KR20180097581A - 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 포함하는 정제 - Google Patents

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Abstract

(1) 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염, 및 (2) 에틸셀룰로오스를 포함하는 정제는 용출성 및 성형성이 우수하고, 장기 보존에 안정적이며, 또한 충격에 대한 강도가 뛰어나다.

Description

1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 포함하는 정제
본 발명은 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염을 포함하는 정제(錠劑)에 관한 것이다.
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올(이하, 화합물 A로 약칭하는 일이 있다.) 또는 그 염은 신경 보호 작용, 신경 재생 촉진 작용 및 신경돌기 신전 작용을 가지며, 중추 및 말초 신경 질환의 치료제로서 유용한 화합물이다(특허문헌 1). 또한 화합물 A 또는 그 염은 신경세포 신생 유도 작용을 나타내며, 신경세포 신생 유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환의 처치에 유용하다(특허문헌 2). 또한, 신경 손상 후의 재활(rehabilitation)에 의한 기능 장애 회복 효과의 촉진 작용을 나타내기 때문에, 신경 손상 후의 재활 효과 촉진제로서 유용하다(특허문헌 3).
화합물 A 또는 그 염은 경구 투여된다. 그 때문에, 화합물 A 또는 그 염을 포함하는 정제가 요구되고 있다. 그러나, 화합물 A 또는 그 염은 압축 성형성이 낮고, 타정 장애(스티킹(sticking))가 일어나기 쉽고, 높은 습도에서의 보존 안정성이 충분하지 않는 등의 성질을 갖는다.
지금까지, 화합물 A 또는 그 염, 젖당, 결정 셀룰로오스 및 부형제를 포함하는 정제가 알려져 있다(특허문헌 4). 또한, 화합물 A 또는 그 염을 포함하며, 용출성 및 성형성이 뛰어날 뿐만 아니라, 장기 보존에 안정적인 정제가 알려져 있다(특허문헌 5).
국제공개 2003/035647호 팜플렛 국제공개 2007/125913호 팜플렛 국제공개 2015/115582호 팜플렛 국제공개 2004/091605호 팜플렛 국제공개 2013/125617호 팜플렛
정제의 제조시에는 타정용 혼합 분말이 압축 성형성을 갖는 것이 필요하다. 또한, 타정된 나정(uncoated tablet)이 제조 공정중이나 운송중 등에 발생하는 충격에 대해 충분한 강도를 갖는 것이 필요하다. 나정의 충격에 대한 강도가 낮을 경우, 충격에 의해 정제 표면의 박리가 발생하고 파손이 발생할 우려가 있다. 충격에 대해 충분한 강도를 갖지 아니하며 박리가 발생하기 쉬운 정제는 타정 후 제조공정에서의 불량정(不良錠)의 발생으로 이어진다. 그 결과, 검사공정에서 제거되는 정제의 비율이 증가하고 생산성이 저하된다.
본 발명의 과제는 용출성 및 성형성이 우수하고, 장기 보존에 안정적이며, 또한 충격에 대한 강도가 우수한, 화합물 A 또는 그 염을 포함하는 정제를 제공하는 것이다.
이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 열심히 연구를 거듭한 결과, 화합물 A 또는 그 염 및 에틸셀룰로오스를 포함하는 정제가, 용출성 및 성형성이 우수하며, 장기 보존에 안정적이고, 또한 충격에 대한 강도가 우수하다는 사실을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 이하를 제공한다.
[1] (1) 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염, 및 (2) 에틸셀룰로오스를 포함하는 정제.
[2] 에틸셀룰로오스의 함유율이 정제 질량에 대하여 1~30%인, [1]에 기재된 정제.
[3] 추가로, 결정 셀룰로오스를 포함하는, [1] 또는 [2]에 기재된 정제.
[4] 추가로, 당류 또는 당 알코올을 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 정제.
[5] 추가로, 젖당, 자당(sucrose), 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 이소말트(isomalt), 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 정제.
[6] 추가로, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 정제.
[7] 추가로, 만니톨을 포함하는, [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 정제.
[8] 추가로, 크로스카르멜로오스나트륨(croscarmellose sodium) 및 크로스포비돈(crospovidone) 중에서 선택되는 1종 또는 2종을 포함하는, [1] 내지 [7]의 어느 하나에 기재된 정제.
