KR20180093347A - 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 진토닌은 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 활성이 있어 알코올 중독자가 알코올 금단으로 인하여 발생하는 우울증을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
고대로부터 현대에 이르기 까지 우울병 (melancholia)의 실체는 우울증 (depression)과 불안 (anxiety) 모두의 증상을 포함하는 것으로 인식되고 있다 (Glass GA.1994. A conceptual history of anxiety and depression. In: den Boer JA, Sitsen JMA. Handbook of depression and anxiety. New York, NY: Marcel Dekker. P 1-44).
불안 또는 우울증은 서로 동반 이환하는 경우가 아주 많이 발생한다. 전체인구의 10-25%는 일생 중 어느 땐가는 얼마간의 우울증을 경험하게 되며, 5-6%는 바로 지금 심한 고통을 받고 있을 것이다. 우울증은 어린학생에서부터 노인에 이르기까지 나타날 수 있으며, 여성의 경우는 좀 더 일찍 나타나는 편이지만, 대부분은 30대 후반에서 40대 초반에 많이 나타난다. 우울증은 대체로 6개월 또는 그 이상 지속되고 신체적, 정신적 고통을 겪게 되며, 적절한 치료를 받지 않으면 자살을 할 수도 있다. 불안은 감정적 증상, 신체적 증상, 생각으로 나타나는 증상들로 표현되며, 감정적 증상으로는 안절부절못하게 되고 짜증을 잘 내고 예민해지는 증상 등이며, 신체적 증상으로는 심장이 빨리 뜀, 소화 불량, 설사, 변비, 손에 땀이 나고 손이나 몸이 떨리고 손발이 참, 근육긴장, 두통, 뒷목이나 어깨가 당기고 아픔, 가슴에 압박감이나 통증, 입마름, 숨이 가쁘고 참, 어지럼증, 불면증 등이 있다.
불안과 우울증은 기억장애와도 서로 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 기억감퇴의 결과로서 우울증 또는 불안증이 나타날 수 있다는 증거들이 제시되고 있다 [Schmand, B., Jonker, C., Geerlings, M. I., Lindeboom, J. Subjective memory complaints in the elderly, depressive symptoms and future dementia. Br. J. Psychiatry 171, 373-376, 1997; Harwood, D. G., Barker, W. W., Ownby, R. L., Duara, R. Relationship of behavioral and psychological symptoms to cognitive impairment and functional status in Alzheimer's disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 15, 393-400, 2000; Clarnette, R. M., Almeida, O. P., Fors시, H., Paton, A., Martins, R. N. Clinical characteristics of individuals with subjective memory loss in Western Australia: results froma cross-sectional study. Int. J. Geriatr. Psychiatry 16, 168-174, 2001].
또한, 불안과 우울증은 기억감소의 원인이기보다, 기억감소의 개시에 대한 반응으로서 유발된다는 연구도 보고되고 있다 [Devanand, D. P., Sano, M., Tang, M. X. et al. Depressed mood and the incidence of Alzheimer's disease: what is consensual"? What is controversial? What is practical? J. Clin. Psychiatry 59, 6-18, 1996; Jorm, A. F., Christensen, H., Korten, A. E., Hendersen, A. S., Jacomb, P.A., Mackinnon, A. Do cognitive complaints either predict future cognitive decline or reflect past cognitive decline? A longitudinal study of a n early community sample. Psychol. Med. 27, 91-98, 1997].
