JP7021208B2 - PDE2阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、CHF2またはCH3であり;
Aは、(a-1)および(a-2)
から選択される基であり、式中、
R2は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシ;および1-モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される2-ピリジル、1-イソキノリニル、4-キナゾリニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルおよびフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルから選択される)
の化合物およびその立体異性体型ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を対象とする。
「C1~4アルキル」は、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、メチル、エチル、1-プロピル、1-メチル、ブチル、1-メチル-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1,1-ジメチルエチルなど、1つ、2つ、3つまたは4つの炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基を定義する。「C1~4アルキルオキシ」は、エーテル基を示すものとし、ここで、C1~4アルキルは、本明細書中で定義されるとおりである。「ハロ」は、フルオロ、クロロおよびブロモを示すものとする。「C3~7シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを示すものとする。
実験手順1
本明細書では、それぞれ式(I-A)および式(I-B)(式中、RBは、式(a)または(b)の基である)の化合物と称される最終化合物は、好都合には、当技術分野で知られる手順に従ってハロゲン化物(III)との反応によって作製され得る(反応工程A)。前記変換は、好都合には、式(II-a)または(II-b)の中間体におけるピペリジン型官能基を、100~160℃に加熱するなどの熱的条件下、DCMまたはDMSOなどの好適な溶媒の存在下、DIPEAまたはK2CO3などの好適な塩基の存在下で(III)と共に処理することによって行われ得る。式(III)の試薬は、市販されているか、または当技術分野で知られる手順によって作製することができる。
B:N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとの反応
C、F:1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン塩酸塩との反応
D:保護基切断
E:2,2,-ジフルオロ-酢酸エチルエステルとの反応
本発明による化合物は、PDE2、特にPDE2Aの酵素活性を阻害し、その結果、PDE2を発現する細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルを上昇させる。したがって、PDE2の酵素活性の阻害は、細胞内のcAMPまたはcGMPの量が不足することにより引き起こされる疾患の治療に有用であり得る。PDE2阻害剤は、正常レベルを超えてcAMPまたはcGMPの量を上昇させることが治療効果をもたらす場合にも有益であり得る。PDE2の阻害剤は、神経障害および精神障害を治療するために使用され得る。
本発明は、神経障害および精神障害などのPDE2の阻害が有益である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
中間体1
手順a:4-メチル-3-ピリジンカルボン酸塩酸塩(1:1)(40g、230.4mmol)を硫酸(20mL)およびMeOH(400mL)の還流混合物に加えた。混合物を一晩還流させ、次にそれを蒸発させ、得られたスラリーを水(360mL)中のNaHCO3(64g)の***液に加えた。生成物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体1を得た(28.70g、83%)。
手順a:水素化フラスコにAcOH(500mL)を充填し、次にPtO2(15.02g、66.2mmol)を加えた。中間体1(50g、330.8mmol)を加え、混合物を50℃で7日間水素化した。反応混合物をdicalite(登録商標)上で濾過し、濾液を蒸発させて、中間体2(52g)を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
手順a:DCM(869mL)中の中間体2(52g、330.8mmol)の溶液にDIPEA(85.5g、661.5mmol)およびDMAP(4.04g、33.08mmol)を加えた。次に、二炭酸ジ-tert-ブチル(72.19g、330.8mmol)を少しずつこの溶液に加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフ(シリカゲル、溶離剤:DCM、DCM中1%のMeOH、2%、4%)により精製した。所望の画分を蒸発させて、中間体3を得た(64.1g、75%)。
手順a:中間体3(64.1g、249.1mmol)をMeOH(500mL)中において室温で撹拌した。NaOH(2M、747.3mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1NのHClで酸性化し、生成物をEt2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体として中間体4を得た(59.70g)。
手順a:THF(800mL)中の中間体4(59.7g、0.25mol)の溶液にジ-1H-イミダゾール-1-イル-メタノン(54g、0.33mol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。別のフラスコ中において、ACN(500mL)中のN-メトキシ-メタンアミン塩酸塩(1:1)(32.93g、0.34mol)の懸濁液にトリメチルアミン(35.75g、0.35mol)を加えた。両方の混合物を合わせて、監視しながら50℃で撹拌した。中間生成物が反応混合物から晶出し、これは、所望の生成物を形成するようにN-メトキシ-メタンアミンと反応しなかった。中間体が溶解されるまでDCMを加えた。反応物を80℃で1週間撹拌したままにした。溶媒を蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、水、20%のAcOH溶液および最後に飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:DCM中2%のMeOH、4%)により精製した。純粋な画分を蒸発させて、中間体5を得た(70g、定量的)。
手順a:THF(250mL)中の中間体5(70g、244.4mmol)をN2下でフラスコに充填し、-15℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(トルエン/THF 75/25中1.4M、206mL)を、温度が0℃を超えないように滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を20mLのAcOHと共に氷上に注いだ。生成物をEt2Oで抽出し、有機層を5%のNaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体6を得た(53.35g、90%)。
