KR20170117156A - 벤즈옥사보롤 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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데이비드 바로스-아기레
일라리아 지오다노
빈센트 헤르난데즈
시안펭 리
제이콥 제이. 플라트너
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Abstract

구조가 하기 화학식 II를 포함하는 화합물, 또는 구조가 하기 화학식 III를 포함하는 화합물, 이들을 함유하는 조성물, 예를 들어, 포유동물에서 미코박테리아 감염의 치료에서 항-미코박테리아 제제로서의 이들의 용도를 포함하는 치료에서의 이들의 용도, 및 상기 화합물의 제조를 위한 방법이 제공된다:
Figure pct00209

상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2로부터 선택된다.

Description

벤즈옥사보롤 화합물 및 이의 용도
본 발명은 화합물, 이를 함유하는 조성물, 예를 들어, 결핵의 치료에서의 항-미코박테리아제로서의 이들의 용도를 포함하는 치료에서의 이들의 용도, 및 상기 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
미코박테리아는 미코박테리아카에(Mycobacteriacae)로 공지된 자체 별개의 과와 함께 악티노박테리아(Actinobacteria)로 불리는 박테리아 부류 내의 속이다. 미코박테리움은 동물의 다양한 절대 및 기회감염 병원체를 함유하며, 이는 또한 인간에게 전염되어 인간에서 질병을 일으킬 수 있고, 따라서 상당한 인수공통감염 잠재성을 나타낸다. 지난 수십년 동안, 미코박테리움 아비움-인트라셀룰라레 복합체(Mycobacterium avium - intracellulare complex; MAIC)의 구성원이 아동에서의 림프절염, 폐결핵-유사 질병, 및 파종 감염(주로 면역손상된 사람, 특히 AIDS 환자에서 발생함)을 포함하는 인간 질병의 병원체로 출현했다. 유사하게, 중요한 동물 질병은 상기 그룹의 구성원에 의한 동물에서의 감염, 예를 들어, 조류 결핵 및 반추동물에서의 파라결핵으로부터 발생한다. MAIC은 M. 인트라셀룰라레(M. intracellulare) 및 M. 아비움(M. avium)의 4개의 아종, 즉, M. 아비움 아종 아비움, M. 아비움 아종 호미니수이스(hominissuis ), M. 아비움 아종 실바티쿰(silvaticum), 및 M. 아비움 아종 파라튜베르쿨로시스(paratuberculosis)를 포함한다. M. 튜베르쿨로시스(M. tuberculosis) 복합체의 구성원은 직접적인 숙주 접촉에 의해 전염되는 반면, MAIC 종은 주로 토양, 물, 먼지 및 사료를 포함하는 환경적 원인으로부터 감염된다.
미코박테리움 튜베르쿨로시스(MTB)는 비정상적으로 두껍고, "밀랍성이고", 소수성이고, 미콜산이 풍부하고, 극도로 불투과성이어서, 미코박테리움 감염을 치료하기 어렵게 만드는 "외막"을 갖는 작은 호기성의 비-운동성 고-GC 바실러스이다. 세계 인구의 1/3이 감염(잠복 MTB 포함)된 것으로 생각되나, 이러한 수치는 많은 아시아 및 아프리카 국가에서 인구의 80% 이상으로 증가한다. 치료되지 않는 경우, 활성 MTB 감염으로부터의 사망률은 50%를 넘는다. 또한, HIV와 MTB의 조합은 치명적이고, MTB 균주 수의 증가는 표준 치료 약물에 대해 내성이 되도록 하며; 약 300,000건의 다제 내성(MDR) M. 튜베르쿨로시스의 새로운 사례가 매년 보고된다. 다제 내성(MDR) M. 튜베르쿨로시스는 이소니아지드(isoniazid) 및 리팜피신(rifampicin)에 내해 내성이 있으며, 광범위 약물 내성(XDR) M. 튜베르쿨로시스는 또한 적어도 하나의 퀴놀론(quinolone) 및 하나의 아미노글리코시드(aminoglycoside)에 대해 내성이 있다. 도 1에서 관찰될 수 있는 바와 같이, XDR M. 튜베르쿨로시스는 세계 많은 곳에서 보고되어 있다.
이들 문제에, 도 2에서 제시된 바와 같이 전파의 용이성, 여행의 세계화 및 세계 인구의 많은 부분의 진행중인 재배치 및 이주가 더해지며, MTB가 세계적인 위기가 되고 있음이 명백하다.
결핵(TB)을 치료하기 위한 합성 약물은 반세기가 넘게 이용 가능하였으나, 질병의 발생은 전세계적으로 계속 증가하고 있다. 현재 20억 명이 넘는 사람이 M. 튜베르쿨로시스에 감염되어 있고, 이들 대부분이 잠복기이며, 전세계에서 900만이 넘는 새로운 사례가 발생하여, 매년 170만 내지 거의 200만 명이 사망하는 것으로 추정된다. 2004년 한해에만 매일 약 24,500건의 새로운 감염 및 5,500건에 이르는 사망이 기록되었다. 문헌[Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010. Bull. World Health Organ 2012, 90 (2), 111-119D] 참조. HIV와의 공동 감염은 발병률을 증가시키고(Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535), 아프리카의 AIDS 환자의 31%의 사망 원인은 TB에 기인될 수 있다(Corbett, E. Let al.,. Arch. Intl . Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin . Microbiol . Rev. 1995, 8, 180 참조).
결핵 치료 및 예방의 한계가 널리 공지되어 있다. 현재 이용 가능한 백신인 BCG는 1921년에 도입되었으며, 유년기를 지난 사람 대부분은 보호하는데 실패하였다. 질병 통제 센터, 미국 흉부 협회, 결핵 재단, KNCV, 세계 보건기구 및 결핵 및 폐 질병에 대한 국제 연합을 파트너로 포함하는 기술 지원을 위한 결핵 연합(TBCTA)에 의해 개발된 문서인 2006년의 보고서 "결핵 관리를 위한 국제 표준(International Standards for Tuberculosis Care)"에 따르면, 활성 질병에 감염된 환자는 현재 50 내지 60년 전에 도입된 의약인 이소니아지드(1952), 리팜핀(rifampin)(1963), 피라진아미드(pyrazinamide)(1954) 및 에탐부톨(ethambutol)(1961)을 이용한 2개월의 조합 요법 후, 또 다른 4개월의 이소니아지드 및 리팜핀(리팜피신으로도 공지됨)의 요법을 받는다. 대안적으로, 부착(adherence)이 평가될 수 없는 경우에 연속 단계로 6개월 동안 이소니아지드 및 에탐부톨을 포함할 수 있으나, 상기 보고서에 따르면, 더 긴 연속 단계는 특히 HIV 감염을 갖는 환자에서 더 높은 실패율 및 재발률과 관련된다. 또한, 상기 보고서에 상술된 바와 같이, 사용되는 항결핵 약물의 용량은 국제 권고에 따라야 하며, 2가지(이소니아지드 및 리팜피신), 3가지(이소니아지드, 리팜피신, 및 피라진아미드), 및 4가지(이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 및 에탐부톨) 약물의 고정 용량 조합이 특히 치료제가 섭취되었는지 확인하기 위해 환자를 모니터할 수 없는 경우에 매우 권장된다.
이들 치료 단계에서는 매일 투여가 필요하며, 불량한 순응도는 치료하기에 어려운 다제 내성 균주의 출현 및 확산을 촉진한다. 덜 빈번하게 섭취될 수 있고, 내성의 출현에 대한 높은 장벽을 제공하는 더욱 활성인 제제, 즉, TB의 다제 내성 균주(MDR-TB)에 대해 효과적인 제제의 더 짧은 코스가 시급히 요구된다. 2013년 3월의 보고서(http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/)에서는 리파펜틴(rifapentine)(리팜피신의 장기 작용 유도체)과 목시플록사신(moxifloxacin)(TB 치료에서 이전에 사용된 적이 없는 플루오로퀴놀론 항생제)의 2개의 약물 조합이 결핵(TB) 치료를 4개월 연속 단계 동안 매주 1회 수행될 수 있도록 하고, 이소니아지드 및 리팜핀을 이용한 매일 치료의 전통적인 연속 치료와 동일한 관리 표준을 달성할 수 있음을 암시한다. 상기 치료 단계는 치료 감독이 연속 단계 전체에 걸쳐 확장되도록 하여 부착을 증가시킨다. 그러나, 목시플록사신은 TB의 치료에 대해 아직 승인되지 않았고, 매주 1회 치료 프로토콜은 관리 치료의 대안적 표준으로 아직 확인되거나 승인되지 않았으며, 국제 및 국가 수준의 지침 패널은 이러한 대안적 연속 치료 프로토콜이 권장되거나 채택되어야 하는지 결정하기 위해 공개된 증거를 검토하는 것을 필요로 할 것이다. 또한, 리파펜틴은 고비용이며, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 및 프로테아제 억제제 부류에서의 리파펜틴과 항레트로바이러스 약물 사이의 상호작용은 HIV에도 양성이고 항레트로바이러스 약물을 복용하는 TB 환자에서의 이의 사용을 방지할 수 있다. 따라서, 현재 매주의 리파펜틴 대 매일의 리팜피신을 이용한 연속 치료의 비용/이익 분석은 아직 완전히 평가되지 않았다.
결핵 약물 Sirturo™(베다퀼린(bedaquiline))은 2012년 12월 말에 미국에서 승인되었고, 또 다른 결핵 약물인 델라마니드(delamanid)는 EU에서 규제 승인을 얻으려고 시도 중이다. 그러나, 둘 모두는 약물-내성 결핵에 대해 유보되며, 새로운 사례의 단지 5%만 차지한다. 2007년의 네이쳐 메디신의 편집 및 뉴스 포커스(Editorial and News Focus in Nature Medicine)에서는 현재까지의 발병기전, 역학, 약물 발견 및 백신 개발과 같은 TB의 많은 양태를 논의하였으며(Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol 13(3), pages 263-312), 이는 미코박테리움 튜베르쿨로시스의 발견 125년 후, 전 세계의 인구 1/3 이상이 M. 튜베르쿨로시스에 감염되어 있으며, 이 중 10명 중 1명 이상이 이들의 일생 동안 이전에는 소모(consumption)로 알려진 결핵으로 공지된 질병이 발생할 것으로 기재하고 있다.
미코박테리움 튜베르쿨로시스의 다제 내성 균주(MDR-TB)의 출현과 결부될 때, 문제의 규모가 확대된다. 일반적으로 항생제 및 항미생물제에 내성인 박테리아 및 다른 미생물의 세계적 증가는 주요한 위협이 된다. 지난 60년 동안 생태계로의 방대한 양의 항미생물제의 배치는 항미생물제 내성 병원체의 출현 및 확산에 대한 강력한 선택압을 도입시켰다. 따라서, TB를 치료하기 위한 새로운 화학 물질을 발견하고 개발할 필요가 있다(최근의 선도물질(lead)은 문헌[Grosset JH, Singer TG, Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Aug;16(8):1005-14]에서 개관됨).
본 발명은 다른 벤즈옥사보롤 화합물과 비교하여 인간 세포의 억제(독성)에 비해 미코박테리움 튜베르쿨로시스(M. 튜베르쿨로시스)의 복제를 억제하는데 대한 예기치 않은 선택성을 나타내고, 미코박테리움 종, 특히, 미코박테리움 튜베르쿨로시스 및 미코박테리움 튜베르쿨로시스 복합체(MTC), 미코박테리움 아비움 및 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 및 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레 복합체(MAIC)에 대한 마이크로몰 아래(sub-micromolar)의 MIC 값을 나타내는 치환된 벤즈옥사보롤 및 특정 벤즈옥사보롤 화합물에 관한 것이다. 일반적으로 말하면, 벤즈옥사보롤은 하기 구조 및 치환기 넘버링 시스템을 갖는다:
Figure pct00001
항미생물제로 유용한 벤즈옥사보롤과 같은 붕소-함유 분자는 이전에 기재된 적이 있으며, 예를 들어, 문헌["Benzoxaboroles - Old compounds with new applications" Adamczyk-Wozniak, A. et al., Journal of Organometallic Chemistry Volume 694, Issue 22, 15 October 2009, Pages 3533-3541], 및 미국 특허 공개 US20060234981호, US20070155699호, WO2012033858호, 및 US2013165411호를 참조한다.
위치 7에서 치환되는 특정 벤즈옥사보롤은 벤즈옥사보롤 화합물을 구성할 수 있으며(US20090227541호, US2013165411호 및 WO/KR2015/016558호 참조), 트리사이클릭 형태 및 개방 형태의 평형 혼합물로 또한 존재할 수 있다. 생성된 7-치환된 벤즈옥사보롤이 위치 4에서 할로겐 치환기 및 위치 3에서 아미노메틸 치환기로 추가로 치환되는 경우, 상기 화합물은 놀랍게도 M. 튜베르쿨로시스를 포함하는 미코박테리아에 대해 선택적이고 효과적이게 된다. 관찰된 선택성은 다른 벤즈옥사보롤 화합물과 비교하여 인간 세포에 대한 이들 화합물의 억제(독성)에 대해 상기 화합물에 대한 MIC 값을 비교함으로써 평가된다.
본 출원인은 놀랍게도 상기 화학식 I에서 넘버링된 바와 같은 7 위치에서 치환된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤이 물이 존재하는 용액과 같은 물의 존재하에서 개방 형태 및 폐쇄 형태의 평형 혼합물로 존재하고, 고체 상태에서 개방 형태로 존재하는 것을 발견하였다.
US20090227541호에는 그람 음성 박테리아의 패널에 대해 상이한 항박테리아 활성을 갖는 2개의 벤즈옥사보롤 화합물을 포함하는 많은 화합물이 개시되어 있으나(예를 들어, 표 1 및 2 참조), 벤즈옥사보롤 고리 상에 할로겐 치환을 갖는 벤즈옥사보롤 화합물은 개시되어 있지 않다. WO2012033858호에는 특정 벤즈옥사보롤 화합물(예를 들어, 실시예 1A 내지 1V 참조)을 포함하는 미코박테리움 튜베르쿨로시스에 대한 활성을 갖는 벤즈옥사보롤 화합물이 개시되어 있으나, 또한 벤즈옥사보롤 고리 상에 할로겐 치환을 갖는 벤즈옥사보롤 화합물은 개시되어 있지 않다. US2013165411호에는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 및 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae)에 대한 활성을 나타내는 벤즈옥사보롤 화합물이 개시되어 있으나(표 1 참조), 연구된 할로겐-치환된 트리사이클릭 화합물(실시예 17, 18 및 19)이 16 μg/μL 이상의 MIC 값의 항박테리아 활성으로 A. 바우만니이에 대한 활성이 결여된 것이 구체적으로 기재되어 있다(US2013165411호의 도 1B(하단 박스)에서의 구조를 논의하는 단락 [0218] 참조).
본 발명자는 놀랍게도 본원에 기재된 바와 같은 벤즈옥사보롤 화합물 및 특정한 치환된 벤즈옥사보롤이 다른 벤즈옥사보롤 화합물과 비교하여 인간 세포의 억제(독성)에 비해 미코박테리움 튜베르쿨로시스(M. 튜베르쿨로시스)의 복제를 억제하는데 대한 예기치 않은 선택성을 나타내는 것을 발견하였다. 이들 치환된 벤즈옥사보롤 화합물은 M. 튜베르쿨로시스에 대해 마이크로몰 아래의 MIC 값을 나타내며, 이는 M. 튜베르쿨로시스를 억제하기 위해 이용 가능한 현재의 요법에 대한 MIC 값과 동등하거나 이보다 더 낫다. 또한, 다른 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 벤즈옥사보롤 및 벤즈옥사보롤 화합물은 현재의 항-결핵 화합물과 조합하여 사용하는 것이 예견되며, M. 튜베르쿨로시스로 감염된 인간을 포함하는 동물을 치료하는데 있어서 더 큰 효능을 달성하는 것이 예견된다.
내성은 결핵(TB)의 치료에서 문제로 남아 있으며, 한가지 임상 전략은 다른 TB 약물과의 조기 조합에 초점을 맞추고, 환자에서의 화합물의 효능의 조기 평가를 촉진하는 것이다. 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물은 TB의 치료 동안 발생하는 심각한 문제, 예를 들어, 다제 내성, 광범위 약물 내성, 다제 조합물 내의 치료제 사이의 반응성 및/또는 불리한 상호작용, 및 치료 기간을 다룸으로써 잠재적인 환자의 요구를 해결하는 독특한 기회를 제공한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 인간을 포함하는 동물에서 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염의 치료에서 사용하기 위한 항-결핵 제제와 특정 벤즈옥사보롤의 조합, 및 항결핵 제제와 치환된 벤즈옥사보롤의 조합을 특징으로 한다. 특정 구체예에서, 상기 벤즈옥사보롤, 및 상기 치환된 벤즈옥사보롤은 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염을 갖는 동물 대상체, 특히 인간 레트로바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 추가로 감염된 동물 대상체를 치료하기 위해 다른 공지된 항-결핵 제제와 조합하여 사용된다.
예시적 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다.
특정 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 구조가 하기 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 폐쇄 형태가 하기 화학식 II를 포함하고, 개방 형태 구조가 하기 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 특정 환경 및/또는 용매 중에서 폐쇄 형태(하기 화학식 II)와 개방 형태(하기 화학식 III) 사이에서 하기 표시된 바와 같이 평형 상태로 존재할 수 있다:
Figure pct00005
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다. 특정 환경에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 고체 상태에서 화학식 III의 개방 형태로 존재할 수 있다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 플루오로이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 브로모이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 아이오도이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 플루오로 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 하기 화학식 IIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 하기 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 특정 환경 및/또는 용매 중에서 폐쇄 형태(하기 화학식 IIa)와 개방 형태(하기 화학식 IIIa) 사이에서 하기 표시된 바와 같은 평형 상태로 존재할 수 있다:
Figure pct00008
.
특정 구체예에서, 화학식 IIIa의 화합물은 고체 상태에서 화학식 IIIa의 개방 형태로 존재할 수 있다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 플루오로이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 브로모이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 아이오도이고, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 구조가 화학식 IIa 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00009
.
특정 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00010
.
다른 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00011
상기 식에서, X는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00012
상기 식에서, X는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00013
.
또 다른 구체예에서, 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은, 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00014
.
또 다른 구체예에서, 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민이 제공된다:
Figure pct00015
.
또 다른 구체예에서, 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00016
.
또 다른 구체예에서, 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00017
.
또 다른 구체예는 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00018
.
또 다른 구체예에서, 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민이 제공된다:
Figure pct00019
.
또 다른 구체예는 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00020
.
또 다른 구체예는 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00021
.
또 다른 구체예는 하기 표시된 바와 같은 구조를 포함하는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00022
.
한 구체예는 하기와 같은 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-브로모-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-플루오로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민; 또는
(S)-(3-아이오도-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민.
특정 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00023
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00024
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00025
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00026
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00027
.
특정 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00028
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00029
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00030
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00031
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00032
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00033
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
Figure pct00034
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00035
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
Figure pct00036
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00037
.
