KR20180101603A - 코판리십 바이오마커 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 무통성 및 공격성 NHL 및 CLL을 포함한 림프종에서, 코판리십 치료에 반응하고/거나 보다 긴 무진행 생존을 갖는 환자와 그에 반응하지 않고/거나 보다 짧은 무진행 생존을 갖는 환자 사이를 구별할 수 있는 유전자 발현 프로파일링에 기초한 바이오마커를 제공한다. 본 발명은 NHL을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 인간 암에 대한 예측 바이오마커로서 BCR, PI3K, NFkB, IL6, 염증 및 기질 과정으로부터의 유전자의 용도에 관한 것이다.
Description
서론
본 발명은 코판리십 요법의 유전자 발현 마커 및 서명 및 암에서의 사용 방법에 관한 것이며: 이것은 무통성 및 공격성 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로서 지칭됨) 및 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로서 지칭됨)을 포함한 림프종에서, 코판리십 치료에 반응하고/거나 보다 긴 무진행 생존을 갖는 환자와 그에 반응하지 않고/거나 보다 짧은 무진행 생존을 갖는 환자 사이를 구별할 수 있는 유전자 발현 프로파일링에 기초한 바이오마커를 제공한다. 본 발명은 NHL을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 인간 암에 대한 예측 바이오마커로서의 BCR, PI3K, NFkB, IL6, 염증 및 기질 과정으로부터의 유전자의 용도에 관한 것이다.
배경기술
α 및 δ 이소형에 대하여 우세한 활성을 갖는 신규 범-부류 I PI3K 억제제인 코판리십은 무통성 및 공격성 NHL을 갖는 과도하게 사전치료된 환자에서의 2상 연구에서 유망한 단일 작용제 항종양 활성을 나타냈다. 이 작용 메카니즘 (도 1 참조)은 NHL에서의 항종양 활성으로 해석된다는 것이 밝혀졌다. 코판리십에 대한 감수성을 예측하는 바이오마커의 확인은 암에 대한 보다 효과적인 바이오마커-유래 표적화 요법을 생성할 수 있었다. 비록 PIK3CA 내 돌연변이 및/또는 PTEN 내 변경을 활성화하는 것이 감수성의 결정인자라는 것이 밝혀진 바 있고, 반면에 RAS/RAF 돌연변이/활성화는 전임상 모델에서 PI3K 경로 억제에 대한 저항성을 생성시키지만, PI3K 억제제에 대한 어떤 예측 마커도 임상 세팅에서 아직 규정되지 않았다.
본 발명자들은 종양 유전자 발현 프로파일링 및 생물정보학적 분석을 사용하여 종양 반응과 연관된 신규 유전자 또는 경로 및 코판리십 치료로부터 이익/결과를 확인하고, 신규 조합물 고찰을 위한 예측 마커 및 근거를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 문맥에서 사용된 용어의 정의:
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 코판리십, 특히 그의 약리학상 허용되는 염, 특히 코판리십 디히드로클로라이드, 즉, 본원에 정의된 바와 같은 "적응증"의 치료를 위해 대상체에 투여되는 활성 성분 또는 활성 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "적응증"은 암이 본원에 정의된 바와 같은 계층화 특색을 특징으로 하는 경우, 이 암 유형을 갖는 대상체가 화합물을 사용한 요법에 대해 반응자일 가능성이 있는 것으로 밝혀진 암 유형 또는 종양 유형을 의미한다. 적응증은 본원에 정의된 바와 같은 "계층화 특색"을 특징으로 한다. 본원에 사용된 바와 같은 적응증은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된(transformed) 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "계층화 특색"은 활성 성분을 사용한 치료가 권장되는 대상체의 암 유형의 특색이다. 특색은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
및/또는
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자 ("특정 마커"로서도 지칭됨)의 상향조절이다.
본원에 정의된 바와 같은 유전자 또는 유전자 서명 또는 유전자 경로에 있어서 용어 "상향조절" ("높은 발현"으로서도 지칭됨) 또는 "하향조절" ("낮은 발현"으로서도 지칭됨)은 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로에서의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 ("컷오프"로서도 지칭됨)과 비교하는 것에 의해 결정된다. 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 수 있다. 상향조절 (또는 높은 발현): 역치 (컷오프)보다 더 높음. 하향조절 (또는 낮은 발현): 역치 (컷오프)보다 더 낮음.
용어 "계층화 특색이 양성적으로 결정됨"은 상기 계층화 특색의 존재 (이는 상기 특정 마커의 감소 또는 부재일 수도 있음)가 확증된 것을 의미한다.
용어 "계층화 방법"은 상기 계층화 특색이 결정되는 방법, 예를 들어 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 방법 예컨대: 아피메트릭스(Affymetrix) 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링(nanostring), RNA스코프(RNAscope)에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은 계층화 방법에 사용된 샘플, 예를 들어 종양 샘플, 조직 샘플, 생물학적 샘플, 혈액 샘플, 특히 종양 세포 종양 조직을 의미한다.