中間体6(53.35g、0.22mol)を、トルエン(1500mL)中においてN2下0℃で撹拌した。カリウムtert-ブトキシド(34.14g)を0~5℃で加え、2,2-ジフルオロ-酢酸エチルエステル(33.01g、0.27mol)を0~5℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水中10%のH2SO4で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体7を得た(70.50g、定量的)。
中間体7(70.5g、220.8mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン塩酸塩(1:1)(53.22g、441.52mmol)およびDMF(1500mL)を80℃で24時間撹拌した。Et3N(20g)および二炭酸ジ-tert-ブチル(20g)を加えた。混合物を30分間撹拌し、蒸発させ、次にEtOAcに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。4つの異性体が観察された。第1の画分がEt2Oから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体8を得た(24.60g、30%)。母液は、化合物の第2の画分を生じた。結晶を濾別し、乾燥させて、中間体8を得た(2.53g、3%)。
MeOH(350mL)中の中間体8(24.6g、67mmol)の溶液にHCl-iPrOH(350mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物がEtOHから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させ、20.33gの粗製物を得て、それに水、Na2CO3およびDCMを加えた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、12.80gの中間体9を得た。この遊離塩基を分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm;移動相:CO2、(0.4%のiPrNH2と共に(MeOH-iPrOH 50/50))による精製によってエナンチオマー9aおよび9bへ分離して、中間体9a(5g、19%、保持時間=7.57分)および中間体9b(5.13g、19%、保持時間=9.36分)を得た。
N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(20mL、0.91g/mL、0.14mol)中のI-6(7.3g、0.03mol)の撹拌混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン(2×20mL)と共蒸発させて、茶色の残渣としてI-7(9.4g、収率100.1%)を得て、これを次の工程にそのまま使用した。
AcOH(50mL、1.05g/mL、1.75mol)中のI-10(9.4g、0.03mol)の混合物にHOAc(50mL、1.05g/mL、1.75mol)中の3-アミノ-1,2,4-トリアゾール(2.68g、0.03mol)の混合物を加え、結果として生じる反応混合物をDrysyn(登録商標)金属製ヒーティングブロックにおいて130℃で15分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、DCM(0.2L)で希釈し、1 NaOHによりpH約8まで処理した。層を分離し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色の油を得て、これを、DCM中の0~3%の7N NH3/MeOHの勾配で溶離するRedisep(登録商標)120gフラッシュカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、約1:4=シス:トランス混合物の黄褐色の油として中間体11を得た(2.15g、収率21.42%)。
MeOH(50mL、0.79g/mL、1.23mol)中のI-11(2.15g、0.0065mol)の撹拌混合物をHCl(iPrOH中の6M)(50mL、6M、0.3mol)で処理し、室温で16時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これをEt2O(200mL)とACN(30mL)との混合物で16時間トリチュレートした。この固体を濾過により回収し、乾燥させて、オフホワイト固体のシス/トランス混合物(18%/82%)として中間体12を得た(1.7g、収率97.87%)。
MeOH(165mL)中のI-11(23g、0.0694mol)の撹拌混合物をHCl(iPrOH中の6M)(165mL、6M、0.986mol)で処理し、室温で16時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これを水およびDCMで希釈し、Na2CO3で処理した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、これをSCF(固定相:Chiralpak(登録商標)Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、MeOH-iPrOH(50-50)+0.4%iPrNH2)を用いて精製して、中間体12aおよび12bを得た。これをMeOH(100mL)中に溶解させ、HCl(iPrOH中の6M)(100mL)で0℃において2時間処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をEt2O中において0℃で撹拌して、中間体12a(9.25g、43%)および中間体12b(8.8g、42%)を得た。これらをMeOH(100mL)中に溶解させ、HCl(iPrOH中の6M)(100mL)で0℃において2時間処理した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をEt2O中において0℃で撹拌して、中間体12a(9.25g、43%、保持時間=3.54分、[α]20 D=-17.47°(c 0.54、DMF))および中間体12b(8.8g、42%、保持時間=3.24分、[α]20 D=+16.5°(c 0.52、DMF))を得た。
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2,8-ジカルボン酸,8-(1,1-ジメチルエチル)2-メチルエステル[1033820-28-8](4.77g、17.71mmol)をMeOH(41.608mL)中において室温で撹拌した。NaOH(106mL、1M、106mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。MeOHを蒸発させた。反応混合物を1NのHClで酸性化し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体13を得た(4.52g、100%)。
