KR20170077131A - Ampk 활성화 작용을 갖는 복소환 유도체 - Google Patents

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KR20170077131A
KR20170077131A KR1020177011169A KR20177011169A KR20170077131A KR 20170077131 A KR20170077131 A KR 20170077131A KR 1020177011169 A KR1020177011169 A KR 1020177011169A KR 20177011169 A KR20177011169 A KR 20177011169A KR 20170077131 A KR20170077131 A KR 20170077131A
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unsubstituted
alkyl
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heterocyclyl
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KR1020177011169A
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에이치 고지마
유 히나타
도시히로 와다
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • Y10S514/866—

Abstract

식 (I):
Figure pct00133

(식 중, L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며, R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 등이며, R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 등이며, R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 등이며, R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 등이며, Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴 등이며, Z는 -CR6= 또는 -N=이며, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 등에서 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

AMPK 활성화 작용을 갖는 복소환 유도체{HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING AMPK ACTIVATING EFFECT}
본 발명은, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제(Adenosine monophosphate-activated protein kinase, 이하, AMPK라 함) 활성화 작용을 갖고, 의약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
AMPK는, AMP에 의해 활성화되는 세린·트레오닌 키나아제로, 3개의 서브유닛 α, β, γ를 갖고, 각 서브유닛에는 복수의 아이소폼(α1, α2, β1, β2, γ1, γ2, γ3)이 존재한다.
AMPK는 생체 내의 에너지 센서로서, 간장에서의 당 신생 억제나 지방산 합성 저해, 골격근에서의 당 도입 및 지방산 산화 항진 등의 다양한 생리 기능에 관여하고 있어, 당뇨병 치료약의 타깃 분자로서 주목받고 있다. 따라서, AMPK 활성화제는, 인슐린 비의존적인 혈당 저하나 지질 개선 작용을 갖는 인슐린 저항성 개선약으로서 당뇨병 치료에 대한 유효성이 기대되고 있다(비특허문헌 1).
특허문헌 1 내지 15 및 26에는, AMPK 활성화 작용을 갖는 다양한 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물과 같은 복소환 유도체에 대해서는, 그 어디에도 개시되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 7에는, 이하의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00001
특허문헌 16 및 17에는, 당뇨병에 유용한 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있지만, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure pct00002
특허문헌 18에는, 비만에 유용한 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있지만, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure pct00003
특허문헌 18 및 19에는, 비만에 유용한 화합물로서 벤즈이미다졸의 5위치가 비치환된 에틸술포닐인 화합물, 예를 들어, 이하의 화합물 등이 기재되어 있지만, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure pct00004
특허문헌 20에는, 암에 유용한 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있지만, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure pct00005
특허문헌 21에는, 제초제로서 유용한 화합물로서, 이하의 화합물이 기재되어 있지만, AMPK 활성화 작용에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure pct00006
SciFinder(온라인 검색 데이터베이스)에서 구조 검색을 행한 결과, 이하의 화합물이 검색되었지만, 문헌 정보는 없어, AMPK 활성화 작용에 대해서는 불분명하다.
Figure pct00007
국제 공개 제2010/036613호 팸플릿 국제 공개 제2010/047982호 팸플릿 국제 공개 제2010/051176호 팸플릿 국제 공개 제2010/051206호 팸플릿 국제 공개 제2011/106273호 팸플릿 국제 공개 제2012/116145호 팸플릿 국제 공개 제2012/033149호 팸플릿 국제 공개 제2013/011932호 팸플릿 국제 공개 제2014/031441호 팸플릿 국제 공개 제2014/031445호 팸플릿 국제 공개 제2014/031468호 팸플릿 국제 공개 제2014/031517호 팸플릿 국제 공개 제2014/031465호 팸플릿 국제 공개 제2014/031515호 팸플릿 국제 공개 제2014/069426호 팸플릿 국제 공개 제2008/096829호 팸플릿 국제 공개 제2005/082905호 팸플릿 일본 특허 공개 제2012-167027호 공보 국제 공개 제2012/147765호 팸플릿 국제 공개 2006/017214호 팸플릿 일본 특허 공개 평5-339224호 공보 국제 공개 제2015/007669호 팸플릿 국제 공개 제2015/063011호 팸플릿 국제 공개 제2014/139388호 팸플릿 국제 공개 제2014/175330호 팸플릿 국제 공개 제2014/133008호 팸플릿
Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
본 발명의 목적은, 우수한 AMPK 활성화제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, AMPK 활성화 작용을 갖는 우수한 화합물의 합성에 성공하였다.
본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 식 (I):
Figure pct00008
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
단, Z가 -CR6=이며, 또한, L이 SO2R8인 경우에는, R1은 수소이며,
단, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물, Z가 -CR6=이며, 또한 L이 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐인 화합물,
및 이하에 나타내는 화합물:
Figure pct00009
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2) Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, 해당 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이,
Figure pct00010
(여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R11은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, m은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 (4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6) Z가 -N=인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7) Z가 -CR6=인, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8) L이 NR2R3, SR7 또는 SO2R8인, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9) L이 NR2R3인, 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10) R2가 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11) R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (9)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12) R3이 치환 알킬이며, 해당 치환기가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 이상의 것인, 상기 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13) R3이 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14) R1이 수소인, 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15) R5가 수소인, 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16) R4가 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17) R4가 할로겐인, 상기 (16)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18) 식 (II):
Figure pct00011
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
X는 단결합, -O-, -S-, -NR12-, -C(=O)-, -C(=O)NR13-, -NR14C(=O)-, -NR15-SO2-, -SO2-NR16- 또는 -C(=O)-O-이며,
R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물이다.
단, X가 -O-이며, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물,
및 이하에 나타나는 화합물:
Figure pct00012
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
(19) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(20) 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (19)에 기재된 의약 조성물.
(21) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
(22) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(23) 화합물 (I-1-1), (I-1-4), (I-1-6), (I-1-8), (I-1-10), (I-1-11), (I-1-13), (I-1-14), (I-1-15), (I-1-36), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-52), (I-1-80), (I-1-109), (I-1-116), (I-1-119), (I-1-126), (I-2-1), (I-2-19), (I-2-22), (I-2-62), (I-2-75), (I-2-91), (I-2-93), (I-2-119), (I-2-147), (I-2-153), (I-2-185), (I-2-188), (I-2-192), (I-2-209), (I-2-217), (I-2-220), (I-2-222), (I-2-223), (I-2-228), (I-2-233), (I-2-238), (I-2-239), (I-2-244)에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(24) 식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure pct00013
(식 중,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
P1 및 P2는 각각 독립적으로, 보호기이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노임)으로 나타내는 화합물 또는 그의 염.
(25) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (18) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(26) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(27) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕제 또는 팅크제인, 상기 (26)에 기재된 의약 조성물.
(28) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정(buccal tablet), 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (27)에 기재된 의약 조성물.
(29) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(30) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이(點耳) 또는 질내 투여를 위한, (29)에 기재된 의약 조성물.
(31) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제 또는 좌제인, 상기 (29) 또는 (30)에 기재된 의약 조성물.
(32) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용 의약 조성물.
(33) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 조합을 포함하는 의약 조성물.
(34) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 병용 요법을 위한 의약 조성물.
(1A) 식 (I):
Figure pct00014
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
단, Z가 -CR6=이며, 또한, L이 SO2R8인 경우에는, R1은 수소이며,
단, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물, Z가 -CR6=이며, 또한 L이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물,
및 이하에 나타나는 화합물:
Figure pct00015
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2A) Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3A) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4A) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5A) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, 해당 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이,
Figure pct00016
(여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R11은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, m은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 (4A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6A) Z가 -N=인, 상기 (1A) 내지 (5A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7A) Z가 -CR6=인, 상기 (1A) 내지 (5A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8A) L이 NR2R3, SR7 또는 SO2R8인, 상기 (1A) 내지 (7A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9A) L이 NR2R3인, 상기 (1A) 내지 (8A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10A) R2가 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1A) 내지 (9A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11A) R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A) 내지 (10A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12A) R3이 치환 알킬이며, 해당 치환기가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 이상의 것인, 상기 (11A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13A) R3이 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1A) 내지 (11A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14A) R1이 수소인, 상기 (1A) 내지 (13A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15A) R5가 수소인, 상기 (1A) 내지 (14A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16A) R4가 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1A) 내지 (15A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17A) R4가 할로겐인, 상기 (16A)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18A) 식 (II):
Figure pct00017
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
X는 단결합, -O-, -S-, -NR12-, -C(=O)-, -C(=O)NR13-, -NR14C(=O)-, -NR15-SO2-, -SO2-NR16- 또는 -C(=O)-O-이며,
R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물이다.
단, X가 -O-이며, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물,
및 이하에 나타나는 화합물:
Figure pct00018
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
(19A) 상기 (1A) 내지 (17A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(20A) 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (19A)에 기재된 의약 조성물.
(21A) 식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure pct00019
(식 중,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
P1 및 P2는 각각 독립적으로, 보호기이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노임)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(22A) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (18A) 내지 (20A) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(23A) 상기 (1A) 내지 (18A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
(24A) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1A) 내지 (18A) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25A) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(26A) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕약 또는 팅크제인, 상기 (25A)에 기재된 의약 조성물.
(27A) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (26A)에 기재된 의약 조성물.
(28A) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(29A) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, (28A)에 기재된 의약 조성물.
(30A) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제 또는 좌제인, 상기 (28A) 또는 (29A)에 기재된 의약 조성물.
(31A) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용 의약 조성물.
(32A) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 조합을 포함하는 의약 조성물.
(33A) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 병용 요법을 위한 의약 조성물.
(1B) 식 (I):
Figure pct00020
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
단, Z가 -CR6=이며, 또한, L이 SO2R8인 경우에는, R1은 수소이며,
단, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물, Z가 -CR6=이며, 또한 L이 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐인 화합물,
및 이하에 나타내는 화합물:
Figure pct00021
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2B) Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3B) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4B) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5B) Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, 해당 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이,
Figure pct00022
(여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R11은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, m은 0 내지 6의 정수임)인, 상기 (4B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6B) Z가 -N=인, 상기 (1B) 내지 (5B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7B) Z가 -CR6=인, 상기 (1B) 내지 (5B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8B) L이 NR2R3, SR7 또는 SO2R8인, 상기 (1B) 내지 (7B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9B) L이 NR2R3인, 상기 (1B) 내지 (8B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10B) R2가 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1B) 내지 (9B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11B) R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B) 내지 (10B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12B) R3이 치환 알킬이며, 해당 치환기가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 이상의 것인, 상기 (11B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13B) R3이 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 상기 (1B) 내지 (11B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14B) R1이 수소인, 상기 (1B) 내지 (13B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15B) R5가 수소인, 상기 (1B) 내지 (14B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16B) R4가 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1B) 내지 (15B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17B) R4가 할로겐인, 상기 (16B)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18B) 식 (II):
Figure pct00023
(식 중,
L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
X는 단결합, -O-, -S-, -NR12-, -C(=O)-, -C(=O)NR13-, -NR14C(=O)-, -NR15-SO2-, -SO2-NR16- 또는 -C(=O)-O-이며,
R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물이다.
