KR20170102359A - 항기생충 화합물 - Google Patents

항기생충 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170102359A
KR20170102359A KR1020177022577A KR20177022577A KR20170102359A KR 20170102359 A KR20170102359 A KR 20170102359A KR 1020177022577 A KR1020177022577 A KR 1020177022577A KR 20177022577 A KR20177022577 A KR 20177022577A KR 20170102359 A KR20170102359 A KR 20170102359A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trifluoromethyl
spiro
isothiazol
azetidine
isobenzofuran
Prior art date
Application number
KR1020177022577A
Other languages
English (en)
Inventor
제이슨 디. 스피크
조 비. 페럴레스
웨이밍 판
솔렝 클라리스 롤란드
Original Assignee
아비스타 파마 솔루션즈, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아비스타 파마 솔루션즈, 아이엔씨. filed Critical 아비스타 파마 솔루션즈, 아이엔씨.
Publication of KR20170102359A publication Critical patent/KR20170102359A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 이소티아졸린 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 무척추동물 해충, 특히 절지동물 해충 및 선충을 퇴치 또는 제어하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하여 무척추동물 해충을 제어하는 방법 및 상기 화합물을 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항기생충 화합물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 1월 16일 제출된 미국 임시 특허 출원 제62/104,364호의 이익을 청구하며, 그 전문은 참조로 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 살기생충 활성 (parasiticidal activity)을 갖는 스피로시클릭 (spirocyclic) 유도체를 포함한다. 본 발명은 바람직하게 이소티아졸린 모이어티 (isothiazoline moiety)를 갖는 스피로시클릭 아제티데닐-이소벤조푸란 (spirocyclic azetidenyl-isobenzofuran) 유도체를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 스피로시클릭 유도체를 제조하는 방법, 상기 스피로시클릭 유도체를 포함하는 조성물, 및 그 사용 방법을 포함한다.
개선된 항기생충제 (antiparasitics)를 필요로 하고, 특히 동물 건강에 사용하기 위한 개선된 살곤충제 (insecticides) 및 살비제 (acaricides)를 필요로 한다. 또한, 투여가 편리한 개선된 국소 및 경구 제품을 필요로 한다. 또한, 기생충에 대해 효과적으로 치료하기 위해 사용될 수 있는, 하나 이상의 활성 항기생충제를 포함하는 개선된 조성물을 필요로 한다. 이러한 개선은 하기를 포함하는 동물의 치료에 특히 유용할 수 있다: 조류 (birds) (예컨대, 닭 및 칠면조), 어류 (fish), 반려 동물 (companion animals) (예컨대, 고양이, 개, 라마 및 말), 및 가축 (livestock) (예컨대, 소, 바이슨 (bison), 돼지, 양, 사슴, 엘크 및 염소).
동물에 대한 현재 이용가능한 살곤충제 및 살비제 치료는 양호한 활성, 양호한 작용 속도, 또는 작용의 장기 지속을 항상 나타내는 것은 아니다. 대부분의 치료제는, 우연한 섭취로부터 신경독성 및 치사 (lethality)를 포함하는, 심각한 결과를 가질 수 있는 유해한 화학물질을 포함한다. 이러한 제제를 사용하는 사람에게 일반적으로 그 노출을 제한하는 것이 권고되었다. 애완동물의 고리 (collars)와 태그 (tags)가 몇가지 문제를 극복하기 위하여 이용되었지만, 이는 상기 동물에게 씹기, 섭취, 및 이후 독성 효과에 영향을 받기 쉽다. 그러므로, 현재의 치료는, 독성, 투여 방법 및 효능에 일부 의존하는, 다양한 정도의 성공을 달성한다. 또한, 몇가지 현재 이용가능한 제제는 기생충 내성으로 인해 효과적이지 않게 되었다.
효과적이고, 넓은 스펙트럼의 항기생충제의 이용가능성에도 불구하고, 내성 발생의 지속되는 위협을 극복할 수 있는, 더 안전하고, 더 편리하며, 효과적이고, 환경 친화적인 제품이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 특성을 입증하는, 신규한 이소티아졸린 스피로아제티디닐-이소벤조푸란 유도체를 포함한다.
본 발명은, 입체이성질체를 포함하는, 하기 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그 살충적 (pesticidal), 수의학적 (veterinary), 또는 약학적 허용가능한 염, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
상기에서,
각 R1A, R1B, 및 R1C는 개별적으로 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
R2는 할로알킬이며;
X는 결합 (bond), C(O), SO2, 또는 C(O)NH이고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 상기에서:
각 R1A, R1B, 및 R1C는 개별적으로 할로겐, 할로알킬, 또는 알킬이고;
R2는 할로알킬이며;
X는 결합, C(O), SO2, 또는 C(O)NH이고; 또한
R3은 알킬, 할로알킬, 또는 아릴이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 상기에서:
각 R1A, R1B, 및 R1C는 개별적으로 할로겐이고;
R2는 퍼플루오로알킬이며;
X는 -C(O)-, -SO2-, 또는 -C(O)NH-이고; 또한
R3은 할로알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 상기에서:
각 R1A 및 R1C는 할로겐이고, 또한 R1B는 다른 할로겐이고;
R2는 할로알킬, 바람직하게는 -CF3이며;
X는 -C(O)-이고; 또한
R3은 할로알킬, 바람직하게는 -CH2CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 상기에서:
각 R1A 및 R1C는 -Cl이고, 또한 R1B는 -F이고;
R2는 -CF3이며;
X는 -C(O)-이고; 또한
R3은 할로알킬, 바람직하게는 -CH2CF3이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 상기에서:
각 R1A 및 R1C는 -Cl이고, R1B는 -F이고;
R2은 -CF3이며;
X는 결합, C(O), SO2, 또는 C(O)NH이고; 또한
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
하나 이상의 구현예에서, R3은 알킬; 하나 이상의 알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 또는 아릴로 치환된 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 하나 이상의 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 또는 카르보닐로 치환된 시클로알킬; 헤테로시클릴; 아릴; 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴; 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 일 구현예는 살충적 허용가능한 담체 (pesticidally acceptable carrier)와 함께, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구용 조제(oral formulations), 주사용 조제 (injectable formulations), 및 국소 (topical), 피부 (dermal), 또는 피하 (subdermal) 조제를 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 상기 조제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 포유류, 조류, 및 어류를 포함하는 동물에게 투여되는 것으로 의도된다. 포유류의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 다른 가축류 또는 애완용 포유류 (domestic mammals)를 포함한다. 조류의 예로는 칠면조, 닭, 타조 및 다른 가축 또는 애완용 조류를 포함한다.
본 발명은 기생충에 의해 감염될 수 있는 존재위치 (locus), 예컨대 식물 또는 동물, 가령 포유류의 치료, 또는 기생충에 의한 존재위치의 감염 (infection) 또는 침입 (infestation)의 예방에 적합한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는 조합 치료법을 포함하고, 이에 의해 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물이 그대로, 또는 하나 이상의 다른 살충적 활성 물질, 가령 예를 들면, 살곤충제 (insecticides), 유인제 (attractants), 살균제 (sterilants), 살선충제 (nematicides), 살비제 (acaricides), 살진균제 (fungicides), 제초제 (herbicides)와, 완화제 (safeners), 비료 (fertilizers), 또는 성장 조절제 (growth regulators)와의 조합으로 그 제재 (preparations) 또는 조제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조합은 동일한 조제의 일부일 수 있거나, 또는 상기 존재위치로 개별적으로 또는 연이어 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는, 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는, 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제 (medicament)의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 존재위치에 투여하는 단계를 포함하는, 기생충 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 구현예는 하기로부터 선택된 본 발명의 화합물, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염이다:
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(4-플루오로페닐)술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-페닐-메타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸술포닐-에타논;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3-디메틸-부타-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]부타-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-페닐-에타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4,4,4-트리플루오로-부타-1-논;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(1-나프틸)메타논;
[(3Z,4Z)-4-알릴리덴-3-에틸리덴-시클로헥사-1,5-디엔-1-일]-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]메타논;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(4-모르폴리노페닐)메타논;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-프로필술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-페닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸-시클로프로필]메타논;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-테트라히드로피란-4-일-메타논;
1'-부틸-6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메톡시-에타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-이소프로폭시-에타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-에톡시-에타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸-프로파-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]프로파-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]에타논;
3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4-에톡시-시클로부-3-텐-1,2-디온;
3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3-옥소-프로판니트릴;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로파-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2-디플루오로-프로파-1-논;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메타논;
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메타논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로파-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]펜타-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헥사-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헵타-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]옥타-1-논;
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]노나-1-논;
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]; 및
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드.
본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물 및 살충적 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 다른 구현예는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 살충적 활성 물질을 포함하는 조합물 (combination)이다. 본 발명의 다른 구현예는, 본 발명의 화합물의 유효량을 존재위치에 적용하는 단계를 포함하는, 상기 존재위치에서 기생충을 제어하는 방법이다. 본 발명의 다른 구현예는, 본 발명의 화합물의 유효량을 피험체 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 피험체에서 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 벼룩 (flea) 또는 진드기 (tick)이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis ), 알. 산귀네우스 (R. sanguineus ), 디. 바리아블리스 (D. variablis ), 에이. 아메리카눔 (A. americanum ), 또는 아이, 스카풀라리스 (I. scapularis ) 이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 연충 (helminth)이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis)이다. 본 발명의 다른 구현예는 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다. 다른 구현예는 약제에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예는 화합물 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염이다. 다른 구현예는 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염, 및 하나 이상의 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다. 본 발명의 다른 구현예는 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염, 및 하나 이상의 다른 살충적 활성 물질을 포함하는 조합물이다. 본 발명의 다른 구현예는, 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염의 유효량을 존재위치로 적용하는 단계를 포함하는, 상기 존재위치에서 기생충을 제어하는 방법이다. 본 발명의 다른 구현예는, 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염의 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는 방법이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 벼룩 또는 진드기이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 크테노세팔리데스 펠리스 , 알. 산귀네우스 , 디. 바리아블리스, 에이. 아메리카눔, 또는 아이. 스카풀라리스이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 연충이다. 일 양태에서, 상기 기생충은 디로필라리아 임미티스이다. 본 발명의 다른 구현예는, 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염이다. 다른 구현예는, 약제에 사용하기 위한, 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염이다.
하나 이상의 양태 및 구현예는, 특별히 서술되지 않는 한, 다른 구현예에 포함될 수 있다. 즉, 모든 양태 및 구현예는 임의의 방법 또는 조합으로 조합될 수 있다.
정의
본원에 개시된 화합물을 언급할 때, 하기의 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 하기의 의미를 갖는다. 하기의 정의는, 제한되지 않고, 용어를 명확하게 정의하려는데 의미가 있다. 본원에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않는 경우, 이러한 용어가 불명확한 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 용어들이 그 허용된 의미안에서 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "알콕시 (alkoxy)"는 기 -OR을 나타내고, 여기서 R은 알킬이다. 예시되는 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는, "알킬 (alkyl)"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게 1-6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 지방족 히드로카르빌기 (aliphatic hydrocarbyl groups)를 나타낸다. 상기 탄화수소 사슬은 직쇄형 (straight-chained) 또는 분지쇄형 (branched)일 수 이다. 예시되는 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다. 유사하게, "알케닐 (alkenyl)" 기는 상기 사슬 중에 하나 이상의 이중 결합이 존재하는 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는, "시클로알킬 (cycloalkyl)"은, 3 내지 6개의 고리 원자 (ring atoms)를 포함하는, 불포화 또는 일부 포화된 탄화수소 고리 (hydrocarbon ring)를 나타낸다. 예시되는 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 뿐만 아니라 그 일부 포화된 버젼 (versions), 예컨대 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐을 포함한다.
본원에서 사용되는, "할로겐 (halogen)" 또는 "할로 (halo)"는 할로겐을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 할로겐은 바람직하게 Br, Cl, 또는 F이다.
본원에서 사용되는, "할로알킬 (haloalkyl)"은, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게 1-6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화된 지방족 히드로카르빌기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 수소 원자가, 이에 한정되는 것은 아니지만, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 퍼할로 (perhalo)기를 포함하는, 할로겐으로 치환된다. 상기 할로알킬 사슬은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 예시되는 알킬기는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 유사하게, "할로알케닐 (haloalkenyl)"기는 상기 사슬 중에 하나 이상의 이중 결합이 존재하는 할로알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는, "헤테로시클릴 (heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클 (heterocycle)"은 3 내지 6개의 고리 원자 및 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 불포화 또는 부분 포화된 고리를 나타내며, 상기 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 예시되는 헤테로시클릴기는 옥시란, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피롤리디닐, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 및 피페리디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는, "아릴 (aryl)"은 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 예시되는 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는, "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 5 내지 10개의 고리 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 예시되는 헤테로아릴기는 피리딜 (피리디닐), 푸란, 티오펜, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 및 피리미디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는, "선택적으로 치환된 (optionally substituted)"은 수소 원자의 치환을 나타내고, 이는 치환체 상에 존재할 수 있다. 고리 시스템을 토의하는 경우, 상기 선택적 치환은 통상적으로 보통-존재하는 수소를 1, 2, 또는 3개의 치환체로 대체시키는 것이다. 그러나, 직쇄형 및 분지쇄형 모이어티로 나타내는 경우, 치환의 수는 어디에나 수소가 보통 존재하는 곳에서 더 많이 발생할 수 있다. 상기 치환은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예시되는 치환은 니트로, -NR'R'', 시아노, -NR'COR''', 알킬, 알케닐, -C(O), -SO2R''', -NR'SO2R''', -SO2NR'R'', -CONR'R'', -CONHC6H5, 히드록시, 알콕시, 알킬술포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 메르캅토 (-SH), 티오알킬, 할로겐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하고, 여기서, R' 및 R''은 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 또는 알킬을 나타내거나; 또는 R' 및 R''이 질소 원자에 각각 부착되는 경우, 이들은 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, R'''은 알킬 또는 할로알킬이다.
