KR20170068501A - 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 저해제로서의 이속사졸 유도체 - Google Patents

돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 저해제로서의 이속사졸 유도체 Download PDF

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Abstract

이속사졸 골격을 갖는 일반식 (I) 의 화합물이 IHD1 단백질에 대한 저해 활성이 우수하고, 이 단백질에 의한 2-HG 의 생성을 저해하는 동시에 또한 그 단백질을 발현하는 각종 종양의 증식을 효과적으로 저해할 수 있다는 점을 발견하였다. 식에서, R1, R2, R3, Y, 및 Z 는 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

Description

돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 저해제로서의 이속사졸 유도체 {ISOXAZOLE DERIVATIVE AS MUTATED ISOCITRATE DEHYDROGENASE 1 INHIBITOR}
본 발명은 돌연변이형 (mutant) 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (이하, "IDH1" 로 지칭) 에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 화합물 및 그의 약제학적 허용가능한 염에 관한 것이다.
이소시트레이트 데히드로게나아제 (IDH; isocitrate dehydrogenase) 는 이소시트레이트를 2-옥소글루타레이트 (α-케토글루타레이트) 로 전환하는 효소군이다. 이 효소군은 추가로 NAD+ 의존성 이소시트레이트 데히드로게나아제 (EC 1.1.1.41) 및 NADP+ 의존성 이소시트레이트 데히드로게나아제 (EC 1.1.1.42) 으로 나뉜다.
IDH1 (이소시트레이트 데히드로게나아제 1 (NADP+), 가용성) 단백질 및 IDH2 (이소시트레이트 데히드로게나아제 2 (NADP+), 미토콘드리아) 단백질은 NADP+ 의존성 이소시트레이트 데히드로게나아제 (EC 1.1.1.42) 로 분류되는 효소이다. 여러 가지의 암에 있어서 IDH1 유전자 돌연변이 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 발견된 바 있다. 그의 구체예에는 신경교종 및 신경교아종, 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 및 갑상선암이 포함될 수 있다 (비특허문헌 1 내지 16).
또한, 종종 연골 육종이 있는 올리에병 또는 마푸치 증후군의 대다수의 환자들은 선천적으로 모자이크 IDH1 유전자 돌연변이 또는 IDH2 유전자 돌연변이를 보유하는 것으로 보고되어 있다 (비특허문헌 8 및 9).
여러 문헌에서 공통되고 있는 특징은 IDH1 및 IDH2 의 유전자 돌연변이가 점돌연변이이며, 돌연변이 지점은 효소 반응에 중요한 아미노산 또는 그 가까이의 아미노산에 집중되어 있다는 점이다. 특히, IDH1 단백질의 132-위치의 아르기닌(이하, R132 로 표기) 이 다른 아미노산으로 치환되는 돌연변이가 대다수의 IHD1 유전자 돌연변이를 차지하고 있다. 예로서 132-위치의 아르기닌이 히스티딘으로 전환되는 돌연변이 (R132H 로 표기) 또는 시토신 (R132C), 류신 (R132L), 세린 (R132S), 글리신 (R132G), 발린 (R132V) 등으로 전환되는 돌연변이가 자주 발생된다는 점이 밝혀져 있다. 나아가, G97, R100, H133, A134 등에 돌연변이가 생기는 예가 알려져 있다. IDH2 유전자 돌연변이는 R140, 또는 R172 가 다른 아미노산으로 전환되는 돌연변이가 대부분이다. 예를 들어 R140Q 돌연변이 또는 R172K 또는 R172S 돌연변이가 알려져 있다. 또, 돌연변이 예의 대다수에서는, 대립인자들 중 하나가 야생형인 채 존재하는 점도 지시한다. 이와 같은 돌연변이의 특징은 돌연변이된 IDH1 유전자 및 돌연변이된 IDH2 유전자가 활성 형태의 돌연변이로서 기능한다는 것을 시사한다.
IDH1R132H 단백질의 기능 분석으로부터, IDH1R132H 단백질은 야생형의 IDH1과는 완전히 상이한 효소 활성, 즉 2-옥소글루타레이트와 NADPH 를 D-2-히드록시글루타레이트 (이하, 2-HG 로 지칭) 과 NADP+ 로 전환하는 활성을 갖는 것이 보고되었다 (비특허문헌 17). IHD1 의 R132H, R132S, R132C, R132G, 또는 G97D, 또는 IDH2 의 R140Q 또는 R172K 와 같은 돌연변이를 가지는 신경교종 또는 급성 골수성 백혈병 세포, 또는 배양 세포에 있어서 2-HG 가 고농도로 생성되는 것이 확인되었다. 유사한 보고가 다른 IDH1 돌연변이에 대해서도 작성되어져 있다 (비특허문헌 18 내지 20). 이들의 보고로부터, 종양에 발현하는 돌연변이형 IDH1 단백질은, 야생형 IDH 와는 상이한 효소 활성에 의해 생성되는 2-HG를 통해 종양의 성질에 영향을 미친다는 가능성이 제시되어 있다.
IDH1R132H 를 발현시키도록 야기되어진 급성 골수성 백혈병 세포주 TF-1 세포가 GM-CSF (과립구 대식세포 콜로니 자극 인자) 가 없는 배지에서도 자랄 수 있다는 점이 밝혀져 있다. 또한, IDH1R132H 를 발현하는 TF-1 세포가 에리트로포이에틴 (erythropoietin) 을 통해 적혈구에 대한 분화가 방해된다는 점이 밝혀져 있다 (비특허문헌 21). 이와 같은 보고로부터, 종양은 돌연변이형 IDH1 단백질의 기능에 의해 성장 촉진 또는 분화 억제와 같은 성질을 갖도록 유도된다는 점이 시사되어져 있다.
상기 서술한 올리에병 또는 마푸치 증후군의 환자에 있어서도, 고농도의 2-HG 가 검출된 점이 보고되어 있다. 또, IDH1 유전자 돌연변이가 일부의 D-2-히드록시 글루타르산뇨 환자에서 검출되었다는 보고도 있다 (비특허문헌 22). 따라서, 이들의 질환에 있어서도, 돌연변이형 IDH 단백질에 의해 생성된 2-HG 가 이들 질환의 병리적 용태에 기여하고 있는 것으로 또한 여겨진다.
이와 같은 배경으로부터, 돌연변이형 IDH1 단백질의 활성을 저해하는 약제는, 암과 같은 IDH1 돌연변이와 관련된 질환에 특이적으로 작용하는 치료약으로서 유용한 것으로 기대되고 있다.
아미드 유도체 (특허 문헌 6, 7, 및 8), 바이시클릭 화합물 (특허 문헌 9), 아미노피리딘 유도체 (특허 문헌 10 및 11), 아미노피리미딘 유도체 (특허 문헌 12), 등이 돌연변이형 IDH1 단백질의 활성을 저해하는 화합물로서 보고되고 있다.
그러나, 여전히 돌연변이형 IDH1 단백질에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 신규 구조의 화합물의 개발이 요구되고 있다.
인용 문헌
특허 문헌
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본 발명은 이러한 상황을 감안한 것으로, 본 발명의 목적은 돌연변이형 IDH1 단백질에 대해 우수한 저해 활성을 갖는 신규 구조의 화합물을 제공하는 것이다.