하기를 포함하는 개방 형태 구조를 갖는 화합물, (S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
Figure pct00038
.
특정 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 폐쇄 형태와 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태 사이에서 평형 상태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 물의 존재하에서의 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 화학식 II의 구조 및 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 평형 상태의 화합물이다:
Figure pct00041
.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00042
상기 식에서, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00043
상기 식에서, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 화학식 III의 구조를 갖는 치환된 벤즈옥사보롤 및 화학식 IIIa의 구조를 갖는 치환된 벤즈옥사보롤은 고체 상태이다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 벤즈옥사보롤은 물의 존재하에서 화학식 III 또는 화학식 IIIa에 의해 기재된 바와 같은 개방 형태 구조로 존재한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 벤즈옥사보롤은 특정 환경, 예를 들어, 수성 용매 중에서 화학식 II 또는 화학식 IIa에 의해 기재된 바와 같은 폐쇄 형태와 화학식 III 또는 화학식 IIIa에 의해 정의된 바와 같은 개방 형태 사이에서 평형 상태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00044
.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00045
.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00046
.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00047
.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00048
.
또 다른 구체예에서, 하기 제시된 바와 같은 개방 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00049
.
또 다른 구체예에서, 도 5에 제시된 바와 같은 단일 X-선 결정 구조를 갖는 화합물과 함께 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 구체예는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 구체예는 결정 구조가 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 피크를 가진 XRPD 패턴을 갖는 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예는 결정 구조가 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 피크를 가진 XRPD 패턴을 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 XRPD 패턴에 대한 결정은 물 또는 수성 용매로부터의 느린 증발에 의해 제조되었다.
하기 화학식 III 또는 하기 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 물의 존재하에서의 화합물:
Figure pct00050
상기 식에서, X, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
관련 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 선택된다. 다른 관련 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 글루카론산, 갈락투론산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등을 포함하는 유기산으로부터 유래된다. 또 다른 관련 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트, 리시네이트 등을 포함한다.
본 발명의 특정 양태에서, 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물, 또는 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물은 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 본 발명의 다른 특정 양태에서, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물은 부분입체 이성질체이다. 본 발명의 다른 특정 양태에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 특정한 거울상 이성질체이다. 본 발명의 특정 양태에서, R1 및 R2가 둘 모두 H 또는 CH3인 경우, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물은 키랄 중심에서 (S) 입체화학을 갖는다. 한 구체예는 제1 치료제가 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제1 치료제; 선택적으로, 제2 치료제; 선택적으로, 제3 치료제; 선택적으로, 제4 치료제; 선택적으로, 제5 치료제; 및 선택적으로, 제6 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
관련 구체예는 선택적 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제가 독립적으로 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민(clofazimine), 베다퀼린(TMC207), 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드(OPC-67683), 옥사졸리디논, 예를 들어, 리네졸리드(linezolid), 테디졸리드(tedizolid), 라데졸리드(radezolid), 수테졸리드(sutezolid)(PNU-100480), 또는 포시졸리드(posizolid)(AZD-5847), EMB 유사체 SQ109, 벤조티아지논, 디니트로벤즈아미드 또는 항바이러스제, 예를 들어, 항레트로바이러스제로부터 선택되는 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
관련 구체예는 항레트로바이러스제가 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카버(abacavir), 스타부딘(stavudine), 아데포버(adefovir), 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 엠트리시타빈(emtricitabine), 알로부딘(alovudine), 암독소버(amdoxovir), 엘부시타빈(elvucitabine), 네비라핀(nevirapine), 델라버딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz), 카프라비린(capravirine), 러시비린(lersivirine), GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린(etravirine), 사퀴나버(saquinavir), 리토나버(ritonavir), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 암프레나버(amprenavir), 포삼프레나버(fosamprenavir), 브레카나버(brecanavir), 다루나버(darunavir), 아타자나버(atazanavir), 티프라나버(tipranavir), 팔리나버(palinavir), 라시나버(lasinavir), 엔푸버티드(enfuvirtide), T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스(5-Helix), 랄테그라버(raltegravir), 엘비테그라버(elvitegravir), GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록(vicriviroc)(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록(maraviroc), TAK449, 디다노신(didanosine), 테노포버(tenofovir), 로피나버(lopinavir), 또는 다루나버(darunavir)인 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제가 결핵의 치료를 위해 승인되거나 권장되는 치료제로부터 선택되는 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 제1 치료제를 포함하는 약학적 제형을 제공하며, 상기 제1 치료제는 구조가 본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에 따른 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 구체예 중 임의의 구체예에 따른 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 관련 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 조합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트 또는 희석제를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 제2 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구체예는 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 예방하기 위해 미코박테리아와 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 접촉시키는 것을 포함하는, 동물에서 질병을 야기시키는 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 동물에서 미코박테리움 감염을 치료하기 위해 (i) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (ii) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 조합물; 또는 (iii) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 제형 중 어느 하나를 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법 또는 동물, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예를 들어, 소, 양, 염소, 개 및 고양이, 또는 인간, 예를 들어, 면역-억제된 인간에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 미코박테리아와 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 유효량의 화합물 또는 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 유효량의 화합물을 접촉시킴으로써 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 것을 포함하거나, 상기 방법은 미코박테리아 감염을 갖는 동물에 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 예시적 구체예에서, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물은 본원에 기재된 약학적 제형의 일부이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 화학식 III의 화합물 또는 화학식 IIIa의 화합물은 본원에 기재된 약학적 제형의 일부이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 접촉은 미코박테리움으로의 조합물의 진입을 허용하는 조건하에서 발생한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 제공하며, 여기서 미코박테리아는 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 예를 들어, 아종(아종) 미코박테리움 아비움 아종 아비움, 미코박테리움 아비움 아종 호미니수이스(hominissuis), 미코박테리움 아비움 아종 실바티쿰(silvaticum), 및 미코박테리움 아비움 아종 파라튜베르쿨로시스(paratuberculosis); 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 말모엔세(Mycobacterium malmoense), 미코박테리움 시미아에(Mycobacterium simiae), 미코박테리움 스줄가이(Mycobacterium szulgai), 미코박테리움 제노피(Mycobacterium xenopi), 미코박테리움 스크로풀라세움(Mycobacterium scrofulaceum), 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 켈로나에(Mycobacterium chelonae), 미코박테리움 헤모필룸(Mycobacterium haemophilum), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum), 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae), 미코박테리움 박카에(Mycobacterium vaccae), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 보비스 BCG, 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 카네티(Mycobacterium canetti ), 미코박테리움 카프라에(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti), 미코박테리움 핀니페디(Mycobacterium pinnipedi), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 미코박테리움 튜베르쿨로시스 복합체(Mycobacterium tuberculosis complex.; MTC), 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex; MAC), 미코박테리움 아비안-인트라셀룰라레 복합체(Mycobacterium avian- intracellulare complex; MAIC), 미코박테리움 고르도나에 클레이드(clade); 미코박테리움 칸사시이 클레이드; 미코박테리움 켈로나에 클레이드; 미코박테리움 포르투이툼 클레이드; 미코박테리움 파라포르투이툼 클레이드; 및 미코박테리움 박카에 클레이드로부터 선택된다.
또 다른 구체예는 동물에서 미코박테리움 감염을 치료하기 위해 (i) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (ii) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 조합물; 또는 (iii) 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 제형 중 어느 하나를 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 미코박테리움 감염은 M. 튜베르쿨로시스 감염이다.
또 다른 구체예는 인간을 포함하는 동물에서 미코박테리아 감염으로부터 발생하는 질병의 치료에서 사용하기 위한 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 구체예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하며, 여기서 질병은 결핵, 나병, 요네병, 부루리(Buruli) 또는 베언즈데일(Bairnsdale) 궤양, 크론병, 폐 질병 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 윤활막, 건초, 국소 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군(Lady Windermere syndrome), MAC 폐 질병, 파종 미코박테리움 아비움 복합체(DMAC), 파종 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레 복합체(DMAIC), 핫-텁(hot-tub) 폐, MAC 유방염, MAC 화농근육염, 미코박테리움 아붐 파라튜베르쿨로시스, 또는 육아종 질병으로부터 선택된다.
한 구체예는 동물에서 미코박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 구체예는 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 인간에서 미코박테리아 감염으로부터 발생하는 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 상기 치료를 필요로 하는 동물에 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예는 기재된 바와 같은 방법을 제공하며, 여기서 질병은 결핵, 나병, 요네병, 부루리 또는 베언즈데일 궤양, 크론병, 폐 질병 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 윤활막, 건초, 국소 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군, MAC 폐 질병, 파종 미코박테리움 아비움 복합체(DMAC), 파종 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레 복합체(DMAIC), 핫-텁 폐, MAC 유방염, MAC 화농근육염, 미코박테리움 아붐 파라튜베르쿨로시스, 또는 육아종 질병으로부터 선택된다.
또 다른 구체예는 동물, 특히 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 상기 치료를 필요로 하는 동물에 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예는 동물, 특히 포유동물에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 미코박테리아 감염은 미코박테리움 튜베르쿨로시스이다.
한 구체예에서, 제1 치료제 및 약학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트 또는 희석제를 포함하는 약학적 제형이 제공되며, 상기 제1 치료제는 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
더욱 특히, 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물인 제1 치료제로서, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 구체예에서의 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 제1 치료제; 약학적으로 허용되는 부형제, 애쥬번트 또는 희석제; 및 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물이 아닌 제2 치료제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 관련 양태에서, 약학적 제형은 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제1 치료제를 포함하고, 구조가 화학식 II 또는 IIa를 포함하거나, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물이 아닌 제2 치료제를 선택적으로 포함하고, 제3 치료제를 선택적으로 포함하고, 제4 치료제를 선택적으로 포함하고, 제5 치료제를 선택적으로 포함하고, 제6 치료제를 선택적으로 포함한다. 관련 양태에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제는 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIA를 포함하거나, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물이 아닌 항-미코박테리아 제제이다. 관련 양태에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제는 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 베다퀼린(TMC207), 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드(OPC-67683), 옥사졸리디논, 예를 들어, 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드(PNU-100480), 및 포시졸리드(AZD-5847), EMB 유사체 SQ109, 벤조티아지논,　디니트로벤즈아미드 및 항바이러스제, 예를 들어, 항레트로바이러스제로부터 선택된다. 관련 양태에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제는 결핵의 치료에 대해 승인되고/되거나 권장되는 치료제이다.
관련 구체예는 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학적 제형을 제공하고, 이는 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 치료제를 선택적으로 포함하며, 여기서 선택적 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 치료제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카버, 스타부딘, 아데포버, 아데포버 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소버, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라버딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 러시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 포삼프레나버, 브레카나버, 다루나버, 아타자나버, 티프라나버, 팔리나버, 라시나버, 엔푸버티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라버, 엘비테그라버, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포버, 로피나버, 또는 다루나버로부터 선택된 항레트로바이러스제이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 구체예는 미코박테리움 튜베르쿨로시스 종을 포함하는 미코박테리움 종에 노출되거나 이에 감염된 대상체에 제2 치료제와 선택적으로 조합되고, 제3 치료제와 선택적으로 조합되고, 제4 치료제와 선택적으로 조합되고, 제5 치료제 및/또는 제6 치료제와 선택적으로 조합된, 본원에 기재된 바와 같은 치환된 벤즈옥사보롤 또는 이의 염, 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 치환된 벤즈옥사보롤 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 치환된 벤즈옥사보롤 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 제1 치료제를 동시적이거나, 순차적이거나, 조합하건 간에 공동 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 제1 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 제2 및/또는 제3 및/또는 제4 치료제는 항-결핵 제제이다. 특정 구체예에서, 미코박테리움 종은 약물-내성 변이체이고, 특정 구체예에서, 미코박테리움 종은 다제 내성 변이체이다.
다른 특정 구체예에서, 미코박테리아 또는 미코박테리움에 노출되거나 이에 감염된 인간을 포함하는 동물과 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제1 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 상기 세포 또는 대상체와 제2 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 상기 세포 또는 대상체와 제3 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 상기 세포 또는 대상체와 제4 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 상기 세포 또는 대상체와 제5 치료제 및/또는 제6 치료제를 접촉시켜 접촉이 미코박테리아 세포를 사멸시키는 것을 포함하는, 미코박테리아를 사멸시키기 위한 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 제1 치료제는 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하거나, 구조가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 치환된 벤즈옥사보롤이고, 선택적 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 치료제는 항-결핵 제제 또는 이의 염이다. 다른 특정 구체예에서, 대상체는 미코박테리움 튜베르쿨로시스에 노출되었거나, 이에 감염된 대상체이다.
또 다른 특정 구체예는 미코박테리아 세포의 복제를 억제하기 위한 방법을 제공하며, 이러한 방법은 미코박테리아 세포 또는 미코박테리아 세포에 노출되거나 이에 감염된 인간을 포함하는 동물과 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염인 제1 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 미코박테리아 세포 또는 동물과 제2 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 미코박테리아 세포 또는 동물과 제3 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 미코박테리아 세포 또는 동물과 제4 치료제를 접촉시키고, 선택적으로 미코박테리아 세포 또는 동물과 제5 치료제 및/또는 제6 치료제를 접촉시켜 접촉이 미코박테리아 세포의 복제를 억제하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 제1 치료제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염인 치환된 벤즈옥사보롤이고, 선택적 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 치료제는 항-결핵 제제 또는 이의 염이다. 다른 특정 구체예에서, 대상체는 미코박테리움 튜베르쿨로시스에 노출되었거나, 이에 감염된 대상체이다.
도 1은 지리적으로 XDR-TB가 문서화된 곳을 나타내는 세계 지도이다.
도 2는 결핵의 전파를 제시한다.
도 3은 M. 튜베르쿨로시스의 임상 분리물에 대한 실시예 4 G4-Cl에 대한 MIC 값(표 1A 및 1B로부터의 MIC 값)의 그래프이다.
도 4는 M. 튜베르쿨로시스의 임상 분리물에 대한 실시예 2 및 실시예 4(각각 G2-Br 및 G4-Cl)에 대한 MIC 값(표 2A, 2B, 2C 및 2D로부터의 MIC 값)의 그래프이다.
도 5는 G4-Cl 결정 구조로부터의 양이온 및 음이온의 도면을 제시한다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 치환 타원면(anisotropic atomic displacement ellipsoid)이 50% 확률 수준에서 제시된다. 수소 원자는 임의로 작은 반경으로 제시된다. 음이온에 대한 제2 장애 요소는 제시되지 않는다.
도 6은 로트(lot) 142384053에 대한 실험 패턴(흑색, 수직 오프셋(vertical offset) = 2000, 스케일 팩터(scale factor) = 5)에 비한 290K에서 측정된 G4-Cl 결정 구조(청색, 수직 오프셋 = 0, 스케일 팩터 = 1)에 대한 시뮬레이션된 XRPD 패턴(2-40° 2θ, CuKα)을 제시한다.
도 7은 G4-Cl의 수화물 결정 구조의 도면을 제시한다. 비-수소 원자에 대한 이방성 원자 치환 타원면은 50% 확률 수준에서 제시된다. 수소 원자는 임의로 작은 반경으로 제시된다.
표 A는 G4-Cl X-선 회절 연구를 위한 결정 데이터 및 데이터 수집 및 정교화 요약을 제시한다.
표 1A 및 1B는 M. 튜베르쿨로시스 임상 분리물에 대해 시험된 실시예 4 G4-Cl에 대한 MIC 값을 제공한다: 민감성 (A) 및 내성 (B). 표 1A는 공지된 TB 제제에 민감한 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 4에 대한 MIC 결과이고, 표 1B는 하나 이상의 공지된 TB 제제에 내성인 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 4에 대한 MIC 결과이다. 임상 분리물의 내성 패턴은 하기 약어에 의해 표시된다: H: 이소니아지드, R: 리팜피신, T: 에티오나미드, S: 스트렙토마이신, E: 에탐부톨, Z: 피라진아미드, K: 카나마이신, A: 아미카신(Amikacin) 및 CP: 카프레오마이신(Capreomycin).
표 2A 및 2B는 M. 튜베르쿨로시스 임상 분리물의 다양한 균주에 대해 시험된 실시예 4 G4-Cl에 대한 MIC 값을 제공한다: 민감성 (A) 및 내성 (B). 표 2A는 공지된 TB 제제에 민감한 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 4에 대한 MIC 결과이고, 표 2B는 하나 이상의 공지된 TB 제제에 내성인 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 4에 대한 MIC 결과이다.
표 2C 및 2D는 M. 튜베르쿨로시스 임상 분리물의 40개의 균주에 대해 시험된 실시예 2 G2-Br에 대한 MIC 값을 제공한다: 민감성 (C) 및 내성 (D). 표 2C는 공지된 TB 제제에 민감한 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 2에 대한 MIC 결과이고, 표 2D는 하나 이상의 공지된 TB 제제에 내성인 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 실시예 2에 대한 MIC 결과이다. 임상 분리물의 내성 패턴은 하기 약어에 의해 표시된다: H: 이소니아지드, R: 리팜피신, T: 에티오나미드, S: 스트렙토마이신, E: 에탐부톨, Z: 피라진아미드, K: 카나마이신, A: 아미카신 및 CP: 카프레오마이신.
표 3은 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물에 대한 비-미코박테리아 균주에 대한 MIC 값을 제공한다.
표 4A는 특정 비교기 벤즈옥사보롤 화합물에 대한 LeuRS 억제 IC50 값, M. 튜베르쿨로시스 표준 균주 Mtb H37Rv에 대한 MIC 값, 인간 HepG2 세포에 대한 독성 값, 및 선택성 값을 제공한다.
표 4B는 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물에 대한 표 4A에 나열된 데이터 분류를 제공한다.
특정 구체예의 상세한 설명
본원에서 사용되는 "동물"은 가축 및 애완 동물, 예를 들어, 소, 양, 염소, 개 및 고양이, 또는 인간, 예를 들어, 면역-억제된 인간을 포함하는 많은 세포가 있는 유기체를 포함하는 생물의 임의의 계(동물계)를 의미한다.
본원에서 사용되는 "본 발명의 조합물"은 본원에 논의된 화합물, 이들 화합물의 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염), 프로드러그, 용매화물 및 수화물의 조합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "부분입체 이성질체"는 다른 입체이성질체의 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 중 하나를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "거울상 이성질체"는 다른 거울상 이성질체의 거울상인 한 쌍의 중첩 불가능한 라세미 화합물(라세미체) 중 하나를 나타낸다. 거울상 이성질체는 순수한 형태인 경우에 편광된 빛의 평면을 한 방향 또는 다른 방향으로 회전시키는 특성을 갖지만, 라세미 혼합물로서, 혼합물은 편광된 빛의 평면을 회전시키지 않는다.
