KR20180075630A - [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포스포디에스테라제 2(PDE2)의 억제제로서의 신규한 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-일 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 신경학적 및 정신적 장애와 같은 PDE2가 관여되는 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 대한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 포스포디에스테라제 2(PDE2)의 억제제로서의 신규한 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-일 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 신경학적 및 정신적 장애와 같은 PDE2가 관여되는 장애의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 대한 것이다.
포스포디에스테라아제(PDE)는 21개의 유전자에 의해 인코딩되고 구조적 및 기능적 성질에 따라 11개의 다른 패밀리(family)로 세분되는 효소의 패밀리이다. 이러한 효소는 광범위하게 발생하는 세포내 제2 메신저, 3',5'-환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 3',5'-환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 대사적으로 비활성화시킨다. 이러한 두 개의 메신저는 전염증성 매개체 생산 및 작용, 이온 채널 기능, 근육 수축, 학습, 분화, 아폽토시스, 지방 형성, 글리코겐 분해, 및 글루코오스 신합성을 포함하는 매우 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 이러한 것들은 단백질 키나아제 A(PKA) 및 단백질 키나아제 G(PKG)의 활성화에 의해서 이를 수행하고, 또한 무수한 생리학적 반응을 조절하는 전사 인자 및 이온 채널을 포함하는 매우 다양한 기질을 인산화한다. 신경 세포에서, 이는 cAMP 및 cGMP-의존적 키나아제의 활성화 및 시냅스 전달의 급성 조절 뿐만 아니라 신경 세포 분화 및 생존에 관여되는 단백질의 후속 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 시클라아제에 의한 생합성 속도에 의해 및 PDE에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3'-에스테르 결합의 촉매적 가수분해에 의해 cAMP 및 cGMP를 비활성화시켜 비활성 5'-모노포스페이트를 형성하는 가수분해 효소이다(반응식 A).
반응식 A
기질 특이성을 기준으로, PDE 패밀리는 3개 군: i) PDE4, 7 및 8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE; ii) cGMP-선택적 효소 PDE5, 6 및 9; 및 iii) 이중-기질 PDE인 PDE1, 2 및 3뿐만 아니라 PDE10 및 11으로 구분될 수 있다.
또한, PDE는 중추신경계를 포함하여 유기체 전반에 걸쳐 다르게 발현된다. 이에 따라, 상이한 PDE 동종효소는 상이한 생리학적 기능을 가질 수 있다. PDE 패밀리 또는 동종효소를 선택적으로 억제하는 화합물은 특정 치료학적 활성, 보다 적은 부작용, 또는 둘 모두를 나타낼 수 있다.
포스포디에스테라제 2A(PDE2A)는 이의 분해를 통해 cAMP 및 cGMP에 의해 매개되는 환형 뉴클레오티드 신호전달에 의존하는 세포내 신호전달 메커니즘을 비활성화시킨다(생물학적으로 관련된 제2 메신저 cAMP 및 cGMP를 비-신호전달 AMP 및 GMP로 각각 가수분해하여). 이러한 신호전달 경로는 시냅스 형성력의 유도에 관여되는 유전자의 조절에서 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.
따라서 PDE2의 약리적 억제는 증가된 수준의 시냅스 형성력(학습 및 기억의 내재된 상관물)을 유도하여, PDE2A 조정이, 예를 들어, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 인지 기능이상과 연관되는 다른 CNS 장애와 같은 장애를 겪는 사람들에서 나타나는 인지 결핍을 완화하기 위한 표적일 수 있음을 제시한다.
포스포디에스테라제 2A(PDE2A)는 말초 조직에 비해 뇌에서 보다 풍부하게 발현된다. 변연계(동종피질, 해마, 편도, 고삐, 기저핵)에서 PDE2의 고발현은 PDE2가 감정, 지각, 집중, 학습 및 기억에 관여되는 신경 세포 신호전달을 조정할 수 있음을 제시한다. 또한, PDE2는 측핵, 후각 망울, 후각 결절 및 편도에서 발현되어, PDE2가 불안 및 우울증에도 관여될 수 있다는 제시를 뒷받침한다(예를 들어, Lakics, V. et al. (2010) Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacol. 59, 367-374 참조).
또한, PDE2 억제제는 산화적 스트레스로 유도된 불안의 감소에서 유익한 것으로 나타나, 산화적 스트레스가 관여되는 신경정신 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증에서의 불안 치료에서 이의 사용을 뒷받침하였다.
PDE2 억제제는 시냅스 전달의 장기 증강을 강화하고 래트에서의 물체 인지 및 사회적 인지 평가에서 기억 획득 및 통합을 개선하는 것으로 나타났다. 나아가, PDE2 억제제는 마우스의 T-미로에서 MK-801 유도된 작업 기억 결핍을 역전시키는 것으로 나타났다. PDE2 억제제는 또한 강제 수영 평가 및 명/암 상자 모델에서 활성을 나타내고; 향상된 플러스-미로, 구멍-판지 및 개방-필드 평가에서 불안제거-유사 효과를 나타내며 아폽토시스 및 거동에서 스트레스 유도된 변화를 예방하는 것으로 나타났다.
따라서, PDE2 억제제는 기억 결함, 인지 장애, 불안, 양극성 장애 및 우울증의 치료에 유용할 수 있다.
WO2015/164508(Dart Neuroscience, LLC)은 PDE 억제제로서 치환 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-일 화합물을 개시한다.
예를 들어 PDE2에 대한 선택성, 우수한 화학적 안정성 및 관련 뇌 영역에서 PDE2 점유 및 환형 뉴클레오티드 수준 증가에 의한 표적 개입과 같은 유리한 특성이 균형 잡힌 PDE2 억제제 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 PDE2 효소 활성에 관련된 질환의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있는 PDE2의 신규한 억제제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 대한 것이다:
[화학식 1]
특정 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 염, 보다 구체적으로는 .2HCl 염이다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 본 발명에서 예시된다. 상기 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약학 조성물이 본 발명에서 예시된다. 상기 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 본 발명에서 예시된다.
치료적 유효량의 상술된 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경 세포 형성력의 강화 방법이 본 발명에서 추가로 예시된다.
치료적 유효량의 상술된 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, PDE2 효소에 의해 매개되는 장애의 치료 방법이 본 발명에서 예시된다.
치료적 유효량의 상술된 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, PDE2 효소의 억제 방법이 본 발명에서 추가로 예시된다.
본 방법의 일례는 치료적 유효량의 상술된 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 신경학적 및 정신적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
본 방법의 일례는 치료적 유효량의 상술된 화합물(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결함을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 뇌졸중; 및 자폐 장애로부터 선택된 신경학적 및 정신적 장애 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 일례는 치료적 유효량의 상술된 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 신경학적 및 정신적 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 일례는 치료적 유효량의 상술된 화합물(1) 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결함을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 뇌졸중; 및 자폐 장애로부터 선택된 신경학적 및 정신적 장애 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
약제로서 사용하기 위한, 상술된 화합물(1) 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물도 본 발명에서 예시된다.
그 치료 또는 예방이 포스포디에스테라제 2의 억제에 의해 영향받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유류에서 포스포디에스테라제 2 기능이상과 연관된 다양한 신경학적 및 정신적 장애의 위험 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물이 본 발명에서 추가로 예시된다.
본 발명의 일례는 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 뇌졸중; 및 자폐 장애로부터 선택되는 다양한 장애의 위험 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물이다.
본 발명의 일례는 치료적 유효량의 상술된 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체 치매, 다운 증후군, 뇌졸중 연관 치매, 파킨슨병 연관 치매 및 베타-아밀로이드 연관 치매, 바람직하게는 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 예는 이를 필요로 하는 대상체에서, (a) 알츠하이머병, (b) 경도 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체 치매, (f) 다운 증후군, (g) 뇌졸중 연관 치매, (h) 파킨슨병 연관 치매, (i) 베타-아밀로이드 연관 치매, (j) 우울 장애 및 (k) 불안 장애의 치료에서 사용하기 위한 상술된 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용된 염 또는 용매화물이다.
도 1은 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트의 해마에서 pGlu1 수준에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다(10 ㎎/㎏ 및 40 ㎎/㎏ 화합물(1)). 개별 래트에 대한 웨스턴 블롯을 나타낸다(처리 당 n = 5)(도 1a). 정량(총 Glu1 수준에 대해 정상화된 pGlu1)을 도 1b에 나타낸다.
도 2는 화합물(1)에 의한 PDE2의 점유도를 나타낸다.
도 3은 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 4는 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 용량 반응 효과를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 이끼 섬유 시냅스에서 장기 증강(LTP)의 약한 HFS-유도에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 6은 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 [CAS 1394033-54-5] 1의 효과를 나타낸다.
도 7은 마샬 비글(Marshall Beagle) 개에서 CSF 중 cGMP 수준의 측정을 나타낸다.
도 8a는 치아 이랑에 기록된 영역 흥분 시냅스후 전위(fEPSP)의 기울기에 대한 입력-출력 곡선을 나타내며; 샘플 기록은 30분 간격의 평균 모집단 스파이크 기울기(PSA) 반응을 나타내고; 도 8b는 고주파 자극(HFS)에 의해 유도된 LTP가 비히클 조건 대비 퍼포런트(perforant) 경로 시냅스에서 화합물(1)에 의해 강화되었음을 나타내었고; HFS 이전 및 이후 평균 정상화 PSA 기울기를 시간의 함수로서 도식화하며; 내부표시 막대 그래프는 강축 유도 절차 이전 및 이후 30분 간격에 걸친 평균 데이터를 나타내고; 도 8c는 fEPSP 기울기에서 지속되는 증가를 나타낸다. * 각각 30분 시간 간격으로 비히클 대비 화합물(1) p<0.05.