본 발명의 문맥 내에, 계층화 특색은 본원에 정의된 바와 같은, 적응증 또는 대상체를 특징화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 측면은 적응증이 계층화 특색을 특징으로 하는 코판리십에 대한 바이오마커에 관한 것이다:
제1 측면의 제1 특색에서, 본 발명은 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 적응증은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18 유전자
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 한다.
제1 측면의 제1 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제1 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 치료될 대상체가, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 양성적으로 결정된 대상체인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제1 특색의 제3 실시양태에서, 본 발명은 대상체 또는 상기 대상체의 암이, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징화으로 하는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제1 특색의 제3 실시양태의 변형에서, 본 발명은 대상체 또는 상기 대상체의 암이, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하고, 상기 계층화 특색은 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제1 특색의 한 실시양태의 변형에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 따른 방법에 의해 반응자인 것으로 결정/계층화/확인된다.
제1 측면의 제2 특색에서, 본 발명은 대상체에서의 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 치료 방법을 위한 의약의 제조에서의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포를 분석하는 단계, 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 존재하는지 결정하는 단계;
및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계.
제1 측면의 제3 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 유리하게 반응하는 경향이 있는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체를 확인하기 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 검출하는 것을 포함한다.
제1 측면의 제3 특색의 제1 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 종양 조직 또는 종양 세포에서 검출되는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제3 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제4 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 많은, 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체를 확인하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 하기를 포함한다:
a) 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 시험관내 결정하는 단계;
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 존재하는 경우, 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 많은 것으로 확인하는 단계.
제1 측면의 제5 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 적은, 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체를 확인하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 하기를 포함한다:
a) 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 결정하는 단계;
b) 상기 계층화 특색이 부재하는 경우, 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 적은 것으로 확인하는 단계.
제1 측면의 제6 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 유리하게 반응하는 경향이 있는 대상체로부터, 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 계층화하기 위한 종양 조직 또는 종양 세포의 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제7 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 비-반응성일 것인지/반응성일 것인지/반응할 것인지를 예측/결정하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 검출하는 것을 포함한다.
제1 측면의 제7 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 샘플이 종양 조직 또는 종양 세포인 상기 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제7 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제8 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 가능성을 결정하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 시험관내 결정하는 단계;
b) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 많은 것으로 확인하는 단계.
제1 측면의 제9 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체의 치료의 치료 효능을, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 많은 것으로 최적화하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a) 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 존재를 결정하는 단계;
b) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 대상체가 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함하는 요법에 반응할 가능성이 더 많은 것으로 확인하는 단계;
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계;
d) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여받은 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포에서의 상기 계층화 특색이 증가/감소하는지 결정하는 단계,
e) 보다 낮은/보다 높은 투여, 다른 투여 요법 등에 의한 치료를 채택하는 단계.
제1 측면의 제10 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용하여 치료된 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 갖는 대상체에서 치료 반응을 모니터링하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 하기를 포함한다:
a) 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 검출하는 단계;
b) 상기 계층화 특색을 반응자로부터의 것 및 비-반응자로부터의 것에 대해 비교하는 단계, 및
c) 대상체가 반응자 패턴을 갖는지 또는 비-반응자 패턴을 갖는지를 확인하여 치료가 계속되어야 하는지를 결정하는 단계.
제1 측면의 제10 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제11 특색에서, 본 발명은 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제1 측면의 제11 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 특징화가 종양 조직 또는 종양 세포 (또는 적용가능한 상응하는 조직 샘플)에서 수행되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제1 측면의 제11 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제1 측면의 제11 특색의 추가 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증으로 진단된 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이며,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 대상체로부터 종양 조직 또는 종양 세포를 분석하는 단계; 및
b) 상기 계층화 특색을 결정하는 단계; 및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계.
제1 측면의 제12 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 치료 및/또는 예방을 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제12 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제12 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 치료될 대상체가, 상기 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 대상체인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제13 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 치료에서 계층화 마커로서의, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색의 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제13 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제13 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 치료될 대상체가, 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 대상체인 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제14 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 유효량을 사용하여 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제14 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정된 것인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제14 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 치료될 대상체가, 상기 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 대상체인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제14 특색의 제2 실시양태의 변형에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제1 측면의 제15 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증으로 진단된 대상체의 치료 방법에 관한 것이며, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 대상체로부터 종양 조직 또는 종양 세포를 분석하는 단계; 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
o BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
o PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
o GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 존재하는지 결정하는 단계; 및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계.
제1 측면의 제16 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은
코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색에 기초하여 상기 요법을 위해 선택된 대상체에게, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하고, 이로써 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
제1 측면의 제17 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 대상체에서 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
제1 측면의 제17 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
제1 측면의 제17 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
제1 측면의 제18 특색에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물에 관한 것이며,
여기서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된다.
제1 측면의 제18 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 조합물의 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면의 제19 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 불활성, 비독성 및/또는 제약상 적합한 아주반트와 조합하여 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
제1 측면의 제19 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 제제에 관한 것이다.
제1 측면의 제19 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 세포를 함유하는 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 상기 제약 제제에 관한 것이다.