단, X가 -O-이며, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한, R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물,
및 이하에 나타내는 화합물:
Figure pct00024
을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
(19B) 상기 (1B) 내지 (17B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(20B) 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 상기 (19B)에 기재된 의약 조성물.
(21B) 식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure pct00025
(식 중,
Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
P1 및 P2는 각각 독립적으로, 보호기이며,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노임)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(22B) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (18B) 내지 (20B) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(23B) 상기 (1B) 내지 (18B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
(24B) 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 (1B) 내지 (18B) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25B) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(26B) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕약 또는 팅크제인, 상기 (25B)에 기재된 의약 조성물.
(27B) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (26B)에 기재된 의약 조성물.
(28B) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(29B) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, (28B)에 기재된 의약 조성물.
(30B) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제 또는 좌제인, 상기 (28B) 또는 (29B)에 기재된 의약 조성물.
(31B) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용 의약 조성물.
(32B) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 조합을 포함하는 의약 조성물.
(33B) 상기 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 인슐린 분비 촉진약, 속효형 인슐린 분비 촉진약, 포도당 흡수 저해약, 인슐린 저항성 개선약, 티아졸리딘계 유도체, 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약 또는 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체 저해약과의 병용 요법을 위한 의약 조성물.
본 발명 화합물은 AMPK 활성화 작용을 가지므로, 본 발명 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 의약품, 특히 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 매우 유용하다. 그 밖에, 의약으로서의 유용성을 구비한 화합물이다. 여기서, 의약으로서의 유용성으로서는, 대사 안정성이 좋은 점, 약물 대사 효소의 유도도 적은 점, 다른 약제를 대사하는 약물 대사 효소의 저해도 작은 점, 경구 흡수성이 높은 화합물인 점, 클리어런스가 작은 점, 반감기가 약효를 발현하기 위해 충분히 긴 점, 효소 활성이 강한 점, 최대 활성화율이 높은 점, 단백 결합률이 낮은 점, 표적 조직으로의 이행성이 높은 점, 용해성이 높은 점, 안전성이 높은 점, 에너지 소비 항진에 기초하는 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 점, 헤모글로빈 A1C(HbA1c) 저하 작용을 갖는 점, 또는 지방간 개선 작용을 갖는 점 등이 포함된다.
이하에 본 명세서 중에서 사용하는 각 용어를 설명한다. 또한, 본 명세서 중, 각 용어는 단독으로 사용되고 있는 경우도, 또는 다른 용어와 하나가 되어 사용되고 있는 경우도, 동일한 의의를 갖는다.
「할로겐」이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
「알킬」이란, 탄소수 1 내지 10개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 알킬이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다.
「알케닐」이란, 상기 「알킬」에 1개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 의미하고, 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.
「알키닐」이란, 상기 「알킬」에 1개 또는 그 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 의미하고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있다. 또한 이중 결합을 가져도 된다.
「시클로알킬」이란, 탄소수 3 내지 15의 환상 포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 가교환식 탄화수소기, 스피로 탄화수소기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 가교환식 탄화수소기를 들 수 있다.
「가교환식 탄화수소기」란, 2개 이상의 환이 2개 또는 그 이상의 원자를 공유하고 있는 탄소수 5 내지 8의 지방족 환으로부터 수소를 1개 제외하여 생긴 기를 포함한다. 구체적으로는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[2.2.1.0]헵틸 등을 들 수 있다.
「스피로 탄화수소기」란, 2개의 탄화수소환이 1개의 탄소 원자를 공유해서 구성되어 있는 환으로부터 수소를 1개 제외하여 생긴 기를 포함한다. 구체적으로는 스피로[3.4]옥틸 등을 들 수 있다.
「시클로알케닐」이란, 탄소수 3 내지 10의 환상의 불포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 시클로프로페닐(예를 들어, 1-시클로프로페닐), 시클로부테닐(예를 들어, 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐(예를 들어, 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐(예를 들어, 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐(예를 들어, 1-시클로헵테닐), 시클로옥테닐(예를 들어, 1-시클로옥테닐) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐이다. 시클로알케닐에는, 환 중에 불포화 결합을 갖는 가교환식 탄화수소기 및 스피로 탄화수소기도 포함한다. 시클로알케닐에는, 상기 시클로알킬에 시클로알켄이나 벤젠환이 축합한 환식 기도 포함된다. 예를 들어, 이하에 나타내는 기도, 시클로알케닐에 포함된다.
Figure pct00026
「아릴」이란, 단환 방향족 탄화수소기(예: 페닐) 및 다환 방향족 탄화수소기(예: 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴 등)를 의미한다. 바람직하게는, 페닐 또는 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸)을 들 수 있다.
「헤테로아릴」이란, 단환 방향족 복소환식 기 및 축합 방향족 복소환식 기를 의미한다.
「단환 방향족 복소환식 기」란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 하나 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 기를 의미한다.
「축합 방향족 복소환식 기」는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 환 내에 하나 이상 갖는 5 내지 8원의 방향환이, 1 내지 4개의 5 내지 8원의 방향족 탄소환 또는 다른 5 내지 8원의 방향족 헤테로환과 축합하고 있는, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 기를 의미한다.
「헤테로아릴」로서는, 예를 들어, 푸릴(예: 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐(예: 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴(예: 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예: 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예: 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴(예: 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴(예: 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예: 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴(예: 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴(예: 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴(예: 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐(예: 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐(예: 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐(예: 3-푸라자닐), 피라지닐(예: 2-피라지닐), 옥사디아졸릴(예: 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴(예: 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐(예: 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤조이미다졸릴(예: 1-벤조이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 4-벤조이미다졸릴, 5-벤조이미다졸릴), 벤조피라졸릴, 디벤조푸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴(예: 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐), 신놀리닐(예: 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 퀴나졸릴(예: 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴놀릴(예: 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐(예: 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴(예: 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐(예: 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐(예: 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴(예: 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐(예: 1-페나지닐, 2-페나지닐) 또는 페노티아지닐(예: 1-페노티아지닐, 2-페노티아지닐, 3-페노티아지닐, 4-페노티아지닐) 등을 들 수 있다.
「헤테로사이클릴」이란, 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 하나 이상 환 내에 갖는 환, 또는 그러한 환에 시클로알칸(5 내지 6원이 바람직함), 벤젠환 및/또는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 적어도 하나 이상 환 내에 갖는 환이 축합한 환에, 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있어도 되는 비방향족 복소환식 기를 의미한다. 또한, 「비방향족 복소환식 기」는, 비방향족이라면, 포화이어도 불포화이어도 된다. 바람직하게는 5 내지 10원환이다. 예를 들어, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-5-일 또는 이하의 기 등을 들 수 있다.
Figure pct00027
또한, 「헤테로사이클릴」은, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스피로환을 형성하는 기도 포함한다.
Figure pct00028
「아실」이란, 포르밀, 치환 또는 비치환된 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 알케닐카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐카르보닐, 치환 또는 비치환된 아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐을 의미한다. 「알킬카르보닐」, 「알케닐카르보닐」, 「시클로알킬카르보닐」, 「시클로알케닐카르보닐」, 「아릴카르보닐」, 「헤테로아릴카르보닐」, 「헤테로사이클릴카르보닐」의 「알킬」 부분, 「알케닐」 부분, 「시클로알킬」 부분, 「시클로알케닐」 부분, 「아릴」 부분, 「헤테로아릴」 부분, 「헤테로사이클릴」 부분은, 각각, 상기 「알킬」, 「알케닐」, 「시클로알킬」, 「시클로알케닐」, 「아릴」, 「헤테로아릴」, 「헤테로사이클릴」을 의미한다.
「알킬옥시」, 「알킬티오」 및 「알킬술포닐」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」을 의미한다.
「알케닐술포닐」의 「알케닐」 부분은, 상기 「알케닐」을 의미한다.
「알키닐술포닐」의 「알키닐」 부분은, 상기 「알키닐」을 의미한다.
「아릴옥시」, 「아릴티오」 및 「아릴술포닐」의 아릴 부분은, 상기 「아릴」을 의미한다.
「헤테로아릴옥시」, 「헤테로아릴티오」 및 「헤테로아릴술포닐」의 헤테로아릴 부분은, 상기 「헤테로아릴」을 의미한다.
「시클로알킬옥시」, 「시클로알킬티오」 및 「시클로알킬술포닐」의 시클로알킬 부분은, 상기 「시클로알킬」을 의미한다.
「시클로알케닐옥시」, 「시클로알케닐티오」 및 「시클로알케닐술포닐」의 시클로알케닐 부분은, 상기 「시클로알케닐」을 의미한다.
「헤테로사이클릴옥시」, 「헤테로사이클릴티오」 및 「헤테로사이클릴술포닐」의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 「헤테로사이클릴」을 의미한다.
「치환 알킬」, 「치환 알케닐」, 「치환 알키닐」, 「치환 아릴」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 시클로알킬」, 「치환 시클로알케닐」, 「치환 헤테로사이클릴」, 「치환 아실」, 「치환 알킬술포닐」, 「치환 알케닐술포닐」, 「치환 알키닐술포닐」, 「치환 아릴술포닐」, 「치환 헤테로아릴술포닐」, 「치환 시클로알킬술포닐」, 「치환 시클로알케닐술포닐」, 「치환 헤테로사이클릴술포닐」, 「치환 알킬옥시」, 「치환 아릴옥시」, 「치환 헤테로아릴옥시」, 「치환 시클로알킬옥시」, 「치환 시클로알케닐옥시」, 「치환 헤테로사이클릴옥시」, 「치환 알킬티오」, 「치환 아릴티오」, 「치환 헤테로아릴티오」, 「치환 시클로알킬티오」, 「치환 시클로알케닐티오」, 「치환 헤테로사이클릴티오」에서의 치환기로서는, 예를 들어,
할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노,
치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬술포닐, 알킬, 알킬카르보닐), 아릴옥시, 알킬술포닐, 아실아미노, 알킬옥시카르보닐. 예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, CF3),
치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 알킬옥시. 예: 비닐),
치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 알킬옥시. 예: 에티닐),
치환 또는 비치환된 아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬)), 치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로서는, 히드록시, 알킬옥시, 아미노, 카르복시), 치환 또는 비치환된 알키닐(치환기로서는, 히드록시, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬), 알킬옥시, 카르복시), 아릴, 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로서는, 할로겐), 치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로서는, 카르복시), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 알킬, 옥소, 헤테로사이클릴알킬), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 알킬, 알킬술포닐, 시클로알킬카르보닐, 옥소), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로서는, 옥소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐),
치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로서는, 알킬), 술파모일, 아미노, 알킬카르보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 알킬옥시, 할로겐, CF3), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 할로겐, 알킬, 알킬술포닐, 아실, 히드록시알킬, 알킬옥시카르보닐, 옥소), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 알킬), 알킬아미노, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 옥소, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 카르바모일아미노, 카르복시, 시아노), 알킬술포닐, 알킬옥시카르보닐, SF5, -N=S(=O)RSRS ', -R2f-N=S(=O)RSRS ', -C(=O)-N=S(=O)RSRS ', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS ', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO. 예: 페닐, 나프틸),
치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, SF5, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO. 예: 시클로프로필, 시클로부틸),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, SF5, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO. 예: 시클로프로페닐),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 히드록시, 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 알킬옥시), 아릴, 카르바모일, 알킬술포닐아미노), 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬카르바모일, 술파모일, 아미노, 알킬아미노, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 히드록시알킬),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, SF5, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO),
치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 치환 또는 비치환된 아미노(치환기로서는, 알킬), 알킬옥시, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO. 예: 메톡시, 에톡시),
치환 또는 비치환된 알케닐옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 비닐옥시, 아릴옥시),
치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 페닐옥시),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노, 알킬카르보닐),
치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 벤질),
치환 또는 비치환된 아미노(예: 알킬아미노(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노), 아릴아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아실아미노(예: 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아릴알킬아미노(예: 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알킬옥시카르보닐아미노, 카르바모일아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 시클로알킬술포닐아미노, 시클로알케닐술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로사이클릴술포닐아미노),
치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 헤테로사이클릴), 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴. 예: 알킬카르바모일(예: 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 페닐에틸카르바모일, 디메틸아미노에틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 히드록시에틸카르바모일), 알킬술포닐카르바모일, 헤테로아릴알킬카르바모일, 알킬옥시카르바모일),
치환 또는 비치환된 카르바모일옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 아실(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 히드록시알킬, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알케닐카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 포르밀, 아세틸),
치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메탄술포닐, 에탄술포닐),
치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 알킬티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 아릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),
치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 알킬술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 아릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술피닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
니트로소,
아지드,
이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 머캅토,
포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이드, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 옥소, SF5, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 1 내지 4개의 당해 치환기로 치환되어 있어도 된다.
