KR20180059941A - 베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents

베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180059941A
KR20180059941A KR1020187013042A KR20187013042A KR20180059941A KR 20180059941 A KR20180059941 A KR 20180059941A KR 1020187013042 A KR1020187013042 A KR 1020187013042A KR 20187013042 A KR20187013042 A KR 20187013042A KR 20180059941 A KR20180059941 A KR 20180059941A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fumarate
crystalline
methoxyquinolin
bromo
methanol
Prior art date
Application number
KR1020187013042A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102106318B1 (ko
Inventor
진위 쉬
리앙 장
시앙양 장
신쟝 왕
지안 차이
홍양 루오
지칭 양
Original Assignee
쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드 filed Critical 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Publication of KR20180059941A publication Critical patent/KR20180059941A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102106318B1 publication Critical patent/KR102106318B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/0063—Control or regulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

제 1, 2 및 3 결정형 베다퀼린 푸마레이트와 이들의 제조방법을 제공한다. 이들 결정형은 고순도, 탁월한 물리화학적 성질 및 우수한 안정성을 갖는다. 이 제조방법은 산물의 품질을 효과적으로 개선하며 약품의 제조 및 대량 생산에 적용할 수 있다.

Description

베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법
본 발명은 제약 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 베다퀼린 푸마레이트의 결정형과 그의 제조방법에 관한 것이다.
베다퀼린 푸마레이트는 새로운 종류의 항결핵 약물로서, 호기성 결핵균의 살균제인 비아릴 퀴놀린 항생제이며, 베다퀼린 푸마레이트의 주요 작용 메카니즘은 호기성 결핵균의 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 합성을 억제하고, 박테리아의 에너지 공급을 차단하는 것이다. 베다퀼린은 통상의 약물내성균 (다중약물 내성균 포함)에 대해 동일한 살균 작용을 가지며, 기존의 항결핵 약물과의 교차 내성이 없어 잠복 박테리아에 대해서도 마찬가지로 효과적이다.
베다퀼린 푸마레이트의 화학명은: (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트이며, 그의 구조식은 다음과 같다:
Figure pct00001
국제 특허출원 WO 2008/068231 A1은 베다퀼린 푸마레이트의 합성방법을 개시한다.
다형성 약물에 있어서 다양한 결정형은 융점, 화학적 안정성, 겉보기 용해도, 용해속도, 광학적 및 기계적 성질 등을 포함한 상이한 물리화학적 성질을 가질 수 있으며, 이들은 약물 재료의 품질 및 제형성에 직접적으로 영향을 준다.
본 발명은 베다퀼린 푸마레이트의 신규한 결정형, 즉 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형에 관한 것이다.
본 발명의 목적 중 하나는 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트를 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공하는 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 5.6±0.2, 11.2±0.2, 22.6±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 29.0±0.2 의 2θ(°) 값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 3.8±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 20.6±0.2, 20.9±0.2, 21.9±0.2, 26.7±0.2, 28.3±0.2의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
또한, 본 발명에서 제공하는 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 하기의 표 1에 나타낸 바와 같은 2θ, d(Å) 및 상대강도 데이터를 갖는다.
피크 번호 2θ(°) d(Å) 상대강도 (%)
1 3.8 23.1 7.4
2 5.6 15.5 100
3 7.5 11.7 1.6
4 10.0 8.8 1.4
5 10.2 8.6 1.4
6 11.2 7.8 80.2
7 12.1 7.3 2.7
8 13.1 6.7 6.0
9 15.0 5.8 2.4
10 16.4 5.3 3.8
11 16.9 5.2 4.5
12 17.2 5.1 1.2
13 18.0 4.9 3.7
14 18.5 4.7 1.9
15 18.8 4.7 4.7
16 19.3 4.5 4.6
17 20.1 4.3 3.2
18 20.6 4.2 5.7
19 20.9 4.2 6.7
20 21.4 4.1 4.5
21 21.9 4.0 5.7
22 22.6 3.9 13.0
23 23.1 3.8 25.3
24 23.6 3.7 7.9
25 24.4 3.6 4.0
26 24.9 3.5 2.2
27 26.2 3.3 2.6
28 26.7 3.3 5.1
29 28.3 3.1 6.2
30 29.0 3.0 32.4
31 30.3 2.9 2.7
32 30.5 2.9 31.5
33 34.9 2.5 2.8
비제한적으로, 본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트는 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 단일 결정 분석 특성은 단사정계로서 공간군은 P21이고, 단위 셀 파라미터는: a = 16.5670 (2), b = 10.4873 (1), c = 20.1680(2)Å, α = γ = 90.0°, β = 109.26 (1) 이고, 단위 셀 부피는 V = 3308.01(6)Å3이며, 단위 셀내 비대칭 단위 개수 Z = 2 이다.
