KR20180022661A - 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

신경퇴행성 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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로렌스 팀 프리도프
스티븐 클레멘트 피시텔리
쿠날 키쉬나니
샹카 라마스와미
브라이언 엠. 루이스
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엑소반트 사이언시즈 게엠베하
브라이언 엠. 루이스
스티븐 클레멘트 피시텔리
샹카 라마스와미
로렌스 팀 프리도프
쿠날 키쉬나니
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Abstract

본 출원은 5-HT6 수용체 길항제, 구체적으로는 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 새로운 용도, 및 5-HT6 수용체 길항제, 구체적으로는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제의 병용물에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질환을 치료하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)에 따라서 2015년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 62/158,422; 2015년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 62/162,060; 2015년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 62/162,068; 2015년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 62/162,138; 2015년 5월 15일에 출원된 미국 가출원 62/162,193; 2015년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 62/165,034; 2015년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 62/167,986; 2015년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 62/168,246; 2015년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 62/169,414; 2015년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 62/182,225; 2015년 7월 6일에 출원된 미국 가출원 62/189,089; 2015년 7월 10일에 출원된 미국 가출원 62/191,189; 2015년 8월 5일에 출원된 미국 가출원 62/201,494; 2015년 8월 5일에 출원된 미국 가출원 62/201,513; 2015년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 62/239,530; 2015년 11월 5일에 출원된 미국 가출원 62/251,534; 2015년 11월 17일에 출원된 미국 가출원 62/256,349; 2015년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 62/261,115; 2016년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 62/289,162; 및 2016년 2월 1일에 출원된 미국 가출원 62/289,643의 우선권 이익을 주장하며, 상기 출원의 개시내용은 전체가 참고로 포함된다. 본 출원은 또한 2015년 5월 6일에 출원된 제목이 "신경퇴행성 질환을 치료하는 방법 및 조성물 (Compositions and Methods of Treating a Neurodegenerative Disease)"인 동시 계류중이면서 공유인 미국 특허 출원 15/___,___(대리인 사건번호 142956.01401)에 관한 것이며, 상기 출원은 본원에 전체가 참고로 포함된다.
본 발명은 5-HT6 　수용체 길항제, 구체적으로는 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 새로운 용도,
[화학식 I]
Figure pct00001
및 5-HT6 　수용체 길항제, 구체적으로는 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 제2 치료제의 병용물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 출원은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
일 구현예에서, 본 출원은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00003
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
일 구현예에서, 본 출원은
a.) 높은 1 일 용량의 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
b.) 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제; 및
c.) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 기재한다.
일 구현예에서, 본 출원은
a.) 높은 1 일 용량의 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물; 및
b.) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제
를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 기재한다.
일 구현예에서, 본 출원은 화학식 II의 5-HT6 　수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 기재하며,
[화학식 II]
Figure pct00006
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 R1은 R2에 연결되어 (CH2)2, (CH2)3 또는 (CH2)4 기를 형성하고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, ―CF3, ―CF3O, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, C1-6　알카노일 또는 ―CONR6R7 기를 나타내며; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 함께 융합되어 선택적으로 O 또는 S 원자에 의해 중단된 5 원 내지 7 원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; m은 1 내지 4의 정수를 나타내어, m이 1보다 큰 정수일 때, 2 개의 R2 기가 대신 연결되어 CH2, (CH2)2 또는 (CH2)3 기를 형성할 수 있으며; n은 1 내지 3의 정수를 나타내고; p는 1 또는 2를 나타내며; A는 ―Ar1 또는 ―Ar2Ar3 기를 나타내고; Ar1, Ar2 및 Ar3은 독립적으로 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 이들 둘 다 선택적으로 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6　알킬, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1-6　알콕시, 아릴C1 -6　알콕시, C1-6　알킬티오, C1-6　알콕시C1-6　알킬, C3-7사이클로알킬C1-6　알콕시, C1-6　알카노일, C1-6　알콕시카르보닐, C1-6　알킬설포닐, C1-6　알킬설피닐, C1-6　알킬설포닐옥시, C1- 6알킬설포닐 C1-6　알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐옥시, 아릴설포닐 C1-6　알킬, C1-6　알킬설폰아미도, C1-6　알킬아미도, C1-6 알킬설폰아미도 C1-6　알킬, C1-6　알킬아미도C1 -6　알킬, 아릴설폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴설폰아미도 C1-6　알킬, 아릴카르복사미도 C1-6　알킬, 아로일, 아로일C1 -6　알킬, 아릴C1 -6　알카노일, 또는 CONR8R9 또는 SO2NR8R9 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1 개, 2 개 또는 3 개)의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 함께 융합되어 선택적으로 O 또는 S 원자에 의해 중단된 5 원 내지 7 원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
5-HT6 　수용체 길항제인 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은
[화학식 I]
Figure pct00007
15 mg 내지 35 mg 용량의 임상 시험의 알츠하이머병 평가 척도-인지기능 하위척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive subscale; ADAS-Cog) 점수에 있어서 효능 대 위약에서 용량 의존적 증가가 있음이 입증되었다. 그러나, 이러한 잠재적 이익은 처음에는 부작용에 대한 가능성, 특히 하기 기재된 개와 토끼에서 관찰된 중추신경계(Central Nervous System; CNS) 독성으로 완화되었다. 출원인은 놀랍게도, 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린이 동물 모델의 예측과 반대로 효과적이면서 무독성임을 발견하였다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있고, 알콕시 및 알카노일 기는 유사하게 해석될 것이다. 알킬 모이어티는 더 바람직하게 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 용어 '할로겐'은, 달리 진술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기를 기재하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 5 원 내지 7 원의 모노사이클릭 방향족 고리 또는 융합된 8 원 내지 10 원의 바이사이클릭 방향족 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 이와 같은 모노사이클릭 방향족 고리의 적합한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 피리딜을 포함한다. 이와 같은 융합된 방향족 고리의 적합한 예는 벤조융합(benzofused) 방향족 고리, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등을 포함한다. 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기는, 탄소 원자, 또는 존재하는 경우 상기에 달리 나타낸 경우를 제외하고 적합한 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 언급된 아릴 또는 헤테로아릴 기가 하나 초과의 치환기를 가지는 경우, 상기 치환기는 연결되어 고리를 형성할 수 있고, 예를 들어 카르복실 및 아민 기는 연결되어 아미드 기를 형성할 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 기재된 화합물은 이의 산 부가 염을 형성할 수 있다. 의학에서 사용하기 위하여, 본원에 기재된 화합물의 염은 약학적으로 허용가능한 것이어야 함이 이해될 것이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 명백할 것이며, 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재된 것, 예컨대 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어 석신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산을 이용하여 형성된 산 부가 염을 포함할 것이다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있으며, 결정질인 경우, 선택적으로 예를 들어 수화물로서 용매화될 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 화학량론적 용매화물(예를 들어, 수화물)뿐만 아니라, 다양한 양의 용매(예를 들어, 물)를 포함하는 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 특정 화합물은 입체이성질체 형태(예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 입체이성질체 형태 각각 및 라세미체를 포함하여 이의 혼합물로 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법에 의해 다른 것과 분리될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물로 확장된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "높은 용량"은 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있는 5-HT6 　수용체 길항제의 용량을 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "높은 용량"은 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau-ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되거나; 또는 이들의 조합인 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "높은 1 일 용량"은 환자에게 투여되거나 처방되는 1 일 당 5-HT6 　수용체 길항제의 양을 말한다. 이 양은 다수 회 단위 용량으로 또는 단일 단위 용량으로, 하루 동안 단일 회로 또는 하루 동안 다수 회로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "높은 1 일 용량"은 환자에게 투여되거나 처방되는 1 일 당 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 양을 말한다. 이 양은 다수 회 단위 용량으로 또는 단일 단위 용량으로, 하루 동안 단일 회로 또는 하루 동안 다수 회로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 높은 1 일 용량은 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되거나; 또는 이들의 조합인 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량이다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다. 일부 구현예에서, 용어 "높은 용량"은 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "높은 용량" 및 "높은 1 일 용량"은 밀리그램(m) 단위, 또는 예를 들어 나노그램, 그레인, 스크로플, 드람, 온스, 슬러그, 그램, 파운드 및 킬로그램과 같은 이의 질량의 임의의 동등한 단위로 측정되었을 때, 36 mg 이상 300 mg 이하의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 수치적 양을 말한다. 구체적으로, 본 출원에 기재된 바와 같이 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 "높은 용량" 및 "높은 1 일 용량"은 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 및 300으로 이루어진 군으로부터의 임의의 값일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 주어진 값의 +10% 또는 -10%를 의미한다. 예를 들어, "약 50%"는 45% 내지 55%의 범위를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차 투여를 말한다. 예를 들어, 기재된 화합물은 별개의 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 기재된 화합물, 추가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다. 2 종 이상의 작용제는 통상적으로, 환자 또는 개체가 2 종의 작용제에 동시에 노출될 때 "병용"으로 투여된 것으로 간주된다. 다수의 구현예에서, 2 종 이상의 작용제는, 환자 또는 개체가 특정 표적 조직 또는 샘플(예를 들어, 뇌, 혈청 등)에서 작용제의 치료학적으로 적절한 수준을 동시에 나타낼 때 "병용"으로 투여된 것으로 간주된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체를 말한다. 이러한 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예컨대, 포스페이트), 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예컨대, 프로타민 설페이트), 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(wool fat)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 단백질), 완충 물질(예컨대, 포스페이트), 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예컨대, 프로타민 설페이트), 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 라놀린 및 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system; SEDDS)(예컨대, α-토코페롤, 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 또는 기타 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학 작용제의 양을 말하며, 상기 반응은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (1) 질환의 예방; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병적 측면 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 예방, (2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병적 측면 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 억제(즉, 병적 측면 및/또는 종합적 증상의 추가 발전의 저지), 및 (3) 질환의 개선; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병적 측면 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병적 측면 및/또는 종합적 증상의 반전).
상세한 설명:
일 구현예에서, 본 출원은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
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또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 기재한다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 적어도 1 일 1 회 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 적어도 하나의 투여 경로가 경구인 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 36 mg보다 더 큰 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1 일 1 회 투여되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 35 mg 내지 300 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 50 mg 내지 270 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 60 mg 내지 230 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg 내지 200 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg인 추가 구현예가 제공된다. 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병(루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 높은 1 일 용량이 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다.
