
선행 기술로부터 공지된 방법에 의해 및 상기 기재된 바와 같이, 포함되지 않은 최종 결정 형태의 도입에 의해 단지 3.7%의 총 수율이 달성될 수 있다.
결론적으로, 새로운 본 발명의 공정은 선행 기술에 비해 > 13배 더 높은 총 수율을 갖는 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다. 더욱이, 그것은 제약 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위한 표적화된 다형체의 지정된 및 재현가능한 제조를 포함한다.
N2-관능화된 인다졸의 지정된 고도로 선택적인 제조를 위한 치환된 비닐 술폰의 반응은 문헌에 전례 없는 신규한 것이고, 따라서 이러한 치환 패턴의 제조를 위한 고도로 유의한 발명임이 강조되어야 한다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 반응식 IA에 제시된 하기 단계를 통해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며 (하기 참조):
Figure pct00016
반응식 IA: 출발 물질로서의 화학식 (VIII)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 제조
여기서 R은 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기, 또는 아릴 기, 예컨대 예를 들어 페닐 기를 나타내고, 방향족 탄화수소 용매는 용매 예컨대 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 반응식 I에 제시된 하기 단계를 통해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 (하기 참조):
Figure pct00017
반응식 I: 출발 물질로서의 화학식 (VIII)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 제조
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은
화학식 (V)의 화합물을
Figure pct00018
R이 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기, 또는 아릴 기, 예컨대 예를 들어 페닐 기를 나타내는 화학식 (IX')의 비닐 술폰 화합물과
Figure pct00019
임의로 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 중에서, 바람직하게는 상기 용매의 환류 온도에서 반응시켜
화학식 (I)의 화합물을 제공하는
Figure pct00020
단계 (A)를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (V)의 화합물은
Figure pct00021
화학식 (VI)의 화합물을
Figure pct00022
환원성 메틸화제, 예컨대 메틸금속성 작용제, 예컨대 메틸마그네슘 할라이드, 예컨대 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드와
임의로 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 예를 들어 염화리튬의 존재 하에 반응시켜
상기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는
단계 (B)에 의해 제조된다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (VI)의 화합물은
Figure pct00023
화학식 (VIII)의 화합물을
Figure pct00024
화학식 (VII)의 화합물과
Figure pct00025
임의로 유기 염기, 특히 약한 유기 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에,
임의로 커플링제, 예컨대 예를 들어 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 존재 하에 반응시켜
상기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는
단계 (C)에 의해 제조된다.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 특히 용매 예컨대 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올로부터 결정화에 의해 정제된다.
제1 측면의 상기 추가 실시양태의 변형에서, 상기 용매는 에탄올이다.
제1 측면의 상기 추가 실시양태의 변형에서, 상기 용매는 이소프로판올이다.
제1 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화학식 (I)의 화합물은 다형체 (B) 형태이다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조되는 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물의 다형체 (B)에 관한 것이다.
Figure pct00026
제3 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 (B)에 관한 것이다.
Figure pct00027
제3 측면의 한 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기와 같은 XRPD 피크 최대치 [°2세타] (구리 (Cu))를 갖는, 상기 기재된 바와 같은 상기 다형체 (B)에 관한 것이다:
표 2: 화합물 (I)의 다형체 B의 XRPD
Figure pct00028
Figure pct00029
도 1은 다형체 형태 B의 화학식 (I)의 화합물의 (25℃에서의 및 Cu-K 알파 1을 방사선원으로서 사용한) X선 분말 회절도를 보여준다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법에 의해 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00030
또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 B를 제조하기 위한,
하기
Figure pct00031
로부터 선택되는 화합물의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00032
또는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 다형체 B를 제조하기 위한,
화학식 (IX')의 비닐 술폰 화합물의 용도에 관한 것이며
Figure pct00033
여기서 R은 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기, 또는 아릴 기, 예컨대 예를 들어 페닐 기를 나타낸다.