이 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 여러 가지의 구조를 갖는 화합물을 합성해, 그 돌연변이형 IDH1 단백질에 대한 저해 활성을 검증했다. 그 결과, 이속사졸 골격을 갖는 특정 화합물이, 돌연변이형 IDH1 단백질에 대해 우수한 저해 활성을 가져, 당해 단백질에 의한 2-HG 의 생성을 저해하면서, 당해 단백질을 발현하는 여러 가지의 종양의 증식을 효과적으로 저해할 수 있다는 점을 알아내었다. 이러한 발견을 기초로, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 이속사졸 골격을 갖고 돌연변이형 IHD1 단백질에 대해 저해 활성을 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용도에 관한 것이고, 나아가 구체적으로 하기를 제공한다:
[1] 일반식 (I) 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
Z-Y 는 N-O 또는 O-N 을 나타내고;
R1 는 하기 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 또는 하기 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 피리딜기를 나타내고;
R2 는 -NR21R22, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 하기 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고,
상기 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기는 하기 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖고,
스피로 결합을 통해 1 개의 C3 내지 C6 시클로알킬 고리가 헤테로시클릭 고리 상으로 임의 결합되거나, 또는 가교 구조가 헤테로시클릭 고리 내 임의 결합되고;
R21 및 R22 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, 또는 -C(=O)R23 을 나타내고;
R23 는 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타내고;
R3 는 하기 식 (II) 내지 (IV) 중 임의의 것을 나타내고:
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중,
R31 는 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 C1 내지 C6 알킬카르보닐 기를 나타내고,
R32 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R31 와 R32 이 임의로 함께 시클로헥산 고리를 형성하고,
R33 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R32 와 R33 이 임의로 함께 시클로프로판 고리를 형성하고,
R34 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R35 는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R36 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R37 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R36 와 R37 이 임의로 함께 벤젠 고리를 형성하고,
R38 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
X 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
W 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타냄)];
A 군은 할로겐 원자, C1 내지 C6 알킬기 및 C1 내지 C6 알콕시 기로 이루어지고;
B 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, C1 내지 C6 알콕시 기, C1 내지 C6 알킬아미노 기, 및 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기로 이루어지고,
C 군은 C2 내지 C6 알케닐기, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노기, 하기 D 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, -NR211R212, -C(=O)R213, 및 -SO2R213 로 이루어지고;
R211 및 R212 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고;
R213 은 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타내고;
D 군은 아미노 기, C1 내지 C6 알콕시 기, 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기, 옥소기, 및 C3 내지 C6 시클로알킬기로 이루어진다.
[2] 식 (I) 에 있어서,
R1 가 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기를 나타내는, [1] 에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 식 (I) 에 있어서,
R2 가 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고, 이때
상기 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기는 C 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는, [1] 또는 [2] 에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] 식 (I) 에 있어서,
R2 가 하기 식 중 임의의 것을 나타내는, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 3]
Figure pct00003
.
[5] 식 (I) 에 있어서,
R3 가 하기 식 (IV) 또는 (V) 을 나타내는, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 4]
Figure pct00004
[식 중,
R3a 는 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3b 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3c 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3d 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타냄].
[6] 식 (I) 에 있어서,
R3 가 하기 식 중 임의의 것을 나타내는, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 5]
Figure pct00005
.
[7] 일반식 VI 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중,
R4, R5, 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R7 는 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
[화학식 7]
Figure pct00007
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄].
[8] 일반식 VII 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중,
R10, R11, 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R13 은 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
[화학식 9]
Figure pct00009
R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄].
[9] 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
(2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 (enoic acid)
(2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-3-(1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산.
[10] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 tert-부틸아민 염.
[12] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 tert-부틸아민 염.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 저해제.
[15] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 D-2-히드록시글루타레이트 생성 저해제.
[16] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물.
[17] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양에 대한 항 종양제
[18] 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, [17] 에 따른 항종양제.
[19] 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양의 치료 방법에서 사용을 위한 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, [19] 에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[22] 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, [21] 에 따른 용도.
[23] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양의 치료 방법.
[24] 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, [23] 에 따른 치료 방법.
이속사졸 골격을 갖는 화합물은 지금까지 항염증제 (특허 문헌 1), 도파민 수용체 서브타입 리간드 (특허 문헌 2), 면역억제제 (특허 문헌 3), 제초제 (특허 문헌 4), 또는 열쇼크 단백질 저해제 (특허 문헌 5) 로서 보고되어 있다. 그러나, 돌연변이형 IHD 단백질의 활성을 저해하는 화합물은 아직까지 보고되어 있지 않다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 돌연변이형 IDH1 단백질에 대해 강력한 활성 저해 작용을 가져, 이로써 그 단백질을 발현하는 세포 에 있어서 2-HG 의 생성을 저해하고, 그 증식을 억제할 수 있다. IDH1 단백질의 돌연변이가, 여러 종양에서 발견되는 바, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 특히, 항 종양제로서 유용하다.
[도 1] 도 1 은 IDH1R132H 를 포함하는 4 개의 유전자를 보유한 급성 골수성 백혈병 (AML) 마우스 모델에 있어서의, 본 발명의 화합물의 2-HG 생성 저해 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 1A 는, 혈장중 2-HG 농도를 나타내고, 도 1B 는 골수 세포 중의 2-HG 수준을 나타낸다.
[도 2] 도 2 는 IDH1R132H 를 포함하는 4 개의 유전자를 보유한 급성 골수성 백혈병 (AML) 마우스 모델에 있어서의, 본 발명의 화합물의 항종양 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2A 는, 골수 세포중의 EGFP-양성 AML 세포의 비율을 나타내고, 도 2B 는, 말초 혈액 세포 중의 EGFP-양성 AML 세포의 비율을 나타낸다. 평균 ± 분산도를 또한 나타낸다.
[도 3] 도 3 은 IDH1/R132H 돌연변이형 신경교아종 A1074 마우스 이식 모델에 있어서의, 본 발명의 화합물의 항종양 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 본 시험시의 각 군의 종양 체적의 평균치 및 표준오차를 나타냈다.
[도 4] 도 4 는 IDH1/R132H 돌연변이형 신경교아종 A1074 마우스 이식 모델에 있어서의, 본 발명의 화합물의 항종양 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 4주간의 혼합 사료 투여 후의 종양 중량을 나타냈다.
본 발명은 하기 일반식 (I) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 10]
Figure pct00010
식에서, Z-Y 는 N-O 또는 O-N 을 나타낸다.
식에서, R1 하기에 제시된 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기, 또는 하기에 제시된 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 피리딜 기를 나타낸다. R1 은 바람직하게 하기에 제시된 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기이다.
A 군은 할로겐 원자, C1 내지 C6 알킬기, 및 C1 내지 C6 알콕시 기로 이루어진다.
본 발명에 있어서, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬기" 는, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분지형 알킬기이다. 그의 예에는 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 이소프로필 기, 부틸 기, 이소부틸 기, s-부틸 기, t-부틸 기, 펜틸기, 이소 펜틸기, 2-메틸부틸 기, 네오펜틸기, 1-에틸 프로필 기, 헥실 기, 이소 헥실 기, 또는 4-메틸 펜틸기가 포함된다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알콕시 기" 는 상술된 C1-C6 알킬기로 옥시기가 결합된 기를 지칭한다. 그의 예에는 메톡시 기, 에톡시 기, n-프로폭시 기, 이소프로폭시 기, 부톡시 기, 이소부톡시 기, s-부톡시 기, t-부톡시 기, 펜톡시 기, 이소펜톡시 기, 2-메틸부톡시 기, 헥실옥시, 및 이소헥실옥시 기가 포함된다.
식에서, R2 은 -NR21R22, 하기 제시된 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 하기에 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타낸다.
이 문맥에서, "-NR21R22" 에 있어서의 R21 및 R22 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, 또는 -C(=O)R23 을 나타낸다. R23 은 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다. "4- 내지 6-원 헤테로시클릭기"는 하기에 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖고, 스피로 결합을 통해 1 개의 C3 내지 C6 시클로알킬 고리가 헤테로시클릭 상으로 임의 결합되거나, 또는 헤테로시클릭 고리 내 가교 구조가 임의로 결합된다.
B 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, C1 내지 C6 알콕시 기, C1 내지 C6 알킬아미노 기, 및 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기로 이루어진다.
C 군은 C2 내지 C6 알케닐기, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노기, 하기 제시된 D 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, -NR211R212, -C(=O)R213, 및 -SO2R213 로 이루어진다.
이 문맥에서, "-NR211R212" 에 있어서의 R211 및 R212 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타낸다. "-C(=O)R213" 또는 "-SO2R213" 에 있어서의 R213 은 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다.