도 2는 화합물(1)에 의한 PDE2의 점유도를 나타낸다.
도 3은 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 4는 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 용량 반응 효과를 나타낸다.
도 5a 및 5b는 이끼 섬유 시냅스에서 장기 증강(LTP)의 약한 HFS-유도에 대한 화합물(1)의 효과를 나타낸다.
도 6은 이끼 섬유 시냅스에서 기저 시냅스 전달에 대한 [CAS 1394033-54-5] 1의 효과를 나타낸다.
도 7은 마샬 비글(Marshall Beagle) 개에서 CSF 중 cGMP 수준의 측정을 나타낸다.
도 8a는 치아 이랑에 기록된 영역 흥분 시냅스후 전위(fEPSP)의 기울기에 대한 입력-출력 곡선을 나타내며; 샘플 기록은 30분 간격의 평균 모집단 스파이크 기울기(PSA) 반응을 나타내고; 도 8b는 고주파 자극(HFS)에 의해 유도된 LTP가 비히클 조건 대비 퍼포런트(perforant) 경로 시냅스에서 화합물(1)에 의해 강화되었음을 나타내었고; HFS 이전 및 이후 평균 정상화 PSA 기울기를 시간의 함수로서 도식화하며; 내부표시 막대 그래프는 강축 유도 절차 이전 및 이후 30분 간격에 걸친 평균 데이터를 나타내고; 도 8c는 fEPSP 기울기에서 지속되는 증가를 나타낸다. * 각각 30분 시간 간격으로 비히클 대비 화합물(1) p<0.05.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 이들의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에게서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 의약품(pharmaceutical agent)의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “조성물”이라는 용어는 명시된 양의 명시된 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
"숙주"라는 용어는 포유류, 특히 인간, 마우스, 개 및 래트를 말한다.
"세포"라는 용어는 PDE2 효소를 발현하거나 포함하는 세포를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “본 발명의 화합물”이라는 용어는 화합물(1), 및 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 오직 실선으로 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 배열(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 표시된, 결합을 가지는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 절대적인 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명시된다. 특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 물과 용매화물(즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이와 같은 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약에서 사용하기 위하여, 화합물(1)의 염은 비독성의 “약학적으로 허용 가능한 염”을 말한다. 그러나 다른 염이 화합물(1) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물(1)의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산 및 운데실렌산을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
약리
본 발명에 따른 화합물은 PDE2 효소 활성, 특히 PDE2A를 억제하며, 이에 따라 PDE2를 발현하는 세포 내에서 cAMP 또는 cGMP 수준을 상승시킨다. 이에 따라, PDE2 효소 활성의 억제는 세포에서 부족한 양의 cAMP 또는 cGMP에 의해 야기된 질환의 치료에 유용할 수 있다. PDE2 억제제는 또한 정상 수준보다 높게 cAMP 또는 cGMP의 양을 상승시켜 치료 효과를 야기시키는 경우에서 이점을 가질 수 있다. PDE2의 억제제는 신경학적 및 정신적 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물뿐만 아니라, 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그 치료 또는 예방이 포스포디에스테라아제 2 효소의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유류에서의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그 치료 또는 예방이 포스포디에스테라아제 2 효소의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유류에서의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그 치료 또는 예방이 포스포디에스테라아제 2의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함한 포유류에서 포스포디에스테라아제 2 기능이상과 연관된 다양한 신경학적 및 정신적 장애의 위험의 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 그 치료 또는 예방이 포스포디에스테라아제 2의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진되는, 인간을 포함하는 포유류에서 포스포디에스테라아제 2 기능이상과 연관된 다양한 신경학적 및 정신적 장애의 위험을 치료, 예방, 경감, 제어하거나 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명이, 예를 들어 대상체, 예를 들어 포유류의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 조성물에 용도에 관한 것이라고 언급되는 경우, 이러한 용도는 유효량의 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 본 발명에 따른 조성물을 이러한, 예컨대, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 대상체의 치료의 하나의 방법으로서 소정 권한에서 해석되는 것임이 이해된다.
특히, PDE2 억제제 단독으로, 또는 다른 약물과 병용하여 치료받을 수 있는 적응증은 부분적으로 기저핵, 전두엽 피질 및 해마에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이들 적응증은 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 뇌졸중; 및 자폐 장애 또는 자폐증으로부터 선택된 신경학적 및 정신적 장애를 포함한다.
특히, PDE2 기능이상과 연관된 정신병 장애 및 병태는 하나 이상의 다음 병태 또는 질환: 정신분열증, 예를 들어 편집형, 붕괴형, 긴장형, 미분류 또는 후유형; 정신분열형 장애; 정신분열정동 장애, 예컨대 망상형 또는 우울형; 망상 장애; 물질-유도된 정신병 장애, 예컨대 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 또는 펜사이클리딘에 의해 유도된 정신병; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애를 포함한다.
특히, 불안 장애는 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박-충동 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애를 포함한다.
특히, 운동 장애는 헌팅턴병 및 운동이상증; 파킨슨병; 하지불안 증후군 및 본태성 진전을 포함한다. 추가적으로, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애가 포함될 수 있다.
특히, 중추신경계 장애는 알코올 남용; 알코올 의존증; 알코올 금단; 알코올 금단 섬망; 알코올-유도 정신병 장애; 암페타민 의존증; 암페타민 금단; 코카인 의존증; 코카인 금단; 니코틴 의존증; 니코틴 금단; 아편유사제 의존증 및 아편유사제 금단의 군으로부터 선택된 물질-관련 장애이다.
특히, 기분 장애 및 기분 에피소드(mood episode)는 우울증, 조증 및 양극성 장애를 포함한다. 바람직하게는, 기분 장애는 양극성 장애(I 및 II); 순환성 장애; 우울증; 기분저하 장애; 주요 우울 장애; 치료-저항성 우울증; 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택된다.
특히, 신경퇴행성 장애는 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알츠하이머병; 다발 경색 치매; AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매를 포함한다. 신경퇴행성 장애 또는 병태는 선조체 중간 가시 신경 세포 반응의 기능이상을 포함한다.
특히, 주의력 및/또는 인지 결함을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태는 치매, 예컨대 알츠하이머병; 다발-경색 치매; 레비소체병으로 인한 치매; 알코올성 치매 또는 물질-유도된 지속성 치매; 뇌내 종양 또는 대뇌 외상과 연관된 치매; 헌팅턴병과 연관된 치매; 파킨슨병과 연관된 치매; AIDS-관련 치매; 픽병으로 인한 치매; 크로츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 섬망을 포함하는 다른 질환; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 뇌졸중; 진행성 핵상 마비; 정신 지체; 학습 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD); 경도 인지 장애; 아스퍼거 증후군; 연령-관련 인지 장애; 및 지각, 집중, 학습 또는 기억에 관련된 인지 장애를 포함한다.
특히, 기억 획득 및 통합에 관련된 장애는 기억 장애, 예컨대 연령-연관 기억 손실, 기억 결핍을 포함한다.
바람직하게는, 정신병 장애는 정신분열병, 망상 장애, 정신분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 물질 유도 정신병 장애의 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 중추신경계 장애는 강박-충동 인격 장애 및 정신분열성, 정신분열형 장애의 군으로부터 선택된 인격 장애이다.
바람직하게는, 중추신경계 장애는 양극성 장애(I & II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애, 주요 우울 장애; 치료-저항성 우울증; 및 물질 유도된 기분 장애의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게는, 중추신경계 장애는 주의력 결핍/과잉 활동 장애이다.
바람직하게는, 중추 신경계 장애는 섬망, 물질-유도된 지속성 섬망, 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질-유도된 지속성 치매 및 경도 인지 장애의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
바람직하게는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의해 치료받는 장애는 정신분열증; 강박-충동 장애; 범불안 장애; 헌팅턴병; 운동이상증; 파킨슨병; 우울증; 양극성 장애; 알츠하이머병과 같은 치매; 주의력-결핍/과잉 행동 장애; 약물 남용; 뇌졸중; 및 자폐증으로부터 선택된다.
바람직하게는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 의해 치료받는 장애는 이의 양성 및 음성 증상을 포함하는 정신분열증, 및 인지 결핍, 예컨대 손상된 주의력 또는 기억이다.
상기에서 언급된 장애 중에서, 불안, 강박-충동 장애, 외상-후 스트레스 장애; 범불안 장애, 정신분열증, 우울증, 주의력-결핍/과잉 행동 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질-유도된 지속성 치매 및 경도 인지 장애의 치료가 특히 중요하다.
상기에서 언급된 장애 중에서, 불안, 강박-충동 장애, 정신분열병, 우울증, 주의력 결핍/과잉 활동 장애, 및 알츠하이머병의 치료가 특히 중요하다.
다른 중추신경계 장애는 분열불안 장애, 및 동반이환 우울증 및 불안, 특히 동반이환 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 또는 공황 장애를 갖는 주요 우울 장애를 포함한다; 동반이환 우울증 및 불안이 또한 용어 불안 우울증, 혼합 불안 우울증, 혼합 불안-우울 장애, 또는 불안 증상을 갖는 주요 우울 장애에 의해 지칭될 수 있는 것으로 이해되며, 이는 본원에서 차별 없이 사용된다.