[9] 추가로, 스테아린산마그네슘을 포함하는, [1] 내지 [8]의 어느 하나에 기재된 정제.
[10] 정제가 필름 코팅정인, [1] 내지 [9]의 어느 하나에 기재된 정제.
[11] 중추 및 말초 신경 질환의 치료를 위한, [1] 내지 [10]의 어느 하나에 기재된 정제.
[12] 신경세포 신생 유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환의 처치를 위한, [1] 내지 [10]의 어느 하나에 기재된 정제.
[13] 신경 손상 후 재활(rehabilitation)의 효과 촉진을 위한, [1] 내지 [10]의 어느 하나에 기재된 정제.
본 발명의 정제는 용출성 및 성형성이 우수하고, 장기 보존에 안정적이며, 또한 충격에 대한 강도가 뛰어나다.
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염을 포함하는 정제로서 유용하다.
이하, 본 발명에 대해 설명한다.
본 명세서 내에 사용되는 %는 특별히 언급하지 않는 한, 질량 백분율을 의미한다.
<정제>
본 발명의 정제는 화합물 A 또는 그 염, 및 에틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 정제란, 나정 또는 필름 코팅정(이하, FC정으로 약칭하는 일이 있다.)을 의미한다.
FC정은 나정에 고분자 화합물 등의 코팅제를 입힌 정제를 의미한다.
정제로는 FC정이 바람직하다.
본 발명의 정제 크기는 예를 들면, 화합물 A의 함량이 160mg인 원형(圓形)의 정제인 경우, 직경이 7.5 내지 9.5mm이고 또한 두께가 4 내지 6mm이면 되며, 바람직하게는 직경이 8.0 내지 9.5mm이고 또한 두께가 4.3 내지 5.6mm이다.
본 발명의 정제를 투여할 경우, 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상적으로, 약효를 발휘할 수 있는 양을 1일, 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 된다. 통상적으로, 화합물 A로서 1일, 80 내지 2000mg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 된다.
<화합물 A 또는 그 염>
본 발명에 사용되는 화합물 A 또는 그 염은 예를 들면, 국제공개 2003/035647호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 A 또는 그 염의 함유율은 정제 질량에 대하여 10 내지 93%이면 되고, 바람직하게는 10 내지 90%이며, 보다 바람직하게는 20 내지 90%이고, 더욱 바람직하게는 45 내지 90%이다.
화합물 A의 염으로는 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기에서의 염을 들 수 있다.
염기성기에서의 염으로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 무기산과의 염; 개미산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 사과산, 주석산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르본산과의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있으며, 말레산염이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물 A 또는 그 염은 이들의 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정을 포함한다.
<에틸셀룰로오스>
본 발명에 사용되는 에틸셀룰로오스는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, Ethocel 100FP 프리미엄(다우케미컬사) 등을 들 수 있다.
에틸셀룰로오스의 함유율은 정제 질량에 대하여 1 내지 60%이면 되고, 바람직하게는 1 내지 30%이며, 보다 바람직하게는 1 내지 20%이다.
에틸셀룰로오스는 나정 내에 첨가하는 것이 바람직하다.
나정 내에 에틸셀룰로오스를 첨가함으로써, 충격에 대해 우수한 강도를 갖는 나정을 제공하는 것이 가능하게 된다.
<결정 셀룰로오스>
본 발명의 정제는 추가로 결정 셀룰로오스를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 결정 셀룰로오스로는 예를 들면, Ceolus KG-1000(아사히화성케미컬즈사) 및 PROSOLV SMCC 50(JRS PHARMA) 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종을 들 수 있다.
결정 셀룰로오스의 함유율은 특별히 한정되지 않지만, 정제 질량에 대하여 0.5 내지 3.0%가 바람직하고, 1.0 내지 3.0%가 더욱 바람직하다.