D 군은 아미노 기, C1 내지 C6 알콕시 기, 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기, 옥소기, 및 C3 내지 C6 시클로알킬기로 이루어진다.
본 발명에 있어서, "C3 내지 C6 시클로알킬기" 는 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 또는 시클로헥실 기이다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬아미노 기"는 아미노기가 1 개의 상술된 C1 내지 C6 알킬기에 의해 치환된 기를 의미한다. 그의 예에는 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, s-부틸아미노 기, t-부틸아미노 기, 펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기, 2-메틸부틸아미노 기, 네오펜틸아미노 기, 1-에틸프로필아미노 기, 헥실아미노 기, 및 이소헥실아미노 기가 포함된다.
본 발명에 있어서, "디-C1 내지 C6 알킬아미노 기"는 아미노기가 2 개의 상동 또는 상이한 상술된 C1 내지 C6 알킬기에 의해 치환된 기를 의미한다. 그의 예에는 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 디프로필아미노 기, 디이소프로필아미노 기, 디부틸아미노 기, 디이소부틸아미노 기, 디펜틸아미노 기, 디네오펜틸아미노 기, 디헥실아미노 기, N-에틸-N-메틸아미노 기, N-메틸-N-프로필아미노 기, N-이소프로필-N-메틸아미노 기, N-부틸-N-메틸아미노 기, N-이소부틸-N-메틸아미노 기, N-에틸-N-프로필아미노 기, N-에틸-N-이소프로필아미노 기, N-부틸-N-에틸아미노 기, 및 N-에틸-N-이소펜틸아미노 기가 포함된다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C6 알케닐기"는 분자 내 1 개의 이중 결합을 갖고 탄소수 2 내지 6 인 선형 또는 분지형 알케닐기를 지칭한다. 그의 예에는 비닐 기, 알릴 기, 및 이소프로페닐 기가 포함된다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C6 알키닐기" 는 분자 내 1 개의 삼중 결합을 갖고 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 C2-C6 알키닐기를 지칭한다. 그의 예에는 에티닐 기, 프로프-1-이닐 기, 프로프-2-이닐 기, 및 부트-3-이닐 기가 포함된다.
본 발명에 있어서, "헤테로시클릭 기"는 고리 구성 원자로서 탄소 이외에 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 또는 지방족 화합물로부터 유도된 기를 의미한다. 그의 예에는 푸릴 기, 피롤릴 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 피리딜 기, 피라질 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 옥시라닐 기, 아지리디닐 기, 옥세타닐 기, 아제티디닐 기, 테트라히드로푸라닐 기, 피롤리디닐 기, 테트라히드로피라닐 기, 피페라지닐 기, 테트라히드로티오피라닐 기, 모르폴리노 기, 모르폴리닐 기, 및 피페라지닐 기가 포함된다.
R2 는 바람직하게 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기이다.
R2 는 더욱 바람직하게 하기 식 중 임의의 것을 나타낸다:
[화학식 11]
Figure pct00011
식에서, R3 는 하기 식 (II) 내지 (IV) 중 임의의 것을 나타낸다:
[화학식 12]
Figure pct00012
이들 식에서, R31 는 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 C1 내지 C6 알킬카르보닐 기를 나타내고,
R32 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R31 와 R32 은 임의로 함께 시클로헥산 고리를 형성하고,
R33 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R32 와 R33 는 임의로 함께 시클로프로판 고리를 형성하고,
R34 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R35 는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R36 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R37 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
R36 와 R37 이 임의로 함께 벤젠 고리를 형성하고,
R38 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
X 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
W 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬카르보닐 기"는 상술된 C1-C6 알킬기로 카르보닐기가 결합된 기를 지칭한다. 그의 예에는 메틸카르보닐 기, 에틸카르보닐 기, n-프로필카르보닐 기, 및 이소프로필카르보닐 기가 포함된다.
R3 은 바람직하게 하기 식 (IV) 또는 (V) 을 나타낸다:
[화학식 13]
Figure pct00013
식 (IV) 및 (V) 에서,
R3a 는 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3b 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3c 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3d 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
R3e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
R3 은 더욱 바람직하게 하기 식 중 임의의 것을 나타낸다:
[화학식 14]
Figure pct00014
.
일반식 I 로 나타낸 화합물은 더욱 바람직하게 하기 일반식 (VI) 또는 (VII) 로 나타낸 화합물이다:
[화학식 15]
Figure pct00015
[식 중,
R4, R5, 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R7 은 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
[화학식 16]
Figure pct00016
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄]; 및
[화학식 17]
Figure pct00017
[식 중,
R10, R11, 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R13 은 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
[화학식 18]
Figure pct00018
및 R14 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄].
일반식 (I) 으로 나타낸 화합물은 특히 바람직하게 하기 군으로부터 선택되는 임의의 화합물이다:
(2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-3-(1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
(2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산.
본 발명의 화합물은 가장 바람직하게 (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 형태는 tert-부틸아민 염 (t-부틸아민 염) 이다.
본 발명에 있어서, "약학적으로 허용가능한 염"이란, 유의미한 독성을 갖지 않고, 약학적 조성물에 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 화합물은, 염 기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써, 또는 산성의 기를 갖는 경우에는 염기와 반응시킴으로써, 염을 형성할 수 있다. 염기성 기 기재의 염의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기를 포함할 수 있다: 히드로할라이드, 예컨대 히드로플루오라이드, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 및 히드로요오다이드; 무기산염, 예컨대 니트레이트, 퍼클로레이트, 술페이트, 및 포스페이트; C1-C6 알킬술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 및 에탄술포네이트; 아릴술포네이트, 예컨대 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트; 및 카르복실레이트, 예컨대 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 및 말레에이트.
다른 한편, 산성기 기재의 염의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함할 수 있다: 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 및 리튬 염, 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염, 및 등, 예컨대 알루미늄 염 및 철 염을 비롯한 금속염; 무기염, 예컨대 암모늄 염, 및 유기염, 예컨대 t-부틸아민 염, t-옥틸아민 염, 디벤질아민 염, 모르폴린 염, 글루코사민 염, 페닐글리신 알킬 에스테르 염, 에틸렌디아민 염, N-메틸글루타민 염, 구아니딘 염, 디에틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 클로로프로카인 염, 프로카인 염, 디에탄올아민 염, N-벤질페네틸아민 염, 피페라진 염, 테트라메틸암모늄 염, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염을 비롯한 아민염; 및 아미노산 염, 예컨대 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 또는 니틴 염, 글루타메이트, 및 아스파르테이트.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 대기중에 방치되거나 또는 재결정화는 경우, 수분자를 혼입시켜, 히드레이트를 형성할 수 있다. 이러한 히드레이트도 또한 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 용매중에 방치되거나 또는 재결정화는 경우, 어떤 종류의 용매를 흡수해, 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물도 본 발명의 염에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에는 모든 이성질체 (부분입체이성질체, 광학 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 등) 가 포함된다.
본 발명의 화합물에 있어서는, 이들의 이성질체 및 이들의 이성질체의 혼합물이 모두 단일의 식에 의해 나타내어진다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성질체 및 이들의 이성질체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명은, 또한, 상기 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 돌연변이형 IDH1 저해제를 제공한다. 본 발명에 있어서, "돌연변이형 IDH1"에서의 돌연변이로서는, 예를 들어, IDH1 의 132-위치에서의 아르기닌 (이하, R132 로 지칭) 의 돌연변이, G97 의 돌연변이, R100 의 돌연변이, H133 의 돌연변이, A134 의 돌연변이를 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 또한, R132 의 돌연변이로서는, 예를 들어, 히스티딘에 대한 돌연변이 (R132H), 시토신에 대한 돌연변이 (R132C), 류신에 대한 돌연변이 (R132L), 세린에 대한 돌연변이 (R132S), 글리신에 대한 돌연변이 (R132G), 발린에 대한 돌연변이 (R132V) 를 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 특히 IDH1 의 R132 돌연변이의 저해제로서 특히 적합하다.