현재, 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신 장애 진단 및 통계 편람(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)의 제4판(DSM IV)은 본원에 기술된 장애의 확인을 위한 진단 도구를 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경학적 및 정신적 장애의 대안적인 명명, 질병 분류(nosology) 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의학적 및 과학적 진보에 따라 발달한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 문헌["American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5™)]은 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 지속적 우울 장애(기분저하증), 물질-투약-유도된 우울 장애; 신경인지 장애(NCD)(주요 및 경도 둘 모두), 특히, 알츠하이머병으로 인한 신경인지 장애, 혈관성 NCD(예를 들어, 다발 경색이 존재하는 혈관성 NCD), HIV 감염으로 인한 NCD, 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 NCD, 파킨슨병으로 인한 NCD, 헌팅턴병으로 인한 NCD, 전두측두엽 NCD, 프라이온병으로 인한 NCD, 및 물질/투약-유도된 NCD; 신경발달 장애, 특히, 지적 장애, 특정 학습 장애, 신경발달 운동 장애, 의사소통 장애, 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD); 물질-관련 장애 및 중독 장애, 특히, 알코올 사용 장애, 암페타민 사용 장애, 대마초 사용 장애, 코카인 사용 장애, 기타 환각제 사용 장애, 담배 사용 장애, 아편유사제 사용 장애, 및 펜사이클리딘사용 장애; 정신분열증 스펙트럼 및 기타 정신병 장애, 특히, 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 물질/투약-유도된 정신병 장애; 및 순환성 장애(DSM-5™ 하에서 양극성 및 관련 장애 분류에 속함)와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어들은 본원에서 언급된 일부 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명으로서 당업자에 의해 사용될 수 있다. 추가적인 신경발달 장애는, DSM-5™에 따라, 조기 유아 자폐증, 아동기 자폐증, 캐너(Kanner) 자폐증, 고기능(high-functioning) 자폐증, 비전형 자폐증, 달리 특정되지 않는 전반적 발달 장애, 아동기 붕괴성 장애, 및 아스퍼거 장애라는 용어로 이전에 공지된 장애들을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에서 앞서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 앞서 언급된 질환들 중 임의의 하나를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에서 앞서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에서 앞서 언급된 질환 병태들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에서 앞서 언급된 질환 병태들 중 임의의 하나의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본원에서 앞서 언급된 질환들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 유용성 측면에서, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 앞서 언급된 장애 또는 질환의 치료 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함하는 온혈 동물에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 앞서 언급된 질환들 중 어느 하나의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 PDE2 억제제는 단독으로, 병용하여, 또는 정신병, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애, 강박-충동 장애, 파킨슨병, 인지 장애 및/또는 기억 상실의 치료에서 사용되는 다른 제제와 같은 다른 의약품, 예를 들어 니코틴계 α-7 작용제, PDE4 억제제(롤리프람(Rolipram), GEBR-7b, GSK356278, GSK256066, 아프레밀라스트(Apremilast), MK-0952, 로플루밀라스트(Roflumilast), AN2898, AN2728, 아리플로(Ariflo) 실로밀라스트(Cilomilast), 도트라베린(Dotraverine), 로노밀라스트(Ronomilast) 엘비밀라스트(Elbimilast), 레바밀라스트(Revamilast), 테토밀라스트(Tetomilast), E6005, GDP-1116, HT0712, MK-0873), PDE5 억제제(실데나필(Sildenafil), 바르데나필(Vardenafil), 타달라필(Tadalafil), 우데나필(Udenafil), 아바나필(Avanafil), 미로데나필(Mirodenafil), 로데나필(Lodenafil), 다산타필(Dasantafil), PF-00489791), PDE9(PF-04447943), 기타 PDE2 억제제(Bay 60-7550, PF-999, ND-7001), PDE10 억제제(PF-02545920, AMG579), PDE2 및 10 억제제, 칼슘 채널 차단제, 무스카린계 m1 및 m2 조정인자, 아데노신 수용체 조정인자, 암파킨, NMDA-R 조정인자, mGluR 조정인자, 도파민 조정인자, 세로토닌 조정인자, 칸나비노이드 조정인자, HDAC 억제제(보리노스타트(Vorinostat) SAHA, 파노비노스타트(Panobinostat), 퀴시노스타트(Quisinostat), 발프로산(Valproic acid)) 및 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질, 리바스티그민, 및 갈란타민)와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물(1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 화합물(1) 또는 기타 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태 위험의 치료, 예방, 제어, 경감 또는 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 병용하여 이용될 수 있고, 여기서 약물을 함께 병용하는 것은 단독 약물에 비해 더 안전하거나 더 효과적이다.
당업자는, 본 발명의 PDE2 억제제의 치료학적 유효량이 PDE2 효소를 억제하는데 충분한 양이며 이러한 양이 그 중에서도 질환의 유형, 치료 제형 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라진다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, PDE2 효소의 억제가 유익한 질환, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여될 PDE2 억제제의 양은 담당의에 의해 각 케이스 별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 용량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 그리고 보다 통상적으로는 5 nM 내지 50 μM 범위의 PDE2 억제제 농도를 야기하는 것이다. 이러한 치료 농도를 수득하기 위해, 치료를 필요로 하는 환자는 0.001 ㎎/체중㎏ 내지 15 ㎎/체중㎏, 특히 0.01 ㎎/체중㎏ 내지 2.50 ㎎/체중㎏, 특히 0.01 내지 1.5 ㎎/체중㎏, 특히 0.1 ㎎/체중㎏ 내지 0.50 ㎎/체중㎏으로 투여될 수 있을 것이다. 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는, 본원에서 활성 성분으로서도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 각 케이스별로 달라질 것이고, 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료받는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다. 치료 방법은 또한 일일 1회 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 승인에 앞서 제형화된다. 본원에서 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 약학 제형은 용이하게 입수할 수 있는 주지의 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
약학 조성물
본 발명은 또한 PDE2의 억제가 유익한 질환, 예컨대 신경학적 및 정신적 장애의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료학적 유효량의 화합물(1) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 이것을 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 기타 성분과 상용성이고 이의 수용자에 대해 유해하지 않다는 의미에서 “허용 가능”해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 기재 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합물 형태로 배합하며, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 약학 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여에 적합하거나; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 적합한 단위(unitary) 투여량 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여량 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약학 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 이의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 분명히 고체 약학 담체가 사용된다. 비경구 조성물에서는, 비록 다른 성분이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해, 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 대부분이 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 상기 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예로 경피 패치로, 스팟-온으로 또는 연고로 투여될 수 있다.
전술한 약학 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 투여량 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이들의 분리형 멀티플이 있다.
투여 방식에 따라, 약학 조성물은 0.05 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 중량% 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 중량% 내지 99.9 중량%, 더 바람직하게는 50 중량% 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 화합물, 치료받는 특정 병태, 치료받는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 개체가 복약 중일 수 있는 다른 투약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
단회 투여량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화합물(1)의 양은 치료받는 질환, 포유류 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물의 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 더 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎이다. 훨씬 더 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎이다. 그러한 단위 용량은 일일 1회 초과로, 예를 들어, 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여되어, 70 ㎏ 성인에 대한 총 투여량이 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 0.001 내지 약 15 ㎎의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투여량은 투여당 대상체의 체중 1 ㎏당 0.01 내지 약 1.5 ㎎이고, 이러한 치료법은 수 주일 또는 수 개월 동안, 그리고 일부의 경우에는 수 년 동안으로 확장될 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 잘 이해되듯이, 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료받는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배출 속도; 앞서 투여된 다른 약물; 그리고 치료법 중인 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투여량은 일일 1회, 또는 일일 다회로 복약되는 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 정제 또는 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 정제 1개이거나, 또는 일일 1회 복약되고 비례적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 지속 방출(time-release) 캡슐 또는 정제 1개일 수 있다. 상기 지속 방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 재료, 삼투압에 의해서 서서히 방출하는 캡슐, 또는 임의의 다른 공지된 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백할 바와 같이 일부 경우에는 이들 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 함께, 치료법을 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알 것임이 주지된다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 있어서, 당업자는 각각에서 사용하기 위해 바람직한 화합물이 본원에 주지된 화합물임을 이해할 것이다.
실험 파트
본원에서 사용되는 바와 같이, “ACN”이라는 용어는 아세토니트릴을 의미하며, “AcOH”는 아세트산을 의미하고, “DMAP”은 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고, “DSC”는 시차 주사 열량측정을 의미하고, “LCMS”는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정을 의미하고, “HPLC”는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, “RP HPLC”는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, “aq.”는 수성을 의미하고, “DCM”은 디클로로메탄을 의미하고, “DIPE”는 디이소프로필 에테르를 의미하고, “DIPEA”는 디이소프로필에틸 아민을 의미하고, “DMF”는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, “EtOH”는 에탄올을 의미하고, “Et2O”는 디에틸에테르를 의미하고, “EtOAc”는 에틸 아세테이트를 의미하고, “Et3N”은 트리에틸아민을 의미하고, “HBTU”는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N,'-테트라메틸우로늄헥사플루오로-포스페이트를 의미하고, “THF”는 테트라하이드로푸란을 의미하고, “min”은 분을 의미하고, “h”는 시간을 의미하고, “MeOH”은 메탄올을 의미하고, “iPrOH”는 2-프로판올을 의미하고, “RM”은 반응 혼합물을 의미하고, “RT”는 실온을 의미하고, “OL”은 유기층을 의미하고, “Rt"는 체류 시간(분)을 의미하고, “quant.”는 정량을 의미하고, “sat.”는 포화를 의미하고, “sol.”은 용액을 의미하고, “m.p.”는 용융점을 의미하고, “q.s.”는 충분한 양을 의미한다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행하였다. 개방 컬럼 크로마토그래피를 표준 기법 하에 실리카 겔, 메쉬 230~400입자 크기 및 60 Å 포어 크기(Merck) 상에서 수행하였다. 자동화 플래시 컬럼 크로마토그래피를 Armen Instrument로부터의 스폿(SPOT) 또는 라플래시(LAFLASH) 시스템에서 불규칙형 실리카 겔, 입자 크기 15-40 ㎛(순상 일회용 플래시 컬럼) 상에서 Merck로부터의 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여 수행하였다.