화합물, 이의 조합물 또는 이의 제형의 "유효"량은 원하는 국소 또는 전신 효과를 제공하기에 충분한 활성제인 화합물, 예를 들어, 이의 조합물 또는 제형의 양을 의미한다. "치료적 유효"량 또는 "약학적 유효"량은 원하는 치료적 또는 약학적 결과를 달성하기에 충분한 화합물, 예를 들어, 이의 조합물 또는 제형의 양을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 무독성의 산 또는 염기로 제조되는 본원에 기재된 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 화합물이 비교적 산성의 작용기를 함유하는 경우, 순수한 상태 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기를 접촉시킴으로써 염기 부가염이 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노(예를 들어, 콜린 또는 디에틸아민 또는 아미노산, 예를 들어, d-아르기닌, l-아르기닌, d-리신 또는 l-리신), 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 함유하는 경우, 순수한 상태 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시킴으로써 산 부가염이 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 참조). 본원에 기재된 바와 같은 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성, 예를 들어, 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태와 상이하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건하에서 화학적 변형을 용이하게 겪어 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 II 및 화학식 IIa의 특정 화합물 및 화학식 III 및 화학식 IIIa의 특정 화합물은 하나 이상의 당량의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에 가능한 모든 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
본원에 기재된 화학식 II 및 화학식 IIa의 특정한 치환된 벤즈옥사보롤은 특정 용매 환경에서 화학식 II 및 화학식 II에 제시된 바와 같은 폐쇄 형태와 화학식 III 및 화학식 IIIa에 제시된 바와 같은 개방 형태 사이에서 평형 상태로 존재할 수 있다. 또한, 유기 용매, 예를 들어, DMSO-δ6 및 CD3OD에 용해되는 경우 본원에 기재된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 합성 실시예에서 1H NMR 데이터에 의해 나타난 바와 같이 폐쇄 형태로 존재한다. 대조적으로, 단일 결정 X-선, X-선 분말 회절(XRPD) 및 고체 상태 NMR은 본원에 기재된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤이 고체 상태에서 화학식 III 및 화학식 IIIa의 개방 형태로 존재하는 것을 나타낸다. 출원 전체에 걸쳐, 본원에 기재된 치환된 벤즈옥사보롤은 화학식 II 및 화학식 IIa의 폐쇄 형태, 또는 화학식 III 및 화학식 IIIa의 개방 형태로 제시될 수 있다. 유기 용매와 같은 특정 용매 조건하에서 본원에 기재된 치환된 벤즈옥사보롤은 화학식 II 및 화학식 IIa의 폐쇄 형태로 존재할 수 있는 반면, 다른 용매 조건하에서, 예를 들어, 임의의 물이 존재하는 경우, 본원에 기재된 치환된 벤즈옥사보롤은 화학식 II 및 화학식 IIa의 폐쇄 형태와 화학식 III 및 화학식 IIIa의 개방 형태 사이에서 평형 상태로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 본원에 기재된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤이 고체 상태에서 화학식 III 및 화학식 IIIa의 개방 형태로 존재할 수 있음이 또한 제시되었다. XRPD는 또한 화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물이 특정 조건하에서 수화물로 존재할 수 있음을 나타내었다.
화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물은 결정성 또는 비-결정성 형태로 제조될 수 있으며, 결정성인 경우, 예를 들어, 수화물과 같이 선택적으로 용매화될 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에 화학량론적 용매화물(예를 들어, 수화물)뿐만 아니라 가변적인 양의 용매(예를 들어, 물)를 함유하는 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 II 및 화학식 IIa에 열거된 것과 동일하거나 화학식 III 및 화학식 IIIa에 열거된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함하나, 이를 위해, 하나 이상의 원자는 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오르, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어, 3H 또는 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이들의 제조의 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층촬영)에서 특히 유용하다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 II 및 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물은 약학적 조성물에서의 사용을 목적으로 하기 때문에, 이들 각각은 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60%, 더욱 적합하게는 적어도 75%, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98%의 순수한 형태(%는 중량 기준 중량임)로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다. 화합물의 불순한 제조물은 약학적 조성물에서 사용되는 더욱 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.
한 구체예는 하기 화학식 II를 포함하는 구조를 갖는 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00051
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2이다.
한 구체예는 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
한 구체예는 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
한 구체예는 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고; R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
한 구체예는 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 플루오로 또는 아이오도이고; R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
또 다른 구체예는 구조가 하기 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00052
상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
한 구체예는 하기 화학식 III을 포함하는 구조를 갖는 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00053
상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2이다.
한 구체예는 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
한 구체예는 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고; R1 및 R2는 독립적으로 H, -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
한 구체예는 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고; R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
한 구체예는 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 상기 식에서, X는 플루오로 또는 아이오도이고; R1 및 R2는 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다.
또 다른 구체예는 구조가 하기 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00054
상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 -CH3이다.
한 양태에서, 본 발명은 구조가 화학식 II를 포함하거나, 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물, 특히 인간에서의 미코박테리아 감염의 치료 방법을 추가로 제공하며, 이러한 방법은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물, 또는 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 유효량의 제1 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 관련 구체예는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 유효량의 제1 치료제를 투여하고, 선택적으로 유효량의 제2 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제3 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제4 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제5 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제6 치료제를 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.
관련 구체예는 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 유효량의 제1 치료제를 투여하고, 선택적으로 유효량의 제2 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제3 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제4 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제5 치료제를 조합하여 투여하고, 선택적으로 유효량의 제6 치료제를 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.
구체예의 관련 양태에서, 선택적인 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제는 항-미코박테리아 제제이다. 관련 양태에서, 제1 치료제를 투여하고, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제를 선택적으로 투여하는 것은 동시적으로 발생하거나, 제1 치료제를 투여하고, 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제를 선택적으로 투여하는 것은 순차적으로 발생한다. 본 발명의 다른 관련 양태에서, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 치료제 중 어느 하나는 항미생물제, 항바이러스제, 항감염제, 진통제, 비타민, 영양 보충제, 항염증제, 진통제 및 스테로이드로부터 선택된다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 미코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 또한 추가로 제공한다. 관련 양태에서, 포유동물은 인간이며, 여기서 미코박테리아 감염은 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염이다. 다른 양태에서, 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염을 갖는 인간은 또한 인간 면역결핍 바이러스를 포함하는 레트로바이러스에 감염된다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간에서의 미코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물의 용도를 또한 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 미코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서의 미코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 특정 구체예에서, 조합물 내의 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00055
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00056
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00057
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00058
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00059
.
또 다른 특정 구체예에서, 조합물 내의 치환된 벤즈옥사보롤은 하기 표시된 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00060
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00061
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00062
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00063
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00064
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00065
.
한 특정 구체예에서, 화합물은 하기 표시된 바와 같은 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00066
.
본 발명의 구체예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-브로모-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(3-플루오로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민;
(S)-(3-아이오도-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민.
또 다른 특정 구체예에서, 미코박테리아 감염 또는 질환의 치료는 편집 활성 부위로의 결합에 의한 아미노아실 tRNA 신세타제(synthetase)의 편집 도메인의 억제를 통해 발생한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 미코박테리아 감염 또는 질환의 치료는 아미노아실 tRNA 신세타제의 편집 도메인의 차단을 통해 발생한다.
특정 구체예에서, 미코박테리아 감염 및/또는 질병은 본 발명의 조합물의 경구 투여를 통해 치료된다. 예시적 구체예에서, 미코박테리아 감염 및/또는 질병은 본 발명의 조합물의 정맥내 투여를 통해 치료된다.
약학적 제형
또 다른 양태에서, 본 발명은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본 발명의 조합물을 포함하는 약학적 제형이다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물 또는 이의 염, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물의 염을 포함한다. 예시적 구체예에서, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물의 프로드러그를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 제형은 (a) 약학적으로 허용되는 부형제; 및 (b) 본원에 기재된 조합물을 포함한다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 단일한 단위 투여 형태이다.
예시적 구체예에서, 약학적 제형은 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 단일한 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 2개의 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 3개의 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 4개의 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 5개의 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 6개의 단위 투여 형태이다. 예시적 구체예에서, 약학적 제형은 제1 단위 투여 형태 및 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 단위 투여 형태를 포함하는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 단위 투여 형태이며, 여기서 제1 단위 투여 형태는 a) 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 b) 제1의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고; 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 단위 투여 형태는 c) 항-미코박테리아 제제인 치료적으로 허용되는 양의 추가 치료제 및 d) 제2의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 제형에서 사용되는 부형제에 관한 정보는 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011)]에서 발견될 수 있다.
조합물
예시적 구체예에서, 본 발명은 a) 본원에 기재된 바와 같은 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 염인 제1 치료제; 및 b) 제2 치료 활성을 제공한다. 특정 구체예에서, 제2 치료제는 항박테리아 제제, 더욱 특히 항-결핵 제제, 더욱 특히 항-M. 튜베르쿨로시스 제제이다.
예시적 구체예에서, 조합물은 본원에 기재된 약학적 제형의 일부이다. 상기 조건은 당업자에게 공지되어 있고, 특정 조건은 본원에 첨부된 실시예에 기재되어 있다.
조합물의 투여 형태
본 발명의 조합물, 예를 들어, 본원에 기재된 조합물의 개별적 성분은 단위 투여 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 단일한 또는 다수의 단위 투여 형태일 수 있다. 예시적 구체예에서, 본 발명은 단일한 단위 투여 형태의 조합물을 제공한다. 단일한 단위 투여 형태의 예는 벤즈옥사보롤 화합물 및 추가 치료제 둘 모두가 동일한 캡슐 내에 함유된 캡슐이다. 예시적 구체예에서, 본 발명은 2개의 단위 투여 형태의 조합물을 제공한다. 2개의 단위 투여 형태의 예는 벤즈옥사보롤 화합물을 함유하는 제1 캡슐 및 추가 치료제를 함유하는 제2 캡슐이다. 따라서, 용어 '단일한 단위' 또는 '2개의 단위' 또는 '다수의 단위'는 환자가 섭취하는 대상을 나타내며, 대상의 내부 구성요소를 나타내지 않는다. 벤즈옥사보롤 화합물의 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물이 아닌 추가 치료제의 적절한 용량 또는 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물이 아닌 추가 치료제의 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 한 특정 구체예에서, 벤즈옥사보롤 화합물은 치료적 유효량으로 조합물에 존재한다. 한 특정 구체예에서, 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물이 아닌 추가 치료제는 치환된 벤즈옥사보롤에 노출되는 미코박테리아, 예를 들어, M. 튜베르쿨로시스의 존재, 양 또는 성장 속도를 사멸시키거나 감소시키기에 충분한 양으로 조합물에 존재한다. 한 특정 구체예에서, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물이 아닌 추가 치료제는 치환된 벤즈옥사보롤에 노출되는 미코박테리아, 예를 들어, M. 튜베르쿨로시스의 존재, 양 또는 성장 속도를 사멸시키거나 감소시키기에 충분한 양으로 조합물에 존재한다.
조합물 내의 추가 치료제(들)
본 발명의 조합물, 예를 들어, 본원에 기재된 조합물은 또한 추가 치료제 또는 치료제들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 양태에서 본원에 기재된 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 추가 양태에서 본원에 기재된 벤즈옥사보롤 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 예시적 구체예에서, 추가 치료제는 항미코박테리아 제제이다. 한 양태에서, 본 발명은 a) 본 발명의 조합물; 및 b) 적어도 하나의 추가 지료제를 포함한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 a) 본 발명의 조합물; b) 제1의 추가 치료제; 및 c) 제2의 추가 치료제를 포함한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 a) 본 발명의 조합물; b) 제1의 추가 치료제; c) 제2의 추가 치료제; 및 d) 제3의 추가 치료제를 포함한다. 제1의 추가 치료제 또는 제2의 추가 치료제 또는 제3의 추가 치료제는 본원에 기재된 추가 치료제로부터 선택될 수 있다.
조합물은 편리하게는 약학적 제형의 형태로 사용하도록 제공될 수 있다. 본 발명의 추가 양태에서, 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다. 상기 조합물의 개별적 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가 치료제가 동일한 질병 상태에 대한 본원에 기재된 바와 같은 조합물과 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 양은 치료되는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 가변적일 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량인 것이 인지될 것이다.
붕소-함유 화합물의 제조
본 발명에서 사용되는 화합물은 상업적으로 이용 가능한 시작 물질, 공지된 중간체를 이용하거나, 본원에 기재되거나, 본원에 참조로서 기재되고 포함되는 참고문헌, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,816,344호, 8,461,364호, US8,703,742호, 9,243,003호 및 이의 계속 및 분할 출원; US 공개 번호 US20100292504호, US20140315860호 및 이로부터 우선권을 주장하는 출원; 및 PCT 공개 출원 번호 WO2008/157726호, WO2010080558호, WO2011127143호, WO2012/033858호 및 WO2015/021396호 및 이로부터 우선권을 주장하는 출원에 공개된 합성 방법을 이용함으로써 제조될수 있다. 화학식 III 및 화학식 IIIa의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 일반 절차는 하기 반응식에 기재되어 있으며, 실시예에 예시되어 있다.
특정한 벤즈옥사보롤 화합물은 반응식 1에 개설된 바와 같은 트리페닐포스핀(PPh3), 테트라하이드로푸란(THF) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 중 테트라하이드로피라닐옥시에탄올로 2-브로모-3-하이드록시-벤즈알데하이드의 하이드록실 치환기를 테트라하이드로피라닐옥시에톡시 에테르로 전환시키는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 후, 팔라듐 촉매(PdCl2) 및 포타슘 아세테이트(KOAc)와 함께 비스(피노콜레이토)디보론 디보론(B2pin2)을 이용한 브롬 치환기의 미야우라 보릴화(Miyaura borylation), 및 이후 무수 메탄올(MeOH) 중 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)를 이용하여 트리사이클릭 화합물을 형성시키는 환원성 고리 폐쇄에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure pct00067
THP-보호된 알킬 브로마이드는 또한 벤즈옥사보롤 화합물을 제조하기 위해 SN2 반응을 통해 하이드록시벤즈알데하이드에 치환기를 부착시키는데 사용될 수 있다. 벤즈옥사보롤 화합물을 제조하기 위한 SN2 반응의 이용의 예는 하기 기재되는 실시예, 예를 들어, 실시예 1의 단계 (b) 및 실시예 4의 방법 B의 단계 (c)에서 관찰될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 다른 벤즈옥사보롤 화합물은 반응식 2 및 3에 개설된 바와 같이 제조될 수 있으며, 여기서, 예를 들어, 염기(NaOH)와 함께 니트로메탄(MeNO2)을 이용하여 3-(2-벤질옥시-에톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤즈알데하이드의 알데하이드 치환기에 대해 니트로-알돌 반응이 수행되어 니트로-치환된 벤질-보호된 벤즈옥사보롤 화합물이 제조된 후, 고리-폐쇄되고, 빙초산 중 Pd(OH)2/C를 이용한 니트로 치환기의 아민으로의 환원으로 원하는 벤즈옥사보롤 화합물이 형성된다.
반응식 2
Figure pct00068
반응식 3
Figure pct00069
본원에 기재된 바와 같은 다른 벤즈옥사보롤 화합물은 반응식 4에 개설된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00070
본원에 기재된 바와 같은 다른 벤즈옥사보롤 화합물은 반응식 5에 개설된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00071
명백히 제시되지는 않았지만, 반응식 5의 화합물 6, 7, 8 및 9는 환경에 따라 상응하는 개방 형태와 평형 상태로 존재할 수 있다. 상기 평형은 하기 예에 의해 제시된다:
Figure pct00072
또한, 본원에 개시된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤은 고체 상태로 존재하는 경우 개방 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 단일 결정 X-선, X-선 분말 회절(XRPD) 및 고체 상태 NMR 분석의 조합은 본원에 개시된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤이 고체 상태에서 개방 형태로 존재하는 것을 확인한다. 용액 상태 NMR 연구는 또한 용액에 용해되는 경우 본원에 개시된 특정한 치환된 벤즈옥사보롤 화합물이 개방 형태와 폐쇄 형태 사이에서 평형 상태로 존재하고, 평형의 균형이 사용되는 용매 및 H2O의 존재에 의해 영향을 받는 것을 제시한다.
본원에 개시된 치환된 벤즈옥사보롤은 폐쇄 형태로 제시되거나 개방 형태로 제시되건 간에 DMSO 및 CH3OH와 같은 유기 용매 중에서 폐쇄 형태로 존재할 수 있고, 수성 용매 환경에서 폐쇄 형태와 개방 형태 사이에서 평형 상태로 존재할 수 있고, 고체 상태에서 개방 형태로 존재할 수 있음이 이해된다.
대안적으로, 특정한 벤즈옥사보롤 화합물은 반응식 6에 개설된 바와 같이 제조될 수 있다. 디클로로에탄(132.5 L) 중 (S)-터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(13.25 kg) 및 NCS(8.75 kg)의 혼합물이 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 70℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되고, 25℃로 냉각되고, 아세톤(106 L)이 첨가되었다. 슬러리가 여과되고, 아세톤(26.5 L)으로 세척되었다. 습윤 케이크가 물(13.25 L) 및 1,4-디옥산(66.25 L) 중에서 슬러리화되고, 20-30분 동안 50℃로 가열되고, 15℃로 냉각되고, 여과되고, 케이크가 1,4-디옥산(26.5 L)으로 세척되었다. 습윤 케이크가 메탄올(68.9 L)에 용해되고, 여과되고, 여과액이 감압하에서 농축되었다. 메틸 3차 부틸 에테르(66.25 L)가 잔여물에 첨가되고, 혼합물이 감압하에서 농축되었다. 메틸 3차 부틸 에테르(78.7 L), 이소프로판올(8.7 L) 및 황산(4.6 L)이 첨가되고, 혼합물이 50℃로 가열되고, 술페이트 함량이 24.32-29.72%가 될때까지 교반되었다. 혼합물이 25℃로 냉각되고, 1시간 동안 교반되고, 여과되고, 케이크가 메틸 3차 부틸 에테르(17.5 L)로 세척되고, 건조되어, 원하는 생성물(42%)이 생성되었다.
반응식 6
Figure pct00073
반응식 6에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 이러한 경로에서, 최종 단계 10/11 및 12/13은 보호/탈보호 단계를 배제하는 대안적 최종 단계로 대체된다.
화합물 6, 7, 8 및 9가 화합물 9에 대해 예시된 바와 같이 환경에 따라 상응하는 개방 형태와 평형 상태로 존재할 수 있음이 또한 인지된다.
조성물 및 제형
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 항-미코박테리아 제제의 제형, 또는 다른 항-결핵 제제의 제형과 유사하게 인간 또는 수의 의약에서 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로 환자로의 투여 전에 약학적 조성물로 제형화될 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 화학식 IIa의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 담체, 부형제 또는 희석제는 제형의 다른 성분과 양립되고 이의 수용자에게 유해하지 않은 의미로 "허용가능"해야 한다.
본원에 기재된 화합물은 반드시 그러한 것은 아니지만 일반적으로 환자로의 투여 전에 약학적 조성물로 제형화될 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 담체, 부형제 또는 희석제는 제형의 다른 성분과 양립되고 이의 수용자에게 유해하지 않은 의미로 "허용가능"해야 한다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 사용에 적합화된 형태의 것을 포함하며, 인간을 포함하는 포유동물에서 미코박테리아 감염의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 사용에 적합화된 형태의 것을 포함하며, 인간을 포함하는 포유동물에서 미코박테리아 감염의 치료에 사용될 수 있다.
