KR20170139605A - 생리적 pH에 가까운 pH를 가지는 키토산의 주사제 균질 수용액 - Google Patents
생리적 pH에 가까운 pH를 가지는 키토산의 주사제 균질 수용액 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 키토산의 주사제 균질 수용액에 관한 것으로, 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2 이고, 상기 용액은 20 % 초과의 아세틸화도를 가지는 키토산을 포함하지 않고, 상기 용액은 실온에서 액체이고 균질하다. 본 발명은 또한 전술된 수용액에 관한 것으로, 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있는 것을 특징으로 한다.
- 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서, 상기 약산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
- 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서, 상기 약산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
Description
본 발명은 인간 또는 동물에 주사될 수 있는 충전제(filler) 또는 생물학적 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생리적 pH(pH=7)에 가까운 pH를 가지는 키토산의 주사제 균질 수용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 키토산의 주사제 균질 수용액을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 피부과용 또는 화장용 조성물로의 용도, 또는 의료 기기로의, 유익하게 생흡수성 삽입물(bioresorbable implant)로의 용도에 관한 것이다.
특히 인간을 위한 다양한 주사 충전제들이 이미 알려져 있다.
콜라겐은 얼굴을 위한, 특히 주름 및 미세한 선을 채우거나, 또는 입술을 고치는 데 바람직한 충전제로 오랜동안 사용되어 왔다. 하지만, 시장에 출시된 이래, 히알루론산이 가장 많이 사용되는 제품이 되었다. 게다가, 너무나 빠른 것으로 판단된 콜라겐의 생분해성에 더하여, 그의 동물 급원(소 또는 돼지)과 연관된 안전성 문제도 존재한다.
히알루론산의 직접 주사는 두 가지의 장점을 가진다: 즉각적인 기계적 충전(filling) 효과 및 이의 생체 적합성으로 인한 염증 현상의 부재. 하지만, 비록 제품 수명이 교차-결합된 히알루론산의 사용을 통해 연장될 수 있다 하더라도, 이 생체 적합성은 제품을 불만족스럽게 만드는 급속한 생분해와 관련된다.
그럼에도 불구하고, 의약 및 심미적 수술에서 가장 빈번하게 사용되는 제품은 일반적으로 12개월 미만의 수명을 가지는 흡수성 제품들이다.
그들의 생흡수가 수 년 걸릴 수 있다라는 점에서 "영구적"이라 규정될 수 있는 충전제들 또한 시장에서 이용 가능하다. 이들 제품들은, 여러 가지들 중에서도, 합성 또는 생합성 폴리머, 일례로 아크릴 유도체(acrylic derivatives), 폴리아크릴아마이드(polyacrylamides) 같은 것을 포함하고, 이는 충전제의 수명에 중요한 섬유 피막 형성(fibrous encapsulation)을 유도한다. 하지만, 조직 내 주사된 제품의 지속은 장기 부작용 또는 지연된 염증 현상, 예를 들면 주사 후 수 개월, 또는 수 년 후까지도 염증성 육아종(inflammatory granulomas)의 형성과 같은 위험을 야기한다. 오늘날, 관심을 끄는 대안을 제공하는 다른 제품들이 있다: 이는 폴리젖산(PLA, polylactic acid), 일례로 콜라겐 또는 히알루론산과 같은 자연 폴리머들보다 더 느린 분해성을 가지는 폴리머를 수반한다. 이 충전제는 주사 후 2년 동안 지속하는 것으로 추정된다. 이들 제품들은 특히, 뉴-필(New-Fill) (또는 스컬프트라(Sculptra))란 이름으로 판매된다. 이 기술의 주요 문제는 그 충전 효과가 8주 기간 경과 후에만 가시적이고, 이는 환자들에게 완벽한 만족을 제공하지 못한다.
뿐만 아니라, 비-분해성 제품의 사용 동안 관찰되는 섬유화는 장기적 심미 효과의 관점에서 큰 관심으로 나타났고, 따라서, 그들의 "벡터 입자"의 균일한 조성물을 통해, 생분해성으로 남는 동안 전섬유 형성 효과를 가지는 흔히 "반-영구적" 제품이라 불리는 제품이 개발되었다. 예로 제품 아틀레안(Atlean)이 있고, 이는 히알루론산 내 트리칼슘 포스페이트(TCP, tricalcium phosphate) 입자의 분산을 제공하고, 제품 라디에세(Radiesse)가 있고, 이는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)의 젤 내에 칼슘 하이드록시아파타이트(calcium hydroxyapatite) 입자의 분산을 제공한다. 모든 경우에서, 벡터 젤은 충전의 즉시적 심미 효과를 보장하고, 반면 상기 입자들은 점진적으로 장기 효과를 생산하는 섬유화를 발생시킨다. 이들 제품의 흠이로운 점은, 이중 작용 기전(기계적 및 조직 유도자(inductor))에 더하여, 그들이 최종적으로 완전히 재흡수된다는 것이다.
특별히 유익한 방면에서, 이의 독특한 화학적 구조 때문에, 키토산은 생물체에 대해 생물학적 배지의 "미끼"(lure)로 행동한다 (A. Montembault, K. Tahiri, C. Korwin-Zmijowska, X, Chevalier, M. Corvol, A.Domard, Biochimie, 88 (2006), 551-64): 이는 위험한 염증 반응을 유도하지 않도록 충분히 인식되고, 또한 너무 급속히 분해되지 않도록 충분히 비인식된다. 상기 분자는 N-아세틸-D-글루코사민(N-acetyl-D-glucosamine) 및 D-글루코사민(D-glucosamine) 조각의 연속으로 이루어지고, 첫 번째 것은 세포외 기질 분자의 구성이 되고(이 잔기는 예를 들면 히알루론산에서 발견된다), 및 두 번째 것은 여기에는 전혀 없고, 그러므로 키토산이 생물학적 관점에서 더 분해되기 어렵다.
생물학적 환경에서 "미끼"를 사용하는 개념은 주사제 성분 분야, 특히 심미 의약, 에서 상당히 신규하고, 키토산-비포함 충전제는 현재 상용 가능하다.
뿐만 아니라, 키토산은, 특정 면역 세포, 일례로 대식 세포를 촉진하는 것으로 문헌에 의해 알려져 있고, 이는 존재시 성장 인자의 수 증가를 생산한다. 이들 성장 인자들은 세포외 기질의 생산 및 섬유아 세포의 증식을 촉진하는 생물학적 중재자이고, 이는 콜라겐 섬유를 생산하는 세포이다. 따라서, 키토산은 섬유상 조직의 합성을 촉진하고, 이는 부작용 없이 장기 "생물학적" 충전, 생물학적 조직의 생성 또는 교체 또는 생물학적 조직의 충전, 예를 들면 피부 함몰부의 충전, 뼈 연골 또는 관절 내 주사를 가능하게 한다).
본 출원인에 의해 출원된, 국제출원 WO2013/079646는, 특히 키토산의 주사제 균질 수용액, 아세틸화도가 20 % 미만인 키토산을 포함하고, pH 6.2 미만을 가지는 수용액을 포함한다. 이들 제형은 pH 6.2 미만의 값에서 매우 좋은 결과 및 좋은 주사성 특성을 보인다. 하지만, 본 명세서에 설명된 것처럼, 이들 용액의 젤화를 피하기 위해서는 pH를 6.2 미만으로 유지하는 것이 필요하다. 게다가, 이 주사제 제형에 사용되는 것 같은 20 % 미만의 아세틸화도를 가지는 키토산은 pH에 예민하고, pH 값 6.2 미만의 수용액 상에서 액체 상태로 용해되지만, pH 6.2 초과에서는 젤화되는 기이한 특성을 가진다.
하지만, 키토산의 용액을 직접 생리적 pH (6.8 및 7.4 사이)를 가지는 조직으로 주사하는 것이 요구되는 경우에는, 주사된 제형의 산도로 인한 조직의 괴사를 피하기 위하여, 생리적 pH에 가능한 가까운 pH를 가지는 용액을 사용하는 것이 유용할 것이다.