<당류 또는 당 알코올>
본 발명의 정제는 추가로 당류 또는 당 알코올을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 당류로는 예를 들면, 젖당, 자당, 맥아당, 과당, 갈락토오스 및 포도당 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 당 알코올로는 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 말티톨, 트레할로오스, 자일리톨, 이소말트 및 락티톨 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
당류 또는 당 알코올로는 당류 또는 당 알코올로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 바람직하고, 젖당, 자당, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 보다 바람직하고, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 더욱 바람직하며, 만니톨이 특히 바람직하다.
당류 또는 당 알코올의 함유율은 정제 질량에 대하여 1 내지 70%이면 되며, 바람직하게는 1 내지 50%이다.
<붕해제>
본 발명의 정제는 추가로 붕해제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 붕해제로는 예를 들면, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸전분나트륨 및 부분 알파화 전분 등의 전분 유도체; 및 크로스포비돈 등의 폴리피롤리돈 유도체 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
붕해제로는 셀룰로오스 유도체 및 폴리피롤리돈 유도체 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 바람직하고, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택되는 1종 또는 2종이 보다 바람직하다.
붕해제의 함유율은 정제 질량에 대하여 0.1 내지 10%이면 되고, 바람직하게는 0.1 내지 7%이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5%이다.
<활택제>
본 발명의 정제는 추가로 활택제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 활택제로는 예를 들면, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크 및 자당지방산에스테르 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
활택제로는 푸마르산스테아릴나트륨 및 스테아린산마그네슘 중에서 선택되는 1종 또는 2종이 바람직하고, 스테아린산마그네슘이 보다 바람직하다.
활택제의 함유율은 정제 질량에 대하여 0.1 내지 3%이면 되고, 바람직하게는 0.5 내지 2%이다.
<첨가물>
본 발명의 정제에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서, 통상적으로, 약제에 사용되는 첨가물을 사용할 수 있다.
첨가물로는 예를 들어, 부형제, 결합제, 교미제(taste masking agent), 착색제, 착향제, 계면활성제, 유동화제, 가소제, 광택화제 및 코팅제 등을 들 수 있다.
부형제로는 예를 들면, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린나트륨 등의 시클로덱스트린류; 옥수수 전분, 감자 전분 및 부분 알파화 전분 등의 전분류; 인산수소칼슘 및 무수인산수소칼슘 등의 인산염류; 및 침강 탄산칼슘 등의 탄산염류 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
결합제로는 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이프로멜로오스 및 메틸셀룰로오스 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
교미제로는 예를 들면, 아스파탐, 사카린, 스테비아, 토마틴 및 아세설팜칼륨 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
착색제로는 예를 들면, 산화티탄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 흑산화철, 식용 적색 102호, 식용 황색 4호 및 식용 황색 5호 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
착향제로서는 예를 들면, 오렌지 오일, 레몬 오일, 박하 오일 및 파인 오일 등의 정유; 오렌지 에센스 및 페퍼민트 에센스 등의 에센스; 체리향, 바닐라향 및 과일향 등의 향(flavor); 애플 미크론, 바나나 미크론, 복숭아 미크론, 딸기 미크론 및 오렌지 미크론 등의 분말 향료; 바닐린; 및 에틸 바닐린 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
계면활성제로는 예를 들면, 라우릴황산나트륨, 설포호박산디옥틸나트륨, 폴리소르베이트류, 소르비탄지방산에스테르류 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유류 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
유동화제로는 예를 들면, 경질무수규산 및 함수이산화규소 등의 이산화규소류 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종을 들 수 있다.
가소제로는 예를 들면, 구연산트리에틸, 마크로골, 트리아세틴 및 프로필렌글리콜 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
광택화제로는 예를 들면, 카르나우바납, 표백 밀납 및 밀납 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
코팅제로는 예를 들면, 고분자 화합물, 가소제, 착색제, 활택제 및 광택화제 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.
코팅제에 사용되는 고분자 화합물로는 예를 들면, 하이프로멜로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 하이프로멜로오스프탈산에스테르, 하이프로멜로오스아세테이트석시네이트, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S 등을 들 수 있다.
코팅제에 사용되는 활택제로는 예를 들면 탈크 등을 들 수 있다.
고분자 화합물, 가소제, 착색제, 활택제 및 광택화제의 사용량은 특별히 한정되지 않으며, 목적에 따라 필요한 양을 적절히 배합하면 된다.