일 구현예에서, 본 출원은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00009
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제의 병용물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 기재한다. 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병(루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 높은 1 일 용량이 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인 추가 구현예가 제공된다. 도네페질의 치료적 유효량이 1 일 당 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 23 mg으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 적어도 1 일 1 회 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 적어도 하나의 투여 경로가 경구인 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 36 mg보다 더 큰 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1 일 1 회 투여되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 35 mg 내지 300 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 50 mg 내지 270 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 60 mg 내지 230 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg 내지 200 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg인 추가 구현예가 제공된다.
일 구현예에서, 본 출원은
a.) 높은 용량의 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00010
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
b.) 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제; 및
c.) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 기재한다.
신경퇴행성 질환이 알츠하이머병(경증 또는 초기 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 중등도 또는 중기 알츠하이머병, 중등도 내지 중증 알츠하이머병, 중등도 중증 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 높은 용량이 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제가 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인 추가 구현예가 제공된다. 도네페질의 치료적 유효량이 1 일 당 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 23 mg으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 적어도 1 일 1 회 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 적어도 하나의 투여 경로가 경구인 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 36 mg보다 더 큰 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1 일 1 회 투여되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 35 mg 내지 300 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 50 mg 내지 270 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 60 mg 내지 230 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg 내지 200 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg인 추가 구현예가 제공된다.
일 구현예에서, 본 출원은
a.) 높은 용량의 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
[화학식 I]
Figure pct00011
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물; 및
b.) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제
를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물을 기재한다.
높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 적어도 1 일 1 회 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 추가 구현예가 제공된다. 적어도 하나의 투여 경로가 경구인 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 36 mg보다 더 큰 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 1 일 1 회 투여되는 추가 구현예가 제공된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량이 35 mg 내지 300 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 50 mg 내지 270 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 60 mg 내지 230 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg 내지 200 mg인 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량이 70 mg인 추가 구현예가 제공된다. 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병(루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다. 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린이 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0-∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 추가 구현예가 제공된다.
일 구현예에서, 본 출원은 화학식 II의 5-HT6 　수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 기재하며,
[화학식 II]
Figure pct00012
여기서, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 R1은 R2에 연결되어 (CH2)2, (CH2)3 또는 (CH2)4 기를 형성하고; R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, ―CF3, ―CF3O, C1-6　알킬, C1-6　알콕시, C1-6　알카노일 또는 ―CONR6R7 기를 나타내며; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 함께 융합되어 선택적으로 O 또는 S 원자에 의해 중단된 5 원 내지 7 원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; m은 1 내지 4의 정수를 나타내어, m이 1보다 큰 정수일 때, 2 개의 R2 기가 대신 연결되어 CH2, (CH2)2 또는 (CH2)3 기를 형성할 수 있으며; n은 1 내지 3의 정수를 나타내고; p는 1 또는 2를 나타내며; A는 ―Ar1 또는 ―Ar2Ar3 기를 나타내고; Ar1, Ar2 및 Ar3은 독립적으로 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 이들 둘 다 선택적으로 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-6　알킬, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1-6　알콕시, 아릴C1 -6　알콕시, C1-6　알킬티오, C1-6　알콕시C1-6　알킬, C3-7사이클로알킬C1-6　알콕시, C1-6　알카노일, C1-6　알콕시카르보닐, C1-6　알킬설포닐, C1-6　알킬설피닐, C1-6　알킬설포닐옥시, C1- 6알킬설포닐 C1-6　알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐옥시, 아릴설포닐 C1-6　알킬, C1-6　알킬설폰아미도, C1-6　알킬아미도, C1-6 알킬설폰아미도 C1-6　알킬, C1-6　알킬아미도C1 -6　알킬, 아릴설폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴설폰아미도 C1-6　알킬, 아릴카르복사미도 C1-6　알킬, 아로일, 아로일C1 -6　알킬, 아릴C1 -6　알카노일, 또는 CONR8R9 또는 SO2NR8R9 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1 개, 2 개 또는 3 개)의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6　알킬을 나타내거나 함께 융합되어 선택적으로 O 또는 S 원자에 의해 중단된 5 원 내지 7 원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(경증 또는 초기 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 중등도 또는 중기 알츠하이머병, 중등도 내지 중증 알츠하이머병, 중등도 중증 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질((RS)-2-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-5,6-디메톡시-2,3-디하이드로인덴-1-온) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용하기 위한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카륨, 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민 카페인, 피페리딘 타크린(또한 테트라하이드로아미노아크리딘으로 알려져 있음), 에드로포늄, 후퍼진 A, 라도스티길, 운제레민, 락투코피크린, 메만틴, 6-[(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7-일)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 하이드로클로라이드 또는 1-{6-[(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤자제핀-7-일)옥시]-3-피리디닐}-2-피롤리디논 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 치료농도범위 아래 양(subtherapeutic amount)으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. "치료농도범위 아래 양"은 통상적인 치료적 또는 예방적 용도에서 대상 작용제에 통상적으로 사용되는 것 미만의 투여량을 말한다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 5 mg 내지 약 25 mg의 1 일 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 5 mg, 10 mg 또는 23 mg의 1 일 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 치료농도범위 아래인 것으로 간주되는 1 일 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. "치료농도범위 아래 양"은 통상적인 치료적 또는 예방적 용도에서 대상 작용제에 통상적으로 사용되는 것 미만의 투여량을 말한다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 항경련제이다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용하기 위한 항경련제는 레비티라시탐(Keppra), AMPA 수용체 길항제, 바르비투레이트 항경련제, 벤조디아제핀 항경련제, 카르바메이트 항경련제, 탄산무수화효소 억제제 항경련제, 디벤자제핀 항경련제, 지방산 유도체 항경련제, 감마-아미노부티르산 유사체, 감마-아미노부티르산 재흡수 억제제, 히단토인 항경련제, 다양한 항경련제, 뉴런 칼륨 채널 오프너, 옥사졸리딘디온 항경련제, 피롤리딘 항경련제, 석신이미드 항경련제, 트리아진 항경련제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 항경련제는 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항경련제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 치료농도범위 아래인 것으로 간주되는 1 일 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. "치료농도범위 아래 양"은 통상적인 치료적 또는 예방적 용도에서 대상 작용제에 통상적으로 사용되는 것 미만의 투여량을 말한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 화합물은 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 선택적으로 추가적인 치료제를 포함할 수 있다.
본원의 구현예는 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 제2 치료제의 병용물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본원에 기재된 구현예는 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 제2 치료제의 병용물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본원의 구현예는 또한 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
본원의 구현예는 또한 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제이다. 일부 구현예에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 기재된 조성물 및 제형은 알츠하이머병에 대한 하나 이상의 치료제, 예컨대 NamzaricTM, Exelon®, Aricept®(도네페질 하이드로클로라이드), Namenda®(메만틴 하이드로클로라이드), 또는 갈란타민과 병용 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 기재된 조성물 및 제형은 파킨슨병에 대한 하나 이상의 치료제, 예컨대 ABT-126(Abbott Laboratories), 포자니클린(Abbott Laboratories), MABT-5102A(AC Immune), 아피토프(Affitope) AD-01(AFFiRiS GmbH), 아피토프 AD-02(AFFiRiS GmbH), 다부네티드(Allon Therapeutics Inc), 닐바디핀 유도체(Archer Pharmaceuticals), 아나프소스(ASAC Pharmaceutical International AIE), ASP-2535(Astellas Pharma Inc), ASP-2905(Astellas Pharma Inc), l lC-AZD-2184(AstraZeneca pic), l lC-AZD-2995(AstraZeneca pic), 18F-AZD-4694(AstraZeneca pic), AV-965(Avera Pharmaceuticals Inc), AVN-101(Avineuro Pharmaceuticals Inc), 면역글루불린 정맥주사용(Baxter International Inc), EVP-6124(Bayer AG), 니모디핀(Bayer AG), BMS-708163(Bristol-Myers Squibb Co), CERE-110(Ceregene Inc), CLL-502(CLL Pharma), CAD-106(Cytos Biotechnology AG), 미모페질((Debiopharm SA), DCB-AD1(Development Centre for Biotechnology), EGb-761((Dr Willmar Schwabe GmbH & Co), E-2012(Eisai Co Ltd), ACC-001(Elan Corp pic), 바피뉴주맙(Elan Corp pic), ELND-006(Elan Pharmaceuticals Inc), 아토목세틴(Eli Lilly & Co), LY-2811376(Eli Lilly & Co), LY-451395(Eli Lilly & Co), m266(Eli Lilly & Co), 세마가세스타트(Eli Lilly & Co), 솔라네주맙(Eli Lilly & Co), AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc), FGLL(ENKAM Pharmaceuticals A/S), EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA), 세레콕시브(GD Searle & Co), GSK-933776A(GlaxoSmithKline pic), 로시글리타존 XR(GlaxoSmithKline pic), SB-742457(GlaxoSmithKline pic), R-1578(Hoffmann-La Roche AG), HF-0220(Hunter-Fleming Ltd), 옥시라세탐(ISF Societa Per Azioni ), KD-501(Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd), NGX-267(Life Science Research Israel), 후퍼진 A(Mayo Foundation), 다임본(Medivation Inc), MEM-1414(Memory Pharmaceuticals Corp), MEM-3454(Memory Pharmaceuticals Corp), MEM-63908(Memory Pharmaceuticals Corp), MK-0249(Merck & Co Inc), MK-0752(Merck & Co Inc), 심바스타틴(Merck & Co Inc), V-950(Merck & Co Inc), 메만틴(Merz & Co GmbH), 네라멕산(Merz & Co GmbH), 에파델(Mochida Pharmaceutical Co Ltd), 123I-MNI-330(Molecular Neuroimaging Lie), 간테네루맙(MorphoSys AG), NIC5-15(Mount Sinai School of Medicine), 후퍼진 A(Neuro-Hitech Inc), 옥시곤(New York University), NP-12(Noscira SA), NP-61(Noscira SA), 리바스티그민(Novartis AG), ECT-AD(NsGene A/S), 아룬딘산(arundic acid)(Ono Pharmaceutical Co Ltd), PF-3084014(Pfizer Inc), PF-3654746(Pfizer Inc), RQ-00000009(Pfizer Inc), PYM-50028(Phytopharm pic), Gero-46(PN Gerolymatos SA), PBT-2(Prana Biotechnology