인간-유래 야생형 IDH1 의 전형적인 아미노산 서열은 GenBank 의 NP_005887.2 또는 UniprotKB 의 O75874 에 기재되어 있다.
특정의 돌연변이형 IDH1 에 있어서는, 야생형의 IDH1 에는 존재하지 않는, 2-옥소글루타레이트 및 NADPH 를 2-HG 와 NADP＋ 로 전환하는 효소 활성을 갖는다는 점이 발견되었고, 특정의 IDH1 돌연변이를 갖는 세포에 있어서 2-HG 가 고농도로 생성되는 것이 확인된 바 있다 (비특허문헌 17 내지 20). 본 시험예 (시험 예 1, 2, 3, 및 5) 에 있어서, 본 발명의 화합물이 당해 효소 활성을 저해함으로써, 2-HG 의 생성을 저해하는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 2-HG 생성 저해제를 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 약학적 조성물로서 제조할 수도 있고, 또한 연구 목적의 시약으로서 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이와 같은 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서, 원자 동위원소의 비천연 비율도 또한 포함할 수 있다. 원자 동위원소의 예에는 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 및 탄소-14 (14C) 이 포함된다. 화합물은 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C) 과 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약 (예를 들어, 에세이 시약), 및 진단제 (예를 들어, 생체 내 화상 진단제)로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변형은, 방사성인지 그렇지 않은지에 관계 없이, 본 발명의 범위에 포함된다.
IDH1 유전자 돌연변이 또는 IDH2 유전자 돌연변이가 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 및 갑상선암과 같은 암, 또는 올리에병 또는 마푸치 증후군 (비특허 문헌 1 내지 16) 의 환자에게서 발견된 바 있다. 본 시험예 (시험예 4 및 7) 에서, 본 발명의 화합물은 여러 종양 세포의 성장을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어 이들 질환을 대상으로 할 수 있어 특히 항종양제로서 적합하다.
IDH1 유전자 돌연변이의 존재는 환자로부터의 시험 조직 (예를 들어, 채혈, 생검 등에 의해 채취) 에서, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 웨스턴 블롯, ELISA, DNA 칩, FISH 어세이, 조직면역 염색, 그 외의 당업계에 공지된 유전자 분석 방법 {예를 들어, Sanger sequence analysis (생거 시퀀스 분석), 차세대 DNA 시퀀싱 분석 (NGS), PCR, LCR (ligase chain reaction; 리가아제 사슬 반응), SDA (strand displacement amplification; 가닥 치환 증폭), NASBA (nucleic acid sequence-based amplification; 핵산 시퀀스-기반 증폭), ICAN (Isothermal and chimeric primer-initiated amplification; 등온 및 키메릭 프라이머-개시 증폭), 및 LAMP (loop-mediated isothermal amplification; 루프-매개 등온 증폭)} 등을 사용한 분석, 병리학적 수법 등을 사용하여 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서, "종양" 은 악성 종양에 한정되지 않고, 모든 종류의 종양을 포함한다. 그의 예에는 암종, 육종, 양성 종양 등을 포함된다. 특히, 악성 종양에 대해서는 "암"이라고 표현하는 경우도 있다.
본 발명의 항종양제는, 다른 항종양제나 다른 치료법 (예를 들어, 방사선 요법, 면역 요법) 과 병용될 수 있다.
추가적인 항종양제로서는, 예를 들어, 알킬화제, 각종 대사길항제, 항종양 항생물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 개질제), 호르몬, 비타민, 항종양 항체, 분자 표적약, 및 기타 항종양제가 포함된다.
보다 구체적으로, 알킬화제의 예에는 하기가 포함된다: 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 질소 머스타드 N-옥시드, 및 클로르암부실; 아지리딘 알킬화제, 예컨대 카르보쿠온 및 티오테파; 에폭시드 알킬화제, 예컨대 디브로모만니톨 및 디브로모둘시톨; 니트로소우레아 알킬화제, 예컨대 카르무스틴, 로뮤스틴, 세뮤스틴, 니뮤스틴 히드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신, 및 라니뮤스틴; 및 기타, 예컨대 부술판, 임프로술판 토실레이트 및 다카르바진.
각종 대사길항제의 예에는 하기가 포함된다: 퓨린 대사길항제, 예컨대 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 및 티오이노신; 피리미딘 대사길항제, 예컨대 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르 우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 브록스우리딘, 시타라빈, 및 에노시타빈; 및 안티폴레이트, 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트.
항종양 항생물질의 예에는 하기가 포함된다: 안트라시클린 항생 항종양제, 예컨대 마이토신 C, 블레오마이신, 펩플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 및 에피루비신; 및 기타, 예컨대 크로모마이신 A3 및 악티노마이신 D.
항종양성 식물 성분의 예에는 하기가 포함된다: 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈데신, 빈크리스틴, 및 빈블라스틴; 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 및 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드.
BRM 의 예에는 종양 괴사 인자 및 인도메타신이 포함된다.
호르몬의 예에는 히드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메톨론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐 에스트라디올, 클로르마디논 및 메드록시프로게스트론이 포함된다.
비타민의 예에는 비타민 C 및 비타민 A 가 포함된다.
항종양 항체 및 분자 표적약의 예에는 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 이마티닙 메실레이트, 게피티닙, 에르로티닙, 수니티닙, 라파티닙 및 소라페닙이 포함된다.
항종양제의 예에는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥사리플라틴, 타목시펜, 캄프토테신, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 히드록시우레아, 우베니멕스 및 크레스틴이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료상의 유용한 특성을 증진하는 보조 부분과 결합할 수 있다. 대표적인 유용한 특성으로서는, 예를 들어, 표적 영역 (예를 들어, 종양) 에 대한 화합물의 송달을 촉진하는 것, 표적 영역에 있어서 화합물의 치료 농도를 지속시키는 것, 화합물의 약물 동태 특성이나 약역학적 특성을 개변하는 것, 또는 화합물의 치료 지수 또는 안전성 프로필을 개선하는 것을 들 수 있다. 또, 바람직한 보조 부분으로서는, 예를 들어, 표적 영역을 특이적에 인식하는 항체나 표적 영역에 발현하는 수용체에 대한 리간드를 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 조성물로서 제조하는 경우, 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체로서는, 예를 들어, 멸균수, 생리 식염수, 식물유, 용매, 기제, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 안정제, 향미제, 방향제, 부형제, 비히클, 방부제, 결합제, 희석제, 등장화제, 무통화제, 증량제, 붕괴제, 완충제, 코팅제, 활택제, 착색제, 감미제, 점제조, 교미교취제, 용해 보제조 또는 그 밖의 첨가제 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 치료 목적 등에 따라, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등의 각종 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어, 리포솜 송달계의 형태로 투여할 수도 있다. 당해 리포솜에는, 치료상의 유용한 특성을 증진하는 상기 보조 부분 (예를 들어, 항체 또는 리간드)을 부가할 수도 있다.
환자에 대한 투여는, 경구적인 투여에서도 비경구적인 투여에서도 가능하다. 비경구적인 투여로서는, 예를 들어, 정맥 투여, 동맥 투여, 근육내 투여, 흉강내 투여, 복강내 투여, 표적 부위 (예를 들어, 종양) 에 대한 직접 투여 등을 들 수 있다.
투여량은, 목적의 질환을 치료하는데 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상, 건강 상태, 질환의 진행 상황 등에 따라, 적절히 선택될 수 있다. 투여 빈도는, 특별히 제한되지 않으며, 목적에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 1 일 투여량이, 1 일 1 회로 또는 복수회로 나누어 투여될 수 있다, 본 발명의 약제를 인간에 투여하는 경우, 활성 성분의 투여량의 범위는, 1 일 당, 통상, 약 0.01 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 바람직하게는, 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이다. 인간에 투여하는 경우, 바람직하게는, 1 일 1 회, 또는 2 내지 4 회로 나누어 투여되는 것이 바람직하고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 시약으로서 제조하는 경우, 필요에 따라, 멸균수, 생리 식염수, 완충제, 보존제 등, 시약으로서 허용되는 다른 성분을 임의로 포함할 수 있다. 당해 시약은, 목적에 따른 수여자 (예를 들어, 세포 또는 그 분획, 조직 및 실험 동물) 으로, 목적에 따른 투여량으로 투여해, 예를 들어, 돌연변이형 IDH1 를 저해하고, 2-HG 의 산생을 저해하거나, 또는 종양의 증식을 억제할 수 있다.