기억장애와 불안의 상호작용은 양방향 (bi-directional)이라고 알려져 있으며, 그 이유는 불안은 기억상실을 가져오며 [Derouesne, C., Lacomblez, L., Thibault, S., LePoncin, M. Memory complaints in young and elderly subjects. Int. J. geriatr. Psychiatry 14, 291-301, 1999], 기억 상실도 또한 불안을 유발하기 때문이다 [Schneider, L. S. Overview of generalized anxiety disorder in the elderly. J. Clin. Psychiatry 57, 34-45, 1996]. 따라서, 이와 같은 양방향으로 작용하는 효과의 중요성은 불안과 기억상실은 서로 나눌 수 없는 밀접한 관계라는 사실이다 [Sinoff, G., Werner, P. Anxiety dosorder and accompanying subjective memory loss in the elderly as a predictor of future cognitive decline. Int. J. Geriatr. Pychiatry 18, 951-959, 2003]. 불안과 우울증은 서로 동반 이환하는 경우가 25-50%의 환자에서 나타나며 이와 같은 동반이환은 불안 또는 우울증의 심각성을 더욱 증가 시킨다 [Kessler RC et al., (1999) Lifetime comorbidities between social phobia and mood disorders in the US national comorbidity survey. Psychol med 29, 555-567].
현재 항불안제로 GABA 수용체에 작용하는 벤조디아제핀계의 약물이 사용되고 있으나, 선행성 건망증, 운동장애, 정신기능 장애, 착란상태와 같은 부작용이 있다; 치매 치료제로 현재 아세틸콜린스테라제 억제제들이 사용되고 있지만, 대체로 효과가 그리 크지 않으며, 많이 사용되는 타크린의 경우 복부경련, 식욕결핍, 메스꺼움, 구토, 설사와 같은 현저한 부작용이 투여환자의 1/3에서 나타나고 있으며, 기타 아세틸콜린스테라제 억제제로서 도네페질, 리바스티그마인, 갈라타민 등이 있으며, 이들도 역시, 메스꺼움, 구토, 설사, 불면증 등의 부작용의 발현으로 사용에 제한이 따르고 있다 [Harman J. G., Limbird, L. E. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th edition, McGraw Hill, 2001].
항우울제로서는 모노아민류의 신경말단으로의 재흡수를 억제하는 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant), 모노아민옥시다제 억제제(MAOI) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor)등이 사용되고 있다. 삼환계 항우울제는 유해 작용으로 불면증, 불안, 피로, 허약, 구강 건조증, 동공 확대 등이 있으며, 심장질환이 있는 환자의 경우 상용량에서도 심실부정맥이나 심근경색으로 인하여 돌연사가 발생할 수 있다. MAOI의 경우 부작용으로 간독성, 체위성 저혈압을 일으키며 과다 복용시 불면증, 흥분, 경련 등을 유발한다. SSRI의 현저한 부작용으로 설사, 메스꺼움 및 구토와 같은 위장관 장애 유발되며 걱정, 불안, 수면장애, 체중증가, 성기능장애 및 금단현상이 나타난다 [Harman J. G., Limbird, L. E. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th edition, McGraw Hill, 2001].
따라서, 부작용이 적고 우울증에 예방 및 치료에 효과가 탁월한 새로운 물질의 개발이 시급한 실정이나 아직까지 그 연구가 미미하다.
이에 본 발명자들은 각종 환경적인 요인들로 인하여 불안 또는 우울증을 겪고 있는 현대인들의 증상을 치료할 수 있는 새로운 치료제를 연구하던 중, 진토닌에 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 활성이 있어, 우울증의 예방 및 치료에 효과가 있으며, 특히 알코올 금단에 의해 유도되는 우울증의 치료에 월등한 효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
나아가 본 발명의 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 진토닌을 개체에 투여하여 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 우울증은 알코올 금단에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 진토닌은 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물의 1일 투여량은 유효성분의 함량 기준으로 0.1 ~ 300 mg / kg일 수 있다.
또한, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태일 수 있다.
나아가 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 진토닌을 개체에 투여하여 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 진토닌은 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 활성이 있어 알코올 중독자가 알코올 금단으로 인하여 발생하는 우울증을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 진토닌이 BON 세포 (세로토닌을 분비하는 소화기 enterochromaffin 세포)의 [Ca2 +]i transients에 미치는 영향과 신호 전달을 나타낸 결과이다.
