KR20180113822A - 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 DPP-4 억제제인 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)의 신규한 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 결정형은 장기간의 광 가혹 조건에서 매우 안정하며, 결정형 자체의 안정성도 우수하여 장기간 보관에 유용하다.

Description

1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법{Novel polymorphous form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine and process for the preparation thereof)}
본 발명은 하기 화학식1의 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴, Linagliptin)의 신규한 결정형 및 상업적으로 대규모 생산이 가능한 신규결정형 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure pat00001
상기 화학식1의 화합물은 대한민국 특허 등록 제0883277호, 제1150449호 및 국제 공개공보 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호에 개시된 DPP-4 억제제로서 제2형 당뇨병 질환들을 치료하는데 치료학적 가치를 갖는다.
하나 이상의 결정형태로 존재하는 물질의 능력을 다형성(Polymorphism)으로 정의하고 이들의 상이한 결정 형태는 다형체로 불린다. 일반적으로 물질의 다형체 형태는 종종 결정의 습성 및 결정성 고체상 특성에 있어 상이하며, 이에 따라 물질의 안정성, 순도, 흡습성, 유동성, 압축성, 용해도 등과 같은 상이한 물리적 및 약제학적 특성을 가질 수 있다. 다형성은 여러 유기 화합물에서 발견될 수 있다.
상기 화학식1의 화합물의 결정 형태는 국제 공개공보 WO 제2007/128721호에 다형체 A ~ E가 공지되어있으나, 그 중 다형체 A 및 B가 바람직한 결정이라고 기술되어 있다. 좀 더 자세히 살펴보면, 상기 특허에서는 다형체 A와 B가 2가지 에난티오트로픽(enantiotropic) 다형체의 혼합물로서 존재하며, 다형체 A, B의 열역학적 안정성의 교차는 25 ± 15℃로 상기 교차점을 초과하는 온도에서는 A형이 B형에 비해 열역학적으로 더 안정하고 상기 교차점보다 낮은 온도에서는 B형이 A형에 비해 열역학적으로 더 안정함을 나타낸다고 기술되어 있다. 이처럼 다형체 A와 B의 열역학적 교차는 25 ± 15℃로 이 교차점은 상온의 온도 조건이 포함되어 있어 의약품을 가공하는 동안 한 결정 형태에서 또 다른 결정형태로의 전환가능성을 배제할 수 없다. 그러므로 다형체 A와 B는 일정한 품질을 유지하여야 하는 의약품의 제조에 사용하기에는 적절치 않은 다형체들이다.
본 발명의 목적은 공지의 리나글립틴 다형체 A보다 온도, 습도 및 빛에 안정한 신규의 리나글립틴 다형체를 제공하는 것이며, 또한 신규의 리나글립틴 다형체의 상업적으로 대량생산이 용이한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 다양한 유기용매들(에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜 등의 알코올성 용매, 아세트산에틸, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 디메틸설폭사이드, 톨루엔 등)과 이들의 다양한 조합으로 리나글립틴 다형체 A보다 안정한 신규의 다형체를 얻기 위해 연구를 거듭 진행하였으나, 신규의 리나글립틴 다형체를 수득하지 못하였고, 오히려 대부분의 경우에 리나글립틴 다형체 A가 수득되는 것을 확인하였다.
이에 본 발명자들은 추가 연구에서 적절한 양용매(good solvent) 및 반용매(antisolvent)의 선택, 용매들의 투입방법, 단계별 온도조건 및 결정 숙성시간 등 각 조건들을 세밀하게 조절하여 신규 다형체의 형성이 가능한지를 면밀히 연구한 끝에 신규 다형체를 수득할 수 있었다.
본 발명자들이 연구한 신규 다형체의 일반적인 제조방법은 다음과 같다.
리나글립틴을 알코올성 용매와 상수의 혼합용매 하에서 가온하여 용해시킨 후에 특정한 온도에서 상수를 추가하고 가온교반한다. 그 다음 상온으로 냉각하고, 생성된 결정을 12시간 이상 숙성하며 교반한 다음에 여과하여 신규 다형체 F를 얻을 수 있다.