제1 측면의 제19 특색의 제3 실시양태에서, 본 발명은 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)인 적응증의 치료 및/또는 예방(을 위한 의약의 제조)을 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 불활성, 비독성 및/또는 제약상 적합한 아주반트와 조합하여 포함하는 상기 제약 제제의 용도에 관한 것이며, 여기서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된다.
제1 측면의 제19 특색의 제3 실시양태의 변형에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 제제의 상기 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제2 측면은 대상체가 계층화 특색을 특징으로 하는 코판리십에 대한 바이오마커에 관한 것이다:
제2 측면의 제1 특색에서, 본 발명은 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 대상체는 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 갖는 것에 의해 선택된다.
제2 측면의 제1 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN,
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제1 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN,
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플에서 양성적으로 결정되었고, 상기 유전자의 상기 상향조절이 결정되고 미리-정의된 컷오프 값에서의 발현의 정도와 비교되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제2 특색에서, 본 발명은 대상체에서의 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 방법을 위한 의약의 제조를 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 대상체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 반응자인 것으로 결정되고, 계층화되고 선택되었다:
a) 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플을, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 검정하는 단계; 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색을 결정하는 단계;
및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계.
제2 측면의 제3 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제2 측면의 제3 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 특징화가 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 수행되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제2 측면의 제3 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다.
제2 측면의 제4 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이며,
상기 방법이 하기 단계를 포함한다:
a) 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플을, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 검정하는 단계; 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색을 결정하는 단계;
및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계.
제2 측면의 제5 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서의 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제5 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B; PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN; GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제5 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제6 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 유효량을 사용하여 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
제2 측면의 제6 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제2 측면의 제6 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제2 측면의 제6 특색의 제2 실시양태의 변형에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 치료 방법에 관한 것이다.
제2 측면의 제7 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
제2 측면의 제7 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
제2 측면의 제7 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
제2 측면의 제7 특색의 추가 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
제2 측면의 제8 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서의 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제8 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 제제의 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제8 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 제약 제제의 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제9 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 불활성, 비독성 및/또는 제약상 적합한 아주반트와 조합하여 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
제2 측면의 제9 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 상기 제약 제제에 관한 것이다.
제2 측면의 제9 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 상기 제약 제제에 관한 것이다.
제2 측면의 제9 특색의 추가 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 상기 제약 제제에 관한 것이다.
제2 측면의 제10 특색에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서의 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제10 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되고 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 제제의 상기 용도에 관한 것이다.
제2 측면의 제10 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 제약 제제의 상기 용도에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가적 특색에서, 본 발명은
- BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B로부터 선택된 1종 이상의 BCR 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 BCR 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가적 특색에서, 본 발명은
- AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN으로부터 선택된 1종 이상의 PI3K 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 PI3K 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가적 특색에서, 본 발명은
- BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B로부터 선택된 1종 이상의 BCR 경로 유전자의 상향조절;
및
- AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN으로부터 선택된 1종 이상의 PI3K 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 BCR 및 PI3K 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가적 특색에서, 본 발명은
상기에 정의된 바와 같은 제1 측면 또는 제2 측면의 임의의 실시양태에 따라 계층화 특색을 결정하고, 이를 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 앓고 있는 대상체의 선택을 위한 키트에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 상기 추가적 특색의 한 실시양태에서, 본 발명은 상기 치료가 단독요법 또는 조합 요법인 상기 키트에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 상기 추가적 특색의 제2 실시양태에서, 본 발명은 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포의 샘플에서 결정되는 것인 상기 키트에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색에서, 본 발명은
- AKT1, AKT3, BLNK, BTK, CD19, CD69, CD72, CD79B, CD8B, FCGR2B, GAB1, LYN, MS4A1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN, TLR4, TNFRSF13B, VIM, GPR18로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색에서, 본 발명은
- CD4, CD22, VCAN, TNFRSF17, NDE1, ICAM1, PIK3IP1, NFKBIA, MMP9, CD40, IL4I1, AKT2, CD79A, JAK3, MET, COL1A1, VWF, VEGFA, SPARC, FN1, SGK1, MT2A, IL1B, CD93, STAT5A, KDR, THBS1, LUM, S100A8, SERPINH1, BATF, PTGIR, CSTB, ITGB2, S100A9, SYK, CD14, CEBPB, SPHK1, NOP10, THBS2, COL5A2로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 하향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색에서, 본 발명은
- AKT1, AKT3, BLNK, BTK, CD19, CD69, CD72, CD79B, CD8B, FCGR2B, GAB1, LYN, MS4A1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN, TLR4, TNFRSF13B, VIM, GPR18로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 상향조절,
및
- CD4, CD22, VCAN, TNFRSF17, NDE1, ICAM1, PIK3IP1, NFKBIA, MMP9, CD40, IL4I1, AKT2, CD79A, JAK3, MET, COL1A1, VWF, VEGFA, SPARC, FN1, SGK1, MT2A, IL1B, CD93, STAT5A, KDR, THBS1, LUM, S100A8, SERPINH1, BATF, PTGIR, CSTB, ITGB2, S100A9, SYK, CD14, CEBPB, SPHK1, NOP10, THBS2, COL5A2로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 하향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험에 관한 것이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색에서, 본 발명은
상기에 정의된 제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색의 임의의 실시양태에서 정의된 계층화 특색을 결정하고, 이를 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 앓고 있는 대상체의 선택을 위한 키트에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색의 한 실시양태에서 본 발명은 상기 치료가 단독요법 또는 조합 요법인 상기 키트에 관한 것이다.