Ltd), PRX-03140(Predix Pharmaceuticals Inc), Exebryl-l(ProteoTech Inc), PF-4360365(Rinat Neuroscience Corp), HuCAL 항-베타 아밀로이드 모노클로날 항체(Roche AG), EVT-302(Roche Holding AG), 닐바디핀(Roskamp Institute), 갈란타민(Sanochemia Pharmazeutika AG), SAR-110894(sanofi-aventis), INM-176(Scigenic & Scigen Harvest), 미모페질(Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences), NEBO-178(Stegram Pharmaceuticals), SUVN-502(Suven Life Sciences), TAK-065(Takeda Pharmaceutical), 이스프로니클린(Targacept Inc), 라사길린(Teva Pharmaceutical Industries), T-817MA(Toyama Chemical), PF-4494700(TransTech Pharma Inc), CX-717(University of California), 18F-FDDNP(University of California Los Angeles), GTS-21(University of Florida), 18F-AV-133(University of Michigan), 18F-AV-45(University of Michigan), 테트라티오볼리브데이트(University of Michigan), 1231-IMPY(University of Pennsylvania), 18F-AV-1/ZK(University of Pennsylvania), 11C-6-Me-BTA-1(University of Pittsburgh), 18F-6-OH-BTA-1(University of Pittsburgh), MCD-386(University of Toledo), 류프로리드 아세테이트 이식물(Voyager Pharmaceutical Corp), 알레플라시닌(Wyeth), 베가세스타트(Wyeth), GSI-136(Wyeth), NSA-789(Wyeth), SAM-531(Wyeth), CTS-21166(Zapaq), 및 ZSET-1446(Zenyaku Kogyo)과 병용 투여될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 기재된 조성물 및 제형은 운동 뉴런 장애에 대한 하나 이상의 치료제, 예컨대 AEOL-10150(Aeolus Pharmaceuticals Inc), 릴루졸(Aventis Pharma AG), ALS-08(Avicena Group Inc), 크레아틴(Avicena Group Inc), 아리모클로몰(Biorex Research and Development Co), 메코발라민(Eisai Co Ltd), 탈람파넬(Eli Lilly & Co), R-7010(F Hoffmann-La Roche Ltd), 에다라본(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc), 아룬딘산(Ono Pharmaceutical Co Ltd), PYM-50018(Phytopharm pic), RPI-MN(ReceptoPharm Inc), SB-509(Sangamo Biosciences Inc), 올레속짐(Trophos SA), 소듐 페닐부티레이트(Ucyclyd Pharma Inc), 및 R-프라미펙솔(University of Virginia)과 병용 투여될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 기재된 조성물 및 제형은 콜린작동성 전달을 변형시키는 것으로 알려진 작용제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예컨대 M1 무스카린 수용체 작동제 또는 알로스테릭 조절제, M2 무스카린 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 니코틴성 수용체 작동제 또는 알로스테릭 조절제, 5-HT4 수용체 부분 작동제 또는 5HT1A 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제, 글루타메이트 길항제, GABA-활성화(GABA-ergic) 길항제, H3 길항제, 추정 대사/미토콘드리아 조절제, 또는 질환 변형제, 예컨대 β 또는 γ-세크레타제 억제제, 타우-표적화 치료제, β-아밀로이드 응집 억제제 및 β-아밀로이드 면역요법, 항우울제, 예를 들어 삼환성 항우울제, MAOI(모노아민 옥시다제 억제제) SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), SNRI(세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제) 또는 NaSSA(노르아드레날린 활성화 및 특이적 세로토닌 작동성 항우울제)와 병용 투여될 수 있다. 특이적 항우울제 화합물의 예는 아미트리프틸린, 클로미프라민, 시탈로프람, 도술레핀, 독세핀, 플루옥세틴, 이미프라민, 로페프라민, 미르타자핀, 모클로베미드, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진, 레복세틴, 설트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 또는 벤라팍신을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항정신병 약물, 예컨대 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸 또는 팔리페리덴을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 기재된 조성물 및 제형은 하나 이상의 5-HT2A 역작동제와 병용 투여될 수 있다. 적합한 5-HT2A 역작동제는 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아(넬로탄세린); 7-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸] 피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴(프루반세린); (Z,E)-1-(2-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심(에프리반세린); (R)-(2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딜]메탄올(보리난세린), α-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘 메탄올(그레만세린), 3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]에틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(케탄세린), 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸리덴] 피페리딘-1-일]에틸]-7-메틸-[1,3]티아졸로[2,3-b]피리미딘-5-온(리탄세린), N-(4-플루오로페닐메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시) 페닐메틸) 카르바미드(피마반세린), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 높은 용량의 3 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)을 제공하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)을 제공하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)을 제공하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)을 제공하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일부 구현예는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 높은 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제의 병용물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)이다.
일부 구현예는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제의 병용물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)이다.
일부 구현예는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제의 병용물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)이다.
일부 구현예는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료제의 병용물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물(이에 한정되는 것은 아님)이다.
일부 구현예는, 대상체에게 높은 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
일부 구현예는, 대상체에게 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
일부 구현예는, 대상체에게 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
일부 구현예는, 대상체에게 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 관한 것이다.
2 종의 치료제는 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 투여가 순차적일 때, 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시에 이루어질 때, 병용물은 동일하거나 상이한 약학 조성물로 투여될 수 있다.
2 종의 치료제는 별개의 제형으로서 또는 단일 병용 제형으로서 사용될 수 있다. 동일한 제형으로 병용될 때, 2 종의 화합물은 안정적이어야 하고 서로 그리고 제형의 기타 다른 성분과 양립가능하여야 한다는 것이 이해될 것이다.
일부 구현예는 높은 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 높은 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예는 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적 유효량의 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 신경퇴행성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 질환을 제어하기 위하여, 질환을 치료하기 위하여 또는 효과의 진전 또는 중증도를 감소시키기 위하여 통상적인 방식으로 이용될 수 있다. 이와 같은 치료 방법, 이의 투여량 수준 및 필요조건은 이용가능한 방법 및 기법으로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하기 위하여 약학적으로 허용가능한 보조제와 약학적으로 허용가능한 방식으로 그리고 질환의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 양으로 병용될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 신경퇴행성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본원에 기재된 질환에 대하여, 장기간에 걸쳐 개체를 치료 또는 보호하기 위한 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 이와 같은 조성물에서 약학 조성물에서 이와 같은 화합물의 통상적인 이용과 일치하는 방식으로 단독으로 또는 본 발명의 기타 다른 화합물과 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에서 통상적으로 이용되는 약학적으로 허용가능한 보조제와 병용되고, 신경퇴행성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본원에 기재된 질환에 대하여, 장기간에 걸쳐 개체를 보호하기 위한 예방적 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 기타 다른 작용제와 병용 요법으로 투여될 때, 이들은 환자에게 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 약학 또는 예방 조성물은 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 임의의 기타 다른 화합물, 및 제2 치료제의 병용물을 포함한다. 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 추가적인 치료제는 "치료될 질환, 또는 병태에 적절한 작용제"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 이들 조성물에 이용되는 경우, 이들 염은 바람직하게 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된다. 이와 같은 산 염 중에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄퍼 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기를 가지는 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 가지는 염을 포함한다.
또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아랄킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이용되는 화합물은 또한 적절한 작용기를 첨가함으로써 변형되어 선택적인 생물학적 특성을 향상시킬 수 있다. 이와 같은 변형은 당업계에 알려져 있으며, 주어진 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 또는 중추신경계) 내로 생물학적 침투를 증가시키고/증가시키거나, 경구 이용가능성을 증가시키고/증가시키거나, 주입에 의한 투여를 가능하게 하도록 용해도를 증가시키고/증가시키거나, 물질대사를 변화시키고/변화시키거나, 배설률을 변화시키는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 대상체 또는 환자, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간에 대한 약학적 투여용으로 제형화된다. 이와 같은 약학 조성물은 대상체에서 신경퇴행성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본원에 기재된 임의의 질환을 개선, 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
본 발명의 작용제는 종종 활성 치료제, 즉 다양한 기타 다른 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980)]을 참조한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 적용에 따라 다르다. 조성물은 또한, 원하는 제형에 따라서, 약학적으로 허용가능한 무독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 상기 담체 또는 희석제는 통상적으로 동물 또는 인간 투여용으로 약학 조성물을 제형화하는 데 사용되는 비히클로서 정의된다. 희석제는 병용물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 이와 같은 희석제의 예에는 증류수, 생리학적 인산염 완충 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 행크 용액이 있다. 추가적으로, 약학 조성물 또는 제형은 또한 기타 다른 담체, 보조제, 또는 무독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 본원에 기재된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 약학적으로 허용가능한 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 치료적 유효량의 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 기재된 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 본원에 기재된 바와 같이 약학 제형(조성물)으로서 기재된 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 기재된 화합물은, 기타 다른 약제와 유사하게, 인간 또는 수의학에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 특별히 다음과 같은 것들을 위해 적합화된 것을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 제형화될 수 있다: 경구투여, 예를 들어 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 혀에 적용하기 위한 협측, 설하, 및 전신 흡수, 볼루스, 분말, 과립, 페이스트를 표적화하는 것; 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지효성 제형으로서 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주입; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 서방성(controlled-release) 패치 또는 스프레이로서 국소 적용; 예를 들어, 페서리, 크림 또는 포말과 같은 질내 또는 직장내; 설하; 안구; 경피적; 또는 비강, 폐 및 기타 다른 점막 표면.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화합물, 예를 들어 무독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이와 같은 통상적인 무독성 염은 무기산, 예컨대 하이드로클로라이드, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 기타 다른 경우, 기재된 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함할 수 있으며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 동일계내(in situ)에서 투여 비히클 중에서 또는 투여형 제조 공정으로, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 예를 들어 상기 문헌[Berge et al]을 참조한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명에 따라서 사용하기 위한 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게 단일 투여형으로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 합하여질 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 및 특정 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위하여 담체 물질과 합하여질 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 제형은 사이클로덱스트린, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체성 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리안하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 언급된 제형은 본 발명의 기재된 화합물을 경구로 생체이용가능하게 만든다.