中間体13(4.52g、17.704mmol)をDCM(200mL)に溶解させた。次に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.454g、35.407mmol)およびEt3N(5.37g、53.1mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した。次に、HATU(7.41g、19.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(100mL)に注いだ。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCMからDCM中の1%MeOH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体14を得た(3.03g、57%)。
THF(50mL)中の中間体14(3.03g、10.2mmol)をN2下でフラスコに移し、-15℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(12.7mL、1.4M、17.8mmol)を、温度が0℃を超えないように滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をAcOH(20mL)と共に氷上に注いだ。生成物をEt2Oで抽出し、有機層を5%のNaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲル(溶離液:DCM)上で精製した。純粋な画分を蒸発させて、中間体15を得た(2.57g、100%)。
中間体15(2.57g、0.0101mol)をトルエン(150mL)中においてN2下0℃で撹拌した。カリウムtert.-ブトキシド(1.59g、14.2mmol)を0~5℃で加え、ジフルオロ酢酸エチル(1.52g、0.0122mol)を0~5℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水中10%のH2SO4で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体16を得た(3.34g、99%)。
DMF(30mL)中の中間体16(3.34g、10.1mmol)および1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン塩酸塩(2.43g、20.2mmol)を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、DCMを加え、2gの(Boc)2OおよびEt3N(2mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物(4種の異性体)をシリカゲル(溶離液:DCMからDCM中の2%MeOH)で精製した。その画分を蒸発させて、3.07gの粗製物を得て、これを分取HPLC(固定相:Uptisphere(登録商標)C18 ODB-10μm、200g、内径5cm、移動相:水中の0.25%NH4HCO3溶液、MeOH)を介して精製して、中間体17を得た(1.07g、28%)。
MeOH(30mL)中の中間体17(1.07g、2.82mmol)にHCl(iPrOH中の6M 30mL、6M、179mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物がEtOHから結晶化された。結晶を濾別し、乾燥させて、塩酸塩として中間体18を得た(1.12g、112%)。
化合物1(213mg、0.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン[73183-34-3](120mg、0.47mmol)、KOAc[127-08-2](132.5mg、1.35mmol)および1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体[95464-05-4](18mg、0.023mmol)を無水1,4-ジオキサン[123-91-1](4mL、1.033g/mL、46.898mmol)中に窒素雰囲気下で溶解させ、100℃で6時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、10%KHSO4水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。次に、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して中間体19(138mg)を得、これを次の工程にそのまま使用した。
化合物1
DIPEA[7087-68-5](4.26mL、24.7mmol)および7-ブロモ-1-クロロイソキノリン[215453-51-3](2.4g、9.88mmol)をn-ブタノール[71-36-3](8mL)中の中間体9b(1.5g、4.94mmol)の溶液に室温で加えた。次に、得られた混合物を160℃のマイクロ波照射下で4時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、得られた残渣をDCM中に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてDCM-MeOH(9:1、v/v)/DCM、0/100~5/95の勾配を用いてシリカゲルで精製した。生成物画分を回収し、真空中で濃縮した。得られた残渣がヘプタンから結晶化され、化合物1を得た(1.02g、43.6%)。
アセトン[67-64-1](6.3mL、0.786g/mL、84.93mmol)中の中間体19(138mg、0.26mmol)の溶液に水(1.255mL、0.998g/mL、69.53mmol)中のペルオキシ一硫酸カリウム[10058-23-8](318mg、2.09mmol)溶液を2分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を10分間撹拌し、重硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、さらに20分間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた水性残渣を濾過し、濾液のpHを5に調整した。水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、溶離液としてDCMからDCM中の1.5%MeOHの勾配を用いてシリカゲルにより精製して、化合物18を得た(24mg、収率22%)。
融点
値は、ピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)またはUV検出器およびカラムを用いて行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
400MHzで動作し、標準的なパルスシーケンスを有するBruker DPX-400分光計または360MHzで動作するBruker DPX-360のいずれかにおいて、溶媒としてDMSO-d6(重水素化DMSO、ジメチル-d6スルホキシド)を用いて1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で報告する。