본원에서 사용되는, 문구 살충적 (pesticidal) 또는 살충적으로 (pesticidally), 수의학적 (veterinary) 또는 수의학적으로 (veterinarily), 또는 약학적 (pharmaceutical) 또는 약학적으로 (pharmaceutically) 허용가능한 염 (acceptable salt)은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염을 나타내고, 이는 그 생물학적 특성을 보유하고, 또한 독성이 없지만, 그렇지 않다면 살충적, 수의학적, 또는 약학적 사용에 대해 바람직하지 않다. 이러한 염이 당분야에 알려져 있는 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 유기산 또는 무기산, 예컨대 히드로클로르산, 히드로브롬산, 술푸르산, 니트르산, 포스포르산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산 (picric acid), 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥-2-텐-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 술푸르산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산 (quinic acid), 무콘산 (muconic acid), 및 기타 산에 의해 형성된 산 부가 염 (acid addition salts).
염은, 단지 예로서, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 가령 할라이드, 예컨대 클로리드 및 브로미드, 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥-2-텐-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 무코네이트 등을 더 포함한다.
특정 경우에, 상기 서술된 치환체는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 기여할 수 있다. 동일한 분자식을 갖지만, 그 원자의 결합 특성 또는 순서 또는 그 원자들의 공간적 배열의 차이를 갖는 화합물을 "이성질체 (isomers)"라고 한다. 그 원자들의 공간적 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체 (stereoisomers)"라고 한다. 다른 것의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체 (diastereomers)"라고 하고, 서로 중첩되지 않는 거울상 (non-superimposable mirror images)인 입체이성질체를 "거울상이성질체 (enantiomers)"이라 한다. 화합물이 비대칭 중심 (asymmetric center)을 갖는 경우, 예를 들면 4개의 다른 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 형태를 특징으로 하는, Cahn and Prelog (Cahn et al., 1966, Angew . Chem. 78: 413-447, Angew . Chem ., Int . Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew . Chem ., Int . Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen, 1982, Angew . Chem. 94: 614-631, Angew . Chem. Internat . Ed. Eng. 21: 567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668)의 규칙에 따라 (R) 또는 (S)로 표시되거나, 또는 상기 분자가 편광의 평면을 회전시키는 방식을 특징으로 하는, 우회전성 (dextrorotatory) 또는 좌회전성 (levorotatory) (즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별의 거울상이성질체 또는 그 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물 (racemic mixture)"이라 한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고; 그러므로 이러한 화합물은 개별의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체 또는 그 혼합물으로 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 예를 들면, 화학식의 임의의 위치에서 입체화학의 명명법에 의해서, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 서술 및 명명은 개별의 거울상이성질체 및 혼합물, 라세미 또는 그 외의 것을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법이 당분야에 잘 알려져 있다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 입체이성질체가 염기에 의해 처리되었을 때를 나타낸다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 "입체화학적 순수 (stereochemically pure)"이다. 입체화학적 순수 화합물은 당분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해서 "순수 (pure)"로 인정될 수 있는 입체화학적 순도 (stereochemical purity)의 수준을 갖는다. 물론, 상기 순도 수준은 100% 미만일 수 있다. 특정 구현예에서, "입체화학적 순수 (stereochemically pure)"는 교대되는 이성질체 (alternate isomers)가 실질적으로 존재하지 않는, 즉 적어도 약 85% 이상 존재하지 않는 화합물을 나타낸다. 특별한 구현예에서, 상기 화합물은 적어도 약 85% 이상, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 다른 이성질체가 존재하지 않는다.
본원에서 사용되는, 용어 "피험체 (subject)" 및 "환자 (patient)"가 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 용어 "피험체 (subject)" 및 "피험체들 (subjects)"은 영장류 (primate), 예컨대 원숭이 가령 시노몰구스 원숭이 (cynomolgous monkey), 침팬지, 및 인간 또는 비-영장류 동물 (non-primate animal)을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 피험체는 인간이다. 다른 구현예에서, 상기 피험체는 반려 동물, 가령 개 또는 고양이이다. 부가의 구현예에서, 상기 피험체는 농업에 중요한 동물, 가령 양, 소, 말, 염소, 물고기, 돼지 또는 가금류 (가령 닭, 칠면조, 오리 또는 거위)이다.
또한, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적 허용가능한 프로드러그 (prodrug)가 또한 본 발명에 포함된다. 상기 약학적 허용가능한 프로드러그는, 가용매 분해 (solvolysis)에 의해서 또는 생리학적 조건 (physiological condition) 하에, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물을 나타낸다. 상기 프로드러그를 형성하는 기의 예로는 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 또는 "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198에 개시된 것을 포함한다. 상기 용어 프로드러그가 본 명세서를 통해 환자에게 투여되었을 때 활성 화합물을 제공하는, 화합물의 약학적 허용가능한 형태를 서술하기 위해서 사용된다. 약학적 허용가능한 프로드러그는 숙주에서 대사 (metabolized), 예를 들면 가수분해 또는 산화되어, 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 화합물을 나타낸다. 프로드러그의 통상적인 예로는 상기 활성 화합물의 기능적 모이어티에서 생물학적으로 불안정한 보호기 (biologically labile protecting groups)를 갖는 화합물을 포함한다. 프로드러그는, 상기 활성 화합물을 생성하기 위해, 산화 (oxidized), 환원 (reduced), 아민화 (aminated), 디아민화 (deaminated), 히드록실화 (hydroxylated), 디히드록실화 (dehydroxylated), 가수분해 (hydrolyzed), 탈가수분해 (dehydrolyzed), 알킬화 (alkylated), 디알킬화 (dealkylated), 아실화 (acylated), 디아실화 (deacylated), 포스포릴화 (phosphorylated), 디포스포릴화 (dephosphorylated)될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 모든 약학적 허용가능한 동위원소-표지된 (isotopically-labelled) 화합물을 포함하고, 상기에서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 그러나 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소 (isotopes)의 예로는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S의 동위원소를 포함한다. 예컨대 방사성 동위원소를 포함하는, 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물이 약물 또는 기질 조직 분포 연구 (drug or substrate tissue distribution studies)에서 유용할 수 있다. 방사성 동위원소 트리튬 (tritium), 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 편입의 용이성 및 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 듀테리움 (deuterium), 즉 2H에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성 (metabolic stability), 예를 들면 증가된 인 비보 반감기 (in vivo half-life) 또는 감소된 투여량 요건 (dosage requirements)으로부터 기인되는 특별한 치료적 잇점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 (positron emitting isotopes), 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은, 기질 수용체 점유율 (substrate receptor occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Topography: PET) 연구에 사용될 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물이 일반적으로 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 종래의 기술 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 수반된 실시예 및 제조에 개시된 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
화합물
살곤충 및 살비 활성을 갖는 이속사졸린 (isoxazoline) 유도체가 당분야에 개시되었다. 예를 들면, WO2007/105814, WO2008/122375, 및 WO2009/035004는 아미드가 연결된 특정 알킬렌을 포함한다. WO2010/032437에서는 벤질 아미드가 상기 이속사졸린에 대해 오르토 (ortho) 위치로 이동될 수 있다고 개시하였다. 또한, WO2007/075459에서는 5-원 내지 6-원 헤테로사이클로 치환된 페닐 이속사졸린을 개시하였고, WO2010/084067 및 WO2010/025998에서는 10원 내지 11원 융합된 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 페닐 이속사졸린을 개시하였다. 이속사졸린을 제조하기 위한 키랄 방법 (chiral processes)이 WO2011/104089 및 WO2009/063910에 보고되었다. 이속사졸린 아제티딘 유도체가 WO2012/017359에 공개되었다. 당뇨병 (diabetes) 및 고지질혈증 (hyperlipidemia)을 치료하기 위한 몇가지 스피로-아제티딘 이소벤조푸란 유도체가 WO2008/096746에 개시되었다. 또한, 스피로시클릭 이속사졸린이 최근 WO2012/120399에 공개되었다. WO2014/039489에서는 항기생충제로서 아제티디닐-이소벤조푸란을 포함하는 스피로시클릭 유도체를 개시하였지만, 그러나 상기 인용문은 헤테로시클릭 모이어티로서 이소티아졸린을 교시 또는 제시하지 않았다. WO2014/079935에서는 살곤충제로서 [4-(이소티아졸-3-일)아릴티오]아세트아미드 유도체의 제조를 개시하였고, WO2014/001121 및 WO2014/001120 각각은 살곤충제 화합물로서 이소티아졸 유도체의 제조를 개시하였지만, 그러나 아제티디닐-이소벤조푸란을 포함하지 않았다. WO2014/206911에서는 이소티아졸린 화합물을 개시하였지만, 그러나 그 개시는 임의의 아제티데닐-이소벤조푸란 모이어티는 결여되었다. WO2014/079941에서는 N-(아릴술파닐메틸) 카르복사미드 유도체에 기반한 살곤충제 화합물을 개시하였다. US2014378415에서는 이소티아졸린 화합물을 개시하였지만, 그러나 그 개시는 임의의 아제티데닐-이소벤조푸란 모이어티는 결여되었다. WO2009/112275는 살충적 축합된-고리 (condensed-ring) 아릴 화합물에 관한 것이지만, 그러나 그 개시는 임의의 아제티데닐-이소벤조푸란 모이어티는 결여되었다.
전술한 참조문헌은 어느 것도 비-이속사졸린 스피로시클릭 분자 (non-isoxazoline spirocyclic molecules) 또는 상기 화합물의 제조 방법을 교시 또는 제시하지 않았다. 전술한 인용문은 상기 화합물이, 반려 동물, 가축, 조류, 또는 어류에 대한 기생 종의 스펙트럼에 대해서, 특히 기생 형태 라이프사이클 단계의 범위에 대해 유용할 수 있다고 나타내지 않았다.
합성
일반적으로, 본 발명의 화합물이, 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 임의의 방법에 의해서, 제조, 분리 또는 수득될 수 있다. 예시되는 제조 방법이 하기 반응식에 의해서 개시되었다.
Figure pct00002
대안으로서, 상기 이소티아졸린이 하기 반응식에 따라 형성될 수 있다:
Figure pct00003
조성물 및 투여 방법
본원에 개시된 방법에 사용된 화학식 (I)의 화합물이, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 해당하는 경우 염의 형태를, 단독으로 또는 하나 이상의 상용가능하고, 또한 수의학적, 약학적, 또는 살충적 허용가능한 담체, 예컨대 희석제 또는 아쥬반트 (adjuvants)와 조합 또는 다른 제제와 조합된 형태로 포함하는 수의학적, 약학적 또는 살충적 조성물을 사용하여, 특정 구현예에서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 이소티아졸린 유도체 또는 그 염, 및 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구용 조제, 주사용 조제, 및 국소, 피부 또는 피하 조제를 포함하는 다양한 형태일 수 있다.
상기 조성물은 경구 용도 (oral use), 예를 들면, 식이 보조제 (dietary supplements), 구내정 (troches), 로젠지 (lozenges), 츄어블 (chewables), 정제 (tablets), 경질 (hard) 또는 연질 (soft) 캡슐 (capsules), 에멀젼 (emulsions), 수성 또는 오일형 현탁액 (suspensions), 수성 또는 오일형 용액 (solutions), 분산가능한 파우더 (dispersible powders) 또는 그래뉼 (granules), 시럽 (syrups), 또는 엘릭시르 (elixirs)에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도를 위한 조성물이 수의학적, 약학적, 또는 살충적 조성물의 제조에 대한 당분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 또한 상기 조성물은, 훌륭하고 맛좋은 제재를 제공하기 위해서, 감미제 (sweetening agents), 고미제 (bittering agents), 향미제 (flavoring agents), 착색제 (coloring agents) 및 보존제 (preserving agents)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비-독성, 약학적 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함할 수 있다. 상기 부형제는, 예를 들면, 비활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 그래뉼제 (granulating agent) 및 붕해제 (disintegrating agent), 예를 들면, 콘스타치 (corn starch), 또는 알긴산; 결합제 (binding agents), 예를 들면, 스타치, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제 (lubricating agents), 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제가 코팅되지 않을 수 있고, 또는 상기는, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸쳐서 지속된 작용을 제공하기 위해서, 알려져 있는 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 조제는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 상기 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 상기 활성 성분이 물 또는 혼화성 용매 (miscible solvents) 가령 프로필렌 글리콜, PEGs 및 에탄올, 또는 오일 매질 (oil medium), 예를 들면, 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
상기 조성물은 수중유형 (oil-in-water) 또는 유중수형 (water-in-oil) 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 아라키스 오일 (arachis oil), 또는 미네랄 오일 (mineral oil), 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제 (emulsifying agents)가 자연-발생 포스파티드 (naturally-occurring phosphatides), 예를 들면, 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모놀레에이트, 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 에멀젼은 감미제, 고미제, 향미제 및 보존제를 포함할 수 있다.
