KR20170078781A - 칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00069

상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 바람직한 작용제인 화합물에 관한 것이다.

Description

칸나비노이드 수용체 2 작용제로서 트라이아졸로[4,5-D]피리미딘{TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINES AS AGONISTS OF THE CANNABINOID RECEPTOR 2}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 바람직한 작용제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 페닐, 할로페닐, 알킬설포닐페닐, 알킬테트라졸일, 알킬옥사다이아졸일, 할로하이드록시알킬, 옥솔라닐, 옥세타닐, 할로알킬, 할로피리디닐 또는 알킬옥세타닐이고;
R2는 수소, 하이드록실, 할로겐 또는 할로알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 싸이에탄일(thiethanyl), 할로알킬사이클로알킬 또는 옥소싸이에탄일을 형성하거나; 또는
R2는 부재하고; R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 알킬페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로피리디닐, 알킬피리디닐, 알킬피라졸일, 페닐, 알킬옥사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 벤질트라이아졸일 또는 사이클로알켄일을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량(bone mass) 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 상과에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2 개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는, 주로, 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포 상에서(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계에서(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70]) 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25]), 아테롬성 동맥경화증(문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골량 조절(문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8)], 신경 염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62, 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 수많은 인간 질병에 대한 예비-임상 모델에서 유익한 효과를 나타냈다는 사실로 인해, 지난 10 년간 꾸준히 증가해왔다(현재 30 내지 40 건의 특허 출원/년).
허혈/재관류(I/R) 손상은 뇌졸중, 심근경색, 심폐 바이패스(cardiopulmonary bypass) 및 기타 혈관 수술 및 장기 이식과 같은 상태에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일뿐만 아니라 다양한 병인의 순환 쇼크 과정과 합병되는 말단-장기 손상의 주요 메커니즘이다. 이러한 모든 상태는 정상적인 혈액 공급이 중단되어 불충분한 조직의 산소화로 특성 규명된다. 재-산소화, 예를 들어, 재관류는 정상 조직 산소화를 회복시키는 궁극적인 치료법이다. 그러나 혈액으로부터 산소와 영양분의 결핍은, 순환을 회복시켜 추가의 조직 손상을 일으키는 상태를 만든다. 재관류 손상의 피해는 부분적으로는 손상된 조직의 염증 반응 때문이다. 새로 돌아오는 혈액에 의해 이 구역으로 운반된 백혈구는 조직 손상에 대한 반응으로 자유 라디칼뿐만 아니라 인터루킨과 같은 염증 인자의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 내에서 산소를 재도입하여 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시킨다.
원격 허혈 사전 조정(RIPC)는 허혈 및 재관류로 인한 손상에 대한 신체의 내생적 보호 능력을 활용하는 전략이다. 이는, 한 장기 또는 조직의 일시적인 비-치명적 허혈 및 재관류가 원격 장기 또는 조직에서의 "치명적인" 허혈 재관류 손상에 대한 내성을 부여하는 흥미로운 현상을 기술한다. 한 장기 또는 조직의 일과성 허혈 및 재관류가 실제로 어떤 메커니즘을 통해 보호를 부여하는지는 현재 알려지지 않았지만 몇 가지 가설이 제시되어왔다.
체액성 가설은 원격 장기 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예를 들어 아데노신, 브라디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신(Angiotensin) I 또는 아직 확인되지 않은 체액성 인자)이 혈류에 들어와서 허혈 사전 조정에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성한다.
최근의 데이터에 의하면, 엔도칸나비노이드와 그 수용체, 특히 CB2가 사전 조정에 관여하고, 염증 반응의 하향 조절(downregulation)로 재관류 손상 방지에 기여할 수 있다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252 -62]). 구체적으로, CB2 툴(tool) 작용제를 사용하는 최근의 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]), 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서 I/R 손상을 감소시키는 것에 대한 이러한 개념의 효능을 입증하였다
더욱이 지난 몇 년 동안 CB2가 아-만성 및 만성 설정에 관여될 수 있음을 나타내는 문헌이 증가하고 있다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절(upregulation)은 섬유증 진행과 관련된 세포인 근섬유 아세포에서 CB2의 관련 발현과 함께 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6, Yang, YY et. al.Liver Int 2009, 29 (5), 678-85]).
선택적 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로 확산성 전신 경화증(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48 (9), 1050-6])에서 항-섬유증 효과를 발현함을 보여주고, CB2 수용체는 실험적 피부 섬유증에서(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유 형성을 포함하는, 간 병태 생리학에서(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 등장했다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하고 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1 내지 C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실, 이성질성 헵틸 및 이성질성 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 특히, 알킬의 예는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차-부틸 및 펜틸이다. 메틸, 에틸, 3차-부틸 및 아이소부틸이 화학식 I의 화합물에서 "알킬"의 특정 예이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.