「치환 카르바모일」, 「치환 술파모일」 또는 「치환 아미노」의 치환기로서는, 바람직하게는,
치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, CF3),
치환 또는 비치환된 알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 비닐),
치환 또는 비치환된 아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 페닐, 나프틸),
치환 또는 비치환된 시클로알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 시클로프로필, 시클로부틸),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 시클로프로페닐),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 아릴알킬(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메톡시, 에톡시),
치환 또는 비치환된 아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 페닐옥시),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 아실(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐),
치환 또는 비치환된 아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시카르보닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 술파모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
치환 또는 비치환된 알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노. 예: 메탄술포닐, 에탄술포닐),
치환 또는 비치환된 아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르바모일, 술파모일, 아미노),
치환 또는 비치환된 카르바모일(치환기로서는, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴),
할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 알킬술피닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알케닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 헤테로사이클릴술피닐, 아미노, SF5, -N=S(=O)RSRS', -R2f-N=S(=O)RSRS', -C(=O)-N=S(=O)RSRS', -S(=0)(RS)(=N-RN), -R2f-S(=O)(RS)(=N-RN), -N=S(=N-RN')RSRS', -S(RS)(=N-RN)2, -O-C(=O)-N(RN)RN', -N(RN)-C(=O)-O-RO, -O-C(=O)-ORO 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」, 「아릴알킬아미노」, 「알킬옥시카르보닐아미노」, 「알킬술포닐아미노」, 「알킬카르바모일」, 「알킬술포닐카르바모일」, 「헤테로아릴알킬카르바모일」, 「알킬옥시카르바모일」, 「알킬옥시카르보닐」 및 「아릴알킬」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」을 의미한다.
「알케닐옥시」의 알케닐 부분은, 상기 「알케닐」을 의미한다.
「아릴알킬」, 「아릴아미노」, 「아릴알킬아미노」, 「아릴술포닐아미노」, 「아릴옥시카르보닐」 및 「아릴술피닐」의 아릴 부분은, 상기 「아릴」을 의미한다.
「헤테로아릴아미노」, 「헤테로아릴술포닐아미노」, 「헤테로아릴알킬카르바모일」, 「헤테로아릴옥시카르보닐」 및 「헤테로아릴술피닐」의 헤테로아릴 부분은, 상기 「헤테로아릴」을 의미한다.
「시클로알킬아미노」, 「시클로알킬술포닐아미노」, 「시클로알킬옥시카르보닐」 및 「시클로알킬술피닐」의 시클로알킬 부분은, 상기 「시클로알킬」을 의미한다.
「시클로알케닐아미노」, 「시클로알케닐술포닐아미노」, 「시클로알케닐옥시카르보닐」 및 「시클로알케닐술피닐」의 시클로알케닐 부분은, 상기 「시클로알케닐」을 의미한다.
「헤테로사이클릴아미노」, 「헤테로사이클릴술포닐아미노」, 「헤테로사이클릴옥시카르보닐」 및 「헤테로사이클릴술피닐」의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 「헤테로사이클릴」을 의미한다.
본 발명 화합물 중, 이하의 형태의 화합물이 바람직하다.
L은 NR2R3, SR7, SO2R8 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
바람직하게는, NR2R3, SR7 또는 SO2R8이다.
더욱 바람직하게는, NR2R3이다.
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이다.
바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
더욱 바람직하게는, 수소이다.
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이다.
바람직하게는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이다.
바람직하게는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
바람직하게는, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
바람직하게는, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
더욱 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
더욱 바람직하게는, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
특히 바람직하게는,
Figure pct00029
이다.
R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
바람직하게는, R9 및 R10의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
더욱 바람직하게는, R9 및 R10의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특히 바람직하게는, R9 및 R10의 한쪽이 히드록시이며, 다른 쪽이 수소이다.
R11은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
m은 0 내지 6의 정수이다. 바람직하게는, 0 또는 1이다. 더욱 바람직하게는, 0이다.
Z는 -CR6= 또는 -N=이다.
바람직하게는, -N=이다.
R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
바람직하게는, 수소이다.
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
R4로서 바람직하게는, 수소, 할로겐, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R4로서 더욱 바람직하게는, 할로겐이다.
R5로서 바람직하게는, 수소, 할로겐, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R5로서 더욱 바람직하게는, 수소이다.
R6으로서 바람직하게는, 수소, 할로겐, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R6으로서 더욱 바람직하게는, 수소 또는 할로겐이다.
특히 바람직하게는, 수소이다.
X는 단결합, -O-, -S-, -NR12-, -C(=O)-, -C(=O)NR13-, -NR14C(=O)-, -SO2-, -NR15-SO2-, -SO2-NR16- 또는 -C(=O)-O-이다.
바람직하게는, 단결합, -O-, -S-, -NR12- 또는 -SO2-이다.
더욱 바람직하게는, -O-이다.
R12는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R13은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R14는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R15는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
R16은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
P1 및 P2는, 각각 독립적으로 보호기이다. 바람직하게는, 벤질계 보호기(벤질기, 파라메톡시벤질기 등), 아실계 보호기(아세틸기, 벤조일기 등), 알킬계 보호기(SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란) 등), 실릴계 보호기(TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴 등)) 등을 들 수 있다.
RS 및 RS'는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 동일한 황 원자에 결합하고 있는 RS 및 RS'는, 당해 황 원자와 하나가 되어서 치환 또는 비치환된 환을 형성해도 된다.
바람직하게는, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬이다.
동일한 황 원자에 결합하고 있는 RS 및 RS'가 당해 황 원자와 하나가 되어서 형성하는 환으로서는, 해당 황 원자 이외에, 산소 원자, 질소 원자 및/또는 황 원자를 환 내에 1 내지 4개 포함하고 있어도 되는 3 내지 15원의 포화 또는 불포화의 헤테로환을 의미한다. 비방향환이 바람직하고, 그러한 비방향환이 또한 탄소수 1 내지 4의 알킬쇄로 가교되어 있어도 되고, 시클로알칸(5 내지 6원이 바람직함)이나 벤젠환이 축합하고 있어도 된다. 예를 들어, 이하의 것을 들 수 있다.
Figure pct00030
R2f는 치환 또는 비치환된 알킬렌이다.
RN은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이다.
-S(RS)(=N-RN)2의 경우, RN은 인접하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환 또는 비치환된 환을 형성해도 된다.
바람직하게는, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이다.
-S(RS)(=N-RN)2의 경우, RN이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어서 형성하는 환으로서는, 예를 들어, 이하의 것을 들 수 있다.
Figure pct00031
RN'는 수소, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카르보닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴카르보닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴카르보닐, 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이다.
바람직하게는, 수소, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
RO는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
식 (I)로 나타내는 화합물의 바람직한 치환기의 조합으로서, 이하의 1) 내지 6)을 들 수 있다.
1) L이 NR2R3이며, R2가 수소이며, R3이 치환 또는 비치환된 알킬이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물,
2) L이 NR2R3이며, R2가 수소이며, R3이 치환 또는 비치환된 시클로알케닐이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물,
3) L이 NR2R3이며, R2가 수소이며, R3이 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물,
4) L이 NR2R3이며, R2가 수소이며, R3이 치환 또는 비치환된 아실이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물,
5) L이 SR7이며, R7이 치환 또는 비치환된 알킬이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물,
6) L이 SO2R8이며, R8이 치환 또는 비치환된 알킬이며, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z가 -N=이며, R1이 수소이며, R4가 할로겐이며, R5가 수소인 화합물.
본 발명의 식 (I), 식 (II), 식 (IIIa) 및 (IIIb)의 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는, 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물은, 식 (I)의 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 식 (I)의 화합물의 그러한 「방사성 표지화」, 「방사성 표지체」 등은, 각각이 본 발명에 포함되며, 대사 약물 동태 연구 및 결합 분석에 있어서의 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 본 발명의 식 (I)의 화합물에 조립될 수 있는 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소가 포함된다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은, 당해 기술 분야에서 주지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 트리튬 표지 화합물은, 예를 들어, 트리튬을 사용한 촉매적 탈할로겐화 반응에 의해, 식 (I)의 특정한 화합물에 트리튬을 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재 하, 염기의 존재 또는 비존재 하에서, 식 (I)의 화합물이 적절하게 할로겐 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함해도 된다. 다른 트리튬 표지 화합물을 제조하기 위한 적절한 방법으로서는, 문서 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)을 참조로 할 수 있다. 14C-표지화 합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 염으로서는, 이하의 염이 포함된다.
염기성염으로서, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 스트론튬염 등의 알칼리 토금속 염; 베릴륨염, 마그네슘염; 아연염 등의 전이 금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, 메글루민염, 디에탄올아민염 또는 에틸렌디아민염 등의 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민, 베네타민염 등의 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염, 이소퀴놀린염 등의 헤테로환 방향족 아민염; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등의 제4급 암모늄염; 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산염 등이 포함된다.
산성염으로서는, 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염 등의 무기산염; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 말산염, 시트르산염, 아스코르브산염 등의 유기산염; 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산 등이 포함된다.
본 발명의 식 (I) 및 식 (II)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 용매화물, 공결정 및 결정다형도 포함한다. 「용매화물」은, 예를 들어, 식 (I)로 나타내는 화합물에 대하여, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 그들의 결정다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식 (I)로 나타내는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자와 형성하고 있어도 된다.