화합물 중 일부의 입체화학적 절대 배열을 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism; VCD)을 이용하여 결정하였다. 이를 용매로서 CD2Cl2를 사용하여 KBr 액상 셀에서 PMA 37이 갖추어진 브루커 에퀴녹스(Bruker Equinox) 55에서 측정하였다(PEM: 1350 cm-1, LIA: 1 mV, 해상도: 4 cm-1). 절대 배열의 결정을 위한 VCD의 사용에 대한 설명은 문헌[Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002)]에서 찾아볼 수 있다.
Ab initio 계산: 철저한 배좌 검색을 마크로모델(Macromodel)을 사용하여 분자 역학 수준에서 수행하여 OPLS-2005 역장을 이용한 혼합형 왜곡/로우(low)-모드(mode) 샘플링을 수행하였다. 위치화 최저치를 디클로로메탄 용매를 모방하도록 프와송(Poisson)-볼츠만(Boltzmann) 연속 용매화 모델(continuum solvation model)을 이용하여 B3LYP/6-31G** 레벨에서 재규어(Jaguar)를 이용하여 최적화하였다. 10 kJ/mol 간격 내의 모든 배좌를 이용하여 VCD 및 IR 스펙트럼을 시뮬레이션하였다. 쌍극자 및 회전 강도를 재규어를 이용하여 상기 B3LYP/6-31G** 레벨에서 계산하였다. 인수 0.97로 빈도를 스케일 조정하고 로렌찌안(Lorentzian) 밴드형태로 전환하고, 볼츠만(Boltzmann) 앙상블을 가정해서 각각의 일치물의 기여를 합산한 후 생성된 계산 VCD 스펙트럼을 정확한 입체 화학을 할당하기 위해 실험 스펙트럼과 시각적으로 비교하였다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시하도록 의도된다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수한 것이고 추가의 정제 없이 사용되었다.
A. 중간체의 합성
중간체 1
절차 a: 4-메틸-3-피리딘카복실산 하이드로클로라이드(1:1)(40 g, 230.4 mmol)를 황산(20 mL) 및 MeOH(400 mL)의 환류 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류한 후 증발시키고, 생성 슬러리를 물(360 mL) 중 NaHCO3(64 g)의 저온 용액에 첨가하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고,여과하고, 증발시켜 중간체 1(28.70 g, 83%)을 생성하였다.
절차 b: 금속 반응기를 3-브로모-4-메틸-피리딘(200 g, 0.116 mol) 및 DMF/MeOH의 혼합물(1 L/1 L)로 충전하였다. 여기에 Et3N(400 g, 0.395 mol), 팔라듐(II) 아세테이트(8 g, 0.036 mol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(16 g, 0.029 mol)을 첨가하였다. 반응기를 폐쇄하고 CO 기체(3 MPa)로 가압하고 반응 혼합물을 교반하며 140℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. RM을 냉각하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(구배 용출액: 1/1로부터 1/0까지의 EtOAc/석유 에테르). 생성물 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 원하는 중간체 1(90 g, 51%)을 얻었다.
중간체 2
절차 a: 수소화 플라스크를 AcOH(500 mL)로 충전하고, 이어서 PtO2(15.02 g, 66.2 mmol)를 첨가하였다. 중간체 1(50 g, 330.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 7일 동안 50℃에서 수소화하였다. RM을 dicalite® 상에서 여과하고 여액을 증발시켜 중간체 2(52 g)를 생성하여, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 b: 백금 옥시드(5 g, 0.022 mol)를 중간체 1(90 g, 0.595 mol) 및 AcOH(1 L)의 용액에 첨가하였다. r.m.을 교반하고 3.5 kPa의 압력 하에 50℃에서 5일 동안 수소화하였다. 냉각된 RM을 진공 농축하여 중간체 2를 아세트산 염(140 g, 97%, 1H-NMR에 의해 결정된 90% 순도)으로 얻었다.
중간체 3
절차 a: DCM(869 mL) 중 중간체 2(52 g, 330.8 mmol)의 용액에 DIPEA(85.5 g, 661.5 mmol) 및 DMAP(4.04 g, 33.08 mmol)을 첨가하였다. 이어서 디-tert-부틸 디카보네이트(72.19 g, 330.8 mmol)를 조금씩 이 용액에 첨가하고 반응물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. RM을 물 및 염수로 세척하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: DCM/DCM 중 1% MeOH, 2%, 4%)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 증발시켜 중간체 3(64.1 ㎎, 75%)을 생성하였다.
절차 b: DCM(1.5 L) 중 중간체 2(140 g, 0.595 mol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(130 g, 0.596 mol), Et3N(225 g, 1.74 mol) 및 DMAP(10 g, 0.082 mol)을 순차적으로 첨가하고 2 h 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 H2O(500 mL) 상에 붓고 DCM(2×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 미정제 중간체 3(150 g, 90%, 1H-NMR에 의해 결정된 90% 순도)을 얻어 다음에서 그대로 사용하였다.
중간체 4
절차 a: 중간체 3(64.1 g, 249.1 mmol)을 RT에서 MeOH(500 mL) 중에 교반하였다. NaOH(2 M, 747.3 mL)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. RM을 HCl 1 N로 산성화하고 생성물을 Et2O로 추출하였다. OL을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 중간체 4(59.70 g)를 흰색 고체로 생성하였다.
절차 b: MeOH(0.9 L) 중 중간체 3(150 g, 90% 순수, 0.524 mol)의 교반 용액에 2 M NaOH 용액(1.8 mol)을 첨가하였다. RT에서 14 h 후, RM을 MTBE(2×0.8 L)로 추출하였다. 수성층을 10% 시트르산으로 산성화한 후 EtOAc(4×1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 미정제 중간체 4(142 g, 1H-NMR에 의해 결정된 90% 순도, 100%)를 얻고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 5
절차 a: THF(800 mL) 중 중간체 4(59.7 g, 0.25 mol)의 용액에 디-1H-이미다졸-1-일-메탄온(54 g, 0.33 mol)을 첨가하고 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 다른 플라스크에서, ACN(500 mL) 중 N-메톡시-메탄아민 하이드로클로라이드(1:1)의 현탁액(32.93 g, 0.34 mol)에 트리메틸아민(35.75 g, 0.35 mol)을 첨가하였다. 두 혼합물을 합하고, 모니터링하는 동안 50℃에서 교반하였다. 중간체 생성물이 RM에서 결정되어 나왔고 N-메톡시-메탄아민과 반응하여 요망하는 생성물을 형성하지 않았다. 중간체가 용해될 때까지 DCM을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1주 동안 교반하며 방치하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM 중에 용해시키고, 물, 20% AcOH 용액 및 마지막으로 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: DCM 중 2% MeOH, 4%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜, 중간체 5(70 g, 정량적)를 생성하였다.
절차 b: DCM(2 L) 중 중간체 4(140 g, 0.518 mol)의 교반 빙냉 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민(113 g, 1.16 mol) 및 Et3N(113 g, 1.79 mol)을 첨가하였다. 이어서 HATU(235 g, 0.618 mol)를 첨가하고 14 h 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고 NaHCO3 용액(0.5 L)을 첨가한 후 DCM(3×1 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중 1~10% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5(152 g, 100%)를 얻었다.
중간체 6
절차 a: THF(250 mL) 중 중간체 5(70 g, 244.4 mmol)를 N2 하에 플라스크에 충전하고 -15℃로 냉각하였다. 온도가 0℃를 넘지 않도록 하며, 메틸마그네슘 브로마이드(톨루엔/THF 75/25 중 1.4 M, 206 mL)를 적가하였다. 첨가 후, RM을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 RM을 20 mL AcOH와 함께 얼음 상에 부었다. 생성물을 Et2O로 추출하고 유기층을 5% NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 6(53.35 g, 90%)을 얻었다.
절차 b: THF(2 L) 중 중간체 5(150 g, 0.524 mol)의 교반 냉각(0℃) 용액에 THF(0.75 L, 2.25 mol) 중 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하고 2 h 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 상에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 석유 에테르 중 1~5% EtOAc로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6(120 g, 95%)을 얻었다.
중간체 7
중간체 6(53.35 g, 0.22 mol)을 N2 하에 0℃에서 톨루엔(1500 mL) 중에 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드(34.14 g)를 0~5℃에서 첨가하고, 2,2-디플루오로-아세트산 에틸 에스테르(33.01 g, 0.27 mol)를 0~5℃에서 적가하였다. RM을 2 h 동안 RT에서 교반한 후 수중 10% H2SO4로 세척하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 중간체 7(70.50 g, 정량적)을 생성하였다.
중간체 8
중간체 7(70.5 g, 220.8 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 하이드로클로라이드(1:1)(53.22 g, 441.52 mmol) 및 DMF(1500 mL)를 24 h 동안 80℃에서 교반하였다. Et3N(20 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 증발시킨 후 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 4개의 이성질체가 관찰되었다. 첫 번째 분획은 Et2O로부터 결정화되었다. 결정을 여과로 걸러낸 다음, 건조시킨 결과, 중간체 8(24.60 g, 30%)이 생성되었다. 모액으로 화합물의 두 번째 분획이 생성되었다. 결정을 여과로 걸러낸 다음, 건조시킨 결과, 중간체 8(2.53 g, 3%)이 생성되었다.