상기 조제의 일 구현예에서, 상기 조성물은 미크로에멀젼 (microemulsion)의 형태이다. 미크로에멀젼이 액체 담체 비히클 (vehicle)로 적합하다. 미크로에멀젼은 수성상, 오일상, 계면활성제 및 보조계면활성제 (cosurfactant)를 포함하는 4중 시스템이다. 이들은 반투명하고, 등방성 (isotropic) 액체이다. 미크로에멀젼은 상기 오일상 중 수성상의 미세액적 (microdroplets)의 안정한 분산액, 또는 반대로 수성상 중 오일상의 미세액적의 안정한 분산액으로 이루어진다. 상기 미세액적의 크기는 200 nm 미만 (에멀젼은 1000 내지 100,000 nm) 이다. 계면막 (interfacial film)은 표면-활성 (surface-active: SA) 분자와 보조-표면-활성 (co-surface-active: Co-SA) 분자가 교대로 이루어지고, 계면 장력 (interfacial tension)을 낮춤으로써, 미크로에멀젼이 자연스럽게 형성되도록 한다. 상기 오일상의 일 구현예에서, 상기 오일상이 미네랄 또는 식물성 오일, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드 또는 트리글리세리드, 또는 대안으로서 이들 화합물들의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 상기 오일상의 일 구현예에서, 상기 오일상은 트리글리세리드를 포함하고; 상기 오일상의 다른 구현예에서, 상기 트리글리세리드는 중간쇄 (medium-chain) 트리글리세리드, 예를 들면 C8-C10 카프릴산/카프르산 트리글리세리드이다. 다른 구현예에서, 상기 오일상은 약 2 내지 약 15%; 약 7 내지 약 10%; 및 약 8 내지 약 9% v/v의 미크로에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된 % v/v 범위를 나타낸다. 상기 수성상은, 예를 들면, 물 또는 글리콜 유도체, 가령 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함한다. 상기 글리콜 유도체의 일 구현예에서, 상기 글리콜이 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 상기 수성상은 상기 미크로에멀젼내 약 1 내지 약 4% v/v의 비율로 표시될 것이다. 상기 미크로에멀젼에 대한 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 (polyglycolyzed) C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함한다. 상기 계면활성제 외에, 보조계면활성제는 단쇄 (short-chain) 알콜, 가령 에탄올 및 프로판올을 포함한다. 일부 화합물은 전술한 3가지 성분들, 예를 들면, 수성상, 계면활성제 및 보조계면활성제에 공통적이다. 그러나, 동일한 조제의 각 성분에 대해 다른 화합물을 사용하는 것은 진료의 (practitioner)의 숙련도 안에서 가능하다. 계면활성제/보조계면활성제의 양에 대한 일 구현예에서, 상기 보조계면활성제 대 계면활성제의 비율은 약 1/7 내지 약 1/2일 것이다.
보조계면활성제의 양에 대한 다른 구현예에서, 상기 미크로에멀젼 중 약 25 내지 약 75% v/v의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55% v/v의 보조계면활성제를 형성할 것이다.
오일형 현탁액이, 식물성 오일, 예를 들면 아타키스 오일, 올리브 오일, 들깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 가령 액체 파라핀 중 상기 활성 성분을 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 상기 오일형 현탁액은 농후제 (thickening agent), 예를 들면, 밀랍 (beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 감미제, 가령 수크로스, 사카린 또는 아스파탐, 고미제, 및 향미제가 첨가되어, 맛 좋은 경구 제재를 제공한다. 항산화제 (anti-oxidant) 가령 아스코르브산, 또는 다른 알려져 있는 보존제의 첨가에 의해서 상기 조성물이 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로-발생되는 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 가령 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 가령 전술된 것을 포함할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 그래뉼은, 상기 활성 성분을, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 전술한 것에 의해 예시된다. 부가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 고미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르가 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 조제될 수 있다. 이러한 조제는 또한 완화제 (demulcent), 보존제, 향미제(들) 및 착색제(들)를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성 (oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액이 상기에 개시된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제재는 비-독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 (Ringer's solution) 및 등장 소듐 클로리드 용액이다. 보조용매 (Cosolvents) 가령 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다. 보존제, 가령 페놀 또는 벤질 알콜이 사용될 수 있다.
또한, 멸균, 고정유 (fixed oils)가 용매 또는 현탁 매질로 종래에 사용되었다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산 가령 올레산은 주사용 제재에서 그 사용을 찾았다.
국소, 피부 및 피하 조제는 에멀젼, 크림, 연고, 겔 또는 페이스트를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 유기 용매는, 이에 한정되는 것은 아니지만: 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르 가령 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알콜, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예컨대, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 디에틸 프탈레이트, 또는 상기 용매들의 적어도 둘의 혼합물을 포함한다.
비히클 또는 희석제로서, 본 발명의 조성물은 식물 오일 (plant oils) 가령, 이에 한정되는 것은 아니지만, 대두 오일, 그라운드넛트 (groundnut) 오일, 캐스터 오일, 콘 오일, 면실유, 올리브 오일, 포도씨 오일, 해바리기 오일 등; 미네랄 오일 가령, 이에 한정되는 것은 아니지만, 바셀린 (petrolatum), 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 고리형 탄화수소, 또는 대안으로서, 예를 들면 중간쇄 (가령 C8-C12) 트리글리세리드를 포함할 수 있다.
투여량 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 활성제가 약 0.05 내지 10% 중량/부피의 농도로 상기 조제 중에 존재한다.
상기 화학식 (I)의 화합물이 그대로, 또는 다른 살충적 활성 물질, 가령, 예를 들면 살곤충제, 유인제, 살균제, 살선충제, 살비제, 살진균제, 제초제와의 조합, 및 완화제, 비료, 및/또는 성장 조절제와의 조합으로 그 제재 또는 조제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들면 활성을 증가시키기 위해 동일한 활성 범위 (sphere of activity)를 갖는 하나 이상의 제제, 또는 활성의 범위를 넓히기 위해 다른 활성 범위를 갖는 물질과 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 소위 퇴치제 (repellents)와 조합될 수 있다. 상기 화학식 (I)의 화합물과 다른 적합한 항기생충제를 조합시킴으로써, 상기 항기생충 활성이 향상될 뿐만 아니라, 큰 경제적 손실을 발생시키는 대부분의 상기 기생충이 커버될 것이다. 더욱이, 이러한 작용은 내성의 형성을 피하는데 실질적으로 기여할 것이다. 조합 파트너 및 특히 바람직한 조합 파트너의 바람직한 그룹을 하기에 열거하였고, 이로인해 조합은 화학식 (I)의 화합물 외에 하나 이상의 상기 파트너를 포함할 수 있다. 적합한 파트너는 아폭솔라너 (afoxolaner), 사롤라너 (sarolaner), 플루랄라너 (fluralaner), 또는 그 조합일 수 있다. 개별로 열거된 제제가 화학식 (I)의 화합물과 조합하여, 독립적으로 임의의 다른 하나 이상의 열거된 제제와 함께, 사용될 수 있다.
상기 혼합물 중 적당한 파트너는 살생제 (biocides), 즉 살곤충제 및 살비제를 다양한 활성 기전 (mechanism of activity), 예를 들면, 키틴 합성 억제제, 성장 조절제, 소아 호르몬 (juvenile hormones)으로 작용하는 활성 성분, 성충 제거제 (adulticides), 광역 살곤충제, 광역 살비제 및 살선충제로 작용하는 활성 성분, 및 구충약 (anthelminthics) 및 곤충- 및 진드기-방지 물질 (deterring substances), 퇴치제 또는 분리제 (detachers)일 수 있다. 적합한 살곤충제 및 살비제의 비-제한적인 예는 하기와 같다:
1. 아바멕틴 (Abamectin), 2. 아세페이트 (Acephate), 3. 아세퀴노실 (Acequinocyl), 4. 아세트아미프리드 (Acetamiprid), 5. 아세토프롤 (Acetoprole), 6. 아크리나트린 (Acrinathrin), 7. AKD-1022, 8. 알라니카르브 (Alanycarb), 9. 알디카르브 (Aldicarb), 10. 알독시카르브 (Aldoxycarb), 11. 알레트린 (Allethrin), 12. 알파-시페르메트린 (Alpha-cypermethrin), 13. 알파메트린 (Alphamethrin), 14. 아미도플루메트 (Amidoflumet), 15. 아미트라즈 (Amitraz), 16. 아나바신 (Anabasine), 17. 아베르멕틴 B1 (Avermectin B1), 18. 아자디라크틴 (Azadirachtin), 19. 아자메티포스 (Azamethiphos), 20. 아진포스-에틸 (Azinphos-ethyl), 21. 아진포스-메틸 (Azinphos-methyl), 22. 아조시클로틴 (Azocyclotin), 23. 바실루스 서브틸, 톡신 (Bacillus subtil, toxin), 24. 바실루스 투린지엔시스 (Bacillus thuringiensis), 25. 벤클로티아즈 (Benclothiaz), 26. 벤디오카르브 (Bendiocarb), 27. 벤푸라카르브 (Benfuracarb), 28. 벤술타프 (Bensultap), 29. 벤족시메이트 (Benzoximate), 30. 베타-시플루트린 (Beta-cyfluthrin), 31. 베타-시페르메트린 (Beta-cypermethrin), 32. 비페나제이트 (Bifenazate), 33. 비펜트린 (Bifenthrin), 34. 바이오알레트린 (Bioallethrin), 35. 바이오레스메트린 (Bioresmethrin), 36. 비스트리플루론 (Bistrifluron), 37. BPMC, 38. 브로펜프록스 (Brofenprox), 39. 브로모포스 A (Bromophos A), 40. 브로모프로필레이트 (Bromopropylate), 41. 부펜카르브 (Bufencarb), 42. 부프로페진 (Buprofezin), 43. 부토카르복심 (Butocarboxim), 44. 카두사포스 (Cadusafos), 45. 카르브아릴 (carbaryl), 46. 카르보푸란 (Carbofuran), 47. 카르보페노티온 (Carbophenothion), 48. 카르보술판 (Carbosulfan), 49. 카르타프 (Cartap), 50. 클로에토카르브 (Chloethocarb), 51. 클로란트라닐리프롤 (Chlorantraniliprole), 52. 클로르에톡시포스 (Chlorethoxyfos), 53. 클로르페나피르 (Chlorfenapyr), 54. 클로르펜빈포스 (Chlorfenvinphos), 55. 클로르플루아주론 (Chlorfluazuron), 56. 클로르메포스 (Chlormephos), 57. 클로르피리포스 (Chlorpyrifos), 58. 클로르피리포스-메틸 (Chlorpyrifos-methyl), 59. 크로마페노지드 (Chromafenozide), 60. 시스-레스메트린 (Cis-Resmethrin), 61. 클로펜테진 (Clofentezin), 62. 클로티아니딘 (Clothianidin), 63. 코우마포스 (Coumaphos), 64. 시아노포스 (cyanophos), 65. 시클로프로트린 (cycloprothrin), 66. 시예노피라펜 (Cyenopyrafen), 67. 시플루메토펜 (Cyflumetofen), 68. 시플루트린 (Cyfluthrin), 69. 시할로트린 (Cyhalothrin), 70. 시헥사틴 (Cyhexatin), 71. 시미아졸 (Cymiazole), 72. 시페르메트린 (Cypermethrin), 73. 시페노트린 (Cyphenothrin), 74. 시로마진 (Cyromazine), 75. 델타메트린 (Deltamethrin), 76. 데메톤 M (Demeton M), 77. 데메톤 S (Demeton S), 78. 데메톤-S-메틸 (Demeton-S-methyl), 79. 디아펜티우론 (Diafenthiuron), 80. 디아지논 (Diazinon), 81. 디클로펜티온 (Dichlofenthion), 82. 디클로르보스 (Dichlorvos), 83. 디코폴 (Dicofol), 84. 디크로토포스 (Dicrotophos), 85. 디시클라닐 (Dicyclanil), 86. 디에티온 (Diethion), 87. 디플로비다진 (Diflovidazin), 88. 디플루벤주론 (Diflubenzuron), 89. 디메플루트린 (Dimefluthrin), 90. 디메토에이트 (Dimethoate), 91. 디메틸빈포스 (dimethylvinphos), 92. 디노부톤 (Dinobuton), 93. 디노카프 (Dinocap), 94. 디노테푸란 (Dinotefuran), 95. 디오페놀란 (Diofenolan), 96. 디옥사티온 (Dioxathion), 97. 디술포톤 (Disulfoton), 98. DNOC, 99. 도라멕틴 (Doramectin), 100. DPX-HGW86, 101. 에디펜포스 (Edifenphos), 102. 에마멕틴 (Emamectin), 103. 엠펜트린 (Empenthrin), 104. 엔도술판 (Endosulfan), 105. 에스펜발레라트 (Esfenvalerat), 106. 에티오펜카르브 (Ethiofencarb), 107. 에티온 (Ethion), 108. 에티프롤 (Ethiprole), 109. 에토프로포스 (Ethoprophos), 110. 에토펜프록스 (Etofenprox), 111. 에톡사졸 (Etoxazole), 112. 에트림포스 (Etrimphos), 113. 페나미포스 (Fenamiphos), 114. 페나자퀸 (Fenazaquin), 115. 펜부타틴 옥시드 (Fenbutatin oxide), 116. 페니트로티온 (Fenitrothion), 117. 페노부카르브 (Fenobucarb), 118. 페노티오카르브 (Fenothiocarb), 119. 페녹시카르브 (Fenoxycarb), 120. 펜프로파트린 (Fenpropathrin), 121. 펜피록시메이트 (Fenpyroximate), 122. 펜티온 (Fenthion), 123. 펜발레레이트 (Fenvalerate), 124. 피프로닐 (Fipronil), 125. 플로니크아미드 (Flonicamid), 126. 플루아크리피림 (Fluacrypyrim), 127. 플루아지남 (Fluazinam), 128. 플루아주론 (Fluazuron), 129. 플루벤디아미드 (Flubendiamide), 130. 플루시클록수론 (Flucycloxuron), 131. 플루시트리네이트 (Flucythrinate), 132. 플루페네림 (Flufenerim), 133. 플루페녹수론 (Flufenoxuron), 134. 플루펜프록스 (Flufenprox), 135. 플루메트린 (Flumethrin), 136. 포노포스 (Fonophos), 137. 포르모티온 (Formothion), 138. 포스티아제이트 (Fosthiazate), 139. 푸브펜프록스 (Fubfenprox), 140. 프라티오카르브 (Furathiocarb), 141. 감마-시할로트린 (Gamma-cyhalothrin), 142. 할펜프록스 (Halfenprox), 143. 할로페노지드 (Halofenozide), 144. HCH, 145. 헵테노포스 (Heptenophos), 146. 헥사플루무론 (Hexaflumuron), 147. 헥시티아족스 (Hexythiazox), 148. 히드라메틸논 (Hydramethylnon), 149. 히드로프렌 (Hydroprene), 150. 