조성물은 임의의 편리한 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 결핵의 치료를 위해, 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 에어로졸 또는 액체 제조물, 예를 들어, 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 용량 제공 형태일 수 있으며, 이는 통상적인 부형제, 예를 들어, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔쓰, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크(talc), 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 일반적인 약학 실시에서 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제조물은, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 존재할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 이용한 재구성을 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 상기 액체 제조물은 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁제, 예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비-수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스테르, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요시 통상적인 착향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌약은 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어, 코코아-버터 또는 다른 글리세라이드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 화합물 및 멸균 비히클(물이 바람직함)을 이용한 유체 단위 투여 형태가 제조된다. 비히클 및 사용되는 농도에 따라 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 화합물은 주사를 위해 물에 용해될 수 있고, 적합한 바이알 또는 앰풀로 충전시키고 밀봉시키기 전에 필터 멸균될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 제제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알로 충전되고, 진공하에서 물이 제거된 후 동결될 수 있다. 건조 동결건조된 분말은 이후 바이알에서 밀봉되고, 사용 전에 액체를 재구성시키기 위해 동봉된 바이알의 주사용수가 공급될 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 것 대신에 비히클 중에 현탁되고, 멸균이 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥사이드에 대한 노출에 의해 멸균될 수 있다. 유리하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함된다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량%, 바람직하게는 10-60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각각의 단위는 바람직하게는 20-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 투여 경로 및 빈도에 따라 하루에 50 내지 300 mg, 예를 들어, 하루에 150 내지 200 mg의 범위일 것이다. 상기 투여량은 하루에 0.5 내지 5 mg/kg에 해당한다. 바람직하게는, 투여량은 하루에 0.5 내지 2 mg/kg이고, 더욱 바람직하게는 용량은 하루에 1 mg/kg 미만이다.
구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 기재된 조성물 내 유일한 치료제일 수 있거나, 이는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제형에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 양태에서 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과 함께 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 본원에 기재된 조성물 내 유일한 치료제일 수 있거나, 이는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 제형에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가 양태에서 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물과 함께 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
하나 이상의 추가 치료제는, 예를 들어, 포유동물에서 결핵의 치료에 유용한 제제이다. 상기 치료제의 예는 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 베다퀼린(TMC207), 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드(OPC-67683), 옥사졸리디논, 예를 들어, 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드(PNU-100480), 및 포시졸리드(AZD-5847), EMB 유사체 SQ109, 벤조티아지논,　디니트로벤즈아미드 및 항바이러스제, 예를 들어, 항레트로바이러스제, 또는 IIa 상 EBA 시험에서 양성 반응을 갖는 TB의 치료를 위해 개발된 임의의 TB 제제, 또는 결핵에 대한 세계 연맹(Global Alliance for Tuberculosis)에 의해 개발 중인 임의의 TB 제제를 포함한다.
구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물 또는 제제의 용량은 화합물 또는 제제가 단독으로 사용되는 경우의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제의 양은 치료되는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 가변적일 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량인 것이 인지될 것이다.
조합물은 편리하게는 약학적 제형의 형태로 사용하도록 제공될 수 있다. 본 발명의 추가 양태에서, 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다. 본 발명의 추가 양태에서, 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 추가 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다. 상기 조합물의 개별적 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 조합된 약학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
투여가 순차적 투여인 경우, 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 추가 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시 투여인 경우, 조합물은 동일하거나 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형 내에서 조합되는 경우, 화합물 및 제제는 안정적이고, 서로 및 제형의 다른 성분과 양립되어야 하는 것이 인지될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는 당해 분야의 상기 화합물에 대해 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
박테리아 성장을 억제하거나 박테리아를 사멸시키는 방법
본원에 예시되고 기재된 화합물, 및 기재된 화합물의 조합물은 미코박테리아에 대한 효능을 나타내고, 따라서 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제할 잠재성을 가질 것으로 예상된다. 본원에 기재된 바와 같은 조합물은 표준 관리 항-미코박테리아 제제에 대한 내성을 갖는 미코박테리아에 대한 효능을 나타내고, 따라서 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 상기 "내성" 미코박테리아의 복제를 억제할 잠재성을 가질 것으로 예상된다. 본 발명의 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 0.32 μM 미만의 MIC 값을 나타내는 MDR-TB(다제 내성 TB) 및 XDR-TB(광범위 약물 내성 TB) 임상 분리물을 포함하여 약물 민감성 미코박테리아 분리물의 선택에 대한 현저한 활성을 가지며, 대부분 연구된 96개의 분리물에서 0.04 내지 0.08 μM의 MIC 값을 갖는다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 미코박테리아를 억제하거나 사멸시키기 위해 사용될 수 있다. 추가 양태에서, 본 발명은 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법 또는 동물, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예를 들어, 소, 양, 염소, 개 및 고양이, 또는 인간, 예를 들어, 면역-억제된 인간에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 미코박테리아와 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물을 접촉시킴으로써 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 것을 포함하거나, 상기 방법은 미코박테리아 감염을 갖는 동물에 치료적 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학적 조성물은 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예시적 구체예에서, 조합물은 본원에 기재된 약학적 제형의 일부이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 접촉은 미코박테리움으로의 조합물의 진입을 허용하는 조건하에서 발생한다.
추가 양태에서, 본 발명은 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법 또는 동물, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예를 들어, 소, 양, 염소, 개 및 고양이, 또는 인간, 예를 들어, 면역-억제된 인간에서 미코박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 미코박테리아와 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 조합물을 접촉시킴으로써 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 것을 포함하거나, 상기 방법은 미코박테리아 감염을 갖는 동물에 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조합물의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학적 조성물은 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예시적 구체예에서, 조합물은 본원에 기재된 약학적 제형의 일부이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 접촉은 미코박테리움으로의 조합물의 진입을 허용하는 조건하에서 발생한다.
예시적 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물의 경구 투여를 통해 미코박테리아는 사멸되거나 이의 복제가 억제되거나, 미코박테리아 감염이 치료된다. 예시적 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 조합물의 정맥내 투여를 통해 미코박테리아는 사멸되거나 이의 복제가 억제되거나, 미코박테리아 감염이 치료된다. 예시적 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물의 피하 투여를 통해 미코박테리움은 사멸되거나 이의 복제가 억제되거나, 미코박테리아 감염이 치료되며, 상기 조합물은 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물을 포함하거나, 상기 조합물은 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
예시적 구체예에서, 미코박테리아는 구조가 화학식 II를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 염인 제1 치료제를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조합물과 접촉되거나, 미코박테리아 감염은 상기 조합물로 치료되거나, 미코박테리아 감염은 선택적 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제 중 어느 하나 이상에 대해 내성을 제공하는 돌연변이를 갖는 내성 미코박테리움을 포함하는 미코박테리아의 집단에서 구조가 화학식 III를 포함하는 화합물 또는 구조가 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이들의 염, 및 선택적으로 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제를 포함하는 조합물로 치료된다. 관련 구체예에서, 선택적 제2, 제3, 제4, 제5 및 제6 치료제 또는 이들의 염은 항-미코박테리아 제제, 특히 공지된 항-미코박테리아 제제, 더욱 바람직하게는 표준 관리 항-미코박테리아 제제이다.
또 다른 예시적 구체예에서, 동물에서 질병을 야기시키거나 질병과 관련된 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 미코박테리아와 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 유효량의 화합물 또는 이의 염을 접촉시키거나, 미코박테리아와 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 유효량의 화합물 또는 이의 염을 접촉시켜 미코박테리움을 사멸시키고/시키거나 미코박테리움의 복제를 예방하거나, 동물에 구조가 화학식 II 또는 화학식 IIa를 포함하는 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 미코박테리아는 미코박테리움 튜베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 예를 들어, 아종(아종) 미코박테리움 아비움 아종 아비움, 미코박테리움 아비움 아종 호미니수이스, 미코박테리움 아비움 아종 실바티쿰, 및 미코박테리움 아비움 아종 파라튜베르쿨로시스; 미코박테리움 발네이(Mycobacterium balnei), 미코박테리움 셰리시이(Mycobacterium sherrisii), 미코박테리움 아프리카눔, 미코박테리움 미크로티, 미코박테리움 실바티쿰, 미코박테리움 콜롬비엔세(Mycobacterium colombiense), 미코박테리움 인디쿠스 프라니이(Mycobacterium indicus pranii), 미코박테리움 가스트리(Mycobacterium gastri), 미코박테리움 고르도나에, 미코박테리움 히베르니아에(Mycobacterium hiberniae), 미코박테리움 논크로마게니쿰(Mycobacterium nonchromagenicum), 미코박테리움 테라에(Mycobacterium terrae), 미코박테리움 트리비알(Mycobacterium trivial), 미코박테리움 칸사시이; 미코박테리움 말모엔세; 미코박테리움 시미아에; 미코박테리움 트리플렉스(Mycobacterium triplex), 미코박테리움 게나벤세(Mycobacterium genavense), 미코박테리움 플로렌티눔(Mycobacterium florentinum), 미코박테리움 렌티플라붐(Mycobacterium lentiflavum), 미코박테리움 팔루스트레(Mycobacterium palustre), 미코박테리움 쿠비카에(Mycobacterium kubicae), 미코박테리움 파라스크로풀라세움(Mycobacterium parascrofulaceum), 미코박테리움 하이델베르겐세(Mycobacterium heidelbergense), 미코박테리움 인터젝툼(Mycobacterium interjectum), 미코박테리움 스줄가이; 미코박테리움 브란데리(Mycobacterium branderi), 미코박테리움 쿠키(Mycobacterium cookie), 미코박테리움 셀라툼(Mycobacterium celatum), 미코박테리움 보헤미쿰(Mycobacterium bohemicum), 미코박테리움 헤모필룸, 미코박테리움 레프라에무리움(Mycobacterium lepraemurium), 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 미코박테리움 보트니엔세(Mycobacterium botniense), 미코박테리움 키마에라(Mycobacterium chimaera), 미코박테리움 콘스피쿠움(Mycobacterium conspicuum), 미코박테리움 도리쿰(Mycobacterium doricum), 미코박테리움 포르시노게네스(Mycobacterium forcinogenes), 미코박테리움 헥케쇼르넨세(Mycobacterium heckeshornense), 미코박테리움 라쿠스(Mycobacterium lacus), 미코박테리움 모나센세(Mycobacterium monacense), 미코박테리움 몬테피오렌세(Mycobacterium montefiorense), 미코박테리움 무랄레(Mycobacterium murale), 미코박테리움 네브라스켄세(Mycobacterium nebraskense), 미코박테리움 사스카트체완네세(Mycobacterium saskatchewanenese), 미코박테리움 스크로풀라세움, 미코박테리움 시모이델(Mycobacterium shimoidel), 미코박테리움 투시아에(Mycobacterium tusciae), 미코박테리움 제노피, 미코박테리움 인터메디움(Mycobacterium intermedium), 미코박테리움 볼레티이(Mycobacterium bolletii), 미코박테리움 포르투이툼, 미코박테리움 포르투이툼 아종 아세트아미돌리티쿰(acetamidolyticum), 미코박테리움 보에니케이(Mycobacterium boenickei), 미코박테리움 페리그리눔(Mycobacterium perigrinum), 미코박테리움 포르시눔(Mycobacterium porcinum), 미코박테리움 세네갈렌세(Mycobacterium senegalense), 미코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum), 미코박테리움 뉴올리언센세(Mycobacterium neworleansense), 미코박테리움 하우스토넨세(Mycobacterium houstonense), 미코박테리움 뮤코제니쿰(Mycobacterium mucogenicum), 미코박테리움 마게리텐세(Mycobacterium mageritense), 미코박테리움 브리즈버넨세(Mycobacterium brisbanense), 미코박테리움 코스메티쿰(Mycobacterium cosmeticum), 미코박테리움 파라포르투이툼, 미코박테리움 아우스트로아프리카눔(Mycobacterium austroafricanum), 미코박테리움 디에르노페리(Mycobacterium diernhoferi), 미코박테리움 호디에리(Mycobacterium hodieri), 미코박테리움 네오아우룸(Mycobacterium neoaurum), 미코박테리움 프레더키스버겐세(Mycobacterium prederkisbergense), 미코박테리움 아우룸(Mycobacterium aurum), 미코박테리움 박카에, 미코박테리움 키타에(Mycobacterium chitae), 미코박테리움 팔락스(Mycobacterium fallax), 미코박테리움 콘플루엔티스(Mycobacterium confluentis), 미코박테리움 플라벤센스(Mycobacterium flavenscens), 미코박테리움 마다가스카리엔세(Mycobacterium madagascariense), 미코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 미코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis), 미코박테리움 구디(Mycobacterium goodie), 미코박테리움 콜린스쿠이(Mycobacterium colinskui), 미코박테리움 써모레시스트빌레(Mycobacterium thermoresistbile), 미코박테리움 가디움(Mycobacterium gadium), 미코박테리움 코르모쎈세(Mycobacterium kormossense), 미코박테리움 오부엔세(Mycobacterium obuense), 미코박테리움 스파그니(Mycobacterium sphagni), 미코박테리움 아그리(Mycobacterium agri), 미코박테리움 아이키엔세(Mycobacterium aichiense), 미코박테리움 알베이(Mycobacterium alvei), 미코박테리움 아루펜세(Mycobacterium arupense), 미코박테리움 브루마에(Mycobacterium brumae), 미코박테리움 카나리아센세(Mycobacterium canariasense), 미코박테리움 쿠부엔세(Mycobacterium chubuense), 미코박테리움 콘셉티오넨세(Mycobacterium conceptionense), 미코박테리움 두발리이(Mycobacterium duvalii), 미코박테리움 엘레판티스(Mycobacterium elephantis), 미코박테리움 길붐(Mycobacterium gilvum), 미코박테리움 하씨아쿰(Mycobacterium hassiacum), 미코박테리움 홀사티쿰(Mycobacterium holsaticum), 미코박테리움 이뮤노게눔(Mycobacterium immunogenum), 미코박테리움 마씰리엔세(Mycobacterium massiliense), 미코박테리움 모리오카엔세(Mycobacterium moriokaense), 미코박테리움 사이크로톨레란세(Mycobacterium psychrotoleranse), 미코박테리움 피레니보란스(Mycobacterium pyrenivorans), 미코박테리움 반바알레니이(Mycobacterium vanbaalenii), 미코박테리움 풀베리스(Mycobacterium pulveris), 미코박테리움 아로시엔세(Mycobacterium arosiense), 미코박테리움 아우바그넨세(Mycobacterium aubagnense), 미코박테리움 카프라에, 미코박테리움 클로로페놀리쿰(Mycobacterium chlorophenolicum), 미코박테리움 플루오로안테니보란스(Mycobacterium fluoroanthenivorans), 미코박테리움 쿠마모토넨세(Mycobacterium kumamotonense), 미코박테리움 노보카스트렌세(Mycobacterium novocastrense), 미코박테리움 파르멘세(Mycobacterium parmense), 미코박테리움 포카이쿰(Mycobacterium phocaicum), 미코박테리움 포리페라에(Mycobacterium poriferae), 미코박테리움 로데시아에(Mycobacterium rhodesiae), 미코박테리움 세올렌세(Mycobacterium seolense), 미코박테리움 토칼렌세(Mycobacterium tokalense), 미코박테리움 제노피; 미코박테리움 스크로풀라세움; 미코박테리움 압세수스; 미코박테리움 켈로나에; 미코박테리움 헤모필룸; 미코박테리움 레프라에; 미코박테리움 마리눔; 미코박테리움 포르투이툼; 미코박테리움 보비스; 미코박테리움 울세란스; 미코박테리움 슈도쇼트시이(Mycobacterium pseudoshottsii), 미코박테리움 쇼트시이(Mycobacterium shottsii), 미코박테리움 인트라셀룰라레; 미코박테리움 튜베르쿨로시스 복합체(MTC); 미코박테리움 아비안-인트라셀룰라레 복합체(MAIC) 구성원 및 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 구성원으로부터 선택된다.
관련 양태에서, 미코박테리움은 미코박테리움 튜베르쿨로시스이다. 다른 양태에서, 미코박테리움은 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 칸사시이, 미코박테리움 말모엔세, 미코박테리움 시미아에, 미코박테리움 스줄가이, 미코박테리움 제노피, 미코박테리움 스크로풀라세움, 미코박테리움 압세수스, 미코박테리움 켈로나에, 미코박테리움 헤모필룸, 미코박테리움 레프라에, 미코박테리움 마리눔, M. 포르투이툼, 미코박테리움 보비스, M. 보비스 BCG, M. 아프리카눔, M. 카네티, M. 카프라에, M. 미크로티, M. 핀니페디, M. 레프라에 또는 미코박테리움 울세란스이다. 관련 구체예에서, 미코박테리움은 미코박테리움 아비움의 아종(아종), 예를 들어, 미코박테리움 아비움 아종 아비움, 미코박테리움 아비움 아종 호미니수이스, 미코박테리움 아비움 아종 실바티쿰, 및 미코박테리움 아비움 아종 파라튜베르쿨로시스이다. 또 다른 관련 구체예에서, 미코박테리움은 미코박테리움 인트라셀룰라레이다. 추가의 관련 구체예에서, 미코박테리움은 미코박테리움 튜베르쿨로시스 복합체(MTC), 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 또는 미코박테리움 아비안-인트라셀룰라레 복합체(MAIC)의 일원이다. 관련 구체예에서, 미코박테리움은 비-튜베르쿨로시스 복합체 또는 클레이드, 예를 들어, 미코박테리움 아비움 복합체; 미코박테리움 고르도나에 클레이드; 미코박테리움 칸사시이 클레이드; 미코박테리움 켈로나에 클레이드; 미코박테리움 포르투이툼 클레이드; 미코박테리움 파라포르투이툼 클레이드; 및 미코박테리움 박카에 클레이드이다.
예시적 구체예에서, 본원에 기재된 방법에서의 미코박테리아는 내성 미코박테리움을 포함한다. 예시적 구체예에서, 내성 미코박테리움은 본원에 기재된 미코박테리아의 돌연변이이다.
질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법
본 발명의 조합물은 미코박테리아에 대한 효능을 나타내며, 따라서 인간을 포함하는 동물에서 치료 효능을 달성할 잠재성을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 질병을 치료하고/하거나 예방하기에 충분한 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함한다. 예시적 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조합물은 인간 또는 수의 의학 치료, 특히 미코박테리아-관련 질병의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 예시적 구체예에서, 조합물은 본원에 기재된다.
또 다른 예시적 구체예에서, 동물은 본원에 정의된 바와 같다. 또 다른 예시적 구체예에서, 질병은 전신 질병 또는 피부 질병이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 질병은 호흡기 질병이다.