본 발명의 식 (I) 및 식 (II)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그러한 각종 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식 (I) 또는 식 (II)로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식 (I) 또는 식 (II)로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식 (I)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 히드록실기를 갖는 경우에는, 예를 들어, 히드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 술포닐클로라이드, 적당한 술포닐 무수물 및 혼합된 무수물을 반응시킴으로써, 또는 축합제를 사용해서 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체나 술포닐옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
「활성화」 란 용어는, 본 발명 화합물이, AMPK의 작용을 활성화하는 것을 의미한다.
「제약상 허용된다」란 용어는, 예방상 또는 치료상 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 발명 화합물의 일반적인 제조법을 이하에 예시한다. 또한, 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
식 (I-1)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00032
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 식 (A-1)로 나타내는 화합물은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공지된 화합물부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제1 공정
식 (A-1)로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-2)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), 포화 탄화수소류(예, 시클로헥산, 헥산 등), 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 케톤류(예, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등), 물 및 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), N,N-디메틸포름아미드 또는 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 등을 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
염기로서 바람직하게는, 예를 들어, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
반응은, 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba) 등)와 포스핀 배위자(예: PPh3, BINAP, Ruphos 등)의 존재 하에 행하면 된다.
50 내지 120℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
마이크로웨이브를 사용해서 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 3시간 반응시키면 된다.
식: R2R3NH로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 벤질아민, 아닐린 등을 들 수 있다.
제2 공정
식 (A-2)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-1)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등), 또는 물 및 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응은, 염산, PPTs(피리디늄p-톨루엔술폰산), TFA(트리플루오로아세트산) 또는 TBAF(테트라부틸암모늄플루오라이드) 등의 존재 하에, 0 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
식 (I)로 나타내는 화합물 중, R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물은, 예를 들어, 식 (I-1)로 나타내는 화합물로부터 수소화나트륨과 알킬할라이드를 사용한 알킬화 반응에 의해 합성할 수 있다.
식 (I-2)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 식 (A-1)로 나타내는 화합물은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공지된 화합물부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기, LG는 탈리기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다. LG로서는, 파라메톡시벤질아민 등을 들 수 있다.)
제3 공정
식 (A-1)로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-3)으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), N,N-디메틸포름아미드 또는에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 등을 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
염기로서 바람직하게는, 예를 들어, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
반응은, 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 등)와 포스핀 배위자(예: PPh3, BINAP, Ruphos 등)의 존재 하에 행하면 된다.
50 내지 120℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
마이크로웨이브를 사용해서 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 3시간 반응시키면 된다.
식: LG-NH2로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 파라메톡시벤질아민 등을 들 수 있다.
제4 공정
식 (A-3)으로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (A-4)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등), 또는 물 및 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응은, 염산, PPTs(피리디늄p-톨루엔술폰산) 또는 TFA(트리플루오로아세트산) 등의 존재 하에, 0 내지 100℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
제5 공정
식 (A-4)로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-5)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 또는 물 등을 사용하면 된다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
0 내지 200℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
식: R3-Hal로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 벤질브로마이드 등을 들 수 있다.
제6 공정
식 (A-5)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-2)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제2 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
식 (I-3)으로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00034
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 식 (A-6)으로 나타내는 화합물은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공지된 화합물부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제7 공정
식 (A-6)으로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-7)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등), N,N-디메틸포름아미드 또는에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 등을 사용할 수 있다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 염기로서 바람직하게는, 예를 들어, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 또는 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등) 등을 들 수 있다.
반응은, 팔라듐 촉매(예: Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 등)와 포스핀 배위자(예: PPh3, BINAP, Ruphos, dppf 등)의 존재 하에 행하면 된다.
50 내지 120℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
마이크로웨이브를 사용해서 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 3시간 반응시키면 된다.
제8 공정
식 (A-7)로 나타내는 화합물을 할로겐화하여, 식 (A-8)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등)를 사용할 수 있다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 아미드(예, 리튬헥사메틸디실라지드 등) 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
-78 내지 50℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
할로겐화제로서는, I2, Br2, NIS(N-요오도숙신이미드), NBS(N-브로모숙신이미드), NCS(N-클로로숙신이미드) 또는 CCl3-CCl3(헥사클로로에탄) 등을 사용하면 된다.
제9 공정
식 (A-8)로 나타내는 화합물과, 식: H-O-Y로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (A-9)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
식: H-O-Y로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 페놀, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 사용하면 된다.
0 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
(Hal이 브롬 또는 요오드인 경우)
울만 반응으로서 알려져 있는 반응 조건을 사용해서 행할 수 있다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘 또는 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등)을 사용하면 된다.
촉매로서는, 요오드화구리를 사용하면 된다.
실온 내지 100℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
제10 공정
식 (A-9)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (A-10)으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 또는 물 및 그것들의 혼합 용매 등을 사용하면 된다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등), 피리딘, 알킬리튬(n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) 또는 히드록실아민 등을 들 수 있다.
0 내지 200℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
제11 공정
식 (A-10)으로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-11)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제5 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
제12 공정
식 (A-11)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-3)으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제2 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
식 (I-4)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 식 (A-6)으로 나타내는 화합물은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공지된 화합물부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제13 공정
식 (A-6)으로 나타내는 화합물로부터, 식 (A-12)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 또는 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 등을 사용하면 된다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등), 금속 알콕시드(예, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등), 탄산수소나트륨, 금속 나트륨, 금속 아미드, 유기 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 2,6-루티딘 등) 또는 피리딘 등을 들 수 있다.
0 내지 200℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
식: R7-SH로 나타낸는 화합물로서는, 예를 들어, 벤질머캅탄 등을 들 수 있다.
제14 공정
식 (A-12)로 나타내는 화합물을 할로겐화하여, 식 (A-13)으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제8 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
제15 공정
식 (A-13)으로 나타내는 화합물과, 식: H-O-Y로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (A-14)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제9 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
제16 공정
식 (A-14)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-4)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제2 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
식 (I-5)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00036
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제17 공정
식 (A-14)로 나타내는 화합물을 산화하여, 식 (A-15)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 사용하면 된다.
산화제로서는, 예를 들어 과산화수소, mCPBA(메타클로로과벤조산) 등을 들 수 있다.
0 내지 200℃에서 0.5 내지 24시간 반응시키면 된다.
제18 공정
식 (A-15)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (I-5)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제2 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
식 (II)로 나타내는 화합물 중, X가 -O-, -S- 또는 -NR12-인 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00037
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제19 공정
식 (A-16)으로 나타내는 화합물과, 식: H-X-Y로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (A-17)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
X가 -O-인 경우, 식: H-O-Y로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 페놀, 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다.
X가 -S-인 경우, 식: H-S-Y로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 메탄티올 또는 에탄티올 등을 들 수 있다.
X가 -NR12-인 경우, 식: H-NR12-Y로 나타내는 화합물로서는, 예를 들어, 메틸아민 또는 에틸아민 등을 들 수 있다.
상기 제9 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
제20 공정
식 (A-17)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (II-1)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제2 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
치환기 R4, R5 및 R6의 도입은, 상기 제1 내지 제20 공정의 어느 공정에서든 행할 수 있다.
식 (II-2)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이며, 식 (A-18)로 나타내는 화합물은 공지된 화합물을 사용해도 되고, 공지된 화합물부터 통상의 방법에 의해 유도된 화합물을 사용해도 된다. 「Hal」은 할로겐을 의미한다.)
제21 공정
식 (A-18)로 나타내는 화합물과, 티오카르보닐디이미다졸 또는 이황화탄소(CS2)를 반응시켜, 식 (A-19)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 또는 물 등을 들 수 있다.
이황화탄소(CS2)를 사용하는 경우, 염기를 사용하는 것이 바람직하다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등) 또는 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등) 등을 들 수 있다.
실온 내지 150℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
마이크로웨이브를 사용해서 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 1시간 반응시키면 된다.
제22 공정
식 (A-19)로 나타내는 화합물과, 식: Hal-Y로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (II-2)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
반응 용매로서는, 제1 공정에 기재된 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등) 또는 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 제1 공정에 기재된 염기를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들어, 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 등), 금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등) 또는 금속 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 등) 등을 들 수 있다.
0 내지 150℃에서 0.5 내지 12시간 반응시키면 된다.
마이크로웨이브를 사용해서 반응을 행할 때는, 80 내지 200℃에서 5분 내지 1시간 반응시키면 된다.
식 (IIIa-1)로 나타내는 화합물은, 이하와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00039
(식 중, 각 기호는 상기와 같은 뜻이다. 「Hal」은 할로겐, Pro는 보호기를 의미한다. Pro로서는, 벤질기, 파라메톡시벤질기, 아세틸기, 벤조일기, SEM(트리메틸실릴에톡시메틸), THP(테트라히드로피란), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBDPS(tert-부틸디페닐실릴) 등을 들 수 있다.)
제23 공정
식 (A-20)으로 나타내는 화합물과, 식 (A-21)로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (A-22)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제9 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
제24 공정
식 (A-22)로 나타내는 화합물을 탈보호하여, 식 (IIIa-1)로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
상기 제10 공정과 마찬가지로 반응을 행하면 된다.
본 발명 화합물의 각종 치환기는, (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS 등을 참고로 해서, 도입할 수 있다.
본 발명 화합물은, 우수한 AMPK 활성화 작용을 갖는다. 따라서, AMPK가 관여하는 질환, 특히 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및/또는 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 특히, 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군 및 비만의 치료 또는 예방에 있어서는, 유용하다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여는 통상법에 따라서, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 탕약, 팅크제 등) 등의 통상 사용되고 있는 어느 제형으로 제조해서 투여해도 된다. 여기서, 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제이어도 된다.
비경구 투여는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어로졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 부착제, 퍼프제, 외용산제, 좌제 등) 등의 통상 사용되는 어느 제형으로도 적합하게 투여할 수 있다. 여기서, 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀젼이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량으로 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또한, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경함으로써, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은, 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일 내지 23개월, 2세 내지 11세 또는 12세 내지 16세 또는 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 뒤 설정하는 것이 바람직한데, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05 내지 100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005 내지 10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회 내지 수회로 나누어서 투여하면 된다.
본 발명 화합물은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로, 인슐린 분비 촉진약(예를 들어, 술포닐요소(SU)약), 속효형 인슐린 분비 촉진약(예를 들어, 페닐알라닌 유도체 약), 포도당 흡수 저해약(예를 들어, α 글루코시다제 저해약(αGI약)), 인슐린 저항성 개선약(예를 들어, 비구아나이드계 약제(BG약), 티아졸리딘계 유도체(TZD약)), 인슐린 제제, 펩티딜펩티다아제 IV(DPP-IV) 저해약, GLP-1 수용체 아고니스트, 1형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT1) 저해약, 2형 나트륨 의존성 글루코오스 수송체(SGLT2) 저해약(이하, 병용 약제라 약기함) 등과 조합해서 사용할 수 있다. 이때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 되고, 양쪽의 활성 성분을 포함하는 단일한 제제로서 투여되어도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여, 병용 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다.