용어 "사이클로알켄일"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 치환된 상기 정의된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐이다. 바람직한 사이클로알켄일 기는 사이클로펜테닐이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-(이때, 용어 "알킬"은 상기에 제시된 의미를 갖는다)의 기를 나타내고, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시이다. 구체적인 "알콕시"는 메톡시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 보다 구체적으로 불소 및 염소를 나타낸다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합으로, 상기 기의 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4 개의 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로의 치환을 나타낸다. 구체적인 "할로페닐"은 클로로페닐, 플루오로페닐 및 클로로플루오로페닐이다. 구체적인 "할로알킬"은 트라이플루오로프로필, 트라이플루오로부틸, 다이플루오로메틸 및 플루오로메틸이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 나타낸다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온(zwitter ion)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는, 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 나타낸다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸싸이오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주에 속한다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3차-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4 개의 상이한 치환기를 가지는 탄소 원자를 나타낸다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규정에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 구체적으로
R1이 페닐, 할로페닐, 알킬테트라졸일 또는 알킬옥사다이아졸일인, 화학식 I의 화합물;
R1이 페닐, 클로로페닐, 메틸테트라졸일 또는 메틸옥사다이아졸일인, 화학식 I의 화합물;
R2는 부재하고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 할로피리디닐, 알킬피라졸일 또는 알킬옥사졸일을 형성하거나, 또는 R2는 하이드록실이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R2는 부재하고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 플루오로피리디닐, 메틸피라졸일 또는 메틸옥사졸일을 형성하거나, 또는 R2는 하이드록실이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
n이 1인, 화학식 I의 화합물
에 관한 것이다.
본 발명은 또한
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메톡시페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(2-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(5-메틸피리딘-2-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(1-메틸피라졸-4-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-페닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
4-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸;
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
3-[[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
2-[[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
1-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄-2-올;
(2S)-3-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(옥소란-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올;
5-3차-부틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-7-(1H-피라졸-4-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-7-(1H-피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
4-[5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸;
5-3차-부틸-7-(1H-이미다졸-2-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3-벤질트라이아졸-4-일)-5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
3-[[5-3차-부틸-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
1-(3-벤질-5-3차-부틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄-1-올;
3-벤질-5-3차-부틸-7-(1-플루오로사이클로부틸)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로펜탄-1-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로헥산-1-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로헵탄-1-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로옥탄-1-올;
3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]펜탄-3-올;
3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]싸이에탄-3-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄-1-올;
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄-1-올;
3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-1-옥소싸이에탄-3-올;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(사이클로펜텐-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
3-벤질-5-3차-부틸-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로에서 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 실행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어있다. 하기 공정의 설명에서 사용된 치환체 및 지수는 달리 명시하지 않는 한 본원에서 제시된 의미를 갖는다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어있다. 또한, 기술된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는 예를 들면: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 상기 반응은 편리하게 용매의 존재 또는 부재 하에서 실행될 수 있다. 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않으며 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 기술된 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 상기 반응을 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 실행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간이 일반적으로 기술된 중간체 및 화합물을 생성하기에 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것에 한정되지는 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 하기 제시된 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기술된 방법 또는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 설명 및 반응식에서, n 및 R1 내지 R4는 달리 명시되지 않는 한 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 하기 약어가 사용된다:
MS= 질량 분광법; ESI= 전기분무; NMR= 핵 자기 공명; DBU= 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센; DCM= 다이클로로메탄; DEAD= 다이에틸 아조다이카복실레이트; DIAD= 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트; DIPEA= 다이아이소프로필에틸 아민; DMA= 다이메틸아세트아마이드; DMF= 다이메틸폼아미드; DMSO= 다이메틸 설폭사이드; HPLC= LC= 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA= 메타-클로로퍼옥시벤조산; NMP= N-메틸피롤리딘; Ph= 페닐; PMB= 파라-메톡시 벤질; TFA= 트라이플루오로아세트산; THF= 테트라하이드로퓨란; tlc= 박층 크로마토그래피; CAN= CAS 등록 번호.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로에서 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 실행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어있다. 하기 공정의 설명에서 사용된 치환체 및 지수는 달리 명시하지 않는 한 본원에서 제시된 의미를 갖는다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어있다. 또한, 기술된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기술된 반응 조건에 대해서는 예를 들면: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다. 상기 반응은 편리하게 용매의 존재 또는 부재 하에서 실행될 수 있다. 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않으며 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 기술된 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 상기 반응을 -78 ℃ 내지 환류 온도 범위에서 실행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간이 일반적으로 기술된 중간체 및 화합물을 생성하기에 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 표시된 것에 한정되지는 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 하기 제시된 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기술된 방법 또는 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
(Y는 클로라이드 또는 브로마이드임)
a) 할라이드 Ⅱ는 상업적으로 입수 가능하거나 당 업계에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 상기 할라이드 Ⅱ는 편리하게, 적합한 용매, 예를 들어 아세토나이트릴, 에탄올 또는 DMF 중에서 소듐 아자이드와 반응하여 아자이드 유도체 Ⅲ를 생성한다. 대안적인 바람직한 조건은 용매, 예를 들어 DMA, NMP 또는 DMSO의 사용을 포함하고, 보다 더 바람직한 것은 NMP 및 DMSO이다. NMP 및 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매에서, 알킬화는, 일반적으로, 예를 들어 아세토나이트릴 중에서 보다 낮은 온도, 통상 실온 내지 40 ℃에서 수행될 수 있고(이는 예를 들어 BnCl, 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠) 또는 PMB-Cl의 경우이며; 이는 물론 할라이드 Ⅱ의 반응성에 좌우된다), 이에 따라 더 우수한 공정 안전 창을 제공한다(물론 유기 아자이드는 잠재적으로 위험한 것으로 공지되어 있으므로 공정 안전은 항상 주의깊게 접근되어야 한다). 물의 첨가는 소듐 아자이드의 용해도를 증가시키기 때문에 유익할 수 있다.