약어
본 발명을 기재함에 있어서, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다. 본원에서 사용되는 약어 및 기호는 화학 분야의 당업자에 의한 상기 약어 및 기호의 일반적인 사용법에 따른다. 하기 약어가 본원에서 사용된다:
AcOH 아세트산
Ac2O 아세트산 무수물
AIBN 2-2'-아조이소부티로니트릴
BOC N-터트-부톡시카르보닐
BOC 무수물 디-터트-부틸 디카르보네이트
B2pin2 비스(피나콜레이토)디보론 디보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란으로도 공지됨
Celite® 산 세척된 규조토 실리카로 구성된 필터 보조제
(Manville Corp., Denver, Colorado의 상표명)
CD3OD 중수소화된 메탄올
CTAB 세틸트리메틸암모늄 브로마이드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DME 디메톡시에탄
DCE 디클로로에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d6 중수소화된 디메틸술폭시드
DMSO 디메틸술폭시드
ESI 전자분무 이온화
ES MS 전자분무 질량분광법
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc, EA 에틸 아세테이트
h 시
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOAc 포타슘 아세테이트
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분광법
mCPBA 메타-클로로 퍼벤조산
MeNO2 니트로메탄
MeOH 메탄올
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NIS N-아이오도숙신이미드
NXS N-할로숙신이미드
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NMR 핵 자기 공명 분광법
PE 석유 에테르
PPh3 트리페닐포스핀
rt 또는 r.t. 실온
RT 체류 시간
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t-BuOMe 메틸 t-부틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
uv 자외선
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 이용하기 위한 지침을 당업자에게 제공하고자 하는 것이다. 본 발명의 특정 구체예가 기재되었으나, 당업자는 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 다른 제조와 유사한 방식으로 수행되거나, 다른 제조의 일반적인 방법에 의해 수행되는 제조에 대한 언급은 일상적인 파라미터, 예를 들어, 시간, 온도, 작업 조건, 시약 양의 사소한 변화 등에서 변동을 포함할 수 있다.
양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼이 기록되고, 화학적 이동이 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)로부터의 백만 분의 일(parts per million)(δ) 다운필드로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 싱글렛(singlet), d = 더블렛(doublet), t = 트리플렛(triplet), q = 쿼텟(quartet), m = 멀티플렛(multiplet), dd = 더블렛의 더블렛, dt = 트리플렛의 더블렛, app = 명백함(apparent), br = 넓음(broad). 질량 스펙트럼은 전자분무(ES) 이온화 기술을 이용하여 획득되었다. 모든 온도는 섭씨 온도로 보고된다.
리튬 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하는 금속 하이드라이드를 포함하는 반응은 달리 명시하지 않는 한 아르곤 하에서 수행된다.
합성
실시예 1: 3 - 브로모 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄 렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G1-Br)
Figure pct00074
(a) 2- 브로모 -3- 하이드록시벤즈알데하이드
Figure pct00075
아세트산(40 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데하이드(5 g, 40 mmol), 철 분말(172 mg, 3 mmol) 및 소듐 아세테이트(6.72 g, 80 mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 획득될 때까지 가온시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 15분에 걸쳐 이러한 혼합물에 빙초산(10 mL) 중 브롬(7.2 g, 45 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3×50 mL)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜, 생성물(2.3 g, 28%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H).
(b) 2- 브로모 -3-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)옥시)에톡시 )벤즈알데하이드
Figure pct00076
디하이드로피란(1.26 g, 15 mmol)을 0℃에서 2-브로모에탄올(1.875 g, 15 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-브로모-3-하이드록시 벤즈알데하이드(2 g, 10 mmol)를 이러한 혼합물에 첨가한 후, 포타슘 카르보네이트(1.518 g, 11 mmol), 포타슘 아이오다이드(332 mg, 2 mmol) 및 건조 DMF(20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(100 mL)로 희석시켰다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 헥산(100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 물(50 mL×3)로 세척한 후, 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 이용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표적 화합물(3 g, 92%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z =351 [M+23]+, Rf=0.7 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.29 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H).
(c) 3-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 에톡시 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드
Figure pct00077
DMF(2.0 L) 중 2-브로모-3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)벤즈알데하이드(160 g, 0.49 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(249 g, 0.98 mol), Pd(dppf)Cl2(20 g, 24.5 mmol) 및 KOAc(144 g, 1.47 mol)의 용액을 밤새 90℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(4 L)로 처리한 후, EtOAc(3x1.5 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표적 화합물(88 g, 수율 48%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z =317 [M+H]+, Rf=0.4 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.31-7.28 (d, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.29 (m, 12H).
(d) 2-( 니트로메틸 )-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌
Figure pct00078
5 내지 10℃에서 물(100 mL) 중 NaOH(4.8 g, 0.12 mol)의 용액에 니트로메탄(18.3 g, 0.3 mol)을 첨가하였다. 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반 후, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB)(2.2 g, 6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 5 내지 10℃에서 3-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(45 g, 0.12 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 염산을 이용하여 pH=1로 산성화시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜, 백색 고체로서 표적 화합물(14.5 g, 51%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.50-7.45 (t, 1H), 7.16-7.13 (d, 1H), 6.91-6.88 (d, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.41-4.14 (m, 3H).
(e) (7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일) 메탄아 민 하이드로클로라이드
Figure pct00079
에탄올(40 mL) 중 2-(니트로메틸)-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌(1.5 g, 6.4 mmol), 레이니(Raney) Ni(200 mg) 및 EtOH 중 2 M NH3(5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 H2의 대기하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 아민을 EtOH(20 mL)에 용해시키고, Et2O(30 mL) 중 HCl(가스)의 포화 용액을 즉시 첨가하였다. 1시간 후, 현탁액을 여과시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴/헥산(2:1, 2×20 mL)으로 세척하여, 백색 고체로서 화합물(700 mg, 45%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 206/224 [M+H]+.
(f) 터트 -부틸 ((7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00080
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 (7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(700 mg, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민(878.7 mg, 8.7 mmol)의 혼합물에 디-터트-부틸 디카르보네이트(948 mg, 4.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 이용한 플래시-컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물(500 mg, 56%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 250 [M-56]+.
(g) 터트 -부틸 ((3- 브로모 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00081
아세토니트릴(15 mL) 중 터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(0.5 mg, 1.64 mmol) 및 NBS(354 mg, 2.0 mmol)의 용액에 AIBN(27 mg)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 원하는 생성물(300 mg, 50%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 328/330 [M -56]+.
(h) 표제 화합물
Figure pct00082
Et2O(10 mL) 중 포화 HCl(가스) 중 터트-부틸 ((3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(0.2 g, 0.522 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조(수조 온도 < 30℃)시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(2×5 mL)로 분쇄시키고, 백색 고체를 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 생성물(140 mg, 83%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H]+.
실시예 2: ( S )-(3- 브로모 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤 조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G2-Br)
Figure pct00083
방법 A
(a) 표제 화합물
Figure pct00084
라세미 화합물 터트-부틸((3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(실시예 1, (g))를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)(MeOH(15%) 및 CO2(85%)로 용리되는 키랄 컬럼 CHIRALCEL OJ-H)를 통해 분리시켜, 2개의 키랄 화합물 (S)-터트-부틸 ((3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(제2 용리 이성질체, RT=3.8분) 및 (R)-이성질체 터트-부틸 ((3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(제1 용리 이성질체, RT=3.3분)를 획득하였다. Et2O(20 mL) 중 포화 HCl(가스) 중 키랄 화합물(1.2 g, 3.13 mmol) 각각을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조(수조 < 30℃)시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(2×5 mL)로 세척하고, 백색 고체를 고진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 생성물(900 mg, 90%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H]+.
( S )-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조 [ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 하이드로클로라이드: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (s, 3H), 7.63-7.61 (d, 1H), 6.92-6.89 (d, 1H), 5.50-5.48 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H).
( R )-(3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조 [ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
방법 B
(a) ( S )- 터트 -부틸 ((3- 브로모 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00085
DCE(1.1 L) 중 (S)-터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(110.0 g, 360.50 mmol)(실시예 4, 방법 B, (h)) 및 NBS(67.4 g, 378.53 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용액을 고온의 물(1 L)로 3회 세척하고, 유기 용액을 진공하에서 농축시켜, 황색 검으로서 원하는 생성물(132.0 g, 미정제)(정제 없이 다음 단계에서 사용됨)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.34-4.07 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] =327.8.
(b) 표제 화합물
Figure pct00086
1,4-디옥산(500 mL) 중 (S)-터트-부틸 ((3-브로모-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(130.0 g, 미정제) 및 농축 HCl(100 mL)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 시간 동안 무색 고체가 침전되었고, 이를 여과시키고, 2-프로판올(200 mL)로 세척하였다. 고체를 6시간 동안 50℃에서 진공하에서 건조시켜, 무색 고체로서 원하는 생성물의 하이드로클로라이드 염(60.0 g, 2단계에 걸쳐 51.9% 전체 수율)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.45 (s, 3H), 7.64-7.62 (d, J=8, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 3H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 161.80, 151.28, 137.57, 118.64, 107.18, 80.04, 73.86, 69.18, 41.88. LC-MS: [M+1]+ =283.9.
실시예 3: 3 - 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄 렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G3-Cl)
Figure pct00087
(a) 3- 클로로 -2-( 니트로메틸 )-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌
Figure pct00088
80℃에서 DMF(250 mL) 중 2-(니트로메틸)-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌(29 g, 123.4 mmol)(실시예 1, (d))의 용액에 DMF(100 mL) 중 NCS(16.5 g, 123.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, EtOAc(200 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1)로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 24 g의 미정제 생성물을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 270 [M +H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.52-7.49 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 3H).
(b) 표제 화합물
Figure pct00089
메탄올(300 mL) 중 3-클로로-2-(니트로메틸)-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌(24 g, 89.22 mmol), 레이니 Ni(4.0 g) 및 MeOH 중 7 M NH3(20 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 H2의 대기하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 아민을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 농축 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴/헥산(2:1, 2×200 mL)로 세척하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(12 g, 50%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.56-5.54 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 240 [M +H]+.
실시예 4-I: ( S )-(3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G4-Cl)
Figure pct00090
방법 A
(a) 터트 -부틸 ((3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00091
0℃에서 디클로로메탄(250 mL) 중 (3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(8.0 g, 33.7 mmol)(실시예 3,(b)) 및 트리에틸아민(10.2 g, 101.2 mmol)의 혼합물에 디-터트-부틸 디카르보네이트(11 g, 50.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3(150 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(2×200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리하여, 원하는 생성물(4.6 g, 47%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 284 [M-56] +.
(b) 표제 화합물
Figure pct00092
라세미 화합물 터트-부틸 ((3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트를 EtOH(15%) 및 CO2(85%)로 용리되는 SFC(키랄 컬럼 CHIRALCEL OJ-H)를 통해 분리하여, 2개의 키랄 화합물 (S)-터트-부틸 ((3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(제2 용리 이성질체, RT = 2.9분) 및 (R)-터트-부틸((3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(제1 용리 이성질체, RT = 2.6분)를 획득하였다. 키랄 화합물(4.6 g, 13.6 mmol) 각각을 1시간 동안 80 mL의 Et2O 중 포화 HCl(가스) 중에서 실온에서 교반하고, 농축 건조(수조 온도 < 30℃)시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(2×5 mL)로 분쇄시키고, 백색 고체를 고진공 하에서 건조시켜, 각각 백색 고체로서 2개의 생성물 (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(1.2 g) 및 (R)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(2.3 g)를 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 240 [M +H]+.
( S )-(3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.59-5.57 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H).
G4-Cl-(R) ( R )-(3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤 조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
방법 B
(a) (Z)-1-(피리딘-2-일)-N-((1R)-1,7,7- 트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일리덴)메탄아민
Figure pct00093
톨루엔(3.7 L) 중 (+)-캠퍼(371 g, 2.44 mol), 피리딘-2-일메탄아민(277 g, 2.56 mol) 및 BF3.Et2O(17 g, 0.12 mol)의 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 트랩, 환류 응축기, 온도계 및 질소 유입구가 장착된 5 L 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 20시간 동안 물의 공비 제거로 환류 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 5% 수성 소듐 바이카르보네이트(2.5 L)로 켄칭시키고, 유기상을 분리시키고, 물(1.25 L × 2)로 세척한 후, 혼합물을 진공하에서 2 L로 농축시켰다. 잔여물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-8.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 243.
(b) (1 R )-1,7,7- 트리메틸 -N- (피리딘-2-일메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 아민
Figure pct00094
5% Pt/C(40 g)를 5 L 압력 용기에 충전시킨 후, 톨루엔(2 L) 중 (Z)-1-(피리딘-2-일)-N-((1R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일리덴)메탄아민(2.44 mol)의 용액을 충전시켰다. 용기를 12시간의 기간 동안 100 psi 수소로 가압하였다. 고체를 Celite®를 통해 여과시키고, 케이크를 톨루엔(1 L)으로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 담황색 오일로서 원하는 생성물(435 g이 획득됨, 전체 수율: 2단계에 걸쳐 73%)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245.
(c) 3-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00095
DMF(9.3 L) 중 3-하이드록시벤즈알데하이드(2.90 kg, 23.75 mol), 및 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(4.26 kg, 19.79 mol)의 용액에 K2CO3(3.83 kg, 27.70 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(15 L) 및 터트-부틸 메틸 에테르(23 L)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 1N NaOH(2X15 L) 및 물(15 L)로 연속적으로 세척한 후, 최소로 농축시켰다. 에탄올(23 L)을 첨가하고, 용액을 진공하에서 농축시켜, 무색 오일로서 원하는 생성물(4.7 kg, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+ = 279.
(d) ( S )-1-(3-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )페닐)-2- 니트로에탄올
Figure pct00096
에탄올(19 L) 중 구리(II) 아세테이트(167 g, 0.92 mol), (1R)-1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(269 g, 1.10 mol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에탄올(5 L) 중 3-(2-(벤질옥시)에톡시)벤즈알데하이드(4.70 kg, 18.34 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -40℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후, -30℃ 아래로 온도를 유지시키면서 니트로메탄(9.9 L, 183.40 mol)을 적가한 후, 디이소프로필에틸아민(285 g, 2.20 mol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 -30℃에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산(314 g, 2.75 mol)으로 켄칭시켰다. 1 N HCl(24 L) 및 TBME(47 L)를 생성된 용액에 첨가하였다. 분리된 유기상을 물(24 L)로 세척한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1의 혼합물(10 L)에 첨가하였다. 이후, 황색 고체를 침전시키고, 부흐너 깔때기를 이용한 여과에 의해 수거하고, 6시간 동안 40℃에서 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 생성물(5.00 kg, 86%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H). LC-MS: [M+Na]+ = 340.
(e) ( S )-1-(3-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )페닐)-2-( 디벤질아미노 )에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00097
10% Pd/C(800 g) 및 10% Pt/C(200 g)를 압력 용기에 충전시킨 후, 에탄올(50 L) 중 (S)-1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)-2-니트로에탄올(5.00 kg, 15.76 mol)의 용액을 충전시켰다. 용기를 실온에서 12시간 동안 100 psi 수소로 가압하였다. 고체를 Celite®을 통해 여과시키고, 케이크를 에탄올(5 L)로 세척하였다. 여과액에 K2CO3(4.80 kg, 34.67 mol) 및 벤질 브로마이드(5.93 kg, 34.67 mol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 에탄올(1 L)로 세척하였다. 여과액을 물(20 L)로 희석시킨 후, 50℃로 가열하였다. 용액을 30분 동안 50℃에서 교반한 후, 농축 HCl(1.5 L)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가 30분 동안 0℃에서 유지시켰다. 생성물을 여과시키고, 20% 수성 에탄올(1 L)로 세척하여, 무색 고체로서 원하는 생성물의 염산염(5.00 kg, 2단계에 걸쳐 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 468.
(f) ( S )-7-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-3- ((디벤질아미노)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올
Figure pct00098
N2 대기하에서 건조 톨루엔(39 L) 중 (S)-1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)-2-(디벤질아미노)에탄올 하이드로클로라이드(3.85 kg, 7.64 mol)의 -30℃ 용액에 6시간에 걸쳐 n-BuLi(15.3 L, 38.20 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 또 다른 1시간 동안 -30℃에서 교반한 후, -70℃로 냉각시키고; -60℃ 아래로 온도를 유지시키면서 트리메틸 보레이트(3.97 kg, 38.20 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 5% 수성 NaHCO3(20 L)로 켄칭시키고, 15분 동안 강하게 교반하고, 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 분리시켰다. 유기층을 물(20 L × 3)로 세척하고, 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1로 용리시키는 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 원하는 생성물(1.80 kg, 48%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), 6.82-6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34-5.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz, 1H), 2.47-2.45 (dd, J = 10 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 494.
(g) ( S )-(7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일) 메탄아민 하이드로클로라이드
Figure pct00099
10% Pd/C(180 g)를 압력 용기에 충전시킨 후, 메탄올(18 L), 톨루엔(3.6 L) 및 1 N HCl(4 L) 중 (S)-7-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-((디벤질아미노)메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올(1.80 kg, 3.65 mol)의 용액을 충전시켰다. 용기를 50℃에서 12시간의 기간 동안 100 psi 수소로 가압시켰다. 고체를 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 메탄올(1 L)로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 2-프로판올(3.6 L)로 처리하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 2-프로판올(500 mL)로 세척하고, 6시간 동안 50℃에서 진공하에서 건조시켜, 담황색 분말로서 원하는 생성물(680 g, 77%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 206.
(h) ( S )- 터트 -부틸 ((7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00100
DCM(4.6 L) 중 (S)-(7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(390 g, 1.62 mol) 및 Et3N(163.4 g, 4.85 mol)의 용액에 실온에서 2시간에 걸쳐 (Boc)2O(353.0 g 1.62 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 또 다른 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 1N HCl(4 L)로 켄칭시키고, 유기상을 분리시키고, 물(4 L)로 세척하고, 진공하에서 농축시켜, 엷은 백색 고체로서 원하는 생성물(460 g, 93%)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250.
(i) ( S )- 터트 -부틸 ((3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00101
디클로로에탄(3.5 L) 중 (S)-터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(315.0 g, 1.03 mol) 및 NCS(144.5 g, 1.08 mol)의 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용액을 고온의 물(50℃, 4 L × 3)로 세척하고, 유기상을 진공하에서 농축시켜, 황색 고체로서 원하는 생성물(400.0 g, 미정제)을 획득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 284.
(j) 표제 화합물
Figure pct00102
1,4-디옥산(2 L) 중 (S)-터트-부틸 ((3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(400.0 g, 미정제) 및 농축 HCl(500 mL)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 시간 동안 무색 고체가 침전되었고, 이를 수거하고, 2-프로판올(200 mL)로 세척하였다. 고체를 H2O 및 디옥산(400 mL/2000 mL)로부터 재결정화시켜, 원하는 생성물의 하이드로클로라이드 염(110.0 g, 2단계에 걸쳐 39%)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 8.48-8.35 (br, 3H), 7.52-7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.22, 149.15, 134.61, 119.35, 118.31, 79.14, 73.92, 69.22, 41.88. LC-MS: [M+H]+ = 240.