국제출원 WO2009/150651는 주사제 하이드로젤, 생리적 pH에서 용해되는 고 아세틸화된(highly acetylated) 키토산을 pH 약 6.6 부근에서 침전하는 고 탈아세틸화된(highly deacetylated) 키토산과 혼합하여 그의 pH가 생리적 pH에 가까운 키토산-기반 조성물을 만드는 것을 제안하고, 이러한 방식으로 다양한 아세틸화도를 가지는 키토산의 혼합물을 얻을 수 있고, 결과 혼합물은 6.5 초과의 pH에서 응결하지 않는다. 하지만, 그들의 더 높은 점성으로 인해, 젤화된 질감의 이들 하이드로젤은 비-젤화 액체 형태의 조성물과 대비하여 좋지 못한 주사성(injectability) 특성 (또는 주사기주입성(syringeability), 즉, 주사기의 바늘을 통한 보다 더 또는 덜 만족스러운 흐름으로 인한 주사의 용이성)을 가진다. 이에 더하여, 아세틸화도가 다른 두 키토산의 혼합물은 단순히 실행하기 쉽지 않고 얻어진 하이드로젤에 균질성 문제가 존재할 수 있다.
국제출원 WO03/042250는 숫자 6.8의 pH 를 가지는 용액 내 키토산의 교차 결합에 의한 화학적 변형을 제안하고, 상기 용액은, 37℃에서의 젤화를 위해, 매우 낮은 온도(4℃)에서 액체 형태로 제조되고 보관된다. 그러므로 37℃에서 관리되어 젤화를 가능하게 하는 것은 상기 키토산의 화학적 변형은 물론, 온도의 증가 모두이다. 하지만, 본 명세서의 내용 내에서, 키토산의 중성 용액은 오직 상기 용액을 매우 낮은 온도(숫자 4 내지 5℃)에서 유지하고, 키토산의 물 용해성을 증가시키고 키토산 수용액 상의 열적젤화(thermogelling) 특성을 부여하는 것으로 알려진 글리세로인산(glycerophosphate) 완충액을 사용해서만 얻을 수 있다. 글리세로인산은 하지만 특히 생물학적 조직으로 주사되는 경우 허용할 수 없는 문제점을 제시할 수 있다. 이에 더하여, 국제출원 WO03/042250에 따라 얻은 중성 액체 용액은 실온에서 제조되거나 보관될 수 없고, 이는 유의적인 제한점 및 유의적인 부가 산업 비용을 유입한다.
그러므로 생리적 pH에 더 가까운 pH를 가지는 키토산-기반 제형으로, 용이하게 주사가능 하도록 실온, 특히 20 및 25℃사이,에서 액체로 유지되는 것을 보유하는 것이 유용할 것이다.
그러므로 본 발명은, 첫 번째 측면에 따르면, 키토산의 주사제 균질 수용액에 관한 것이고, 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2 이고, 상기 용액은 20 % 초과의 아세틸화도를 가지는 키토산을 포함하지 않고, 상기 용액은 실온에서 액체이고 균질하다.
본 발명은 또한, 두 번째 측면에 따르면, 전술한 것과 같은 수용액에 관한 것이고, 최소한 후술하는 단계로 구성되는 방법에 의해 제조될 수 있는 것을 특징으로 한다:
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 균질 수용액을 얻기 위해 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서,
상기 약산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
본 발명은 그러므로 또한 전술된 수용액을 제조하는 방법에 관한 것이고, 최소한 후술하는 단계로 구성된다:
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 균질 수용액을 얻기 위해 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서,
상기 약산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
키토산
본 발명에 따른 수용액은 최소한 하나의 키토산을 포함한다.
키토산은 바이오매스에 넓게 분포하는 폴리사카라이드인 키틴(Chitin)의 N-디아세틸화(N-deacetylation)에 의해 얻어지는 아미노폴리사카라이드이다. 키틴은, 특히, 절지동물의 껍질, 두족류의 내골격, 버섯, 효모 또는 조류의 세포벽 또는 세포외 기질에 존재한다.
유익하게는, 본 발명에 따른, 키토산은 예를 들면 일례로 게, 새우 또는 오징어 같은 갑각류와 같은 동물 급원에서, 또는 일례로 버섯 또는 조류와 같은 식물 급원에서 오는 자연 제품이다. 키토산 및 키틴은 각각 2-아세트아미도-2-디옥시-D-글루코피라노오즈(2-acetamido-2-deoxy-D-glucopyranose) 및 2-아미노-2-디옥시-D-글루코피라노오즈(2-amino-2-deoxy-D-glucopyranos)의 선형 코폴리머이다. 이는 β-1,4 글리코사이드 결합(glycosidic linkages)에 의해 연결된, N-아세틸-D-글루코사민(N-acetyl-D-glucosamine, GlcNAc) 및 D-글루코사민(D-glucosamine, GlcN))으로 더 흔히 불리운다. 키틴 및 키토산은 코폴리머 내에 존재하는 GlcNAc유닛의 몰분율(molar fraction, %로 표현)에 의해 차이나고, 이는 또한 아세틸화도(DA)로도 언급된다.
키토산 및 키틴의 화학적 구조는 아세틸화도(DA)의 기능에 따라 하기처럼 도식적으로 대표될 수 있다:
아세틸화도(DA):
여기서 nGlcNAc = 아세틸화된 유닛의 개수, nGlcN = 탈아세틸화된 유닛의 개수임.
본 발명에 따른, 키토산은 20 % 미만, 바람직하게는 19 % 미만, 더 바람직하게는 17 % 미만, 여전히 더 유익하게는 15 % 이하, 예를 들면 10 % 미만의 아세틸화도(DA)을 가진다.
전형적으로, 본 발명에 따른 키토산은 0.5 내지 20 %, 더 바람직하게는 1 내지 19 %, 더 바람직하게는 1 내지 17 %, 여전히 더 바람직하게는 2 내지 15 % 및 더욱 더 바람직하게는 2 내지 10 % 의 아세틸화도(DA)를 가진다.
아세틸화도는 바람직하게는 문헌 "Physico-chemical studies of the gelation of chitosan in a hydroalcoholic medium" A. MONTEMBAULT, C. VITON, A. DOMARD Biomaterials, 26(8), 933-943, 2005)에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 용액에 사용되는 키토산은 ("Physico-chemical studies of the gelation of chitosan in a hydroalcoholic medium" A. MONTEMBAULT, C. VITON, A. DOMARD Biomaterials, 26(8), 933-943, 2005에 기술된 방법에 따라 살균 이전에 측정) 100,000 내지 1,500,000 g/mol, 유익하게는 200,000 내지 1,000,000 g/mol, 더 유익하게는 250,000 내지 800,000 g/mol, 및 여전히 더 유익하게는 300,000 내지 600,000 g/mol의 중량 평균 분자 질량을 가진다.
통상적으로, 분자 질량 100,000 내지 1,000,000 g.mol-1 의 키토산은 또한 이의 점성으로 특징될 수 있다(통상적으로 1 % 아세트산 수용액 내 1 % 농도, 25℃). 이러한 관점에서, 키토산의 몰 질량은 또한 5 Pa.s 내지 20 Pa.s에서의 점성으로 정의될 수 있다.
본 조성물의 점성은 25℃ 에서 DHR1 검류계 (TA 인더스트리)를 사용하고 40 mm 편평상의 다이나믹 모드에서 0.01 에서 1 s-1 의 응용 전단 속도에서 측정된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 이들 용액에 사용되는 키토산은 화학적으로 변형되지 않고, 특히, 중성에 가까운 pH 값(6.2 내지 7.2)에서 수용액 내 그의 수용성을 촉진시키기 위해 개량되지 않는다. 이러한 점에서 국제출원 WO03/042250 또는 일본출원 JP-H02-69502, 문헌 "Synthesis and characterization of sugar-bearing chitosan derivatives: aqueous solubility and biodegradability", Jae Hyung Park et al., Biomacromolecules 2003, 4, 1087-1091, 및 문헌 "Water solubility of partially N-acetylated chitosans as a function of pH: effect of chemical composition and depolymerization" Varum K. M. et al., Carbohydrate polymers 25 (1994), 65-70에 사용되는 키토산과 구별된다.