N.B. “RS”는 중간체가 트랜스 상대 배열을 갖는 2개의 거울상이성질체의 라세믹 혼합물임을 의미한다.
중간체 9, 9a 및 9b
중간체 9
중간체 9a
중간체 9b
MeOH(350 mL) 중 중간체 8(24.6 g, 67 mmol)의 용액에 HCl-iPrOH(350 mL)를 첨가하고 RM을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. RM을 증발시키고 생성물을 EtOH로부터 결정화하였다. 결정을 여과 제거하고 건조시켜, 20.33 g의 미정제물을 생성하고, 여기에 물, Na2CO3 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 12.80g의 중간체 9를 생성하였다. 이 자유 염기를 Prep SFC(정지상: 키랄팩 디아셀(Chiralpak Diacel) AD 30×250 ㎜), 이동상: CO2, ((MeOH - iPrOH 50/50), 0.4% iPrNH2 함유)에 의한 정제에 의해 거울상 이성질체 9a 및 9b로 분리하여 중간체 9a(5 g, 19%, Rt = 7.57분) 및 중간체 9b(5.13 g, 19%, Rt = 9.36분)를 생성하였다.
중간체 9a 및 9b를 자유 염기로 단리하거나, 대안적으로 이들을 MeOH 중에 용해시킨 후 HCl/i-PrOH를 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 염산 염(각 경우, .HCl)을 ACN으로부터 결정화하고, 여과 제거하고 건조시켰다.
B-최종 화합물의 합성
화합물 1
2,6-디메틸피리딘-4-카복실산(1.84 g, 12.2 mmol)을 DCM(100 mL) 중에 교반하고, DIPEA(6.31 g, 48.8 mmol) 및 HBTU(4.63 g, 12.2 mmol)를 첨가하고, RT에서 0.5 h 동안 교반을 계속하였다. 중간체 9b(3.26 g, 12.2 mmol)를 용액에 첨가하고 RT에서 5 h 동안 교반을 계속하였다. NaOH 1 N 용액을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: DCM 중 1% MeOH, 2%, 4%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시키고 생성물을 DIPE로부터 결정화하여, 여과 제거하고 건조시켜, 화합물 1(3.85 g, 79%)을 생성하였다.
화합물의 별도 배치를 Et2O로부터 HCl 염으로 결정화하여 염산 염(.2HCl)(수율: 175 ㎎, 70%, 175 ㎎의 중간체 9b.HCl로부터 시작함)을 생성하였다.
화합물 1의 입체 배열을 진공 원편광 이색성(VCD)에 의해 확인하였다.
분석 파트
용융점
값들은 피크 값이거나 용융 범위이며, 본 분석 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 포함하여 입수된다.
DSC823e(DSC로 표시됨)
용융점은 DSC823e(Mettler-Toledo)로 결정하였다. 용융점은 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다.
[표 1]
선광도
나트륨 램프를 갖춘 Perkin-Elmer 341 편광계에서 선광도를 측정하고 다음과 같이 기록하였다: [α]°(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).
[α]λ T = (100α)/(l×c): 여기서, l은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 선광도 뒤의 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).
[표 2]
SFC/MS 방법
이산화탄소(CO2) 전달용의 이중 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography; SFC) 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되어 있다면, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다.
[표 3a]
[표 3b]
LC/MS 방법
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 이내이다. 적절한 소프트웨어로 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화 가능하지 않은 경우, 부가생성물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 포함하여 입수되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "MSD"는 질량 선택 검출기(Mass Selective Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(hybrid)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카(High Strength silica)를 의미한다.
[표 4a]
[표 4b]
핵 자기 공명(NMR)
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 표준 펄스 시퀀스를 이용하여 Bruker DPX-400 분광계 상에 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 백만 분의 일(ppm) 단위로 기록한다.
화합물 번호 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, 120℃) δ ppm 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 1 H) 1.89 (br dq, J=13.4, 3.1 Hz, 1 H) 2.44 (s, 6 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 3.11 (t, J=12.7 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=12.9, 11.1 Hz, 1 H) 3.57 (td, J=10.8, 4.1 Hz, 1 H) 4.00 - 4.27 (m, 2 H) 6.98 (t, J=54.2 Hz, 1 H) 7.00 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)
약리학적 실시예
본 발명에 제공되는 화합물은 PDE2, 특히 PDE2A의 억제제이다. 몇몇 약리학적 검정에서 평가 화합물(1)의 결과를 아래에 나타낸다.
시험관내 검정 PDE2A
인간 재조합 PDE2A(hPDE2A)를 재조합 rPDE10A 배큘로바이러스 작제물을 사용하여 Sf9 세포에서 발현하였다. 감염 48 h 후에 세포를 수확하였으며, hPDE2A 단백질을 Ni-세파로즈 6FF 상에서의 금속 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다. 평가된 화합물을 100% DMSO 중에서 용해시키고 검정에서 최종 농도의 100배의 농도까지 희석시켰다. 화합물 희석액(0.4 ㎕)을 384웰 플레이트에서 20 ㎕의 인큐베이션 완충액(50 mM Tris pH 7.8, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 완충액 중의 10 ㎕의 hPDE2A 효소를 첨가하고, 10 ㎕ 기질을 10 μM cGMP 및 0.01 μCi 3H-cAMP의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 200 mM ZnCl2가 보충된 17.8 ㎎/ml PDE SPA 섬광 근접 검정) 비드로 이루어진 20 ㎕의 정지 용액으로 반응을 정지시켰다. 30분 동안 비드의 침강 후에, Perkin Elmer Topcount 섬광 계수기에서 방사성 활성을 측정하고, 그 결과를 cpm으로서 표현하였다. 블랭크 값에 있어서, 효소를 반응으로부터 제외시키고, 인큐베이션 완충액으로 대체하였다. 화합물 대신에 1% DMSO의 최종 농도를 첨가하여 대조군 값을 얻었다. 화합물 농도 대비 블랭크 값으로 차감된 대조군 값%의 그래프에 최소 제곱합 방법에 의해 최적화 곡선(best fit curve)을 피팅하며, 최대 절반 억제 농도(IC50) 값을 이러한 곡선으로부터 유도한다.
시험관내 검정 PDE3A
인간 재조합 PDE3A(hPDE3A)를 Scottish Biomedical에 의해 부분 정제된 곤충 세포 용해물로 공급받았고, 이를 인간 뇌로부터 클로닝하여 Sf9 세포에서 발현하였다. 평가된 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고 검정에서의 최종 농도의 100배의 농도까지 희석시켰다. 화합물 희석액(0.4 ㎕)을 384웰 플레이트에서 20 ㎕의 인큐베이션 완충액(50 mM Tris pH 7.8, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 완충액 중의 10 ㎕의 hPDE3A 효소를 첨가하고, 10 ㎕ 기질을 최종 농도의 0.4 μM cAMP 및 2.4 μCi/ml 3H-cAMP의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 이 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 200 mM ZnCl2가 보충된 17.8 ㎎/ml PDE SPA(섬광 근접 검정) 비드로 이루어진 20 ㎕의 정지 용액으로 반응을 정지시켰다. 30분 동안 비드의 침강 후에, Perkin Elmer Topcount 섬광 계수기에서 방사성 활성을 측정하고, 그 결과를 cpm으로서 표현하였다. 블랭크 값에 있어서, 효소를 반응으로부터 제외시키고, 인큐베이션 완충액으로 대체하였다. 화합물 대신에 1% DMSO의 최종 농도를 첨가하여 대조군 값을 얻었다. 화합물 농도 대비 블랭크 값으로 차감된 대조군 값%의 그래프에 최소 제곱합 방법에 의해 최적화 곡선을 피팅하며, 최대 절반 억제 농도(IC50) 값을 이러한 곡선으로부터 유도한다.
시험관내 검정 PDE10A
래트 재조합 PDE10A(rPDE10A2)를 재조합 rPDE10A 배큘로바이러스 작제물을 사용하여 Sf9 세포에서 발현하였다. 감염 48 h 후에 세포를 수확하였으며, rPDE10A 단백질을 Ni-세파로즈 6FF 상에서의 금속 킬레이트 크로마토그래피로 정제하였다. 평가된 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고 검정에서의 최종 농도의 100배의 농도까지 희석시켰다. 화합물 희석액(0.4 ㎕)을 384웰 플레이트에서 20 ㎕의 인큐베이션 완충액(50 mM Tris pH 7.8, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA)에 첨가하였다. 인큐베이션 완충액 중의 10 ㎕의 rPDE10A 효소를 첨가하고, 10 ㎕ 기질을 최종 농도의 60 nM cAMP 및 0.008 μCi 3H-cAMP의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 17.8 ㎎/ml PDE SPA(섬광 근접 검정) 비드로 이루어진 20 ㎕의 정지 용액으로 반응을 정지시켰다. 30분 동안 비드의 침강 후에, Perkin Elmer Topcount 섬광 계수기에서 방사성 활성을 측정하고, 그 결과를 cpm으로서 표현하였다. 블랭크 값에 있어서, 효소를 반응으로부터 제외시키고, 인큐베이션 완충액으로 대체하였다. 화합물 대신에 1% DMSO의 최종 농도를 첨가하여 대조군 값을 얻었다. 화합물 농도 대비 블랭크 값으로 차감된 대조군 값%의 그래프에 최소 제곱합 방법에 의해 최적화 곡선을 피팅하며, 최대 절반 억제 농도(IC50) 값을 이러한 곡선으로부터 유도한다.