반면 비교 실시예 1, 2와 같이 동일한 양과 동일한 종류의 용매를 사용하더라도 용매 투입 방법이 다르거나, 단계별 온도조건이 달라지면 리나글립틴 신규 다형체 F가 아닌 공지의 다형체 A가 얻어진다는 사실을 확인하였다. 이는 본 발명이 통상의 기술자가 단순히 결정화 실험을 반복하여 용이하게 발견할 수 있는 것이 아니며, 상기와 같이 매우 특정한 조건에서만 리나글립틴 다형체 F가 제조될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 리나글립틴 다형체 F의 제조방법을 제공한다.
단계1) 리나글립틴을 알코올성 용매와 상수의 혼합용매에서 가온하여 용해시키는 단계;
단계2) 단계1에서 제조한 용액에 특정한 온도에서 상수를 추가하는 단계;
단계3) 단계2에서 제조한 현탁액을 가온한 후 교반하는 단계;
단계4) 단계3에서 제조한 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 교반하고 여과하는 단계
를 포함하는 리나글립틴 다형체 F의 제조방법
일구현예에서, 단계1)에서 사용되는 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이며, 바람직하게는 에탄올이다.
일구현예에서, 단계2)는 40 ~ 60℃(바람직하게는 45 ~ 55℃)의 특정한 온도조건에서 수행된다.
일구현예에서, 단계3)은 70 ~ 90℃(바람직하게는 70 ~ 80℃) 범위의 온도에서 1시간 내로 수행된다.
일구현예에서, 단계4)는 12시간 이상 숙성하며 교반한 후 여과한다.
본 발명에 사용된 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)은 대한민국 특허 등록 제0883277호, 제1150449호 및 국제 공개공보 WO 제2002/068420호, WO 제2004/018467호에 개시된 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 X-선 분말 회절(X-Ray powder diffraction) 패턴 4.7°, 6.3°, 8.6°, 9.5°, 10.9°, 12.5°, 14.6° 및 16.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 화학식1로 표시되는 화합물의 다형체 F를 제공한다. 다형체 F는 추가적으로 4.1°, 7.0°, 15.7°, 22.3°, 23.0° 및 23.8° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함할 수 있다.
[화학식1]
Figure pat00002
본 발명에 의해 제공되는 리나글립틴 다형체 F는 Karl fischer 수분분석기를 사용하여 측정시 2.0 ~ 4.0%의 수분을 함유하며, 열중량분석(Thermal Gravimetric Analysis)시 도 4와 같이 특징적으로 100℃ 미만에서 탈수로 인한 2.0 ~ 3.0% 수준의 무게감소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식1 화합물인 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴)의 신규한 다형체 F는 다형체 A 및 수화물 형태의 다형체 C(국제 공개공보 WO 제2007/128721호 청구항 3에 기재된 물질)와 비교 했을 때에 광 가혹 조건에서 매우 안정하고, 온도 및 수분에 대한 안정성도 우수하여 약제학적 조성물의 유효성분으로 장기간 고품질을 유지할 수 있는 장점을 가진다.
또한, 본 발명의 리나글립틴 다형체 F는 소량의 에탄올과 상수를 이용하여 제조함으로써 에탄올과 3급-부틸메틸에테르 조합에서 수득되는 다형체 A의 제조방법(국제공보 WO 제2007/128721의 실시예 1)보다 훨씬 경제적이고 친환경적으로 제조할 수 있다는 장점을 가진다.
즉, 본 발명은 안정한 리나글립틴 신규 다형체 F 및 상업적으로 대량생산이 용이하고 경제적인 리나글립틴 신규 다형체 F의 제조방법을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F의 분말 X-선 분말회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 2는 리나글립틴 다형체 A의 분말 X-선 분말회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 3은 리나글립틴 다형체 C의 분말 X-선 분말회절 분광도(Powder X-ray Diffraction pattern)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F의 열중량분석(Thermo Gravimetric Analysis)을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C의 광 안정성을 확인하기 위해 광 조사 전, 후에 따른 함량(%) 변화 및 결정의 색상변화를 비교한 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C의 가속조건에서의 시간에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C의 열안정성을 확인하기 위해 가혹조건에서의 시간에 따른 함량(%) 변화를 비교한 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 리나글립틴 신규 다형체 F의 가속조건에서의 결정 안정성을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예, 비교실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예, 참고예, 비교실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제고하는 것 일뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 참고예 1] 리나글립틴 다형체 A합성
국제공보 WO 제2007/128721의 실시예 1에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 A를 제조하였다.