제1 측면 또는 제2 측면의 추가의 특색의 제2 실시양태에서 본 발명은 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포의 샘플에서 결정된 것인 상기 키트에 관한 것이다.
본 발명의 코판리십의 제약 제제
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 동시에, 공동으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되도록 사용하게 되어 있는 제약 제제의 형태일 수 있는 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 관한 것이다. 성분은 경구, 정맥내, 국소, 국부 설치, 복강내 또는 비강 경로에 의해 서로 독립적으로 투여될 수 있다.
상기 제제 또는 조성물은 그를 필요로 하는 환자에 대한 투여에 의해 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 상기 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드로 구성된 제약 제제 조성물의 형태로 존재하는 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 성분, 및/또는 조합물의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 조합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 생성하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 즉시 방출, 느린 방출 및 시한성 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 고체 또는 액체 제제 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고, 이를 환자에게 보다 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합된 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대, 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 또한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로, 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 이러한 조성물은 친수성-친지성 평형 (HLB)이 바람직하게는 약 12 내지 약 17인 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극, 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 필요하거나 또는 목적하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 문헌들 (이들 각각은 본원에서 참고로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 사용될 수 있는 흔히 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)
향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음)
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액은 멸균 주사가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, pH는 필요한 경우에 조정된다. 용액은 투여를 위해 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 1 - 2 mg/mL로 희석되고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로서 투여된다.
IV 투여를 위한 동결건조 분말: 멸균 제제는 (i) 동결건조 분말로서 100 - 1000 mg의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32 - 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조할 수 있다. 제제는 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성되고, 이는 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석되고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입에 의해 투여된다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적하는 수불용성 화합물
5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈(TWEEN) 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜.
경질 쉘 캡슐: 표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 분말화 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐은 세척 및 건조된다. 수혼화성 의약 혼합물을 제조하기 위해 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 내에 용해시킬 수 있다.
정제: 투여량 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분, 및 98.8 mg의 락토스를 함유하도록 다수의 정제를 통상적인 절차에 의해 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅이 적용되어 식미성을 증가시키거나, 정밀함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적이고 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 내에 혼합된다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화된다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
암을 치료하는 방법
본 발명의 문맥에서, 용어 "암"은 유방암, 폐암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 간암, 안암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 장애는 또한 다발성 골수종, 림프종, 육종, 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 또는 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암, 및 편평 세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기 기재된 바와 같은 암, 특히 포유동물 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암을 치료하기 위해 본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 염은 암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방에 있어서, 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고/거나, 아폽토시스를 생성하는데 사용될 수 있다. 이 방법은 인간을 포함하여 그를 필요로 하는 포유동물에게, 암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 본 발명의 조합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
용량 및 투여
암, 특히 NSCLC, CRC, 흑색종, 췌장암, 간세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 평가하는 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와 이들 결과의 비교에 의해 본 발명의 염의 유효 투여량은 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정될 수 있다. 상태의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정 조합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 종류 및 정도를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 많은 고려사항에 따라 매우 다양할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중/일, 및 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중/일 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 약물을 소정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1,500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
각각의 환자에 대한 특정 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정 조합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 염 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 조합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 염 : 1종 이상의 추가적 제약 작용제를 사용하는 요법.
본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 단일 제약 작용제로서 또는 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있고, 여기서 생성된 본 발명의 염 및 추가의 활성 성분의 조합물은 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드는 추가의 활성 성분 예컨대 공지된 항혈관신생제, 항과다증식제, 항염증제, 진통제, 면역조절제, 이뇨제, 항부정맥제, 항-고콜레스테롤혈증제, 항-이상지방혈증제, 항당뇨병제 또는 항바이러스제 등과, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 염과 조합될 수 있다.
상기 추가의 활성 성분은 하기로부터 선택될 수 있다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
일반적으로, 본 발명의 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드와 조합하여 추가의 활성 성분으로서 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 사용하는 것은 하기의 역할을 할 것이다:
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키는데에 있어서 더 우수한 효능을 제공하거나 심지어 종양을 제거하고,
(2) 투여된 화학요법제의 더 적은 양의 투여를 제공하고,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 덜 유해한 약리학적 합병증을 가지면서 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료된 환자들에게 보다 높은 반응률을 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자들에게 보다 긴 생존 시간을 제공하고,
(7) 종양 진행을 위한 보다 긴 시간을 제공하고/거나,
(8) 기타 암 작용제 염이 길항 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼의 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공한다.