이하에 실시예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 이것들은 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
본 발명 화합물 및 그 중간체의 NMR 스펙트럼 데이터를 나타냈다. 각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, 중클로로포름(CDCl3) 또는 디메틸술폭시드(d6-DMSO)를 사용하여 측정하였다.
LC/MS는 이하의 조건에서 측정하였다.
(Method(방법) A)
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18(1.7㎛ i.d. 2.1×50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1％ 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3.5분간 5％-100％ 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매[B]를 유지하였다.
(Method B)
칼럼: Shim-pack XR-ODS(2.2㎛, i.d. 50×3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1％ 포름산 함유 수용액, [B]는 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3분간 10％-100％ 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매[B]를 유지하였다.
(Method C)
칼럼: ACQUITY UPLC BEH C18(1.7㎛ i.d. 2.1×50mm)(Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1％ 포름산 함유수 용액, [B]는 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴 용액
구배: 3분간 5％-100％ 용매[B]의 선형 구배를 행하고, 0.5분간, 100％ 용매[B]를 유지하였다.
실시예 중의 각 용어의 의미는 이하와 같다.
Ruphos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
NaOt-Bu: tert-부톡시나트륨
TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드
THF: 테트라히드로푸란
Pd(OAc)2: 아세트산팔라듐
BINAP: 2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸
TFA: 트리플루오로아세트산
DMF: N,N-디메틸포름아미드
CPBA: 클로로과벤조산
PPTs: 피리디늄p-톨루엔술폰산
SEM: 트리메틸실릴에톡시메틸
TBS: tert-부틸디메틸실릴
THP: 테트라히드로피란
LAH: 수소화리튬알루미늄
실시예 1
Figure pct00040
화합물 1(500mg, 0.867mmol) 및 화합물 2(161mg, 1.13mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에, Ruphos(40.5mg, 0.087mmol), Pd2(dba)3(39.7mg, 0.043mmol) 및 NaOt-Bu(167mg, 1.73mmol)를 실온 하에 순차 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 3(274mg, 0.400mmol, 46％)을 무색 액체로서 얻었다.
화합물 3; Retention time(체류 시간)=3.30min, Mass(질량)(M+H)=683.35, Method=C
화합물 3(274mg, 0.400mmol)에 TBAF의 THF 용액(1M 용액, 6.00mL, 6.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/아세트산에틸로 고체화함으로써, 화합물 I-1-1(81.4mg, 0.186mmol, 46％)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 I-1-1;1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.39-3.42(m, 1H), 3.76-3.81(m, 2H), 4.09-4.12(m, 2H), 4.34(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.63(d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.77(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.95(d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32-5.34(m, 1H), 6.10(s, 1H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.31-7.39(m, 1H), 7.62(s, 1H).
실시예 2
Figure pct00041
화합물 1(500mg, 0.867mmol) 및 화합물 4(155mg, 1.13mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에, Ruphos(40.5mg, 0.087mmol), Pd2(dba)3(39.7mg, 0.043mmol) 및 NaOt-Bu(167mg, 1.73mmol)를 실온 하에 순차 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 10분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 5(274mg, 0.404mmol, 47％)를 황색 액체로서 얻었다.
화합물 5; Retention time=3.26min, Mass(M+H)=677.45, Method=C
화합물 5(245mg, 0.362mmol)의 디클로로메탄(1.2mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1.2mL, 15.8mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 빙냉 하에서, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 화합물 6을 포함하는 조 생성물(196mg)을 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 조 생성물(196mg)의 THF(1.6mL) 용액에, 피리딘(0.069mL, 0.857mmol) 및 염화벤조일(0.066mL, 0.571mmol)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하여, 화합물 7을 포함하는 조 생성물(86.7mg)을 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 조 생성물(86.7mg)에 TBAF의 THF 용액(1M 용액, 1.97mL, 1.97mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/아세트산에틸로 고체화함으로써, 화합물 I-1-2(20.7mg, 0.050mmol, 14％ in 3steps)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 I-1-2; 1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.77-3.78(m, 1H), 3.90-3.91(m, 1H), 4.10-4.12(m, 2H), 4.35(s, 1H), 4.82(s, 1H), 5.01-5.02(m, 1H), 5.44-5.46(m, 1H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.59-7.60(m, 1H), 7.94-7.97(m, 3H), 10.51(s, 1H).
실시예 3
화합물 1(50mg, 0.087mmol), Pd(OAc)2(1.947mg, 0.00867mmol), BINAP(5.40mg, 0.00867mmol), K2CO3(41.9mg, 0.303mmol), 및 아닐린(9.50μL, 0.104mmol)의 혼합물에 톨루엔(1mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출한 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 8(36mg, 0.057mmol, 66％)을 무색 액체로서 얻었다.
화합물 8; 1H-NMR(CDCl3)δ: -0.09(9H, s), 0.13(6H, d, J = 6.8 Hz), 0.89-0.96(2H, m), 0.92(9H, s), 3.61-3.72(3H, m), 3.84(1H, t, J = 7.7 Hz), 4.07-4.20(2H, m), 4.30(1H, dd, J = 12.7, 7.4 Hz), 4.41(1H, t, J = 4.3 Hz), 4.92(1H, t, J = 4.9 Hz), 5.45(2H, s), 5.45-5.51(1H, m), 6.96-7.05(2H, m), 7.32(2H, t, J = 7.2 Hz), 7.69(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.71(1H, s).
Retention time=3.40min, Mass(M+H)=633.15, Method=C.
화합물 8(36mg, 0.057mmol)의 염화메틸렌(360μL) 용액에 TFA(360μL)를 첨가하고, 실온 하에 18시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, THF 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 그 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 농축 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-1-3(2.2mg, 0.00566mmol, 10％)을 얻었다.
화합물 I-1-3;1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.40-3.47(1H, m), 3.78(2H, t, J = 7.7 Hz), 4.12(2H, dd, J=15.6, 8.8 Hz), 4.36(1H, t, J = 4.0 Hz), 4.78(1H, t, J = 4.6 Hz), 4.88-4.96(1H, m), 5.33(1H, dd, J=12.0, 6.8 Hz), 6.81-6.91(1H, m), 7.22(2H, t, J =7.5 Hz), 7.57-7.68(1H, m), 7.58(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.90(1H, m).
Retention time=1.70min, Mass(M+H)=389.10, Method=C.
실시예 4
Figure pct00043
화합물 9(203mg, 0.928mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, 실온에서 사브롬화탄소(462mg, 1.39mmol) 및 트리페닐포스핀(365mg, 1.39mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 반 교반하였다. 반응액을 농축해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 10(248mg, 95.2％)을 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 10(248mg, 0.883mmol)을 1,4-디옥산(2.5mL)에 용해하고, 티오요소(74.0mg, 0.972mmol)를 첨가해서 1시간 12분 가열 환류한 후, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(0.530mL, 1.06mmol)을 첨가해서 또한 50분 가열 환류를 행하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후에 물로 희석하고, 황산수소 칼리(241mg, 1.77mmol)를 첨가해서 헥산으로 추출하였다. 추출액을 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 12(193mg, 93.0％)를 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 12; 1H-NMR(CDCl3)δ:1.95(1H, t, J = 8.0 Hz), 3.69-3.74(4H, m), 4.07(2H, t, J = 4.0 Hz), 6.48(2H, d, J =8.8 Hz).
화합물 12(184mg, 0.785mmol) 및 화합물 13(184mg, 0.785mmol)을 DMF(4mL)에 용해한 후, 60％ 수소화나트륨(37.7mg, 0.943mmol)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 14(247mg, 78.7％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 14; 1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.87(3H, m), 2.05-2.18(3H, m), 3.44(3H, s), 3.73(2H, t, J = 4.5 Hz), 3.78-3.87(1H, m), 4.07(2H, t, J = 4.5 Hz), 4.19-4.22(1H, m), 4.46-4.57(2H, m), 5.89(1H, d, J = 10.2 Hz), 6.49(2H, d, J = 9.3 Hz), 7.95(1H, s), 8.17(1H, s).
화합물 14(249mg, 0.530mmol)의 THF(2.5mL) 용액에 헥사클로로에탄(144mg, 0.610mmol)을 첨가해서 -45℃로 냉각하고, 헥사메틸디실라지드의 1mol/L 톨루엔 용액(0.530mL, 0.530mmol)을 적하하여, 동 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 15(188mg, 70.4％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 15; 1H-NMR(CDCl3)δ:1.63-1.96(4H, m), 2.13-2.16(1H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.44(3H, s), 3.73-3.79(3H, m), 4.08(2H, t, J = 4.5 Hz), 4.17-4.25(1H, m), 4.44-4.58(2H, m), 5.83(1H, t, J = 5.5 Hz), 6.51(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.83(1H, s).
화합물 15(105mg, 0.208mmol) 및 화합물 16(65.1mg, 0.250mmol)의 THF(4mL) 용액에 t-부톡시칼륨(26.9mg, 0.239mmol)을 첨가해서 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 17(188mg, 70.4％)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 17;1H-NMR(CDCl3)δ:0.07-0.15(6H, m), 0.84-0.97(11H, m), 1.43-1.92(9H, m), 2.04-2.14(1H, m), 2.80-3.13(1H, m), 3.44(3H, s), 3.61-4.54(16H, m), 4.90-4.94(1H, m), 5.30(3H, s), 5.47-5.53(1H, m), 5.62-5.76(1H, m), 6.45-6.52(2H, m), 7.63(1H, s).
화합물 17(67.0mg, 0.092mmol)의 80％ 함수 메탄올(2mL) 용액에 피리디늄p-톨루엔술포네이트(23.1mg, 0.092mmol)를 첨가해서 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후 물로 희석해서 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 I-1-4(29.5mg, 60.5％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 I-1-4; 1H-NMR(CDCl3)δ:3.30-3.46(4H, m), 3.64(2H, s), 3.72-3.85(1H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.06-4.22(4H, m), 4.33-4.37(1H, m), 4.41(2H, t, J = 9.7 Hz), 4.80-4.88(1H, m), 4.97-5.06(1H, m), 5.46(1H, tt, J = 10.4, 3.7 Hz), 6.79-6.87(2H, m), 7.79-7.90(1H, m), 12.59-13.06(1H, m).
실시예 5
Figure pct00044
화합물 17(88.1mg, 0.121mmol)의 디클로로메탄(2mL) 용액에 70％ mCPBA(60.5mg, 0.242mmol)를 첨가해서 실온에서 20시간 교반하였다. 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 중층수, 수세 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 18(80.4mg, 87.4％)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 18; LC-MS:RT=2.82, M+H=760.20, Method C.
화합물 18(80.4mg, 0.106mmol)의 80％ 함수 메탄올(2.4mL) 용액에 피리디늄p-톨루엔술포네이트(26.6mg, 0.106mmol)를 첨가해서 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후 물로 희석해서 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세한 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 I-1-5(45.6mg, 76.7％)를 백색 분말로서 얻었다.