[ 참고예 2] 리나글립틴 다형체 C형 합성
국제공보 WO 제2007/128721의 실시예 3에 개시된 방법으로 리나글립틴 다형체 C를 제조하였다.
[ 실시예 1] 리나글립틴 다형체 F 합성-I
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 1 g을 95 % 에탄올 1 ㎖ 및 상수 1 ㎖의 혼합용매 하에서 가온하여 용해한 후, 반응액이 50℃에 도달했을 때에 상수 19 ㎖를 서서히 추가한다. 그 다음 강하게 교반하며 70℃까지 승온한 뒤, 이 온도에서 1시간 동안 추가 교반 후 상온으로 냉각한다. 석출된 결정을 하루 동안 교반하고 여과한 후, 진공 하에 상온에서 20시간 동안 건조하여 백색의 리나글립틴 다형체 F를 0.85 g 수득하였다.
[ 실시예 2] 리나글립틴 다형체 F 합성- II
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 100 g을 95 % 에탄올 200 ㎖ 및 상수 200 ㎖의 혼합용매 하에서 가온하여 용해한 후, 반응액이 50℃에 도달했을 때에 상수 1,800 ㎖를 서서히 추가한다. 그 다음 강하게 교반하며 70℃까지 승온한 뒤, 이 온도에서 1시간 동안 추가 교반 후 상온으로 냉각한다. 석출된 결정을 하루 동안 교반하고 여과한 후, 진공 하에 상온에서 20시간 동안 건조하여 백색의 리나글립틴 다형체 F를 87 g 수득하였다.
[비교 실시예 1]
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 1 g을 95 % 에탄올 2 ㎖ 및 상수 20 ㎖의 혼합용매 하에서 70℃에서 1시간 동안 가온 교반 후 상온으로 냉각한다. 결정을 하루 동안 교반하고 여과한 후, 진공 하에 상온에서 20시간 동안 건조한다. 수득한 결정을 XRD로 분석한 결과, 다형체 A로 확인되었다.
[비교 실시예 2]
1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(리나글립틴) 1 g을 95 % 에탄올 2 ㎖에 가온하여 용해한 후, 상수 20 ㎖를 서서히 추가한다. 그 다음 강하게 교반하며 70℃까지 승온한 뒤, 이 온도에서 1시간 동안 추가 교반 후 상온으로 냉각한다. 결정을 하루 동안 교반하고 여과한 후, 진공 하에 상온에서 20시간 동안 건조한다. 수득한 결정을 XRD로 분석한 결과, 다형체 A로 확인되었다.
< 실험예 1> 광안정성 시험
리나글립틴 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C 100 ㎎씩을 각각 투명한 유리용기에 넣어 광안정성 챔버에서 광원에 노출시킨 채로 6일 동안 보관하였다. CARON Photostability Chamber Model 6545을 사용하였으며, 광노출양은 Overall illumination(전체조명)이 240만 lux-hr/m2, Near UV(근자외선)가 400 W·hr/m2이다. 참고로 ICH 가이드라인에서는 illumination(전체조명)이 120만 lux-hr/m2, Near UV(근자외선)가 200 W·hr/m2 이상을 충족해야 한다. 광원에 노출시킨 뒤 6일 후 시료를 5 ㎎씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 1과 도 5에 나타내었다.
Figure pat00003
상기 표 1의 결과로부터 리나글립틴 다형체 F는 빛에 노출되어도 다형체 A 및 C에 비하여 월등하게 높은 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 2> 열과 수분에 대한 안정성 비교 실험(가속시험, 40 ± 2℃, 75 ± 5 % RH )
리나글립틴 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C를 각각 50 ㎎씩 유리 용기에 넣고 40 ± 2℃, 75 ± 5% RH에서 보관하였다. 1주, 2주, 4주 및 8주 후에 시료를 5㎎씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 2와 도 6에 나타내었다.