[표 5a]
[표 5b]
GLUR1 인산화의 웨스턴 블롯 검출
PDE2는 주로 해마, 피질 및 선조체에서 발현되며 cAMP 및 cGMP를 가수분해할 수 있다. AMPA-R 수송은 PKA(cAMP를 통한) 또는 cGKII(cGMP를 통한)의 활성화를 통해 조절될 수 있다. AMPA-R의 Glu1 서브유닛의 인산화는 LTD(감소) 및 LTP(증가) 발현 및 기억 보유에 결정적인 것으로 나타났다.
방법
화합물(1)(10% CD + 1 HCl 중 용해됨)을 스프라그 다울리 래트(180~200g; 10 및 40 ㎎/㎏)에 p.o.(경구) 투여하고 2시간 후, 동물의 머리를 제거하여 희생시켰다. 해마를 절제하고 조직을 급속 냉동하여 -80℃에 보관하였다.
해동 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 및 5 mM EDTA가 보충된 조직 추출 시약 중에서 조직 용해를 수행하였다. LDS 샘플 완충액 및 환원제(Life Technologies, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에 의해 단백질 샘플을 변성시키고, 마지막으로 50 ㎍의 단백질을 로딩하고 90~160 V에서 10% Bis-Tris 폴리아크릴아미드 겔(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 전기영동하였다. 이어서 겔 상의 단백질을 Trans-blot Turbo 전달 시스템(Bio-Rad)을 사용하여 Trans blot turbo 0.2 ㎛ 니트로셀룰로스 막(Bio-Rad) 상에 전기블로팅하였다. 막을 5% 탈지 건조유(Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA)를 함유하는 Tween-20 Tris 완충 식염수(TBS-T: 10 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20) 중에 RT에서 1 h 동안 차단하고, 온화하게 진탕하며 4℃에서 하룻밤 동안 일차 항체와 인큐베이션하였다(Total Glu1 Abcam 31232, Ser845 pGlu1 Abcam 76321, 둘 다 희석도 1/1000). 블롯을 TBS-T 완충액으로 5회 세척하고 RT에서 1 h 동안 이차 항체(이차 당나귀 항-토끼 HRP-접합물, 희석도 1/1000)와 인큐베이션하였다. SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Thermo scientific, Cramlington, United Kingdom)를 통해 TBST 완충액으로의 세척 후 면역염색이 드러났다. 신호를 포착하고 화학발광(G-box Syngene, Syngene, Cambridge, United Kingdom)에 의해 정량하였다.
이러한 평가의 결과는 도 1에 나타낸다.
화합물(1)에 의한 PDE2 점유도
방법
방사 리간드(문헌[Buijnsters et al., (2014) Structure-Based Design of a Potent, Selective, and Brain Penetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement. ACS Med Chem Lett. 5(9):1049-53]에서의 화합물(12))로 [3H]B-17a를 사용하는 생체외 자가방사선술(WO2013/000924에 기재됨)에 의해 PDE2A의 점유도를 평가하였다.
수컷 위스터(Wistar) 래트(200~250 g)에 비히클 또는 증가하는 선량의 [3H]B-17a를 경구 투여에 의해 처리하고 1시간 후 희생시켰다. 뇌를 두개로부터 즉시 제거하여 드라이-아이스로 냉각된 2-메틸부탄(-40℃) 중에 급속 냉동하였다. 20 μm-두께의 선조체 섹션을 Leica CM 3050 크리오스타트-마이크로톰(van Hopplynus, Belgium)을 사용해서 절단하고, 현미경 슬라이드(SuperFrost Plus Slides, LaboNord, France) 상에 해동-실장하고, 사용 시까지 -20℃에서 보관하였다.
해동 후, 섹션을 저온 기류 하에 건조시키고 1분 동안 0.3% BSA 함유 Tris-HCl(50 mM, pH 7.4) 중 30 nM [3H]B-17a와 인큐베이션하였다. 약물-처리 및 비히클-처리 동물로부터의 뇌 섹션을 병렬 인큐베이션하였다. PDE2A 효소를 함유하지 않는 뇌 영역인 소뇌 섹션 상에서 비특이적 결합을 측정하였다. 인큐베이션 후, 과량의 [3H]B-17a를 빙냉 완충액 중 2회 10분 세척 제거한 후, 증류수 중에 신속히 침지시켰다. 이어서 섹션을 저온 기류 하에 건조시켰다.
뇌 섹션을 4시간 동안 β-이미지화 장치(Biospace, Paris)에 로딩하고, 표시된 뇌 영역에서 나오는 방사활성을 Beta 비젼 프로그램(Biospace, Paris)을 사용해서 정량하였다. 특이적 결합은 선조체에서의 총 결합 및 소뇌에서의 비특이적 결합 간 차이로 결정하였다. 동물에 투여된 약물의 수용체 점유도%는 100% - 처리 동물에서 표지된 수용체%에 상응하였다. ED50-값의 결정을 위해, 수용체 점유도%를 용량에 대해 도식화하고 최적화의 시그마형 log 용량-효과 곡선을 GraphPad Prism 프로그램을 사용해서 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 95% 신뢰도 한계를 갖는 ED50(50% 수용체 점유도를 생성하는 약물 용량)을 용량-반응 곡선으로부터 계산하였다.
이러한 평가의 결과는 도 2에 나타낸다.
시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 효과
중요한 시약
mM 단위로 수크로스(150), NaCl(40), KCl(4), NaH2PO4.H2O(0.3), MgCl.6H2O(7), NaHCO3(26), CaCl2.2H2O(0.5), D-글루코스(10)를 함유하고, 95% O2 및 5% CO2 기체 혼합물로 평형화된 수크로스 절제 완충액. 평형화 및 기록 동안 사용되며, mM 단위로 NaCl(124), KCl(2.7), NaH2PO4.H2O(1.25), MgSO4.7H2O(1.3), NaHCO3(26), CaCl2.2H2O(2), D-글루코스(10), 아스코르브산(2)을 함유하고, 95% O2 및 5% CO2 기체 혼합물로 평형화된 인공 뇌척수액(ACSF). CNQX 및 카이누렌산(Kynurenic acid)을 각각 50 μM 및 1 mM 농도로 ACSF 중에 제조하였다. 화합물(1)을 ACSF 중 스톡 용액(DMSO 함유)으로부터 최종 DMSO 농도가 0.1%를 초과하지 않도록 신선 제조하였다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich에서 입수하였다.
동물(종, 체중 및 성별)
사용한 동물은 Charles River Germany에서 제공되는 145 내지 200 g 체중 범위의 수컷 스프라그 다울리 래트였다.
해마 슬라이스의 제조
수평 뇌 슬라이스(300 μm)를 표준 프로토콜에 따라 이소플루란으로 마취된 수컷 스프라그 다울리 래트의 중앙- 내지 배측 해마로부터 수득하였다. 0.1 ㎜/s의 속도로 저온(4℃) 수크로스 절제 완충액 중 진동 조직 슬라이서(Leica VT1200S)를 사용해서 슬라이스를 절단하였다. 절단 후, 슬라이스를 20분 동안 35℃에서 평형화하도록 둔 후 인공 뇌척수액(ACSF) 중 적어도 1시간 동안 RT에서 회복하게 두었다. 하나의 뇌로부터 3 내지 4개 슬라이스를 제조하였다.
평가 시스템
모든 데이터를 4-채널 자극 발생장치 및 60-채널 A/D 카드에 연결된 60-채널 증폭기 헤드-스테이지로 구성된 MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen, Germany)에서 상업적으로 이용 가능한 MEA 설정으로 기록하였다. 자극, 기록 및 분석을 위한 소프트웨어는 각각 Multi Channel Systems에서 상업적으로 이용 가능한 것들인 MC Stim(II 2.0.0 release) 및 MC Rack(3.8.1.0 release)이다. 모든 실험은 100 ㎛ 떨어져 배치된 60개의 팁-형상 60-㎛-높이 전극으로 이루어진 3-차원 MEA(Ayanda Biosystems, S.A., CH-1015 Lausanne, Switzerland)로 수행하였다. MEA 전극은 임피던스가 600 kΩ 초과 900 kΩ 미만인 백금으로 제조된다.
실험 설계
시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 효과를 해마 슬라이스에서 세포외 영역 전위를 기록하여 조사하였다. 시냅스 전달은 기록 전극 주위의 신경 세포 모집단에서 동기화된 시냅스 활성을 반영하는 세포외 영역 전위의 편향을 생성할 수 있음이 잘 확립되어 있다.
세포외 영역 전위 기록. 회복 후, 뇌 슬라이스를 현미경 하의 MEA 칩 상에 실장하고 해마의 이끼 섬유 시냅스(치아 이랑 - CA3) 영역에 60개의 기록 전극을 배치하였다. ACSF 용액을 2 mL/분의 속도로 연속 관류하였다. MEA 챔버의 온도를 MEA 증폭기 헤드스테이지에 배치된 펠티어(Peltier) 요소로 32 ± 0.1℃에서 유지하였다. 모든 데이터를 MultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen, Germany)에서 상업적으로 이용 가능한 MEA 설정으로 기록하였다. 칩의 2개의 인접 전극을 선택하여 치아 이랑의 폐문 영역 내 이끼 섬유를 자극하고 fEPSP를 해마의 CA3 영역 내 말단 구역 영역에서 기록하였다. 30 ms만큼 분리되고 60 s마다 반복되는 2회 연속 전기 펄스(펄스 폭 100 μs, 및 최대 진폭 대비 전류 자극 강도(μA) 40%)를 입력하여 이끼 섬유를 자극함으로써 영역 세포외 시냅스-후 전위(fEPSP)를 유발하였다. 비히클(DMSO)로 처리하도록 무작위 할당된 슬라이스로부터 대조 실험을 동시에 수행하였다. N은 슬라이스의 수를 나타내며, 동물 당 보통 3~4개 슬라이스를 사용하였다. 시냅스-후 신경 세포 수준에서 유발된 반응(fEPSP)을 이들이 정확한 위치, 안정한 베이스라인(연속 10분 동안 +/- 10% 내의 변동, 진폭 >100 μV)을 포함하는 소정 품질 기준을 충족하는 경우 기록한다. 선택 전극으로부터의 fEPSP를 5 kHz에서 샘플링하고 오프라인 분석을 위해 PC의 하드 디스크 상에 기록하였다. 병렬적으로, 선택 전극의 fEPSP 진폭을 온라인으로 컴파일링하여(MC Rack 프로그램 이용) 실험을 모니터링하고 품질을 추적하였다. 데이터를 오프라인 분석을 위해 스프레드시트 파일에서 도식화한다.