이들 첨가물은 어느 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 배합량은 특별히 한정되지 않으며, 각각의 목적에 따라 그 효과가 충분히 발현되도록 적절히 배합하면 된다.
<용도>
본 발명의 정제는 중추 및 말초 신경 질환의 치료, 신경세포 신생 유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환의 처치, 또는 신경 손상 후 재활의 효과 촉진에 사용할 수 있다.
중추 및 말초 신경 질환으로는 예를 들면 알츠하이머병을 들 수 있다.
신경세포 신생 유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환으로는 예를 들면 정신 장애 및 척수 손상 등을 들 수 있다. 바람직한 질환으로는 정신 장애를 들 수 있다.
정신 장애로는 예를 들면 정신 분열증, 정신 분열증형 장애, 분열 정서 장애, 기타 비기질성 정신병성 장애 등의 정신 분열증 및 그 유연 질환; 조병 에피소드, 양극성 정서장애(조울증), 우울증 에피소드, 반복성 우울 장애 및 지속성 기분 장애 등 기분 장애; 및 공포증성 불안 장애 및 강박성 장애 적응 장애 등의 신경병성 장애를 들 수 있으며, 바람직하게는 정신 분열증, 양극성 정서장애(조울증), 우울증 에피소드 및 반복성 우울 장애를 들 수 있다.
처치로는 치료 또는 예방을 들 수 있다.
신경 손상 후 재활(rehabilitation)이란, 신경 손상 후의 입원 기간의 단축, 자기 관리(self care)의 조기 자립 및 QOL(quality of life) 향상을 목적으로 하며, 신경 손상으로 인한 기능 장애를 보다 조기에 회복시키거나 및/또는 기능 장애를 경감(예를 들면, 신경 손상 전의 기능 레벨에 가까운 수준까지 기능을 회복시키는 것)시키기 위해 수행하는 훈련과정을 의미한다.
신경 손상 후 재활은 예를 들면, 신경 손상 후의 시기 및 환자의 상태에 따라, 급성기, 회복기 및/또는 유지기에 이루어진다. 구체적으로는 근력 증강, 손가락 및 무릎 등의 관절 가동 범위 훈련 및 보행 등의 동작 훈련 등의 운동 기능 장애 회복 훈련, 언어 기능 장애 회복 훈련 및/또는 인지 기능 장애 회복 훈련 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 운동 기능 장애 회복 훈련을 들 수 있다.
재활 효과란, 재활을 실시함에 따른 기능 장애의 회복 및/또는 경감을 의미한다.
재활에 의해 회복 및/또는 경감되는 기능 장애로는, 신경 손상에 기인하여 발생하는 기능 장애를 의미하며, 구체적으로는 운동 기능 장애, 감각 기능 장애 및 언어 기능 장애 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 운동 기능 장애 및 언어 기능 장애를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 운동 기능 장애를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 사지의 운동 기능 장애를 들 수 있다. 단, 우울증상 등의 정신 기능 장애 및 치매 등의 인지 기능 장애는 포함하지 않는다.
재활 효과 촉진이란, 재활만을 실시한 경우에 비해 보다 단기간에 기능 회복을 촉진하는 것 및/또는 기능 장애의 경감을 촉진하는 것을 의미한다.
신경 손상 후의 재활 효과 촉진제가 효과를 나타내는 질환으로는 예를 들면, 뇌졸중, 뇌 손상, 척수 손상, 신경 변성 질환 및 탈골수 질환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 뇌졸중, 뇌 손상 및 척수 손상을 들 수 있다.
<제조 방법>
본 발명에 따른 정제의 제조 방법으로는 습식 제립법 또는 건식 제립법으로 얻어진 제립물을 타정하는 방법, 또는 직접 타정법을 들 수 있다.
습식 제립법으로는 예를 들면, 유동층 제립, 습식 파쇄 제립, 압출 제립 및 교반 제립을 들 수 있다.
건식 제립법으로는 예를 들면, 콤팩팅(compacting)법, 슬러깅(slugging)법 및 브리켓팅(briquetting)법 등을 들 수 있다.
바람직한 제조 방법으로는 직접 타정법 및 건식 제립법을 들 수 있다.