本発明で提供される化合物は、PDE2、特にPDE2Aの阻害剤である。いくつかの薬理学的アッセイにおいて、化合物の試験結果が以下に示される。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ヒト組み換えPDE2A(hPDE2A)をSf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、hPDE2Aタンパク質をNi-セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE2A酵素を加え、10μMのcGMPおよび0.01μCiの3H-cGMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で45分間インキュベートした。インキュベーション後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPAシンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
ヒト組み換えPDE3A(hPDE3A)は、Scottish Biomedicalによって部分的に精製された昆虫細胞溶解物として供給され、それをヒト脳からクローン化し、Sf9細胞中で発現させた。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE3A酵素を加え、0.4μMのcAMPおよび2.4μCi/mlの[3H]-cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、200mMのZnCl2が補充された17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
組み換えrPDE10Aバキュロウイルス構築物を用いて、ラット組み換えPDE10A(rPDE10A2)をSf9細胞中で発現させた。感染の48時間後に細胞を採取し、rPDE10Aタンパク質をNi-セファロース6FFにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。試験される化合物を100%のDMSOに溶解させ、アッセイにおける最終濃度の100倍の濃度に希釈した。自社内で作製され、増幅された組み換えhPDE10Aバキュロウイルスを用いて、ヒト組み換えPDE10A(hPDE2A)をSf9細胞中で発現させた。感染の72時間後に細胞を採取し、hPDE10Aタンパク質をNi-セファロースにおける金属キレートクロマトグラフィーによって精製した。化合物の希釈物(0.4μl)を384ウェルプレート中で20μlのインキュベーション緩衝液(50mMのTris(pH7.8)、8.3mMのMgCl2、1.7mMのEGTA)に加えた。インキュベーション緩衝液中の10μlのhPDE10AまたはhPDE10A酵素を加え、60nMのcAMPおよび0.008μCi/mlの3H-cAMPの最終濃度まで10μlの基質を加えることにより、反応を開始させた。反応物を室温で60分間インキュベートした。インキュベーション後、17.8mg/mlのPDE SPA(シンチレーション近接アッセイ)ビーズからなる20μlの停止液を用いて、反応を停止させた。30分間ビーズを沈降させた後、Perkin Elmer Topcountシンチレーションカウンターにおいて放射能を測定し、結果をcpmとして表した。ブランク値のために酵素を反応から除外し、インキュベーション緩衝液で置き換えた。化合物の代わりに1%の最終濃度のDMSOを加えることにより、対照値を得た。最小平方和法により、化合物濃度に対するブランク値を差し引いた対照値の%のプロットに最良適合曲線を合わせて、この曲線から半数阻害濃度(IC50)値を導き出す。
方法
放射性リガンド(Buijnster et al.,(2014).Structure-Based Design of a Potent,Selective,and Brain Penetrating PDE2 Inhibitor with Demonstrated Target Engagement.ACS Med Chem Lett.5(9):1049-53における化合物12)として[3H]B-17a(国際公開第2013/000924号パンフレットに記載される)を用いて、エクスビボオートラジオグラフィーにより、PDE2Aの占有率を評価した。雄ウィスターラット(200~250g)を溶媒または漸増用量の[3H]B-17aの経口投与によって処理し、1時間後に殺処分した。脳を頭蓋骨から即座に取り出し、ドライアイスで冷却した2-メチルブタン(-40℃)中で急速に凍結させた。厚さ20μmの線条体切片を、Leica CM 3050 cryostat-microtome(van Hopplynus、Belgium)を用いて切り出し、顕微鏡スライド(SuperFrost Plus Slides、LaboNord、France)に解凍して固定し、使用するまで-20℃で保存した。
重要な試薬
スクロース解剖緩衝液は、(mM単位で)スクロース(150)、NaCl(40)、KCl(4)、NaH2PO4.H2O(0.3)、MgCl.6H2O(7)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(0.5)、D-グルコース(10)を含有しており、これを95%のO2および5%のCO2ガス混合物で平衡化した。平衡化および記録中に使用される人工脳脊髄液(ACSF)は、(mM単位で):NaCl(124)、KCl(2.7)、NaH2PO4.H2O(1.25)、MgSO4.7H2O(1.3)、NaHCO3(26)、CaCl2.2H2O(2)、D-グルコース(10)、アスコルビン酸(2)を含有しており、これを95%のO2および5%のCO2ガス混合物で平衡化した。CNQXおよびキヌレン酸をそれぞれ50μMおよび1mMの濃度においてACSF中で調製した。試験化合物を、ACSF中でおよび0.1%を超えない最終DMSO濃度を有する原液(DMSOを含む)から新たに調製した。全ての試薬は、特に示されない限り、Sigma-Aldrich製であった。
使用した動物は、Charles River Germanyによって提供される、145~200gの体重範囲の雄スプラーグドーリーラットであった。
標準的なプロトコルに従ってイソフルオランで麻酔した雄スプラーグドーリーラットの中間から腹側海馬から水平な脳切片(300μm)を得た。0.1mm/秒の速度において、低温(4℃)スクロース解剖緩衝液中で振動組織スライサー(Leica VT1200S)を用いて切片を切断した。切断後、切片を35℃で20分間平衡化し、次に人工脳脊髄液(ACSF)中において室温で少なくとも1時間回復させた。3~4つの切片を1つの脳から調製した。
全てのデータは、60チャネルA/Dカードに連結された4チャネル刺激発生器および60チャネル増幅器ヘッドステージから構成されるMultiChannel Systems MCS GmbH(Reutlingen、Germany)から市販されているMEA設備を用いて記録された。刺激、記録および分析のためのソフトウェアは、それぞれMulti Channel Systems:MC Stim(II 2.0.0リリース)およびMC Rack(3.8.1.0リリース)から市販されているものである。全ての実験は、100μm間隔を空けた60の先端形状および60μm高さの電極からなる3次元MEA(Ayanda Biosystems,S.A.、CH-1015 Lausanne、Switzerland)を用いて行った。MEA電極は、600kΩ<インピーダンス<900kΩを有する白金で作製されている。
シナプス伝達に対する試験化合物の効果を、海馬切片における細胞外電場電位を記録することによって調べた。シナプス伝達が、記録電極を囲むニューロンの集団における同期されたシナプス活性を反映する細胞外電場電位の偏位を生じ得ることは十分に確立されている。
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[1]