도 2는 진토닌 처리에 따른 BON 세포에서의 세로토닌 분비 영향 및 진토닌에 의해 유도된 마우스에서의 혈장 세로토닌 상승 효과를 나타낸 결과이다.
도 3은 진토닌 처리에 따른 마우스 처리군의 영향을 forced-swimming test (FST)와 tail-suspension test (TST) 실험으로 확인한 결과이다. (FST 테스트 결과: 도 3A 및 도 3C, TST 테스트 결과: 도 3B 및 도 3D)
도 4는 급성 알코올 또는 알코올 금단 증상이 있는 마우스에서 진토닌이 혈장 세로토닌(5-HT)에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 5A는 BON 세포에서의 RT-PCR 산물을 나타낸 것이고, 도 5B는 BON 세포의 LPA 수용체에 대한 히스토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 진토닌 처리에 따른 BON 세포 증식 영향을 확인한 결과이다.
도 7은 진토닌 처리에 따른 BON 세포에서의 TPH1 발현 정도를 확인한 결과이다.
도 2는 진토닌 처리에 따른 BON 세포에서의 세로토닌 분비 영향 및 진토닌에 의해 유도된 마우스에서의 혈장 세로토닌 상승 효과를 나타낸 결과이다.
도 3은 진토닌 처리에 따른 마우스 처리군의 영향을 forced-swimming test (FST)와 tail-suspension test (TST) 실험으로 확인한 결과이다. (FST 테스트 결과: 도 3A 및 도 3C, TST 테스트 결과: 도 3B 및 도 3D)
도 4는 급성 알코올 또는 알코올 금단 증상이 있는 마우스에서 진토닌이 혈장 세로토닌(5-HT)에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 5A는 BON 세포에서의 RT-PCR 산물을 나타낸 것이고, 도 5B는 BON 세포의 LPA 수용체에 대한 히스토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 진토닌 처리에 따른 BON 세포 증식 영향을 확인한 결과이다.
도 7은 진토닌 처리에 따른 BON 세포에서의 TPH1 발현 정도를 확인한 결과이다.
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 우울증은 여러 다양한 원인에 의해서 발생된 것일 수 있지만, 본 발명에서 가장 바람직하게는 알코올 중독자의 알코올 금단으로부터 유래된 우울증일 수 있다.
진토닌은 인삼에서 추출해낸 새로운 당지질 단백질로서, 인삼은 오래전부터 생약으로 사용되어 오던 약재이며, 이로부터 얻어진 본 발명의 진토닌 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없으므로, 예방을 목적으로 한 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 우울증 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 진토닌을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명의 진토닌을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담채, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 진토닌의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 진토닌을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 진토닌을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에이스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐리롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 진토닌에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 웨텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 진토닌의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 진토닌은 1일 0.0001 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 우울증 질환의 예방 효과를 나타내는 상기 진토닌 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
진토닌을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 우울증 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 진토닌의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 진토닌을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 진토닌은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 진토닌들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 진토닌 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<
실시예
1>
재료 준비 및 실험 방법
<1-1>
실험동물 준비 및 약물 처리
수컷 야생형 C57BL / 6 마우스 (12 주령)는 코아테크(주) (평택, 한국)에서 구입하였다. 진토닌(Gintonin-enriched fraction; GEF)은 이전에 발표된 프로토콜(Choi et al., 2015a)에 따라 준비되었다.
진토닌(50 또는 100 mg / kg)을 마우스에게 매일 7 일 동안 경구투여 하였다. 마우스는 케이지 당 5 마리씩 그룹으로 수용하였으며, 물과 음식을 자유롭게 섭취 하게 하였다.
동물은 12:12 시간의 명암 사이클 (일정한 온도 (23 ± 1 ℃) 및 습도 (55 ± 5 %))하에 유지되었다(조명은 07:00부터 19:00까지 켜짐). 모든 실험은 국립 보건원의 실험실 동물의 관리 및 사용 안내서에 따라 수행되었다.