바람직한 건식 제립법으로는 콤팩팅법 및 슬러깅법을 들 수 있으며, 콤팩팅법이 보다 바람직하다. 콤팩팅법으로는 롤러 콤팩터를 사용하여 압축 성형물을 제조하고, 이를 파쇄하여 제립 입자를 얻는 방법 등을 들 수 있다. 롤러 콤팩터의 롤러 가압압력으로는 사용하는 기종에 따라 다르지만, TF-LABO 또는 TF-MINI(모두 프로인트산업(Freund Corporation)제)를 사용할 경우, 3 내지 9MPa가 바람직하다.
건식 제립법에 의한 바람직한 제조 방법으로는 (1) 화합물 A 또는 그 염에 활택제의 일부를 첨가, 혼합하고, (2) 건식 제립법에 의해 제립하며, (3) 얻어진 제립 분말을 체에 통과시키고, (4) 나머지 활택제, 붕해제, 부형제 및 첨가제를 첨가하여 혼합하며, (5) 타정하는 방법이 바람직하다.
충격에 대한 강도를 평가하는 방법으로, 일반적으로 성형성 지표로서 사용되는 경도를 측정하는 방법을 들 수 있다. 그러나, 후술하는 시험예에 나타낸 바와 같이, 충분한 정제 경도를 가지고 있어도, 낙하에 대한 강도가 충분하지 않을 경우가 있다. 실제 제조공정에서 정제가 받는 충격을 제조기계를 사용하여 측정하는 것은 곤란하다. 그 때문에, 제조기계에서 받는 충격과 동일한 충격을 간편한 방법으로 측정하는 방법의 개발이 요망되었다.
본 발명자들은 충격에 대한 강도를 간편하게 측정하는 방법으로서, 정제를 일정한 높이에서 스테인리스 체 위에 자유 낙하시켜, 파손의 정도를 확인하는 방법(이하, 낙하시험으로 약칭하는 일이 있다.)이 시험방법으로서 적절하다는 사실을 발견하였다.
낙하시험의 평가기준은 이미 시판되고 있는 정제의 결과를 바탕으로 설정하였다. 즉, 낙하시험에서 불량정(不良錠)이 거의 발생하지 않는 가장 바람직한 수준을 +++로 하고, 불량정이 발생하는 수준을 +로 하여, 양자의 중간을 ++로 하였다. 불량정이 발생하는 +의 수준에서는 제조공정 중에 파손을 일으키기 때문에, 검사공정에서 제거되는 정제의 비율이 증가하고, 결과적으로 생산성이 저하된다.
이어, 본 발명의 정제의 유용성을 시험예, 실시예 및 비교예에서 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조된 정제는 모두, 직경:약 8.5mm, 두께:약 4.3 내지 5.6mm의 원형 정제이다.
화합물 A의 염으로서, 체눈 크기가 500μm인 체로 체질한 화합물 A의 말레산 염을 사용하였다.
특별히 언급하지 않는 한, 각 성분은 이하의 것을 사용하였다.
만니톨 : Parteck M200(Merk사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
에틸셀룰로오스 : Ethocel 100FP 프리미엄(다우케미컬사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
소르비톨 : D(-)-소르비톨(와코쥰야쿠공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
이소말트 : galenIQTM 801(BENEO-Palatinit GmbH사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
말티톨 : 알마티 MR-50(미츠비시상사 푸드테크사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
트레할로오스 : 트레할로오스 P(아사히화성케미컬즈사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
자일리톨 : 자일리톨(나카라이화학약품사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
젖당 : Pharmatose 200M(DFE pharma사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
자당 : 프로스트 슈가(닛신제당사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
포도당 : 글루코오스(와코쥰야쿠공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
과당 : D(-)-과당(와코쥰야쿠공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
메틸셀룰로오스 : METOLOSE SM-4(신에츠화학공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : TC-5 M(신에츠화학공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 : L-HPC LH-22(신에츠화학공업사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
크로스포비돈 : 콜리돈 CL-SF(BASF사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
결정 셀룰로오스 : CEOLUS KG-1000(아사히화성케미컬즈사), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
크로스카르멜로오스나트륨 : 프리멜로오스(DMV재팬), 체눈 크기가 850μm인 체로 체질
스테아린산마그네슘(Merk사), 체눈 크기가 300μm인 체로 체질
코팅제 : 오퍼드라이 03F44057, 00F440000(하이프로멜로오스 2910 : 71.5%, 마크로골 6000 : 14.166%, 탈크 : 7.167%, 산화티탄 : 7.067%, 삼이산화철 : 0.1%) (일본칼라콘사)
카르나우바납 : 폴리싱 왁스-105(일본왁스사, 프로인트산업사)
특별히 언급하지 않는 한, 각 장치는 이하의 것을 사용하였다.