다음으로, 일반식 (I) 으로 나타낸 화합물의 대표적인 제조법에 대해 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지의 제조법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 나타낸 제조법은 일례이다. 본 발명은 이들로 한정해 해석되어서는 안된다. 일반식 (I) 로 나타낸 화합물 및 그 제조 중간체는, 이하에서 기술되는 바와 같이 당업계에 공지된 여러 가지의 반응을 이용해 제조할 수 있다. 그 때, 출발 재료 또는 중간체의 단계에서 관능기를 적당한 보호기로 보호할 수 있다. 이와 같은 관능기로서는, 예를 들어 히드록시기, 카르복시기, 아미노기 등을 들 수다. 보호기의 종류뿐 아니라 이들 보호기의 도입과 제거의 조건은, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006)] 에 기재된 것을 참조한다.
[제조 방법 1]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 이하에 나타낸 화합물 1a 는 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 19]
Figure pct00019
식에서, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. 식에서, 파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R24 는 하기 제시된 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 하기에 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 고리 내 1 개의 산소 원자를 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭를 나타낸다. 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기는 임의로는 하기에 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다.
B 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, 및 C1 내지 C6 알콕시 기로 이루어진다.
C 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, 및 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기로 이루어진다.
(1) 화합물 2a 로부터 화합물 4a 로의 전환
화합물 2a 로부터 화합물 4a 에 대한 전환은, 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 또는 N, N-디메틸포름아미드 등, 또는 그들의 혼합 용매) 중에서, -30℃으로부터 반응에 사용하는 용매의 비등점까지, 바람직하게는 0℃ 에서 100℃에 있어서 적당한 염기 (예를 들어 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민, N, N-디(프로판-2-일)에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘 또는 그들의 혼합물) 의 존재하에서, 카르복실산 화합물 2a 로부터 유래된 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 활성 에스테르를 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 염기의 양으로서는 촉매량 또는 과잉량을 사용할 수 있다. 반응 시간은 10 분 내지 72 시간이 바람직하고, 30 분 내지 24 시간이 보다 바람직하다.
(2) 화합물 4a 의 화합물 1a 로의 전환
화합물 4a 의 화합물 1a 로의 전환은, R39 의 종류에 따라 탈보호화 반응 조건이 상이하다. R39 이 메틸 기, 에틸 기, 벤질 기, 등인 경우, 전환은 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (그의 예에는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 및 이들의 혼합 용매가 포함되나, 및 물 및 임의의 비율로 혼합가능한 유기 용매가 바람직함) 중에서, -30℃ 로부터 반응에 사용하는 용매의 비등점까지, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 에 있어서, 적절한 염기 (예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 히드록시드, 또는 칼륨 tert-부톡시드) 를 처리함으로써 실시할 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
R39 이 tert-부틸 기 등인 경우, 상기 전환은 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서, -30℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 또는 포름산으로 처리함으로써 실시될 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
제조를 위한 출발 재료인 화합물 2a 및 3a 는 참고예에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
[제조 방법 2]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기에 제시된 화합물 1b 는 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 20]
Figure pct00020
식에서, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. 식에서, 파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R25 는 1 개의 질소 원자를 고리에 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
상기 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 고리는 고리 상 질소 원자를 통해 R26 와 결합한다. 이 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 고리는 하기 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖고, 헤테로시클릭 고리 내 가교 구조, 또는 헤테로시클릭 고리 상으로 1 개의 C3 내지 C6 시클로알킬 고리가 스피로 결합을 통해 임의 결합된다.
R26 는 아미노기에 대한 보호기를 나타내고, 그의 예에는 2-니트로페닐술포닐 기가 포함된다.
R27 는 -C(=O)R23 또는 -SO2R23 을 나타낸다.
R23 는 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다.
C 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노기, 하기 제시된 D 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, 및 -NR21R22 를 나타낸다.
이 문맥에서, R21 및 R22 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, 또는 -C(=O)R23 를 나타낸다. R23 은 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다.
D 군은 아미노 기, C1 내지 C6 알콕시 기, 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기, 옥소기, 및 C3 내지 C6 시클로알킬기로 이루어진다.
(1) 화합물 2b 의 화합물 4b 로의 전환
화합물 2a 의 화합물 4b 로의 전환은 상기 [제조 방법 1] 의 (1) 에 기재된 방법과 유사한 일반적인 커플링 반응에 의해 실시될 수 있다.
(2) 화합물 4b 의 화합물 5b 로의 전환
R26 이 2-니트로페닐술포닐 기 등인 경우, 화합물 4b 의 화합물 5b 로의 전환은, 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합 용매) 중, -30℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 -20℃ 내지 실온에서, 적절한 염기 (예, 칼륨 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트) 및 티올 유도체 (예, 벤젠티올) 와 처리함으로써 실시될 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
(3) 화합물 5b 의 화합물 6b 로의 전환
화합물 5b 의 화합물 6b 로의 전환은 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서, 적절한 염기 (예, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘, 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 무기 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 또는 나트륨 바이카르보네이트) 의 존재 하에서 화합물 5b 의 카르복실산 할라이드 또는 술폰산 할라이드와의 반응에 의해 실시할 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -78℃ 내지 100℃ 또는 용매의 비등점 범위이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 실온 부근까지이다. 또 다른 방법으로서, 본 화합물 6b 는 화합물 5b 를 카르복실산 또는 술폰산과, 적절한 축합제 (예, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서 반응시켜 수득할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 100℃ 또는 용매의 비등점까지의 범위이고, 바람직하게 0℃ 내지 50℃ 이다. 필요한 경우, 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민, N-메틸모르폴린, 또는 4-디메틸아미노피리딘이 여기에 첨가될 수 있다. 추가로, 반응 촉진제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드가 ㄸ/ㅗ한 여기에 첨가될 수도 있다.
(4) 화합물 6b 의 화합물 1b 로의 전환
화합물 6b 의 화합물 1b 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반 탈보호화 방법에 의해 실시될 수 있다.
[제조 방법 3]
[제조 방법 2] 에 있어서, R26 이 tert-부톡시카르보닐 기이고, R39 이 tert-부틸 기인 경우, 화합물 1b 는 또한 하기 제조 방법에 의해 합성될 수도 있다:
[화학식 21]
Figure pct00021
(1) 화합물 4b 의 화합물 7b 로의 전환
화합물 4b 의 화합물 7b 로의 전환은, 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서, -30℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 0℃ 내지 실온에서 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 또는 포름산을 처리함으로써 실시할 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
(2) 화합물 7b 의 화합물 1b 로의 전환
화합물 7b 의 화합물 1b 로의 전환은, Schotten-Baumann 반응에 의해 실시될 수 있다. 구체적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄 또는 클로로포름) 및 나트륨 바이카르보네이트 또는 나트륨 히드록시드와 같은 염기의 수용액을 사용하는 2-층 시스템 하에서 카르복실산 할라이드 또는 술폰산 할라이드와의 반응에 의해 실시될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
[제조 방법 4]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기 제시된 화합물 1c 는 예를 들어 하기 식에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 22]
Figure pct00022
식에서, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. 식에서, 파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R41 및 R42 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R41 및 R42 는 임의로 함께 시클로알킬 고리 또는 고리 내 산소 원자를 갖는 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
(1) 화합물 2c 의 화합물 4c 로의 전환
화합물 2c 의 화합물 4c 로의 전환은 알킬 할라이드 적절한 염기 (예, 칼륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 또는 그 혼합물) 의 존재 하에서, 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서, 실온 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 50℃ 내지 100℃ 의 온도에서 알킬 할라이드와의 반응에 의해 실시될 수 있다. 염기의 양으로서 과량이 이용될 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 1 시간 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 8 시간 내지 24 시간이다.