실험 섹션
코판리십 및 코판리십 디히드로클로라이드는 유럽 특허 출원 번호 EP 11 161 111.7, 및 WO 2012/136553 하에 공개된 PCT 출원 번호 PCT/EP2012/055600에 기재된 바와 같이 합성될 수 있으며, 이들 둘 다는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
방법:
임상 연구 A에서 코판리십 요법을 겪은 NHL 환자의 기준선 종양 병변으로부터의 개별 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 샘플을 알테아디엑스 인크.(AltheaDx Inc.) (미국 캘리포니아주 샌디에고)에 의해 아피메트릭스 진 ST 1.0 어레이 상에서 RNA 유전자 발현 연구에 적용하였다. 독립적 검토 평가로부터의 최고 반응 상태 및 무진행 생존 (이하 "PFS"로서 지칭됨)이 유전자 발현 분석을 위해 사용되었다. 충분한 양 및 품질의 기준선 RNA 발현 프로파일링 데이터를 갖는, 여포성 림프종 (이하 "FL"로서 지칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로서 지칭됨), 외투 세포 림프종 ("MCL"), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로서 지칭됨), 변형된 무통성 림프종 또는 CLL을 갖는 완전 반응자 3명 (확증 반응자 (이하 "CR"로서 지칭됨) 1명 및 미확증 반응자 (이하 "CRu"로서 지칭됨) 2명) 및 부분 반응자 (이하 "PR"로서 지칭됨) 5명, 안정 질환 (이하 "SD"로서 지칭됨) 11명 및 진행성 질환 (이하 "PD"로서 지칭됨) 5명을 포함하는 총 수 24명의 환자가 표 1 (실험 섹션에 주어짐)에 열거된 바와 같은 유전자 발현 분석을 위해 사용되었다.
생물정보학 및 통계적 분석을 모든 24명의 NHL 환자에 대해 수행하였다. 유전자 세트 풍부화 분석 (이하 "GSEA"로서 지칭됨) (참고문헌 1) 및 단일 유전자 다변량 적응 양방향(two way) 필터링 접근법 (참고문헌 2) 둘 다를 림프종에서 코판리십 반응과 연관된 잠재적 예측 마커 및 공통 신호전달 경로를 확인하는데 사용하였다.
GSEA (http://www.broadinstitute.org/gsea/index.jsp), 선험적으로 정의된 유전자 세트가 2가지 생물학적 상태 (예를 들어 표현형, 이 경우 임상 결과에 기초함) 사이에서 통계적으로 유의한 일치하는 차이를 나타내는지를 결정하는 계산 방법이 림프종에서 코판리십 반응 또는 반응 결핍과 연관된 공통 신호전달 경로를 확인하는데 사용하였다. GSEA를 위해, 아폽토시스, B-세포 수용체 (이하 "BCR"로서 지칭됨) 신호전달, IL6/JAK/STAT3, 시토카인/케모카인, MAPK, MYC, MYD88, NFAT, NFkB, NOTCH, PI3K 또는 종양 미세환경 (참고문헌 3 및 4)에서의 주요 생물학적 기능/과정을 공유하는 34개의 유전자 세트 (표 2 및 3 참조)를 선택하고 생성하였다. 정규화된 풍부화 점수 (이하 "NES"로서 지칭됨) 및 오류 발견율 (이하 "FDR"로서 지칭됨) q 값의 크기를 계산하여, 연구에서 코판리십 반응/반응 결핍에 영향을 미치는 상위 후보를 확인함에 있어 각각의 유전자 세트의 유효성을 평가하였다. 유전자 세트를 코판리십 치료에 대한 종양 반응과 연관된 NES 값 (양수가 더 높을수록, 환자가 코판리십에 대한 반응을 나타낼 가능성이 더 많음) 및 낮은 FDR q 값 (무작위 기회에 의해 연관성의 더 낮은 가능성을 나타냄)에 기초하여 반응과의 연관성에 대해 순위화하였다. 대조적으로, 유전자 세트를 음성 NES 값 (음수가 더 낮을수록, 환자가 코판리십에 대해 반응 결핍을 나타낼 가능성이 더 많음) 및 낮은 FDR q 값 (무작위 기회에 의해 연관성의 더 낮은 가능성을 나타냄)에 기초하여 반응 결핍과의 연관성에 대해 순위화하였다.
표 2: 신규 경로 유전자.
표 3: GSEA MSigDB로부터의 경로 유전자
각각의 유전자 세트에 대한 전체적 발현 수준을 반영한 가중된 유전자 발현 점수 (이하 "WGS"로서 지칭됨)를 로지스틱 회귀 및 Cox 비례 위험 모델로부터 생성하여 각각 반응 상태 (최고-반응-WGS) 및 PFS (PFS-WGS)와의 연관성을 평가하였다.
경로 분석을 위해, 특정 환자 j에 대한 관심 유전자 세트에 대한 WGS는 하기와 같이 정의되었다:
각각의 관심 유전자 세트에 대해, WGS와 최고 반응의 연관성을 하기 WGS-모델 (의사-코드(pseudo-code) 표현)을 사용하여 추정하였고, PFS를 위해 모델을 동일한 예측인자를 갖는 Cox 비례 위험 모델이 되도록 조정하였다:
PFS-WGS뿐만 아니라 최고-반응-WGS 둘 다를 차례로 로지스틱 회귀 또는 Cox 회귀 모델에 사용하여 어느 하나의 WGS와 종점의 연관성을 평가하였다. 더욱이, 원(raw) 최고-반응 WGS를 사용하여 반응자 (CR+PR) 및 비-반응자 (SD+PD) 분류를 위한 비-교차 검증된 AUC 추정치를 계산하였다.