이미다클로프리드 (Imidacloprid), 151. 이미프로트린 (Imiprothrin), 152. 인독사카르브 (Indoxacarb), 153. 곤충-활성 진균 (insect-active fungi), 154. 곤충-활성 선충 (insect-active nematodes), 155. 곤충-활성 바이러스 (insect-active viruses), 156. 이프로벤포스 (Iprobenfos), 157. 이소펜포스 (Lsofenphos), 158. 이소프로카르브 (Isoprocarb), 159. 이속사티온 (Isoxathion), 160. 이베르멕틴 (Ivermectin), 161. 카란진 (Karanjin), 162. 키노프렌 (Kinoprene), 163. 람바-시할로트린 (Lamba-Cyhalothrin), 164. 레피멕틴 (Lepimectin), 165. 루페누론 (Lufenuron), 166. 말라티온 (Malathion), 167. 메카르밤 (Mecarbam), 168. 메술펜포스 (Mesulfenphos), 169. 메타플루미존 (Metaflumizone), 170. 메트알데히드 (Metaldehyde), 171. 메트아미도포스 (Methamidophos), 172. 메티다티온 (Methidathion), 173. 메티오카르브 (Methiocarb), 174. 메토밀 (Methomyl), 175. 메토프렌 (Methoprene), 176. 메토트린 (Methothrin), 177. 메톡시페노지드 (Methoxyfenozide), 178. 메토플루트린 (Metofluthrin), 179. 메톨카르브 (Metolcarb), 180. 메톡사디아존 (Metoxadiazone), 181. 메빈포스 (Mevinphos), 182. 밀베멕틴 (Milbemectin), 183. 밀베마이신 옥심 (Milbemycin oxime), 184. 모노크로토포스 (Monocrotophos), 185. 목시덱틴 (Moxidectin), 186. 날레드 (Naled), 187. 니코틴 (Nicotine), 188. 니텐피람 (Nitenpyram), 189. 노발루론 (Novaluron), 190. 노비플루무론 (Noviflumuron), 191. 오메토에이트 (Omethoate), 192. 옥사밀 (Oxamyl), 193. 옥시데메톤 M (Oxydemethon M), 194. 옥시데프로포스 (Oxydeprofos), 195. 파라티온 (Parathion), 196. 파라티온-메틸 (Parathion-methyl), 197. 페르메트린 (Permethrin), 198. 페노트린 (Phenothrin), 199. 펜토에이트 (Phenthoate), 200. 포레이트 (Phorate), 201. 포살론 (Phosalone), 202. 포스메트 (Phosmet), 203. 포스파미돈 (Phosphamidon), 204. 폭심 (Phoxim), 205. 피리미카르브 (Pirimicarb), 206. 피리미포스 A (Pirimiphos A), 207. 피리미포스 M (Pirimiphos M), 208. 폴리낙틴스 (Polynactins), 209. 프랄레트린 (Prallethrin), 210. 프로페노포스 (Profenofos), 211. 프로플루트린 (Profluthrin), 212. 프로메카르브 (Promecarb), 213. 프로파포스 (Propafos), 214. 프로파르지트 (Propargite), 215. 프로폭수르 (Propoxur), 216. 프로티오포스 (Prothiofos), 217. 프로토에이트 (Prothoate), 218. 프로트리펜부트 (Protrifenbute), 219. 피메트로진 (Pymetrozine), 220. 피라클로포스 (Pyrachlofos), 221. 피라플루프롤 (Pyrafluprole), 222. 피레스메트린 (Pyresmethrin), 223. 피레트린 (Pyrethrin), 224. 피레트룸 (Pyrethrum), 225. 피리다벤 (Pyridaben), 226. 피리달릴 (Pyridalyl), 227. 피리다펜티온 (Pyridaphenthion), 228. 피리플루퀴나존 (Pyrifluquinazon), 229. 피리미디펜 (Pyrimidifen), 230. 피리프롤 (Pyriprole), 231. 피리프록시펜 (Pyriproxyfen), 232. 퀴날포스 (Quinalphos), 233. 레스메트린 (Resmethrin), 234. 로테논 (Rotenone), 235. RU 15525, 236. 사바딜라 (Sabadilla), 237. 살리티온 (Salithion), 238. 셀라멕틴 (Selamectin), 239. 실라플루오펜 (Silafluofen), 240. 스피네토람 (Spinetoram), 241. 스피노사드 (Spinosad), 242. 스피로디클로펜 (Spirodiclofen), 243. 스피로메시펜 (Spiromesifen), 244. 스피로테트라매트 (Spirotetramat), 245. 술코푸론 소듐 (Sulcofuron sodium), 246. 술플루라미드 (Sulfluramid), 247. 술포텝 (Sulfotep), 248. 황 (Sulfur), 249. 술프로포스 (Sulprofos), 250. 타우-플루발리네이트 (Tau-fluvalinate), 251. 테부페노지드 (Tebufenozide), 252. 테부펜피라드 (Tebufenpyrad), 253. 테부피림포스 (Tebupirimfos), 254. 테플루벤주론 (Teflubenzuron), 255. 테플루트린 (Tefluthrin), 256. 테메포스 (Temephos), 257. 테르부포스 (Terbufos), 258. 테트라클로르빈포스 (Tetrachlorvinphos), 259. 테트라디폰 (Tetradifon), 260. 테트라메트린 (Tetramethrin), 261. 티아클로프리드 (Thiacloprid), 262. 티아메톡삼 (Thiamethoxam), 263. 티오시클람 (Thiocyclam), 264. 티오디카르브 (Thiodicarb), 265. 티오파녹스 (Thiofanox), 266. 티오나진 (Thionazin), 267. 티오술타프 (Thiosultap), 268. 투린지엔신 (Thuringiensin), 269. 톨펜피라드 (Tolfenpyrad), 270. 트랄로메트린 (Tralomethrin), 271. 트란스플루트린 (Transfluthrin), 272. 트리아라텐 (Triarathene), 273. 트리아자메이트 (Triazamate), 274. 트리아조포스 (Triazophos), 275. 트리클로르폰 (Trichlorfon), 276. 트리플루무론 (Triflumuron), 277. 트리메타카르브 (Trimethacarb), 278. 바미도티온 (Vamidothion), 279. 바닐리프롤 (Vaniliprole), 280. XMC (3,5,-크실릴메틸카르바메이트) (XMC (3,5,- Xylylmethylcarbamate)), 281. 크실릴카르브 (Xylylcarb), 282. 제타-시페르메트린 (Zeta-cypermethrin), 283. 제타메트린 (Zetamethrin), 284. ZXI 8901, 285. 데미디트라즈 (Demiditraz), 286. 아폭솔라너 (Afoxolaner), 287. 사롤라너 (Sarolaner), 288. 플루랄라너 (Fluralaner).
적당한 구충제의 비-제한적인 예로, 몇가지 대표예는 살곤충제 및 살비제 활성 뿐만 아니라 구충제 활성을 가지며, 하기를 포함한다:
(A1) 아바멕틴 (Abamectin), (A2) 알벤다졸 (Albendazole), (A3) 캄벤다졸 (Cambendazole), (A4) 클로산텔 (Closantel), (A5) 디에틸카르바마진 (Diethylcarbamazine), (A6) 도라멕틴 (Doramectin), (A7) 에모데프시드 (Emodepside), (A8) 에프리노멕틴 (Eprinomectin), (A9) 페반텔 (Febantel), (A10) 펜덴다졸 (Fendendazole), (A11) 플루벤다졸 (Flubendazole), (A12) 이베르멕틴 (Ivermectin), (A13) 레바미솔 (Levamisol), (A14) 메벤다졸 (Mebendazole), (A15) 밀베멕틴 (Milbemectin), (A16) 밀베마이신 옥심 (Milbemycin Oxime), (A17) 모란텔 (Morantel), (A18) 목시덱틴 (Moxidectin), (A19) 니트로스카네이트 (Nitroscanate), (A20) 옴팔로틴 (Omphalotin), (A21) 옥산텔 (Oxantel), (A22) 옥스펜다졸 (Oxfendazole), (A23) 옥시벤다졸 (Oxibendazole), (A24) 페노티아진 (Phenothiazine), (A25) 피페라진 (Piperazine), (A26) PNU-97333, (A27) PNU-141962, (A28) 프라지콴텔 (Praziquantel), (A29) 피란텔 (Pyrantel), (A30) 티아벤다졸 (Thiabendazole), (A31) WO2005044784에 개시된 트리클라벤다졸 아미노 아세토니트릴 유도체.
적당한 퇴치제 및 분리제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
(R1) DEET (N,N-디에틸-m-톨루아미드)
(R2) KBR 3023, 피카리딘 (picaridin), N-부틸-2-옥시카르보닐-(2-히드록시)-피페리딘
(R3) 시미아졸 (Cymiazole), N,-2,3-디히드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-2,4-크실리덴.
상기-명시된 조합 파트너는 당 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 런던 The British Crop Protection Council의 Pesticide Manual의 다양한 에디션, North American Compendiums, Inc.의 수의학적 제품의 개설 (Compendium)의 다양한 에디션, Pesticide Common Names의 개설의 다양한 에디션 및 미국 뉴저지 라웨이의 The Merck Index, Merck & Co., Inc.의 Merck Veterinary Manual의 다양한 에디션에 대부분이 서술되었다.
인간 또는 다른 포유동물에게 전달하기 위한, 상기 이소티아졸린 유도체를 포함하는 약학적 제재는 바람직하게 단위 투여량 형태 (unit dosage form)이고, 상기 제재가 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 (unit doses)으로 나눠진다. 상기 단위 투여량 형태가 별개의 양의 상기 제재를 포함하는 포장된 제재, 가령 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 (vials) 또는 앰플 (ampoules) 형태의 파우더일 수 있다. 또한, 상기 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 포장된 형태로 이들의 적당한 수일 수 있다.
단위 투여량 제재 중 활성 성분의 정량은, 특별한 적용 및 상기 활성 성분의 효능에 따라, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 가변 또는 조정될 수 있다. 상기 조성물은 원한다면 다른 상용가능한 치료제를 포함할 수 있다.
인간 또는 다른 포유동물에서 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 치료적 사용에서, 치료 방법에 사용된 화합물이 간격 (interval) 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 바람직한 간격은 매일 (daily), 매주 (weekly), 매월 (monthly), 분기별 (quarterly), 반년마다 (semi-annually), 또는 매년 (annually)일 수 있다. 상기 투여량 (dosages)이 환자의 요건, 예를 들면, 치료될 사람 또는 포유동물의 크기, 치료될 질환의 중증도, 투여 경로, 및 사용될 화합물(들)의 효능에 따라 가변될 수 있다. 특별한 상황에 대한 적절한 투여량 및 투여 경로의 결정은 진료의의 숙련도 안에 있다. 일반적으로, 상기 치료가 상기 화합물의 최적의 투여량보다 더 적은 투여량으로 시작되어서, 상기 감염의 특별한 상황하에 최적의 효과에 도달될 때까지 작은 증가량 (small increments)으로 증가될 수 있다. 편의상, 전체 일일 투여량 (total daily dosage)이, 원한다면 하루 동안 몇 부분으로 나눠서, 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 그 입체이성질체, 및 화학식 (I) 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물, 그 입체이성질체, 및 그 수의학적 허용가능한 염, 및 수의학적 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체가 제어를 위한 외부 구충제 (ectoparasiticides), 및 동물에서 상기 외부 기생충 (ectoparasite)에 의해 나타나는 감염 또는 침입의 치료에 유용하다. 외부 구충제, 특히 살비제 및 살곤충제로서의 용도를 갖는 본 발명의 화합물들이 개시되었다. 이들은, 척추동물, 특히, 반려 동물, 가축, 및 가금류를 포함하는 온혈 척추동물 및 어류와 같은 냉혈 척추동물에 기생하는 진드기, 곤충 및 요각류 (copepods)에 대한, 수의학적 약제, 가축 축산 (livestock husbandry) 및 공중 건강의 유지의 분야에 사용될 수 있다. 외부 기생충의 비-제한적인 예로는 하기를 포함한다: 진드기 (ticks) (예컨대, 익소데스 종 (Ixodes spp .), (예컨대, 아이. 리시누스 (I. ricinus ), 아이. 헥사고누스 (I. hexagonus)), 리피세팔루스 종 ( Rhipicephalus spp .) (예컨대, 알. 산귀네우스 ), 부필루스 종 ( Boophilus spp .), 암블리옴마 종 ( Amblyomma spp .) (예컨대, 에이. 아메리카눔 , 에이. 마쿨라툼 (A. maculatum ), 에이. 트리스테 (A. triste), 에이. 파르붐 (A. parvum ), 에이. 카젠넨세 (A. cajennense ), 에이. 오발 레 (A. ovale ), 에이. 오블론고구타툼 (A. oblongoguttatum ), 에이. 아우레올라툼 (A. aureolatum), 에이. 카젠넨스 (A. cajennense )), 히알롬마 종 ( Hyalomma spp .), 해 마피살리스 종 ( Haemaphysalis spp .), 데르마센토르 종 ( Dermacentor spp.) (예컨대, 디. 바리아빌리스 (D. variabilis), 디. 안데르소니 (D. andersoni), 디 마르기나투스 (D. marginatus )), 또는 오르니토도루스 종 ( Ornithodorus spp .), 등); 진드기 (mites) (예컨대, 데르마니스수스 종 (Dermanyssus spp .), 사르콥테스 종 (Sarcoptes spp .) (예컨대, 에스 . 스카비에이 (S. scabiei )), 프소롭테스 종 (Psoroptes spp .) (예컨대, 피. 보비스 (P. bovis )), 오토덱테스 종 ( Otodectes spp.), 코리옵테스 종 ( Chorioptes spp .), 데모덱스 종 ( Demodex spp .), (예컨대, 디. 폴리쿨로룸 (D. folliculorum ), 디. 카니스 (D. canis), 및 디. 브레비스 (D. brevis)) 등; 식모류 (chewing lice) 및 흡혈이 (sucking lice) (예컨대, 다말리니아 종 ( Damalinia spp .), 리노그나투스 종 ( Linognathus spp .), 체일레티엘라 종 ( Cheyletiella spp .), 해마토피누스 종 ( Haematopinus spp .), 솔 레놉테스 종 ( Solenoptes spp .), 트리코덱테스 종 ( Trichodectes spp .), 펠리콜라 종 ( Felicola spp .), 등); 벼룩 (fleas) (예컨대, 시포납테라 종 ( Siphonaptera spp.), 크테노세팔리데스 종 ( Ctenocephalides spp .), 등); 흡혈 파리 (biting flies), 각다귀 (midges), 및 모기 (mosquitos) (예컨대, 타바니다에 종 (Tabanidae spp .), 해마토비아 종 ( Haematobia spp .), 무스카 종 ( Musca spp .), 스 토목시 종 ( Stomoxys spp .), 데마토비아 종 ( Dematobia spp .), 코클리오마이아 종 (Cochliomyia spp .), 시물리이대 종 ( Simuliidae spp .), 세라토포고니대 종 (Ceratopogonidae spp .), 사 이코디대 종 ( Psychodidae spp .), 아에데스 종 ( Aedes spp .), 쿨렉스 종 ( Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp .), 루실리아 종 ( Lucilia spp .), 플레보토무스 종 ( Phlebotomus spp .), 루조미아 종 ( Lutzomyia spp.), 등); 베드버그 (bed bugs) (예컨대, 속 시멕스 (genus Cimex ) 및 과 시미시대 (family Cimicidae ) 내의 곤충); 및 유충 (grubs) (예컨대, 히포데르마 보비스 ( Hypoderma bovis ), 에이취 . 리네아툼 (H. lineatum )); 및 요각류 (예컨대, 속 레페오프테이루스 (genera Lepeophtheirus) 및 속 칼리구스 ( Caligus )를 포함하는 목 시포노스토마토이다 (Order Siphonostomatoida) 내의 바다물이 (sea lice)).