제5 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 (IX')의 비닐 화합물이 메틸 비닐 술폰인 용도에 관한 것이다.
방법
HPLC
방법 A
장치: 애질런트 테크놀로지스 1260 인피니티(Agilent Technologies 1260 Infinity), 1290 인피니트 샘플러 & 애질런트 1100 시리즈를 갖춤
조르박스(Zorbax) SB-AQ, 50*4.6 mm, 1.5 μm
완충제: 암모늄 디히드로겐 포스페이트 pH: 2.4
아세토니트릴
0분 5% 완충제
8.3분 80% 완충제
11분 80% 완충제
210 nm / 4 nm
1.2 ml / 분
방법 B
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
GC-HS
헤드스페이스 기체 크로마토그래피 (GC-HS)를 통한 잔류 용매 분석
애질런트 6890 기체 크로마토그래프, 분할-주입 및 FID를 갖춤 (칼럼: 레스텍(Restek) Rxi Sil MS; 길이: 20 m; 내부 직경: 0.18 mm; df = 1 μm). 주입기 온도 160℃, 유량 1.2 ml/분 (H2) 분할 비 18, 오븐 온도 40℃ (4.5분) - 14℃/분 - 70℃ - 90℃/분 - 220℃ (1.69분). 검출기: 온도 300℃, 400 ml/분 (합성 공기), 40 ml/분 (H2), 30 ml/분 (N2), 속도 20 Hz.
퍼킨 엘머 터보매트릭스(Perkin Elmer Turbomatrix) 40 헤드스페이스 샘플러: 오븐 80℃, 니들 150℃, 이송 라인 160℃, 시스템 압력 140 kPa, 평형 시간 32분, 가압 4.0분, 주입 시간 0.04분 (샘플러) 0.05분 (GC).
샘플 농도: 2 ml DMF 중 20 mg 물질
X선 결정학 : 측정 조건 :
애노드 물질 Cu
K-알파1 [Å] 1.54060
발생기 설정 40 mA, 40 kV
일차 빔 단색기 X선 집속경
회전된 샘플 예
스캔 축 고니오(Gonio)
시작 위치 [°2Th.] 2.0066
종료 위치 [°2Th.] 37.9906
작업 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)의 제조
실시예 #1
메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)
2000 g (10.46 mol) 메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트, 1899 g (9.94 mol) 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 및 2028 g (15.69 mol) N,N-디이소프로필에틸아민을 14.2 kg THF 중에서 혼합하였다. 0 내지 5℃에서, 에틸 아세테이트 중 T3P 용액 13.3 kg (50 wt%)을 30분 내에 적가하였다. 교반을 동일한 온도에서 2시간 동안 계속하였다.
후처리:
반응 혼합물을 주위 온도 (20℃)로 가온하였다. 물 3000 g을 첨가하면서 온도를 20 내지 25℃에서 유지하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 약 7.4 (7 - 8)로 조정하였다. 교반을 10분 동안 계속하였다. 필요한 경우 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 다시 7.4로 조정하였다.
용매 (THF/에틸 아세테이트)를 교반의 한계에 도달할 때까지 감압 (대략 200 mbar, 45 - 50℃ 내부 온도) 하에 증발시켰다. 4.7 kg 에탄올 및 14.0 kg 물의 혼합물을 첨가하고, 4 N 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 다시 pH 7.4 (7 - 8)로 조정하였다.
혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 후속적으로 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 교반을 동일한 온도에서 10분 동안 계속하였다. 침전된 결정을 여과하고, 에탄올 및 물의 혼합물 (1.3 kg 에탄올 및 4 kg 물)로 세척하고, 진공 하에 건조 오븐에서 건조시켰다 (45℃, N2 플럭스, 적어도 12시간).
상기 기재된 절차에 따라, 2 kg의 출발 물질 (메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트)을 사용하여 4개의 배치를 기술 실험실에서 제조하였다:
수율:
배치 #1: 3476 g (95%)
배치 #2: 3449 g (95%)
배치 #3: 3476 g (95%)
배치 #4: 3494 g (96%)
모든 배치의 순도는 > 98 면적% (HPLC)인 것으로 결정되었다.
HPLC (방법 A): Rt = 6.5분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
실시예 #2
N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (V)
하기 섹션에서, 반응 절차 및 후처리의 상이한 변형이 기재된다. 이들 절차는 각각의 기술 공장에서 주어진 조건에 맞춘다.
하기 실험을 물 및 공기를 배제하고 불활성 기체 (N2 또는 Ar)를 사용하여 수행하였다.
변형 #1
50 g (137.255 mmol)의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)를 800 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 300 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 용액을 0 내지 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 457.5 ml (1372.6 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 29.1 g 염화리튬 (686.3 mmol)의 냉각된 혼합물에 0 내지 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 전환이 완전히 이루어졌음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 25분에 걸쳐 0 내지 3℃에서 500 ml ½-포화 수성 염화나트륨 용액에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 29℃로의 강한 온도 상승이 관찰됨!). 