기재된 화합물을 포함하는 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분(부형제)과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 그리고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 제조물의 형태, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 알려진 기법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균의 지방유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 완하성 지방유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화 형태로, 천연의 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유이므로, 주사제의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 문헌[Pharmacopeia Helvetica]에 기재된 것, 또는 유사한 알코올을 포함할 수 있다. 기타 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 기타 다른 유화제 또는 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 기타 다른 투여형의 제조에서 통상적으로 사용되는 생체이용가능 향상제가 또한 제형의 목적을 위하여 사용될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 수 있다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그러면 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 다르며, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 따라 다를 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중 기재된 화합물의 마이크로캡슐형성(microencapsule) 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율, 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 기타 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 임의의 경구로 허용가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도의 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 셀룰로스(카르복시메틸셀룰로스)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 유용한 희석제는 락토스 및 셀룰로스(카르복시메틸셀룰로스)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 수성 현탁액 및 용액 및 프로필렌 글리콜이 경구 투여될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 합하여진다. 원하는 경우, 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본원에 기재된 제형은 캡슐, 싸세, 환제, 정제, 로젠지(향료 기재, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용함), 분말, 과립의 형태, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 알약(pastille)(불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강세척제 등일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 볼루스, 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형(캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용액 반응 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 쉘 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분(부형제)과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 제조될 수 있으며, 상기 기계에서 분말형 화합물의 혼합물이 불활성 액체 희석제로 적시어진다. 고체 담체가 사용되는 경우, 제조물은 정제 형태일 수 있거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 중에 위치할 수 있거나, 트로치 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은, 예를 들어 약 2 mg 내지 800 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 400 mg으로 다양할 것이다. 액체 담체가 사용될 때, 제조물은, 예를 들어 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체, 예컨대 앰플 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 조성물이 캡슐의 형태인 경우, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐 쉘 중에 상기 언급된 담체를 사용하는 임의의 통상적인 캡슐화가 적합하다.
정제(도 4 내지 6) 및 기타 다른 고체 투여형, 에컨대 드라제, 캡슐(도 1 내지 3), 환제 및 과립은 선택적으로 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제형화 분야에서 잘 알려진 기타 다른 코팅을 이용하여 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이들은 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 내부의 활성 성분의 지연 또는 제어된 방출을 제공하여 원하는 방출 프로파일, 기타 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위하여 제형화, 예를 들어 동결건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전 멸균수, 또는 일부 기타 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만, 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절하다면 상기 기재된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 오버코팅된 정제 제형, 예컨대 도 1 내지 7에 나타낸 것(이에 한정되는 것은 아님)으로서 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 도 7에 나타낸 실시예와 같은 매입형 제품이 코팅된 끝과 끝이 맞물린(edge-to-edge) 정제 제형으로서 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 납작한 타원형(flat-oval)의 끝과 끝이 맞물린 제형은 또한 원형 몰드보다 편평한 몰드를 사용하여 제조된 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, "편평한(flattened)" 캡슐은 표준 원형 캡슐에 대한 더 바람직한 대안이 될 것이다.
본 출원의 경구 투여형은, 예를 들어 35 mg 내지 300 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린(RVT-101)을 함유하는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 선택적으로, 본 출원의 경구 투여형은 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어 2 mg 내지 12 mg 도네페질을 함유할 수 있다. 본 출원의 경구 투여형은 선택적으로, 당업자에게 알려진 비활성 담체 및 희석제, 예를 들어 미결정 셀룰로스(10 mg 내지 150 mg), 만니톨(10 mg 내지 100 mg), 소듐 전분 글리콜레이트(1 mg 내지 20 mg), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(1 mg 내지 20 mg), 마그네슘 스테아레이트(1 mg 내지 10 mg), 및 정제수를 함유한다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가적으로, 액체 투여형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 세서미 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미료, 향료, 착색제, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 추가적으로, 현탁액은 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이드, 아가-아가 및 트래거캔스, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출할 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이와 같은 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 국소 투여는, 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 때, 특히 유용하다. 피부에의 국소 적용을 위하여, 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장제 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소-투여된 경피 패치는 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학 제형의 분야에서 잘 알려진 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 알려진 기타 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
안과 용도를 위하여, 약학 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 또는 방부제 없이 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위하여, 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 가진다. 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시키는 것으로 이와 같은 투여형을 제조할 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 중합체 매트릭스 또는 겔에서 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 분산시키는 것으로 이와 같은 흐름 속도를 제어할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 이용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이와 같은 조성물은 또한 보조제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 하나 이상의 항세균제 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함은 특정 구현예에서 바람직할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로 조성물 내에 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 추가적으로, 주사용 약학 형태의 장기적인 흡수는, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 포함에 의해 유발될 수 있다.
특정 구현예에서, 기재된 화합물 또는 약학 제조물은 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 기재된 화합물 또는 약학 제조물은 정맥내 투여된다. 대안적인 투여 경로는 설하, 근육내, 및 경피 투여를 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 약학으로 인간 및 동물에게 투여될 때, 상기 화합물은 그 자체로, 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.5%(더 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물로서 투여된다.
본원에 기재된 제조물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 관련 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입, 안약, 연고, 좌제 등에 의해 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌제에 의한 직장 투여로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
이와 같은 화합물은 경구, 비강을 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예를 들어 스프레이에 의해, 직장, 질내, 비경구, 낭내(intracisternally) 및 국소 투여로서, 분말, 연고 또는 점적약에 의해 협측 및 설하 투여를 포함하는 투여에 의해 치료를 위하여 인간 및 기타 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물, 및/또는 본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 투여형으로 제형화된다.
본 발명의 약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 있어서 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻을 수 있도록 다양할 수 있다.
별도로 제형화될 때, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 제2 치료제는 임의의 편리한 제형으로, 편리하게는 당업계에서 이와 같은 화합물에 대해 알려진 방식으로 제공될 수 있다.
별도로 제형화될 때, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 제2 치료제는 임의의 편리한 제형으로, 편리하게는 당업계에서 이와 같은 화합물에 대해 알려진 방식으로 제공될 수 있다.
약학 조성물은 혼합에 의해 상온 및 대기압에서 적합하게 제조될 수 있으며, 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합화되고, 이와 같이 정제, 캡슐, 경구 액체 제조물, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사용 또는 불용해성 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여가능 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 제약 실무에서 잘 알려진 방법에 따라서 코팅될 수 있다.
경구 액체 제조물은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 기타 다른 적합한 비히클을 이용하여 재구성하기 위한 건조 제품의 형태일 수 있다. 이와 같은 액체 제조물은 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 방부제, 및 원한다면 통상적인 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 화합물 및 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여형이 제조된다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라서, 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 화합물은 주사용으로 용해되거나 여과살균된 후, 적합한 바이알 또는 앰플 내에 충전되고 밀봉될 수 있다. 유리하게, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 방부제 및 완충제가 비히클 중에 용해된다. 안정성을 향상시키기 위하여, 조성물은 바이알 내에 충전된 후 동결될 수 있고 물은 진공 하에서 제거될 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해된 대신에 비히클 중에 현탁되고, 멸균이 여과에 의해 이루어질 수 없다는 것을 제외하고, 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에서 헌탁되기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라서, 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다.
조성물은 원한다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 화합물이 2 가지 별도의 조성물로서 투여되는 것으로 의도되는 경우, 이들은, 예를 들어 트윈 팩(twin pack)의 형태로 제공될 수 있다.
약학 조성물은 또한 전체 치료 과정을 단일 패키지, 보통 블리스터 팩으로 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 처방될 수 있다. 환자 팩은, 약사가 대용량 공급품에서 환자의 약품 공급량을 분할하는 경우, 보통 전통적인 처방에서 누락되는 환자 팩에 포함된 패키지 삽입물에 환자가 항상 접할 수 있다는 점에서, 전통적인 처방보다 이점을 가진다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지시에 따르는 환자 준수를 개선시키는 것으로 나타났다.
본 출원의 5HT6 수용체 길항제는 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 치료제는, 예를 들어 알츠하이머병에 대한 치료제, 파킨슨병에 대한 치료제, 운동 뉴런 장애에 대한 치료제, 콜린작동성 전달을 변형시키는 것으로 알려진 작용제 및 5HT2A 역작동제일 수 있다.
알츠하이머병에 대한 치료제는, 예를 들어 NamzaricTM, Exelon®, Aricept®(도네페질 하이드로클로라이드), Namenda®(메만틴 하이드로클로라이드), 또는 갈란타민일 수 있다.