式(I)
(式中、
R 1 は、CHF 2 またはCH 3 であり;
Aは、(a-1)および(a-2)
から選択される基であり、式中、
R 2 は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシ;および1-モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される2-ピリジル、1-イソキノリニル、4-キナゾリニル、1H-ピロロ[3,2-c]-ピリジン-4-イルおよびフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルから選択される)
を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[2]
R 2 は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される2-ピリジルおよび1-イソキノリニルから選択される、上記[1]に記載の化合物。
[3]
R 2 は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換された1-イソキノリニルである、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 2 は、1つまたは2つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換された1-イソキノリニルである、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
Aは、(a-1)である、上記[1]~[4]のいずれかに記載の化合物。
[6]
Aは、式(a-1a)
を有する基(a-1)である、上記[1]~[5]のいずれかに記載の化合物。
[7]
R 1 は、CHF 2 である、上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]
治療有効量の上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[9]
薬剤としての使用のための、上記[8]に記載の医薬組成物の、上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[10]
精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物または上記[8]に記載の医薬組成物。
[11]
前記精神病性障害は、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;妄想性パーソナリティ障害;および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され;
前記不安障害は、パニック障害;広場恐怖症;特定恐怖症;社交恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害の群から選択され;前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア;パーキンソン病;むずむず脚症候群および本態性振戦;トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され;物質関連障害は、アルコール乱用;アルコール依存症;アルコール離脱症状;アルコール離脱性せん妄;アルコール誘発性精神病性障害;アンフェタミン依存症;アンフェタミン離脱症状;コカイン依存症;コカイン離脱症状;ニコチン依存症;ニコチン離脱症状;オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され;
前記気分障害は、鬱病;躁病;双極性I型障害、双極性II型障害;気分循環性障害;気分変調性障害;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;および物質誘発性気分障害から選択され;
前記神経変性障害は、パーキンソン病;ハンチントン病;認知症;アルツハイマー病;多発梗塞性認知症;エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され;
症状として注意および/または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症;多発梗塞性認知症;レビー小体病による認知症;アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症;頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;ハンチントン病に関連する認知症;パーキンソン病に関連する認知症;エイズ関連認知症;ピック病による認知症;クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;脳卒中;進行性核上麻痺;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動性障害(ADHD);軽度の認知機能障害;アスペルガー症候群;加齢による認知機能障害;および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され;
記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、上記[10]に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
[12]
上記[8]に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
[13]
上記[10]または[11]に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[14]
(a)上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物と、
(b)さらなる医薬品と
を含む、上記[10]または[11]に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。
[15]
精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;および自閉性障害の群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物または治療量の上記[8]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
Claims (16)
- 式(I)
(式中、
R1は、CHF2またはCH3であり;
Aは、(a-1)および(a-2)
から選択される基であり、式中、
R2は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシ;および1-モルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される2-ピリジル、1-イソキノリニル、4-キナゾリニル、1H-ピロロ[3,2-c]-ピリジン-4-イルおよびフロ[3,2-c]ピリジン-4-イルから選択される)