구체적 특징에 따르면, 또다른 저평균 분자 질량, 유익하게는 20,000 g/mol 미만을 가지는 키토산은 그로 인해 얻어지는 용액이 변경되지 않는 내에서 상기 에서 정의된 키토산에 부가될 수 있다.
본 구현예에서, 이 다른 키토산은 교차-결합된 키토산 입자의 형태로 존재할 수 있다.
용액
본 발명에 따른 키토산의 주사제 균질 수용액은, 상기에서 기술된 것처럼, 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 아세틸화도 20 % 미만 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 포함한다.
본 출원의 이 목적을 위해, "생리학적 허용 가능한 배지"는 본 발명에 따른 주사제 용액의 생물학적 조직에의 주사 동안 과민성(intolerance)의 위험 또는 독성을 나타내지 않는 배지를 의미한다. 생리학적 허용 가능한 배지는 그러므로 일례로 근육, 관절, 안구 및 더 일반적으로 신체, 예를 들면 기관(소화계 또는 비뇨생식계 시스템)의 연조직 또는 경조직, 또는 지방 조직, 점막, 검, 연골, 뼈 등등에 대하여 비활성(inert) 및 생체적합성이어야 한다.
본 발명에 따른 수용액의 pH는 6.2 이상이고, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 바람직하게는 6.25 내지 7.1, 및 더 바람직하게는 6.3 내지 7.0이다.
본 발명의 내용에서, 키토산은 유익하게는 수용액 내에서, 일례로 물, 상기에서 언급된 pH 범위에서, 키토산의 아민 기의 양성자부가에 의해 용해된다. 유익하게는, 본 발명에 따른 수용액은 안정하고, 특히 온도 4 내지 25℃에서 최소한 1 개월, 바람직하게는 최소한 6 개월, 및 더 바람직하게는 최소한 24 개월 동안의 저장 동안 안정(25℃에서의 유동학적, 색상, 투명도(transparency) 및/또는 명쾌도(limpidity)의 특성 동일하게 보존)하다. 다른 말로, 온도 4 내지 25℃에서 장기 보관 기간 이후까지도, 본 발명에 따른 수용액의 25℃ 에서의 특성(유동학적, 색상, 투명도 및/또는 명쾌도)이 보존된다.
본 발명의 목적을 위해, 주사제 "용액"은, 젤화된 조성물과 반대로, 액체 형태의 조성물을 의미한다. 이런 이유로, 이는 국제특허출원 WO2009/150651에 기술된 것과 같은 용해된 키토산-기반 하이드로젤 주사제 형태의 조성물과 구별된다. 그들의 높은 점성으로 인해, 이들 젤화된 질감의 하이드로젤은 본 발명에 따른 액체 용액보다 덜 유리한 주사성 특성(또는 주사기주입성, 즉, 주사기의 바늘을 통한 보다 더 또는 덜 만족스러운 흐름으로 인한 주사의 용이성)을 보인다.
본 발명의 목적을 위해, "액체" 용액은 젤, 특히 하이드로젤,과 대비하여, 특히 최대한 24 시간, 바람직하게는 최대한 10 시간 이후에 그 자체 무게 하에서 흐르는 조성물을 의미한다
본 발명에 따른 액체 용액은 바람직하게는 25℃에서 점성 1000 Pa.s 미만, 바람직하게는 20 내지 800 Pa.s, 더 바람직하게는 0 내지 600 Pa.s을 보인다. 비교해보면, 하이드로젤 형태의 제형은 전형적으로 숫자 4000 에서 10,000 Pa.s의 점성을 가진다.
본 조성물의 점성은 25℃에서 DHR1 검류계 (TA 인더스트리)를 사용하고 40 mm 편평상의 다이나믹 모드에서 0.01 에서 1 s-1 의 응용 전단 속도에서 측정된다.
본 발명에 따른 용액과 젤 형태의 제형의 구별은 특히 이들 조성물의 유동학적 특성의 측정에 의해 보여질 수 있다.
젤/용액 구별은 점성 계수 G" 및 탄성 계수 G'를 결정하기 위해, 진동 0.1 부터 100 rad.s-1, 1 Hz의 일정 주파수, 25℃에서의 유동학적 연구 동안 만들어진다.
실로, 본 발명의 목적을 위해, 액체 용액은 특히 점성 계수 G''는 탄성 계수G' 보다 크다는 사실에 의해 특징 지어진다. 이와 반대로, 젤의 경우에는, 탄성 계수 G' 가 점성 계수 G''보다 더 크다. 측정은 DHR1 검류계 (TA 인더스트리)를 사용하고 40 mm 편평상의 다이나믹 모드(각 진동수: 100 에서 1 rad/s, 변형 1 %, 37℃ )에서 수행되었다. 실험되는 2.5 ml의 키토산 용액으로 이루어진 샘플들은 컵에 놓아지고, 37℃ 배양 배지 내에 24 시간 동안 놓여졌다.
본 발명의 목적을 위해, "균질" 키토산 용액은 모든 키토산 폴리머가 용해되어, 그 용액이 액체상에서 현탁액 내 고체 입자가 포함되지 않는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 용액은 전형적으로 투명하다. 본 키토산 용액의 균질성은 특히 용액의 샘플을 관통하는 빛의 투과도의 측정에 의해 특징지어질 수 있다. 이런 이유로, 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 키토산 용액은 가벼운 투과도 값, 500 nm와 같은 파장에서, 두께 1 cm 의 샘플을 관통하여, 60 % 초과, 바람직하게는 70 % 초과, 더 바람직하게는 80 % 초과, 및 여전히 더 바람직하게는 90 % 초과의 값을 가진다. 특히, 본 발명에 따른 균질 수용액은 60 내지 100 %, 바람직하게는 70 내지 99 %, 더 바람직하게는 80 내지 98 %, 및 여전히 더 바람직하게는 90 내지 97 %의 투과도를 가진다.
본 발명의 대상인 키토산의 균질 액체 용액은 바람직하게는 실온, 다른 말로 20 내지 25℃, 바람직하게는 25℃에서, 액체이고 균질하다. 그들은 이 관점에서 낮은 온도(4℃)에서 액체이지만 온도가 증가하면 젤화되고 탁해지는 국제출원 WO03/042250의 예시에 기술된 중간 용액과 구별된다.
본 발명의 대상인 키토산의 균질 액체 용액은 바람직하게는 25℃에서 저장 시간의 경과 동안 안정하다. 특히, 25℃에서 그들의 점성 및 투과도는 본 용액의 저장을 허용하기 위하여 최소한 1 시간 및 3 년 초과까지 동안 안정하게 유지된다. 이런 이유로, 본 발명에 따른 용액은 바람직하게는 25℃에서 1 시간 내지 3 년, 더 바람직하게는 10 시간 내지 2 년, 더욱 더 바람직하게는 1 일 내지 1 년, 및 더욱 더 바람직하게는 1 개월 내지 9 개월의 기간 동안 강한 안정성을 가진다.
본 발명의 구체적 특징에 따르면, 본 균질 키토산 수용액은 본 수용액 총 중량에 대해 중량으로 0.1 내지 4.5 %, 유익하게는 1 내지 3.5 %, 특히 2 내지 3.5 % 키토산을 포함한다.
특히 유익한 방식에서, 본 발명에 따른 수용액은 진피 또는 피하, 근육내, 관절-내 또는 안내(intraocular) 주사, 및 더 일반적으로 신체, 예를 들면 기관(소화계 또는 비뇨생식계 시스템)의 연조직 또는 경조직 또는 지방 조직, 점막, 검, 연골, 뼈 등등으로 투여되기 위해 제형되거나 사용된다. 생리적 pH에 가까운 pH를 가지기 때문에, 본 발명에 따른 용액은 괴사 초래의 위험 없이 조직에 직접 주사될 수 있다. 본 용액은 일례로 멸균 시리지 같은 시린지에 포장될 수 있다.
구체적 구현예에서, 본 발명에 따른 수용액은 주사 전에, 예를 들면 오토 클레이브에 의해 멸균된다.
멸균 이후, 키토산은 전형적으로 중량 평균 분자 질량 50,000 내지 1,200,000 g/mol, 유익하게는 100,000 내지 1,000,000 g/mol를 가진다.