실시예 4-II: (S)-(3- 클로로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤 조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 디하이드로겐술페이트·H 2 O (G4-Cl)
Figure pct00103
디클로로에탄(132.5 L) 중 (S)-터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(13.25 kg) 및 NCS(8.75 kg)의 혼합물을 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 판단될 때까지 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 25℃로 냉각시키고, 아세톤(106 L)을 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고, 아세톤(26.5 L)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 물(13.25 L) 및 1,4-디옥산(66.25 L)에서 슬러리화시키고, 20 내지 30분 동안 50℃로 가열하고, 15℃로 냉각시키고, 여과시키고, 케이크를 1,4-디옥산(26.5 L)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 메탄올(68.9 L)에 용해시키고, 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 메틸 3차 부틸 에테르(66.25 L)를 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 메틸 3차 부틸 에테르(78.7 L), 이소프로판올(8.7 L) 및 황산(4.6 L)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 술페이트 함량이 24.32 내지 29.72%가 될때까지 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 케이크를 메틸 3차 부틸 에테르(17.5 L)로 세척하고, 건조시켜, 원하는 생성물(42%)을 생성시켰다.
실시예 5: (3- 플루오로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ] 아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 ) (G5-F)
Figure pct00104
(a) 1-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-2- 브로모 -4- 플루오로벤젠
Figure pct00105
40 mL의 DMF 중 2-브로모-4-플루오로페놀(1.91 g, 10 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(2.6 g, 12 mmol) 및 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)의 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 300 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 물(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:5)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(3.1 g, 95%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H).
(b) 3-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-2- 브로모 -6- 플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00106
30 mL의 THF 중 1-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-브로모-4-플루오로벤젠(1.6 g, 4.9 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, LDA(THF 중 2.0 M, 3.5 mL, 7 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 저온에서 2시간 동안 교반을 유지시킨 후, THF(3 mL) 중 DMF(1.1g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 가온시켰다. 이를 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:3)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(1.2 g, 69%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 7H), 4.60 (s, 2H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H).
(c) 6-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-3- 플루오로 -2- 포르밀페닐보론산
Figure pct00107
30 mL의 THF 중 3-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드(1 g, 2.8 mmol), Pin2B2(1 g, 4 mmol), KOAc(0.56 g, 6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 g)의 용액을 N2로 6회 탈기시켰다. 이후, 혼합물을 4시간 동안 100℃(마이크로파 조사)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:5)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 조합시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 THF(20mL) 및 6N HCl(4 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 이를 에틸 아세테이트(20ml x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물(0.5 g, 56%)을 생성시켰다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 336.0 [M+H2O]+.
(d) 7-(2-( 벤질옥시 ) 에톡시 )-4- 플루오로 -3- (니트로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올
Figure pct00108
10 mL의 THF 중 6-(2-(벤질옥시)에톡시)-3-플루오로-2-포르밀페닐보론산(0.5 g, 1.6 mmol) 및 CH3NO2(0.2 g, 3.5 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 3 mL의 물 중 NaOH(0.028 g, 0.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃에서 농축된 HCl을 이용하여 pH=1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 유기층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 미정제 생성물(0.5 g, 88%)을 생성시켰다. LC-MS: 379.0 [M+H2O]+.
(e) 표제 화합물
Figure pct00109
20 mL의 메탄올 중 7-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-플루오로-3-(니트로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올(0.5 g, 1.4 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.1 g)의 용액을 48시간 동안 실온에서 1 atm의 H2 하에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 오일을 생성시켰다. 미정제 생성물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 물/아세토니트릴의 구배(0.05% TFA)로 용리시켰다. 수거된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(5 mL)에 용해시키고, 2N HCl(0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르(10 mL)로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.035 g, 10%)을 생성시켰다. LC-MS: 223.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (brs, 3H), 7.33 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.37-4.23 (m, 3H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.03 (t, 1H).
실시예 6: ( S )-(3- 아이오도 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G6-I)
Figure pct00110
(a) (S)- 터트 -부틸 ((3- 아이오도 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00111
6 mL의 AcOH 중 (S)-터트-부틸 ((7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.98 mmol)(실시예 4, 방법 B, (h)) 및 NIS(265 mg, 1.18 mmol)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시켰다. 잔여물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 물/아세토니트릴의 구배(0.05% TFA)로 용리시켜, 밝은 황색 오일로서 생성물(200 mg, 47%)을 생성시켰다. LC-MS: 432 [M+H]+.
(b) 표제 화합물
Figure pct00112
5 mL의 DCM 중 (S)-터트-부틸 ((3-아이오도-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(140 mg, 0.32 mmol) 및 TFA(0.5 ml)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시켰다. 잔여물을 에테르(5 mL)에 용해시키고, 물 중 2N HCl(0.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르(10 mL)로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물(90 mg, 75%)을 생성시켰다. LC-MS: 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.47 (brs, 3H), 7.80 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.72-4.53 (m, 1H), 4.49-4.08 (m, 3H), 3.78-3.51 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 1H).
실시예 7: (3- 클로로 -8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤 조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G7-Cl)
Figure pct00113
(a) 2- 브로모 -3-(2- 하이드록시프로폭시 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00114
DMF(100 mL) 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드(6.0 g, 29.85 mmol), 1-클로로프로판-2-올(8.46 g, 89.55 mmol) 및 K2CO3(8.24, 59.7 mmol)의 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(4 L)을 첨가하여 켄칭시킨 후, EtOAc(3x1.5 L)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 2:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 표적 화합물(8.77 g)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z =259/261 [M +H]+.
(b) 3-(2- 하이드록시프로폭시 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈알데하이드
Figure pct00115
디옥산(200 mL) 중 2-브로모-3-(2-하이드록시프로폭시)벤즈알데하이드(8.77 g, 34 mmol) 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(17.27 g, 68 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.49 g, 3.4 mmol) 및 KOAc(9.99 g, 102 mmol)의 용액을 밤새 100℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(200 mL)을 첨가하여 켄칭시킨 후, EtOAc(3x200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 표적 화합물(6 g)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z =307 [M +H]+.
(c) 8- 메틸 -2-( 니트로메틸 )-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌
Figure pct00116
5 내지 10℃에서 물(8 mL) 중 NaOH(261.4 mg, 6.54 mmol)의 용액에 니트로메탄(1.2 g, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반 후, CTAB(0.19 g, 0.52 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 5 내지 10℃에서 3-(2-하이드록시프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(2.0 g, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 염산을 이용하여 pH=1로 산성화시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜, 표적 화합물(541 mg, 33%)을 생성시켰다.
(d) (8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 아세테이트
Figure pct00117
아세트산(10 mL) 중 8-메틸-2-(니트로메틸)-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌(541 mg, 2.173 mmol) 및 팔라듐 하이드록시드(300 mg)의 용액을 실온에서 밤새 H2의 대기하에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 미정제 화합물(350 mg)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 220 [M +H]+.
(e) 터트 -부틸 ((8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00118
0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 중 미정제 화합물 (8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 아세테이트(3.0 g, 10.75 mmol) 및 트리에틸아민(6.5 g, 64.5 mmol)의 혼합물에 디-터트-부틸 디카르보네이트(3.5 g, 16.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3(15 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(3x80 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리시켜, 생성물(700 mg)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 264 [M-56]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 15H).
(f) 터트 -부틸 ((3- 클로로 -8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00119
CH3CN(20 mL) 중 터트-부틸 ((8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(300 mg, 0.94 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(151.4 mg, 1.13 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴(15.4 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 Gemini® 5μ C18 컬럼(150 x 21.2 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리시켜, 원하는 생성물(150 mg, 45%)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 298 [M -56]+.
(g) 표제 화합물
Figure pct00120
Et2O/HCl 및 Et2O(10 mL) 중 터트-부틸 ((3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(150 mg, 0.425mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조(수조 < 30℃)시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(2×5 mL)로 세척하고, 백색 고체를 고진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 생성물(120 mg, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z = 254 [M + H]+.
실시예 8: (3- 브로모 -8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤 조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G8-Br)
Figure pct00121
(a) 터트 -부틸 ((3- 브로모 -8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00122
CH3CN(20 mL) 중 터트-부틸 ((8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(180 mg, 0.564 mmol)(실시예 5, (e)) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(120 mg, 0.677 mmol)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴(9.2 mg, 0.056 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리되는 Gemini® 5u C18 컬럼(150 × 21.2 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하여, 생성물(60 mg)을 생성시켰다. MS (ESI) m/z = 342/344 [M -56]+.
(b) 표제 화합물
Figure pct00123
Et2O(10 mL) 중 포화 HCl(가스) 중 터트-부틸 ((3-브로모-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(60 mg, 0.15 mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조(수조 온도 < 30℃)시켰다. 잔여물을 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리되는 Gemini® 5u C18 컬럼(150 × 21.2 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 생성물(20 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12 (br, 3H), 7.65 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.77-3.59 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.29-1.21 (d, 3H). MS (ESI) m/z = 298/300 [M + H]+.
실시예 9: (3- 브로모 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라 벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G9-Br)
Figure pct00124
(a) 2- 브로모 -3-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00125
70 mL의 DMSO 중 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드(7.5 g, 37.3 mmol), 1-클로로-2-메틸프로판-2-올(9.4 g, 85.6 mmol) 및 Na2CO3(6.7 g, 63.2 mmol)의 용액을 3시간 동안 140℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 300 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(600 mL)로 추출하고, 물(300 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:3)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(9.2 g, 90.3%)을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.40~7.34 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 3.90 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
(b) 3-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤즈알데하이드
Figure pct00126
240 mL의 1,4-디옥산 중 2-브로모-3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤즈알데하이드(9.2 g, 33.7 mmol), Pin2B2(17.1 g, 67.4 mmol), KOAc(9.9 g, 101.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.5 g)의 용액을 N2로 6회 탈기시켰다. 이후, 반응물을 16시간 동안 질소하에서 99℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:5)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, de-Br 부산물을 포함하는 표제 화합물(10 g, 미정제)(추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용됨)을 생성시켰다.
(c) 8,8-디메틸-2-( 니트로메틸 )-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌
Figure pct00127
100 mL의 THF 중 3-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(10 g, 31.3 mmol) 및 CH3NO2(5.7 g, 93.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 60 mL의 물 중 NaOH(1.25 g, 31.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 0℃에서 농축 HCl에 의해 pH=1로 산성화시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(30 mL) 및 이후 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(3 g, 36.5%)을 생성시켰다.
(d) (8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메탄아민 아세테이트
Figure pct00128
20 mL의 아세트산 중 8,8-디메틸-2-(니트로메틸)-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌(1 g, 3.8 mmol) 및 Pd(OH)2(10%, 0.2 g)의 용액을 16시간 동안 실온에서 1 atm의 H2에서 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시켜, 오일(아세테이트 염)로서 표제 화합물(0.9 g, 미정제)을 생성시켰다. LC-MS: 234.1 [M+H]+.
(e) 터트 -부틸 ((8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[ cd ]아줄렌 -2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00129
0℃로 냉각된 70 mL의 CH2Cl2 중 (8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 아세테이트(0.7 g, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.61 g, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 이후, Boc2O(0.98 g, 4.5 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0.3 N HCl(30 mL), 물(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:4)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(0.63 g, 79%)을 생성시켰다. LC-MS: 234.1 [M+H-100]+.
(f) 터트 -부틸 ((3- 브로모 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00130
30 mL의 아세토니트릴 중 터트-부틸 ((8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(232 g, 0.70 mmol), NBS(143 mg, 0.80 mmol) 및 AIBN(20 mg)의 용액을 1시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:4)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 표제 화합물(260 mg, 88.6%)을 생성시켰다. LC-MS: 312.0/314.0 [M+H-100]+.
(g) 표제 화합물
Figure pct00131
1,4-디옥산(20 mL) 중 포화 HCl 용액 중 터트-부틸 ((3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(260 mg, 0.63 mmol)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 0.1 mL의 농축된 HCl을 처리하는 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리되는 Gemini® 5u C18 컬럼(150 × 21.2 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(20 mg, 9.1%)을 생성시켰다. LC-MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, 1H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=8), 5.52~5.45 (m, 1H), 4.41 (d, 1H, J=12), 4.17 (d, 1H, J=16), 4.09~3.85 (m, 1H), 3.13~2.98 (m, 1H), 1.37~1.30 (m, 6H).
실시예 10: ( S )-(3- 브로모 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G10-Br);
Figure pct00132
(a) ( S )- 터트 -부틸 ((3- 브로모 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00133
100 mL의 디클로로에탄 중 터트-부틸 ((8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(5.5g, 16.5 mmol)(실시예 9, (e)) 및 NBS(3.2 g, 18.2 mmol)의 용액을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(5.9 g, 86.5%)을 생성시켰다. 라세미 화합물을 SFC(EtOH(20%) 및 CO2(80%)로 용리되는 키랄 컬럼 CHIRALPAK AD-H)를 통해 분리시켜, 2.2 g의 (S)-이성질체(제1 용리 이성질체, RT = 3.0분) 및 2.2 g의 (R)-이성질체(제2 용리 이성질체, RT = 4.1분)를 생성시켰다. LC-MS: 312.0/314.0 [M+H-100]+.
(b) 표제 화합물
Figure pct00134
건조 HCl을 3시간 동안 실온에서 디에틸 에테르(150 mL) 중 (S)-터트-부틸 ((3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(2.2 g, 5.34 mmol)의 용액을 통해 버블링시킨 후, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 여과시키고, 필터 케이크를 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 (S)-이성질체(1.4 g, 76%)를 생성시켰다. LC-MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (brs, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48~5.46 (m, 1H), 4.43~4.40 (m, 1H), 4.21~4.10 (m, 1H), 3.75~3.55 (m, 1H), 3.05~2.95 (m, 1H), 1.36~1.27 (ds, 6H). 유사하게, (R)-터트-부틸 ((3-브로모-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트의 산 처리로 백색 고체로서 해당 (R)-이성질체(1.4 g, 76%)를 생성시켰다. LC-MS: 312.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (brs, 3H), 7.65 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8), 5.48~5.46 (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 4.22~4.10 (m, 1H), 3.75~3.50 (m, 1H), 3.03~2.93 (m, 1H), 1.36~1.27 (ds, 6H).
실시예 11: (3- 클로로 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보 라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G11-Cl)
Figure pct00135
(a) 터트 -부틸 ((3- 클로로 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00136
50 mL의 아세토니트릴 중 터트-부틸 ((8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(519 mg, 1.56 mmol)(실시예 9, (e)), NCS(250 mg, 1.87 mmol) 및 AIBN(30 mg)의 용액을 1시간 동안 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:5)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 원하는 생성물(300 mg, 52.4%, 6-Cl 이성질체를 함유함)을 생성시켰다. LC-MS: 268.1 [M+H-100]+.
(b) 표제 화합물
Figure pct00137
1,4-디옥산(30 mL) 중 포화 HCl 용액 중 터트-부틸 ((3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(300mg, 0.82 mmol)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 구배 물/아세토니트릴(0.05% TFA)로 용리된 후 0.1 mL의 농축 HCl로 처리되는 Gemini® 5u C18 컬럼(150 × 21.2 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물(94 mg, 37.9%)을 생성시켰다. LC-MS: 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.60~5.58 (m, 1H), 4.42~4.38 (m, 1H), 4.23~4.07 (m, 1H), 3.67~3.57 (m, 1H), 3.02~2.92 (m, 1H), 1.36~1.27 (m, 6H).
실시예 12: ( S )-(3- 클로로 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (G12-Cl)
Figure pct00138
(a) ( S )- 터트 -부틸 ((3- 클로로 -8,8-디메틸-7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00139
100 mL의 디클로로에탄 중 터트-부틸 ((8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(4.1g, 12.3 mmol)(실시예 9, (e)) 및 NCS(1.73 g, 13 mmol)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물(2.6 g, 58%)을 생성시켰다. 라세미 화합물을 SFC(EtOH(20%) 및 CO2(80%)로 용리되는 키랄 컬럼 CHIRALPAK AD-H)를 통해 분리시켜, 1.2 g의 (S)-이성질체(제1 용리 이성질체, RT = 2.6분) 및 1.2 g의 (R)-이성질체(제2 용리 이성질체, RT = 3.5분)를 생성시켰다. LC-MS: 268.0 [M+H-100]+.
(b) 표제 화합물
Figure pct00140
건조 HCl을 3시간 동안 실온에서 디에틸 에테르(150 mL) 중 (S)-터트-부틸 ((3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(1.2 g, 3.27 mmol)의 용액을 통해 버블링시킨 후, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 여과시키고, 필터 케이크를 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 (S)-이성질체(0.8 g, 80%)를 생성시켰다. LC-MS: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (brs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58~5.56 (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 4.22~4.07 (m, 1H), 3.67~3.53 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H), 1.36~1.27 (ds, 6H).
유사하게, (R)-터트-부틸 ((3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트의 산 처리로 백색 고체로서 상응하는 (R)-이성질체(G25-Cl(R))(1.2 g, 80%)를 생성시켰다. LC-MS: 268 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (bs, 3H), 7.52 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8), 5.58 (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 4.21~4.07 (m, 1H), 3.67~3.54 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H), 1.36~1.27 (ds, 6H).
실시예 13: (( 2S,8R )-2-( 아미노메틸 )-3- 플루오로 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[ cd ]아줄렌-8-일)메탄올 하이드로클로라이드 (C15-F)
Figure pct00141
(a) ( S )-5-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-2- 플루오로벤즈알데하이 드
Figure pct00142
40 mL의 DMSO 중 2-플루오로-5-하이드록시벤즈알데하이드(1.9 g, 13.6 mmol), (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(4.3 g, 15 mmol) 및 K2CO3(2.37 g, 17.2 mmol)의 용액을 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 300 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 물(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 40℃에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:5)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(2.9 g, 84%)을 생성시켰다. LC-MS: 255.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 10.30 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.18-3.85 (m, 4H), 1.45-1.40 (d, 6H).
(b) ( S )-1-(5-(((S)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-2- 플루오로페닐 )-2-니트로에탄올
Figure pct00143
에탄올(30 mL) 중 구리(II) 아세테이트(0.2 g, 1.1 mmol), (1R)-1,7,7-트리메틸-N-(피리딘-2-일메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(0.3 g, 1.23 mmol)(실시예 4, 방법 B, (b))의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에탄올(50 mL) 중 (S)-5-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-플루오로벤즈알데하이드(2.9 g, 11.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -35℃ 내지 -40℃로 냉각시킨 후, 온도를 -35℃ 아래로 유지시키면서 니트로메탄(7 g, 115 mmol)을 적가한 후, 디이소프로필에틸아민(0.32 g, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 -35℃에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산(0.29 g, 2.5 mmol)으로 켄칭시켰다. EtOAc(200 mL)를 생성된 용액에 첨가하였다. 분리된 유기상을 물(200 mL)로 세척한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(3.3 g, 92%)을 생성시켰다. LC-MS: 316.1 [M+H]+.
(c) ( S )-2-아미노-1-(5-((( S )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-2- 플루오로페닐 )에탄올
Figure pct00144
70 mL의 메탄올 중 (S)-1-(5-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)-2-니트로에탄올(3.2 g, 10.2 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.5 g)의 용액을 48시간 동안 실온에서 1 atm의 H2 하에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 무색 오일로서 미정제 생성물(2.9 g, 100%)을 생성시켰다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 286.2 [M+H]+.