358 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가한 경우에 (pH가 8.08에서 4.28로 떨어짐) 용해된 현탁액을 수득하였다. 교반을 20 내지 25℃에서 10분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 활성탄 5 g을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 78℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 125 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 150 ml로 농축시켰다. 톨루엔 350 ml를 첨가하고, 200 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 생성물을 침전시켰다. 60℃ 내부 온도에서, 200 ml n-헵탄을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ml 톨루엔/n-헵탄의 혼합물 (1 : 1)로 2회 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 40℃ 및 20 mbar에서 > 48시간 동안 건조시켰다.
수율: 39.42 g (78.83%, 순도 97.84 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
13개 배치를 변형 #1의 절차에 따라 제조하였다. 하기 표 3은 각각의 수율을 요약한다. 출발 물질로서의 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)의 사용과 관련하여 반응을 1 kg 규모에서 수행하였다. 대부분의 경우에, 활성탄으로의 처리 후에 2개의 배치를 통합하였다.
표 3: (VI)로부터 (V)의 합성의 배치 1 내지 13에 대해 수득된 수율
Figure pct00037
*) 단일 배치
변형 #2
30 g (82.4 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)를 480 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 180 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (가벼운 현탁액)을 0 내지 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 274.5 ml (823.5 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 17.5 g 염화리튬 (411.8 mmol)의 냉각된 혼합물에 0 내지 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 (VI)이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 15분에 걸쳐 0 내지 3℃에서 물 300 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 강한 온도 상승이 관찰됨!). 310 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 4.05로 떨어짐). 교반을 20 내지 25℃에서 60분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 물 450 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 350 ml로 농축시켰다. 250 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 활성탄 6 g을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 125 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 150 ml로 농축시켰다. 톨루엔 300 ml를 첨가하고, 200 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 생성물을 침전시켰다. 60℃ 내부 온도에서, 200 ml n-헵탄을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 50 ml 톨루엔/n-헵탄의 혼합물 (1:1)로 2회 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 40℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 24.0 g (80%, 순도: 95.8 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #3
30 g (82.4 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)를 600 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 150 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (가벼운 현탁액)을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 274.5 ml (823.5 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 17.5 g (411.8 mmol) 염화리튬의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 적하 깔때기를 10 ml THF로 2회 헹구었다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 (VI)이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 10분에 걸쳐 0 - 3℃에서 물 300 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 25℃로의 강한 온도 상승이 관찰됨!). 250 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 8에서 4로 떨어짐). 교반을 20 - 25℃에서 30분 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 유기 상을 1 wt% 염화나트륨 수용액 200 ml로 2회 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 250 ml로 농축시켰다. 150 ml 에틸 아세테이트 및 6 g의 활성탄을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 50 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 혼합물을 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 약 100 ml로 농축시켰다. 이소프로판올 300 ml를 첨가하였다. 300 ml를 주위 압력 (1 atm) 및 110℃에서 증류제거하였다. 300 ml 이소프로판올을 다시 첨가하고, 110℃에서 증류제거하였다 (약 355 ml). 생성된 현탁액을 20-25℃로 냉각시켰다. 45 ml 물을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물/이소프로판올 (1:1) 혼합물 50 ml로 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 50℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 24.9 g (83%, 순도: 97.84 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #4