멸균 이후, 본 발명에 따른 액체 용액 바람직하게는 800 Pa.s 미만, 바람직하게는 5 내지 800 Pa.s의 점성을 가진다. 멸균 이후 본 용액의 점성은 멸균 이전 본 용액의 점성 측정에 대해 기술된 방법에 따라 측전된다.
특히 유익한 방식에서, 주사 전에 본 발명에 따른 수용액은 아세틸화도 20 % 초과의 키토산을 포함하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 키토산은 아세틸화도 30 내지 60 %를 가지는 키토산, 일례로 국제출원 WO2008/072230 및 WO2009/150651에 기술된 것과 같은 것과 혼합되지 않는다.
본 발명에 따른 구체적 구현예에서, 본 수용액은 수 개의 키토산, 그러나 단일의 아세틸화도(DA)를 가지는, 상기 아세틸화도는 20 % 미만, 유익하게는 10 % 미만인 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체적 구현예에서, 본 수용액은 일례로 또 다른 키토산, 일례로 또한 키토올리고사카라이드로도 불리우는 키토산 올리고사카라이드와 함께 상기에서 정의된 것과 같은 키토산을 혼합하여 포함하고, 이는 아세틸화도 20 % 미만, 유익하게는 10 % 미만을 가지고, 여전히 더 유익한 방식에서 상기 정의된 키토산과 일치하는 아세틸화도를 가지고 전형적으로 매우 낮은 중량 평균 분자 질량, 예를 들면 20,000 g/mol 미만, 유익하게는 17,000 g/mol 미만을 가진다.
본 발명의 부가적 구체적 구현예에서, 본 수용액은, 폴리머로서, 상기 정의된 아세틸화를 가지는 단일 키토산을, 유익하게는 상기 정의된 평균 분자 질량을 가지고, 수용액 총 중량에 대해, 중량으로, 유익하게는 0.1 내지 4.5 %, 유익하게는 1 내지 3.5 %, 특히 2 내지 3.5 %의 키토산 함량을 포함한다.
교차-결합제
구체적 구현예에서, 본 키토산은 예를 들면, 설페이트, 시트레이트, 금속 음이온 또는 양이온 분자까지의 추가에 의해, 특히 카르복실 COO- 기(알지네이트, 펙틴, 잔틴, 히알루론산)를 가지는 폴리카사라이드와, 설페이트 기를 가지는 폴리사카라이드와, 또는 폴리락트산(PLA)과 함께 고분자전해질 복합체의 형성에 의해, 또는 단백질(콜라겐), 핵산(DNA, RNA, siRNA, mRNA, 등등) 또는 산화된 폴리사카라이드와의 상호 작용에 의해 유도된 이온성 상호 작용을 통해 부분적으로 교차-결합될 수 있다.
또 다른 구체적 구현예에서, 본 키토산은 그의 독성이 알려진 것, 일례로 에폭시 기(예를 들면 1,4-부타네디올 디글리시딜 에테르(butanediol diglycidyl ether) - BDDE) 또는 이작용기성(bifunctional) 또는 다작용기성(polyfunctional) 에스테르 (예를 들면 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) - EDTA), 디비닐 설폰(divinyl sulfone), 카르보디이미드(carbodiimides), 및 디알데히드(dialdehydes)와 같은 제제를 제외한 공유 교차-결합 제제(일례로, 제니핀(genipin))의 방법에 의해 부분적으로 교차-결합될 수 있다.
구체적 구현예에서, 본 발명에 따른 수용액은 비-교차-결합된 키토산의 수용액과 교차-결합된 키토산의 수용액의 혼합물을 포함한다.
용액을 제조하는 방법
구체적 특징에 따르면, 본 발명에 따른 수용액은 후술하는 단계에 의해 제조될 수 있다:
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 균질 수용액을 얻기 위해 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서,
상기 산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택됨, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
용해 전에, 본 키토산은 전형적으로 분말 또는 조각(flake)의 형태이다. 용해 후, 본 키토산은 양성화된 형태이다. 이는 용해에 사용되는 산으로부터의 반대-이온을 위한 양이온성 고분자전해질이다. 예를 들면, 만약 아세트산이 키토산을 용해하기 위하여 물에 추가되는 경우, 상기 키토산은 키토산 아세테이트의 형태로 발견되고, 다른 말로 아민의 양성화된 NH3 + 형태가 아세테이트 이온과의 정전기성 상호작용 내에서 기능한다.
키토산은 강산 또는 약산을 사용하여 물에 용해된다. 하지만, 키토산은 바람직하게는 산 용액(강산에 의한 가용화(solubilisation) 동안 얻어지는 숫자 3 또는 그 미만의 pH 값) 내에서 가수 분해에 의한 그의 분해를 피하기 위하여 약산을 사용하여 물에 용해된다. 강산은, 비록 물에서 키토산의 효과적인 가용화를 허용하지만, 사용하기 더 어렵고 화학량론상 정교하게 작업하는 것을 요구한다.
강산은 예를 들면, 염산 또는 인산이 될 수 있다.
약산은 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 구체적 구현예에서, 용해 단계 동안, 산은 키토산을 용해하기 위해 정확히 필요한 양이 추가된다. 특정한 키토산, 예를 들면 정확히 필요한 양의 산으로는 가용화하기 어려운 키토산은 과잉의 산을 사용하는 것이 가능하고, 이후 키토산은 예를 들면 암모니아를 사용하여 참전된다. 과잉의 암모니아 및 염을 제거하기 위한 일련의 세척 후에, 키토산은 이후 건조 물질을 제거하기 위하여 동결-건조될 수 있다. 이는 이후 가용화되기 쉬워질 것이다.
본 발명에 따른 또 다른 구체적 구현예에서, 용해 단계 동안, 산은 키토산을 용해하기 위해 정확히 필요한 양, 일례로 NH2 위치의 양성자부가를 위해 정확히 필요한 화학량론적 양이 추가된다.
전형적으로, 양성자부가되는 위치의 개수는 후술하는 방식에 의해 계산된다:
여기서 m = 도입된 원료 물질의 중량, %H2O = 원료 물질의 수분 함량, DA = 아세틸화도, nNH2 = 양성자부가된 위치의 몰수. Mmonomer = 잔기의 평균 분자 질량, g.mol-1임.
용액의 pH의 조절은 주사 후 조직의 괴사를 피하고, 또한 만약 멸균이 수행되는 경우(예를 들면 121℃ 에서 15분 동안 오토클레이브) 키토산의 가수 분해 및 분해로부터 용액을 보호하는데 매우 중요하다.
본 발명의 내용에서, pH의 조정은 투석에 의해 매우 점진적 방식으로 수행된다.
임의의 이론에 구속되지 않고, 점진적 방식 (특히 투석에 의해)의 pH 조정에 의해, 완충 용액의 추가에 의한 급격한 조정과 반대로, 생리적 pH에 더 가까운 pH값에 이르는 동안 용액을 액체 비-젤화된 형태로 유지하는 것이 가능한 것으로 보인다. pH 조정이 일례로 소듐 바이카르보네이트 또는 PBS 완충액("Phosphate Buffer Saline" - 인산 완충제의 식염수 용액)에 의해 수행되는 선행기술의 방법은 pH의 급격한 변화를 유도하여 pH 6.2 부터 용액의 젤화를 유도하는 것으로 나타난다. 모든 예상과 반대로, 본 출원의 발명자들은 pH 증가를 연속적이고, 점진적으로 하기 위하여 조절하는 것에 의해, 액상 형태의 키토산의 수용액을 6.2 초과, 보다 더 유익하게는 생리적 pH에 접근하는 하는 pH에서 유지하는 것이 가능했다는 것을 보여주었다.
pH 값은 유익하게는 pH 미터를 사용하여 pH 증가하는 동안 pH 6.2 이상 및 유익하게는 6.2 내지 7.2, 바람직하게는 6.25 내지 7.1, 가장 바람직하게는 6.3 내지 7.0에 이르기 위하여 조절된다.