게다가, 소수의 가장 유익한 유전자를 아주 적게(parsimoniously) 선택하는 적응 양방향 필터링 접근법을 수행하여 연구에서 코판리십 반응과 연관된 임의의 단일 유전자를 확인하였다 (참고문헌 2).
결과:
FL (n=10), MZL (n=2), MCL (n=2), DLBCL (n=5), 변형된 무통성 (n=2) 또는 CLL (n=3)로 진단된, CR 3명, PR 5명, SD 11명, 및 PD 5명을 포함하는 24명의 분석가능한 환자가 표 1에 열거된다. 모든 분석을 다변량 모델에서 무통성 또는 공격성 성질의 질환 유형을 나타내는 NHL의 전체 인구에 대해 수행하였다.
표 1: 임상 연구 A로부터의 환자의 반응 상태 및 PFS:
*데이터 컷오프 2015년 2월: CLL-조사자 평가를 위한, 독립적 평가가 사용됨.
반응자 : CR+CRu+PR = 8; 비 반응자: SD+PD = 16
0= 검열되지 않음; 1=검열됨
코판리십 반응 상태 및 PFS와 연관된 유전자 서명 및 경로는 표 4에 열거된다.
표 4. 코판리십 반응 상태 및 PFS (진행)와 연관된 GSEA 분석 서명 및 경로.
aNES: 정규화된 풍부화 점수. bFDR: 오류 발견율. c증가된 반응 또는 진행 결핍 확률 (녹색표시로 강조됨): 보다 높은 발현을 갖는 유전자 세트는 유전자와 반응의 상관관계를 나타내는 반응 양성 NES 및 낮은 FDR, 유전자와 진행의 결핍의 상관관계를 나타내는 진행 음성 NES 및 낮은 FDR을 갖는다. d감소된 반응 또는 진행 결핍 확률 (청색표시): 보다 높은 발현을 갖는 유전자 세트는 유전자와 반응의 결핍의 상관관계를 나타내는 반응 음성 NES 및 낮은 FDR, 유전자와 진행의 상관관계를 나타내는 진행 양성 NES 및 낮은 FDR를 갖는다.
표 4에 나타난 바와 같이, 24명의 NHL의 전체 세트 중에, GSEA에 의해 확인된 객관적 반응 (양성 NES 값≥1.4, FDRq≤0.17) 및 보다 긴 PFS (진행 결핍, 음성 NES≤-1.4, FDRq≤0.12) 둘 다와 연관된 상위 순위의 유전자 세트는 상향조절된 PI3K 경로 및 BCR 신호전달을 반영한 것이다. GESA 반응 분석에서, 대표 BCR 유전자 세트 (도 2에 제시된 CD19, CD20, BTK 및 다른 유전자 포함) 및 PI3K 유전자 세트 (도 3에 제시된 각각 PI3K α, β, γ 및 δ 촉매 서브유닛을 코딩하는 PIK3CA, PIK3CB, PIK3CG 및 PIK3CD, 및 다른 유전자 포함)는 각각 0.014 및 0.087의 오류 발견율 (FDR)을 갖는 1.92 및 1.62의 정규화된 풍부화 점수 (NES)를 갖는다 (표 5). 따라서, 객관적 반응률은 낮은 것과 비교하여 높은 BCR 경로 가중된 유전자 발현 점수 (유전자 세트의 전체적 발현 수준을 반영한 WGS)를 갖는 환자 중에서 (공칭 p=0.060, WGS 기반 AUC=0.81) (표 5 및 도 2), 및 낮은 것과 비교하여 높은 PI3K 경로 WGS를 갖는 환자에서 (공칭 p=0.069, WGS 기반 AUC=0.75) (표 5 및 도 3) 증가된다. WGS의 중앙값을 컷오프 (BCR, WGS 중앙값= 41.7; PI3K, WGS 중앙값=19.0)로서 사용할 때, PFS는 낮은 값을 갖는 것과 비교하여, 높은 BCR WGS를 갖는 코판리십-치료된 NHL 환자에서 (377 vs 62일, HR=0.035, 공칭 Cox 모델 p<0.0001; 도 4), 및 높은 PI3K WGS를 갖는 환자에서 (288 vs 104일, HR=0.242, 공칭 Cox 모델 p=0.022; 도 5) 더 길다.
표 5:
임상 연구 A에서의 유전자 발현 프로파일링: 상향조절이 반응과 연관된 경로 유전자 세트 (n=24). 각각의 경로 유전자 세트에 포함된 유전자의 목록에 대해서는, 도 2 및 도 3을 참조한다.