이 변형은 kg 규모 (>10 kg)의 기술적 배치의 제조에 사용되었다 (표 4 참조).
60 g (164.7 mmol) 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (VI)를 1500 ml THF 중에 용해시켰다. 정상 압력 (1 atm) 하에 약 600 ml THF를 70℃에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물 (황색 용액)을 0 - 3℃로 냉각시켰다.
용액을 이 온도에서 유지하고, 120분 내에 THF 중 550 ml (1647.1 mmol) 메틸마그네슘 클로라이드 3 M 및 35 g (823.5 mmol) 염화리튬의 냉각된 혼합물에 0 - 3℃에서 적가하였다. 첨가를 완료하고 15분 후에, 샘플을 혼합물에서 꺼내고, HPLC 분석에 적용하였으며 이는 (VI)이 완전히 전환되었음을 보여주었다. 혼합물을 조심스럽게 15분에 걸쳐 0 - 3℃에서 물 600 ml에 부었다 (주의: 발열! 처음 50 ml 동안 강한 온도 상승이 관찰됨!). 600 ml 20 wt% 수성 시트르산을 첨가하였다 (pH가 4로 떨어짐). 교반을 20 - 25℃에서 30분 동안 계속하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 1 wt% 염화나트륨 수용액 400 ml로 2회 세척하였다. 멀름을 유기 상에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 65℃ (내부 온도) 및 주위 압력 (1 atm)에서 700 ml로 농축시켰다. 500 ml 에틸 아세테이트 및 12 g의 활성탄을 유기 상에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 온도에서 120분 동안 교반하고, 후속적으로 50℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 따뜻한 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 200 ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 농축을 감압 (200 mbar) 하에 계속하였다. 톨루엔으로의 용매 교환을 수행하였다 (나머지 부피 약 850 mL). 생성된 현탁액을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 톨루엔 50 ml로 세척하였다. 침전된 생성물을 건조 오븐에서 50℃ 및 20 mbar에서 >48시간 동안 건조시켰다.
수율: 51.2 g (85.3%, 순도 96.51 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #5
이소프로판올/물 중에서의 교반을 통한 정제
조 생성물의 순도에 따라, 이소프로판올 및 물의 혼합물 (바람직하게는 1:1) 중에서의 교반을 통한 추가의 정제 단계를 수행할 수 있다. 조 생성물의 순도에 따라, 교반을 조 출발 물질에 대해 2- 10 부피의 범위로 수행한다. 하기 실시예는 3 부피 이소프로판올/물 중에서의 교반을 기재한다:
95 면적% (HPLC)의 순도를 갖는 7.5 g N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (V)를 20℃에서 물 및 이소프로판올의 1:1 (vol) 혼합물 22.5 ml 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 생성물을 동일한 용매 혼합물 4 ml로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 50℃에서 진공 (<100 mbar) 하에 건조시켰다.
수율: 6.8 g (90.7%, 순도 > 98 면적% HPLC)
HPLC (방법 A): Rt = 5.8분.
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, DMSO-4): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
변형 #4 및 #5의 조합을 44 kg 규모에서 수행하였다 (하기 표 4 참조).
표 4: 변형 #4 및 #5의 프로토콜에 따른 화학식 (V)에 따른 화합물의 제조
Figure pct00038
실시예 #3
N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)
변형 #1
이 변형은 kg 규모의 기술적 배치의 제조에 사용되었으며, WO2016/083433에 기재된 프로토콜을 따른다.
2.5 kg (6.86 mol) N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (V)를 33 l (28.6 kg) 톨루엔 중에 현탁시켰다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 대략 8 l 톨루엔을 혼합물에서 증류제거하였다. 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 44 g (0.34 mol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 혼합물에 도징(dosing)하였다. 혼합물을 90℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 1.17 kg (10.98 mmol) 메틸 비닐 술폰을 첨가하였다. 반응 혼합물을 112℃ (환류 톨루엔)에서 유지하고, 적어도 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 가열하고, 톨루엔 8 l를 혼합물에서 증류제거하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 냉각시키고, 12.6 kg 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)를 30분 내에 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 2시간 내에 냉각시키고, 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 MTBE 3 l로 2회 세척하였다. 결정질 생성물을 오븐에서 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 2.39 kg (73.9%, 순도: 97.8 면적% HPLC)