b) 트라이아졸 유도체 IV는, 적합한 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 DMF 중 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 아자이드 유도체 Ⅲ와 2-사이아노아세트아마이드의 [3+2] 고리화첨가에 의해 제조될 수 있다. 대안적인 바람직한 조건은, 소듐 하이드록사이드의 존재 하에 NMP 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 아자이드를 2-사이아노아세트아마이드와 반응시키는 것을 포함한다.
c) 트라이아졸(IV)을, 편리하게, 용매(DCM, DMF)의 존재 또는 부재 하에 염기(피리딘, DIPEA, NEt3 등)의 존재 하에 적절한 산 클로라이드(상업적으로 입수가능하거나 당 업계에 공지됨)와 반응시켜 트라이아졸 유도체 V를 수득할 수 있다.
d) 트라이아졸 V의 고리화는 염기 조건 하에 편리하게 수행될 수 있다. 이 반응은 염기의 존재 하에 수성 조건 하에서 수행하는 것이 유리하다는 것이 입증되었다. 적합한 염기는 NaHCO3 또는 KHCO3 등이다. 이로써 트라이아졸로피리미딘 유도체 VI가 수득된다. 이 유도체는 중간체 화합물일 수 있지만, 바람직하게는 R1이 치환 또는 비치환된 페닐기, 예컨대 p-메톡시페닐이고 n이 1인 경우, 이들 기는 TFA, CAN, 수소화 등에 의해 절단되어 유도체 I을 제공할 수 있다. 벤질 기는 표준 가수소분해 조건 하에, 또한 예를 들어 산의 존재 하에서, 분해될 수 있다.
트라이아졸 유도체 VI(R1=H)는 편리하게는, DMF, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 DIPEA, DBU, K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에 할라이드, 설포네이트 또는 에폭사이드와 반응되거나, 또는 대안적으로, THF, DCM, 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 적합한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등) 및 PBu3 또는 PPh3와 같은 포스핀을 사용한 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서 알코올과 반응되어, 중간체 트라이아졸로피리미딘 유도체 VI(R1≠H)을 제공할 수 있다.
e) 클로라이드 Ⅶ은, VI과 염소화 시약, 예를 들어 POCl3, SOCl2 또는 (COCl)2 을 적절한 염기, 예를 들어 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘의 존재 하에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 대안적인 바람직한 조건은 염소화 시약으로서 빌스마이어(Vislmeier) 시약의 사용을 포함한다. 또한 옥살일 클로라이드와 DMF를 반응시켜 동일 반응계에서 생성할 수도 있다. 염소화는 예를 들어 아세토나이트릴, DCM 또는 AcOEt 중에서, 바람직하게는 DCM 중에서 수행될 수 있다. 상기 조건은 온화한 반응 온도를 허용하며, 예를 들어 워크업(work-up) 시에 과량의 POCl3의 ??칭(quenching)을 피한다. 조질 생성물은 다음 단계에서 사용될 수 있다.
f) Ⅶ을 편리하게는, 팔라듐 촉매 하에 다양한 붕소 산 또는 에스터와 반응시켜 트라이아졸로-피리미딘 유도체 I을 수득하는 단계.
이들 유도체는 최종 화합물일 수 있지만, 바람직하게는 R1이 치환 또는 비치환된 페닐 기, 예컨대 p-메톡시페닐이고 n이 1인 경우, 이들 기는 TFA, CAN, 수소화 등에 의해 분해되어 유도체 I(R1=H)를 제공할 수 있다. 벤질 기는, 표준 가수소분해 조건 하에서, 또한, 예를 들어 산의 존재 하에서, 분해될 수 있다.
트라이아졸 유도체 I(R1=H)를 편리하게는, DMZ, 다이옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 DIPEA, DBU, K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에 할라이드, 설포네이트 또는 에폭사이드와 반응시키거나, 또는 대안적으로, THF, DCM, 톨루엔과 같은 적절한 용매 중에서 적합한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등) 및 PBu3 또는 PPh3와 같은 포스핀을 사용한 미츠노부 반응 조건 하에서 알코올과 반응시켜, 최종 트라이아졸로피리미딘 유도체 I을 수득할 수 있다.
클로라이드 또는 브로마이드 Ⅶ을 추가로, 당업자에게 공지된 반응 조건을 사용하여, 할로겐 금속 교환 반응에 이어 친전자체로 후속 처리하여 최종 화합물 I을 수득할 수 있다. 예를 들어 할로겐 금속 교환은 -78 ℃에서 THF 중 n-부틸리튬을 사용하여 달성될 수 있다. 친전자체로서 케톤을 사용하여 바람직하게는 역시 -78 ℃에서 후속적으로 트래핑하여 R2=OH인 최종 화합물 I을 제공한다.
본 발명은 또한, 하기 단계 (a) 및 (b) 중 하나를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 B(OH)2CR2R3R4 또는 화학식 B(OR)2CR2R3R4의 존재 하에, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계:
Figure pct00003
[상기 식에서, n 및 R1 내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, Y는 클로라이드 또는 브로마이드이고, B(OR)2는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤라닐이다];
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 n-부틸리튬의 존재 하에 반응시키고, 이어서 R3C(O)R4(여기서 R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같음)를 첨가하는 단계.