파킨슨병에 대한 치료제는, 예를 들어 ABT-126(Abbott Laboratories), 포자니클린(Abbott Laboratories), MABT-5102A(AC Immune), 아피토프 AD-01(AFFiRiS GmbH), 아피토프 AD-02(AFFiRiS GmbH), 다부네티드(Allon Therapeutics Inc), 닐바디핀 유도체(Archer Pharmaceuticals), 아나프소스(ASAC Pharmaceutical International AIE), ASP-2535(Astellas Pharma Inc), ASP-2905(Astellas Pharma Inc), l lC-AZD-2184(AstraZeneca pic), l lC-AZD-2995(AstraZeneca pic), 18F-AZD-4694(AstraZeneca pic), AV-965(Avera Pharmaceuticals Inc), AVN-101(Avineuro Pharmaceuticals Inc), 면역글루불린 정맥주사용(Baxter International Inc), EVP-6124(Bayer AG), 니모디핀(Bayer AG), BMS-708163(Bristol-Myers Squibb Co), CERE-110(Ceregene Inc), CLL-502(CLL Pharma), CAD-106(Cytos Biotechnology AG), 미모페질((Debiopharm SA), DCB-AD1(Development Centre for Biotechnology), EGb-761((Dr Willmar Schwabe GmbH & Co), E-2012(Eisai Co Ltd), ACC-001(Elan Corp pic), 바피뉴주맙(Elan Corp pic), ELND-006(Elan Pharmaceuticals Inc), 아토목세틴(Eli Lilly & Co), LY-2811376(Eli Lilly & Co), LY-451395(Eli Lilly & Co), m266(Eli Lilly & Co), 세마가세스타트(Eli Lilly & Co), 솔라네주맙(Eli Lilly & Co), AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc), FGLL(ENKAM Pharmaceuticals A/S), EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA), 세레콕시브(GD Searle & Co), GSK-933776A(GlaxoSmithKline pic), 로시글리타존 XR(GlaxoSmithKline pic), SB-742457(GlaxoSmithKline pic), R-1578(Hoffmann-La Roche AG), HF-0220(Hunter-Fleming Ltd), 옥시라세탐(ISF Societa Per Azioni ), KD-501(Kwang Dong Pharmaceutical Co Ltd), NGX-267(Life Science Research Israel), 후퍼진 A(Mayo Foundation), 다임본(Medivation Inc), MEM-1414(Memory Pharmaceuticals Corp), MEM-3454(Memory Pharmaceuticals Corp), MEM-63908(Memory Pharmaceuticals Corp), MK-0249(Merck & Co Inc), MK-0752(Merck & Co Inc), 심바스타틴(Merck & Co Inc), V-950(Merck & Co Inc), 메만틴(Merz & Co GmbH), 네라멕산(Merz & Co GmbH), 에파델(Mochida Pharmaceutical Co Ltd), 123I-MNI-330(Molecular Neuroimaging Lie), 간테네루맙(MorphoSys AG), NIC5-15(Mount Sinai School of Medicine), 후퍼진 A(Neuro-Hitech Inc), 옥시곤(New York University), NP-12(Noscira SA), NP-61(Noscira SA), 리바스티그민(Novartis AG), ECT-AD(NsGene A/S), 아룬딘산(Ono Pharmaceutical Co Ltd), PF-3084014(Pfizer Inc), PF-3654746(Pfizer Inc), RQ-00000009(Pfizer Inc), PYM-50028(Phytopharm pic), Gero-46(PN Gerolymatos SA), PBT-2(Prana Biotechnology Ltd), PRX-03140(Predix Pharmaceuticals Inc), Exebryl-l(ProteoTech Inc), PF-4360365(Rinat Neuroscience Corp), HuCAL 항-베타 아밀로이드 모노클로날 항체(Roche AG), EVT-302(Roche Holding AG), 닐바디핀(Roskamp Institute), 갈란타민(Sanochemia Pharmazeutika AG), SAR-110894(sanofi-aventis), INM-176(Scigenic & Scigen Harvest), 미모페질(Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences), NEBO-178(Stegram Pharmaceuticals), SUVN-502(Suven Life Sciences), TAK-065(Takeda Pharmaceutical), 이스프로니클린(Targacept Inc), 라사길린(Teva Pharmaceutical Industries), T-817MA(Toyama Chemical), PF-4494700(TransTech Pharma Inc), CX-717(University of California), 18F-FDDNP(University of California Los Angeles), GTS-21(University of Florida), 18F-AV-133(University of Michigan), 18F-AV-45(University of Michigan), 테트라티오볼리브데이트(University of Michigan), 1231-IMPY(University of Pennsylvania), 18F-AV-1/ZK(University of Pennsylvania), 11C-6-Me-BTA-1(University of Pittsburgh), 18F-6-OH-BTA-1(University of Pittsburgh), MCD-386(University of Toledo), 류프로리드 아세테이트 이식물(Voyager Pharmaceutical Corp), 알레플라시닌(Wyeth), 베가세스타트(Wyeth), GSI-136(Wyeth), NSA-789(Wyeth), SAM-531(Wyeth), CTS-21166(Zapaq), 및 ZSET-1446(Zenyaku Kogyo)일 수 있다.
운동 뉴런 장애에 대한 치료제는, 예를 들어 AEOL-10150(Aeolus Pharmaceuticals Inc), 릴루졸(Aventis Pharma AG), ALS-08(Avicena Group Inc), 크레아틴(Avicena Group Inc), 아리모클로몰(Biorex Research and Development Co), 메코발라민(Eisai Co Ltd), 탈람파넬(Eli Lilly & Co), R-7010(F Hoffmann-La Roche Ltd), 에다라본(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc), 아룬딘산(Ono Pharmaceutical Co Ltd), PYM-50018(Phytopharm pic), RPI-MN(ReceptoPharm Inc), SB-509(Sangamo Biosciences Inc), 올레속짐(Trophos SA), 소듐 페닐부티레이트(Ucyclyd Pharma Inc), 및 R-프라미펙솔(University of Virginia)일 수 있다.
콜린작동성 전달을 변형시키는 것으로 알려진 작용제는, 예를 들어 M1 무스카린 수용체 작동제 또는 알로스테릭 조절제, M2 무스카린 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 니코틴성 수용체 작동제 또는 알로스테릭 조절제, 5-HT4 수용체 부분 작동제 또는 5HT1A 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제, 글루타메이트 길항제, GABA-활성화 길항제, H3 길항제, 추정 대사/미토콘드리아 조절제, 또는 질환 변형제, 예컨대 β 또는 γ-세크레타제 억제제, 타우-표적화 치료제, β-아밀로이드 응집 억제제 및 β-아밀로이드 면역요법, 항우울제, 예를 들어 삼환성 항우울제, MAOI(모노아민 옥시다제 억제제), SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), SNRI(세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제) 또는 NaSSA(노르아드레날린 활성화 및 특이적 세로토닌 작동성 항우울제)일 수 있다. 특이적 항우울제 화합물의 예는 아미트리프틸린, 클로미프라민, 시탈로프람, 도술레핀, 독세핀, 플루옥세틴, 이미프라민, 로페프라민, 미르타자핀, 모클로베미드, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진, 레복세틴, 설트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 또는 벤라팍신일 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 치료제는 항정신병 약물, 예컨대 올란자핀, 클로자핀, 프리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸 또는 팔리페리덴을 포함할 수 있다.
적합한 5-HT2A 역작동제는 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아(넬로탄세린); 7-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸] 피페라진-1-일}카르보닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴(프루반세린); (Z,E)-1-(2-플루오로페닐)-3-(4-하이드록시페닐)-2-프로펜-1-온 O-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심(에프리반세린); (R)-(2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딜]메탄올(보리난세린), α-페닐-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘 메탄올(그레만세린), 3-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]에틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(케탄세린), 6-[2-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸리덴] 피페리딘-1-일]에틸]-7-메틸-[1,3]티아졸로[2,3-b]피리미딘-5-온(리탄세린), N-(4-플루오로페닐메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-(4-(2-메틸프로필옥시) 페닐메틸) 카르바미드(피마반세린), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
병용물의 정확한 사용으로 환자를 지시하는 패키지 삽입물을 포함하여, 단일 환자 팩, 또는 각각의 조성물의 환자 팩에 의한 병용물의 투여는 바람직한 추가적인 구현예임이 이해될 것이다. 일부 구현예는 병용물의 적어도 하나의 활성 성분 및 병용물의 사용에 대한 지시를 포함하는 정보 삽입물을 포함하는 환자 팩에 관한 것이다. 일부 구현예는 5-HT6 　수용체 길항제 및 제2 치료제의 개별 투여를 위하여 이들을 포함하는 이중 팩에 관한 것이다. 일부 구현예는 병용물의 적어도 하나의 활성 성분 및 병용물의 사용에 대한 지시를 포함하는 정보 삽입물을 포함하는 환자 팩에 관한 것이다. 일부 구현예는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 및 제2 치료제의 개별 투여를 위하여 이들을 포함하는 이중 팩에 관한 것이다.
투약:
신경퇴행성 질환의 치료에서 사용되는 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 일반적인 방법으로 장애의 심각성, 환자의 체중, 및 기타 다른 유사한 인자에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 본원에서 정의된 바와 같은 높은 용량일 수 있으며, 이와 같은 단위 용량은, 1 일 1 회 초과의 투여가 필요할 수 있지만, 바람직하게 1 일 1 회 투여될 것이며; 이와 같은 요법은 수 주 또는 수 개월 동안 연장될 수 있다.
신경퇴행성 질환의 치료에서 사용되는 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 일반적인 방법으로 장애의 심각성, 환자의 체중, 및 기타 다른 유사한 인자에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 본원에서 정의된 바와 같은 높은 용량, 약 35 mg 초과, 예를 들어 약 36 mg 내지 약 1,000 mg의용량일 수 있으며; 이와 같은 단위 용량은, 1 일 1 회 초과의 투여가 필요할 수 있지만, 바람직하게 1 일 1 회 투여될 것이며; 이와 같은 요법은 수 주 또는 수 개월 동안 연장될 수 있다.
5-HT6 　수용체 길항제인 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 15 mg 내지 35 mg 용량의 임상 시험의 알츠하이머병 평가 척도-인지기능 하위척도(ADAS-Cog) 점수에 있어서 효능 대 위약에서 용량 의존적 증가가 있음이 입증되었다. 그러나, 이러한 잠재적 이익은 처음에는 부작용에 대한 가능성, 특히 하기 기재된 개와 토끼에서 관찰된 중추신경계(CNS) 독성으로 완화되었다. 출원인은 놀랍게도, 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린이 동물 모델의 예측과 반대로 효과적이면서 무독성임을 발견하였다.