(d) ( S )-2-( 디벤질아미노 )-1-(5-((( S )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-2-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00145
50 mL의 EtOH 중 (S)-2-아미노-1-(5-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)에탄올(2.9 g, 10.2 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(2.8 g, 20.3 mmol) 및 BnBr(3.6 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물(3.8 g, 80%)을 생성시켰다. LC-MS: 466.2 [M+H]+
(e) ( S )-3-(( 디벤질아미노 ) 메틸 )-7-((( S )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 )-4-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
Figure pct00146
N2 대기 하에서 -30℃에서 건조 톨루엔(40 mL) 중 (S)-2-(디벤질아미노)-1-(5-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-플루오로페닐)에탄올(3.3 g, 7.1 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 20 mL, 50 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 또 다른 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, -70℃로 냉각시키고; 온도를 -50℃ 아래로 유지시키면서 트리메틸 보레이트(5.2 g, 50 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 -40℃로 가온시킨 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 5% 수성 NaHCO3(20 mL)로 켄칭시키고, 15분 동안 강하게 교반하고, 생성된 현탁액을 여과시키고, 여과액을 분리시켰다. 유기층을 물(20 mL x 3)로 세척하고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 생성물(3 g, 86%)을 생성시켰다. LC-MS: 492.2 [M+1] +
(f) 표제 화합물
Figure pct00147
2 mL의 농축 HCl을 갖는 50 mL의 메탄올 중 (S)-3-((디벤질아미노)메틸)-7-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-4-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올(3 g, 6.1 mmol) 및 Pd/C(10%, 0.7 g)의 용액을 48시간 동안 실온에서 1 atm의 H2 하에서 수소화시켰다. 이후, 이를 셀라이트의 베드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 오일을 생성시켰다. 미정제 생성물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 물/아세토니트릴의 구배(0.05% TFA)로 용리시켰다. 수거된 분획을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에테르(30 mL) 및 에테르 중 포화 HCl(g)(30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세척하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.4 g, 23%)을 생성시켰다. LC-MS: 254.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.20-7.16 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H).
실시예 14 : ((2S, 8R 또는 2R, 8S)-2-( 아미노메틸 )-3- 클로로 -8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 (C16-Cl)
실시예 15: ((2S, 8S, 또는 2R, 8R)-2-( 아미노메틸 )-3- 클로로 -8- 메틸 -7,8- 디 하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 (G17-Cl)
Figure pct00148
(a) ((2- 메틸알릴옥시 ) 메틸 )벤젠
Figure pct00149
THF(100 mL) 중 메탈릴 알콜(80 g, 1.1 mol)의 용액을 아르곤 하에서 25℃에서 THF(800 mL) 중 NaH(66 g, 1.65 mol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간 후, THF(100 mL) 중 벤질 브로마이드(207 g, 1.2 mol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(200 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 증류시켜, 무색 오일로서 원하는 생성물(134 g, 74%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
(2-( 벤질옥시메틸 )-2- 메틸옥시란
Figure pct00150
((2-메틸알릴옥시)메틸)벤젠(41.5 g, 256 mmol)을 DCM(1200 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. m-CPBA(69.7 g, 384 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과시킨 후, 여과액을 포화 Na2CO3 용액(200 mL), H2O(200 mL), 및 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 미정제 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:20)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 순수한 생성물(20 g, 44%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 4.60 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H).
3-(3-( 벤질옥시 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2- 브로모벤즈알데하이드
Figure pct00151
DMF(700 mL) 중 (2-(벤질옥시메틸)-2-메틸옥시란(26 g, 145.9 mmol)의 용액에 K2CO3(42 g, 304.3 mmol)를 첨가한 후, 2-브로모-3-하이드록시벤즈알데하이드(30 g, 149.3 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 6시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:20)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 순수한 생성물(27 g, 49%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.29 (s, 1H), 7.512 - 7.41 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (dd, J 1 = 12.4 Hz, J 2 = 17.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
3-(3-( 벤질옥시 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-2-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드
Figure pct00152
DMF(150 mL) 중 3-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-브로모벤즈알데하이드(21.3 g, 56.2 mmol), Pin2B2(28.6 g, 112.4 mmol), KOAc(6.1 g, 61.9 mmol), PdCl2(dppf)·DCM(1.23 g, 1.7 mmol)의 용액을 질소로 3회 탈기시켰다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수로 처리한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:20)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 오일로서 원하는 생성물(15.3 g, 64%)을 생성시켰다. LC-MS: 367.1 [344+Na]+
(3-( 벤질옥시 )-2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-3- (니트로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올
Figure pct00153
THF 중 3-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(18.8 g, 44.1 mmol)의 얼음-냉각된 용액에 물(100 mL) 중 NaOH(1.76 g, 44.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, CH3NO2(3.3 g, 53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 AcOH를 이용하여 pH 3 내지 5로 산성화시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:10)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 순수한 생성물(6.8 g, 40%)을 생성시켰다. LC-MS: 386.0 [M-1]-
(2-( 아미노메틸 )-8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a- 보라벤조[cd] 아줄렌-8-일)메탄올 아세테이트
Figure pct00154
Pd(OH)2/C(200 mg)를 AcOH(20 mL) 중 7-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-3-(니트로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올(1 g, 미정제)의 용액에 첨가하였다. 용액을 H2로 3회 탈기시키고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에서 농축시켜, 황색 고체로서 미정제 생성물(1 g, 미정제)을 생성시켰다.
터트 -부틸 ((8-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00155
NaHCO3(437 mg, 5.2 mmol)를 실온에서 t-BuOH(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 (2-(아미노메틸)-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 아세테이트(650 mg, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, (Boc)2O(854 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 AcOH를 이용하여 pH 6 내지 7로 산성화시키고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:3)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 코스 오일(courses oil)로서 원하는 생성물(400 mg, 55%)을 생성시켰다. LC-MS: 294.1 [M-55]+
터트 -부틸 ((3- 클로로 -8-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00156
ACN(10 mL) 중 터트-부틸 ((8-(하이드록시메틸)-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.57 mol)의 용액에 NCS(77 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:3)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 미정제 생성물(240 mg, 미정제)을 생성시켰다. LC-MS: 284.1 [283+H]+
표제 화합물
Figure pct00157
터트-부틸 ((3-클로로-8-(하이드록시메틸)-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(240 mg, 미정제)를 DCM(10 mL) 중 TFA(1 mL)의 용액에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 물/아세토니트릴의 구배(0.05% TFA)로 용리시켰다. 수거된 분획을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 생성시켰다. ((2S, 8R 또는 2R, 8S)-2-(아미노메틸)-3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 LC-MS: 284.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (s, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.21 (s, 3H). ((2S, 8S, 또는 2R, 8R)-2-(아미노메틸)-3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 LC-MS: 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.29 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
실시예 16 : ((2S, 8R, 또는 2R, 8S)-2-( 아미노메틸 )-3- 브로모 -8- 메틸 -7,8- 디 하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 (C18-Br)
실시예 17: ((2S, 8S, 또는 2R, 8R)-2-( 아미노메틸 )-3- 브로모 -8- 메틸 -7,8- 디 하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 (G19-Br)
Figure pct00158
터트 -부틸 ((3- 브로모 -8-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -7,8- 디하이드로 -2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00159
ACN(10 mL) 중 터트-부틸 ((8-(하이드록시메틸)-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NBS(102 mg, 0.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:3)로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 희미한 고체로서 생성물(230 mg, 미정제)을 생성시켰다. LC-MS: 328.1 [M-Boc+H]+.
표제 화합물
Figure pct00160
터트-부틸 ((3-브로모-8-(하이드록시메틸)-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메틸)카르바메이트(230 mg, 미정제)를 DCM(10 mL) 중 TFA(1 mL)의 용액에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Daisogel 10μ C18 컬럼(250 x 50 mm)을 이용한 분취용-HPLC로 정제하고, 물/아세토니트릴의 구배(0.05% TFA)로 용리시켰다. 수거된 분획을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 생성시켰다. ((2S, 8R, 또는 2R, 8S)-2-(아미노메틸)-3-브로모-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.18 (s, 3H). ((2S, 8S, 또는 2R, 8R)-2-(아미노메틸)-3-브로모-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-8-일)메탄올 LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
단일 결정 X-선 회절 연구 및 X-선 분말 회절 패턴 시뮬레이션
G4-Cl의 염의 단일 결정 X-선 회절 연구
단일 결정을 G4-Cl의 수용액의 느린 증발에 의해 제조하였다. G4-Cl의 분자 구조를 3차원 X-선 회절 데이터로부터 290K에서 결정하였고, 이는 도 5에 제시되어 있다. 본 연구(세부사항이 표 A에 요약됨)에서 제안된 구조와 완전히 일치하는 유도된 결합 거리 및 각을 갖는 G4-Cl의 원자 연결성을 확인하였다. 구조 결정은 또한 절대 입체형태의 명확한 지정을 가능하게 하였다.
G4-Cl의 자유 염기의 단일 결정 X-선 회절 연구
단일 결정을 G4-Cl의 자유 염기의 에탄올 용액의 느린 증발에 의해 제조하였다. G4-Cl의 자유 염기의 분자 구조를 3차원 X-선 회절 데이터로부터 290K에서 결정하였고, 이는 도 7에 제시되어 있다. 본 연구에서 제안된 구조와 완전히 일치하는 유도된 결합 거리 및 각을 갖는 G4-Cl의 자유 염기의 원자 연결성을 확인하였다.
표 A. G4-Cl X-선 회절 연구를 위한 결정 데이터 및 데이터 수집 및 정교화 요약
Figure pct00161
X-선 분말 회절( XRPD ) 시뮬레이션
G4-Cl의 단일 결정 구조를 성공적으로 해결하고 정교화시킨 후, 단위 셀 치수 및 원자 좌표를 이용하여 XRPD 패턴을 시뮬레이션하였다. 이는 단일 결정 결과가 G4-Cl의 벌크 샘플을 대표하는 것을 나타내는 로트 142384053에 대한 실험 패턴(도 6)과 일치하는 것으로 밝혀졌다.
시뮬레이션된 XRPD 패턴(도 6)과 조합된 단일 결정 구조(도 5 및 표 A)는 G4-Cl이 고체 상태에서 개방 형태로 존재하는 것을 확인한다.
G4-Cl의 자유 염기로 성장한 단일 결정을 에탄올에서 성장시키고, G4-Cl의 자유 염기의 결정 구조를 획득하기 위해 사용하였다(도 7). 이러한 결정 구조를 시뮬레이션된 XRPD 패턴과 조합시킨 경우, 이들 연구는 G4-Cl의 자유 염기가 특정 조건하에서 수화물로 존재하는 것을 확인한다.
시험관내 검정
실시예 18
미코박테리아에 대한 MIC 결정
각각의 시험된 화합물에 대한 M. 튜베르쿨로시스 균주에 대한 최소 억제 농도(MIC)의 측정을 96-웰의 편평-바닥, 폴리스티렌 미세역가 플레이트에서 100uL의 최종 부피로 수행하였다. 50mM에서 시작하는 순수한 DMSO 중에서의 10회의 2배 약물 희석을 수행하였다. 약물 용액을 Middlebrook 7H9 배지(Difco)에 첨가하고, 이소니아지드(INH)(Sigma Aldrich)를 160ug/mL에서 시작하는 INH의 2배 희석액으로 양성 대조군으로 사용하였다. 접종물을 약 1x107 cfu/ml로 표준화시키고, Middlebrook 7H9 브로쓰(Difco)에서 1/100로 희석시켰다. 이러한 접종물(100uL)을 전체 플레이트에 첨가하였으나, G-12 및 H-12 웰은 블랭크 대조군으로 사용하였다. 모든 플레이트를 주변 웰의 건조를 방지하기 위해 밀봉된 박스에 두고, 6일 동안 진탕 없이 37℃에서 인큐베이션하였다. 레자주린(Resazurin) 용액을 30mL의 멸균 PBS(인산염 완충 염수)에 1개 정제의 레자주린(우유 시험용 레자주린 정제; Ref 330884Y' VWR International Ltd)를 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액 중, 25uL를 각각의 웰에 첨가하였다. 48시간 후에 형광을 측정(Spectramax M5 분자 장치, 여기 530nm, 방출 590nm)하여 MIC 값을 결정하였다.
실시예 19
임상 균주에 대한 MIC
제조업체의 설명서에 따라 BACTEC MGIT 960 System(Becton Dickinson)을 사용하여 임상 분리물(Institute Carlos III)에서의 MIC 결정을 수행하였다. 임상 분리물의 내성 패턴을 다음의 약어에 의해 표시하였다: H: 이소니아지드, R: 리팜피신, T: 에티오나미드, S: 스트렙토마이신, E: 에탐부톨, Z: 피라진아미드, K: 카나마이신, A: 아미카신 및 CP: 카프레오마이신. 화합물 실시예 4 G4-Cl에 대한 결과가 표 1A, 1B, 2A 및 2B, 및 도 3 및 4에 제시되어 있다. 실시예 2 G2-Br에 대한 결과가 표 2C 및 2D, 및 도 4에 제시되어 있다.
표 1은 M. 튜베르쿨로시스 민감성(A) 및 내성(B) 임상 분리물에 대해 시험된 실시예 4 G4-Cl에 대한 MIC 값을 제공한다.
Figure pct00162
도 3은 μM 단위로 획득된 특정 MIC 값(x)에 비한 특정 MIC 값을 갖는 균주의 수(y)로 플로팅된 실시예 4 G4 -Cl에 대한 표 1A 및 1B의 MIC 데이터의 그래픽 표현을 제공한다. 도 3에서 관찰될 수 있는 바와 같이, G4-Cl(실시예 4)은 시험된 96개의 임상 분리물 균주(민감성 및 내성) 중 85개에 대해 0.1 μM 미만의 MIC 값을 나타내었고, 이는 M. 튜베르쿨로시스 임상 분리물 균주의 유의한 수에 대한 상기 화합물의 매우 우수한 활성을 나타낸다. 파괴(breakdown)는 1개 균주에 대해 0.2 μM 이하의 측정된 MIC; 8개 균주에 대해 0.04 μM의 측정된 MIC; 76개 균주에 대해 0.08 μM의 측정된 MIC; 8개 균주에 대해 0.16 μM의 측정된 MIC; 및 3개 균주에 대해 0.31 μM의 측정된 MIC이다.
표 2A 및 2B는 M. 튜베르쿨로시스 민감성(A) 및 내성(B) 임상 분리물에 대해 시험된 실시예 4 G4 -Cl에 대한 MIC 값을 제공한다.
Figure pct00163
표 2C 및 2D는 G4-Cl로 2A 및 2B에서 시험된 동일한 M. 튜베르쿨로시스 민감성(A) 및 내성(B) 임상 분리물에 대해 시험된 실시예 2 G2 -Br에 대한 MIC 값을 제공한다.
Figure pct00164
도 4는 μM 단위로 획득된 특정 MIC 값(x)에 비한 특정 MIC 값을 갖는 균주의 수(y)로 플로팅된 G2-Br( 실시예 2 - 밝은 막대) 및 G4-Cl( 실시예 4 - 어두운 막대)에 대한 표 2A 내지 2D의 MIC 데이터의 그래픽 표현을 제공한다. 도 4에서 관찰될 수 있는 바와 같이, G4-Cl(실시예 4) 및 G2-Br(실시예 2)은 본 실험에서 시험된 M. 튜베르쿨로시스 임상 분리물 균주 거의 모두에 대해 0.1 μM 미만의 MIC 값을 나타내었다. 파괴는 1개 균주 G4-Cl(실시예 4)에 대해 0.2 μM 이하의 측정된 MIC; 1개 균주(G2-Br(실시예 2))에 대해 0.04 μM의 측정된 MIC; 40개 균주(G2-Br(실시예 2) 및 G4-Cl(실시예 4))에 대해 0.08 μM의 측정된 MIC; 1개 균주(G2-Br(실시예 2) 및 G4-Cl(실시예 4))에 대해 0.16 μM의 측정된 MIC; 및 임의의 균주에 대해 G2-Br(실시예 2) 또는 G4-Cl(실시예 4)에 대해 0.31 μM의 측정되지 않은 MIC이다.
실시예 20
일반적인 항미생물 활성 검정
전체 세포 항미생물 활성을 임상 검사 표준 연구소(Clinical and Laboratory Standards Institute; CLSI) 권장 절차, 문서 M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"을 이용하여 브로쓰 미세희석에 의해 결정하였다.
표 3은 실시예에 개시된 화합물에 대해 박테리아 균주 K12; E. 콜리 K12 tolC/Tn10; A. 바우만니이 ATCC 17978; 및 P. 아에루기노사 PA01에 대한 MIC 값을 제공한다. 관찰될 수 있는 바와 같이, 실시예의 화합물은 일반적으로 몇몇 병원성 그람 음성 박테리아뿐만 아니라 유출 펌프 결여 E. 콜리에 걸쳐 유의한 활성을 갖지 않는다. 그러나, 하기 표 4에 제시되는 바와 같이, 실시예에 개시된 화합물은 M. 튜베르쿨로시스에 대한 유의한 활성을 갖는다. 또한, 관찰될 수 있는 바와 같이, 4-할로겐이 결여된 트리사이클릭 비교기 벤즈옥사보롤(예를 들어, C2-H, C5-H 및 C12-H)은 이들 박테리아 균주에 대해 더 큰 활성을 갖는 반면, 벤즈옥사보롤의 1 위치와 7 위치 사이에 7원 고리인 제3 고리와 함께 3 위치에서 (S) 입체화학을 갖는 4-할로, 3-아미노메틸 치환을 추가로 갖는 벤즈옥사보롤 화합물(예를 들어, G2-Br 및 G4-Cl)은 이들 박테리아에 대해 매우 불량한 활성을 갖는다. 이는 M. 튜베르쿨로시스에 대한 이들 각각의 활성과 현저히 대조적이며, 여기서 4-할로 화합물은 일반적으로 매우 우수한 활성을 나타내지만, 4-할로겐이 없는 벤즈옥사보롤은 활성이 더 불량하였다(표 4A 및 4B에서 동일 세트의 화합물에 대한 M. 튜베르쿨로시스 MIC 값을 비교함).
표 3은 실시예에 개시된 화합물에 대해 박테리아 균주 K12; E. 콜리 K12 tolC/Tn10; A. 바우만니이 ATCC 17978; 및 P. 아에루기노사 PA01에 대한 MIC 값을 제공한다.
Figure pct00165
Figure pct00166
실시예 21
LeuRS 발현 및 정제
생화학 분석을 위해, 인간 미토콘드리아 및 세포질로부터의 E. 콜리 코돈-최적화된 에스케리키아 콜리(GenScript, Piscataway NJ, USA), 및 M. 튜베르쿨로시스에서 N-말단 6 히스티딘-태그화된 LeuRS를 과발현시켰다. E. 콜리 BL21(DE3) T7 RNA 중합효소 과발현 균주를 이용하여 Novagen(Madison, WI, USA)에 따라 N-말단 6 히스티딘-태그화된 LeuRS 단백질을 과발현시키고 정제하였다.