건식 제립기 : TF-LABO(롤 가압 3MPa, 프로인트산업사)
타정기 : HT-P18A(하타케철공소)
필름 코팅기 : DRC-200(파우렉사)
시험예 1
시료로서 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 비교예 2의 나정 및 그들의 FC정을 사용하였다.
비교예 1의 나정은 특허문헌 3의 실예예 15에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
이하에 나타낸 방법으로 나정의 경도를 측정하였다. 또한, 낙하시험을 실시하여, 나정의 충격에 대한 강도를 판정하였다. 나아가, FC정의 용출률을 측정하였다.
<경도>
정제 경도계(정제 경도계 8M, 슈로이니겔 제품)를 사용하여, 나정의 경도를 측정하였다. 측정은 6회 실시하였다. 평균값을 산출하여 경도로 하였다.
<낙하시험>
낙하시험에 의해, 나정의 충격에 대한 강도를 평가하였다. 낙하시험은 이하의 순서로 실시하였다.
(1) 정제 15정을 80cm 높이에서 일본약전 체(sieve) 6.5호(재질 : 스테인리스, 체눈 크기 2.80mm) 상에 10회 자유낙하시켰다. 육안으로 각각의 정제 표면에 발생한 박리를 확인하고, 이하의 기준으로 점수를 매겼다. 새로운 정제 15정에 대해 상기의 조작을 수행하여, 30정 정도의 점수의 합계를 산출하였다.
(2) (1)의 시험을 3회 실시하고, 합계의 평균값을 산출하여 하기의 기준에 따라 판정하였다.
점수
2 : 장경(長徑)이 2mm 이상인 박리 부분을 갖는 정제(박리 대)
1 : 장경이 1mm 이상 2mm 미만인 박리 부분을 갖는 정제(박리 소)　
0 : 장경이 1mm 미만인 박리 또는 박리를 확인하지 못한 정제(박리 미세 및 없음)
판정　
+++ : 5.0 미만
++ : 5.0 이상 10.0 미만
+ : 10.0 이상
<용출시험>
FC정의 용출시험은 일본약전 용출시험(패들법)에 의해 실시하였다. 패들의 회전수는 50rpm으로 하였다. USP 용출시험액(pH 6.8) 900mL에 시료를 투입하고, 15분 후의 시험 용액을 채취하여, 화합물 A의 용출률(%)을 흡광도법에 의해 구하였다. 또한, pH 6.8 용출시험액은 인산이수소칼륨 272.2g을 물에 녹여 5mol/L 수산화나트륨 수용액 179.2mL를 첨가한 후, 물로 2000mL로 한 것을 300mL 취하여, 물 5700mL에 혼화하여 조제하였다.
결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
비교예 1은 국제공개 2013/125617호 팜플렛에 기재된 처방이다.
비교예 2는 비교예 1의 붕해제인 크로스카르멜로오스의 일부를 크로스포비돈으로 치환하여 만니톨을 증량한 처방이다.
비교예 1의 정제는 + 수준이었다.
비교예 2의 정제는 나정 경도는 향상되었지만, 낙하시험에 대해 큰 개선은 볼 수 없었다.
한편, 에틸셀룰로오스를 배합한 실시예 1의 정제는 정제 경도가 향상됨과 동시에 낙하시험에 대해 훨씬 우수한 성질을 나타내었다. 또한, 실시예 1의 FC정은 우수한 용출성을 나타내었다.
또한, 에틸셀룰로오스의 함유율을 높인 실시예 2 내지 4의 정제에서도 낙하 시험에 대해 우수한 성질을 나타내고 우수한 용출성을 나타내었다.