Figure pat00004
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있듯이 리나글립틴 다형체 F는 다형체 A 및 C에 비해 가속시험에서 8주 동안 유연물질이 거의 생성되지 않는 매우 안정한 물질임을 확인할 수 있다.
< 실험예 3> 고체상태의 가혹 안정성 비교 실험(온도 가혹시험, 60℃)
리나글립틴 다형체 F와 리나글립틴 다형체 A 및 C를 각각 50 ㎎씩 유리 용기에 넣고 60℃에서 보관하였다. 3일, 1주, 2주, 4주 및 8주 후에 시료를 5 ㎎씩 취하여 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3과 도 7에 나타내었다.
Figure pat00005
상기 표 3의 결과에서 보듯이 리나글립틴 다형체 F는 60℃에서 다형체 A 및 C보다 우월한 열 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 리나글립틴 다형체 F가 다른 다형체들에 비하여 물리화학적 안정성이 크게 개선되었음을 나타낸다.
< 실험예 4> 다형체 F의 결정 안정성 시험
결정형 자체의 안정성을 확인하기 위하여 결정 안정성 시험을 가속조건(40℃ /75 % RH)에서 8주간 수행하고, 그 결과를 XRD 분석하여 하기 도 8에 나타내었다.
도 8 결과에서 보듯이 리나글립틴 다형체 F는 가속조건 8주간 보관에도 결정 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
< 실험예 5> X-선 분말 회절 측정
리나글립틴 다형체 F를 X-선 분말 회절기 BRUKER D8 ADVANCE Xray Diffractometer(XRD)를 이용하여 측정하였다. 방사선은 CuK α(40kv, 40mA)를 사용하였고, 상온(25℃)에서 2θ가 4 ~ 40도이며, 단계 크기는 0.0200도, 단계별 계수 시간은 0.1000초인 조건에서 데이터를 수집하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
< 실험예 6> 열중량분석
리나글립틴 다형체 F를 열중량분석기(Thermo Gravimetric Analyzer) TA사의 TGA Q50을 사용하여 10℃/분의 속도로 상온에서 400℃까지 가열하는 조건에서 분석하였다. 그 결과, 100℃ 미만에서 2.0 ~ 3.0%의 무게감소가 나타나며, 200℃ 이후에 물질이 분해되는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.

Claims (7)

  1. X선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 분광도에서 2θ값이 4.7°, 6.3°, 8.6°, 9.5°, 10.9°, 12.5°, 14.6° 및 16.8°(2θ ± 0.2°)인 피크를 포함하는 리나글립틴 다형체 F
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 분광도에서 2θ값이 4.1°, 7.0°, 15.7°, 22.3°, 23.0° 및 23.8° (2θ ± 0.2°)인 피크를 추가로 포함하는 리나글립틴 다형체 F
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 수분 2.0 ~ 4.0%를 함유하는 리나글립틴 다형체 F
  4. 단계1) 리나글립틴을 알코올성 용매와 상수의 혼합용매에서 가온하여 용해시키는 단계;
    단계2) 단계1에서 제조한 용액에 40 ~ 60℃온도에서 상수를 추가하는 단계;
    단계3) 단계2에서 제조한 현탁액을 가온한 후 교반하는 단계;
    단계4) 단계3에서 제조한 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 교반하고 여과하는 단계를 포함하는 리나글립틴 다형체 F의 제조방법
  5. 제4항에 있어서, 단계1에서 알코올성 용매는 메탄올, 이소프로판올 및 에탄올인 리나글립틴 다형체 F의 제조방법
  6. 제4항에 있어서, 단계3에서 70 ~ 90℃에서 1시간 이내로 교반하는 방법
  7. 제4항에 있어서, 단계4에서 12시간 이상 숙성하며 교반한 후 여과하는 방법

KR1020170045436A 2017-04-07 2017-04-07 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 KR20180113822A (ko)

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