본 발명의 화합물이 내부 기생충 (endoparasites), 예를 들면, 사상충 (heartworm), 회충 (roundworm), 십이지장충 (hookworm), 편충 (whipworm), 디스토마 (fluke), 및 촌충 (tapeworm)을 포함하는, 연충 (예컨대, 흡충 (trematodes), 촌충 (cestodes), 및 선충)의 치료에 또한 사용될 수 있다. 상기 위장관 회충은, 예를 들면, 오스테르타기아 오스테르타기 (Ostertagia ostertagi ) (억제된 애벌레 (inhibited larvae) 포함), 오. 리라타 (O. lyrata ), 해몬쿠스 플라세이 (Haemonchus placei ), 에이취 . 시밀리스 (H. similis ), 에이취 , 콘토르투스 (H. contortus ), 톡소카라 카니스 ( Toxocara canis), 티. 레오니나 (T. leonina ), 티. 카티 (T. cati ), 트리코스트론길루스 악세 이 ( Trichostrongylus axei ), 티. 콜루브리포르미스 (T. colubriformis ), 티. 론지 스피쿨라리스 (T. longispicularis ), 쿠페리아 온코포라 ( Cooperia oncophora ), 시. 펙티나타 (C. pectinata ), 시. 푼크타타 (C. punctata ), 시. 수르나바다 (C. surnabada) (동의어. 맥마스터리 (mcmasteri )), 시. 스파툴라 (C. spatula), 아스 카리스 수움 (Ascaris suum ), 효스트론길루스 루비두스 ( Hyostrongylus rubidus ), 부노스토뭄 프레보토뭄 (Bunostomum phlebotomum ), 카필라리아 보비스 ( Capillaria bovis ), 비. 트리고노세팔룸 (B. trigonocephalum ), 스트론길로이데스 파필로수스 ( Strongyloides papillosus), 에스 . 란소미 (S. ransomi ), 오에소파고스토뭄 ( Oesophagostomum radiatum), 오. 덴타툼 (O. dentatum ), 오. 콜룸비아눔 (O. columbianum ), 오. 콰드리스피눌라툼 (O. quadrispinulatum ), 트리추리스 종 ( Trichuris spp .), 등을 포함한다. 다른 기생충은 하기를 포함한다: 십이지장충 (예컨대, 안실로스토마 카니눔 (Ancylostoma caninum ), 에이. 투배포르메 (A.tubaeforme), 에이. 브라질리엔스 (A. braziliense ), 운시나리아 스테노세팔라 (Uncinaria stenocephala )); 폐선충 (lungworms) (예컨대, 딕티오카울루스 비비파 루스 (Dictyocaulus viviparus ) 및 메 타스트론길루스 종 ( Metastrongylus spp); 안충 (eyeworms) (예컨대, 텔라지아 종 (Thelazia spp.)); 기생 단계 유충 (parasitic stage grubs) (예컨대, 히포데르마 보비스 (Hypoderma bovis ), 에이취 . 리네아툼 (H. lineatum ), 데르마토비아 호미니 스 ( Dermatobia hominis )); 신충 (kidneyworms) (예컨대, 스테파누루스 덴타투스 (Stephanurus dentatus )); 검정 파리 (screw worm) (예컨대, 코클리오미아 호미니 보락스 ( Cochliomyia hominivorax ) (애벌레 (larvae)); 상과 (super-family)의 필라리오이데아 (Filarioidea) 및 온코세르시다에 과 (Onchocercidae Family)의 사상 (filarial) 선충. 온코세르시다에 과 내의 사상 선충의 비-제한적인 예는 속 브루기아 종 (genus Brugia spp.) (즉, 비. 말라이 (B. malayi ), 비. 파한기 (B. pahangi ), 비. 티모리 (B. timori ), 등), 우체레리아 종 (Wuchereria spp.) (즉, 더블유. 반크로프티 (W. bancrofti ) 등), 디로필라리아 종 (Dirofilaria spp.) (디. 임미티스 (D. immitis ), 디. 레펜스 (D. repens), 디. 우르시 (D. ursi), 디. 테누이스 (D. tenuis ), 디. 스펙탄스 (D.spectans), 디. 루트라에 (D. lutrae 등), 디페탈로네마 종 (Dipetalonema spp.) (즉, 디. 레콘디툼 (D reconditum), 디. 레펜스 (D. repens), 등), 온코세르카 종 (Onchocerca spp.) (즉, 오. 깁소니 (O. gibsoni ), 오. 구투로사 (O. gutturosa), 오.볼불루스 (O. volvulus ) 등), 엘라에오포라 종 (Elaeophora spp.) (이. 보미 (E. bohmi ), 이. 엘라피 (E. elaphi ), 이. 포엘리 (E. poeli ), 이. 사기타 (E. sagitta ), 이. 쉬네이데리 (E. schneideri ) 등), 만소넬라 종 (Mansonella spp.) (즉, 엠. 오자르디 (M. ozzardi ), 엠 페르스탄스 (M. perstans ), 등), 및 로아 종 (Loa spp.) (즉, 엘. 로아 (L. loa)) 를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 화합물이 기생충 감염 또는 침입을 치료하기 위해서 사용되고, 상기 기생충은 벼룩 또는 진드기이다. 특히, 바람직한 구현예에서, 상기 기생충은 시. 펠리스 (C. felis ), 알. 산귀네이스 (R. sanguineis ), 에이. 아메리카눔 , 아이. 스카풀라리스 , 에이. 마쿨라테 (A. maculate), 디. 바리아빌리스 (D. variabilis ), 또는 아이. 리시누스 (I. ricinus ) 이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 속 디로필라리아 (genus Dirofilaria) (즉, 디. 이미티스 (D. immitis), 디. 레펜스 (D. repens), 디. 우르시 (D. ursi ), 디 테누이스 (D. tenuis ) 등) 내의 연충/사상 선충으로부터 내부 기생충 감염을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물, 그 입체이성질체, 및 그 수의학적 또는 약학적 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 다른 수의학적 제제와 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 반려 동물, 가축, 조류 및 어류에 상처를 주거나, 또는 이들에서 질병의 벡터로서 전파되거나 또는 작용하는 외부 기생충, 내부 기생충 및 곤충의 제어에서 특별한 가치가 있다.
본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물과, 선택적으로 적어도 하나의 부가의 수의학적 제제와의 적합한 조합이 동물에게 직접 투여될 수 있거나 및/또는 이를 동물이 거주하는 국소 환경 (가령, 베딩 (bedding), 우리 (enclosures) 등)에 적용함으로써 간접적으로 투여될 수 있다. 직접 투여는 피험체 동물 (subject animal)의 피부 (skin), 털 (fur), 또는 깃털 (feathers)을 상기 화합물(들)과 접촉시키거나, 또는 상기 화합물들을 상기 동물에게 먹이로 주거나 또는 주사하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 바와 같이, 상기 화학식 (I)의 화합물, 그 입체이성질체 및 그 수의학적 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 부가의 수의학적 제제와의 조합은 알 (egg), 약충 (nymph), 애벌레 (larvae), 유충 (juvenile) 및 성충 (adult) 단계를 포함하는 곤충 및 기생충의 다양한 라이프사이클 단계의 제어 및 처리에 가치가 있다고 사료된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 적어도 하나의 부가의 수의학적 제제와 선택적으로 수의학적 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체와의 조합을, 상기 동물에 의해서 운반된 기생충으로부터 사람 기생 감염 또는 침입에 대한 가능성을 감소 또는 제거, 및 동물이 거주하는 환경을 개선시키기 위해서, 양호한 건강 상태에 있는 동물에게 적용하는 단계를 포함하는 그 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명은 명백하게 표 1에 개시된 화합물을 포함한다. 치료적 허용가능한 양의 상기 화합물을 포함하는 조성물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 조성물은 수의학적 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 그 혼합물을 더 포함할 수 있다. 상기 조성물은 기생충 감염 또는 침입을 치료 및/또는 예방하기 위해, 이를 필요로 하는 동물에게 투여될 수 있다. 상기 조성물은 본원에 개시된 바와 같이 부가의 수의학적 제제를 더 포함할 수 있다.
참조번호 화합물명
1 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논
2 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
3 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(4-플루오로페닐)술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
4 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-페닐-메타논
5 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸술포닐-에타논
6 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
7 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3-디메틸-부타-1-논
8 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]부타-1-논
9 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-페닐-에타논
10 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4,4,4-트리플루오로-부타-1-논
11 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(1-나프틸)메타논
12 [(3Z,4Z)-4-알릴리덴-3-에틸리덴-시클로헥사-1,5-디엔-1-일]-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]메타논
13 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(4-모르폴리노페닐)메타논
14 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-프로필술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
15 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
16 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
17 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-페닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
18 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸-시클로프로필]메타논
19 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-테트라히드로피란-4-일-메타논
20 1'-부틸-6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
21 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
22 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메톡시-에타논
23 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-이소프로폭시-에타논
24 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-에톡시-에타논
25 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸-프로파-1-논
26 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]프로파-1-논
27 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]에타논
28 3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4-에톡시-시클로부-3-텐-1,2-디온
29 3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3-옥소-프로판니트릴
30 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로파-1-논
31 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2-디플루오로-프로파-1-논
32 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메타논
33 [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메타논
34 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로파-1-논
35 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]펜타-1-논
36 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헥사-1-논
37 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헵타-1-논
38 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]옥타-1-논
39 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]노나-1-논
40 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
41 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
실험 절차:
합성
하기 실시예는 화학식 (I)의 대표적인 화합물의 합성을 나타내었다. 이들 실시예는 본원에 개시된 구현예들의 범위를 제한하는 것으로 의도되지도 해석되지도 않는다. 본원에서 특별히 개시된 것 이외에, 다양한 구현예들이 실시될 수 있다는 것은 명백할 것이다. 본원의 교시를 고려하여 다양한 수정 및 변형이 가능할 수 있고, 이는 상기 범위내에 있다.
체류 시간 (retention time) 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 액체 크로마토그래피-질량 분석 (Liquid chromatography - mass spectrometry: LCMS) 실험이 하기 방법 A, B 및 C의 하나 이상을 사용하여 실시되었다:
방법 A: Waters BEH C18, 3.0 x 30 mm, 1.7 ㎛가 하기 조건으로 사용되었다: 50 ℃의 온도 및 1.5 mL/분의 유속 (flow rate), 2 ㎕ 주입, 이동상 (mobile phase)(A): 0.1%의 포름산 및 1%의 아세토니트릴을 갖는 물, 이동상 (B): 0.1%의 포름산을 갖는 MeOH; 체류 시간은 분 (minutes)으로 제공됨.
방법 A 상세: (I)는 2.2분 선형 구배에서 15-95 % (B)의 구배로 UV PDA 검출과 함께 양이온 및 음이온 전기분무 모드 (electrospray mode)로 UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 (diode array detector) G1315C 및 Agilent 6130 질량 분석기를 갖춘 Binary Pump G1312B를 작동시켰고, (II)는 95 % (B)에서 0.8분 동안 유지시켰고, (III)은 0.1분의 선형 구배로 95-15 % (B)로 감소시켰고, (IV) 15 % (B)에서 0.29분 동안 유지시켰다;
방법 B:　 Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 x 50 mm, 3.5 ㎛가 하기 조건에서 사용되었다: 50 ℃의 온도, 0.8 mL/분의 유속, 2 ㎕ 주입, 이동상 (A): 0.1%의 포름산 및 1%의 아세토니트릴을 갖는 물, 이동상 (B): 0.1%의 포름산을 갖는 MeOH; 체류 시간은 분으로 제공됨.
방법 B 상세: (I)는 2.5분 선형 구배에서 5-95 % (B)의 구배로 220 및 254 nm에서 UV-검출과 양이온 및 음이온 전기분무 모드로 UV/Vis 다이오드 어레이 검출기 G1315C 및 Agilent 6130 질량 분석기를 갖춘 Binary Pump G1312B를 작동시켰고, (II)는 95 % (B)에서 0.5분 동안 유지시켰고, (III)은 0.1분의 선형 구배에서 95-5 % (B)로 감소시켰고, (IV) 5 % (B)에서 0.29분 동안 유지시켰다.