35 mg 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 4 회의 제2상 시험에서 평가되었으며, 제3상 중추 연구에서 평가되는 용량이다. AZ310866 제2b상 연구에서, 15 mg(-0.7 단위) 내지 35 mg(-1.7 단위)의 ADAS-Cog 점수에서 효능 대 위약에서 용량 의존적 증가가 있었다. 이러한 데이터는, 더 높은 혈장 농도가 효능에서 점증적 증가를 가져올 수 있으므로, 35 mg보다 더 높은 용량으로 추가의 이익을 얻을 수 있음을 시사한다. 이러한 이익은 부작용에 대한 가능성, 특히 하기 기재된 개 및 토끼에서 관찰된 CNS 독성과 균형을 이루어야 한다. 비임상 연구에서, 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 토끼와 개에서 발작을 야기하였지만, 설치류(마우스 또는 래트)에서는 발작을 야기하지 않았다. 래트 최대 전기쇼크 발작 임계값 검사에서, 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 약 1887 ng/mL의 추론 Cmax에서 발작 임계값을 감소시키지 않았다. 토끼에서는, 최대 내약 반복-용량 수준(maximum tolerated repeat-dose level; MTD)을 초과하는 300 mg/kg의 단일 용량 후 발작이 나타났다. 개에서는, MTD에서 8 주(10 mg/kg/일에서 3 주, 그 다음 15 mg/kg/일에서 5 주) 동안 매일 투약한 후에만 2 마리의 개에서 발작이 나타났지만, 26 주 연구의 나머지 기간 동안 용량 수준을 감소시키거나 또는 전체 26 주 동안 개에게 7.5 mg/kg/일이 제공되었을 때에는 발작이 일어나지 않았다. 26 주의 개 연구에서, 제55 일에 고용량 개 1 마리에서 발작이 있었고, 이를 안락사시켰다. 두번째 개는 제59 일에 발작이 있었고 생존하였다. 두번째 개에 있어서, 발작하고 대략 5 분 및 2 시간 후(제59 일에 투약 후 4 시간 및 6 시간째)에 취한 혈장 샘플은 농도가 각각 1570 ng/mL 및 1440 ng/mL이었다. 제55 일에 발작을 경험한 첫번째 개에 있어서는, 발작 당시 혈장 농도 데이터가 없지만; 이 개는 제53 일/제54 일에 Cmax가 1700 ng/mL이었다. 요약하면, 1570 ng/mL 초과의 혈장 농도는 개에 있어서 발작 위험의 증가와 연관될 수 있다(주목할 점은, 임의의 발작 활성을 경험하지 않은 기타 다른 중간 용량 및 고용량 개는 최대 1937 ng/mL의 혈장 농도를 달성하였음). 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 인간 연구에서, 고령자 대상체는 28 일 동안 1 일 1 회 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 투여받았다. 이 연구에서 평균 Cmax는 남성에서 181 ng/ml이었고, 여성에서 177 ng/ml이었다. 이 연구에서 가장 높은 것으로 기록된 Cmax는 307 ng/ml이었다. 제I상 및 제II상 임상 시험에서 확립된 선형 인간 약동학을 고려할 때, 70 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 용량의 다수 회 투약은 환자에서 평균 Cmax 값이 대략 360 ng/mL이고 최대 값이 714 ng/ml으로 나타날 것으로 예상될 것이다. 이 평균 값은 발작이 있는 개에서 관찰된 Cmax 값의 대략 1/4이다. 달성될 수 있는 최대 농도는 발작이 있는 2 마리의 개에서 관찰된 Cmax 값의 대략 1/2이다. 인간에 대한 위험을 더 잘 이해하기 위하여, SimCYP 집단 PBPK 모델링을, 발작과 연관된 농도에 노출된 개에서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 뇌 농도를 예측하고, 상기 농도를 35 mg의 임상 용량에서 예측된 인간 뇌 농도와 비교하는 데 사용하였다. 시뮬레이션은, 35 mg으로 반복 투여한 후 인간 정상-상태 뇌 농도가 개에서 발작과 연관된 뇌 농도보다 대략 40 배 더 낮을 것으로 예측하였다. 선형 약동학을 가정하면, 70 mg의 인간 정상-상태 뇌 농도는 개에서 경련과 연관된 뇌 농도보다 대략 20 배 더 낮을 것이다. 임상 데이터를 검토한 결과, 최대 175 mg의 단일 용량 및 13 일 동안 최대 50 mg의 반복 용량을 투여받은 건강한 대상체(n=225)를 이용한 연구에서는 발작이 관찰되지 않았다. 게다가, 매일 5 mg 내지 35 mg의 용량으로 알츠하이머병이 있는 1024 명의 환자를 포함하는 제2상 연구에서, 도네페질에 대한 보조 요법으로서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 투여받은 이용한 제2b상 연구에서 둘 다 2 명의 대상체가 발작을 보고하였다. 1 명의 대상체는 위약 군이었고, 1 명은 15 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 군이었다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 투여받은 대상체는 TIA의 의심으로 입원하였고, 발작을 경험하였으며, 이는 연구 약물에 기인하지 않은 것으로서 PI에 의해 보고되었다. 전반적으로, 이들 데이터는, 동물 모델에 의해 예측된 것과는 반대로, 30 mg보다 더 높은 용량에서 발작이 없는 효능을 시사한다.
제2 치료제와 병용으로 사용되는, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 단독으로 사용될 때와 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 특정 구현예에서, 사용된 약물의 용량이 따로 사용될 때보다 병용으로 사용될 때 더 높을 수 있음이 가능할 수 있다. 특정 구현예에서, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질(이에 한정되는 것은 아님)과 병용될 때 증가될 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제와 병용으로 사용되는, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 5-HT6 　수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 본원에 정의된 바와 같은 높은 용량일 것이다. 제2 치료제와 병용으로 사용되는, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 단독으로 사용될 때와 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다. 특정 구현예에서, 사용된 약물의 용량이 따로 사용될 때보다 병용으로 사용될 때 더 높을 수 있음이 가능할 수 있다. 특정 구현예에서, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질(이에 한정되는 것은 아님)과 병용될 때 증가될 것이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제와 병용으로 사용되는, 높은 용량 또는 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 본원에 정의된 바와 같은 높은 용량일 것이다.
본 발명의 화합물을 사용할 때 용량은 광범위한 제한 내에서 다양할 수 있으며, 이는 관례적이고 의사에게 알려진 바와 같이, 각각의 개별적인 경우에 개체의 상태에 맞추어져야 한다. 예를 들어, 용량은 치료될 병의 성질 및 중증도, 환자의 상태, 이용된 화합물 또는 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부 또는 본 발명의 화합물에 추가적으로 추가 활성 화합물이 투여되는지 여부에 따라 다르다. 본 발명의 대표적인 용량은 약 35 mg 내지 약 5000 mg, 약 35 mg 내지 약 2500 mg, 약 35 mg 내지 약 1000 mg, 35 mg 내지 약 500 mg, 35 mg 내지 약 250 mg, 및 약 35 mg 내지 100 mg 및 이 안의 임의의 개별적인 용량을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 비교적 많은 양이 필요하다고 여겨질 때, 예를 들어 2 회, 3 회, 또는 4 회 용량의 다회 용량이 하루 동안 투여될 수 있다. 개체에 따라서, 그리고 환자의 의사 또는 간병인이 적절하다고 여길 때, 본원에 기재된 용량에서 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
본 출원의 한 가지 가능한 투약 범위는 본 출원에 기재된 바와 같이, 35 mg 내지 300 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 1 일 1 회이다. 구체적으로 이와 같은 용량 범위는 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299 및 300으로 이루어진 군으로부터의 임의의 값일 수 있다.
치료에 사용하기 위하여 필요한 활성 성분, 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료될 병태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라서 다양할 것이며, 궁극적으로는 어텐던트 의사(attendant physician) 또는 임상의의 재량에 달려있을 것이다. 일반적으로, 당업자는 모델 시스템, 통상적으로는 동물 모델에서 얻은 생체 내 데이터를 또 다른 모델, 예컨대 인간에 대하여 추정하는 방법을 이해한다. 일부 상황에서, 이러한 추정은 단지 또 다른 모델, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교하여 동물 모델의 체중을 기반으로 할 수 있지만, 더 자주, 이러한 추정은 단순히 체중을 기반으로 하지 않고, 오히려 다양한 인자를 포함한다. 대표적인 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 건강 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예컨대 이용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독성 프로파일, 약물 전달 시스템이 이용되는지 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료되는지 또는 예방이 수행되는지 여부 또는 본 발명의 화합물에 추가적으로 그리고 약물 병용물의 일부로서 추가 활성 화합물이 투여되는지 여부를 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투약 섭생은 상기 인용된 바와 같은 다양한 인자에 따라서 선택된다. 따라서, 이용되는 실제 투약 섭생은 광범위하게 다양할 수 있으며, 따라서 바람직한 투약 섭생으로부터 벗어날 수 있고 당업자는 이러한 통상적인 범위를 벗어나는 투여량 및 투약 섭생을 시험할 수 있고, 적절하다면 본 발명의 방법에 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상의 하위 용량(sub-dose)으로 투여되는 분할 용량으로서 편리하게 제시될 수 있다. 하위 용량 그 자체는, 예를 들어 다수의 별개의 느슨하게 이격된 투여로 추가로 나누어질 수 있다. 1 일 용량은, 특히 비교적 많은 양이 투여될 때 적절한 것으로 여겨지는 경우, 여러 회, 예를 들어 2 회, 3 회, 또는 4 회 부분 투여로 나누어질 수 있다. 적절한 경우, 개체의 거동에 따라서, 나타낸 1 일 용량에서 상향 또는 하향으로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
도 1 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/5 mg 도네페질 캡슐 제형의 예시. 적절한 부형제 백필이 있거나 없는 적합한 캡슐에서 함께 취해지는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성(immediate release) 정제 / 5 mg 도네페질 속효성 정제. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 및 도네페질 정제는 코팅 또는 비코팅, 표시 또는 무표시될 수 있다. 도네페질 정제는 승인된 제네릭(generic) 제조자에 의해 생산되는 표준 크기를 가질 수 있거나 캡슐에 맞게 더 특이적으로 형상화될 수 있다. 형상은 원형, 원통형, 타원형, 캡슐형일 수 있거나, 또는 다르게는 캡슐 바닥의 부피 내에 최적으로 맞도록 구성될 수 있다. 정제는, 자동 캡슐 충전 기계가 제조에 이용될 수 있도록 형상화될 것이다. 캡슐 형상은 상업적으로 이용가능하고 승인된 유형으로부터 선택될 수 있다.
도 2 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질 캡슐 제형의 예시. 적절한 백필 부형제가 있거나 없는 적합한 캡슐에서 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 5 mg 도네페질 속효성 정제. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 및 도네페질 정제는 코팅 또는 비코팅, 표시 또는 무표시될 수 있다. 도네페질 정제는 승인된 제네릭 제조자에 의해 생산되는 표준 크기를 가질 수 있거나 캡슐에 맞게 더 특이적으로 형상화될 수 있다. 형상은 원형, 원통형, 타원형, 캡슐형일 수 있거나, 또는 다르게는 캡슐 바닥의 부피 내에 최적으로 맞도록 구성될 수 있다. 정제는, 자동 캡슐 충전 기계가 제조에 이용될 수 있도록 형상화될 것이다. 캡슐 형상은 상업적으로 이용가능하고 승인된 유형으로부터 선택될 수 있다.
도 3 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질 캡슐 제형의 예시. 적절한 백필 부형제가 있거나 없는 적합한 캡슐에서 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 10 mg 도네페질 속효성 정제. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 및 도네페질 정제는 코팅 또는 비코팅, 표시 또는 무표시될 수 있다. 도네페질 정제는 승인된 제네릭 제조자에 의해 생산되는 표준 크기를 가질 수 있거나 캡슐에 맞게 더 특이적으로 형상화될 수 있다. 형상은 원형, 원통형, 타원형, 캡슐형일 수 있거나, 또는 다르게는 캡슐 바닥의 부피 내에 최적으로 맞도록 구성될 수 있다. 정제는, 자동 캡슐 충전 기계가 제조에 이용될 수 있도록 형상화될 것이다. 캡슐 형상은 상업적으로 이용가능하고 승인된 유형으로부터 선택될 수 있다.