화합물 I-1-5; 1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.27(3H, s), 3.36-3.48(1H, m), 3.59-3.66(2H, m), 3.78(1H, t, J = 7.4 Hz), 3.95(1H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 4.08-4.18(4H, m), 4.36(1H, t, J = 4.7 Hz), 4.78-4.89(3H, m), 5.03(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.51(1H, q, J = 5.6 Hz), 6.80(2H, t, J = 10.5 Hz), 8.06-8.15(1H, m), 13.41-13.56(1H, m).
실시예 6
Figure pct00045
탈기한 톨루엔(60mL)에 질소 기류 하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(168mg, 0.184mmol)과 디페닐포스피노페로센(306mg, 0.551mmol)을 첨가해서 실온에서 10분 교반하였다. 계속해서 나트륨t-부톡시드(1.41g, 14.7mmol), 화합물 13(2.00g, 7.35mmol), 화합물 19(1.48mL, 8.82mmol)를 순차 첨가해서 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각해서 물(30mL)을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세한 후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 또한 아세트산에틸(2mL)과 헥산(10mL)으로 정석해서 화합물 20(29.5mg, 60.5％)을 황색 결정으로서 얻었다.
화합물 20; 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.66(4H, m), 1.91(1H, dd, J =12.3, 0.8 Hz), 2.03-2.13(1H, m), 3.59-3.66(1H, m), 3.96-4.01(1H, m), 5.50(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19(2H, d, J = 15.8 Hz), 7.29(3H, s), 7.53(2H, t, J = 6.7 Hz), 7.58-7.65(1H, m), 7.71-7.80(2H, m), 8.17(1H, s, 8.45(1H, s).
화합물 20(1.00mg, 2.40mmol)의 THF(10mL) 용액에 헥사클로로에탄(596mg, 2.52mmol)을 첨가하여 -50℃로 냉각하고, 헥사메틸디실라지드의 1mol/L톨루엔 용액(2.64mL, 2.64mmol)을 10분에 걸쳐 적하하여, 동 온도에서 10분 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세한 후 여과해서 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(15mL), 헥산(30mL)으로 현탁 정제함으로써 화합물 21(937mg, 82.5％)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 21; 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.46-1.67(4H, m), 1.86-1.88(1H, m), 2.52-2.55(6H, m), 3.57-3.63(1H, m), 3.98(1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50(1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16(2H, s), 7.31(3H, s), 7.54(2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63(1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77(2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17(1H, d, J = 5.3 Hz).
화합물 21(200mg, 0.443mmol) 및 화합물 22(150mg, 0.576mmol)의 THF(4mL) 용액에 t-부톡시칼륨(64.6mg, 0.576mmol)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반하였다. 마찬가지로, 화합물 21(727mg, 1.61mmol) 및 화합물 22(545mg, 2.09mmol)의 THF(14.5mL) 용액에 t-부톡시칼륨(235mg, 2.09mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분 교반하였다. 2개의 반응액을 합쳐서, 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세한 후 여과 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(2mL)과 헥산(4mL)으로 현탁 정제해서 화합물 23(714mg, 51.5％)을 백색 결정으로서 얻었다. 또한, 모액을 농축해서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 23(650.8mg, 46.9％)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 23；1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.01(3H, d, J =5.8 Hz), 0.03(3H, s), 0.81(9H, d, J =4.5 Hz), 0.99-1.85(5H, m), 2.26-2.49(1H, m), 3.11(2H, d, J = 5.0 Hz), 3.68-3.73(1H, m), 3.85-3.99(3H, m), 4.17-4.31(2H, m), 4.71(1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25(1H, m), 5.31-5.34(1H, m), 7.08(2H, dd, J =2.5, 2.0 Hz), 7.25(3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46(2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55(1H, dd, J =9.2, 5.1 Hz), 7.69(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80(1H, s).
화합물 23(214mg, 0.317mmol)의 메탄올(8mL) 용액에 50％ 히드록실아민 수용액(41.9mg, 0.635mmol)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반하고, THF(4mL)와 메탄올(1mL)로 희석하여, 6시간 가열 환류하였다. 또한 반응 온도를 높이기 위해서, 반응액을 농축하고, 에탄올(4mL)을 첨가해서 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 수세, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 화합물 24(127.2mg, 78.4％)을 황색 분말로서 얻었다.
화합물 24; LC-MS:RT=2.63, M+H=511.15 Method C.
실시예 7
Figure pct00046
화합물 24(100mg, 0.196mmol)의 DMF(1mL) 용액에, 2-(bromomethyl)-1-fluoro-3-methylbenzene(51.6mg, 0.254mmol), cesium carbonate(96mg, 0.293mmol)를 첨가하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 25(68.1mg, 0.108mmol, 55％)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 25; Retention time=3.18min, Mass(M+H)=633.1, Method=C
화합물 25(68.1mg, 0.108mmol)의 메탄올(1mL)과 물(0.2mL)의 혼합 용액에, PPTs(54.1mg, 0.215mmol)를 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-1-6(36.7mg, 0.084mmol, 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 I-1-6; Retention time=1.91min, Mass(M+H)=434.95, Method=C
실시예 8
Figure pct00047
화합물 24(100mg, 0.196mmol)의 메탄올(2mL) 용액에, 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde(32.9mg, 0.254mmol), 아세트산(0.2mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 그 후 반응액에 2-picoline-borane Complex(착체)(25.1mg, 0.235mmol)를 첨가해서 2시간 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 26을 포함하는 조 생성물(135.9mg)을 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
화합물 26; Retention time=2.96min, Mass(M+H)=635.3, Method=C
상기 조 생성물 26(135.9mg)의 메탄올(1mL)과 물(0.2mL)의 혼합 용액에, PPTs(108mg, 0.428mmol)를 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-2-1(56.6mg, 0.130mmol, 61％)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 I-2-1; Retention time=1.59min, Mass(M+H)=437.15, Method=C
실시예 9
Figure pct00048
화합물 27(500mg, 2.97mmol)의 DMF(5mL) 용액에, 1-bromo-2-methoxyethane(0.307mL, 3.27mmol), 탄산칼륨(534mg, 3.87mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 28(530mg, 2.34mmol, 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 28; Retention time=1.48min, Mass(M+H)=226.9, Method=C
화합물 28(200mg, 0.884mmol)의 에탄올(2mL) 용액에, O-methoxyhydroxylamine hydrochloride(148mg, 1.77mmol), sodium acetate(145mg, 1.77mmol)를 첨가하고, 85℃에서 철야 반응하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 여과하고, 헥산으로 세정, 그 후 건조시킴으로써, 화합물 29(221mg, 0.867mmol, 98％)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 29; Retention time=1.87min, Mass(M+H)=256.25, Method=C
화합물 29(171mg, 0.672mmol)에 BH3/THF(2.92mL, 2.69mmol, 0.92M)를 첨가하고, 50℃에서 7시간 교반하였다. 반응액에 MeOH를 첨가해서 잠시 동안 교반한 후, 2N NaOH 수용액으로 ??칭해서 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 30(55.4mg, 0.244mmol, 36％)을 무색 액체로서 얻었다.
화합물 30; Retention time=0.85min, Mass(M+H)=210.95, Method=C
Figure pct00049
화합물 31(100mg, 0.632mmol)의 DMF(1mL) 용액에, 0℃에서 60％ NaH(32.9mg, 0.882mmol)를 첨가해서 10분 교반하였다. 그 후 0℃에서 요오드화메틸(0.047mL, 0.759mmol)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 셀라이트 여과 후 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 화합물 32(27mg, 0.157mmol, 25％)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 32; Retention time=1.32min, Mass(M+H)=173.0, Method=C
화합물 32(27mg, 0.157mmol)의 THF(1mL) 용액에, 0℃에서 LAH(11.9mg, 0.314mmol)를 첨가해서 1시간 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 셀라이트 여과 후 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 화합물 33(12.7mg, 0.098mmol, 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 33; Retention time=0.63min, Mass(M+H)=131.0, Method=C
화합물 33(12.7mg, 0.098mmol)의 THF(1mL) 용액에, 이산화망간(85mg, 0.976mmol)을 첨가해서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정함으로써 화합물 34를 포함하는 조 생성물(8.4mg)을 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
화합물 24(27.9mg, 0.055mmol)의 메탄올(1mL) 용액에 상기 조 생성물(8.4mg), 아세트산(0.1mL)을 첨가해서 실온에서 30분 교반하였다. 그 후, 반응액에 2-picoline-borane Complex(7.0mg, 0.066mmol)를 첨가해서 철야 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 화합물 35를 포함하는 조 생성물(34mg)을 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
상기 조 생성물(34mg)의 MeOH(1mL)와 물(0.1mL)의 혼합 용액에, PPTs(27.5mg, 0.109mmol)를 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 I-2-2(1.7mg, 0.004mmol, 7％)을 무색 아몰퍼스로서 얻었다.
화합물 I-2-2; Retention time=1.36min, Mass(M+H)=425.0, Method=C
이하에 나타낸 화합물도 마찬가지로 하여 합성하였다. 각 화합물에 대해서는, NMR 또는 LC/MS의 측정 결과를 나타냈다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
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Figure pct00067
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Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
상기 실시예와 마찬가지로, 본 발명 화합물로서, 예를 들어, 이하의 화합물도 합성할 수 있다.
Figure pct00126
AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법
(시험예 1)
50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨을 포함하는 완충액에 2시간 반응으로 약 10％의 전환율을 부여하는 양의 인간 AMPKα1β1γ1 효소(카르나 바이오사이언스사 제조)를 첨가하고, DMSO에 용해한 화합물을 1％ DMSO 농도가 되도록 첨가하여, 10분간 정치하였다.
그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3㎛ FL-펩티드(Peptide) 7(캘리퍼 라이프사이언스사 제조)을 포함하는 기질 용액을 등량 첨가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가해서 반응을 정지시켰다.
인산화된 형광 기질을 검출하기 위해서 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용해서 형광 검출하는 측정기 캘리퍼 사이언스사 제조 LabChip EZ Reader II에 반응액을 제공하였다. 장치의 설정 조건은, 압력을 -1.5 PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 십 타임(post sample buffer sip time)을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크 오더를 프로덕트 퍼스트(Product First)로 설정하였다.
얻어진 기질과 생성물의 피크량으로부터 전환율을 산출하고, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 컨트롤로 하고, 화합물의 각 농도에서의 컨트롤에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 작성하였다. 컨트롤(100％)에 대하여 150％를 나타내는 화합물 농도를 EC150값으로 하고, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 하였다.