단계 (a)에서, 염기는 예를 들어 CS2CO3이다.
단계 (a)에서, 팔라듐 촉매는 예를 들어 스즈키 커플링에서 통상적으로 사용되는 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4이다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 또는 약제를 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 원하는 순도에서, 생리적으로 허용되는 담체(즉 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체)와 혼합되어 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료할 특정 질환, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의료적 종사자에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)을 잘 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 및
통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이하, 본 발명은, 제한적인 특징을 갖지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예
실시예 1
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00004
a) 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00005
아세토나이트릴(48.7 mL) 중 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(5 g, 24.3 mmol) 및 소듐 아자이드(2.37 g, 36.5 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조질 1-(아자이도메틸)-2-클로로벤젠을 수득하였다. 상기 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
에탄올(43.3 mL) 중 상기 조질 잔류물인 2-사이아노아세트아마이드(1.82 g, 21.7 mmol) 및 소듐 에탄올레이트(1.47 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 4 M AcOH 수용액으로 희석하고 여과시켰다. 상기 잔류물을 H2O 로 세척하고 진공 하에 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드를 연한 오렌지색 고체(5.10 g, 2 단계에 대하여 94%)로서 수득하였다. MS (m/e) : 252.1 (MH+).
b) 5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온
Figure pct00006
피리딘(3.98 mL) 중 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(2 g, 7.95 mmol) 및 피발로일 클로라이드(1.47 mL, 11.9 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 8 M 소듐 하이드록사이드 수용액(2.98 mL, 23.8 mmol) 및 메탄올(3.98 mL)을 첨가하였다. 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, 다이에틸 에테르로 추출하고, 2 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조질 1-(2-클로로벤질)-5-피발아미도-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드 및 N-(1-(2-클로로벤질)-4-사이아노-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일-싸이아졸-5-일)피발아마이드를 수득하였다. 상기 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
H2O(60.0 mL) 중 상기 조질 잔류물 및 KHCO3(3.00 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 상기 조질 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄 중 10 % 내지 70 % EtOAc)로 정제하여 5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온을 백색 고체(1.03 g, 2 단계에 대하여 41 %)로서 수득하였다. MS (m/e): 318.2 (MH+).
c) 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00007
POCl3(252 mL, 2.73 mol) 중 5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(12.3 g, 38.7 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(12.3 mL, 77.4 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얼음에 붓고 DCM(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 총 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 증발시킨 후 분획 6.6 g(51 %)의 표제 화합물을 함유하는 생성물을 수득하였다. MS(m/e): 336.2 (MH+).
d) 5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
다이옥산(2 mL) 중 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(33.6 mg, 0.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(0.7 mmol), Cs2CO3 (2 M 수용액) (150 ㎕, 0.3 mmol) 및 p-톨릴보론산 (20.4 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 조질 혼합물을, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출시키는 역상의 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물(11 mg, 0.028 mmol, 28 %)을 수득하였다. MS(m/e): 392.3 (MH+).
실시예 2
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7-(4-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00008
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 396.3 (MH+).
실시예 3
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7-(4-메톡시페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00009
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-메톡시페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 408.3 (MH+).
실시예 4
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7-(2-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00010
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 396.3 (MH+).
실시예 5
5-3차-부틸-7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸 로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00011
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-클로로-2-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 430.3 (MH+).
실시예 6
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸 로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00012
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 6-플루오로피리딘-3-일보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 397.2 (MH+).
실시예 7
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (5-메틸피리딘-2-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00013
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-메틸피리딘-2-일보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 393.3 (MH+).
실시예 8
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (1-메틸피라졸-4-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00014
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥산보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 382.2 (MH+).
실시예 9
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00015
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥산보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 382.2 (MH+).
실시예 10
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- 페닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00016
다이옥산/물(2 mL/0.33 mL) 중 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(20 mg, 0.059 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(6.87 mg, 0.059 mmol), 소듐 카보네이트(12.6 mg, 0.12 mmol) 및 페닐보론산(10.9 mg, 0.089 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 조질 혼합물을, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출시키는 역상의 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물(3.6 mg, 16 %)을 수득하였다. MS(m/e): 378.2 (MH+).
실시예 11
4-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00017
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥산보로란-2-일)아이속사졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 383.2 (MH+).
실시예 12
5-3차-부틸-7-(2- 메틸피라졸 -3-일)-3- [(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00018
a) 3-벤질-5-3차-부틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00019
5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 1)와 유사하게, 표제 화합물은 3-벤질-5-3차-부틸-7-클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥산보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 348.2 (MH+).
b) 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00020
메탄올 20 mL 중 3-벤질-5-3차-부틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(5.55 g, 16 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 Pd/C 10 % 상에서 H2(10 bar)로 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 299.2 (M+AcCN+H+).
c) 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
DMF(3 mL) 중 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(56.1 mg, 0.22 mmol), 1-(브로모메틸)-2- (메틸설포닐)벤젠(70.6 mg, 0.28 mmol) 및 DBU(79.7 mg, 0.523 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 조질 혼합물을, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출시키는 역상의 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물(2.8 mg, 3 %)을 수득하였다. MS(m/e): 426.1 (MH+).