투석은 용액 내 분자 또는 이온을 분리하기 위한 막 방법으로 따라서, 본 발명의 내용에서, 본 발명에 따른 키토산의 수용액은 상기 키토산 용액을 위한 최종 희망 pH(목표 pH) 와 같은 pH, 다른 말로 최소한 6.2 초과, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 바람직하게는 6.25 내지 7.1을 가지는 완충 용액에 대응하여 투석을 거칠 수 있다. 상기 완충 용액이 용액의 젤화를 위한 pH를 초과하는 pH를 가지는 경우(예를 들면 7.5), 상기 투석은 용액의 젤화를 피하기 위하여 모니터 되어야 한다.
완충 용액은, 예를 들면, 인산 완충제의 식염수 용액(PBS, TBS, PBS-락트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)메틸아민) (tris(tris(hydroxymethyl)methylamine)), 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산 (4-2-hydroxyethyl-1-piperazineethanesulfonic acid, HEPES), 2-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}에탄설폰산 (2-{[tris(hydroxymethyl)methyl]amino}ethanesulfonic acid, TES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산 (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid, MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)) (piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid)), MES (2-모르폴리노)에탄설폰산 (MES (2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid, PIPES), 염화나트륨(NaCl)이 될 수 있다..
바람직한 실시예에 따르면, 완충 용액은 "산"염 NaH2PO4, "염기"염 Na2HPO4 및 염화나트륨(NaCl)을 포함하는 인산 완충 용액 PBS("Phosphate Buffer Saline" - 인산 완충 식염수 용액)이다.
구체적 구현예에 따르면, 완충액은 생리학적으로 허용 가능하고, 다른 말로 이는 본 발명에 따른 주사제 용액을 조직 내로 주사하는 동안 불내성(intolerance) 또는 독성의 위험을 야기하지 않는다. 이 목적을 위해, 상기 완충액은, 바람직하게는 글리세로인산이 아니고 비록 피부에 약하게 자극적이지만, 조직 내로 주사되면 칼슘화 문제를 보유하는 특히 β-글리세로인산이 아니다.
본 발명의 구체적 구현예에 따르면, 투석은 정적 방식으로, 단일 수조 내에서, 상기에서 기술된 것과 같은 완충 용액에 대응하여 수행될 수 있다.
본 구현예에서, 완충 용액은 키토산 용액을 위한 희망 pH를 초과하는 pH, 예를 들면 7.0 내지 7.5를 가질 수 있다. 투석은 이후 젤화 pH 이상으로 증가하지 않도록 실시간으로 모니터되어야 한다. 하지만, 지나치게 높은 pH를 가지는 완충 용액의 사용은 키토산의 수용액을 포함하는 투석 주머니 내에서, 특히 상기 주머니의 주변부와 중심부 사이에서, pH 경사를 생성하는 단점을 가질 수 있고, 이는 키토산 용액의 균질성을 변경할 수 있다. 더욱이, 만약 상기 pH 경사가 막의 주변주에서 키토산의 수용액의 젤화를 초래하는 경우, 이는 양성자, 염 및 용매와 키토산 용액 및 완충 용액 사이의 교환을 제한함으로써 투석의 효율과 질을 감소시킬 수 있다.
따라서, 투석이 정적 방식으로, 단일 수조 내에서 같은 완충 용액에 대응하여 수행되는 경우, 상기 완충 용액은 상기 키토산 용액을 위한 최종 희망 pH(목표 pH)와 같은 pH, 예를 들면 6.5 내지 6.9를 가지는 것이 바람직하다.
더 바람직한 구현예에 따르면, 투석은 정적 방식으로 연속적인 복수의 수조 내에서, 상기 키토산 용액을 위한 최종 희망 pH(목표 pH)에 갈수록 가까운 상이한 pH 값을 가지는 완충 용액에 대응하여 수행될 수 있다. 이는 따라서 더 점진적 방식으로 사용되는 수조의 개수의 기능으로, 상기 키토산 용액의 젤화 pH에 가능한 가깝게 접근하기 위하여, 비록 이에 도달하지는 않고, pH를 증가시키는 것이 가능하다. 하지만, 수조의 개별 교환은 pH의 급격한 변동을 동반하고, 비록 낮은 진폭이지만, 이는 키토산 용액을 불안정화하고 젤을 숫자 6.3-6.4의 pH 값으로 초래하는 것이 가능하다. 이들 pH 값은 완충 용액의 키토산의 수용액으로의 직접적인 추가를 사용하는 선행 기술로부터 얻어진 것들 보다 확실히 높지만, 그러나 유익하게는 키토산의 수용액의 주사 동안 조직의 괴사의 위험을 최소화하기 위한 생리적 pH에 더 가깝게 갈 수 있다.
따라서, 특히 바람직한 구현예에 따르면, 투석은 동적 방식으로 수행되고, 다른 말로 계속적으로 용액을 순환시킴에 의해, 키토산의 수용액을 함유하는 투석막을 포함하는 한 개 또는 그 이상의 투석 주머니를 통해, pH의 점진적 증가를 허용한다.
본 투석 방법은, 특히, 부피 VA의 약산 용액을 포함하는 첫 번째 저장소 A 를 이용한다. 상기 약산 용액은 서로서로 직렬 또는 병렬로 배열된 일련의 투석 주머니들을 통해 순환된다. 마지막 주머니의 배출구는 부피 VB의 염기를 포함하는 두 번째 저장소 B에 연결되고, 염기는 첫 번째 저장소 A 에 사용되는 약산의 짝염기, 또는 강염기일 수 있다. 상기 두 번째 저장소 B의 내용물은 이후 저장소 A로 흐르고, 따라서 그의 조성물을 변형한다. 상기 시스템은, 저장소 A 및 B 내 산-염기 평형에 이를 때까지, 폐쇄 회로로 기능하고, 따라서, 개별 저장소 내에서, 확정된 pH를 가지는 완충 용액을 형성한다. 이렇게 하여, 투석 주머니에 포함된 키토산 용액의 pH는 선택된 완충 용액의 그것에 이를 때까지 점진적으로 증가한다. 이러한 기기는 도 1에 도시되어 있다.
이런 이유로, 본 발명에 따른 동적 투석 방법은, 특히, 후술하는 단계를 실행한다:
i. 첫 번째 저장소 A 내에, "약산 용액"으로 언급되는, 약산을 포함하는 첫 번째 용액을 제조하는 단계,
ii. 두 번째 저장소 B 내에, "약산 용액" 에 사용되는 약산의 짝염기 또는 상기 짝염기 보다 강한 염기를 포함하는 두 번째 용액을 제조하는 단계,
iii. 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 수용액을 포함한(enclosing) 투석막으로 이루어진 한 개 이상의 투석 포켓을 통해 "약산 용액"을 순환하는 단계,
iv. 상기 투석 단계 iii) 의 종료에서 회복된 상기 "약산 용액"을 두 번째 저장소 B로 도입하는 단계, 상기 두 번째 저장소 B의 조성물은 따라서 "염기 + ε 약산" 혼합물로 변형됨, ε 는 매우 작은 미량을 대표함,
v. 상기 저장소 A 내에 "약산 + ε 염기" 혼합물을 얻기 위하여, 저장소 B의 "염기 + ε 약산" 혼합물을 저장소 A로 도입하는 단계,
vi. 저장소 A 및 B 내 산-염기 평형에 이를 때까지 단계 iii, iv, 및 v 를 반복하는 단계, 따라서, 개별 저장소 내에, 확정된 pH를 가지는 완충 용액을 형성함.
상기 저장소 A에 포함된 약산 용액은 특히 임의의 약산, 바람직하게는 키토산을 용해하기 위해 사용되는 산 보다 약한 것을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 저장소 A의 용액에 사용되는 약산은 디하이드로젠 포스페이트(디하이드로젠 포스페이트, H2PO4 -), 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethane sulfonic acid), 2-[[1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-일]아미노]에탄설폰산(2-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propane-2-yl]amino]ethanesulfonic acid), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰)산(piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic) acid), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid), 일례로 아세트산, 및 글리콜산과 같은 카르복실산에서 선택된다. 더 바람직하게, 저장소 A에 사용되는 약산은 디하이드로젠 포스페이트 (H2PO4 -) 및 염화나트륨이다.