(2) 화합물 4c 의 화합물 5c 로의 전환
화합물 4c 의 화합물 5c 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(3) 화합물 5c 의 화합물 6c 로의 전환
화합물 5c 의 화합물 6c 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (1) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 아미드화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(4) 화합물 6c 의 화합물 1c 로의 전환
화합물 6c 의 화합물 1c 로의 전환은, [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
제조를 위한 출발 재료인 화합물 2c 는 참고예에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
[제조 방법 5]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기 제시된 화합물 1c 는 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수도 있다:
[화학식 23]
Figure pct00023
식에서, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. 식에서, 파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R41 및 R42 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R41 및 R42 은 임의로 시클로알킬 고리 또는 고리 내 산소 원자를 갖는 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
(1) 화합물 2d 의 화합물 7c 로의 전환
화합물 2d 의 화합물 7c 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (1) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반 아미드화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(2) 화합물 7c 의 화합물 6c 로의 전환
화합물 7c 의 화합물 6c 로의 전환은 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 또는 이들의 혼합 용매) 중 -30℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 0℃ 내지 100℃ 에서 상응하는 아민의 반응에 의해 행해질 수 있다. 상기 반응에서, 적절한 염기 (예, 트리에틸아민, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민, N-메틸모르폴린, 칼륨 카르보네이트, 또는 그 혼합물) 가 또한 과량으로 사용될 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
(3) 화합물 6c 의 화합물 1c 로의 전환
화합물 6c 의 화합물 1c 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
제조 출발 재료인 화합물 2d 는 참고예에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
[제조 방법 6]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기 제시된 화합물 1d 는, 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 24]
Figure pct00024
식에서, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. 식에서, 파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타낸다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타내고, 그의 예에는 tert-부틸 기가 포함된다.
R51 및 R52 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는 R51 및 R52 은 임의로 함께 시클로알킬 고리를 형성한다.
R26 는 아미노기에 대한 보호기를 나타내고, 그의 예에는 tert-부톡시카르보닐 기가 포함된다.
R27 는 -C(=O)R23 또는 -SO2R23 을 나타낸다.
(1) 화합물 7c 의 화합물 6d 로의 전환
화합물 7c 의 화합물 6d 로의 전환은, [제조 방법 5] 의 (2) 에서 기재된 방법과 유사한 일반적인 치환 반응에 의해 실시될 수 있다.
(2) 화합물 6d 의 화합물 8d 로의 전환
화합물 6d 의 화합물 8d 로의 전환은 [제조 방법 3] 의 (1) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(3) 화합물 8d 의 화합물 1d 로의 전환
화합물 8d 의 화합물 1d 로의 전환은 [제조 방법 3] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 아실화 반응에 의해 실시될 수 있다.
[제조 방법 7]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기 제시된 화합물 1e 는, 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 25]
Figure pct00025
식에서, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R28 는 하기 제시된 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 하기에 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 고리 내 1 개의 산소 원자를 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 상기 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기는 임의로 하기 C 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다.
B 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, 및 C1 내지 C6 알콕시 기로 이루어진다.
C 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, 및 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기로 이루어진다.
(1) 화합물 2a 의 화합물 4e 로의 전환
화합물 2a 의 화합물 4e 로의 전환은, Friedel-Crafts 반응에 의해 실시될 수 있다. 구체적으로, 상기 전환은, 반응에 영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, 디클로로메탄) 중에서, 화합물 2a 로부터 제조된 카르복실산 클로라이드, 화합물 3b 및 금속 클로라이드 (예, 무수 알루미늄 클로라이드 또는 무수 아연 클로라이드) 를 사용함으로써 실시될 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 0℃ 내지 실온일 수 있다. 사용된 금속 클로라이드는 1 내지 과잉의 몰 당량으로 사용되는 것이 바람직하다.
(2) 화합물 4e 의 화합물 5e 로의 전환
화합물 4e 의 화합물 5e 로의 전환은 Heck 반응에 의해 실시될 수 있다. 구체적으로, 상기 전환은 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 물, 또는 이들의 혼합 용매) 중에서, 상응하는 아크릴산 에스테르 및 적절한 전이 금속 촉매 (예, 팔라듐 화합물) 의 존재 하에서, 유기 염기 또는 무기 염기 (예, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리칼륨 포스페이트, 또는 N,N-디(프로판-2-일)에틸아민) 및 리간드 (예, 트리페닐포스핀) 를 첨가함으로써 실시된다. 아크릴산 에스테르는 시판 중이거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 커플링 반응에 있어서, 반응 온도는 바람직하게 0℃ 내지 300℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 200℃ (최적 온도는 80℃ 내지 100℃ 임) 이다. 반응은 또한 밀봉된 튜브에서 또는 마이크로웨이브 조사 하에서 처리함으로써 실시될 수도 있다. 아크릴산 에스테르 및 염기는 각각 화합물 4e 에 대해 1 내지 과잉 몰 당량으로 사용되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 아크릴산 에스테르는 1 내지 1.5 몰 당량으로 사용되고, 염기는 1 내지 5 몰 당량이다. 반응 시간은 바람직하게 1 분 내지 60 시간, 더욱 바람직하게 5 분 내지 24 시간이다.
(3) 화합물 5e 의 화합물 6e 로의 전환
화합물 5e 의 화합물 6e 로의 전환은, 반응에 악영향을 미치지 않는 적절한 용매 (예, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 또는 이들의 혼합 용매 중에서, -20℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비등점, 바람직하게 0℃ 내지 실온에서, 적절한 염기 (예, 나트륨 히드라이드) 의 존재 하에서 알킬 할라이드와의 반응에 의해 실시될 수 있다. 염기의 양으로서 과량이 이용될 수 있다. 반응 시간은 바람직하게 1 시간 내지 72 시간, 더욱 바람직하게 8 시간 내지 24 시간이다.
(4) 화합물 6e 의 화합물 1e 로의 전환
화합물 6e 의 화합물 1e 로의 전환은 [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
[제조 방법 8]
식 (1) 로 나타낸 화합물 중에서, 하기 제시된 화합물 1f 는, 예를 들어 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 26]
Figure pct00026
식에서, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y, 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다. R39 는 카르복시기에 대한 보호기를 나타낸다.
R25 는 고리 내 1 개의 질소 원자를 갖는 고리 내 1 개의 질소 원자를 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 상기 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 고리는 고리 상 질소 원자를 통해 R26 와 결합한다. 이 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 고리는 임의로 하기 제시된 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 갖고,
가교 구조는 헤테로시클릭 고리 내에서 임의로 결합되거나, 또는 1 개의 C3 내지 C6 시클로알킬 고리가 스피로 결합을 통해 헤테로시클릭 고리 상으로 임의 결합된다.
R26 는 아미노기에 대한 보호기를 나타내고, 이의 예에는 2-니트로페닐술포닐 기가 포함된다.
R27 는 -C(=O)R23 또는 -SO2R23 을 나타낸다.
R23 는 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다.
C 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노기, 하기 제시된 D 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, 및 -NR21R22 로 이루어진다.
이 문맥에서, R21 및 R22 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, 또는 -C(=O)R23 를 나타낸다. R23 는 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타낸다.
D 군은 아미노 기, C1 내지 C6 알콕시 기, 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기, 옥소기, 및 C3 내지 C6 시클로알킬기로 이루어진다.
(1) 화합물 2b 의 화합물 4f 로의 전환
화합물 2b 의 화합물 4f 로의 전환은 [제조 방법 7] 의 (1) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 커플링 반응에 의해 실시될 수 있다.