GSEA, 유전자 세트 풍부화 분석; NES, 정규화된 풍부화 점수; FDR, 오류 발견율; WGS, 가중된 유전자 발현 점수; AUC, 곡선하 면적; BCR, B-세포 수용체
* 성별, 연령 및 적응증 하위군 (무통성 대 공격성)에 대해 조정하면서 최고 반응과의 WGS 연관성을 평가하는 것에 기초함
** ROC 곡선 계산에 대해 WGS를 사용함; 교차-검증은 수행되지 않았음
다른 한편으로는, 24명의 NHL의 전체 세트 중에, GSEA는 또한 코판리십 반응 결핍 및/또는 보다 짧은 PFS와 연관된 상위 순위의 유전자 세트를 확인했다 (표 4). 기질/전이 및 염증 과정에 수반된 유전자 세트/경로는 코판리십 반응 결핍 (음성 NES≤-1.77, FDRq≤0.01) 및 보다 짧은 PFS (진행 양성 NES 값≥1.46, FDRq≤0.12)와 연관된다. IL6/JAK/STAT3 및 NFkB 경로 둘 다는 코판리십 반응 결핍 (음성 NES≤-1.45, FDRq≤0.1)과 연관되지만, PFS와는 연관되지 않는다.
게다가, 소수의 가장 유익한 유전자를 아주 적게 선택하는 적응 양방향 필터링 접근법 (참고문헌 2)을 사용하여, GPR18 (G-단백질 커플링된 수용체 18)의 높은 발현 수준이 0.95의 훈련 ROC AUC 값을 갖는 반응 및 0.73의 일치도 값을 갖는 보다 긴 PFS의 높은 가능성이 잠재적으로 예측되었음을 확인하였다. 중앙값 발현 수준을 컷오프로서 사용하여 유전자 발현 값을 이분화하는 경우, GPR18의 높은 (중앙값을 초과하는) 발현을 갖는 코판리십-치료된 NHL 환자에서 낮은 값을 갖는 환자와 비교시 보다 긴 PFS가 또한 관찰되었다 (377 vs 106일, HR=0.17, 공칭 Cox 모델 p<0.01). 대조적으로, MT2A (메탈로티오네인-2), NOP10 ( NOP10 리보핵단백질 및 CSTB 시스타틴 B (스테핀 B) 유전자의 높은 발현 수준은 각각 훈련 AUC 0.86 (0.71-1.0), 0.74 (0.54-0.94) 및 0.85 (0.70-1.0)를 갖는, 가능하게는 보다 짧은 PFS (컷오프로서 유전자 발현 수준 중앙값을 사용함, CSTB: HR =3.3 (0.9 - 12), p=0.07, 중앙값 PFS 74 및 288일; ROC-AUC 0.85 (0.70-1.0); 일치도 0.713; NOP10: HR=1.9 (0.7- 5.4) p=0.23 중앙값 PFS 104 및 336일 ROC-AUC 0.84 (0.67-1.0) 일치도 0.66; MT2A: HR=1.3 (0.8 - 2.2) p=0.30 중앙값 PFS 106 및 336일 ROC-AUC 0.76 (0.56-0.95); 일치도 0.66)를 갖는 반응 결핍을 잠재적으로 예측하였다.
참고문헌
Claims (41)
- 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도이며, 여기서 상기 대상체는 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18 유전자
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 갖는 것에 의해 선택되는 것인 용도. - 제1항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN,
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스(Affymetrix) 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링(nanostring), RNA스코프(RNAscope)에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 용도. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플에서 양성적으로 결정되었고, 상기 유전자의 상기 상향조절이 결정되고 미리-정의된 컷오프 값에서의 발현의 정도와 비교되는 것인 용도. - 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법을 위한 의약의 제조를 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도이며, 여기서 상기 대상체는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 반응자인 것으로 결정되고, 계층화되고 선택된 것인 용도:
a) 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플을, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 검정하는 단계; 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색을 결정하는 단계;
및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드. - 제5항에 있어서, 상기 특징화가 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 수행되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드이며,
상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드:
a) 상기 대상체의 종양 조직 또는 종양 세포인 샘플을, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 검정하는 단계; 및
b) 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색을 결정하는 단계;
및
c) 상기 계층화 특색이 양성적으로 결정되는 경우, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 치료 유효량을 투여하는 단계. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 용도. - 제9항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 용도. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 용도. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드의 유효량을 사용하여 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법. - 제12항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 치료 방법. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 치료 방법. - 제14항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 치료 방법. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물. - 제16항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 조합물. - 제16항 또는 제17항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 조합물. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 제약 조합물. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물의 용도. - 제20항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 제제의 용도. - 제20항 또는 제21항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 제약 제제의 용도. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 불활성, 비독성 및/또는 제약상 적합한 아주반트와 조합하여 포함하는 제약 제제. - 제23항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 제제. - 제23항 또는 제24항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 제약 제제. - 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정된 것인 제약 제제. - 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 계층화 특색을 특징으로 하는 대상체에서 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 적어도 1종 이상의 추가의 활성 물질과 조합하여 포함하는 제약 조합물의 용도. - 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색은, 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 발현 수준이 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프에 의해 결정되는, 예를 들어 상기 상향조절의 정도가 특정 경로 내의 유전자에 대한 가중된 유전자 발현 점수 (WGS) 중앙값 및 컷오프 값으로서 단일 유전자에 대한 아피메트릭스 어레이의 유전자 발현 신호 수준 중앙값을 사용하여 통계적으로 검증되는 계층화 방법에 의해 결정되는 것인 제약 제제의 용도. - 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드에 대한 반응 및/또는 무진행 생존을 예측하는, 하기:
· BCR 경로 유전자: BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B;
· PI3K 경로 유전자: AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN;
· GPR18
로부터 선택되는 1종 이상의 유전자의 상향조절인 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포에서 결정되는 것인 제약 제제의 용도. - - BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B로부터 선택된 1종 이상의 BCR 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 BCR 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - - AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN으로부터 선택된 1종 이상의 PI3K 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 PI3K 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - - BLNK, BTK, CD19, CD22, CD40, CD69, CD72, CD79A, CD79B, LYN, MS4A1 (CD20), SYK, TNFRSF13B, TNFRSF17, FCGR2B로부터 선택된 1종 이상의 BCR 경로 유전자의 상향조절
및
- AKT1, AKT3, GAB1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3IP1, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN으로부터 선택된 1종 이상의 PI3K 경로 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 BCR 및 PI3K 신호전달을 특징화하여 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따라 계층화 특색을 결정하고, 이를 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 앓고 있는 대상체의 선택을 위한 키트.