본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 분자 분광 투영 분석결과는 도 2에 나타낸다.
b 축에 따른 본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 단위 셀 축적 투영 분석결과는 도 3에 나타낸다.
또한, 본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트는 KBr 펠릿으로 측정한 적외선 흡수 스펙트럼을 특징으로 할 수 있으며, 이는 약 3408.88cm-1 ± 2cm-1, 2643.66cm-1 ± 2cm-1, 1653.53cm-1 ± 2cm -1 , 1314.86cm-1 ± 2cm-1, 1271.71cm-1 ± 2cm-1, 864.48cm-1 ± 2cm-1, 787.56 cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
또한, 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 흡수 스펙트럼은 약 3408.02cm-1 ± 2cm-1, 3051.07cm-1 ± 2cm-1, 2945.75cm-1 ± 2cm -1 , 2895.89cm-1 ± 2cm-1, 2643.66cm-1 ± 2cm-1, 2466.88cm-1 ± 2cm-1, 1701.54cm-1 ± 2cm-1, 1653.53cm-1 ± 2cm-1, 1617.64cm-1 ± 2cm-1, 1597.35cm-1 ± 2cm-1, 1568.56cm-1 ± 2cm-1, 1511.54cm-1 ± 2cm-1, 1489.43cm-1 ± 2cm-1, 1458.54cm-1 ± 2cm-1, 1397.97cm -1 ± 2cm-1, 1344.84cm-1 ± 2cm-1, 1314.86cm-1 ± 2cm-1, 1271.71cm-1 ± 2cm-1, 1249.35 cm-1 ± 2cm -1 , 1186.53cm-1 ± 2cm-1, 1113.88cm-1 ± 2cm-1, 1086.23 cm-1 ± 2cm-1, 1061.46cm-1 ± 2cm-1, 1012.84cm-1 ± 2cm-1, 982.05cm-1 ± 2cm-1, 921.88 cm-1 ± 2cm-1, 864.48 cm-1 ± 2cm-1, 826.00 cm-1 ± 2cm-1, 807.11cm-1 ± 2cm-1 , 787.56 cm-1 ± 2cm-1, 737.64cm-1 ± 2cm-1, 707.42cm-1 ± 2cm-1, 646.72cm-1 ± 2cm-1, 571.57cm-1 ± 2cm-1, 519.82cm-1 ± 2cm-1, 452.27cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 스펙트럼은 도 4에 나타낸다.
본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC) 온도기록은 205 내지 210℃ 의 범위에서 최대 흡수 피크를 갖는다.
본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록은 도 5에 나타낸다.
본 발명의 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록은 도 6에 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트를 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공하는 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 4.7±0.2, 7.4±0.2, 9.6±0.2, 16.5±0.2, 16.8±0.2, 18.7±0.2, 19.9±0.2, 21.5±0.2, 21.9±0.2, 24.3±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 3.4±0.2, 8.4±0.2, 11.6±0.2, 12.6±0.2, 14.9±0.2, 20.3±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
또한, 본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 하기의 표 2에 나타낸 바와 같은 2θ, d(Å) 및 상대강도 데이터를 갖는다.
피크 번호 2θ(°) d(Å) 상대 강도 (%)
1 3.4 25.5 24.6
2 4.7 18.5 85.8
3 6.6 13.2 18.7
4 7.4 11.8 63.8
5 8.4 10.4 31.2
6 9.6 9.1 57.5
7 10.4 8.4 14.8
8 10.8 8.1 13.6
9 11.6 7.5 28.8
10 12.2 7.2 19.6
11 12.6 6.9 20.7
12 13.0 6.7 11.0
13 14.1 6.2 19.7
14 14.9 5.9 21.6
15 15.7 5.6 6.4
16 16.5 5.3 51.9
17 16.8 5.2 62.2
18 17.7 4.9 13.9
19 18.7 4.7 63.1
20 19.9 4.4 39.1
21 20.3 4.3 31.5
22 21.5 4.1 100
23 21.9 4.0 63.4
24 22.4 3.9 8.6
25 22.9 3.8 17.9
26 23.3 3.8 9.1
27 24.3 3.6 46.7
28 25.5 3.4 15.5
29 26.6 3.3 11.9
30 27.6 3.2 16.5
31 28.4 3.1 12.9
32 29.6 3.0 13.8
33 30.5 2.9 12.8
비제한적으로, 본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트는 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또한, 본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트는 KBr 펠릿으로 측정한 적외선 흡수 스펙트럼을 특징으로 할 수 있으며, 이는 약 3408.88cm-1 ± 2cm-1, 2643.66cm-1 ± 2cm-1, 1721.80cm-1 ± 2cm-1, 1314.86cm-1 ± 2cm-1, 865.79cm-1 ± 2cm-1, 776.91cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