동시에 키토산 용액의 삼투압을 조절하기 위하여, 상기 저장소 A의 용액에 사용되는 약산은 소위 중성 염과 관련될 수 있고, 다른 말로 저장소 A 및 B에 포함되는 산-염기 쌍, 특히 소금 염(NaCl) 또는 칼륨 염(KCl)과 상호작용하지 않는다.
저장소 B에 포함되는 염기 용액은 저장소 A 용액에 이용되는 약산 용액에 사용되는 약산의 짝염기 또는 상기 짝염기 보다 강한 염기를 포함한다. 이런 이유로, 디하이드로젠 포스페이트(H2PO4 -)가 저장소 A에 사용되는 약산인 경우, 하이드로젠 포스페이트(HPO4 2-)가 저장소 B에 사용될 수 있다. 산-염기 쌍은 그의 pKa가 완충 용액을 위한 희망 pH 에 가까운 것(+/- 1)과 같은 방법으로 선택된다. 특히, 산-염기 쌍의 pKa는 유익하게는 5.3 내지 8.2, 바람직하게는 5.5 내지 7.5일 수 있다.
투석 주머니는 키토산의 수용액을 포함한(enclosing) 투석막을 포함한다. 투석막은, 예를 들면, 배제 임계 5 kDa 내지 30 kDa의 재생 셀룰로오즈 폴리머(일련의 화학적 및 물리적 공정에 의해 변형된 자연 셀룰로오즈) 또는 셀룰로오즈 에스테르(예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트)로 만들어질 수 있다.
펌프 시스템은 특히 저장소 A에 포함되는 약산 용액 및 저장소 B에 포함되는 짝염기의 계속적인 순환을 보장한다.
상기 두 저장소 A 및 B 내에 교반 시스템이 사용될 수 있다. 저장소 A에서, 이는 용액을 균질화되게 하고 저장소 B에 포함되는 용액의 부분 (ε)의 도입과 연관되는 pH 변동을 피할 수 있게 한다. 저장소 B에서, 교반은 사용되는 염기가 염의 형태인 경우 특히 유용하다. 교반은 따라서 염기성 염의 점진적 가용화를 허용한다. 염 형태의 염기의 사용은 그러므로 보다 느린 pH 상승을 가능하게 하고 그러므로 여전히 더 점진적 투석을 보장한다.
동적 투석 방법의 종료시, 저장소 A 및 B 내 산-염기 평형이 이루어지고, 따라서, 개별 저장소 내에, 확정된 pH의 AB 완충 용액을 형성한다.
저장소 A에 사용되는 약산 함량 및 저장소 B에 포함되는 짝염기 함량은, 산-기반 평형이 재-수립된 이후에, 확정된 pH를 가지는 AB 완충 용액을 얻기 위하여, 당해 분야 기술자에게 알려진 방법에 의해 계산된다.
AB 완충 용액의 총 부피(VAB= VA+VB)는 바람직하게는 투석을 거친 키토산의 수용액의 부피의 최소한 5 배, 바람직하게는 최소한 10배를 대표한다.
산 용액의 VA 부피는 바람직하게는 첫 번째 저장소 A에 사용되는 약산의 짝염기 또는 상기 짝염기 보다 강한 염기의 부피 VB 의 100배를 대표한다. 실로, 저장소 B에 사용되는 염기가 더 농축되거나 또는 강할수록, 투석은 더 신속해진다. 투석을 느리게 하기 위하여, 본 발명의 내용에서, 저장소 B의 부피 VB를 저장소 A의 정량 부피 Va까지 증가시키는 것이 바람직하다.
용액 A 및 B의 계속적 순환, AB 완충 용액의 전구체, 키토산 용액의 pH (그리고 염이 사용되는 경우 삼투압)의 점진적 증가를 가능하게 하고 접근되어야 하는 생리학적 값을 허용한다. pH의 반응속도 조정(kinetic adjustment)은 A 및 B의 순환의 속도의 변형에 의해 조절될 수 있다.
동적 투석 방법은 최소한 한 개의 후술하는 장점을 가진다:
- 투석막 상에서 젤화된 키토산의 필름 형성을 피하고
- 키토산 용액 내에서, 그의 안정성을 위태롭게 할 수 있는, 생리화학적 단절을 발생시키지 않고
- 젤화를 초래하지 않고 젤화 pH에 도달; 그리고 이 영역에 더 가깝게 접근하고
- 검사의 재현성을 증가시키고
- 투석하는 동안 pH의 계속적 관리에 대한 필요성을 피하고
- 키토산 용액 그러므로 분배, 멸균(개별 시린지 내 일치하는 함량) 이후 시린지의 균질성을 증가시키고
- 투석막의 취급을 제한하고 그러므로 오염의 위험을 제한하고
- 그리고 인간 행동 그러므로 투석 비용을 제한함.
주사 이후, 특히 조직에서, 본 발명에 따른 균질 수용액은 특히 생물체의 완충된 배지의 영향과 연관되는 pH 변화로 인해 반-결정질(semi-crystalline) 시스템을 유익하게는 형성할 것이다.
"반-결정질 시스템"은 전형적으로 결정질 상 및 비-결정질(비정질) 상으로 이루어진 시스템을 의미한다.
전형적으로, 얻어진 키토산의 결정은 키토산의 수소화된 이형(allomorph)과 부합한다.
본 발명에 따른 특히 유익한 방식에서, 수용액은 좋은 생체적합성을 가지고 생 흡수성이다. 특히, 본 발명에 따른 제품은 지속적 효과, 일례로 지속적 충전 효과를 위해 충분하게 긴 생흡수성을 가진다.
"생흡수성" 또는 "생흡수"는 주사된 제품의 전체 또는 본질적으로 전체 분해를 유도하는 생분해를 의미한다.
본 발명의 구체적 특징에 따르면, 키토산 용액은 주사 전에는 유체이고, 신속하게 (수 분 내지 수 시간) 원 위치에서 젤화하고, 주사되면 긴 재흡수 시간을 가지고, 전형적으로 수 주 내지 수 개월, 예를 들면 숫자 3 또는 4 주 에서 12 내지 18 개월이다. 본 발명에 따른 수용액으로 이루어지거나 이를 포함하는 제품 또는 생체물질은, 농식품 산업 및 상처 드레싱 분야에서 잘 알려진, 키토산의 세균 발육 저지 및 곰팡이 저지 성질을 가진다. 이들 특성은 제품의 보존을 촉진하고 주사와 연관된 감염의 위험을 제한하는데 기여하고, 또는 상기 상술된 것처럼 다른 제품들을 위해 염증 현상을 지연시킨다. 현재 주름 충전을 사용되는 자연 분자들(콜라겐, 히알루론산) 중에서, 키토산이 이러한 특성을 나타내는 유일한 것이다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 수용액으로 이루어지거나 이를 포함하는 제품 또는 생체물질은 즉각적으로 유익한 효과적인 생체적 충전을 보장한다: 콜라겐 합성 촉진에 효과적인 키토산은, 자연 기전의 활성에 의해 일례로 주름 같은 피부 결점을 충전하는 것을 가능케 한다.
본 발명은 또한 키토산의 주사제 균질 수용액에 관한 것이고, 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2 이고, 상기 용액은 20 % 초과의 아세틸화도를 가지는 키토산을 포함하지 않고, 상기 용액은 실온에서 액체이고 균질하고, 생물학적 조직의 생성 또는 교체, 예를 들면 삽입물로서, 또는 생물학적 조직의 충전을 위한, 예를 들면 피부 함몰부의 충전, 뼈 연골 또는 관절 내 주사에서의 용도를 위한다.
유익하게는, 본 용액 및 키토산은 상기에서 정의된 것이다.
특히, 키토산은 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol, 유익하게는 200,000 내지 1,000,000 g/mol, 더 유익하게는 250,000 내지 800,000 g/mol, 및 여전히 더 유익하게는 300,000 내지 600,000 g/mol을 가진다.
전형적으로, 수용액은 20 % 초과의 아세틸화도를 가지는 키토산을 포함하지 않는다.