방법 C : 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 Shimadzu LC-10AT LC 시스템에 연결된 API 150EX 질량 분석기가 사용되었다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 장치를 갖는다. LC가 Agilent ZORBAX XDB 50 x 2.1 mm C18 컬럼과 0.5 mL/분 유속을 사용하여 수행되었다. 용매 A: 95% 물, 0.01% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴; 용매 B: 아세토니트릴. 상기 구배는 하기에 개시되었다. 0-0.5 분: 2% 용매 (B); 0.5-2.5 분: 2% 용매 B 내지 95% 용매 (B); 2.5-4.0 분: 95% 용매 (B); 4.0-4.2 분: 95% 용매 (B) 내지 2% 용매 B; 4.2-6.0 분: 2% 용매 (B).
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정 조건의 더 상세한 기재를 제공한다. 그러나, 본원에 완전하게 개시되고, 또한 청구범위에서 인용된 바와 같은, 본 발명은 하기의 도식 또는 제조 방식의 세부 사항으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1: 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논
중간체 1: tert-부틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트
Figure pct00004
THF (16mL) 중 4-브로모-2-(클로로메틸)-1-아이오도벤젠 (2.0g, 6.04mmol, 1 eq)의 용액에, 이소프로필마그네슘 클로리드 리튬 클로리드 복합체 (5.11mL, 1.3M in THF, 1.1 eq)가 약 5분에 걸쳐 첨가되었고, 내부 온도는 -15 ℃를 초과하지 않았다. 반응이 -15 ℃에서 30분 동안 교반되었다. 그 후 THF (4mL) 중 1-Boc-3-아제티디논 (1.24g, 1.2 eq)의 용액이 적상으로 (dropwise)으로 첨가되었고; 내부 온도는 -30 ℃이었다. 상기 반응이 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 시트르산 (1M의 14mL)의 용액으로 퀀칭되었다. 이는 MTBE로 추출되고, 또한 유기층이 수성 NaHCO3 및 브라인 (brine)으로 세척되었고, MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 또한 감압 하에 농축되었다. 상기 조 황색 오일 (crude yellow oil)이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography) (헵탄 중 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)로 처리되었다. 1.6g의 tert-부틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트가 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 - 1.50 (m, 9 H) 4.11 (d, J=9.42 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=9.42 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H)
중간체 2: tert-부틸 5'-아세틸-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트
Figure pct00005
15 mL의 에탄올을 포함하는 신틸레이션 바이알 (scintillation vial)에, Pd(OAc)2 (8.3 mg, 0.037 mmol) 및 DPPP (31 mg, 0.073 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 용기가 아르곤으로 퍼지되었고 (purged), 캡핑되었고 (capped), 또한 60 ℃로 18시간 동안 가열되었다. 상기에, tert-부틸 5'-브로모-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.74 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.21 mL, 1.5 mmol)이 첨가되었고, 상기 혼합물이 90 ℃로 5분 동안 가열되었다. 부틸 비닐 에테르 (0.2 mL, 1.5 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 90 ℃로 4시간 동안 아르곤 하에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었고, 1.0N HCl (21 mL)이 첨가되었고, 2시간 동안 RT에서 교반되었다. 상기 반응이 sat-NaHCO3로 중화되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기상이 농축되고, 잔류물 (residue)이, 헵탄 중 0 내지 40%의 에틸 아세테이트로 용출되는, 40 g의 Redi-Sep 컬럼을 사용하여 정제되어서, 0.17 g의 tert-부틸 5'-아세틸-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트가 수득되었다. H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
중간체 3: 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure pct00006
5-브로모-2-플루오로-1,3-디클로로벤젠 (7.0 g, 28.7 mmol)이 실온에서 THF (50 mL) 중 아르곤 하에 교반되었고, 이소프로필마그네슘 클로리드 리튬 클로리드 복합체 (24.3 mL, 1.3 M in THF, 1.1 eq)가 1분에 걸쳐 첨가되었고, RT에서 30분 동안 교반되었다. 상기에, 피페리딘 트리플루오로아세트아미드 (5.6 mL, 1.32 eq)가 약 1분에 걸쳐서 0 ℃에서 첨가되었고, 상기 반응이 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응이 수성 포화된 NH4Cl (50 mL)로 퀀칭되었고, MTBE (2 x 50 mL)로 추출되었다. 용매가 감압 하에 제거되었고, 조 생성물 (crude product)이, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출되는, 12 g Redi-Sep 컬럼을 사용하여 정제되어서, 3.5 g의 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논이 수득되었다. H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.06 (dd, 2H, J 1 = 6.2 Hz, J 2 = 0.9 Hz).
중간체 4: tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부-2-테노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트
Figure pct00007
Dean-Stark 헤드 및 하나의 가지에서 상부에 응축기 및 다른 가지에 질소 유입구를 구비한 100 mL의 가지 3개 달린 둥근 바닥 플라스크 (three necked round bottom flask) 내 톨루엔과 a,a,a-트리플루오로 톨루엔의 용매 혼합물 (40 mL, 1:1, vol/vol) 중에, 개시 물질인, tert-부틸 5'-아세틸-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트 (5.5 g, 18.1 mmol), 1-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 (5.44 g, 1.15 eq)이 용해되었다. 상기 반응 혼합물이 110 ℃로 가열되었고, 세슘 카르보네이트 (0.5 g)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 1시간 동안 가열되었고, 그 후 다른 0.1 g의 세슘 카르보네이트가 첨가되었고, 다른 1시간 동안 매우 느린 질소 스트림 하에 가열이 계속되었다. TLC 분석으로 여전히 개시 물질이 남아 있었고, 또 다른 0.1 g의 세슘 카르보네이트가 첨가되었고, 가열이 또 다른 1시간 동안 계속되었다. 이러한 과정이 3번 이상 반복되었다 (전체 세슘 카르보네이트의 양 = 1.0 g, 전체 반응 시간 = 6 h). 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각되었고, 실리카겔의 쇼트 패스 (short path)를 통해서 여과되었고, MTBE로 린스되었고 (rinsed), 또한 농축되었다. 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (flash silica gel column chromatography) (헵탄 중 0 내지 20%의 에틸 아세테이트로 용출되는 330 g RediSep 컬럼)를 사용하여 조 생성물이 정제되어서, 8 g의 tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부-2-테노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트가 수득되었다. H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.34 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 1.49 (s, 9H).
중간체 5: tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3-티오아세틸-4,4,4-트리플루오로부타노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트
Figure pct00008
상기 개시 물질인, tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부-2-테노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트 (3.0 g, 6.0 mmoL)가 디클로로메탄 (14 mL) 중에 용해되었고, 상기 용액에 티오아세트산 (2.6 mL, 6.0 eq) 및 2방울의 트리에틸아민이 첨가되었고, 수득된 혼합물이 실온에서 96시간 동안 아르곤 하에 교반되었다. 용매가 감압 하에 제거되었고, 상기 조 생성물이 플래시 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제되어서, 1.3 g의 tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3-티오아세틸-4,4,4-트리플루오로부타노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트가 수득되었다. HNMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
중간체 6: tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부타노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트
Figure pct00009
메탄올 (23 mL) 중 tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3-티오아세틸-4,4,4-트리플루오로부타노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.3 mmol)의 용액에, 메탄올 (0.58 mL, 1.1 eq) 중 25 wt.%의 소듐 메톡시드의 용액이 첨가되었고, 상기 수득된 혼합물이 실온에서 30분 동안 질소 하에 교반되었다. 상기 반응이 HOAc (0.13 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 브라인으로 세척되었다. 상기 유기 추출물이 농축되었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 30%의 에틸 아세테이트)로 처리되어서, 흔적량 (trace amount)의 tert-부틸 5'-[3-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3-메르캅토-4,4,4-트리플루오로부타노일]-3'H-스피로[아제티딘-3,1'-이소벤조푸란]-1-카르복실레이트를 갖는 티올 생성물 530 mg이 수득되었다. HNMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.17 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.31 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).
중간체 7: tert-부틸 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)이소티아졸리딘-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복실레이트
Figure pct00010
물 (9 mL) 중 포타슘 히드록시드 (182 mg)의 용액 중 중간체 6 (530 mg)의 용액에, 물 (18 mL) 중 포타슘 히드록시드 (273 mg)의 용액 중 히드록실아민-O-술폰산 (183 mg, 2 eq)의 용액이 첨가되었고, 수득된 혼합물이 실온에서 30분 동안 질소 하에 교반되었다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되었고, 브라인으로 세척되었다. 유기 추출물이 농축되었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 처리되어서, 부분입체이성질체의 혼합물로서 150 mg의 중간체 7이 수득되었다.
중간체 8: 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
Figure pct00011
에틸아세테이트/톨루엔 (1/1) 중 중간체 7의 용액에, p-톨루엔 술폰산 (3 eq)이 첨가되었다. 상기 반응이 교반되었고, 100 ℃로 1시간 동안 가열되었다. 용매가 진공 하에 제거되었다. 조 생성물이 역상 컬럼 크로마토그래피 (reverse phase column chromatography) (수성 HCl (0.1% 부피) 중 10 내지 100% 아세토니트릴)로 처리되어서, 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]이 수득되었다.
화합물 1: 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논
Figure pct00012
DMF (1.2mL) 중 중간체 8 (16mg, 33.5nmol, 1eq)의 용액에, N-메틸모르폴린 (0.2 mmol, 6eq), 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.1mmol, 3eq), HOBt (15.4mg, 3eq) 및 EDCI (19.3mg, 3eq)가 첨가되었다. 반응이 실온에서 밤새 교반되었다. 반응이 물 (5 방울)로 퀀칭되었고, DMSO에서 희석되었다. 상기 용액이 역상 컬럼 크로마토그래피 (물 중 15 내지 100% 메탄올)로 직접 처리되었다. 11mg의 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논이 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 4.16 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 2 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 7.59 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.96 Hz, 1 H)
실시예 2
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
Figure pct00013
DCM (1.5mL) 중 중간체 8 (18mg, 37.7nmol, 1eq)의 용액에, TEA (75.4 nmol, 2eq) 및 2,2,2-트리플루오로에틸이소시아네이트 (5.2mg, 1.1eq)가 첨가되었다. 반응이 실온에서 밤새 교반되었다. 용매가 저압 하에 증발되어서, 백색 고형물이 유도되었다. EtOAc에 용해되었고, 이를 물로 세척되었고, 진공 하에 농축되었다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트)로 처리되었다. 15mg의 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드가 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.85 (q, J=9.39 Hz, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 (d, J=18.35 Hz, 1 H) 4.19 - 4.23 (m, 2 H) 4.29 - 4.33 (m, 2 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.00 Hz, 1 H)
실시예 3
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(4-플루오로페닐)술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
Figure pct00014
1,2-디클로로에탄 (1.5mL) 중 중간체 8 (14.3mg, 30nmol, 1eq)의 용액에, TEA (90nmol, 3eq) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로리드 (6.4mg, 1.1eq)가 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응이 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 용매가 저압 하에 증발되었다. 조 생성물이 EtOAc에 용해되었고; 유기층이 물로 세척되었고, 진공 하에 농축되었다. 수득된 오일 (oil)이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 8 내지 100% 에틸 아세테이트)로 처리되어서, 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(4-플루오로페닐)술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]이 수득되었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.86 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 4.06 (q, J=8.98 Hz, 4 H) 4.21 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 7.33 (t, J=8.54 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H).
Figure pct00015
실시예 4
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드.
THF (0.46 mL) 중 중간체 8 (22 mg, 4.6 X 10- 2 mmol) 및 EtN(i-Pr)2 (9.0 mL, 5.1 X 10- 2 mmol)의 용액에, 에틸이소시아네이트 (4.0 mL, 5.1 X 10- 2 mmol)가 첨가되었다. 반응이 실온에서 16시간 동안 교반되었다. MeOH (0.5 mL)가 첨가되었고, 반응이 20분 동안 교반되었고, 이후 이를 진공에서 농축시켰다. 상기 분리된 잔류물이 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)되어서, 21 mg의 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드 (83%)가 수득되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H.
Figure pct00016
실시예 5
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드.
DCM (1 mL) 중 중간체 8 (50 mg, 0.10 mmol) 및 우레아 3 (14 mg, 0.12 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린 (14 mL, 0.13 mmol)이 첨가되었다. 반응이 실온에서 24시간 동안 교반되었고, 이후 이를 수성 NaOH (0.25 mL, 1 molar)로 퀀칭시켰다. 혼합물이 30분 동안 교반되었고, 이후 pH가 수성 HCl (0.1 molar)로 대략 4로 조정되었다. 유기층이 분리되었고, 포화 수성 NaCl로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 수득된 잔류물이 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 20 내지 100% EtOAc)되어서, 39 mg의 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드 (70%)가 수득되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H.
Figure pct00017
실시예 6
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논
DMF (2.5 mL) 중 중간체 8 (213 mg, 0.446 mmol)의 용액에, EtN(i-Pr)2 (0.47 mL, 2.7 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로피온산 (0.12 mL, 1.3 mmol), HOBt 히드레이트 (180 mg, 1.3 mmol), 및 EDCI·HCl (260 mg, 1.3 mmol)이 첨가되었다. 반응이 실온에서 3시간 동안 교반되었고, 이후 이를 물에 붓었다. 상기 현탁액이 3 X EtOAc로 추출되었고, 조합된 유기층이 2 X 포화된 수성 NaHCO3, 2 X 10% 수성 LiCl 및 1 X 포화된 수성 NaCl로 세척되었다. 상기 용액이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔류물이 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)되어서, 199 mg의 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논이 백색 고형물 (76%)로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δppm 3.08 (qd, J=10.28, 2.29 Hz, 2 H) 3.88 (d, J=17.42 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=17.52 Hz, 1 H) 4.31 - 4.37 (m, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 2 H) 4.60 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 7.39 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.66, 4.44 Hz, 1 H).
Figure pct00018
실시예 7
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘].