실시예 13
5-3차-부틸-7-(2- 메틸피라졸 -3-일)-3- [(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아 졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00021
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 354.1 (MH+).
실시예 14
3-[[5-3차-부틸-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일] 메 틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure pct00022
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 354.1 (MH+).
실시예 15
2-[[5-3차-부틸-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일] 메 틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸
Figure pct00023
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 354.1 (MH+).
실시예 16
1-[5-3차-부틸-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄-2-올
Figure pct00024
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)옥시란으로부터 제조하였다. MS(m/e): 384.1 (MH+).
실시예 17
(2S)-3-[5-3차-부틸-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
Figure pct00025
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (S)-2-(트라이플루오로메틸)옥시란으로부터 제조하였다. MS(m/e): 370.1 (MH+).
실시예 18
5-3차-부틸-7-(2- 메틸피라졸 -3-일)-3- (옥소란-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00026
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모테트라하이드로퓨란으로부터 제조하였다. MS(m/e): 328.1 (MH+).
실시예 19
5-3차-부틸-7-(2- 메틸피라졸 -3-일)-3- (옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리 미딘
Figure pct00027
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모옥세탄으로부터 제조하였다. MS(m/e): 314.1 (MH+).
실시예 20
5-3차-부틸-7-(2- 메틸피라졸 -3-일)-3- (3,3,3-트라이플루오로프로필)트라이아 졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00028
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판으로부터 제조하였다. MS(m/e): 314.1 (MH+).
실시예 21
5-3차-부틸-3-[(3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 ]-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아 졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00029
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 383.1 (MH+).
실시예 22
1-[5-3차-부틸-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00030
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2-다이메틸옥시란으로부터 제조하였다. MS(m/e): 330.2 (MH+).
실시예 23
5-3차-부틸-3-[(3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 ]-7- (2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00031
5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 12)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-3-메틸옥세탄으로부터 제조하였다. MS(m/e): 342.2 (MH+).
실시예 24
5-3차-부틸-7-(1- 메틸피라졸 -4-일)-3- [(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아 졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00032
a) 5-3차-부틸-3,4-다이하이드로트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
Figure pct00033
메탄올 100 mL 중 3-벤질-5-3차-부틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올(US 20130116236)(7.47 g, 26.4 mmol)의 용액을 100 ℃에서 20 시간 동안 Pd/C 10 % 상에서 H2(10 bar)로 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 연속 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 235.1 (M+AcCN+H+).
b) 5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
Figure pct00034
DMF(12 mL) 중 5-3차-부틸-3,4-다이하이드로트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(2.5 g, 12.3 mmol), 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(2.94 g, 22.2 mmol) 및 DBU(4.1 g, 27.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M HCl(20 mL)에 붓고 DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 단리제(isolute) 상에 흡착시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 5-3차-부틸-2-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온 화합물 및 5-3차-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(1:1)(2.92 g, 5.05 mmol, 41 %)을 수득하였다. MS(m/e): 290.1 (MH+).
c) 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(메틸]테트라아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00035
DCM(100 mL) 중 5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-테트라아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온(2.92 g, 5.05 mmol)의 혼합물을 DMF(1.02 mL) 및 옥살릴 클로라이드(1.28 g, 10.1 mmol)로 처리하고 22 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1M NaHCO3 수용액(200 mL)에 붓고, DCM(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
d) 5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
다이옥산(2 mL) 및 물(0.1 mL) 중 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(31.7 ㎎, 0.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(5.72 ㎎, 0.07 mmol), Cs2CO3(58.6 mg, 0.018 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(27 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 조질 혼합물을, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배로 용출시키는 역상의 분취용(preparative) HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물(7.4 mg, 21 %)을 수득하였다. MS(m/e): 354.3 (MH+).
실시예 25
5-3차-부틸-3-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]-7- (1H-피라졸-4-일)트라이아졸 로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00036
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 24, 단계 c) 및 1H-피라졸-4-일보론산으로부터 제조하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
실시예 26
5-3차-부틸-3-[(1- 메틸테트라졸 -5-일) 메틸 ]-7- (1H-피라졸-3-일)트라이아졸 로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00037
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 24, 단계 c) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
실시예 27
4-[5-3차-부틸-3- [(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸
Figure pct00038
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 24, 단계 c) 및 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이옥사졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 355.3 (MH+).
실시예 28
5-3차-부틸-7-(1H-이미다졸-2-일)-3- [(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸 로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00039
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 24, 단계 c) 및 1H-이미다졸-2-일보론산 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
실시예 29
7-(3- 벤질트라이아졸 -4-일)-5-3차-부틸-3- [(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라 이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00040
a) 2-[5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]에티닐-트라이메틸-실란 및 2-[5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]에타이닐-트라이메틸-실란
Figure pct00041
다이옥산(30 mL) 중 5-3차-부틸-7-클로로-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-3차-부틸-7-클로로-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(2.2 g, 6.1 mmol), 에타이닐트라이메틸실란(1.1 g, 1.58 mL, 10.9 mmol), 트라이에틸아민(1.23 g, 1.69 ml, 12.2 mmol), 구리(I) 아이오다이드(116 mg, 608 μmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(218 mg, 304 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 아르곤으로 플러쉬(flush)하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 단리제 상에 흡착시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 1.65 g (73 %)을 수득하였다. MS(m/e): 370.3 (MH+).
b) 7-(3-벤질트라이아졸-4-일)-5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
MeOH(10mL) 중 2-[5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]에티닐-트라이메틸-실란, 2-[5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]에티닐-트라이메틸-실란(881 mg, 2.38 mmol), 및 THF(4.77 ml, 4.77 mmol) 중 1 M TBAF의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (아자이도메틸)벤젠(381 mg, 358 μl, 2.86 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(454 mg, 2.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 조질 혼합물을, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물 272 mg(27 %)을 수득하였다. MS(m/e): 431.3(MH+).