약 3407.87cm-1 ± 2cm-1, 3053.08cm-1 ± 2cm-1, 2947.27cm-1 ± 2cm-1, 2643.00cm-1 ± 2cm-1, 2468.67cm-1 ± 2cm-1, 1721.80cm-1 ± 2cm-1, 1614.74cm-1 ± 2cm-1, 1598.51cm-1 ± 2cm-1, 1568.58cm-1 ± 2cm-1, 1511.95cm-1 ± 2cm-1, 1489.71cm-1 ± 2cm-1, 1458.97cm-1 ± 2cm-1, 1398.40cm-1 ± 2cm-1, 1344.64cm-1 ± 2cm-1, 1271.64cm-1 ± 2cm-1, 1250.44cm -1 ± 2cm-1, 1179.60cm-1 ± 2cm-1, 1112.91cm-1 ± 2cm-1, 1084.60cm-1 ± 2cm-1, 1062.20cm-1 ± 2cm-1, 1012.81cm-1 ± 2cm-1, 981.29cm-1 ± 2cm -1 , 922.75cm-1 ± 2cm-1, 865.79cm-1 ± 2cm-1, 825.16cm-1 ±2cm-1, 806.17cm-1 ± 2cm-1, 776.91cm-1 ± 2cm-1, 738.42cm-1 ± 2cm-1, 709.51cm-1 ± 2cm-1, 646.09cm-1 ± 2cm-1, 570.10cm-1 ± 2cm-1, 520.71cm-1 ± 2cm-1, 477.72cm-1± 2cm-1, 451.76cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 스펙트럼은 도 8에 나타낸다.
본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록은 205 내지 210℃ 의 범위에서 최대 흡수 피크를 갖는다.
본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록은 도 9에 나타낸다.
본 발명의 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록은 도 10에 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트를 제공하는 것이다.
본 발명에서 제공하는 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 6.1±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 14.1±0.2, 16.9±0.2, 18.9±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.5±0.2, 23.2±0.2의 2θ(°) 값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 13.2±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 24.9±0.2, 26.9±0.2, 27.3±0.2의 2θ(°) 값에서 특징적인 피크들을 갖는다.
또한, 본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴은 하기의 표 3에 나타낸 바와 같은 2θ, d(Å) 및 상대강도 데이터를 갖는다.
피크 번호 2θ(°) d (Å) 상대 강도 (%)
1 6.1 14.4 19.9
2 10.4 8.4 22.4
3 12.0 7.3 25.9
4 12.6 6.9 5.5
5 13.2 6.6 14.7
6 14.1 6.2 42.8
7 14.8 5.9 8.4
8 15.6 5.6 2.6
9 16.9 5.2 31.5
10 18.1 4.8 11.6
11 18.9 4.6 20.6
12 19.3 4.5 13.1
13 20.0 4.4 13.1
14 20.5 4.3 42.0
15 20.8 4.2 21.8
16 21.5 4.1 33.2
17 23.2 3.8 100.0
18 23.9 3.7 10.1
19 24.2 3.6 4.6
20 24.9 3.5 13.0
21 25.6 3.4 11.0
22 26.2 3.3 4.7
23 26.9 3.3 12.0
24 27.3 3.2 12.1
25 28.0 3.1 7.4
26 28.7 3.1 6.6
27 29.7 3.0 8.3
28 30.6 2.9 3.1
29 31.1 2.8 3.0
30 31.6 2.8 3,7
31 32.4 2.7 4.1
32 34.4 2.6 6.6
33 36.6 2.4 4.9
비제한적으로, 본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트는 도 11에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
또한, 본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트는 KBr 펠릿으로 측정한 적외선 흡수 스펙트럼을 특징으로 할 수 있으며, 이는 약 1700.95cm-1 ± 2cm-1, 1636.91cm-1 ± 2cm-1, 1597.23cm-1 ± 2cm-1, 1563.58cm-1 ± 2cm-1, 1490.53cm-1 ± 2cm-1, 1459.10cm-1 ± 2cm-1, 1392.58cm-1 ± 2cm-1, 1342.09cm-1 ± 2cm-1, 1251.42cm-1 ± 2cm-1, 1168.11cm-1 ± 2cm-1, 1059.74cm-1 ± 2cm-1, 922.20cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