도 4 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질이 오버코팅된 정제 제형의 예시. 적합한 약학 또는 식품 등급 코팅제 중에 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / (2) 5 mg 도네페질 속효성 정제. 코팅제는 3 가지 정제를 둘러싼다. 코팅은 파손을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가진다. 코팅제는 약학적으로 승인되고/승인되거나 식품-등급의 적절한 구성성분으로 구성된다. 용기(encasement)는 투명하거나 불투명할 수 있다.
도 5 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질이 오버코팅된 정제 제형의 예시. 적합한 약학 또는 식품 등급 코팅제 중에 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 10 mg 도네페질 속효성 정제. 코팅제는 3 가지 정제를 둘러싼다. 코팅은 파손을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가진다. 코팅제는 약학적으로 승인되고/승인되거나 식품-등급의 적절한 구성성분으로 구성된다. 용기는 투명하거나 불투명할 수 있다.
도 6 - 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/5 mg 도네페질이 오버코팅된 정제 제형의 예시. 적합한 약학 또는 식품 등급 코팅제 중에 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 5 mg 도네페질 속효성 정제. 코팅제는 3 가지 정제를 둘러싼다. 코팅은 파손을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가진다. 코팅제는 약학적으로 승인되고/승인되거나 식품-등급의 적절한 구성성분으로 구성된다. 용기는 투명하거나 불투명할 수 있다.
도 7 - 예시적인 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/5 mg 도네페질 또는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질 매입형 당의정(caplet) 제형의 예시. 적합한 약학 또는 식품 등급 코팅제 중에 함께 있는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 5 mg 도네페질 속효성 정제 또는 35 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 속효성 정제 / 10 mg 도네페질 속효성 정제. 코팅제는 2 가지 정제를 둘러싼다. 코팅은 파손을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가진다. 코팅제는 약학적으로 승인되고/승인되거나 식품-등급의 적절한 구성성분으로 구성된다. 용기(encasement)는 투명하거나 불투명할 수 있다.
실시예
실시예 1 - 건강한 고령자에서 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린의 약동학 및 안전성 및 건강한 성인에서 식품의 효과
60 세 내지 85 세의 건강한 고령자 대상체 30 명에서 반복 경구 투여 후 35 mg 및 70 mg의 용량에서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 안전성 및 내약성을 조사하는 것; 건강한 고령자 대상체에서 반복 경구 투여 후 35 mg 및 70 mg의 용량에서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 약동학(PK)을 특징규명하는 것.
통계 방법: 표 및/또는 그래프 형식으로 안정성 및 PK 데이터를 제공하고 기술적으로 요약할 것이다. 식품의 효과를 평가하기 위하여, 로그-변환 PK 파라미터를 혼합 효과 모델에 의해 분석할 것이다. 금식 상태와 급식 상태 사이의 인구 기하 평균의 비율에 대하여 90%의 신뢰구간(CI)을 Cmax, AUC(0-∞), AUC(0-t)에 대해 기록할 것이다.
3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용한 중추 제3상 프로그램의 개시 이전에, 새로운 제조 현장을 사용하여 임상 시험을 위한 새로운 정제를 제조하여야 한다. 이와 같이, 제3상에서 사용하기 위하여 제조된 정제는 건강한 대상체에서 평가되어, 새로운 약품으로부터의 노출은 GSK에서 제조된 약품을 사용하는 연구에서 이전에 기재된 것과 비슷함을 입증한다. 추가적으로, 현재까지 다회 용량 연구에서 평가된 최고 용량은 1 일 당 50 mg이다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 고령의 성인에서 기타 다른 중추신경계(CNS) 장애의 발달에 대해 고려되므로, 더 높은 용량에서 PK 및 안전성의 평가는 기타 다른 조짐에 대한 장래 연구에서 더 높은 용량을 가능하게 하는 것으로 보장된다. 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 약동학에 대한 식품의 효과는 50 mg의 용량에서 그리고 캡슐 제형을 이용하여 개발 프로그램의 초기에 확립되었다.
35 mg 용량은 4 회의 제2상 시험에서 평가되었으며, 제3상 중추 연구에서 평가되는 용량이다. AZ310866 제2b상 연구에서, 15 mg(-0.7 단위) 및 35 mg(-1.7 단위) 사이의 ADAS-Cog 점수에서 효능 대 위약에서 용량 의존적 증가가 있었다. 이러한 데이터는, 더 높은 혈장 농도가 효능에서 점증적 증가를 가져올 수 있으므로, 35 mg보다 더 높은 용량으로 추가의 이익을 얻을 수 있음을 시사한다. 이러한 이익은 부작용에 대한 가능성, 특히 하기 기재된 개 및 토끼에서 관찰된 CNS 독성과 균형을 이루어야 한다. 비임상 연구에서, 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 토끼와 개에서 발작을 야기하였지만, 설치류(마우스 또는 래트)에서는 발작을 야기하지 않았다. 래트 최대 전기쇼크 발작 임계값 검사에서, 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 약 1887 ng/mL의 추론 Cmax에서 발작 임계값을 감소시키지 않았다. 토끼에서는, 최대 내약 반복-용량 수준(maximum tolerated repeat-dose level; MTD)을 초과하는 300 mg/kg의 단일 용량 후 발작이 나타났다. 개에서는, MTD에서 8 주(10 mg/kg/일에서 3 주, 그 다음 15 mg/kg/일에서 5 주) 동안 매일 투약한 후에만 2 마리의 개에서 발작이 나타났지만, 26 주 연구의 나머지 기간 동안 용량 수준을 감소시키거나 또는 전체 26 주 동안 개에게 7.5 mg/kg/일이 제공되었을 때에는 발작이 일어나지 않았다. 26 주의 개 연구에서, 제55 일에 발작이 있은 고용량 개 1 마리를 안락사시켰다. 두번째 개는 제59 일에 발작이 있었고 생존하였다. 두번째 개에 있어서, 발작하고 대략 5 분 및 2 시간 후(제59 일에 투약 후 4 시간 및 6 시간째)에 취한 혈장 샘플은 SB742457 농도가 각각 1570 ng/mL 및 1440 ng/mL이었다. 제55 일에 발작을 경험한 첫번째 개에 있어서는, 발작 당시 혈장 농도 데이터가 없지만; 이 개는 제53 일 및 제54 일에 Cmax가 1700 ng/mL이었다. 요약하면, 1570 ng/mL 초과의 혈장 농도는 개에 있어서 발작 위험의 증가와 연관될 수 있다(주목할 점은, 임의의 발작 활성을 경험하지 않은 기타 다른 중간 용량 및 고용량 개는 최대 1937 ng/mL의 혈장 농도를 달성하였음). SB742457/005 연구에서, 고령자 대상체는 28 일 동안 1 일 1 회 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 투여받았다. 이 연구에서 평균 Cmax는 남성에서 181 ng/ml이었고, 여성에서 177 ng/ml이었다. 이 연구에서 가장 높은 것으로 기록된 Cmax는 307 ng/ml이었다. 제I상 및 제II상 임상 시험에서 확립된 선형 인간 약동학을 고려할 때, 70 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 용량의 다수 회 투약은 환자에서 평균 Cmax 값이 대략 360 ng/mL이고 최대 값이 714 ng/ml으로 나타날 것으로 예상될 것이다. 이 평균 값은 발작이 있는 개에서 관찰된 Cmax 값의 대략 1/4이다. 달성될 수 있는 최대 농도는 발작이 있는 2 마리의 개에서 관찰된 Cmax 값의 대략 1/2이다. 인간에 대한 위험을 더 잘 이해하기 위하여, SimCYP 집단 PBPK 모델링을, 발작과 연관된 농도에 노출된 개에서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 뇌 농도를 예측하고, 상기 농도를 35 mg의 임상 용량에서 예측된 인간 뇌 농도와 비교하는 데 사용하였다. 시뮬레이션은, 35 mg으로 반복 투여한 후 인간 정상-상태 뇌 농도가 개에서 발작과 연관된 뇌 농도보다 대략 40 배 더 낮을 것으로 예측하였다. 선형 약동학을 가정하면, 70 mg의 인간 정상-상태 뇌 농도는 개에서 경련과 연관된 뇌 농도보다 대략 20 배 더 낮을 것이다. 임상 데이터를 검토한 결과, 최대 175 mg의 단일 용량 및 13 일 동안 최대 50 mg의 반복 용량을 투여받은 건강한 대상체(n=225)를 이용한 연구에서는 발작이 관찰되지 않았다. 게다가, 매일 5 mg 내지 35 mg의 용량으로 알츠하이머병이 있는 1024 명의 환자를 포함하는 제2상 연구에서, 도네페질에 대한 보조 요법으로서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 투여받은 이용한 제2b상 연구에서 둘 다 2 명의 대상체가 발작을 보고하였다. 1 명의 대상체는 위약 군이었고, 1 명은 15 mg 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 군이었다. RTV-101을 투여받은 대상체는 TIA의 의심으로 입원하였고, 발작을 경험하였으며, 이는 연구 약물에 기인하지 않은 것으로서 PI에 의해 보고되었다. 전반적으로, 이들 데이터는, 동물 모델에 의해 예측된 것과는 반대로, 30 mg보다 더 높은 용량에서 발작이 없는 효능을 시사한다.
파트 1은 건강한 고령자 대상체의 2 개의 코호트에서 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 위약-제어된 무작위화 반복 용량 연구이다. 대상체는 제-1 일에 임상 유닛에 입원하고 제8 일까지 유닛에 남아있을 것이다. 각각의 대상체는 7 일 동안 단일 35 mg 또는 70 mg 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/위약을 투여받을 것이다. 70 mg 코호트를 3 명의 그룹으로 나누어 투약하고 적어도 3 일만큼의 간격으로 투약할 것이다. 안전성 평가는 치료 기간 전체에 걸쳐 수집할 것이다. 일련의 PK 샘플을 치료 기간 전체에 걸쳐 그리고 (외래 환자 방분을 통해) 연구 약물의 마지막 용량 후 최대 168 시간 동안 수집할 것이다. 각각의 대상체는 대략 7 주, 즉, 30 일의 스크리닝 기간, 1 주의 치료 기간, 및 10 일 내지 14 일의 후속 기간 동안 연구에 참여할 것이다.