DCM (0.33 mL) 중 중간체 8 (26 mg, 0.055 mmol)의 용액에, DCM (0.33 mL) 중 3,3-디메틸부티르알데히드 (3,3-dimethylbutryraldehyde) (14 mL, 0.11 mmol) 및 아세트산 (4.8 mL, 0.083 mmol)의 용액이 첨가되었고, 이후 NaBH4 (26 mg, 0.12 mmol)가 첨가되었다. 반응이 실온에서 17시간 동안 교반되었고, 이후 이를 포화된 수성 NaHCO3 (1 mL)로 퀀칭되었다. 상기 혼합물이 2 X EtOAc로 추출되었다. 상기 조합된 유기층이 물, 포화된 수성 NaCl로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 진공에서 농축되었다. 상기 잔류물이 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 15 내지 100% EtOAc)되어서, 20 mg의 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘] (65%)이 수득되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
Figure pct00019
실시예 8
3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4-에톡시-시클로부-3-텐-1,2-디온.
EtOH (0.3 mL) 중 중간체 8 (29 mg, 0.060 mmol)의 용액에, 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (8.8 mL, 0.060 mmol)이 첨가되었다. 현탁액이 형성되었고, 부가의 EtOH (0.3 mL)가 첨가되었다. 상기 반응이 실온에서 18시간 동안 교반되었고, 이후 부가의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (2.2 mL, 0.015 mmol)이 첨가되었다. 반응이 실온에서 부가의 3시간 동안 교반되었고, 이후 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물이 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)되어서, 27 mg의 3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4-에톡시-시클로부-3-텐-1,2-디온 (74%)이 수득되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.89 - 4.62 (m, 6H), 4.23 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Figure pct00020
실시예 9
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘].
중간체 8 (22 mg, 0.045 mmol) 및 2-(메틸술포닐)피리미딘 (3.6 mg, 0.054 mmol)의 혼합물에, i-PrOH (1 mL)가 첨가되었다. 상기 혼합물에 마이크로파 (microwaves) (250 watts, 110 ℃, 200 psi)가 90분 동안 조사되었다. 반응이 실온으로 냉각되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물이 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)되어서, 15 mg의 6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘] (59%)이 수득되었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 8.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H).
실시예 1-9와 유사한 형태로 진행시킴으로써, 하기의 화합물이 제조되었다:
Figure pct00021
실시예 10
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-페닐-메타논
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 4.15 (d, J=18.21 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=18.16 Hz, 1 H) 4.49 (br. s., 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 5.17 (d, J=2.59 Hz, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.60 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.10 Hz, 1 H)
Figure pct00022
실시예 11
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸술포닐-에타논
LCMS m/e 596 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.15 (s, 3 H) 4.08 - 4.21 (m, 3 H) 4.25 - 4.37 (m, 2 H) 4.41 (d, J=18.11 Hz, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.59 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.10 Hz, 1 H).
Figure pct00023
실시예 12
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
LCMS m/e 477 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 3H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 2.84 (br. s., 1H)
Figure pct00024
실시예 13
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3-디메틸-부타-1-논
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.10 (s, 9H)
Figure pct00025
실시예 14
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]부타-1-논
LCMS m/e 547 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.72 (sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H)
Figure pct00026
실시예 15
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-페닐-에타논
LCMS m/e 595 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.71 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 8H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 4.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 3H), 3.86 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H)
Figure pct00027
실시예 16
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4,4,4-트리플루오로-부타-1-논
LCMS m/e 601 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (dd, J=2.6, 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.40 (m, 4H)
Figure pct00028
실시예 17
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(1-나프틸)메타논
LCMS m/e 631 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 12.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.87 (d, J=17.5 Hz, 1H)
Figure pct00029
실시예 18
[(3Z,4Z)-4-알릴리덴-3-에틸리덴-시클로헥사-1,5-디엔-1-일]-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]메타논
LCMS m/e 631 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 8.22 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H)
Figure pct00030
실시예 19
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(4-모르폴리노페닐)메타논
LCMS m/e 666 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 3H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.81 - 4.56 (m, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 5H), 3.29 - 3.24 (m, 4H)
Figure pct00031
실시예 20
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-프로필술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
LCMS m/e 583 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J=9.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Figure pct00032
실시예 21
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
LCMS m/e 635 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.41 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H)
Figure pct00033
실시예 22
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
LCMS m/e 548 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H)
Figure pct00034
실시예 23
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-페닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
LCMS m/e 596 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H)
Figure pct00035
실시예 24
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸-시클로프로필]메타논
LCMS m/e 669 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 6H)
Figure pct00036
실시예 25
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-테트라히드로피란-4-일-메타논
LCMS m/e 589 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J=2.1, 11.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.8 Hz, 2H)
Figure pct00037
실시예 26
1'-부틸-6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
LCMS m/e 533 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.63 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 5H)
Figure pct00038
실시예 27
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
LCMS m/e 561 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)
Figure pct00039
실시예 28
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메톡시-에타논
LCMS m/e 549 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (br. s., 2H), 4.63 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H)
Figure pct00040
실시예 29
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-이소프로폭시-에타논
LCMS m/e 577 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (dd, J=3.3, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.66 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.1 Hz, 6H)
Figure pct00041
실시예 30
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-에톡시-에타논
LCMS m/e 563 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.57 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H)
Figure pct00042
실시예 31
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸-프로파-1-논
LCMS m/e 547 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.54 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.17 (t, J=6.2 Hz, 6H)
Figure pct00043
실시예 32
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]프로파-1-논
LCMS m/e 533 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Figure pct00044
실시예 33
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]에타논
LCMS m/e 519 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H)
Figure pct00045
실시예 34
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논
LCMS m/e 619 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.66 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H)
Figure pct00046
실시예 35
3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3-옥소-프로판니트릴
LCMS m/e 544 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.37 (s, 2H)
Figure pct00047
실시예 36
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로파-1-논
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J=10.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.7 Hz, 1H)
Figure pct00048
실시예 37
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2-디플루오로-프로파-1-논
LCMS m/e 567 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 4.77 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H)
Figure pct00049
실시예 38
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메타논
LCMS m/e 613 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.75 - 4.27 (m, 4H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 4H)
Figure pct00050
실시예 39
[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메타논
LCMS m/e 627 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J=17.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H)
Figure pct00051
실시예 40
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로파-1-논
LCMS m/e 615 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.48 (s, 6H)
Figure pct00052
실시예 41
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]펜타-1-논
LCMS m/e 561 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.39 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 3H)
Figure pct00053
실시예 42
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헥사-1-논
LCMS m/e 575 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.31 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 4H), 0.94 - 0.88 (m, 4H)
Figure pct00054
실시예 43
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헵타-1-논
LCMS m/e 589 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 6H), 0.84 (d, J=2.2 Hz, 3H)
Figure pct00055
실시예 44
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]옥타-1-논
LCMS m/e 603 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.35 - 1.29 (m, 9H), 0.91 - 0.88 (m, 9H)
Figure pct00056
실시예 45
1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]노나-1-논
LCMS m/e 617 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dd, J=10.0, 17.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J=7.5 Hz, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 13H)
Figure pct00057
실시예 46
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 8.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=4.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (d, J=10.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J=17.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=17.6 Hz, 1H)
Figure pct00058
실시예 47
6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드
LCMS m/e 534 (M+H); 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δppm 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=17.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 2.86 (d, J=4.8 Hz, 3H)
평가
본 발명의 화합물의 생물학적 활성이 하기 개시된 시험 방법을 사용하여 시험되었다.
알. 산귀네우스 , 디. 바리아블리스, 에이. 아메리카눔, 및 아이. 스카풀라리스 잔류 성체 접촉 분석 (Residual Adult Contact Assay)
상기 시험 화합물의 용액을 사용하여, 유리 바이알의 내벽을 코팅하고, 또한 2개의 여과지 (filter papers)를 처리하였다. 일단 건조되면, 하나의 여과지를 상기 바이알의 캡 (cap)에 놓고, 다른 하나는 상기 바이알의 바닥에 두었다. 각 처리된 바이알을 10마리의 진드기로 침입시켰다. 상기 바이알을 제어된 환경 (controlled environment)으로 유지함으로써, 상기 진드기를 잔류물과 접촉을 유도하고, 상기 적용 후 12, 24 및 48 시간에, 비처리된 유리 바이알 및 용매-처리된 유리 바이알과 비교하여 평가가 실시되었다. 화합물들은 이중 (duplicate)으로, 2회 개별 시험 (trials)으로 시험되었다 (n=4).
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 48시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
화합물 참조 번호 1, 2, 4-10, 14-16, 19, 22-27, 29, 31, 32, 34-38, 및 41은 상기 분석에서 48시간에 50 ppm 미만의 활성을 나타내었고, 따라서 상기 의도된 용도에 대해 특히 바람직하다.
크테노세팔리데스 펠리스 잔류 접촉 분석
개별 및 조합된, 상기 시험 화합물들의 용액이 유리 바이알 내에 놓인 기질 (substrate) 상에 분배되었다. 각 바이알을 10마리의 크테노세팔리데스 펠리스 성충으로 침입시키기 전에, 상기 처리된 표면을 건조시켰다. 상기 처리된 바이알을 제어된 환경에 두었고, 적용하고 6, 24 및 48 시간 후에 비처리된 대조군 유리 바이알 및 용매-처리된 유리 바이알과 비교하여 평가가 실시되었다. 화합물들은 이중으로, 2회 개별 시험으로 시험되었다 (n=4).
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 48시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
화합물 참조 번호 1, 2, 4 및 5는 상기 분석에서 48시간에 50 ppm 미만의 활성을 나타내었고, 상기 의도된 용도에 대해 특히 바람직하다.
벼룩 ( 크테노세팔리데스 펠리스 )에 대한 섭취 활성 (ingestion activity)의 인 비트로 ( In vitro ) 평가
벼룩 섭취 시험 (ingestion tests)을 위해서, 각 화합물 원료의 분취량 (aliquot)이, 인공영양 용기 (artificial feeding container) 내에 포함된 유기농 소 혈액 (organic bovine blood)으로 첨가되었고, 여기서 최종 DMSO 농도는 0.5% 이었다. 실험실 콜로니 (laboratory colony)로부터, 0-7일 된, 10마리의 새롭게 나온 음식공급되지 않은 (newly emerged unfed) 벼룩인, 크테노세팔리데스 펠 리스가 챔버로 흡인되어서, 적절한 영양 용기에 노출시키고, 35 ℃로 제어된 환경에 두었다. 침입 후 24, 48 및 72시간에 벼룩의 % 사망률 (mortality)이 평가되었다. 상기 바이알을 탭핑 (tapping)한 후에, 정상 이동 (normal movement) 및/또는 점핑 능력 (jumping ability)을 보이는 벼룩은 생존가능한 (viable) 것으로 간주되고, 이동을 보이지 않는 것은 죽은 것 (dead)으로 채점되었다. 상기 화합물 + 혈액 혼합물이 24시간마다 교체되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 24시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
화합물 참조 번호 1, 2, 4-10, 14-17, 19, 20, 22-27, 29-38, 및 41은 상기 분석에서 48시간에 50 ppm 미만의 활성을 나타내었고, 상기 의도된 용도에 대해 특히 바람직하다.
디로필라리아 임미티스 미크로필라리아 운동성 ( Microfilariae Motility) 분석
디로필라리아 임미티스 미크로필라리아가 감염된 비글개 (beagle dog)의 혈액으로부터 여과 (filtration)에 의해서 분리되어서, RPMI 배지 중 37℃/5%CO2/95%RH로 인큐베이션되었다. 분석을 위해서, 500개의 미크로필라리아가 96-웰 플레이트로 첨가되었고, 그후 단일-지점 (single-point) 또는 투여량 반응 (5-지점) 분석을 위해서, DMSO에 희석된 화합물들이 첨가되었다. 이베르멕틴 (Ivermectin) 또는 에모데프시드 (emodepside)가 양성 대조군 (positive control)으로 포함되었고, DMSO-유일 웰 (DMSO-only wells)이 음성 대조군 (negative controls)으로 포함되었다. 기생충과 화합물을 포함하는 플레이트가 72시간 동안 37℃/5%CO2/95%RH로 인큐베이션되었고, LCD 카메라 촬상 시스템 (LCD camera imaging system)을 사용하여 이동성이 평가되었다. % 이동성 억제 값 (Percent motility inhibition values)이 상기 DMSO-유일 웰의 평균에 대해 생성되었다. 투여량 반응 분석을 위해서, 데이터 포인트들을 평균하고, 곡선 피팅 소프트웨어 (curve fitting software)를 사용하여 EC50 값 (즉, 상기 생물체의 50%를 사멸시키는 유효 농도)의 결정을 위한 S자형 곡선 (sigmoidal curves)을 생성하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 100 μM 미만의 활성을 나타내었다.
특히 바람직한 화합물들, 가령 화합물 1, 13, 16-17, 19-27, 29-31, 35, 36, 40, 및 41은 10 μM 미만의 활성을 나타내었고, 따라서 상기 용도에 대해 바람직하다.
모기 ( 아에데스 아에집티 ( Aedes aegypti ))에 대한 섭취 활성의 인 비트로 평가
공급 챔버 내에 포함된 소 혈액에 시험 화합물의 용액이 첨가되어 원하는 최종 농도에 도달되었다. DMSO가 첨가된 혈액이 제조되어서 대조군으로 제공되었다. 성충의 암컷 모기가 상기 챔버의 바닥에 유입되고, DMSO 또는 시험 화합물을 포함하는 혈액 혼합물이 30분 동안 공급되었다. 완전하게 충혈된 (Fully engorged) 모기를, 혈액 식사 후에 깨끗한 챔버로 분류하고, 3일에 걸쳐서 생존에 대해 모니터되었다. 10마리의 모기를 포함하는 복제 (Replicates)가 각 시험 화합물 농도로 수행되었고, 결과는 특정 시점에서 % 사망율로 산출되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 20시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
화합물 참조 번호 1, 6-8, 10, 12, 16, 17, 19, 20, 22-27, 29, 30, 35, 및 41은 상기 분석에서 20시간에 1 ppm 미만의 활성을 나타내었고, 상기 의도된 용도에 대해 특히 바람직하다.