(2) 화합물 4f 의 화합물 5f 로의 전환
화합물 4f 의 화합물 5f 로의 전환은 [제조 방법 7] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 알킬화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(3) 화합물 5f 의 화합물 6f 로의 전환
화합물 5f 의 화합물 6f 로의 전환은, [제조 방법 7] 의 (3) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 알킬화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(4) 화합물 6f 의 화합물 7f 로의 전환
화합물 6f 의 화합물 7f 로의 전환은, [제조 방법 2] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 탈보호화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(5) 화합물 7f 의 화합물 8f 로의 전환
화합물 7f 의 화합물 8f 로의 전환은 [제조 방법 2] 의 (3) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 아실화 반응에 의해 실시될 수 있다.
(6) 화합물 8f 의 화합물 1f 로의 전환
화합물 8f 의 화합물 1f 로의 전환은, [제조 방법 1] 의 (2) 에서 상기 기재된 방법과 유사한 일반적인 탈보호화 방법에 의해 실시될 수 있다.
실시예
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 참고로 하여, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.
참고예 및 실시예의 컬럼 크로마토그래피 에 있어서의 용출은 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의한 관찰 하에 행해졌다. TLC 관찰에 있어서는, TLC 플레이트로서 Merck KGaA 사제의 실리카 겔 60 F254 또는 실리카 겔 60 NH2F254S 를 이용하고; 전개 용매로서는 컬럼 크로마토그래피에서 용출 용매로서 이용된 용매를 이용하고; 검출법으로서 UV 검출기를 채택했다. 컬럼용 실리카 겔은 Merck KGaA 사제의 실리카 겔 SK-85 (230 내지 400 메시), 또는 Fuji SilysiChemical Ltd. 사제의 Chromatorex NH (200 내지 350 메시)를 사용하였다. 통상적인 컬럼 크로마토그래피 외에, Yamazen Corp. 의 자동 정제 장치 (YFLC-5404-FC) 또는 Biotage Japan Ltd. 의 자동 정제 장치 (HORIZON, SP1, 또는 Isolera) 를 적절히 사용했다. 용출 용매는 각 참고예 및 실시예에서 지정한 용매를 사용했다. 또한, 참고예 및 실시예에서 사용하는 약어는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
mg: 밀리그램, g: 그램, ㎕: 마이크로리터, ml: 밀리리터, L: 리터 및 MHz: 메가헤르츠.
이하의 실시예에서, 핵자기 공명 (이하,1H-NMR: 400 MHz) 스펙트럼을, 테트라메틸실란을 표준물로서 측정한 화학적 시프트 δ 값 (ppm) 으로써 기재하였다. 분열 패턴은 s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, 및 br = 브로드로 나타냈다.
[참고예 K-1] 에틸 3-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-옥소프로파노에이트
[화학식 27]
Figure pct00027
[단계 1]
3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (4.78 g) 의 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (7.35 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 칼륨 모노에틸 말로네이트 (7.01 g) 및 마그네슘 클로라이드 (3.92 g) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과했다. 여과물을 1 N 염산의 첨가로 산성으로 만든 다음 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수 (saline) 로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (5.98 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.7 Hz).
하기 화합물을 참고예 K-1 의 단계 1 과 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
[참고예 K-15] 에틸 4-플루오로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
[화학식 28]
Figure pct00033
[단계 1]
나트륨 히드라이드 (55% 오일, 6.10 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 현탁액에, 에틸 2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (12.5 g) 및 에틸 아세테이트 (12.3 g) 의 혼합물을 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 1 N 염산을 첨가해 중화한 후 n-헥산으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 건조시켰다. 상청 오일을 제거해 표제 화합물의 미정제 형태 (16.60 g) 를 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50 (6H, d, J = 21.2 Hz), 3.66 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[참고예 K-16] tert-부틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트
[화학식 29]
Figure pct00034
[단계 1]
리튬 디(프로판-2-일)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.12 mol 용액, 36 ml) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에, tert-부틸 아세테이트 (4.83 ml) 를, -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분간 교반했다. 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (3 g) 를, 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 1 N 염산을, 반응 용액에 첨가한 후, n-헥산으로 추출했다. 추출물을 1 N 염산 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해 표제 화합물의 미정제 형태 (5.10 g) 를 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.3 Hz), 3.62 (2H, s).
하기의 화합물을 참고예 K-16 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00035
[참고예 K-18] 에틸 3-[1-(메톡시메톡시메틸)시클로부틸]-3-옥소프로파노에이트
[화학식 30]
Figure pct00036
[단계 1] 에틸 1-(메톡시메톡시메틸)시클로부탄카르복실레이트
에틸 1-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (2.50 g) 의 디클로로메탄 (30 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (4.06 ml), 및 클로로메틸 메틸 에테르 (1.43 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 클로로메틸 메틸 에테르 (0.595 ml) 및 N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (1.62 ml) 를 추가로 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 0.25 N 염산 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액으로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (2.98 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-2.05 (4H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.63 (2H, s).
[단계 2] 1-(메톡시메톡시메틸)시클로부탄카르복실산
상기 단계 1 에서 수득된 화합물 (2.98 g) 의 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 혼합 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 방랭 후, 반응 용액에 1 N 염산을 첨가해 약산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (2.05 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.07 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.66 (2H, s).
[단계 3] 에틸 3-[1-(메톡시메톡시메틸)시클로부틸]-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (2.49 g) 을, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (2.05 g) 을 이용하여 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-2.03 (4H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s).
[참고예 K-19] 에틸 3-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-3-옥소프로파노에이트
[화학식 31]
Figure pct00037
[단계 1] 에틸 1-(메톡시메틸)시클로부탄카르복실레이트
에틸 1-(히드록시메틸)시클로부탄카르복실레이트 (0.690 g) 의 디클로로메탄 (25 ml) 중 용액에, 42% 수성 테트라플루오로붕산 용액 (0.793 ml) 을 첨가하고, 후속해서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (2.0 mol n-헥산 용액, 4.36 ml) 을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가해, 이후 2 층으로 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.720 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-2.05 (4H, m), 2.36-2.45 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[단계 2] 1-(메톡시메틸)시클로부탄카르복실산
표제 화합물 (300 mg) 을, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (720 mg) 을 이용하여, 참고예 K-18 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.06 (4H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.66 (2H, s).
[단계 3] 에틸 3-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (308 mg) 을, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (285 mg) 을 이용하여 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-2.00 (4H, m), 2.38-2.44 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.64 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[참고예 K-20] 에틸 3-(1-메톡시시클로프로필)-3-옥소프로파노에이트
[화학식 32]
Figure pct00038
[단계 1] 메틸 1-메톡시시클로프로판카르복실레이트
메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트 (3.2 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 1.3 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 메틸 요오다이드 (2.3 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1 N 염산을 반응 용액에 첨가한 후 n-헥산-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (4.0 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.32 (4H, m), 3, 42 (3H, s), 3.75 (3H, s).
[단계 2] 1-메톡시시클로프로판카르복실산
표제 화합물 (2.0 g) 을, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (4.0 g) 을 이용하여 참고예 K-18 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.26 (2H, m), 1.36-1.40 (2H, m), 3.45 (3H, s).
[단계 3] 에틸 3-(1-메톡시시클로프로필)-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (3.1 g) 을 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (2.0 g) 을 이용하여 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.39 (7H, m), 3.38 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz).
하기 화합물을 참고예 K-20 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00039
[참고예 K-22] 에틸 3-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
[화학식 33]
Figure pct00040
[단계 1] 1-(2-니트로페닐)술포닐피페리딘-4-카르복실산
피페리딘-4-카르복실산 (30 g) 의 수성 용액 (1000 ml) 에, 나트륨 카르보네이트 (73.9 g) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (61.8 g) 를 소량씩 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가한 다음, 2 층으로 분리했다. 수성층을 짙은 염산의 빙냉하 첨가로 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (69 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.90 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.76 (2H, dt, J = 12.7, 3.6 Hz), 7.61-7.74 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
[단계 2] 에틸 3-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (14 g) 을, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (10 g) 을 이용하여 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.79 (2H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.79-3.86 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.60-7.74 (3H, m), 7.98-8.02 (1H, m).