연구에 참여하는 동안 임상적으로 상당히 비정상적인 것으로 간주되는 값을 가지는 모든 실험실 시험은 값이 정상 또는 기준선으로 돌아올 때까지 반복되어야 한다. 이와 같은 값이 조사자가 합리적이라고 판단한 기간 내에 정상으로 돌아오지 않는 경우, 원인을 확인하고 후원자에게 통지하여야 한다.
3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 및 대사산물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 시간 및 사건 표에 나타낸 시점에 수집할 것이다. 각각의 혈액 샘플 수집의 실제 날짜 및 시간을 기록할 것이다. PK 샘플의 시기선택은 변경될 수 있고/있거나 PK 샘플은 철저한 PK 모니터링을 보장하기 위해 추가적인 시점에 얻을 수 있다.
최종 분석은 연구의 완료 및 최종 데이터세트 승인 후 실행될 것이다. 데이터 목록은 대상체, 기간, 일/시간, 및 치료 방법에 따라 분류될 것이며, 요약은 치료 방법, 일/시간으로 제시될 것이다. 코호트 1 및 2에서 위약을 투여받은 대상체는 합하여질 것이다. 달리 진술되지 않는 한, 설명 요약은 n, 평균, 표준 편차(SD), 변동 계수(%CV), 연속 변수에 대한 중앙값, 최소값, 및 최대값, 범주 변수에 대한 n 및 백분율, 및 로그-변환된 PK 파라미터에 대한 기하 평균을 기반으로 한 기하 평균, 95% 신뢰구간(CI), 및 대상체간 CV(%CVb)를 포함할 것이다. SAS 시스템의 9.2 이상의 버전이 데이터를 분석하고 표, 그림, 및 목록을 생성하는 데 사용될 것이다. 자세한 상세 사항은 통계 분석 계획서(Statistical Analysis Plan; SAP)에 기록될 것이다.
혈장 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 농도-시간 데이터를 Phoenix WinNonlin 또는 기타 다른 약동학 소프트웨어 프로그램을 이용하여 비구획 방법에 의해 분석할 것이다. 계산은 연구 동안 기록된 실제 샘플추출 시간을 기반으로 할 것이다. 혈장 농도-시간 데이터로부터, 1차 약동학 파라미터가 다음과 같이 결정될 것이다: 파트 1: AUC(0-τ), Cτ, Cmin, Cmax, CL/F, tmax, 및 t1/2.
추가적인 PK 파라미터가 계산될 수 있다. 그래프 및 표 형태로 약동학 데이터가 제시될 것이며, 기술적으로 요약될 것이다. PK 파라미터에 대한 계획된 통계 비교가 하기 열거되어 있다.
2 회 용량 사이의 용량 비례성은 용량-정규화 PK 파라미터를 기반으로 한 ANOVA 모델을 사용하여 평가될 것이다. 파라미터는 분석 이전에 로그 변환될 것이다. 기하 최소 제곱법(geometric least square; GLS) 평균 및 해당하는 90% 신뢰구간의 비율은 AUC(0-τ), Cτ 및 Cmin, Cmax에 대하여 추정될 것이다.
추가적인 비교를 실행할 수 있으며, PK 분석에 대한 상세 사항이 SAP에서 제공될 것이다.
실시예 2 - 70 mg 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린:
활성 성분으로서 70 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 함유하는 정제를 하기에 따라 제조하였다:
Figure pct00013
실시예 3 - 35 mg 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린/ 5 mg 도네페질:
활성 성분으로서 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/5 mg 도네페질을 함유하는 정제를 하기에 따라 제조하였다:
Figure pct00014
실시예 4 - 35 mg 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린/ 10 mg 도네페질:
활성 성분으로서 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질을 함유하는 정제를 하기에 따라 제조하였다:
Figure pct00015
실시예 5 - 이중층 정제 35 mg 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린/ 5 mg 도네페질:
활성 성분으로서 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/5 mg 도네페질을 함유하는 이중층 정제를 하기에 따라 제조하였다:
Figure pct00016
실시예 6 - 이중층 정제 35 mg 3- 페닐설포닐 -8- 피페라지닐 -1일-퀴놀린/ 10 mg 도네페질:
활성 성분으로서 35 mg의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린/10 mg 도네페질을 함유하는 이중층 정제를 하기에 따라 제조하였다:
Figure pct00017
본 개시 내용이 바람직한 특정 형태를 참고하여 상당히 상세하게 기재되었지만, 기타 다른 형태도 가능하다. 그러므로, 본 출원의 사상 및 범주는 본원에 기재된 바람직한 형태의 기재로 한정되어서는 안 된다.
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 조성물, 재료, 및 방법이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 제조물, 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물은 전체가 참조로 포함되어 있다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 추가적으로, 하기 논의된 특정 구현예는 단지 예시적인 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
요약 및 도면을 포함하여 본 명세서에 개시된 모든 특성, 및 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이와 같은 특성 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 요약 및 도면을 포함하여 본 명세서에 개시된 각각의 특성은 명시적으로 달리 진술되지 않는 한, 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특성으로 대체될 수 있다. 따라서, 명시적으로 달리 진술되지 않는 한, 개시된 각각의 특성은 포괄적인 일련의 동등하거나 유사한 특성의 단지 하나의 예이다. 본원에 기재된 것에 추가적으로, 본 출원의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
    [화학식 I]
    Figure pct00018

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 적어도 1 일 1 회 제공되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 투여 경로는 경구인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 36 mg보다 더 큰 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1 일 1 회 투여되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량은 약 35 mg 내지 약 300 mg인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 50 mg 내지 약 270 mg인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 60 mg 내지 약 230 mg인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 70 mg 내지 약 200 mg인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(경증 또는 초기 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 중등도 또는 중기 알츠하이머병, 중등도 내지 중증 알츠하이머병, 중등도 중증 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0-∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 치료적 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 도네페질의 치료적 유효량은 1 일 당 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 23 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 투여 경로는 경구인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1 일 1 회 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량은 약 70 mg인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 높은 1 일 용량은 약 70 mg인 방법.
  21. a.) 높은 1 일 용량의 화학식 I의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린
    [화학식 I]
    Figure pct00019

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물; 및
    b.) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(경증 또는 초기 알츠하이머병, 경증 내지 중등도 알츠하이머병, 중등도 또는 중기 알츠하이머병, 중등도 내지 중증 알츠하이머병, 중등도 중증 알츠하이머병, 중증 알츠하이머병, 루이소체가 있는 알츠하이머병(AD)을 포함함), 파킨슨병(살충제, 살곤충제, 또는 제초제와 같은 환경 작용제 및/또는 망간, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 또는 아연과 같은 금속에의 노출에 의해 화학적으로 유도된 파킨슨병, SNCA 유전자-연관 파킨슨병, 산발성 또는 특발성 파킨슨병, 또는 파킨슨- 또는 LRRK2-연관 파킨슨병(PD)을 포함함), 상염색체우성 파킨슨병, 미만성 루이소체병(DLBD)(또한 루이소체 치매(DLB)로도 알려짐), 순수성 자율신경실조증, 루이소체 연하장애, 우연성 LBD, 유전적 LBD(예를 들어, 알파-시누클레인 유전자, PARK3 및 PARK4의 돌연변이), 다계통 위축증(올리브교소뇌위축증, 줄무늬체흑색질 변성, 샤이-드래거 증후군(MSA)을 포함함), 복합 알츠하이머 및 파킨슨병 및/또는 MSA, 헌팅턴병, 시누클레인병증, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 장애 또는 병태, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 치매(혈관성 치매, 루이소체 치매, 파킨슨 치매, 전두측두엽 치매를 포함함), 다운 증후군, 정신증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안, 예컨대 파킨슨병 정신증, 알츠하이머병 정신증, 루이소체 치매 정신증(이에 한정되는 것은 아님)을 포함함), 이상운동증(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 불안(신경퇴행성 질환에 의해 야기되거나 도파민 요법과 연관된 불안을 포함함), 도파민 요법과 연관된 병태(근육긴장이상, 근육간대경련, 또는 떨림을 포함함), 시누클레인병증, α-시누클레인의 비정상적 발현, 안정성, 활성 및/또는 세포 가공과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 루이소체의 존재를 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 높은 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린은 투여되는 대상체에서 경련을 야기할 수 있거나; 투여되는 대상체에 대하여 최대 내약 용량을 초과할 것으로 예상되거나; 약 8.2 μg.h/ml의 AUCtau -ss, 약 0.26 μg/ml의 Cmax, 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린을 이용하는 단독요법에 대해 제안된 임상 용량으로 달성된 평균 임상 노출(즉, 약 3.2 μg.h/ml의 평균 AUCtau -ss 및 약 0.180 μg/ml의 Cmax)보다 약 2 배 내지 약 3 배 더 높은 AUC, Cmax 또는 이들의 조합을 특징으로 하는 전신 노출과 연관되거나; 기록된 최고 전신 임상 노출(약 9.25 μg.h/ml의 AUC0 -∞ 및 약 0.293 μg/ml의 Cmax)보다 더 큰 기록된 전신 임상 노출과 연관되는 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 10 mg/kg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 15 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량; 약 35 mg/일보다 더 큰 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린의 용량 또는 1 일 당 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  24. 제21항에 있어서,
    c.) 적어도 하나의 아세틸콜린에스테라제 억제제
    를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 아세틸콜린에스테라제 억제제는 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 도네페질의 치료적 유효량은 1 일 당 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 23 mg으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1 일 1 회 투여되는 것인 약학 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구; 비강; 국소; 협측; 설하; 직장; 질; 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 투여 경로에 의해 대상체에게 제공되는 것인 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 투여 경로는 경구인 방법.
  30. 제21항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량의 3-페닐설포닐-8-피페라지닐-1일-퀴놀린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 36 mg보다 더 큰 용량으로 제공되는 것인 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 35 mg 내지 약 300 mg인 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 50 mg 내지 약 270 mg인 약학 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 60 mg 내지 약 230 mg인 약학 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 70 mg 내지 약 200 mg인 약학 조성물.
  35. 제31항에 있어서, 상기 높은 1 일 용량은 약 70 mg인 약학 조성물.
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