실시예 30
3-[[5-3차-부틸-7- (6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure pct00042
a) 5-3차-부틸-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-2-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-1-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
Figure pct00043
5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24, 단계 b)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-3,4-다이하이드로트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
b) 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-1-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
Figure pct00044
5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-2-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24, 단계 b)와 유사하게, 표제 화합물은 5-3차-부틸-3,4-다이하이드로트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온 및 5-3차-부틸-1-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6H-트라이아졸[4,5-d]피리미딘-7-온 및 옥살일 클로라이드로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 후속 단계에서 조질 상태로 사용하였다.
c) 3-[[5-3차-부틸-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 24)와 유사하게, 표제 화합물은 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸, 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸, 3-[(5-3차-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-1-일)메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 및 1H-이미다졸-2-일보론산 하이드로클로라이드의 혼합물로부터 제조하였다. MS(m/e): 368.1 (MH+).
실시예 31
1-(3- 벤질 -5-3차- 부틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 -7-일) 사이클로부탄 -1-올
Figure pct00045
a) 3-벤질-7-브로모-5-3차-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00046
아세토나이트릴(70 mL) 중 3-벤질-5-3차-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(2 g, 7.06 mmol; CAN 1433363-42-8), K2CO3(2.93 g, 21.2 mmol) 및 포스포릴 트라이브로마이드(6.07 g, 21.2 mmol)의 혼합물을 19 시간 동안 환류 하에 가열하고, 50 mL 포화 NaHCO3/얼음 용액에 천천히 붓고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 빙수/염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 50 g, 헵탄 중 0 % 내지 5 % EtOAc )로 정제하여 표제 화합물 (1.99 g, 81 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 346.4(MH+).
b) 1-(3-벤질-5-3차-부틸트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄-1-올
무수 THF(7.5 mL) 중 분자체(mol-sieve), 3-벤질-7-브로모-5-3차-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(647 mg, 1.87 mmol) 및 사이클로부탄온(144 mg, 154 μL, 2.06 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 10 분 동안 교반한 후 -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.4 mL, 2.24 mmol)을 주사기를 사용하여 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 물(2 mL)로 ??칭시키고, 실온으로 가온시킨 후, 포화 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 빙수/염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 황색 오일 727 mg을 수득하였으며, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 197 mg(31 %)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 338.2 (MH+).
실시예 32
3- 벤질 -5-3차-부틸-7- (1-플루오로사이클로부틸)트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00047
DCM(445 μL) 중 1-(3-벤질-5-3차-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일)사이클로부탄올(30 mg, 88.9 μmol, 실시예 31b)의 빙냉 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(21.5 mg, 17.6 μL, 133 μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 50 분 동안 교반하고, 얼음/포화 NaHCO3에 붓고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 헵탄 중 0 % 내지 5 % EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 56 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/e): 340.3 (MH+).
실시예 33
1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 사 이클로부탄-1-올
Figure pct00048
a) 5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올
Figure pct00049
5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(3.0 g, 11.9 mmol, CAN 93444-91-8)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(15 mL) 및 피리딘(1.45 mL)과 조합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 피발로일 클로라이드(2.18 g, 2.22 mL, 18.1 mmol; CAN 3282-30-2)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 포타슘 수소 카보네이트(6.01 g, 60.0 mmol)를 첨가하고, 반응 온도를 21 시간 동안 150 ℃로 증가시켰다. 상기 혼합물을 빙수로 ??칭시키고 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 빙수로 세척하고, 진공 하에 40 ℃에서 8 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 2.83 g (75 %)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C15H17ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 318.1, 실측치: 318.1.
b) 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00050
아르곤 대기 하에 무수 아세토나이트릴(5.5 mL) 중 5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(500 mg, 1.57 mmol), K2CO3(435 mg, 3.15 mmol) 및 포스포릴 트라이브로마이드(1.9 g, 6.63 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 다음, 얼음/염 욕조에서 -16 ℃ 이하로 냉각시키고, 빙냉 포화 NaHCO3 용액(3 mL)으로 ??칭시켰다. 상기 혼합물을 얼음/포화 Na2CO3 용액(100 mL)에 붓고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 빙수/염수(100 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 증발시켜 조질의 표제 화합물 529 mg을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20 g, 헵탄/EtOAc 0 내지 15 %, 90 분)로 정제하여 순수한 표제 화합물 474 mg(79 %)을 백색 분말로서 수득하였다. 녹는점= 138.4 ℃; MS(ESI): C15H16BrClN5 [M+H]에 대한 m/e 계산치: 380.0, 실측치: 380.0.