이는 약 3254.22cm-1 ± 2cm-1, 3053.33cm-1 ± 2cm-1, 3018.53cm-1 ± 2cm-1,, 2950.40cm-1 ±2cm-1, 2780.20cm-1 ± 2cm-1, 2586.97cm-1 ± 2cm-1, 2465.99cm-1 ± 2cm-1, 1700.95cm-1 ± 2cm-1, 1636.91cm-1 ± 2cm-1, 1618.28cm-1 ± 2cm-1, 1597.23cm-1 ± 2cm-1, 1563.58cm-1 ± 2cm-1, 1512.77cm-1 ± 2cm-1, 1490.53cm-1± 2cm-1, 1459.10cm-1 ± 2cm-1, 1392.58cm-1 ± 2cm-1, 1342.09cm-1 ± 2cm-1, 1283.13cm-1 ± 2cm-1, 1251.42cm-1 ± 2cm-1, 1210.13cm-1 ± 2cm-1, 1190.04cm-1 ± 2cm-1, 1168.11cm-1 ± 2cm-1, 1113.52cm-1 ± 2cm-1, 1084.19cm-1 ± 2cm-1, 1059.74cm-1 ± 2cm -1, , 985.01cm-1 ± 2cm-1, , 922.20cm-1 ± 2cm-1, , 893.07cm-1 ± 2cm-1, , 830.44cm-1 ± 2cm-1, 801.78cm-1 ± 2cm-1, 777.37cm-1 ± 2cm-1, 734.79cm-1 ± 2cm-1, 712.87cm-1 ± 2cm-1, 698.76cm-1 ±2cm-1, 640.44cm-1 ± 2cm-1, 571.91cm-1 ± 2cm-1, 543.33cm-1 ± 2cm-1, 520.93cm-1 ± 15 2cm-1, 486.22cm-1 ± 2cm-1, 458.91cm-1 ± 2cm-1, 427.64cm-1 ± 2cm-1 에서 특징적인 피크들을 갖는다.
제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 스펙트럼은 도 12에 나타낸다.
본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록은 205 내지 207℃의 범위에서 최대 흡수 피크를 갖는다.
본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록은 도 13에 나타낸다.
본 발명의 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록은 도 14에 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 제조방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은:
(1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 메탄올과 물의 혼합 용매에 용해하는 단계;
(2) 온도를 50 내지 60℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
(3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 10 내지 25℃로 저하시키는 단계; 및
(4) 10 내지 25℃에서 결정화한 후 여과하여 제 1결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함한다.
일 측면에서, 메탄올과 물의 혼합 용매에 대한 베다퀼린 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:10 내지 50 g/ml, 바람직하게는 1:10 내지 20 g/ml 이며; 이 혼합 용매 내 물의 부피 백분율은 10% 내지 70%, 보다 바람직하게는 20% 내지 40% 이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 제조방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은:
(1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매 또는 메탄올과 에탄올의 혼합 용매에 용해하는 단계;
(2) 온도를 50 내지 60℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
(3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 10 내지 25℃로 저하시키는 단계; 및
(4) 10 내지 25℃에서 결정화한 후 여과하여 제 2결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함한다.
일 측면에서, 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 대한 베다퀼린 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:1 내지 20 g/ml, 바람직하게는 1:5 내지 10 g/ml 이며; 이 혼합 용매 내 메탄올의 부피 백분율은 40% 내지 99%, 바람직하게는 50% 내지 70% 이다.
일 측면에서 메탄올과 에탄올의 혼합 용매에 대한 베다퀼린 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:1 내지 20 g/ml, 바람직하게는 1:5 내지 15 g/ml 이며; 이 혼합 용매 내 메탄올의 부피 백분율은 40% 내지 80%, 바람직하게는 50% 내지 60% 이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 제조방법을 제공하는 것으로서, 이 방법은:
(1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 이소프로판올에 용해하는 단계;
(2) 온도를 60 내지 80℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
(3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 0 내지 5℃로 저하시키는 단계; 및
(4) 0 내지 5℃에서 결정화한 후 여과하여 제 3결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함한다.
본 발명에 포함된 X-선 분말 회절 측정계(X-ray powder diffractometer, XRPD)와 시험 조건은 다음과 같다: X-선 분말 회절 측정계 모델 리가쿠(Rigaku) D/맥스-2200 Cu 타겟; 운전 방법: 주사속도 4°/분, 주사단 폭 0.01°.
본 발명에 포함된 단일 결정 회절 측정계와 시험 조건은 다음과 같다: 브루커 스마트(Bruker SMART) APEX-II 회절 측정계로 수집한 회절 강도 데이터, CuKα 조사, 흑연 단색광 장치, 단일관 직경 ф = 0.50mm, 결정과 CCD 검출기 사이의 거리 d=60.3mm, 관 압력 40kV, 관 전류 30mA, 주사방법: ψ/ω 주사.
본 발명에 포함된 적외선 분광 광도계와 시험 조건은 다음과 같다: 적외선 분광 광도계 모델: BRWKER VECTOR 22; 운전 방법: KBr 펠릿을 사용하는 방법, 주사범위 400 내지 4000cm-1.