HPLC (방법 B): Rt = 3.07분.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
표 5: (V)로부터 (I)의 3개 배치에 대해 수득된 수율 및 순도 (HPLC 후 % 단위)
Figure pct00039
* 방법 B
매우 높은 순도 및 규정된 결정질 형태 (다형체 B)를 갖는 물질을 수득하기 위해, 추가의 정제 단계를 도입하였다.
1.85 kg의 조 N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)를 주위 온도에서 36.6 kg (46.3 l)의 아세톤 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2.5시간 동안 환류 에탄올 내로 도징하였다. 도징 공정 동안 용매 54 l를 증류제거하고, 63℃의 내부 온도에 도달하였다. 추가의 20.8 l 에탄올을 첨가하고, 용매 27 l를 혼합물에서 증류제거하였다. 추가적으로, 10.2 l 추가의 에탄올을 첨가하고, 9.3 l를 혼합물에서 증류제거하였다. 최종적으로, 또 다른 10.2 l 추가의 에탄올을 첨가하고, 용매 10.2 l를 혼합물에서 증류제거하였다. 혼합물을 20℃로 3시간 내에 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0-2℃로 1.5시간 내에 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 2x 0.93 l 차가운 에탄올로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
수율: 1.59 kg (85.7%, 순도: 99.0 면적% HPLC)
HPLC (방법 B): Rt = 3.07분.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
표 6: 합성으로부터 수득된 수율 및 순도, 뿐만 아니라 (V)로부터 합성된 (I)에 대한 HPLC 후 순도 (%)
Figure pct00040
변형 #2
이 변형은 kg 규모의 기술적 배치의 제조에 사용되었다.
10 g (27.448 mmol) N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (V)를 100 ml 톨루엔 중에 현탁시켰다. 3.496 g (32.937 mmol) 메틸 비닐 술폰을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃ (환류 톨루엔)로 가열하고, 적어도 15시간 동안 교반하였다. 583 mg (5.49 mmol) 메틸 비닐 술폰의 추가의 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 추가의 583 mg (5.49 mmol) 메틸 비닐 술폰을 첨가하고, 반응 혼합물을 >15시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 따르면, 출발 물질 (V)의 2.5%가 여전히 반응 혼합물 중에 있었다. 선택성 N1/N2는 1:8에 달하였다. 톨루엔 30 ml를 증류제거하였다. 혼합물을 70℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 70 ml MTBE를 5분 내에 혼합물에 적하하여 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 밤새 20℃로 냉각시켰다. 이어서, 그것을 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 MTBE 10 ml로 2회 세척하였다. 결정질 생성물을 건조 오븐에서 적어도 48시간 동안 50℃ 및 <100 mbar에서 건조시켰다.
수율: 8.6 g (66.6%, 순도: 94.7 면적% HPLC)
HPLC (방법 B): Rt = 3.07분.
MS (ESI pos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
기술적 규모의 배치:
변형 #2로서 기재된 절차에 따라 출발 물질 (V)에 관해 3.396 kg 및 1.699 kg 규모의 배치를 제조하였다:
표 7: 화합물 (V)로부터 합성된 화합물 (I)에 대한 수율
Figure pct00041
GMP-등급 물질의 제조를 위해 및 제약 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위한 규정된 결정질 형태 (다형체 B)를 수득하기 위해, 추가의 정제 단계를 도입하였다.
변형 #2 하에 기재된 바와 같은 합성으로부터 수득된 바와 같은 1.5 kg의 조 N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(메틸술포닐)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (I)를 45 kg의 아세톤 중에 용해시키고, 정화 여과에 적용하였다 (필터 카트리지: 3.0 μm → GMP-여과). 여과물을 농축시키고, 에탄올로의 용매 교환을 수행하였다. 그에 따라, 동시 증류 동안 77℃의 내부 온도에 도달할 때까지 에탄올을 첨가하였다. 용액을 출발 부피에 대해 6-7 부피의 에탄올로 농축시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 0℃로 냉각시키고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 1 kg 차가운 에탄올로 2회 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에서 60℃에서 진공 (<100 mbar) 하에 건조시켰다.
수율: 1370 g (91.33%). 기재된 절차와 유사하게, 3개 배치를 기술적 규모에서 수행하였다 (표 7 참조).
표 8: 조 물질 (I)로부터 상기 기재된 정제에 의해 수득된 순수한 화합물 (I)의 수율
Figure pct00042
표 9: 표 8에 제시된 바와 같은 합한 3개 배치의 분석 데이터
Figure pct00043
* 방법 B; ** GC-HS
X선 회절도는 도 1에 제공된다.