프로토콜은 건국대학교의 실험동물관리위원회(Institutional Animal Care and Use Committees of the Konkuk Universities)(허가 번호 : 16-206)에 의해 승인되었다. 모든 수술은 나트륨 펜토바르비탈 마취하에 수행되었으며 동물의 고통을 최소화하기 위하여 모든 노력을 기울였다.
<1-2>
BON 세포 배양 및 세포 내 칼슘 농도 측정 방법
인간 카르시노이드 세포주인 BON은 큰 둥근 세포와 수상 돌기와 같은 작은 세포의 혼합 집단이다. 세포를 연속 희석에 의해 서브 클로닝하고, 클론 5 (진토닌에 의해 유도된 5-HT가 최고 방출한 것을 나타냄)를 선택하였다. 유리된 [Ca2 +]i는 이전에 기술된 바와 같이, Fura-2 AM이 로딩된 세포 현탁액의 이중 여기 분광 광도 분석(dual excitation spectrofluorometric analysis)에 의해 측정되었다.
간략하게, BON 세포를 트립신 / EDTA 용액으로 수거하고 HEPES 완충 용액 (HBS)에 재현탁시켰다. 세포를 HBS 중 37 ℃에서 40분 동안 Fura-2 AM (최종 농도 2.5 μM)과 함께 배양하였다. 세포 외 Fura-2 AM을 원심 분리로 제거하였다.
3 × 106 세포에 해당하는 각 분취량을 큐벳에 넣고 RF-5301PC spectrofluorophotometer 및 Supercap 소프트웨어 (Ex : 340 nm 및 380 nm, Em : 520 nm) (Shimadzu, Tokyo, Japan)를 사용하여 자유 칼슘 동원(calcium mobilization )을 측정하였다.
<1-3>
알코올 금단 유도 방법
수컷 C57BL/6 생쥐에게 Rodents-Ethanol (Dyets, Bethlehem, PA, USA)을 위한 액상식이(Lieber/DeCarli Regular Liquid Diet)와 물을 1개월동안 자유롭게 제공하였다.
이어서, 생쥐에게 2 병의 물을 연속적으로 투여하고, 나머지 한 병에는 6 % 에탄올 용액을 2 주간 투여하였다.
물과 에탄올 소비량은 매일 기록하였으며, 식염수 처리군, 알코올 금단군, 진토닌(100 mg/kg) 처리군, 진토닌(100 mg/kg) + 알코올 금단군으로 처리군을 나누었다.
에탄올 처리 14일 후, 마우스를 연속 5일간 금주시켰다. 금주 5일째에 금주 후 마우스의 우울증과 같은 행동을 평가하기 위해 행동 테스트를 수행하였다.
<1-4>
강제 수영 테스트 (FST) 및
꼬리매달기
실험(
TST
) 방법
강제 수영 테스트(Forced swimming test; FST) 동안 마우스를 24 ± 1℃에서 19 cm 물로 채워진 열린 실린더형 플라스크(지름 10 cm, 높이 25 cm)에 넣었다. 강제 수영 테스트는 항우울 치료 효과를 테스트할 수 있는 동물실험 지표로 선택되었으며, 마우스에서 행동고정(behavioral immobility)을 평가하는데 사용하였다.
마우스는 총 6 분 동안 수영하도록 허용되었다. 쥐는 물속에서 움직이지 않고 물속에 떠있는 것을 멈추었을 때 움직이지 않는 것으로 가정되었으며, 머리를 물 위에 두기위한 움직임이 제한적이었다.
부동 시간은 테스트 마지막 4 분 이내에 기록되었다. TST에서 각 마우스를 꼬리 끝에서 약 1 cm 떨어진 곳에 놓인 접착력 있는 스카치 테이프를 사용하여 탁자 위에 50 cm의 막대 가장자리에 매달았다.