を有する化合物もしくはその立体異性体型またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R2は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ任意選択的に置換される2-ピリジルおよび1-イソキノリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2は、ハロ、OH、-CN;1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;および1つ、2つまたは3つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換された1-イソキノリニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、1つまたは2つの独立して選択されるハロ置換基で任意選択的に置換された1-イソキノリニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aは、(a-1)である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は、CHF2である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項8に記載の医薬組成物または請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;ならびに自閉症性障害の群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記精神病性障害は、統合失調症;統合失調症様障害;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;妄想性パーソナリティ障害;および統合失調症性パーソナリティ障害の群から選択され;
前記不安障害は、パニック障害;広場恐怖症;特定恐怖症;社交恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害の群から選択され;
前記運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア;パーキンソン病;むずむず脚症候群および本態性振戦;トゥーレット症候群ならびに他のチック障害の群から選択され;
物質関連障害は、アルコール乱用;アルコール依存症;アルコール離脱症状;アルコール離脱性せん妄;アルコール誘発性精神病性障害;アンフェタミン依存症;アンフェタミン離脱症状;コカイン依存症;コカイン離脱症状;ニコチン依存症;ニコチン離脱症状;オピオイド依存症およびオピオイド離脱症状の群から選択され;
前記気分障害は、鬱病;躁病;双極性I型障害、双極性II型障害;気分循環性障害;気分変調性障害;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;および物質誘発性気分障害から選択され;
前記神経変性障害は、パーキンソン病;ハンチントン病;認知症;アルツハイマー病;多発梗塞性認知症;エイズ関連認知症または前頭側頭型認知症の群から選択され;
症状として注意および/または認知の不足を含む前記障害または病態は、アルツハイマー病に関連する認知症;多発梗塞性認知症;レビー小体病による認知症;アルコール性認知症または物質誘発性持続性認知症;頭蓋内腫瘍または脳外傷に関連する認知症;ハンチントン病に関連する認知症;パーキンソン病に関連する認知症;エイズ関連認知症;ピック病による認知症;クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;脳卒中;進行性核上麻痺;精神遅滞;学習障害;注意欠陥多動性障害(ADHD);軽度の認知機能障害;アスペルガー症候群;加齢による認知機能障害;および知覚、集中、学習または記憶に関連する認知機能障害の群から選択され;
記憶の獲得および固定に関連する前記障害は、記憶障害から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物または医薬組成物。 - 請求項8に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体は、治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と均質に混合されることを特徴とするプロセス。
- 請求項10または11に記載の病態の治療または予防に使用するための、さらなる医薬品と組み合わされた請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- (a)請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、
(b)さらなる医薬品と
を含む、請求項10または11に記載の病態の治療または予防における同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わされた製剤としての製品。 - 精神病性障害および病態;不安障害;運動障害;薬物乱用;気分障害;神経変性障害;症状として注意および/または認知の不足を含む障害または病態;記憶の獲得および固定に関連する障害;脳卒中;および自閉性障害の群から選択される障害を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
治療有効量の請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または治療量の請求項8に記載の医薬組成物を含み、
前記方法が、それを必要とする対象に、治療有効量の前記化合物または治療量の前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JP2014518234A (ja) | 2011-06-27 | 2014-07-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 1−アリール−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン誘導体 |
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AU2015223049B2 (en) | 2014-02-27 | 2019-03-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof |
EP3119772B8 (en) | 2014-03-19 | 2019-08-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Heteroaryl syk inhibitors |
CN105566321B (zh) | 2014-10-29 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳化合物及其在药物中的应用 |
CN105753817A (zh) | 2015-01-01 | 2016-07-13 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 一类取代氮杂环衍生物及其应用 |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017066705A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods of use against stress granules |
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