본 발명에 포함된 DSC 시험 조건은 다음과 같다: 시차 주사 열량측정계 모델: NETZSCH DSC200 F3 마이아(Maia); 운전 방법: 승온율 10℃/분, 온도 범위: 30℃ 내지 250℃.
본 발명에 포함된 TGA 시험 조건은 다음과 같다: 열무게 측정 분석기(thermogravimetric analyzer) 모델: 페르킨엘머(PerkinElmer) TGA400; 운전 방법: 승온율 10℃/분, 온도 범위: 30℃ 내지 300℃.
본 발명에 포함된 입자 크기 시험 조건은 다음과 같다: 마스터사이저(Mastersizer) 모델: 마스터사이저 2000; 운전 방법: 20 mg의 베다퀼린 푸마레이트를 취하고, 5.0 ml의 분산제 (n-헥산)를 여기에 첨가하여 얻은 시료를 1.0분간 초음파처리하고, 이를 0.5 내지 1.0분간 안정화한 뒤 시험한다.
본 발명에 포함된 액체 크로마토그래피 시험 조건은 다음과 같다: 크로마토그래피 컬럼: 얼티메이트(Ultimate) AQ C18, 250 x 4.6 mm, 5 μm; 이동상 A: 아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산, 이동상 B: 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산; 검출 파장: 220 nm; 유속: 1 ml/min: 주사량: 10 μl.
액체 크로마토그래피 조건은 하기의 표 4와 같다:
시간 (분) A (%) B (%)
0 10 90
5 10 90
15 50 50
25 90 10
35 90 10
36 10 90
40 10 90
광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 베다퀼린 푸마레이트의 신규한 결정형이 종래 기술의 결점을 성공적으로 개선하며, 본 발명의 결정형을 포함하는 약물이 고순도를 비롯해, 탁월한 물리적 및 화학적 성질, 우수한 안정성 같은 장점을 갖는 점과, 또한 상기 약물의 결정화 방법이 산물의 품질을 효과적으로 개선할 수 있고, 약물 제조 및 그의 대규모 생산 등에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하였다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 분자 분광투영 결과를 도시한다.
도 3은 b 축을 따라 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 단위셀 축적투영 결과를 도시한다.
도 4는 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록을 도시한다.
도 6은 실시예 1에서 수득한 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록을 도시한다.
도 7은 실시예 6에서 수득한 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 실시예 6에서 수득한 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 9는 실시예 6에서 수득한 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록을 도시한다.
도 10은 실시예 6에서 수득한 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록을 도시한다.
도 11은 실시예 12에서 수득한 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 실시예 12에서 수득한 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 실시예 12에서 수득한 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 DSC 온도기록을 도시한다.
도 14는 실시예 12에서 수득한 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 TGA 온도기록을 도시한다.
다음의 실시예에서 추가로 본 발명을 예시하지만, 이들은 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
조(crude) 베다퀼린 푸마레이트의 제조방법:
베다퀼린 유리 염기 (1.19 g), 푸마르산 (0.25 g) 및 이소프로판올 (21 ml)을 100 ml의 단일 플라스크에 담고, 용액이 투명해질 때까지 70 내지 80℃로 가열하고, 교반하여 1시간 동안 가열 보존했다. 용액이 50 내지 70℃로 냉각되었을 때 고체가 침전되었다. 온도를 5℃로 저하시키고, 용액을 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과 케이크를 10 ml의 이소프로판올로 세척하고, 60℃, - 0.1 MPa 에서 건조하여 최종 산물인 베다퀼린 푸마레이트(1.20 g, 수율 = 84%)를 수득하였으며, 이 산물을 각 실시예의 조 물질로 사용한다.
실시예 1
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조(crude)산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 물로 된 10 ml 혼합 용액 (메탄올:물 = 4:1)에 용해하고, 이 용액을 50℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min(회전수/분)으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.50 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였고, 이러한 X-선 분말 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, DSC 온도기록 및 TGA 온도기록을 각각 도 1, 4, 5 및 6에 나타낸다.
실시예 2
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 물로 된 10 ml 혼합 용액 (메탄올:물 = 3:2)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.65 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.5%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 3
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 물로 된 20 ml 혼합 용액 (메탄올:물 = 4:1)에 용해하고, 이 용액을 50℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.3 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 4
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 물로 된 20 ml 혼합 용액 (메탄올:물 = 3:2)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 15℃까지 냉각하고, 15℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.27 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 5
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 물로 된 15 ml 혼합 용액 (메탄올:물 = 7:3)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 10℃까지 냉각하고, 10℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.34 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 1결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 6
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에틸 아세테이트로 된 5 ml 혼합 용액 (메탄올:에틸 아세테이트 = 7:3)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.6 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였고, 이러한 X-선 분말 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, DSC 온도기록 및 TGA 온도기록을 각각 도 7 내지 도 10에 나타냈다.