인간 AMPKα2β2γ1의 제조법
인간 AMPKβ2(NM_005399.3)와 인간 AMPKα2(NM_006252.3)의 전장 cDNA를 pETDuet-1 벡터의 MCS1, MCS2에 삽입하여, 인간 AMPKβ2와 인간 AMPKα2(5' 말단에 6xHis 태그 부가) 발현 플라스미드를 제작하였다. 인간 AMPKγ1(NM_002733.3) 전장 cDNA를 pET28b(+)에 삽입한 발현 플라스미드와 합쳐서 BL21 CodonPlus(DE3)-RIL에 공도입하여, 발현 균주를 얻었다. 발현 균주를 TB 배지에서 배양한 후, 0.5mM IPTG 유도하고, 25℃ 3시간 배양 후, 집균하였다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수해서 Histrap FF 칼럼(GE), RESOUECE Q 칼럼(GE)에 제공하고, 1.8L 배양액으로부터 3종의 서브유닛을 포함하는 정제 시료 12.5mg을 제조하였다.
AMPK에 활성을 부여하기 위해서 사용하는 인간 CaMKK2의 제조법
인간 CAMKKβ 전장 cDNA(NM_172226.1)를 pGEX-6P-3에 삽입한 발현 벡터를 BL21 Star(DE3)에 도입하였다. 발현 균주를 TB 배지에서 배양한 후, 0.5mM IPTG 유도하고, 25℃ 3시간 배양 후, 집균하였다. 초음파 파쇄 후, 상청을 회수하여, GSTrapFF 칼럼(GE)에 제공하고, 720ml 배양액으로부터, 14mg의 GST 융합 CAMKKβ를 제조하였다.
AMP 활성화 프로테인 키나아제(AMPK) 활성화제의 평가법
(시험예 2)
대장균에서 제조된 인간 AMPKα2β2γ1은 인산화되어 있지 않아 활성을 나타내지 않기 때문에, 전처리로서 인산화 처리를 행하였다.
2시간 반응으로 약 10％의 전환율을 부여하는 양의 인간 AMPKα2β2γ1과 1시간만에 AMPK에 충분히 활성을 부여할 수 있는 양의 CaMKK2를 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 5mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM 에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 1mM 디티오트레이톨, 0.2mM ATP를 포함하는 완충액 내에 혼합하고, 25℃에서 1 내지 1.5시간 정치하여, 충분히 AMPK의 인산화를 행하였다.
다음으로 인산화 처리를 행한 효소 액에 DMSO에 용해한 화합물을 1％ DMSO 농도가 되도록 첨가하고, 10분간 정치하였다.
그 액에 50mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.0), 100mM NaCl, 10mM 염화마그네슘, 0.1％ 소 혈청 알부민, 0.2mM 오르토바나듐(V)산나트륨, 1mM에틸렌글리콜-비스(2아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 5mM β-글리세롤인산이나트륨, 2mM 디티오트레이톨, 0.4mM ATP, 3㎛ FL-펩티드 7(캘리퍼 라이프사이언스사 제조)을 포함하는 기질 용액을 등량 첨가했다(전량 10μl). 25℃에서 2시간 반응시킨 후, 20mM EDTA를 10μl 첨가해서 반응을 정지시켰다.
인산화된 형광 기질을 검출하기 위해서 전하 차에 의한 이동도의 차를 이용해서 형광 검출하는 측정기 캘리퍼 사이언스사 제조 LabChip EZ Reader II에 반응액을 제공하였다. 장치의 설정 조건은, 압력을 -1.5 PSI, 업스트림 전압을 -2250V, 다운스트림 전압을 -400V, 포스트 샘플 버퍼 쉽 타임을 40초, 파이널 딜레이를 120초, 피크 오더를 Product First로 설정하였다.
얻어진 기질과 생성물의 피크량으로부터 전환율을 산출하고, 화합물을 포함하지 않을 때의 전환율을 컨트롤로 하여, 화합물의 각 농도에서의 컨트롤에 대한 활성 상승률을 플롯한 농도 의존성 곡선을 작성하였다. 컨트롤(100％)에 대하여 150％를 나타내는 화합물 농도를 EC150값으로 하고, 측정 범위 내에서 최대의 활성 상승률을 Emax로 하였다.
시험예 2의 결과를 이하에 나타내었다.
화합물(I-1-1): EC150=29nM, Emax=484％
화합물(I-1-4): EC150=40nM, Emax=766％
화합물(I-1-6): EC150=21nM, Emax=496％
화합물(I-1-8): EC150=67nM, Emax=617％
화합물(I-1-10): EC150=740nM, Emax=406％
화합물(I-1-11): EC150=170nM, Emax=512％
화합물(I-1-13): EC150=17nM, Emax=838％
화합물(I-1-14): EC150=42nM, Emax=750％
화합물(I-1-15): EC150=5.8nM, Emax=894％
화합물(I-1-36): EC150=16nM, Emax=475％
화합물(I-1-38): EC150=1.2nM, Emax=568％
화합물(I-1-39): EC150=26nM, Emax=506％
화합물(I-1-52): EC150=100nM, Emax=407％
화합물(I-1-80): EC150=880nM, Emax=397％
화합물(I-1-109): EC150=48nM, Emax=499％
화합물(I-1-116): EC150=94nM, Emax=450％
화합물(I-1-119): EC150=84nM, Emax=432％
화합물(I-1-126): EC150=170nM, Emax=332％
화합물(I-2-1): EC150=30nM, Emax=588％
화합물(I-2-19): EC150=74nM, Emax=506％
화합물(I-2-22): EC150=130nM, Emax=480％
화합물(I-2-62): EC150=94nM, Emax=388％
화합물(I-2-75): EC150=26nM, Emax=542％
화합물(I-2-91): EC150=5.4nM, Emax=532％
화합물(I-2-93): EC150=9.9nM, Emax=602％
화합물(I-2-119): EC150=13nM, Emax=581％
화합물(I-2-147): EC150=4.5nM, Emax=532％
화합물(I-2-153): EC150=5.2nM, Emax=546％
화합물(I-2-185): EC150=6nM, Emax=569％
화합물(I-2-188): EC150=15nM, Emax=603％
화합물(I-2-192): EC150=7.6nM, Emax=568％
화합물(I-2-209): EC150=22nM, Emax=558％
화합물(I-2-217): EC150=47nM, Emax=637％
화합물(I-2-220): EC150=1.1nM, Emax=669％
화합물(I-2-222): EC150=16nM, Emax=532％
화합물(I-2-223): EC150=2.8nM, Emax=649％
화합물(I-2-228): EC150=8.5nM, Emax=528％
화합물(I-2-233): EC150=9.3nM, Emax=507％
화합물(I-2-238): EC150=4.1nM, Emax=553％
화합물(I-2-239): EC150=5.6nM, Emax=535％
화합물(I-2-244): EC150=92nM, Emax=517％
본 발명 화합물은, AMPKα1 삼량체 및/또는 AMPKα2 삼량체에 대하여 우수한 활성화 작용을 갖는다.
의약으로서의 유용성에 대해서는, 이하의 시험 등으로 조사할 수 있다.
CYP3A4 형광 MBI 시험
CYP3A4 형광 MBI 시험은, 대사 반응에 의한 화합물의 CYP3A4 저해의 증강을 조사하는 시험이며, 효소에 대장균 발현 CYP3A4를 사용하여, 7-벤질옥시트리플루오로메틸쿠마린(7-BFC)이 CYP3A4 효소에 의해 탈벤질화하여, 형광을 발하는 대사물 7-하이드록시트리플루오로메틸쿠마린(HFC)을 생성하는 반응을 지표로 해서 행하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 5.6㎛ol/L 7-BFC; 프리 반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 15분; 반응 온도, 25℃(실온); CYP3A4 함량(대장균 발현 효소), 프리 반응시 62.5pmol/mL, 반응시 6.25pmol/mL(10배 희석시); 피검약물 농도, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20㎛ol/L(6점).
96 웰 플레이트에 프리 반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 효소, 피검약물 용액을 상기 프리 반응의 조성으로 첨가하고, 별도의 96 웰 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그의 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(프리 반응 무), 소정의 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5mol/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 또한 나머지 프리 반응액에도 NADPH를 첨가해서 프리 반응을 개시하고(프리 반응 유), 소정 시간 프리 반응 후, 별도의 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행해서 지표로 하는 반응을 개시시켰다. 소정의 시간 반응 후, 아세토니트릴/0.5mol/L Tris(트리스히드록시아미노메탄)=4/1을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 형광 플레이트 리더로 대사물인 7-HFC의 형광 값을 측정하였다.(Ex=420nm, Em=535nm)
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100％)로 하고, 피검약물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역 추정에 의해 IC50을 산출하였다. IC50값의 차가 5㎛ 이상인 경우를 (+)로 하고, 3㎛ 이하인 경우를 (-)로 하였다.
CYP 저해 시험
시판하고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 사용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O 탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 피검 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가하였다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5㎛ol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100㎛ol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50㎛ol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5㎛ol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1㎛ol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 피검약물 농도, 1,5, 10, 20㎛ol/L(4점).
96 웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mM Hepes 완충액 내에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 피검약물을 상기 조성으로 첨가하고, 조 효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시하고, 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 3000rpm, 15분간의 원심 조작 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터로, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4'수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량하였다.
약물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100％)로 하고, 피검약물 용액을 첨가한 각각의 농도에서의 잔존 활성(％)을 산출하고, 농도와 억제율을 사용하여, 로지스틱 모델에 의한 역 추정에 의해 IC50을 산출하였다.
FAT 시험
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium) TA 98주, TA 100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5％ 옥소이드 영양 브로스(Oxoid nutrient broth) No.2)에 접종해서 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양하였다. TA 98주는 9mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)해서 배양액을 제거하고, 9mL의 MicroF 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산3나트륨 2수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 110mL의 익스포저(Exposure) 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL를 포함하는 MicroF 완충액)에 첨가하고, TA 100주는 3.16mL 균액에 대하여 익스포저 배지(120mL)에 첨가해서 시험균액을 제조하였다. 피검 물질 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL부터 2배 공비로 8단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA 98주에 대해서는 50μg/mL의 4-니트로퀴놀린-1-옥시드 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-푸릴)-3-(5-니트로-2-푸릴)아크릴아미드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA 98주에 대하여 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA 100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험균액 498μL와 S9mix 90μL의 혼합액)를 혼화하여, 37℃에서 90분간, 진탕 배양하였다. 피검 물질을 폭로한 균액 460μL를, 인디케이터(Indicator) 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코오스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 MicroF 완충액) 2300μL에 혼화하여 50μL씩 마이크로 플레이트 48웰/용량에 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양하였다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 따라 자색에서 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교해서 평가하였다.
용해성 시험
화합물의 용해도는, 1％ DMSO 첨가 조건 하에서 결정하였다. DMSO로 10mM 화합물 용액을 제조하고, 화합물 용액 6μL를 pH 6.8 인공 장액(0.2mol/L 인산2수소 칼륨 시험액(250mL)에 0.2mol/L NaOH 시험액(118mL), 물을 첨가해서 1000mL로 함) 594μL에 첨가하였다. 25℃에서 16시간 정치시킨 후, 혼합액을 흡인 여과하였다. 여과액을 메탄올/물=1/1로 2배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 HPLC 또는 LC/MS/MS를 사용해서 여과액 중 농도를 측정하였다.