모기 ( 아에데스 아에집티 )에 대한 접촉 활성의 인 비트로 평가
상기 시험 화합물의 용액을 사용하여, 유리 바이알의 내벽을 코팅시키고, 밤새 건조시켰다. 5마리의 암컷 아에데스 아에집티 성충이 각 바이알로 도입되었다. 제어된 환경으로 상기 바이알을 유지시킴으로써, 상기 모기의 접촉을 유도하고, 사망율 (mortality)/녹다운 (knockdown)의 평가가, 적용 후 24 시간에, 용매-처리된 유리 바이알과 비교하여 실시되었다. 화합물이 전체 10마리의 모기/처리 투여량에서 이중으로 시험되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 48시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
파리 ( 스토목시스 칼시트란스 ( Stomoxys calcitrans ))에 대한 접촉 활성의 인 비트로 평가
상기 시험 화합물의 용액을 첨가하여, 페트리디쉬 내에 매입된 1장의 여과지로 첨가되었고, 밤새 건조시켰다. 10마리의 2-3일 된 성충 파리가 각 페트리 디쉬로 첨가되고, 수크로스-담근 덴탈 윅(sucrose-soaked dental wick)이 사료 공급원 (food source)으로 첨가되었다. 파리가 실온으로 유지되었고, 원하는 시점에서 사망율/녹다운에 대해 평가되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반적으로 상기 분석에서 48시간에 500 ppm 미만의 활성을 나타내었다.
인 비트로 벼룩 활성 - 플루랄라너 ( Fluralaner ), 아폭솔라너 ( Afoxolaner ), 및 (+/-) 사롤라너 (Sarolaner)와의 비교
알려지고, 개시된 방법을 사용하여, 화합물 참조 번호 1이, 플루랄라너, 아폭솔라너 및 (+/-) 사롤라너와, 접촉 및 섭취 분석에서 비교되었다. 플루랄라너는 Merck Animal Health의 상표명 Bravecto®로 시판되었다. 아폭솔라너는 Merial Ltd.의 상표명 Nexgard®로 시판되었다. 사롤라너는 Zoetis, Inc의 상표명 Simparica®로 시판되었다. 본원에 개시된 바와 같이, 비교 연구를 위해서 라세미 사롤라너 "(+/-)"가 사용되었다.
결과가 제공되었다:
Figure pct00059
화합물 참조 번호 1로 나타내는, 본 발명의 화합물은, 섭취에 의한 상당한 효능과 상업적으로 이용가능한 처리 표준에 접촉시킴에 의한 우수한 효능을 제공한다.
인 비트로 진드기 활성 - 플루랄라너 , 아폭솔라너 , 및 (+/-) 사롤라너와의 비교
알려지고, 개시된 방법을 사용하여, 화합물 참조 번호 1이, 플루랄라너, 아폭솔라너 및 (+/-) 사롤라너와, 수 마리의 진드기 종에 있어서 접촉 분석에서 비교되었다. 결과가 제공되었다:
Figure pct00060
Figure pct00061
화합물 참조 번호 1로 나타내는, 본 발명의 화합물은, 상업적으로 이용가능한 처리 표준에 접촉시킴에 의해 우수한 효능을 제공한다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원이 그러한 인용이 사용 된 교시에 대한 참조로 본원에 포함된다.
본원에 개시된 실험을 위한 시험 화합물들이 유리 상태 (free) 또는 염 형태로 사용되었다.
관찰된 특정 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 담체가 존재하는지 여부 및 사용된 조제의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 상기 결과에서 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려되었다.
본 발명의 특정 구현예들이 본원에 상세하게 서술 및 개시되었음에도 불구하고, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명이 본 발명의 예시로서 제공되고, 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 수정은 당 분야에 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 수정은 첨부된 청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그 살충적 (pesticidal), 수의학적 (veterinary), 또는 약학적 (pharmaceutically) 허용가능한 염으로서:
    Figure pct00062

    상기에서
    각 R1A, R1B, 및 R1C 는 개별적으로 수소, 알킬, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    R2 는 할로알킬이며;
    X 는 결합 (bond), C(O), SO2, 또는 C(O)NH이고;
    R3 은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    각 R1A, R1B, 및 R1C 는 개별적으로 할로겐, 할로알킬, 또는 알킬이고;
    R2 는 할로알킬이며;
    X 는 결합, C(O), SO2, 또는 C(O)NH이고; 또한
    R3 은 알킬, 할로알킬, 또는 아릴인 것인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    각 R1A, R1B, 및 R1C 는 개별적으로 할로겐이고;
    R2 는 퍼플루오로알킬이며;
    X 는 -C(O)-, -SO2-, 또는 -C(O)NH-이고; 또한
    R3 은 할로알킬인 것인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3에 있어서,
    각 R1A 및 R1C 는 할로겐이고, 또한 R1B 는 다른 할로겐이며;
    R2 는 할로알킬, 바람직하게 -CF3이고;
    X 는 -C(O)-이며; 또한
    R3 은 할로알킬, 바람직하게 -CH2CF3인 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4에 있어서,
    각 R1A 및 R1C 는 -Cl이고, 또한 R1B 는 -F이며;
    R2 는 -CF3이고;
    X 는 -C(O)-이며; 또한
    R3 은 할로알킬, 바람직하게 -CH2CF3인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5에 있어서,
    각 R1A 및 R1C 는 -Cl이고, 또한 R1B 는 -F이며;
    R2 는 -CF3이고;
    X 는 결합, C(O), SO2, 또는 C(O)NH이며; 또한
    R3 은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6에 있어서, R3 은 알킬; 하나 이상의 알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 또는 아릴로 치환된 알킬; 할로알킬; 시클로알킬; 하나 이상의 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 또는 카르보닐로 치환된 시클로알킬; 헤테로시클릴; 아릴; 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴; 또는 헤테로아릴인 것인 화합물.
  8. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염:
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(4-플루오로페닐)술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-페닐-메타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸술포닐-에타논;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3-디메틸-부타-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]부타-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-페닐-에타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4,4,4-트리플루오로-부타-1-논;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(1-나프틸)메타논;
    [(3Z,4Z)-4-알릴리덴-3-에틸리덴-시클로헥사-1,5-디엔-1-일]-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]메타논;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-(4-모르폴리노페닐)메타논;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-프로필술포닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필술포닐)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-에틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-페닐-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸-시클로프로필]메타논;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-테트라히드로피란-4-일-메타논;
    1'-부틸-6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-(3,3-디메틸부틸)스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘];
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메톡시-에타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-이소프로폭시-에타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-에톡시-에타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2-메틸-프로파-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]프로파-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]에타논;
    3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-4-에톡시-시클로부-3-텐-1,2-디온;
    3-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3-옥소-프로판니트릴;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로파-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-2,2-디플루오로-프로파-1-논;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메타논;
    [6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]메타논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로파-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]펜타-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헥사-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]헵타-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]옥타-1-논;
    1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]노나-1-논;
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-1'-피리미딘-2-일-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]; 및
    6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]-N-메틸-스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-카르복사미드.
  9. 청구항 1 내지 8의 화합물 및 살충적 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 8의 화합물 및 하나 이상의 다른 살충적 활성 물질을 포함하는 조합물 (combination).
  11. 청구항 1 내지 8의 화합물의 유효량을 존재 위치 (locus)에 적용하는 단계를 포함하는, 상기 존재 위치에서 기생충 (parasites)을 제어하는 (controlling) 방법.
  12. 청구항 1 내지 8의 화합물의 유효량을 피험체 (subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 피험체에서 기생충 감염 (infection) 또는 침입 (infestation)을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 기생충은 벼룩 (flea) 또는 진드기 (tick)인 것인 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 기생충은 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis ), 알. 산귀네우스 (R. sanguineus ), 디. 바리아블리스 (D. variablis), 에이. 아메리카눔 (A. americanum ), 또는 아이. 스카풀라리스 (I. scapularis) 인 것인 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 기생충은 연충 (helminth)인 것인 방법.
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 기생충은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis)인 것인 방법.
  17. 기생충 감염 또는 침입을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 8의 화합물.
  18. 약제 (medicine)에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 8의 화합물.
  19. 화합물 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논, 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염.
  20. 1-[6-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이소티아졸-3-일]스피로[1H-이소벤조푸란-3,3'-아제티딘]-1'-일]-3,3,3-트리플루오로-프로파-1-논 또는 그 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 염 및 하나 이상의 살충적, 수의학적, 또는 약학적 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
KR1020177022577A 2015-01-16 2016-01-14 항기생충 화합물 KR20170102359A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562104364P 2015-01-16 2015-01-16
US62/104,364 2015-01-16
PCT/US2016/013358 WO2016115315A1 (en) 2015-01-16 2016-01-14 Antiparasitic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170102359A true KR20170102359A (ko) 2017-09-08

Family

ID=56406368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177022577A KR20170102359A (ko) 2015-01-16 2016-01-14 항기생충 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (6) US9420793B2 (ko)
EP (1) EP3245209B1 (ko)
JP (2) JP2018509463A (ko)
KR (1) KR20170102359A (ko)
CN (1) CN107406458B (ko)
AU (2) AU2016206748B9 (ko)
BR (1) BR112017015137A2 (ko)
CA (1) CA2973974A1 (ko)
ES (1) ES2827477T3 (ko)
GB (3) GB2572267B (ko)
MX (2) MX370163B (ko)
RU (1) RU2017128818A (ko)
WO (1) WO2016115315A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016115315A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Avista Pharma Solutions Antiparasitic compounds
WO2017153217A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Basf Se Spirocyclic derivatives
WO2017201134A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
WO2018009751A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Avista Pharma Solutions, Inc. Antiparasitic compounds
WO2019099669A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Single enantiomer antiparasitic compounds
US10239885B1 (en) * 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
KR20210100149A (ko) * 2018-12-04 2021-08-13 바스프 에스이 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠의 제조 방법
CN113024390B (zh) * 2021-02-22 2023-12-05 台州臻挚生物科技有限公司 3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮衍生物的合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
EP1997813B1 (en) 2006-03-10 2010-05-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
US8575167B2 (en) 2007-02-06 2013-11-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro compounds having stearoyl-CoA desaturase action
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
EP2199287A4 (en) 2007-09-10 2011-04-27 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED ISOXAZOLINE COMPOUND AND AGENT FOR CONTROLLING PESTS
WO2009063910A1 (ja) 2007-11-12 2009-05-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
CA2732217A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Peter Renold Insecticidal compounds
JP5307819B2 (ja) 2008-09-18 2013-10-02 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
CN102292331A (zh) 2009-01-22 2011-12-21 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
AU2011220041A1 (en) 2010-02-25 2012-08-23 Syngenta Limited Process for the preparation of isoxazoline derivatives
EP2601190B1 (en) 2010-08-05 2018-07-04 Zoetis Services LLC Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
RS54860B1 (sr) * 2011-03-10 2016-10-31 Zoetis Services Llc Spirociklični derivati izoksazolina kao antiparazitska sredstva
WO2013037626A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
PL2814825T3 (pl) * 2012-02-03 2016-08-31 Zoetis Services Llc Dihydrofuranowe pochodne azetydyny jako środki przeciwpasożytnicze
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014039489A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Zoetis Llc Spirocyclic derivatives as antiparasitic agents
HUE045577T2 (hu) * 2012-09-07 2020-01-28 Zoetis Services Llc Spirociklusos izoxazolint tartalmazó parazitaellenes kombinációk
AU2013312891A1 (en) 2012-09-07 2015-02-26 Zoetis Services Llc Spirocyclic isoxazolines as antiparasitic agents
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2014079941A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on n-(arylsulfanylmethyl) carboxamide derivatives
EP3013819B1 (en) 2013-06-24 2018-08-15 Merial, Inc. Isothiazoline compounds for combating invertebrate pests
WO2016115315A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Avista Pharma Solutions Antiparasitic compounds
WO2019099669A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Avista Pharma Solutions, Inc. Single enantiomer antiparasitic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2973974A1 (en) 2016-07-21
GB2572267A (en) 2019-09-25
US20160205936A1 (en) 2016-07-21
GB201905337D0 (en) 2019-05-29
GB2572267B (en) 2020-01-01
US9686991B2 (en) 2017-06-27
GB201620211D0 (en) 2017-01-11
WO2016115315A1 (en) 2016-07-21
MX370163B (es) 2019-12-04
ES2827477T3 (es) 2021-05-21
US20170258089A1 (en) 2017-09-14
AU2019264548A1 (en) 2019-12-05
US10772331B2 (en) 2020-09-15
GB2551214A (en) 2017-12-13
GB2538028A (en) 2016-11-02
AU2016206748A1 (en) 2017-08-03
GB201614948D0 (en) 2016-10-19
CN107406458A (zh) 2017-11-28
EP3245209A1 (en) 2017-11-22
RU2017128818A3 (ko) 2019-06-19
BR112017015137A2 (pt) 2018-01-30
US20190274305A1 (en) 2019-09-12
US20180116223A1 (en) 2018-05-03
US10092001B2 (en) 2018-10-09
US9420793B2 (en) 2016-08-23
US9883674B2 (en) 2018-02-06
EP3245209B1 (en) 2020-07-29
US20190000085A1 (en) 2019-01-03
RU2017128818A (ru) 2019-02-18
US20160324156A1 (en) 2016-11-10
GB2551214B (en) 2019-06-12
CN107406458B (zh) 2021-01-05
AU2016206748B9 (en) 2020-01-16
GB2538028B (en) 2017-02-08
MX2019014575A (es) 2020-02-07
EP3245209A4 (en) 2018-08-22
US10342234B2 (en) 2019-07-09
JP2018509463A (ja) 2018-04-05
JP2020117505A (ja) 2020-08-06
AU2016206748B2 (en) 2019-09-05
MX2017009285A (es) 2018-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10772331B2 (en) Antiparasitic compounds
US10556909B2 (en) Synthetic process and intermediates
US9131697B2 (en) Spirocyclic isoxazolines as antiparasitic agents
WO2018009751A1 (en) Antiparasitic compounds
US10807992B2 (en) Single enantiomer antiparasitic compounds
EP2855457A1 (en) Azetidine derivatives as antiparasitic agents
CN112384511B (zh) 内寄生虫缩肽