꼬리 등반은 마우스의 꼬리를 서스펜젼(suspension) 전에 작은 플라스틱 실린더에 통과시킴으로써 예방되었다. 움직이지 않는 기간은 6 분의 관찰 기간 동안 수동으로 측정되었다.
마우스는 수동적으로 걸었을 때만 움직이지 않는 것으로 간주되었고 완전히 움직이지 않았다(Cryan et al., 2005; Steru et al., 1985). FST와 TST에서 부동 성을 감소시키고 활동적인 행동을 증가시키는 화합물은 우울증의 지표를 억제하는 것으로 간주된다.
<1-5>
PCR
분석 방법
제조사의 지침 (TaKaRa)에 따라 RNAiso PLUS 시약을 사용하여 BON 세포로부터 총 RNA를 준비하였다. 첫 번째 stranded cDNA는 oligo-dT primer를 가진 1 μg total RNA로부터 제조사의 설명서(iNtRON)에 따라 준비되었다.
프라이머 세트를 하기 표1에 나타내었다. PCR은 LPARs와 β-actin 유전자의 특이적인 산물을 결정하기 위해 42 반복을 수행하였다. PCR 산물을 1.5 % 아가로스 겔에서 100V에서 20 분간 전기 영동하고 에티디움 브로마이드(ethidium bromide)를 사용하여 염색하고 이미지 캡쳐를 위해 UV 하에서 시각화 하였다. LPAR2에서 LPAR6까지의 프라이머 서열은 Chuang et al. (Lysophosphatidic Acid Enhanced the Angiogenic Capability of Human Chondrocytes by Regulating Gi/NFkB-Dependent Angiogenic Factor Expression)에서 수득되었다. 내부 통제로서 본 발명에서는 β-actin 유전자 (159 bp)를 사용하였다. 본 RT-PCR에서 Maxime PCR PreMix Kit (i-Taq) (iNtRON Biotechnology)를 사용하였다.
<1-6>
BON 세포 증식 분석
진토닌이 BON 세포에서 BrdU incorporation에 미치는 영향은 ELISA kit를 사용하여 수행하였다. BON 세포를 96- 웰 배양 판에 5 x 104 세포 / 웰의 밀도로 도말 하였다. 진토닌과 함께 24 시간 동안 배양한 후, 세포를 24 시간 동안 10 μM BrdU 및 진토닌 배양 배지에서 배양하였다. 진토닌은 또한 Ki16425 (10μM)의 부재 또는 존재하에 처리하였다.
이어서 BON 세포를 세척 및 고정시키고, 특이적 ELISA 키트 (Sigma-Aldrich) 및 ELISA 플레이트 판독기 (SpectraMax® L Microplate Luminometer, Molecular Devices, USA)를 사용하여 혼입된 BrdU를 검출 하였다. 간단히 말하면, 직경 35mm의 배양판에서 저해제로 항온 배양한 후, 세포를 토끼 항 BrdU 항체 (1 : 100, Beijing Biosynthesis Biotechnology, China)로 염색한 다음, Cy3 결합 염소 항 토끼 이차 항체(1: 300, Beijing Biosynthesis Biotechnology, China), 마지막으로 4', 6-diamidino-2-phenylindole(DAPI)로 대조 염색 하였다. 실험은 세 가지 독립적 인 배양이 반복되었다.
<1-7>
TPH1
(
Tryptophan
Hydroxylase
1)
웨스턴
블롯팅
TPH1을 검출하기 위해 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. 1x 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (Thermoscientific, CA, USA)을 갖는 방사 면역 침전 분석 (RIPA) 완충액을 사용하여 전체 세포 용해물을 제조하였다. RIPA 완충액은 150 mM 염화나트륨, 0.5 % 소듐 디옥시콜레이트, 1 % 트리톤 X-100, 0.1 % 소듐 도데실 설페이트(SDS), 및 pH 8.0으로 조정된 50 mM 트리스로 구성되었다. RIPA 완충액으로 세포를 용해시킨 후, 이들은 30 분 동안 얼음 위에 유지시키고 15000g에서 30 분 동안 원심 분리하고 가용성 단백질을 함유하는 상등액을 수집 하였다.