실시예 7
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에틸 아세테이트로 된 10 ml 혼합 용액 (메탄올:에틸 아세테이트 = 6:4)에 용해하고, 이 용액을 50℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.32 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 8
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에틸 아세테이트로 된 8 ml 혼합 용액 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:1)에 용해하고, 이 용액을 50℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.53 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 9
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에탄올로 된 15 ml 혼합 용액 (메탄올:에탄올 = 1:1)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 25℃까지 냉각하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.6 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 10
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에탄올로 된 5 ml 혼합 용액 (메탄올:에탄올 = 7:3)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 15℃까지 냉각하고, 15℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.61 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.5%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 11
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 메탄올과 에탄올로 된 10 ml 혼합 용액 (메탄올:에탄올 = 6:4)에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 10℃까지 냉각하고, 10℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.45 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.5%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 12
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 70 ml의 이소프로판올에 용해하고, 이 용액을 70℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 5℃까지 냉각하고, 5℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.21 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.6%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였고, 이러한 X-선 분말 회절 패턴, 적외선 흡수 스펙트럼, DSC 온도기록 및 TGA 온도기록을 각각 도 11 내지 도 14에 나타냈다.
실시예 13
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 80 ml의 이소프로판올에 용해하고, 이 용액을 60℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 0℃까지 냉각하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.45 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 14
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 60 ml의 이소프로판올에 용해하고, 이 용액을 80℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 0℃까지 냉각하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.51 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 15
1 g의 베다퀼린 푸마레이트 조 산물 (HPLC 순도>99%)을 70 ml의 이소프로판올에 용해하고, 이 용액을 80℃로 가열 및 30분간 연속 교반하여 용해하고, 여과한 뒤, 교반 속도를 200 rpm/min으로 조절하며, 여액을 6℃/h의 속도로 3℃까지 냉각하고, 3℃에서 4시간 동안 교반하면서 결정화하고, 여과한 뒤, 40℃에서 진공 건조하여 0.50 g의 결정을 수득했다. HPLC = 99.7%.
X-선 분말 회절, 적외선, DSC 및 TGA 측정으로 산물이 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트임을 확인하였다.
실시예 16
실시예 1, 실시예 6 및 실시예 12에서 각각 제조한 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트를 입자 크기 시험용으로 선택했다.
시료 현탁액은 다음과 같이 제조했다: 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트의 시료(각각 20 mg)를 각각 취하고, 약 5.0 ml의 n-헥산 (분산제)을 여기에 첨가하고, 시료를 1.0분간 초음파처리하여 0.5 내지 1.0분간 안정화시킨 다음 이를 시험했다.
시험 절차: Hydro2000SM 분사기를 연결하고 소용량 시료 분산 유닛 타코미터를 켠 다음, 소정량의 에탄올을 시료 셀에 첨가하여 기기의 검출 채널을 세정했다. 소정량의 n-헥산 (분산제)를 분산액 컵에 첨가하고, 소정량의 n-헥산 (분산제)를 상기 기기에 유입시켜 기체를 배출하고, 교반 속도를 2950 rpm으로 설정한 뒤, 광학 보정과 백그라운드 측정을 실시했다.
불투명도가 15% 내지 20%가 될 때까지 현탁액을 시료 셀에 첨가하고, 0.5 내지 1.0분간 안정화시켰으며, 측정 시간은 4초로 하고, 시험 결과는 시스템에 의해서 자동으로 저장되었다.
D(0.1) D(0.5) D(0.9)
미세화되지 않은 제 1결정형 4.991 μm 16.303 μm 37.967 μm
미세화되지 않은 제 2결정형 3.146 μm 12.646 μm 37.019 μm
미세화되지 않은 제 3결정형 10.034 μm 33.721 μm 68.295 μm
시험 결과는 제 1결정형과 제 2결정형 베다퀼린 푸마레이트의 입자 크기가 제 3결정형보다 작은 것을 보여준다. 입자 크기가 작을수록 비표면적이 크고, 비표면적이 클수록 용해 거동이 개선되며, 개선된 용해 거동은 생체이용률을 향상시키는 것으로 판단된다. 또한, 실제 시험 결과로부터 상기 3가지 결정형의 입자들이 균질하게 분산되고, 실제 생산에서 미세화 또는 선별공정이 축소되고 비용이 절감되는 것을 확인하였다.
표 6은 본 발명에서 제조한 각종 결정형을 50℃에서 용매에 용해시켰을 때의 용해도 데이터를 나타낸다.
본 발명의 실시예 1, 실시예 6 및 실시예 12에서 각각 제조한 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트를 용해도 시험용으로 선택하였다.