시험예 2
시료로서, 실시예 5 내지 9 및 비교예 3의 나정 및 그 FC정을 사용하였다.
시험예 1과 동일한 방법으로, 나정의 경도를 측정하였다. 또한, 낙하시험을 실시하여, 나정의 충격에 대한 강도를 판정하였다. 또한, FC정의 용출률을 측정하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
비교예 3은 결정 셀룰로오스를 포함하며, 에틸셀룰로오스를 포함하지 않는 처방이다.
비교예 3의 정제는 + 수준이었다.
한편, 에틸셀룰로오스 이외에도, 추가로 결정 셀룰로오스를 배합한 실시예 5 내지 9의 정제는 낙하시험에서 우수한 성질을 나타내었다.
또한, 결정 셀룰로오스를 조합하면, 에틸셀룰로오스의 함유율을 낮춘 실시예 5 및 6에서도, 낙하시험에서 우수한 성질을 나타내었다.
시험예 3
시료로서, 실시예 7 및 실시예 10 내지 실시예 18의 나정 및 그 FC정을 사용하였다.
시험예 1과 동일한 방법으로 나정의 경도를 측정하였다. 또한, 낙하시험을 실시하여, 나정의 충격에 대한 강도를 판정하였다. 또한, FC정의 용출률을 측정하였다.
결과를 표 3 및 표 4에 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 10 내지 실시예 18의 정제는 실시예 7의 만니톨을 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스, 자일리톨, 젖당, 자당, 포도당 또는 과당으로 치환한 처방이다.
실시예 10 내지 실시예 18의 정제는 모두, 낙하시험에 대해 우수한 성질을 나타내며 우수한 용출성을 나타내었다.
시험예 4
시료로서, 실시예 2 및 비교예 4 내지 6의 나정 및 그 FC정을 사용하였다.
시험예 1과 동일한 방법으로 낙하시험을 실시하여, 나정의 충격에 대한 강도를 판정하였다. 또한, FC정의 용출률을 측정하였다.
결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00005
비교예 4 내지 비교예 6의 정제는 실시예 2의 에틸셀룰로오스를 다른 셀룰로오스류로 치환한 처방이다.
비교예 4 내지 비교예 6의 정제는 뛰어난 용출성을 나타내었지만, 낙하시험에서는 우수한 성질을 나타내지 않았다.
실시예 1
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립(整粒)하였다. 얻어진 정립 분말 107.09g에, 만니톨 29.95g, 에틸셀룰로오스 7.53g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.76g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.92g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 2
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.16g에, 만니톨 22.45g, 에틸셀룰로오스 15.03g, 크로스포비돈 3.76g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 9kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 3
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.16g에, 만니톨 14.94g, 에틸셀룰로오스 22.49g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.92g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 9kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 4
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.15g에, 만니톨 7.46g, 에틸셀룰로오스 30.00g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.74g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 8kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 5
화합물 A의 말레산염 467.39g에 스테아린산마그네슘 2.61g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.14g에, 만니톨 30.71g, 에틸셀룰로오스 3.00g, 결정 셀룰로오스 3.74g, 크로스포비돈 3.76g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.76g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약9kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 6
화합물 A의 말레산염 467.39g에 스테아린산마그네슘 2.61g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.13g에, 만니톨 29.23g, 에틸셀룰로오스 4.50g, 결정 셀룰로오스 3.75g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.77g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.91g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 9kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 7
화합물 A의 말레산염 1988.89g에 스테아린산마그네슘 11.11g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.13g에, 만니톨 26.21g, 에틸셀룰로오스 7.50g, 결정 셀룰로오스 3.75g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 7kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 8
화합물 A의 말레산염 1988.89g에 스테아린산마그네슘 11.11g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.13g에, 만니톨 18.71g, 에틸셀룰로오스 15.00g, 결정 셀룰로오스 3.75g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 7kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 9
화합물 A의 말레산염 1988.89g에 스테아린산마그네슘 11.11g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.13g에, 만니톨 11.21g, 에틸셀룰로오스 22.50g, 결정 셀룰로오스 3.75g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.76g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 7kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 10
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.14g에, 소르비톨 24.50g, 에틸셀룰로오스 7.03g, 결정 셀룰로오스 3.50g, 크로스포비돈 3.51g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.71g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 11
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.03g에 이소말트 24.53g, 에틸셀룰로오스 7.00g, 결정 셀룰로오스 3.50g, 크로스포비돈 3.50g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 12
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.47g에, 말티톨 24.52g, 에틸셀룰로오스 7.02g, 결정 셀룰로오스 3.50g, 크로스포비돈 3.50g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고, 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 13