약한 장기 증강(LTP)을 단일 고주파 자극(HFS)에 의해 유발하여 fEPSP의 최대 증강보다 적게 생성하였다.
이 평가 결과를 기저 시냅스 전달에 대한 화합물(1)의 효과에 대해 도 3 및 4에 그리고 약한 장기 증강 프로토콜을 이용한 LTP의 유도 촉진에 대한 화합물(1)의 효과에 대해 도 5에 나타낸다. 흥미롭게도, 다른 PDE2 억제제, 예컨대 4-(1-아제티디닐)-7-메틸-5-[1-메틸-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1H-피라졸-4-일]-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진[CAS 1394033-54-5](WO2012114222, Pfizer)으로 유사한 결과가 수득되었다(도 6 참조).
단회 투여 PK/PD PDE2i 개 연구
이러한 연구를 위해 수컷 및 암컷 마샬 비글 개(1~6y): 처리군 당 2마리 수컷 및 2마리 암컷을 사용하였다. 뇌척수액(CSF)을 기구가 삽입된 의식이 있는 동물에서 바늘 가이드 캐뉼라를 통해 외측 뇌실로부터 샘플링하였다.
베이스라인 CSF 및 혈액 샘플을 투여 2 내지 5일 전에 채취하였다. 개를 하룻밤 금식시키고 다음날 아침에 공복 위에 투여하였다(급식에 의해 경구로). 투여 후 사전 결정된 시점에 혈액 및/또는 CSF를 화합물 수준 및 cGMP의 측정을 위해 수집하였다. cGMP 분석을 LC-MS/MS에 의해 수행하였다: 25 ㎕ CSF를 125 ㎕ 인공 CSF(STIL(20 ng/ml))로 희석하고, 원심분리하고, 25 ㎕를 주사하였다. 사용한 시스템은 Shimadzu SIL-30 UPLC-시스템(Hypercarb(50 ㎜×1 ㎜(3 ㎛)) 컬럼, 염기성(10 mM 암모늄 카보네이트) 수성-아세토니트릴 구배(5.5분 내에 5%에서부터 98%로), 250 ㎕/분의 유속) 및 ESI 소스(선택적 MRM 전이(m/z 346.1->152.1(75 msec 드웰시간))가 장착된 API Sciex 5500 시스템이었다. 이 연구 결과를 도 7에 요약한다. 화합물(1)의 단회 투여 후, 0.5 ㎎/㎏으로 3/8 동물에서 경도 내지 중등도 진전; 1 ㎎/㎏으로 7마리 중 6마리 동물에서 진정 및/또는 진전(한 마리 동물은 제한된 화합물 스톡으로 인해 투여하지 않았음)이 관찰되었다. 혈장 약동학은 비-투여 선형을 나타내었다. CSF 중 cGMP의 용량 관련 증가가 존재하였다. 분석 오차로 인해 PDE2 H-2의 비히클 군에서는 개별 데이터가 제한된다(1, 4 및 8 h에 n=2).
PDE2 억제가 마취된 래트에서 시냅스 형성력을 강화함: 화합물(1)을 이용한 케이스 파일롯 연구
도입
시냅스 형성력은 여러 신경생물학적 기능에 대한 기본 메커니즘이다. 해마뿐만 아니라 피질에서 시냅스 강도의 장기-지속성 고도 편재 증가 형태인 장기 증강(LTP)은 기억 및 학습을 위한 시냅스 기재이다(Cooke and Bliss, Curr Opin Investig Drugs. 2005:6(1): 25-34). 시냅스 강도의 증가 및 감소는 시냅스전 및 시냅스후 신경 세포의 활성, 기억에서 여러 항목의 감각 표시 설정 및 적절한 운동 반응의 생성에서 뇌 작동을 어떻게 네트워크화하는지에 의존한다. 온전한 뇌에서, 이러한 시냅스 변형의 상이한 특징은 상이한 유형의 네트워크 작동 및 몇몇 상이한 뇌 회로 시스템의 작동에 중추적이다. 따라서, LTP는 알츠하이머병과 같은 노화성 정신적 및 신경퇴행성 장애에서 손상되는 것으로 예상된다(Bergado and Almaguer, Neural Plast. 2002;9(4):217-32; Rowan et al., Biochem Soc Trans. 2005;33: 563-7). 동물에서, 온전한 고도로 상호연결된 뇌 영역에서 마취 하에 수행된 절차는 단일 펄스 또는 페어링된 펄스로 전달된 저주파 및 고주파를 이용한 강축 전기 자극 후 해마-피질 회로에서 유효 접속력 및 형성력의 지속되는 변화를 조사하기 위한 강력한 도구를 제공한다(Albensi et al., Exp Neurol. 2007; 204:1-13). 이 연구는 손상된 시냅스 강도의 발생에 내재하는 신경 회로의 이해를 확장하는 것을, 즉 시냅스 약화를 매개하는 특정한 영역-간 네트워크 연결에 의해 보유되는 특정한 생물학적 표적의 직접-회로 경로 및 역할을 결정하는 것을 돕는다. 이 절차는 신경형성력의 병리적 형태를 복원시키는 것을, 예를 들어 관련된 인지 및 학습 능력에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 예상되는 시냅스 효능을 증가시킴으로써 LTP 및 네트워크 접속력에서의 결핍을 역전시키는 것을 목표로 하였다(Cooke and Bliss, 2005; Albensi et al., 2007).
포스포디에스테라제(PDE)는 제2 메신저 3’,5’-환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 3’,5’-환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 대사 비활성화에 관여하는 효소 클래스이다(Francis et al. Physiol Rev. 2011, 9: 651-90). 최대 11개 패밀리의 PDE가 이의 구조적, 효소적 및 분포에 기반하여 분류되었다(Omori and Kotera Circ Res. 2007;100:309-27). 환형 뉴클레오티드 신호전달의 증강에서 PDE의 역할은 이들 효소를 흥분성을 조절하고 신경 세포 의사소통의 효과를 강화하기 위한 매력적 표적으로 만든다. 뇌에서, PDE2는 주로 피질, 해마 및 선조체에서 발현되며 여기서 cAMP의 가수분해를 제어한다. 지난 수 년에 걸쳐, 연구진들은 형성력 및 인지 절차에 작용하는 세포내 제2 메신저 cGMP 및 cAMP를 변형하는 방식으로서 PDE2 억제제의 개발에 집중하였다(Duinen et al., Curr Pharm Des. 2015;21:3813-28; Gomez and Breitenbucher, Bioorg Med Chem Lett. 2013;23: 6522-7; Xu et al., Neurobiol Aging. 2015; 36:955-70; Barco et al., Expert Opin Ther Targets 2003; 7: 101-114).
본 연구에서, 화합물(1)을 사용하여 PDE2의 억제가 마취된 성체 스프라그 다울리의 치아 이랑에서 흥분성 또는 시냅스 증강을 발현하는 능력에서 변경을 야기하는지를 조사하였다.
재료 및 방법
동물
본 실험은 국제 실험실 동물 케어 평가 및 승인 협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International, AAALAC)의 가이드라인, 및 1986년 11월 24일 유럽 연합 지침(86/609/EEC)을 엄격히 따르며 수행하였고 현지 윤리 위원회의 승인을 받았다. 스프라그 다울리 래트(수술 시 체중 170~200 g)는 이들의 제어되는 환경 조건 하에 유지되는 동물 시설에 도착 후 12 h 명/암 주기(07:00 AM에 조명)에 배치된 통기 케이지에 그룹 수용하였다.
수술 및 전기생리
래트를 우레탄 1.5 g/체중㎏의 복강 내 주사로 마취하였다. 동물을 전극 삽입을 위해 정위 프레임에 배치하고, 이의 체온을 직장 프로브를 통해 계속 모니터링하며 히팅 패드로 37℃에서 유지하였다. 완전한 마취를 보장하기 위해 필요한 경우 우레탄 보충 투여(0.2~0.5 g/㎏)를 제공하였다. 자극 및 기록 전극을 위해 왼쪽 해마 구조 위치에서 두개에 2개의 작은 구멍(1 ㎜ 지름)을 뚫었다. 양극성 자극 전극; 0.125 ㎛ 떨어져 수평 분리된 팁을 갖는 한 쌍의 꼬인 스테인레스 스틸 폴리이미드-코팅 와이어(MS303/13-B. PlasticsOne)를 내측 퍼포먼트(performant) 경로(mPP)에 배치하였고(AP -7.5, ML -3.8, DV -2.5), 스테인레스 코팅 기록 전극(MS303T-2-AIU, 0.008-0.005)을 등쪽 해마의 치아 이랑(DG) 영역에 배치한다(AP -2.8, ML -3.8, DV -3.8). 두 구멍을 통해 경막을 뚫고, 자극 및 기록 전극을 피질 및 해마의 상부 층을 통해 등쪽 해마의 mPP 및 DG 내로 매우 느리게(0.2 ㎜/분) 내렸다. 수술 동안, 동물의 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.