- 제33항에 있어서, 상기 치료가 단독요법 또는 조합 요법인 키트.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포의 샘플에서 결정되는 것인 키트.
- - AKT1, AKT3, BLNK, BTK, CD19, CD69, CD72, CD79B, CD8B, FCGR2B, GAB1, LYN, MS4A1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN, TLR4, TNFRSF13B, VIM, GPR18로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 상향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - - CD4, CD22, VCAN, TNFRSF17, NDE1, ICAM1, PIK3IP1, NFKBIA, MMP9, CD40, IL4I1, AKT2, CD79A, JAK3, MET, COL1A1, VWF, VEGFA, SPARC, FN1, SGK1, MT2A, IL1B, CD93, STAT5A, KDR, THBS1, LUM, S100A8, SERPINH1, BATF, PTGIR, CSTB, ITGB2, S100A9, SYK, CD14, CEBPB, SPHK1, NOP10, THBS2, COL5A2로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 하향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - - AKT1, AKT3, BLNK, BTK, CD19, CD69, CD72, CD79B, CD8B, FCGR2B, GAB1, LYN, MS4A1, PIK3AP1, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R3, PIK3R4, PIK3R5, PTEN, TLR4, TNFRSF13B, VIM, GPR18로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 상향조절
및
- CD4, CD22, VCAN, TNFRSF17, NDE1, ICAM1, PIK3IP1, NFKBIA, MMP9, CD40, IL4I1, AKT2, CD79A, JAK3, MET, COL1A1, VWF, VEGFA, SPARC, FN1, SGK1, MT2A, IL1B, CD93, STAT5A, KDR, THBS1, LUM, S100A8, SERPINH1, BATF, PTGIR, CSTB, ITGB2, S100A9, SYK, CD14, CEBPB, SPHK1, NOP10, THBS2, COL5A2로부터 선택된 1종 이상의 유전자의 하향조절
을, 대상체에서 코판리십, 특히 코판리십 디히드로클로라이드를 사용한 치료에 대한 상기 대상체의 적합성을 평가하기 위해 측정하는 유전자 발현 서명에 대한 시험이며,
상기 시험은 하기 방법, 예를 들어: 아피메트릭스 어레이, RT-PCR, RNAseq, 나노스트링, RNA스코프 중 하나를 사용한 상기 유전자 및 유전자 서명 (패턴)의 측정이고, 상기 상향조절 (또는 높은 발현)의 정도는 측정으로부터의 유전자의 발현 수준 또는 서명 또는 경로 내의 모든 유전자의 발현 수준으로부터 계산/유래된 점수 (예를 들어 WGS)를 역치 값 (컷오프로도 알려짐)과 비교함으로써 결정되고, 상기 컷오프는 유전자의 발현 수준 또는 유전자 서명 점수와 코판리십의 치료에 의한 효능 사이의 관계를 평가하는 임상 시험으로부터 확립되거나 또는 질환의 적응증으로부터 수집된 종양으로부터 생성된 중앙값일 가능성이 있는 것인 시험. - 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따라 계층화 특색을 결정하고, 이를 특징으로 하는 비-호지킨 림프종 (이하 "NHL"로 약칭됨), 특히 재발성/불응성, 무통성 또는 공격성 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 여포성 림프종 (이하 "FL"로 약칭됨), 만성 림프구성 백혈병 (이하 "CLL"로 약칭됨), 변연부 림프종 (이하 "MZL"로 약칭됨), 미만성 대 B-세포 림프종 (이하 "DLBCL"로 약칭됨), 외투 세포 림프종 (MCL), 변형된 림프종 (이하 "TL"로 약칭됨), 또는 말초 T-세포 림프종 (이하 "PTCL"로 약칭됨)을 앓고 있는 대상체의 선택을 위한 키트.
- 제39항에 있어서, 상기 치료가 단독요법 또는 조합 요법인 키트.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 계층화 특색이 상기 대상체로부터의 종양 조직 또는 종양 세포의 샘플에서 결정된 것인 키트.
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