Claims (12)

  1. 화학식 (V)의 화합물을
    Figure pct00044

    R이 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기, 또는 아릴 기, 예컨대 예를 들어 페닐 기를 나타내는 화학식 (IX')의 비닐 술폰 화합물과
    Figure pct00045

    임의로 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔 중에서, 바람직하게는 상기 용매의 환류 온도에서 반응시켜
    화학식 (I)의 화합물을 제공하는
    Figure pct00046

    단계 (A)를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 (VI)의 화합물을
    Figure pct00047

    환원성 메틸화제, 예컨대 메틸금속성 작용제, 예컨대 메틸마그네슘 할라이드, 예컨대 예를 들어 메틸마그네슘 클로라이드와
    임의로 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 예를 들어 염화리튬의 존재 하에 반응시켜
    상기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는
    Figure pct00048

    단계 (B)에 의해 상기 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (VIII)의 화합물을
    Figure pct00049

    화학식 (VII)의 화합물과
    Figure pct00050

    임의로 유기 염기, 특히 약한 유기 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에,
    임의로 커플링제, 예컨대 예를 들어 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P)의 존재 하에 반응시켜
    상기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는
    Figure pct00051

    단계 (C)에 의해 상기 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 아래 반응식 IA에 제시된 하기 단계를 통해 제조하는 것인 방법:
    Figure pct00052

    반응식 IA
    여기서 R 및 방향족 탄화수소 용매는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 것이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 아래 반응식 I에 제시된 하기 단계를 통해 제조하는 것인 방법.
    Figure pct00053

    반응식 I
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물을 특히 용매 예컨대 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올로부터 결정화에 의해 정제하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용매가 에탄올인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 용매가 이소프로판올인 방법.
  10. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라
    화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한,
    Figure pct00054

    하기
    Figure pct00055
    로부터 선택되는 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라
    화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한,

    화학식 (IX')의 비닐 술폰 화합물의 용도.
    Figure pct00057

    여기서 R은 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기, 또는 아릴 기, 예컨대 예를 들어 페닐 기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학식 (IX')의 비닐 화합물이 메틸 비닐 술폰인 용도.
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