용매 제 1결정형 (g/ml) 제 2결정형 (g/ml) 제 3결정형 (g/ml)
메탄올 2 6 6
에탄올 25 20 22
이소프로판올 60 100 70
아세토니트릴 120 80 90
에틸 아세테이트 60 60 60
테트라히드로푸란 1 5 3
아세톤 4 30 25
N,N-디메틸 포름아미드 1 2 3
물 불용성 불용성 불용성
표 7은 본 발명에 따라 제조한 상이한 결정형들을 60℃의 온도 및 75%의 습도에서 6개월 동안 액체 크로마토그래피에 의해 얻은 안정성 시험 결과를 보여준다.
본 발명의 실시예 1, 실시예 6 및 실시예 12에서 각각 제조한 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트를 액체 크로마토그래피 시험용으로 선택했다.
0 개월 1 개월 2 개월 3 개월 6 개월
제 1결정형 99.7% 99.6% 99.6% 99.6% 99.5%
제 2결정형 99.7% 99.7% 99.7% 99.6% 99.5%
제 3결정형 99.6% 99.6% 99.5% 99.5$ 99.4%
6개월 후, 제 1결정형, 제 2결정형 및 제 3결정형 베다퀼린 푸마레이트는 모두 매우 안정되었다. 안정된 상태란 분해가 발견되지 않으며, 다른 결정형으로의 전이가 액체 크로마토그래피, 적외선 및 XRPD 분석에 의해 검출되지 않은 것을 의미한다.

Claims (12)

  1. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 1결정형으로서, X-선 분말 회절 패턴이 5.6±0.2, 11.2±0.2, 22.6±0.2, 23.1±0.2, 23.6±0.2, 29.0±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 1결정형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 3.8±0.2, 16.9±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 20.6±0.2, 20.9±0.2, 21.9±0.2, 26.7±0.2, 28.3±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 1결정형.
  3. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 1결정형을 제조하는 방법으로서,
    (1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 메탄올과 물의 혼합 용매에 용해하는 단계;
    (2) 온도를 50 내지 60℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
    (3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 10 내지 25℃로 저하시키는 단계; 및
    (4) 10 내지 25℃에서 결정화한 후 여과하여 제 1결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 메탄올과 물의 혼합 용매에 대한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:10 내지 50 g/ml, 바람직하게는 1:10 내지 20 g/ml이며, 이 혼합 용매 내 물의 부피 백분율은 10% 내지 70%, 바람직하게는 20% 내지 40%인 제조방법.
  5. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 2결정형으로서, X-선 분말 회절 패턴이 4.7±0.2, 7.4±0.2, 9.6±0.2, 16.5±0.2, 16.8±0.2, 18.7±0.2, 19.9±0.2, 21.5±0.2, 21.9±0.2, 24.3±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 2결정형.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 3.4±0.2, 8.4±0.2, 11.6±0.2, 12.6±0.2, 14.9±0.2, 20.3±0.2 의 2θ(°)값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 2결정형.
  7. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 2결정형을 제조하는 방법으로서,
    (1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매 또는 메탄올과 에탄올의 혼합 용매에 용해하는 단계;
    (2) 온도를 50 내지 60℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
    (3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 10 내지 25℃로 저하시키는 단계; 및
    (4) 10 내지 25℃에서 결정화한 후 여과하여 제 2결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매를 용매로 사용하고, 이 혼합 용매에 대한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:1 내지 20 g/ml, 바람직하게는 1:5 내지 10 g/ml 이며, 이 혼합 용매 내 메탄올의 부피 백분율은 40% 내지 99%, 바람직하게는 50% 내지 70%인 제조방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 메탄올과 에탄올의 혼합 용매를 용매로 사용하고, 이 혼합 용매에 대한 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 중량 대 부피비는 1:1 내지 20 g/ml, 바람직하게는 1:5 내지 15 g/ml 이며; 이 혼합 용매 내 메탄올의 부피 백분율은 40% 내지 80%, 바람직하게는 50% 내지 60%인 제조방법.
  10. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 3결정형으로서, X-선 분말 회절 패턴이 6.1±0.2, 10.4±0.2, 12.0±0.2, 14.1±0.2, 16.9±0.2, 18.9±0.2, 20.5±0.2, 20.8±0.2, 21.5±0.2, 23.2±0.2의 2θ(°) 값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 3결정형.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 13.2±0.2, 19.3±0.2, 20.0±0.2, 24.9±0.2, 26.9±0.2, 27.3±0.2의 2θ(°) 값에서 특징적인 피크들을 갖는 제 3결정형.