유익하게는, 상술한 수용액은 상기 상술된 방법의 단계에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 수용액, 및 선택적으로 허용 가능한 부형제 또는 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
구체적 구현예에서, 본 발명에 따른 키토산의 수용액은 유익하게는, 조성물의 삼투압을 조정하기 위하여 일례로 염화나트륨과 같은 염, 또는 임의의 다른 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일례로 염화나트륨과 같은 염의 추가는 등장성 용액을 얻는데 유용할 수 있다.
본 발명의 구체적 특징에 따르면, 조성물은 알려진 치료 활성을 가지는 최소한 한 개 화합물을 추가적으로 포함한다. 예들은 진통제 화합물, 일례로 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 부피바카인(bupivacaine) 또는 로피바카인(ropivacaine)과 같은 국소마취제, 혈관 생성 화합물, 백신, 호르몬을 포함하고, 또는 심지어 일례로 성장 인자 또는, 예를 들면 중합화도 20 미만을 가지는 히알루론산 올리고사카라이드 또는 키토산 올리고사카라이드 생활성 올리고사카라이드와 같은 활성 화합물까지, 또는 심지어 핵산, 단백질 또는 항암제까지 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 본 발명에 따른 화합물 또는 수용액의, 피부과용 또는 화장용 조성물로의 용도, 또는 의료 기기까지, 유익하게는 생흡수성 삽입물로의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 조성물 또는 수용액의 주사를 포함하는, 인간 신체 또는 얼굴의 화장적 용도 또는 화장 또는 심미적 처치 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 이러한 수용액의, 예를 들면 백신, 항암제 또는 호르몬을 위한 비히클(vehicle)와 같은 활성 물질을 위한 벡터로의 용도에 관한 것이다.
구체적 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 수용액은 조직의 복구(repair) 또는 재건(reconstruction)에 사용되기 위한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 조성물 또는 수용액은 생물학적 조직의 생성 또는 교체를 위해, 예를 들면, 삽입물로서, 또는 생물학적 조직의 충전을 위해, 예를 들면 뼈 연골 또는 관절 내 주사, 또는 인간 얼굴 또는 신체의 부피를 생성하거나 증가시키기 위하여 일례로 주름 및 미세선과 같은 신체 또는 얼굴의 공간의 충전을 위해, 또는 피부 치유를 위해서까지 사용될 수 있다.
다른 구체적 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물 또는 수용액은 다음에 사용될 수 있다:
- 수술, 특히 기관의 복구, 또는 심미적 수술 또는 의약,
- 비뇨기과, 특히 요실금의 치료를 위해,
- 감염, 특히 백신의 유체 백터로서,
- 안과, 특히 각막 치유를 위해,
- 치과, 특히 치아 삽입물의 설치 또는 뼈복구를 위해,
- 정형외과, 특히 뼈막(periosteum)의 부피 생성을 위해
또는 맥관학(angiology).
본 발명에 따른 조성물 또는 수용액은 또한 류머티스에서 사용될 수 있다.
유익하게는, 본 발명에 따른 조성물 또는 수용액은 또한 활성 물질을 위한 벡터, 특히 일례로 백신 또는 일례로 인슐린 또는 오에스트로겐과 같은 호르몬과 같은 치료 활성 물질과 같은, 및 더 일반적으로 조절된 및/또는 지속된 전달 또는 방출이 잇점을 나타내는 모든 활성 물질로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 수용액 또는 조성물의 피부 노화 치료 또는 대처를 위한 화장적 용도에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 또한 상기에서 기술된 것처럼 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산의 수용해성을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 최소한 후술하는 단계를 포함한다:
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 포함하고, 상기 용액은 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 균질 수용액을 얻기 위해 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서,
상기 산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계.
본 방법의 단계는 상기에서 구체적으로 기술되었다.
본 발명에 따른 키토산의 균질 용액은 특히 40℃까지, 특히 20 내지 30℃에서, 온도-안정적이고, 그러므로 온도 민감성 젤화하지 않고 단지 pH가 증가하는 경우에만 젤화한다. 그들은 그러므로, 이 점에 의하여, 국제특허출원 WO03/042250에 기술된 제형과 구별된다. 온도-안정성 용액을 얻는 것은 특히 본 발명 용액의 산업적 실행 및 이의 보관에 특히 유익하다.
도 1은 본 발명에 따른 방법을 사용하는 기기의 모식도이다.
도 2는 실시예 1에서 측정된 교환 시간 결과이다.
도 2는 실시예 1에서 측정된 교환 시간 결과이다.
후술하는 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 전혀 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 키토산의 수용액의 제조
키토산의 산용액:
키토산의 수용액은 아세트산에 의해 산성화된 물에 고체 키토산을 용해하여 제조되었다.
사용된 키토산은 분자 질량 Mw 400,000 내지 1,500,000 g.mol-1 및 아세틸화도 = 5 %를 가지는 키토산이다.
1 % 농도의 수용액, 1 % 아세트산, 25℃에서 측정된 점도는 9.578 Pa.s이다.
1.5 g의 키토산은 빙초산 500 μL 및, 염화나트륨, "산"염 NaH2PO4 및 "염기"염 Na2HPO4을 포함하는 PBS 완충액 (pH=6.5의 "인산 완충된 식염수") 49.5 mL에 용해되었다.
용액의 pH는 5.45이다.
투석 장치:
투석은 12-14,000 Da 의 분리성을 가지는 SpectraPor 4 재생 셀룰로오즈 막을 사용하여 수행되었다.
pH 값은 포터블 FiveGo FG2 pH 측정기 (Mettler Toledo)를 사용하여 측정되었다.
PBS 인산 완충액(pH=6.5의 "인산 완충된 식염수")이 사용되었다.
투석은 정기적으로 갱신되는 완충액 3L에 대해 수행되었다. 투석은 젤화의 첫 번째 신호에서 정지되었다.
키토산 용액의 pH는 정기적으로 측정되었고 교환 시간(change over time)은 도 2에 예시되었다.
키토산 용액의 pH는 따라서, 용액의 젤화의 어떠한 신호 없이, 4.6 까지 증가할 수 있었다.
실시예 2: 비교
본 출원인은 국제특허출원 WO03/04225의 실시예 1에 기술된 키토산의 균질 용액을 재현하기 위해 시도하였다.
이를 위해, 탈아세틸화도 84 %의 키토산이 사용되었다.
2.34 g 키토산 (84 %로 탈아세틸화)은 100 ml 의 HCl 용액 (0.1 M) 내 교반하에서 용해되었다. 30분 교반 후에, 키토산의 균질 용액이 얻어졌다.
상기 키토산 용액은 냉장고에서 4℃로 냉각되고 얼음 수조에 보관되었다.
pH는, 항상 4℃에서, αβ-글리세로인산 디소듐 염(glycerophosphate disodium salt)의 추가에 의해 6.8로 조정되었다. 1.0 g의 αβ-글리세로인산 디소듐 염은 희망 pH 6.8을 얻기에 충분하였다.
하지만, 상기 αβ-글리세로인산 염은 키토산 용액 내에서, 수동 및 기계적 교반에도 불구하고 매우 나쁘게 분산되었다. 젤 포함물이 글리세로인산의 최소 수용성 결정의 주변에 매우 신속하게 나타났다.
이런 이유로 문헌 WO03/042250의 실시예 1의 재현에 의해 pH 6.8을 가지는 키토산의 균질 수용액을 얻는 것은 불가능하였다.
이 문제를 해결하기 위해서, 본 출원인은 αβ-글리세로인산 디소듐 염을 β-글리세로인산 디소듐 염으로 대체하여 이 실험을 재현하였고, 이의 향상된 키토산 수용성 특성은 잘 알려져 있다.
본 신규 실험을 위해, 탈아세틸화도 84 %를 가지는 동일한 키토산이 사용되었다.
2.34 g의 키토산 (84 %까지 탈아세틸화)이 100 ml 염산 용액 (0.1 M)에 교반하에서 용해되었다.
키토산 용액은 냉장고에서 4℃로 냉각되고 얼음 수조에 보관되었다.
pH는, 항상 4℃에서, 수동 교반에 의해 분산된 2.84g의 β-글리세로인산 디소듐 염의 점진적 추가에 의해 6.8로 조정되었다.