단백질은 BCA 단백질 분석 시약 (Pierce, Rockford, IL, USA)을 사용하여 측정되었다. SDS-PAGE에서 같은 양의 총 단백질을 사용하였다. 이어서, 10 % SDS 겔을 준비하고 SDS-PAGE를 수행하였다. 그 후, TPH1 (1 : 200, Santa Cruz, San Diego, CA, USA)에 대한 1 차 항체로 처리하고, 이어 항 토끼 2 차 항체 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 처리한 멤브레인 페이퍼(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에 단백질을 옮겼다. 이어서, 단백질은 LAS-4000 (GE Healthcare life science, Pittsburgh, PA, USA)에 의해 검출되었다.
<1-8>
통계분석
통계 분석은 일방 분산 분석 (ANOVA) 또는 단방향 반복 측정 ANOVA와 사후 임시 피셔 최소 중요 차이 (LSD) 테스트를 사용하여 수행되었다. 페어슨의 상관 계수 (unpaired two-tailed t-test)와 피어슨의 상관 계수는 IBM SPSS ver. 21.0 (IBM, Chicago, IL, U.S.A.)을 사용하여 in vitro 및 in vivo 통계 비교에 사용되었다. 값은 평균 ± 표준 편차 (SEM)로 표현되었다. 통계적 유의성은 p <0.05로 설정되었다.
<
실시예
2>
진토닌
처리에 의한 BON 세포에서
LPA
수용체 신호 전달을
통해 [Ca
2 +
]
i
transients를 유도
먼저 BON 세포가 RNA 추출과 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)을 통해 LPA 수용체를 발현하는지 여부를 조사했다. 본 발명에서는 BON 세포에서 LPA 수용체 발현을 확인하였으며, 실제로 BON 세포는 약간 다른 방식으로 모든 LPA1-6 수용체 아형을 발현 하였다(도 5 참조).
BON 세포에서 LPA 수용체의 발현을 확인한 후, 본 발명자들은 배양된 BON 세포에서 진토닌, 인삼 사포닌 및 LPA가 [Ca2 +]i transients에 미치는 영향을 조사했다.
그 결과, 도 1A에서 볼 수 있듯이, 진토닌 처리는 BON 세포에서 [Ca2 +]i의 일시적인 상승을 가역적으로 유도했다. 사실, 진토닌에 의해 유도된 [Ca2 +]i transients은 즉각적으로 발생하고 몇 초 내에 피크 값에 도달하며 급격히 감소하였다.
더욱이, LPA C18:1은 또한 배양된 BON 세포에서 [Ca2 +]i transients를 유도했다. 대조적으로 진세노사이드 Rg1과 Rb1 같은 인삼 사포닌은 배양된 BON 세포에서 [Ca2 +]i transients에 영향을 미치지 않았다.
또한, 진토닌은 0.08 ± 0.01 μg/mL의 EC50 (half maximal effective concentration)로 농도 의존적으로 [Ca2 +]i transients를 유도했다 (도 1B 및 도 2B 참조). 이 결과는 인삼 사포닌이 아닌 진토닌이 장내 BON 세포에서 세포 내 Ca2 + 동원을 유도하는 주요 활성 인삼 성분임을 나타낸다.
본 발명자들은 다음에 LPA1 / 3 수용체 길항제 Ki16425의 부재 또는 존재 하에서 [Ca2 +]i 일시적 효과에 대한 진토닌 효과를 조사하였다.