영역 흥분 시냅스후 전위(fEPSP) 기울기를 흥분성 시냅스 전달의 척도로 사용한다. 정전류 장치(MC, Germany)에 의해 생성된 단회 단일위상 제곱 0.1 또는 0.2 ms 파 펄스를 예를 들어 mPP에 적용하고 유발 반응이 DG에서 생성된다. 세포외 영역 전위를 증폭시킨다; 밴드 패스를 1 Hz 내지 2 kHz로 필터링하고, 디지털화하고, 맞춤형 소프트웨어를 사용해서 분석하였다. 최대 반응을 갖는 음성 편향 fEPSP가 관찰될 때까지 전극을 낮추었다. 측정 전 흥분성을 확실히 안정화하기 위해 최소 30분 방치한다. 다음으로, 50 내지 500 μA 범위의 자극 세기를 갖는 단일위상 정전류 펄스를 전달하여 입력/출력(I/O) 곡선을 생성하고, 최대 PSA 및 fEPSP 기울기를 결정한 후 최대 반응의 50%를 생성한 자극 세기(즉, 평가 펄스)를 이후 실험에서 사용하였다.
LTP 유도: 이후 평가 자극을 강축 자극 이전 및 이후 5분마다 적용하였다. 고주파 자극에 의해 반응을 유발하였다(20 제곱파 펄스, 200 Hz에서 0.2 ms 기간, 5 ms 자극-간 간격을 갖는 10회 자극 훈련, 2초의 훈련-간 간격을 가짐). 실험 동안, 베이스라인 기록 30분 동안, 약물 적용 또는 강축 자극(LTP 유도에 대한 대조군) 직전 측정된 각각의 시점에 대해 5개의 유발 반응을 평균내었다. 시냅스 증강 크기를 안정한 30분의 약리학적 기간에 걸쳐 평균낸 기울기 대비 강축 자극 이후 시간 간격에서의 진폭 DG 모집단 스파이크에서의 증가%(PSA)뿐만 아니라 fEPSP 기울기로 표현한다.
선택 펄스 세기에서의 반응을 수집하고 강축 후 최대 130분까지 평균내었다. 모집단 스파이크의 진폭을 제1 음성 피크(b)에 대한 제1 양성 피크(a)의 진폭 및 제2 양성 피크(c)에 대한 음성 피크(b)의 진폭의 평균으로서 정의하였다: [(a - b)/(c - b)]/2. fEPSP의 기울기 정량에 있어서, 모집단 스파이크에 의한 오염을 배제하기 위해 파형의 매우 초기 성분(ΔV/Δt)만 측정하였다.
조직학
전기생리 연구의 말기에, 20초 동안 500 μA의 전기 자극을 전달하여 자극 및 기록 전극의 말단 팁에서 병소를 생성하고 전극 배치의 조직학적 확인을 위해 뇌를 수확하였다. 뇌 섹션(20 ㎜)을 광학 현미경을 사용하여 검사하였다. 전극 배치가 부정확한 동물은 연구에서 제외하였다.
약물
화합물(1)을 피하(SC) 투여를 위해 10% 사이클로덱스트린(CD) + 1HCl + NaCl 중에 용해시켰다.
통계
각각의 동물에 대해, 30분에 걸쳐 안정한 베이스라인(강축-전) 반응을 평균내고, 평균을 100%인 것으로 정상화하고, 강축 후 반응 데이터를 베이스라인 평균 대비 표현하였다. 강축 후 비히클 및 화합물(1)의 효과 비교를 순위에 대한 원-웨이 반복 측정 분산 분석(ANOVA)에 이어 베이스라인(100% 값) 대비 Dunnett 포스트 혹 비교를 사용하여 30분 간격으로 수행하였다. 별도 시점에서의 처리 간 차이를 투-테일 Student 평가를 사용하여 검사하였다. 모든 통계 절차는 StatExact 소프트웨어를 사용해서 수행하였다.
결과
강축 전 베이스라인 동안 비히클-처리 대조군 간에 유의미한 변화가 확인되지 않았으므로, 기저 시냅스 전달은 화합물(1)에 의해 영향받지 않았다(도 8b). LTP 유도 패러다임 동안, 화합물(1)의 피하 투여(40 ㎎/㎏)는 지속되는(2 h 초과) 시냅스 증강을 강화하였다(도 8b). 강축 완료 0~30분 후, PSA 기울기는 비히클 수준(124 ± 5%, p<0.05) 대비 164 ± 13%였다. 강축 90~120분 후, PSA 진폭이 여전히 더 높았다(비히클 수준 116 ± 17% 대비 179 ± 20%, p<0.05). 유사하게, 자극-반응 곡선의 분석은 비히클 조건 대비 fEPSP 기울기의 유의미한 지속성 증가를 드러내었다(90~120분: 비히클 수준 94 ± 7% 대비 137 ± 24 %, p<0.05)(도 8c).
전체적으로, 화합물(1)은 생체내 LTP를 촉진하지만, 기저 시냅스 전달에는 영향을 미치지 않는다.
예상 조성물 실시예
이들 실시예에 걸쳐 사용되는 “활성 성분”은 화합물(1), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
1. 정제
화합물(1)
5 ~ 50 ㎎
인산이칼슘
20 ㎎
락토스
30 ㎎
활석
10 ㎎
스테아르산마그네슘
5 ㎎
감자 전분
200 ㎎이 되게 하는 양
2. 현탁액
각각 1 밀리리터가 하나의 화합물(1) 1 내지 5 ㎎, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎, 벤조산나트륨 1 ㎎, 소르비톨 500 ㎎ 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사액
수중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 본 발명의 화합물(1)을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
화합물(1)
5~1000 ㎎
스테아릴 알코올
3 g
라놀린
5 g
화이트 석유
15 g
물
100 g이 되게 하는 양
합리적인 변형예들은 본 발명의 범주를 벗어나는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서 기술된 발명은 당업자에 의해 다수의 방식으로 변화될 수 있음이 자명할 것이다.
Claims (10)
- 화학식 1을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 염산 염.
- 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제3항에 따른 약학 조성물의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 기억 획득 및 통합에 관한 장애; 뇌졸중; 및 자폐 장애의 군으로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 제3항에 따른 약학 조성물.
- 제5항에 있어서,
정신병 장애가 정신분열병; 정신분열형 장애; 정신분열정동 장애; 망상 장애; 물질-유도된 정신병 장애; 편집형 인격 장애; 및 분열형 인격 장애의 군으로부터 선택되며;
불안 장애가 공황 장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박-충동 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애의 군으로부터 선택되며;
운동 장애가 헌팅턴병 및 운동이상증; 파킨슨병; 하지불안 증후군 및 본태성 진전; 투렛 증후군 및 다른 틱 장애의 군으로부터 선택되며;
물질-관련 장애가 알코올 남용; 알코올 의존증; 알코올 금단; 알코올 금단 섬망; 알코올-유도된 정신병 장애; 암페타민 의존증; 암페타민 금단; 코카인 의존증; 코카인 금단; 니코틴 의존증; 니코틴 금단; 아편유사제 의존증 및 아편유사제 금단의 군으로부터 선택되며;
기분 장애가 우울증; 조증; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애; 순환성 장애; 기분저하 장애; 주요 우울 장애; 치료-저항성 우울증; 및 물질-유도된 기분 장애로부터 선택되며;
신경퇴행성 장애가 파킨슨병: 헌팅턴병; 치매; 알츠하이머병; 다발 경색 치매; AIDS-관련 치매 또는 전측두엽 치매의 군으로부터 선택되며;
주의력 및/또는 인지 결함을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태가 알츠하이머병과 연관된 치매; 다발 경색 치매; 레비소체병으로 인한 치매; 알코올성 치매 또는 물질-유도된 지속성 치매; 뇌내 종양 또는 대뇌 외상과 연관된 치매; 헌팅턴병과 연관된 치매; 파킨슨병과 연관된 치매; AIDS-관련 치매; 픽(Pick's)병으로 인한 치매; 크로츠펠트-야콥병으로 인한 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상 후 스트레스 장애; 뇌졸중; 진행성 핵상 마비; 정신 지체; 학습 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD); 경도 인지 장애; 아스퍼거 증후군; 연령-관련 인지 장애; 및 지각, 집중, 학습 또는 기억에 관련된 인지 장애의 군으로부터 선택되며;
기억 획득 및 통합에 관련된 장애가 기억 장애로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물. - 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료적 유효량의 제1항 내지 제2항에 정의된 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는 제3항에 정의된 약학 조성물의 제조 방법.
- 제5항 또는 제6항에 기술된 병태의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 추가 의약품과 병용하는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
- 제5항 또는 제6항에 기술된 병태의 치료 또는 예방에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 병용 제조물로서, (a) 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물; 및 (b) 추가 의약품을 포함하는 제품.
- 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 치료량의 제3항에 따른 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 정신병 장애 및 병태; 불안 장애; 운동 장애; 약물 남용; 기분 장애; 신경퇴행성 장애; 주의력 및/또는 인지 결함을 증상으로 포함하는 장애 또는 병태; 기억 획득 및 통합에 관한 장애; 뇌졸중; 및 자폐 장애의 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법.
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