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.98g에, 트레할로오스 24.57g, 에틸셀룰로오스 7.01g, 결정 셀룰로오스 3.53g, 크로스포비돈 3.52g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.85g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 14
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.40g에 자일리톨 24.52g, 에틸셀룰로오스 7.03g, 결정 셀룰로오스 3.50g, 크로스포비돈 3.53g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 15
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.03g에, 젖당 24.51g, 에틸셀룰로오스 7.04g, 결정 셀룰로오스 3.51g, 크로스포비돈 3.50g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 16
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.13g에, 자당 24.51g, 에틸셀룰로오스 7.03g, 결정 셀룰로오스 3.52g, 크로스포비돈 3.50g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 17
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.14g에 포도당 24.51g, 에틸셀룰로오스 7.03g, 결정 셀룰로오스 3.50g, 크로스포비돈 3.51g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
실시예 18
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.01g에 과당 24.51g, 에틸셀룰로오스 7.04g, 결정 셀룰로오스 3.52g, 크로스포비돈 3.52g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 1
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 135.17g에, 만니톨 9.00g 및 크로스카르멜로오스나트륨 4.49g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 1.51g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 250mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 8mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 2
화합물 A의 말레산염 895.06g에 스테아린산마그네슘 5.00g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.12g에, 만니톨 37.43g, 크로스포비돈 3.76g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 10kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 3
화합물 A의 말레산염 1988.89g에 스테아린산마그네슘 11.11g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 107.13g에, 만니톨 33.71g, 결정 셀룰로오스 3.75g, 크로스포비돈 3.75g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.75g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.90g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 8kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 4
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.27g에, 만니톨 21.08g, 메틸셀룰로오스 14.03g, 크로스포비돈 3.51g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 2kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 5
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.46g에, 만니톨 21.06g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 14.04g, 크로스포비돈 3.52g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.70g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 2kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
비교예 6
화합물 A의 말레산염 1790.07g에 스테아린산마그네슘 10.07g을 첨가하여 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 건조 제립기로 압축성형하고, 성형된 고형물을 정립하였다. 얻어진 정립 분말 100.54g에, 만니톨 21.09g, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 14.02g, 크로스포비돈 3.50g 및 크로스카르멜로오스나트륨 0.71g을 넣고 30분간 혼합하였다. 이 혼합 분말에 스테아린산마그네슘 0.84g을 첨가하여 5분간 혼합하였다. 이 혼합 분말을 정제 직경 8.5mm의 더블 라운드면의 막자를 사용해 약 6kN의 타정압으로 타정하여, 1정이 315mg인 원형의 나정을 얻었다. 나정에 코팅제를 1정당 9mg의 비율로 코팅한 후, 미량의 카르나우바납을 첨가하여 FC정을 얻었다.
본 발명의 정제는 용출성 및 성형성이 우수하고, 장기 보존이 안정적이며, 또한 충격에 대한 강도가 뛰어난 정제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. (1) 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염, 및 (2) 에틸셀룰로오스를 포함하는 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    에틸셀룰로오스의 함유율이 정제 질량에 대하여 1~30%인 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    추가로, 결정 셀룰로오스를 포함하는 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 당류 또는 당 알코올을 포함하는 정제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 젖당, 자당, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 정제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 말티톨, 트레할로오스 및 자일리톨 중에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 포함하는 정제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 만니톨을 포함하는 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 중에서 선택되는 1종 또는 2종을 포함하는 정제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로, 스테아린산마그네슘을 포함하는 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제가 필름 코팅정인 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 및 말초 신경 질환의 치료를 위한 정제.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경세포 신생 유도가 치료 또는 예방에 효과를 나타내는 질환의 처치를 위한 정제.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 손상 후 재활의 효과 촉진을 위한 정제.
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