그 결과, 도 1C와 D에서 볼 수 있듯이, Ki16425의 존재는 진토닌 매개 [Ca2 +]i transients 현상을 유의하게 감소시켰다.
phospholipase C 억제제 U73122, inositol 1,4,5-triphosphate 수용체 길항제 2-APB 및 세포 내 Ca2+ 킬레이터 (BAPTA-AM)는 모두 BON 세포에서 진토닌 매개 [Ca2 +]i transients 현상을 차단했다(도 1C 및 D 참조).
이러한 결과는 진토닌이 LPA 수용체 - 포스포 리파아제 C- 세포 내 IP3 수용체 신호 전달 경로의 활성화를 통해 BON 세포에서 [Ca2 +]i 과도를 유도함을 보여준다.
나아가 본 발명자들은 진토닌이 BON 세포의 증식에 미치는 영향을 조사했다.
진토닌 유발 BON 세포의 증식 효과를 측정하기 위하여, 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) incorporation 분석을 수행하였다.
그 결과, 도 6A와 B에서 볼 수 있듯이, 진토닌은 낮은 농도 (0.1-1.0 μg/mL)에서 BrdU incorporation을 약간 자극했지만, 고농도 (3 ~ 10 μg/mL)에서는 BrdU incorporation가 더 이상의 영향을 미치지 않았다.
BrdU incorporation에 대한 진토닌(0.3-1 μg/mL)의 자극 효과는 BON 세포에서 진토닌 처리 후 16 시간 동안 포화 상태에 이르렀다. 그러나 진토닌에 의해 유도된 BrdU incorporation은 LPA1/3 수용체 길항제인 Ki16425에 의해 차단되어, 진토닌이 매개한 [Ca2 +]i transient가 LPA 수용체를 통해 BON 세포 증식에 결합함을 의미한다.
<
실시예
3>
진토닌이
BON 세포에서 5-HT 방출에 미치는 영향 및
진토닌
경구 투여 후
플라즈마에서
5-HT 농도 확인
본 발명자들은 다음으로 BON 세포에서 세로토닌(5-HT) 분비에 진토닌이 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 도 2A에 나타낸 바와 같이, 진토닌으로 5 분 동안 처리한 BON 세포는 0.1 내지 10 ㎍/ml의 농도 - 의존적 방식으로 세로토닌(5-HT) 방출을 유도하였다.
LPA C18:1 (1 μM) 처리는 또한 세로토닌(5-HT) 분비를 유도하였다(도 2A 참조). 진토닌으로 유도된 세로토닌(5-HT) 분비에 대한 EC50은 0.15 ± 0.07 μg/ml였다. 세포 내 칼슘 킬 레이터 BAPTA-AM 및 LPA1/3 수용체 길항제 Ki16425는 진토닌 매개 세로토닌(5-HT) 방출을 감소시켰다(도 2A 참조).
진토닌 효과를 시간에 따라 볼 때 진토닌 매개 세로토닌(5-HT) 분비는 치료 5 분 후 최고점에 도달하고 30분 후 기저층 아래 수준으로 감소함을 발견했다(그림 2B 참조).
본 발명자들은 진토닌이 세로토닌(5-HT) 합성의 핵심 속도 제한 효소인 tryptophan hydroxylase 1 (TPH1)에 미치는 영향을 조사한 결과 진토닌 처리 16 시간 후 단백질 발현 수준에는 변화가 없음이 확인되었으며(도 7 참조), 진토닌이 세로토닌 (5-HT) 합성에 관여하는 효소에는 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.
또한, 진토닌의 경구 투여가 혈장 세로토닌(5-HT) 농도에 영향을 주는지 여부를 조사 하였다.
그 결과, 도 2C 및 D에 나타낸 바와 같이, 진토닌의 경구 투여는 세로토닌(5-HT)의 혈장 수준을 용량 및 시간 의존적으로 증가시켰다. 그러나, Ki16425로 전처리하면 진토닌에 의해 자극된 세로토닌 (5-HT) 증가가 혈장 내에서 감소되었다. 이러한 결과는 진토닌 매개 장 세로토닌 (5-HT) 분비가 LPA 수용체를 통한 혈장 세로토닌 (5-HT)의 상승에 결합될 수 있음을 나타낸다.