c) 1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄올
아르곤 대기 하에 무수 THF(300 μL) 중 분자체, 7-브로모-5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(14 ㎎, 36.8 μmol) 및 사이클로부탄온(2.9 ㎎, 3.1 μL, 41.4 μmol; CAN 1191-95-3)의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬(0.1 mL, 160 μmol)을 주사기로 10 분에 걸쳐 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 1 시간에 걸쳐 빙수(2 mL)를 적가하여 반응을 ??칭시키고, 0 ℃로 가온한 후 실온이 되게 하였다. 상기 잔류물을 얼음/25 % NH4Cl 용액(40 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 빙수/염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조질 생성물 23 mg을 무색 오일로서 수득하였다. 조질 물질을 분취용 TLC(실리카겔, 1.0 mm, 헵탄/EtOAc 4:1)로 정제하고 DCM/EtOAc 1:1(100 mL)에서 용출시켜 표제 화합물 6.8 mg(50 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): C19H23ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 372.2, 실측치: 372.2.
실시예 34
1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 사 이클로펜탄-1-올
Figure pct00051
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 사이클로펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H25ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 386.2, 실측치: 386.2.
실시예 35
1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 사이클로헥산 -1-올
Figure pct00052
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 사이클로헥산온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C21H27ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 400.2, 실측치: 400.2.
실시예 36
1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 사 이클로헵탄-1-올
Figure pct00053
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 사이클로헵탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C22H29ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 414.2, 실측치: 414.2.
실시예 37
1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 사 이클로옥탄-1-올
Figure pct00054
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 사이클로헵탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C23H31ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 428.2, 실측치: 428.2.
실시예 38
3-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]펜탄-3-올
Figure pct00055
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 3-펜탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H27ClN5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 388.2, 실측치: 388.2.
실시예 39
3-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일] 싸 이에탄-3-올
Figure pct00056
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 싸이에탄-3-온으로부터 제조하였다. MS(ESI): m/e = 390.1 [M+H]+.
실시예 40
트랜스 -1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄올
Figure pct00057
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H23ClF2N5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 422.2, 실측치: 422.2.
실시예 41
시스 - 1-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄올
Figure pct00058
1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올의 합성에 대해 기술된 절차(실시예 33)와 유사하게, 표제 화합물은 7-브로모-5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 33b) 및 3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄온으로부터 제조하였다. MS(ESI): C20H23ClF2N5O [M+H]에 대한 m/e 계산치: 422.2, 실측치: 422.2.
실시예 42
3-[5-3차-부틸-3- [(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-1-옥소싸이에탄-3-올
Figure pct00059
무수 DCM(0.1 mL) 중 3-(5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)싸이에탄-3-올(10 mg, 25.6 μmol; 실시예 39)의 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. m-CPBA(13.3 mg, 76.9 μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% Na2S2O3-용액(30 mL)에 붓고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 빙수/염수(30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 28 mg의 황색 고체를 수득하였다. 상기 조질 물질을 분취용 TLC(실리카겔, 1.0 mm, EtOAc)로 정제하고 CH2Cl2/EtOAc 1:1에서 용리시켜 표제 화합물 2.9 mg(28 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): C18H21ClN5O2S [M+H]에 대한 m/e 계산치: 406.1, 실측치: 406.1.
실시예 43
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- [1-(플루오로메틸)사이클로프로필]트 라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00060
아르곤 대기 하에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(6.5 mg, 5.33 μL, 40.3 μmol)를, 무수 DCM(0.2 mL) 중 3-(5-3차-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄올(3 mg, 8.07 μmol; 실시예 33)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수/포화 Na2CO3 용액(30 mL)에 붓고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 빙수/염수(30 mL)로 세척하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 20 mg의 황색 고체를 수득하였다. 상기 조질 물질을 분취용 TLC(실리카겔, 1.0 mm, 헵탄/EtOAc 4:1)로 정제하고 DCM/EtOAc 1:1(100 mL)으로 용리시켜 표제 화합물 6 mg을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): CC19H22ClFN5 [M+H]에 대한 m/e 계산치: 374.154, 실측치: 374.154.
실시예 44
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- (사이클로펜텐-1-일)트라이아졸로[4,5 -d]피리미딘
Figure pct00061
다이옥산(10 mL) 중 5-(3차-부틸)-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(100 mg, 297 μmol, 실시예 1c), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란(69.3 ㎎, 357 μmol) 및 2 M Cs2CO3 수용액(149 μL, 297 μmol)의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(17 mg, 20.8 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 얼음/포화 NaHCO3(1 x 25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 빙수/염수(1 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 분취용 TLC(실리카겔, 1.0 mm, 19:1 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(95 mg, 87 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/e = 368.2 (MH+).