대사 안정성 시험
시판하고 있는 풀드 인간 간 마이크로솜을 사용하여, 대상 화합물을 일정 시간 반응시켜, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 간에서 대사되는 정도를 평가하였다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화칼륨, 10mmol/L 염화마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재 하에서 37℃, 0분 또는 30분간 반응시켰다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토니트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하여, 3000rpm으로 15분간 원심하였다. 그 원심 상청 중의 시험 화합물을 LC/MS/MS로 정량하고, 반응 후의 시험 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100％로 해서 계산하였다. 또한, 가수분해 반응은 NADPH 비존재 하에서, 글루쿠론산 포합 반응은 NADPH 대신에 5mM UDP-글루쿠론산의 존재 하에서 반응을 행하고, 이후 동일한 조작을 실시하였다.
hERG 시험
심전도 QT 간격 연장의 리스크 평가를 목적으로, 휴먼 에테르-아-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene)(hERG) 채널을 발현시킨 HEK293 세포를 사용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 작용을 검토하였다.
전자동 패치 클램프 시스템(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)을 사용하여, 홀 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지한 후, +40mV의 탈분극 자극을 2초간, 또한 -50mV의 재분극 자극을 2초간 부여했을 때 유발되는 IKr을 기록하였다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피검 물질을 목적으로 하는 농도로 용해시킨 세포 외액(NaCl: 135mmol/L, KCl: 5.4mmol/L, NaH2PO4: 0.3mmol/L, CaCl2·2H2O: 1.8mmol/L, MgCl2·6H2O: 1mmol/L, 글루코오스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산): 10mmol/L, pH=7.4)를 실온 조건 하에서, 10분간 세포에 적용시켰다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트웨어(DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation)를 사용하여, 유지 막 전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절댓값을 계측하였다. 또한, 피검 물질 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하여, 매체 적용군(0.1％ 디메틸술폭시드 용액)과 비교해서, 피검 물질의 IKr에 대한 영향을 평가하였다.
분말 용해도 시험
적당한 용기에 검체를 적량 넣어, JP-1액(염화나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 첨가해서 1000mL로 함), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 첨가함), 20mmol/L TCA(타우로콜산나트륨)/JP-2액(TCA 1.08g에 물을 첨가해서 100mL로 함)을 200μL씩 첨가하였다. 시험액 첨가 후에 용해한 경우에는, 적절히 원료 분말을 추가하였다. 밀폐해서 37℃에서 1시간 진탕하였다. 여과하여, 각 여과액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가해서 2배 희석을 행하였다. 희석 배율은, 필요에 따라 변경하였다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐해서 진탕하였다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 사용해서 정량을 행하였다.
BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 또는 래트를 사용하였다.
(2) 사육 조건: 마우스 및 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시켰다.
(3) 투여량, 군 분리의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여하였다. 이하와 같이 군을 설정하였다.(화합물마다 투여량 변경 유)
경구 투여 1 내지 30mg/kg(n=2 내지 3)
정맥내 투여 0.5 내지 10mg/kg(n=2 내지 3)
(4) 투여액의 제조: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여하였다. 정맥내 투여는 가용화해서 투여하였다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여하였다. 정맥내 투여는, 주사 바늘을 붙인 시린지에 의해 미정맥으로부터 투여하였다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 약물 농도를 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 농도 추이에 대해서, 비선형 최소 제곱법 프로그램 WinNonlin(등록 상표)을 사용해서 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 생체 이용률(BA)을 산출하였다.
이하에 제제예를 나타낸다.
제제예 1 정제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립(造粒)해서 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산칼슘을 첨가해서 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 균일하게 혼합해서 분말 또는 미립 형상으로 해서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전해서 캡슐제로 한다.
제제예 3 과립제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산칼슘을 혼합하여, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립(整粒)하고, 체로 분별해서 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4 구강내 붕괴정
본 발명 화합물 및 결정 셀룰로오스를 혼합하여, 조립한 후, 타정해서 구강내 붕괴정으로 한다.
제제예 5 드라이 시럽
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하여, 분쇄, 정립, 체로 분별해서 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6 주사제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 7 점적제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 8 흡입제
본 발명 화합물 및 유당을 혼합해서 미세하게 분쇄함으로써, 흡입제로 한다.
제제예 9 연고제
본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.
제제예 10 부착제
본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 부착제로 한다.
이상의 시험예로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 AMPK 활성화 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 비만, 고콜레스테롤 혈증 및 고혈압 치료약으로서 매우 유용하다.

Claims (24)

  1. 식 (I):
    Figure pct00127

    (식 중,
    L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
    R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
    R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
    R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
    Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며,
    Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
    R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이다.
    단, Z가 -CR6=이며, 또한 L이 SO2R8인 경우에는, R1은 수소이며,
    단, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한 R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물, Z가 -CR6=이며, 또한 L이 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐인 화합물,
    및 이하에 나타내는 화합물:
    Figure pct00128

    을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, Y가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, 해당 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이,
    Figure pct00129

    (여기서, R9 및 R10은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R11은 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, m은 0 내지 6의 정수임)인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N=인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -CR6=인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NR2R3, SR7 또는 SO2R8인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NR2R3인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, R3이 치환 알킬이며, 해당 치환기가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴에서 선택되는 하나 이상의 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 할로겐, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R4가 할로겐인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 식 (II):
    Figure pct00130

    (식 중,
    L은 NR2R3, SR7, SO2R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알케닐이며,
    X는 단결합, -O-, -S-, -NR12-, -C(=O)-, -C(=O)NR13-, -NR14C(=O)-, -NR15-SO2-, -SO2-NR16- 또는 -C(=O)-O-이며,
    R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로, 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
    Y는 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이며, Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
    R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
    R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 알키닐술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐 또는 치환 또는 비치환된 술파모일이며,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며,
    R7은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실 또는 치환 또는 비치환된 카르바모일이며,
    R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬(단, 비치환된 메틸 및 비치환된 에틸인 경우를 제외함), 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노인 화합물이다.
    단, X가 -O-이며, Y가 치환 또는 비치환된 아릴이며, Z가 -CR6=이며, L이 NR2R3이며, 또한 R2 또는 R3이 치환 또는 비치환된 알킬술포닐인 화합물,
    및 이하에 나타내는 화합물:
    Figure pct00131

    을 제외함)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 아데노신 1인산 활성화 프로테인 키나아제 활성화 작용을 갖는, 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 화합물 (I-1-1), (I-1-4), (I-1-6), (I-1-8), (I-1-10), (I-1-11), (I-1-13), (I-1-14), (I-1-15), (I-1-36), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-52), (I-1-80), (I-1-109), (I-1-116), (I-1-119), (I-1-126), (I-2-1), (I-2-19), (I-2-22), (I-2-62), (I-2-75), (I-2-91), (I-2-93), (I-2-119), (I-2-147), (I-2-153), (I-2-185), (I-2-188), (I-2-192), (I-2-209), (I-2-217), (I-2-220), (I-2-222), (I-2-223), (I-2-228), (I-2-233), (I-2-238), (I-2-239), (I-2-244)에서 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 식 (IIIa) 또는 (IIIb):
    Figure pct00132

    (식 중,
    Z는 -CR6= 또는 -N=이며,
    P1 및 P2는 각각 독립적으로, 보호기이며,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아릴티오, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴티오, 치환 또는 비치환된 시클로알킬티오, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐티오, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴티오, 치환 또는 비치환된 알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬술포닐, 치환 또는 비치환된 시클로알케닐술포닐, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴술포닐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 치환 또는 비치환된 술파모일 또는 치환 또는 비치환된 아미노임)로 나타내는 화합물, 또는 그의 염.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478425B2 (en) 2016-02-26 2019-11-19 Shionogi & Co., Ltd. 5-phenylazaindole derivative having AMPK-activating activity
US20190135834A1 (en) * 2016-04-26 2019-05-09 Shionogi & Co., Ltd. 5-substituted azabenzimidazole derivative having ???? activation action
JPWO2017200068A1 (ja) 2016-05-20 2019-03-22 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−置換ベンズイミダゾールおよび５−置換アザベンズイミダゾール誘導体
CN106083707B (zh) * 2016-06-01 2018-10-26 温州大学 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法
WO2019204816A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Imidazopyridines useful as mitochondrial uncouplers
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
WO2023086319A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH05339224A (ja) 1992-06-10 1993-12-21 Tokuyama Soda Co Ltd シアノケトン誘導体の製造方法
US7781595B2 (en) * 2003-09-22 2010-08-24 S*Bio Pte Ltd. Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
JPWO2005082905A1 (ja) 2004-02-26 2007-08-02 協和醗酵工業株式会社 二環性複素環化合物
US20080015190A1 (en) 2004-07-12 2008-01-17 Chakravarty Prasun K Inhibitors of Histone Deacetylase
US7429608B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR101237623B1 (ko) * 2006-06-29 2013-02-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법, ｆｘｒ 작용물질로서이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 제제
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
US8273744B2 (en) 2008-02-04 2012-09-25 Mercury Therapeutics, Inc. AMPK modulators
MX2011003239A (es) 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051176A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
HUE025349T2 (en) * 2009-01-23 2016-02-29 Euro Celtique Sa Hydroxamic acid derivatives
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
US8545681B2 (en) * 2009-12-23 2013-10-01 General Electric Company Waste heat driven desalination process
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9133186B2 (en) 2010-09-10 2015-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having AMPK activating effect
WO2012040499A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Surface Logix, Inc. Metabolic inhibitors
JP2012167027A (ja) 2011-02-10 2012-09-06 Shionogi & Co Ltd Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する縮合ヘテロ環誘導体
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012147765A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するベンズイミダゾール誘導体
BR112014001018A2 (pt) * 2011-07-15 2017-01-10 Shionogi & Co derivado de azabenzimidazol tendo atividade de ativação de ampk
US9540364B2 (en) 2012-08-22 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
WO2014031445A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
AU2013306030A1 (en) 2012-08-22 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole hexahydrofuro(3,2-b)furan derivatives
EP2888008B1 (en) 2012-08-22 2018-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
WO2014069426A1 (ja) 2012-10-31 2014-05-08 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体
JP6278472B2 (ja) 2013-02-27 2018-02-14 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するインドールおよびアザインドール誘導体
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014175330A1 (ja) 2013-04-24 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－オキシベンズイミダゾールおよび５－オキシアザベンズイミダゾール誘導体
SG11201510125WA (en) 2013-06-10 2016-01-28 Astellas Pharma Inc Bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic amide compound
TR201806860T4 (tr) 2013-07-17 2018-06-21 Boehringer Ingelheim Int Yeni azabenzimidazol türevleri.
WO2015063011A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azabenzimidazole derivatives
EP3180338B1 (en) 2014-08-11 2018-05-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Azabenzimidazole derivatives as amp protein kinase agonistes
JP6579550B2 (ja) 2014-08-27 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザインドール誘導体
EP3245210B1 (en) 2015-01-16 2018-10-24 Boehringer Ingelheim International GmbH New azabenzimidazole derivatives as agonists of the amp-activated protein kinase
JP6612881B2 (ja) 2015-01-16 2019-11-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なアザベンゾイミダゾール誘導体

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