  12. (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트의 제 3결정형을 제조하는 방법으로서,
    (1)(1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 이소프로판올에 용해하는 단계;
    (2) 온도를 60 내지 80℃로 승온시키고 용질이 모두 용해될 때까지 용액을 계속 교반하는 단계;
    (3) 여과하고 이 여액을 교반하여 온도를 0 내지 5℃로 저하시키는 단계; 및
    (4) 0 내지 5℃에서 결정화한 후 여과하여 제 3결정형 (1R,2S)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-1-페닐-2-(1-나프틸)-2-부탄올 푸마레이트를 수득하는 단계들을 포함하는 제조방법.
KR1020187013042A 2015-10-20 2015-10-20 베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법 KR102106318B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/092343 WO2017066926A1 (zh) 2015-10-20 2015-10-20 富马酸贝达喹啉的晶型及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180059941A true KR20180059941A (ko) 2018-06-05
KR102106318B1 KR102106318B1 (ko) 2020-05-06

Family

ID=58556625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187013042A KR102106318B1 (ko) 2015-10-20 2015-10-20 베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10196360B2 (ko)
EP (1) EP3366676B1 (ko)
KR (1) KR102106318B1 (ko)
CN (1) CN108349898B (ko)
RU (1) RU2018111482A (ko)
WO (1) WO2017066926A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3651736T1 (sl) * 2017-07-14 2021-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Formulacije z dolgim delovanjem
KR102303635B1 (ko) * 2020-07-01 2021-09-17 동아에스티 주식회사 (1r,2s)-1-(6-브로모-2-메톡시퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(1-나프틸)-1-페닐-부탄-2-올 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법
CN111606850B (zh) * 2020-07-07 2023-07-25 安徽贝克生物制药有限公司 贝达喹啉及其中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090087020A (ko) * 2006-12-05 2009-08-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. （알파 ｓ, 베타 ｒ）―６―브로모―알파―［２―（디메틸아미노）에틸］―２―메톡시―알파―１―나프탈레닐―베타―페닐―３―퀴놀린에탄올의 푸마레이트 염

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ538391A (en) * 2002-07-25 2005-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
KR101371653B1 (ko) 2004-05-28 2014-03-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 약물 내성 마이코박테리아 질환 치료를 위한 치환된 퀴놀린유도체의 용도
CZ2014708A3 (cs) * 2014-10-16 2016-04-27 Zentiva, K.S. Soli Bedaquilinu
CN106279017A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 贝达喹啉晶型、组合物及其制备方法
CN106316943A (zh) * 2016-07-27 2017-01-11 重庆华邦制药有限公司 富马酸贝达喹啉晶型化合物的精制方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090087020A (ko) * 2006-12-05 2009-08-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. （알파 ｓ, 베타 ｒ）―６―브로모―알파―［２―（디메틸아미노）에틸］―２―메톡시―알파―１―나프탈레닐―베타―페닐―３―퀴놀린에탄올의 푸마레이트 염

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017066926A1 (zh) 2017-04-27
CN108349898A (zh) 2018-07-31
CN108349898B (zh) 2021-03-23
KR102106318B1 (ko) 2020-05-06
RU2018111482A (ru) 2019-11-21
EP3366676A4 (en) 2019-06-12
US20180265473A1 (en) 2018-09-20
EP3366676B1 (en) 2021-05-26
EP3366676A1 (en) 2018-08-29
RU2018111482A3 (ko) 2019-11-21
US10196360B2 (en) 2019-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026091B (zh) 吡咯并喹啉醌钠盐的晶型及其制备方法和用途
KR20150036336A (ko) 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
KR102106318B1 (ko) 베다퀼린 푸마레이트의 결정형 및 그의 제조방법
EP2464648B1 (de) Kristalline Verbindung von 7-[(3R)-3-Amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluormethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin
EP3983086A1 (en) Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
WO2017174044A1 (en) Solid forms of ibrutinib
EP2342195B1 (en) Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
EP3272751A1 (en) Crystal form of ipi-145 and preparation method thereof
EP3805229B1 (en) Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof
CN112969693A (zh) 一种bcl-2抑制剂的新盐、相关晶形、制备它们的方法和含有它们的药物组合物
WO2021000687A1 (zh) Pac-1晶型的制备方法
EP3248970A1 (en) Forms of umeclidinium bromide
CN105992769B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
WO2017082430A1 (ja) 高純度フルオレセインナトリウム
IL305517A (en) New salt forms of CYP11A1 inhibitor with 4H-PYRAN-4-ONE structure
EP1626051B1 (en) Crystals of quinolinecarboxylic acid derivative solvate
KR20190071715A (ko) 알도스테론 합성효소 저해제
AU2004224068A1 (en) Process for preparing a polymorph of rosiglitazone maleate
CN109414429B (zh) 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法
EP3002286B1 (en) Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof
EP3584247B1 (en) Method for preparing canagliflozin amorphous form
CN111434647A (zh) 普罗布考单琥珀酸酯的多晶型
WO2015092638A1 (en) N-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidone polymorphic forms

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right