<
실시예
4>
정상 및 알코올 금단 마우스에서
진토닌이
우울증과 같은 행동에 미치는 영향 확인
혈장 세로토닌 (5-HT)의 농도는 정상적인 마우스의 우울증 같은 행동과 관련이있는 것으로 보고되었으며(Arango et al., 2003; Gainetdinov et al., 1999), 혈장 세로토닌(5-HT) 수치는 알코올 금단 마우스에서 감소한다고 알려져 있다(Patkar et al., 2003).
이 이전의 연구를 바탕으로 본 발명자들은 진토닌이 식염수 처리군, 알코올 금단군, 진토닌(100 mg/kg) 처리군, 진토닌(100 mg/kg) + 알코올 금단군을 대상으로 진토닌이 우울증과 같은 행동에 미치는 영향을 조사하였다.
이를 위하여 정상군 및 알코올 금단 마우스를 대상으로 FST와 TST 실험을 하였다. 먼저 본 발명자들은 식염수 처리군과 진토닌 처리군 그룹 사이의 행동 변화를 비교했다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 진토닌의 경구 투여는 식염수 처리군과 비교하여 FST 및 TST 모두에서 각각 30.62 ± 5.87% 및 38.06 ± 6.9%의 부동 시간을 감소시켰다.
그 후, 본 발명자들은 알코올 금주군에서 우울증 같은 행동에 대한 진토닌 효과를 평가했다. 흥미롭게도 진토닌 경구 투여가 정상 식염수 처리군에 비해 부동 시간을 줄이지는 않았지만 급성 알코올 단독 요법 자체는 식염수 처리군보다 더 긴 부동 시간을 보였으며 구강 내 진토닌 투여는 FST 및 TST를 각각 35.71 ± 8.4%, 28.4 ± 10.42% 감소하게 하였음을 알 수 있었다(도 3A 및 B 참조).
또한, 알코올 금단 마우스에서 2 주간 GEF (100 mg/kg)를 경구 투여한 경우 단순히 알코올 금단만 한 군에 비해 FST 및 TST의 부동 시간이 각각 40.19 ± 6.45 % 및 45.3 ± 7.52 % 감소하였음을 알 수 있었다(도 3c 및 도 3d 참조).
다음으로 본 발명자들은 진토닌이 혈장 5-HT 수준에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과, 식염수 처리군에 비해 알코올 금단 시 혈장 5-HT 수준이 유의하게 감소하는 것을 관찰했다.
그러나, 알코올 금단 마우스에서의 진토닌의 경구 투여는 알코올 금단만 한 군과 비교하여 혈장 세로토닌(5-HT)의 수준을 회복시켰다(도 4 참조). 이러한 결과는 진토닌에 의한 혈장 세로토닌(5-HT)의 회복 효과가 알코올 금단으로 인한 우울 행동의 감쇠와 더 관련되어 있음을 보여준다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (7)
- 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 우울증은 알코올 금단에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는, 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 진토닌은 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 것을 특징으로 하는, 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물의 1일 투여량은 유효성분의 함량 기준으로 0.1 ~ 300 mg/kg인 것을 특징으로 하는, 우울증 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 진토닌을 유효성분으로 함유하는 우울증 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제5항에 있어서,
상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태인 것을 특징으로 하는, 우울증 예방 및 개선용 건강기능식품. - 약학적으로 유효한 양의 진토닌을 개체에 투여하여 알코올 금단에 의하여 억제된 세로토닌을 증가 또는 촉진시키는 방법.
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-
2017
- 2017-02-13 KR KR1020170019295A patent/KR101924713B1/ko active IP Right Grant
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