3.4℃에서, pH 6.8을 가지는, 키토산의 균질 용액이 따라서 얻어졌다. β-글리세로인산 추가 이전 및 이후의 용액의 투과도는 또한 광확산에 의해, 500 nm과 동일한 파장에서, 두께 1 cm 샘플을 통해 측정되었다.
상기 용액은 이후 온도 25℃(실온)에 이를 때까지 중탕 냄비에서 가열되었고, 17시간 동안 그 온도에 유지되었다. 얻어진 조성물은 젤화되었고 약간 하얀 외관이 표명되었다. 투과도는 얻어진 젤의 치밀성으로 인해 더 이상 측정될 수 없었다.
상기 결과는 아래 표에 제시되었다:
| β-GP 비추가 | β-GP 추가 | |
| 4℃ (T=0) | T°=3.4 ℃ pH=6.02 T %=100 % 액체 |
T°=3.1 ℃ pH=6.81 T %=77 % 액체 |
| 25℃ (17 시간) | T°=24.5 ℃ pH=5.60 T %=100 % 액체 |
T°=24.2 pH=6.81 T %= 불가능, 너무 치밀한 젤. 치밀한 젤 |
이런 이유로, 문헌 WO03/042250의 실시예 1을 사용하여 얻어진 용액은, αβ-글리세로인산 디소듐 염 대신 β-글리세로인산 디소듐 염을 사용하여 변형되었고, 실로 낮은 온도(4℃)에서 액체이고 다소 균질적(투과도 77%)이다.
하지만, 25℃(실온)에 이르는 온도 증가는 조성물의 젤화를 유도한다. WO03/042250에서, 키토산의 화학적 이식은 25℃에서 주사제 용액을 얻는 것을 가능하게 만든다. 이러한 이식이 없다면, WO03/042250에 기술된 조성물은 25℃에서 젤화하고 오직 4℃에서 주사 가능하다.
반대로, 본 발명에 따른 상기 균질 수용액은 실온(20-25℃)에서까지 주사제 액체 용액의 형태이고, 오직 pH가 원위치에서 증가하는 경우 젤화한다.
Claims (19)
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2 이고, 상기 용액은 20 % 초과의 아세틸화도를 가지는 키토산을 포함하지 않고, 상기 용액은 실온에서 액체이고 균질한 키토산의 주사제 균질 수용액.
- 제1항에 있어서, 상기 키토산은 19 % 미만, 바람직하게는 17 % 미만, 더 유익하게는 15 % 이하, 및 가장 바람직하게는 10 % 미만의 아세틸화도를 가지는 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은, 상기 수용액 총 중량에 대해, 중량으로 1 내지 3.5 %의 키토산, 특히 중량으로 2 내지 3.5 %의 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키토산은 중량 평균 분자 질량 200,000 내지 1,000,000 g/mol, 더 유익하게는 250,000 내지 800,000 g/mol, 및 보다 더 유익하게는 300,000 내지 600,000 g/mol를 가지는 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은 pH 6.25 내지 7.1, 바람직하게는 6.3 내지 7.0인 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있는 것을 특징으로 하는 수용액:
- 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 균질 수용액을 얻기 위해 키토산을 산, 일례로 약산을 첨가하여 물에 용해하는 단계로서,
상기 산은 유익하게는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 글루탐산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 및
- pH 6.2 이상, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 및 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 수용액을 얻기 위해 투석에 의해, 바람직하게는 실온에서, pH를 재조정하는 단계. - 제3항에 있어서, 상기 용해하는 단계 동안 상기 산은 상기 키토산을 용해하기 위해 정확히 필요한 양이 추가되는 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액은 pH 6.2 초과, 유익하게는 6.2 내지 7.2, 바람직하게는 6.25 내지 7.1인 완충 용액에 대하여 투석하는 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충 용액은 "산"염 NaH2PO4, "염기"염 Na2HPO4 및 염화나트륨(NaCl)을 포함하는 인산-완충 식염수인 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석은 동적이고, 특히 다음 단계를 실행하는 것을 특징으로 하는 수용액:
i. 첫 번째 저장소 A 내에, "약산 용액"으로 언급되는, 약산을 포함하는 첫 번째 용액을 제조하는 단계,
ii. 두 번째 저장소 B 내에, "약산 용액" 에 사용되는 약산의 짝염기 또는 상기 짝염기 보다 강한 염기를 포함하는 두 번째 용액을 제조하는 단계,
iii. 생리학적 허용 가능한 배지 내에, 20 % 미만의 아세틸화도 및 중량 평균 분자 질량 100,000 내지 1,500,000 g/mol를 가지는 키토산을 중량으로 0.1 내지 4.5 % 포함하고, 상기 용액은 pH 6.2 미만인 키토산의 수용액을 포함한(enclosing) 투석막으로 이루어진 한 개 이상의 투석 포켓을 통해 "약산 용액"을 순환하는 단계,
iv. 상기 투석 단계 iii) 의 종료에서 회복된 상기 "약산 용액"을 두 번째 저장소 B로 도입하는 단계, 상기 두 번째 저장소 B의 조성물은 따라서 "염기 + ε 약산" 혼합물로 변형됨, ε 는 매우 작은 미량을 대표함,
v. 상기 저장소 A 내에 "약산 + ε 염기" 혼합물을 얻기 위하여, 저장소 B의 "염기 + ε 약산" 혼합물을 저장소 A로 도입하는 단계,
vi. 저장소 A 및 B 내 산-염기 평형에 이를 때까지 단계 iii, iv, 및 v 를 반복하는 단계, 따라서, 개별 저장소 내에, 확정된 pH를 가지는 완충 용액을 형성함.
- 제7항에 있어서, 상기 저장소 A에 사용되는 약산은 디하이드로젠 포스페이트 (H2PO4 -) 및 염화나트륨의 혼합물이고 상기 저장소 B에 사용되는 염기는 하이드로젠 포스페이트(HPO4 2-)인 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투석막은 배제 임계 5 kDa 내지 30 kDa의 재생 셀룰로오즈 폴리머(일련의 화학적 및 물리적 공정에 의해 변형된 자연 셀룰로오즈) 또는 셀룰로오즈 에스테르(예를 들면 셀룰로오즈 아세테이트)로 만들어진 것을 특징으로 하는 수용액.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 수용액, 및 선택적으로 화합물 또는 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
- 제13항에 있어서, 일례로 진통제 화합물, 일례로 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 부피바카인(bupivacaine) 또는 로피바카인(ropivacaine)과 같은 국소 마취제, 혈관 생성 화합물, 백신, 호르몬과 같은 최소한 한 개의 활성 화합물을 포함하고, 또는 심지어 일례로 성장 인자 또는, 예를 들면 중합화도 20 미만을 가지는 히알루론산 올리고사카라이드 또는 키토산 올리고사카라이드와 같은 생활성 올리고사카라이드와 같은 활성 화합물까지 포함하고, 또는 심지어 핵산, 단백질 또는 항암제까지 포함하는 조성물.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물은 진피 또는 피하, 근육내, 관절-내 또는 안내(intraocular) 주사, 및 더 일반적으로 신체, 예를 들면 기관들(소화계 또는 비뇨생식계 시스템)의 경조직 또는 연조직 또는 지방 조직, 점막, 검, 연골 또는 뼈로 투여되기 위해 제형되거나 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조직의 복구 또는 재건, 특히 생물학적 조직의 생성 또는 교체, 예를 들면 삽입물로서, 또는 생물학적 조직의 충전을 위한, 예를 들면 피부 함몰부의 충전, 뼈 연골 또는 관절 내 주사에서의 용도를 위한 조성물.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 피부과용 또는 화장용 조성물로의 용도, 또는 의료 기기로의 용도, 유익하게는 생흡수성 삽입물로의 용도를 위한 조성물.
- 제17항에 있어서, 수술, 의약 또는 심미적 수술, 비뇨기과, 류마티스, 안과, 치과, 정형외과, 또는 맥관학에서의 용도를 위한 조성물.
- 제17항에 있어서, 활성 물질을 위한 벡터, 예를 들면 백신, 항암제 또는 호르몬을 위한 비히클(vehicle)로의 용도를 위한 조성물.
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