실시예 45
5-3차-부틸-3-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-7- 사이클로펜틸 - 트라이아졸로[4,5-d]피 리미딘 및 3-벤질-5-3차-부틸-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00062
탄소 상 팔라듐(10 %)(1.92 mg, 18.1 μmol)을, 메탄올(5 mL) 중 5-(3차-부틸)-3-(2-클로로벤질)-7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(95 mg, 258 μmol, 실시예 44)의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-벤질-5-3차-부틸-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(74 mg)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 46
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 실행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 각각, 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨엘머(PerkinElmer))과 함께 사용하여, 칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. 결합은, 총 부피 0.2 mL의 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA, pH 7.4; 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1 %(중량/부피) 지방산 미함유 BSA, pH 7.4) 중에서 1 시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 코팅된 미세여과 플레이트(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값으로 비선형 회귀 분석(액티비티 베이스(Activity Base), 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 수행하여, Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은, 10 μM 미만, 보다 특히 1 nM 내지 3 μM 및 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 친화도로, CB2 수용체에 대해 우수한 친화도를 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에서, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 가지는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)에 50,000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5 % CO2 및 37 ℃로 항온 처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙스 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30 ℃에서 30 분 동안 항온 처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온 처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5 % 트리톤(Triton) X100, 2.5 % NP40, 10 % NaN3) 및 검출 용액(50 μL; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 중단하고 2 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간에 따른 에너지 전달을, 여기 원(excitation source)으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 가지는 방출, 총 노출 시간 10 초를 사용하여 상기 플레이트를 2 회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이 때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
액티비티 베이스 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은, 1 μM 미만의 EC50, 및 상응하는 분석에서 CB1에 비해 10 배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, 0.05 μM 미만의 EC50, 및 상응하는 분석에서 CB1에 비해 500 배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 전술한 기능성 cAMP 분석에서 하기의 인간 EC50 값을 나타냈다:
Figure pct00063
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00064
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리바이닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 이어서, 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 상기 언급한 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00065
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00066
활성 성분을, 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 페닐, 할로페닐, 알킬설포닐페닐, 알킬테트라졸일, 알킬옥사다이아졸일, 할로하이드록시알킬, 옥솔라닐, 옥세타닐, 할로알킬, 할로피리디닐 또는 알킬옥세타닐이고;
    R2는 수소, 하이드록실, 할로겐 또는 할로알킬이고; R3 및 R4는 독립적으로 알킬로부터 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 싸이에탄일(thiethanyl), 할로알킬사이클로알킬 또는 옥소싸이에탄일을 형성하거나; 또는
    R2는 부재하고; R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 알킬페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로피리디닐, 알킬피리디닐, 알킬피라졸일, 페닐, 알킬옥사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 벤질트라이아졸일 또는 사이클로알켄일을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 할로페닐, 알킬테트로졸일 또는 알킬옥사다이아졸일인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐, 클로로페닐, 메틸테트라졸일 또는 메틸옥사다이아졸일인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 부재하고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 할로피리디닐, 알킬피라졸일 또는 알킬옥사졸일을 형성하거나, 또는 R2는 하이드록실이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는, 화합물
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 부재하고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 플루오로피리디닐, 메틸피라졸일 또는 메틸옥사졸일을 형성하거나, 또는 R2는 하이드록실이고, R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로부틸을 형성하는, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메틸페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(4-메톡시페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(2-플루오로페닐)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(5-메틸피리딘-2-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(1-메틸피라졸-4-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-페닐트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    4-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸;
    5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(2-메틸설포닐페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    3-[[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-[[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸;
    1-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄-2-올;
    (2S)-3-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
    5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(옥소란-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(옥세탄-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2-메틸프로판-2-올;
    5-3차-부틸-3-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-7-(1-메틸피라졸-4-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-7-(1H-피라졸-4-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]-7-(1H-피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    4-[5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸;
    5-3차-부틸-7-(1H-이미다졸-2-일)-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3-벤질트라이아졸-4-일)-5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    3-[[5-3차-부틸-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    1-(3-벤질-5-3차-부틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄-1-올;
    3-벤질-5-3차-부틸-7-(1-플루오로사이클로부틸)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로부탄-1-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로펜탄-1-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로헥산-1-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로헵탄-1-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]사이클로옥탄-1-올;
    3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]펜탄-3-올;
    3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]싸이에탄-3-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄-1-올;
    1-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-(다이플루오로메틸)사이클로부탄-1-올;
    3-[5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-1-옥소싸이에탄-3-올;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-[1-(플루오로메틸)사이클로프로필]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(사이클로펜텐-1-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
    3-벤질-5-3차-부틸-7-사이클로펜틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-3차-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    3-[[5-3차-부틸-7-(2-메틸피라졸-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[5-3차-부틸-3-[(1-메틸테트라졸-5-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-메틸-1,2-옥사졸;
    3-[[5-3차-부틸-7-(6-플루오로피리딘-3-일)트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸; 및
    1-(3-벤질-5-3차-부틸트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로부탄-1-올.
    로부터 선택되는 화합물.
  9. 하기 단계 (a) 및 (b) 중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 B(OH)2CR2R3R4 또는 화학식 B(OR)2CR2R3R4의 존재 하에, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계:
    Figure pct00068

    [상기 식에서, n 및 R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Y는 클로라이드 또는 브로마이드이고, B(OR)2는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤라닐이다]; 및
    (b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 n-부틸리튬의 존재 하에 반응시키고, 이어서 R3 및 R4가 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R3C(O)R4를 첨가하는 단계.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항에 따른 방법에 따라 제조된 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  13. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량(bone mass) 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 이식 신 병증, 당뇨병성 신 병증, 사구체 신 병증, 심근병증, 심부전, 심근 허혈, 심근경색, 전신 경화증, 열 손상, 화상, 비후흉터, 켈로이드, 치은염 열, 간 경화 또는 종양, 골량 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  17. 본원에 전술된 발명.
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