실시예 22
아미노아실화 검정
30℃에서 50 mM HEPES-KOH(pH 8.0), 30 mM MgCl2, 30 mM KCl, 13 μM L-[14C]류신(306 mCi/mmol, Perkin-Elmer), 15 uM 전체 E. 콜리 tRNA(Roche, Switzerland), 0.02% (w/v) BSA, 1 mM DTT, 0.2 pM LeuRS 및 4 mM ATP를 함유하는 80 μL 반응 혼합물을 이용하여 96-웰 미세역가 플레이트에서 실험을 수행하였다. 반응을 4 mM ATP의 첨가에 의해 개시시켰다. 7분 후, 반응을 켄칭시키고, tRNA를 50 μL의 10% (w/v) TCA의 첨가에 의해 침전시키고, 96-웰 니트로셀룰로스 막 필터 플레이트(Millipore Multiscreen HTS, MSHAN4B50)로 옮겼다. 이후, 각각의 웰을 100 μL의 5% TCA로 3회 세척하였다. 이후, 필터 플레이트를 가열 램프하에서 건조시키고, 침전된 L-[14C]류신 tRNALeu를 Wallac MicroBeta Trilux 모델 1450 액체 신틸레이션 계수기(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)를 이용한 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량하였다. 유일한 차이는 본 발명자가 맥주 효모(Roche Diagnostics GmbH)로부터 분리된 tRNA를 사용한 경우에 인간 세포질 LeuRS와 차이가 있었다.
실시예 23
IC 50 결정
효소 활성을 50%만큼 감소시키는 억제제 농도(IC50)를 결정하기 위해, 증가하는 농도의 화합물(Anacor Pharmaceuticals Inc., Palo Alto, CA, USA)을 LeuRS 효소, tRNA 및 L-류신과 함께 20분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 4 mM ATP의 첨가에 의해 개시시켰다. 7분 후에 반응을 중단시키고, 침전시키고, 계수하여 방사능을 정량하였다. IC50 값을 Graphpad Prism 소프트웨어 패키지(Graphpad Software Inc. (La Jolla, CA, USA)를 이용하여 결정하였다.
실시예 24
HepG2 세포독성 검정
플레이트를 계대배양하기 전날 HepG2 세포(HB-8065)에 새로운 배지(Essential Minimum Eagle Medium, EMEM, 5% 소 태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충됨)를 공급하였다. 플레이트 시딩일에, 배양 배지 중 100,000 세포/mL의 세포 현탁액을 제조하였다. 100uL의 배양 배지만 분배된 컬럼 11을 제외하고는 콜라겐 코팅된 투명 바닥을 갖는 흑색 96-웰 마이크로플레이트(Becton Dickinson)의 각각의 웰에 세포 현탁액(100uL)을 첨가하였다. 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 100% DMSO에서 스톡 용액으로부터 1:2의 연속 희석액을 제조함으로써 시험 물질의 10개 용량의 범위를 제조하고, 배지 중 각각의 용량의 1:200의 희석액을 제조하여 0.5%의 DMSO의 최종 농도를 달성하였다. 24시간 후, 배양 배지를 플레이트에서 제거하고, 150 uL의 시험 화합물 희석액을 2개의 복제물로 첨가하고, 150 uL의 배양 배지 중 0.5% DMSO를 컬럼 11 및 12에 첨가하였다(블랭크 대조군). 플레이트를 48 동안 37℃, 5% CO2, 95% 상대 습도에서 인큐베이션하였다. 이후, 배지를 제거하고, 200 uL의 새로운 배양 배지를 첨가하고, 50 uL의 레자주린 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 1시간 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 분리시켜, 15분 동안 빛으로부터 보호된 실온에서 형광을 안정화시켰다. 세포의 생존력을 판독하기 위해, 본 발명자는 레자주린(BDH)을 사용하였다. 레자주린은 대사 활성에 반응하여 비색 변화 및 형광 신호를 발생시키는 산화-환원 지표로 사용된다. 세포가 성장함에 따라, 대사 활성은 비-형광 청색으로부터 환원된 형광의 분홍색 형태로의 변화에 의해 표시되는 레자주린의 화학적 환원을 발생시킨다. 따라서, 레자주린 형광의 정도는 배양 시스템에서 살아 있는 세포의 수의 지표이다. 형광을 Microplate 판독기 1420 Multilabel HTS 계수기, Victor 2(Wallac)에서 515nm의 여기 파장 및 590nm의 방출 파장에서 측정하였다.
각각의 웰의 형광 값은 절대 값으로부터 백그라운드 값(컬럼 11의 평균)을 공제함으로써 보정된다. 억제의 백분율은 DMSO 대조군 웰(컬럼 12의 평균)에 대해 상대적으로 계산된다. 각각의 화합물에 대해, 이중 샘플의 평균 값이 계산되고, 곡선이 S자형 용량-반응(가변 기울기) 비선형 회귀 곡선 조정(GraphPad)에 적합화되어, IC50(Tox50)이 계산된다.
실시예 25
미코박테리움 튜베르쿨로시스에 대한 본원에 기재된 화합물의 효과
본 발명의 화합물을 미코박테리움 튜베르쿨로시스 종에 대한 항박테리아 활성에 대해 시험하고, 또한 HepG2 세포를 이용하여 인간 간 세포 세포독성에 대해 시험하였다. 본원에 기재된 바와 같은 예시적 화합물을 표 4A 및 4B에 제시된 바와 같이 비교기 화합물 C1-H 내지 C19-Br과 비교하였다.
표 4A는 특정 비교기 벤즈옥사보롤 화합물에 대한 LeuRS 억제 IC50 값, M. 튜베르쿨로시스 표준 균주 Mtb H37Rv에 대한 MIC 값, 인간 HepG2 세포에 대한 독성 값, 및 선택성 값을 제공한다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
표 4B는 하기 기재되는 실시예의 화합물에 대한 LeuRS 억제 IC50 값, M. 튜베르쿨로시스 표준 균주 Mtb H37Rv에 대한 MIC 값, 인간 HepG2 세포에 대한 독성 값, 및 선택성 값을 제공한다.
Figure pct00172
Figure pct00173
표 4B에서 관찰될 수 있는 바와 같이, 실시예 2, 4, 10 및 12(G2-Br, G4-Cl, G10-Br 및 G12-Cl)에 대해, 벤즈옥사보롤의 1 위치와 7 위치 사이에 7원 고리인 제3 고리를 갖고, 3 위치에서 (S) 입체화학을 갖는 4-할로, 3-아미노메틸 치환을 추가로 갖는 벤즈옥사보롤 화합물에 대하여 인간 HepG2 세포에 대한 독성에 비해 M. 튜베르쿨로시스의 성장 억제에 대해 증가된 선택성이 있는 것으로 보인다.
표 4A 및 4B는 할로겐 치환을 갖는 및 할로겐 치환을 갖지 않는 특정 벤즈옥사보롤 화합물, 벤즈옥사보롤 고리 구조의 위치 4에 할로겐 치환을 갖는 및 할로겐 치환을 갖지 않는 특정 벤즈옥사보롤 화합물, 및 특정 바이사이클릭 화합물의 비교를 제시한다. Mtb H37Rv MIC 값(B), 및 HepG2 세포 48h Tox50 값(A)으로부터, 이들 화합물에 대하여 인간 세포의 억제(독성)에 비한 M. 튜베르쿨로시스의 억제에 대한 선택성을 결정할 수 있다(표 4A 및 4B의 맨 우측 컬럼 참조).
화합물 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl은 각각 4177 및 12,500 초과의 M. 튜베르쿨로시스에 대한 선택성 지표를 갖는 것으로 밝혀졌다(표 4B 참조). 추가로, 표 4B에서 관찰되는 바와 같이, M. 튜베르쿨로시스에 대한 이들 화합물에 대한 IC50 값은 각각 0.13 및 0.1에서 마이크로몰 아래(sub-micromolar)인 것으로 밝혀졌다. 관찰될 수 있는 바와 같이, M. 튜베르쿨로시스에 대한 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl의 선택성 지표(SI)는 다른 벤즈옥사보롤 화합물에 비해 예기치 않게 개선되었다. 벤즈옥사보롤 고리의 C-4 위치에 할로겐 치환기 및 입체중심에서 "(S)" 상대 입체화학을 갖는 벤즈옥사보롤 고리의 위치 C3에서 아미노메틸 치환기를 갖는 벤즈옥사보롤 화합물인 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl은 놀랍게도 이들 화합물에 대하여 인간 세포의 억제(독성)에 비해 상기 특징 중 일부가 결여된 다른 벤즈옥사보롤 화합물보다 M. 튜베르쿨로시스에 대한 활성에 대해 더욱 선택적이다. 또한, 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl에 대한 M. 튜베르쿨로시스 H37Rv 균주에 대한 MIC 값은 본 연구에서 다른 벤즈옥사보롤 화합물과 대조적으로 둘 모두 0.1 μM 미만이다.
따라서, 표 4B에서 관찰되는 바와 같이, 화합물 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl은 각각 4177(실시예 2 G2-Br) 및 12,500 초과(실시예 4 G4-Cl)의 미코박테리움 튜베르쿨로시스에 대한 SI를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 SI 값은 놀랍게도 현재까지 시험된 비교기 화합물 중 어느 것보다 우수하다.
벤즈옥사보롤 고리의 C4에서의 클로로 또는 브로모 치환기의 첨가는 선택성 지표에서의 예기치 않은 증가를 제공한다. C2-H(라세미체; 벤즈옥사보롤 고리의 C4에 할로겐 치환기가 없음)는 26 초과의 선택성 지표를 갖는 반면, 실시예 1 G1-Br(라세미체; 벤즈옥사보롤 고리의 C-4에 브로모 치환기)은 277 초과의 SI를 갖는다. 유사하게, 26 초과의 SI를 갖는 C2-H에 비해 실시예 3 G3-Cl(라세미체; 벤즈옥사보롤 고리의 C-4에 클로로 치환기)은 106 초과의 SI를 갖는다.
벤즈옥사보롤 고리의 1 및 7 위치를 포함하는 제3 고리의 형성은 선택성 지표에서 예기치 않은 증가를 제공한다. 벤즈옥사보롤 고리의 C4 위치에 Br을 갖는 비-벤즈옥사보롤 비교기 화합물의 (S) 거울상 이성질체인 C4-Br은 320의 SI를 갖는 반면, C-4 위치에 Br을 갖는 벤즈옥사보롤의 (S) 거울상 이성질체인 실시예 2 G2-Br은 4177의 SI를 갖는다. 유사하게, 벤즈옥사보롤 고리의 C4 위치에 Cl을 갖는 비-벤즈옥사보롤 비교기 화합물의 (S) 거울상 이성질체인 C6-Cl은 363의 SI를 갖는 반면, C-4 위치에 Cl을 갖는 벤즈옥사보롤의 (S) 거울상 이성질체인 실시예 4 G4-Cl은 12,500 초과의 SI를 갖는다.
실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl의 SI를 벤즈옥사보롤 고리의 C4 위치에 H를 갖는 비-벤즈옥사보롤 비교기 화합물의 (S) 거울상 이성질체인 C5-H의 SI와 비교하는 경우, C4에 할로겐 치환기가 없는 상기 화합물의 SI가 단지 3인 것을 관찰할 수 있으며, 이는 상기 화합물이 인간 세포를 사멸시키는 것에 비해 M. 튜베르쿨로시스를 억제하는데 있어서 매우 적은 선택성을 갖는 것을 나타낸다.
7원 트리사이클릭 고리의 특정 치환기는 선택성 지표에서 예기치 않은 증가를 제공한다. 표 4B는 각각 167 초과 및 185 초과의 SI 지표를 갖는 실시예 9 G9-Br 및 실시예 11 G11-Cl을 제시하는 반면, 비교기 화합물 C9-Cl(C4에 클로로 치환기 및 7원 고리의 R3 및 R4에 -CH3 치환을 갖는 벤즈옥사보롤) 및 C10-H(C4에 수소 및 7원 고리의 R3 및 R4에 -CH3 치환을 갖는 벤즈옥사보롤)는 10의 SI 지표를 갖는다. 이는 R3 및 R4 위치에서의 치환이 이들 화합물에 대하여 인간 세포의 억제(독성)에 비해 M. 튜베르쿨로시스에 대한 선택성에 대해 선호되지 않는 것을 틀림없이 나타낸다. 이는 또한 벤즈옥사보롤 고리의 위치 C4에서 할로겐의 존재(C9-Cl 참조)가 R3/R4 위치에서 7원 트리사이클릭 고리의 R3 및 R4 둘 모두에서의 메틸 치환의 부정적 효과를 극복하기에 충분하지 않은 것을 암시한다.
다른 측면에서, 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl은 또한 벤즈옥사보롤 고리의 C4 위치에서 할로겐 치환기가 결여된 관련 개방 고리 벤즈옥사보롤(치환된 벤즈옥사보롤)보다 예기치 않게 높은 SI 값을 갖는다. C5-H에 대한 SI (5)와 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl에 대한 SI를 비교한다. 벤즈옥사보롤이 아니지만 벤즈옥사보롤 고리의 C4 위치에 할로겐을 갖는 벤즈옥사보롤은 할로겐이 없는 것에 비해 개선된 SI를 나타내지만, 이는 여전히 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl에 대한 SI보다 유의하게 낮은 SI 값을 나타낸다(C5-H와 C3-Br 및 C6-Cl을 비교하고; 이후 모든 3개의 C5-H, C3-Br 및 C6-Cl과 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl의 SI 값을 비교한다).
따라서, 본 발명의 벤즈옥사보롤, 특히 실시예 2 G2-Br 및 실시예 4 G4-Cl은 놀랍게도 인간 세포에 비해 M. 튜베르쿨로시스에 대하여 관련 벤즈옥사보롤의 SI와 비교하여 더 높은 SI를 나타낸다.
본 발명은 본원에 기재된 모든 다른 적합한 양태 및/또는 예시적 구체예와 함께 모든 양태의 조합을 포함하는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 모든 다른 적합한 양태 및/또는 예시적 구체예와 함께 모든 예시적 구체예의 조합을 포함하는 것이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 예 및 구체예는 단지 예시 목적을 위한 것으로, 이에 비춘 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이는 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    Figure pct00174

    상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 클로로 또는 브로모인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00175
    .
  4. 제 1항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00176
    .
  5. 제 1항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00177
    .
  6. 제 1항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00178
    .
  7. 제 1항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 III의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00179
    .
  8. 하기 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    Figure pct00180

    상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
  9. 제 8항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00181
    .
  10. 제 9항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00182
    .
  11. 제 9항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00183
    .
  12. 제 9항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00184
    .
  13. 제 9항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00185
    .
  14. 제 9항에 있어서, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00186
    .
  15. 제 9항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00187
    .
  16. 하기 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    Figure pct00188

    상기 식에서, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
  17. 제 16항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00189
    .
  18. 제 16항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00190
    .
  19. 제 16항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 하기 표시된 바와 같은 화학식 IIIa의 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00191
    .
  20. 하기 화학식 II의 구조를 포함하는 폐쇄 형태와 하기 화학식 III의 구조를 포함하는 개방 형태 사이에서 물의 존재하에서 평형 상태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00192

    Figure pct00193

    상기 식에서, X는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
  21. 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물과 하기 화학식 IIIa의 구조를 갖는 화합물 사이에서 물의 존재하에서 평형 상태인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00194

    상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택된다.
  22. 도 5에 제시된 바와 같은 단일 X-선 결정 구조를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 물의 존재하에서 하기 화학식 III 또는 하기 화학식 IIIa의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00195

    상기 식에서, X는 클로로 또는 브로모이고, R1 및 R2는 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택된다.
  25. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00196
    .
  26. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00197
    .
  27. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00198
    .
  28. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00199
    .
  29. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    Figure pct00200
    .
  30. 하기 제시된 바와 같은 구조로 구성된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00201
    .
  31. 구조가 하기와 같은 제 8항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물:
    Figure pct00202
    .
  32. 구조가 하기와 같은 제 8항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물:
    Figure pct00203
    .
  33. 구조가 하기와 같은 제 8항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물:
    Figure pct00204
    .
  34. 구조가 하기를 포함하는 화합물, (S)-(3-클로로-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드와 함께 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00205
    .
  35. 하기 구조를 갖는 화합물, (3S)-S-(3-클로로-8-메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드와 함께 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00206
    .
  36. 구조가 하기와 같은 화합물, (S)-(3-클로로-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H-1,6,9-트리옥사-9a-보라벤조[cd]아줄렌-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드와 함께 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pct00207
    .
  37. 구조가 하기와 같은 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염(HCl) 또는 디하이드로겐 술페이트(H2SO4) 염인, 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00208
    .
  38. 제 1항 내지 제 37항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드(hydriodide), 니트라이드, 카르보네이트, 모노하이드로겐카르보네이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 술페이트, 모노하이드로겐술페이트, 디하이드로겐술페이트, 또는 포스포네이트 염으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 1항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 말레에이트, 말로네이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 수베레이트, 푸마레이트, 글루카로네이트, 갈락투로네이트, 락테이트, 만델레이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, p-톨릴술포네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 또는 메탄술포네이트 염인 화합물.
  40. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 아르기네이트 또는 리시네이트 염을 포함하는 아미노산의 염인 화합물.
  41. 제 1항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드 염 또는 디하이드로겐술페이트 염인 화합물.
  42. 미코박테리아 또는 미코박테리아에 감염된 동물과 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 접촉시켜 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 미코박테리아의 복제를 예방하는 것을 포함하는, 동물에서 미코박테리아를 사멸시키고/시키거나 질병을 야기시키는 미코박테리아의 복제를 억제하는 방법.
  43. 제 23항에 있어서, 미코박테리아가 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)인 방법.
  44. 제 42항에 있어서, 질병이 결핵인 방법.
  45. 제 42항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
  46. 동물에서 미코박테리아 감염으로부터 발생하는 질병의 치료에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 따른 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 46항에 있어서, 미코박테리아 감염이 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염인 화합물.
  48. 제 46항에 있어서, 질병이 결핵, 나병, 요네병, 부루리(Buruli) 또는 베언즈데일(Bairnsdale) 궤양, 크론병, 폐 질병 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 윤활막, 건초, 국소 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군(Lady Windermere syndrome), MAC 폐 질병, 파종 미코박테리움 아비움 복합체(disseminated Mycobacterium avium complex; DMAC), 파종 미코박테리움 아비움 인트라셀룰라레 복합체(disseminated Mycobacterium avium intraceullulare complex; DMAIC), 핫-텁(hot-tub) 폐, MAC 유방염, MAC 화농근육염, 미코박테리움 아붐 파라튜베르쿨로시스(Mycobacterium avum paratuberculosis), 또는 육아종 질병으로부터 선택되는 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, 질병이 결핵인 화합물.
  50. 제 48항에 있어서, 동물이 인간인 화합물.
  51. 동물에서 미코박테리아 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 구조가 화학식 III 또는 화학식 IIIa를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  52. 제 51항에 있어서, 미코박테리아 감염이 미코박테리움 튜베르쿨로시스 감염인 용도.
  53. 제 52항에 있어서, 동물이 인간인 용도.
KR1020177025535A 2015-02-12 2016-02-12 벤즈옥사보롤 화합물 및 이의 용도 KR20170117156A (ko)

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