하기 화합물을, 참고예 K-22 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00041
[참고예 K-25] tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 34]
Figure pct00042
[단계 1] 1-tert-부틸 4-에틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트
1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에, 리튬 디(프로판-2-일)아미드 (1.09 mol 테트라히드로푸란 용액 5.35 ml) 을 -78℃ 에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 클로로메틸 메틸 에테르 (0.73 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온까지 가열시키고, 실온에서 밤새 교반했다. 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 ml) 을 반응 용액에 첨가한 다음, 2 층으로 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (917 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.48 (11H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.85-3.06 (2H, brm), 3.30 (3H, s), 3.38 (2H, brs), 3.75-3.95 (2H, brm), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz).
[단계 2] 1-tert-부톡시카르보닐-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물 (852 mg) 을 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (910 mg) 을 이용해 참고예 K-18 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.50 (11H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, brm), 3.36 (3H, s), 3.44 (2H, brs), 3.75-3.91 (2H, brm).
MS (m/z): 272 (M-H)-.
[단계 3] tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (835 mg) 을 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (825 mg) 을 이용해 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.46-1.57 (2H, brm), 2.03 (2H, ddd, J = 13.9, 4.1, 2.0 Hz), 3.08-3.24 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.58-3.72 (2H, brm), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[참고예 K-26] tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 35]
Figure pct00043
[단계 1] 1-tert-부틸 4-에틸 4-히드록시피페리딘-1,4-디카르복실레이트
에틸 4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.02 g) 의 디클로로메탄 (10 ml) 중 현탁액에, 트리에틸아민 (1.69 ml) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.23 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.35 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, brm), 1.95 (2H, td, J = 12.7, 4.8 Hz), 3.05 (1H, s), 3.07-3.25 (2H, brm), 3.86-4.08 (2H, brm), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[단계 2] 1-tert-부틸 4-에틸 4-메톡시피페리딘-1,4-디카르복실레이트
표제 화합물 (483 mg) 을, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (685 mg) 을 이용하여 참고예 K-20 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.82-1.96 (4H, brm), 3.10-3.23 (2H, brm), 3.27 (3H, s), 3.69-3.85 (2H, brm), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[단계 3] 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물 (430 mg) 을 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (483 mg) 을 이용하여, 참고예 K-18 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.85-1.99 (4H, m), 3.08-3.23 (2H, brm), 3.33 (3H, s), 3.75-3.92 (2H, brm).
[단계 4] tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (488 mg) 을 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (430 mg) 을 이용하여, 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.71-1.95 (4H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.82-3.84 (2H, brm), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz).
[참고예 K-27] 에틸 3-{4-(메톡시메톡시)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
[화학식 36]
Figure pct00044
[단계 1] 에틸 4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
참고예 K-26 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.78 g) 의 에탄올 (30 ml) 중 용액에, 4 N 염산의 1,4-디옥산 용액 (10 ml) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2.12 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.80 (2H, m), 2.02 (2H, ddd, J = 13.1, 4.0, 2.0 Hz), 3.02-3.05 (2H, m), 3.14-3.17 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.86 (1H, brs), 8.51 (1H, brs), 8.67 (1H, brs).
[단계 2] 에틸 4-히드록시-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-카르복실레이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.12 g) 및 트리에틸아민 (4.24 ml) 의 디클로로메탄 (35 ml) 중 용액에, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2.47 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 물을 거기에 첨가했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (3.38 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.71 (2H, m), 2.15 (2H, ddd, J = 13.1, 4.6, 2.3 Hz), 3.11 (1H, s), 3.16 (2H, ddd, J = 12.7, 2.4, 1.2 Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.59-7.65 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
MS (m/z): 359 (M+H)+.
[단계 3] 에틸 4-(메톡시메톡시)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.51 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (0.64 ml) 의 N,N-디메틸포름아미드 (16.9 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 369 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 얼음을 반응 용액에 첨가한 다음, 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.12 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01-2.13 (4H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.60 (2H, ddd, J = 8.6, 4.2, 2.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 7.61-7.74 (3H, m), 7.99-8.02 (1H, m).
[단계 4] 4-(메톡시메톡시)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물 (1.07 g) 을 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (1.12 g) 을 이용해 참고예 K-18 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07-2.17 (4H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.64 (2H, ddd, J = 8.5, 4.0, 2.0 Hz), 4.75 (2H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.00-8.02 (1H, m).
[단계 5] 에틸 3-{4-(메톡시메톡시)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (958 mg) 을 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (1.07 g) 을 이용해 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.91-2.02 (4H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.61-3.64 (4H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 7.99-8.02 (1H, m).
MS (m/z): 443 (M-H)-.
[참고예 K-28] 에틸 3-{4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
[화학식 37]
Figure pct00045
[단계 1] 메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-카르복실레이트
메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-4-카르복실레이트 (1.06 g) 의 테트라히드로푸란 (11 ml) 및 물 (11 ml) 중 혼합 용액에, 나트륨 카르보네이트 (1.30 g) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.09 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.66 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.17-2.25 (2H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.62 (2H, td, J = 8.9, 4.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.64 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.0, 2.7 Hz).
[단계 2] 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-카르복실산
표제 화합물 (1.46 g) 을, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.66 g) 을 이용하여 참고예 K-18 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.57-3.67 (2H, m), 4.80 (1H, brs), 7.62-7.77 (3H, m), 7.97-8.04 (1H, m).
[단계 3] 에틸 3-{4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물 (1.23 g) 을, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.46 g) 을 이용하여 참고예 K-1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.85-1.97 (2H, brm), 2.16-2.32 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.51-3.61 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.83 (1H, brs), 7.62-7.76 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
[참고예 X-1] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 38]
Figure pct00046
[단계 1] (1E)-2,6-디클로로벤즈알데히드 옥심
2,6-디클로로벤즈알데히드 (1.24 g) 을 물 (20 ml) 에서 현탁하였다. 이 현탁액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (652 mg) 및 나트륨 카르보네이트 (488 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (1.31 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.24 (1H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1H, brs), 8.38 (1H, s).
[단계 2] (1Z)-2,6-디클로로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (737 mg) 을 수조에서 냉각 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (1.28 g) 을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 이용했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.27-7.41 (3H, m), 9.64-9.94 (1H, m).
[단계 3] 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (0.79 ml) 의 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 용액에, 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 1.07 ml) 의 메탄올 (10 ml) 중 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.28 g) 의 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 용액을 반응 용액에 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물을 수득한 잔류물에 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (1.34 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83-3.90 (1H, m), 7.29-7.44 (3H, m).
[단계 4] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (1.34 g) 의 메탄올 (10 ml) 중 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 55℃ 에서 9 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이후 2 층으로 분리했다. 수성층을 빙냉 하 1 N 염산을 이용해 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (1.11 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.85-3.92 (1H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
하기의 화합물을 시판 중인 에스테르 또는 참고예에 기재된 에스테르를 사용하여 참고예 X-1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
[참고예 X-52] 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 39]
Figure pct00060
[단계 1] tert-부틸 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
(1E)-2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 옥심 (1.90 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (1.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 참고예 K-16 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (3.52 g) 및 트리에틸아민 (1.88 g) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (3.00 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 2.20 (3H, t, J = 18.7 Hz), 7.47 (2H, s).
[단계 2] 5-(1,1-디플루오로에틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (3.00 g), 트리플루오로아세트산 (5 ml), 및 디클로로메탄 (15 ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (2.07 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, t, J = 18.4 Hz), 7.46 (2H, s).
하기 화합물을 참고예에 기재된 에스테르를 이용하여 참고예 X-52 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00061
[참고예 X-54] 5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 40]
Figure pct00062
[단계 1] 에틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
(1E)-2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 옥심 (1.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (18 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (625 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물에 부은 후, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (18 ml) 중 용해했다. 이 용액에, 참고예 K-13 에서 수득한 화합물 (1.52 g) 및 트리에틸아민 (1.55 ml) 을 이 순서대로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트, n-헥산 및 물의 혼합 용액에 붓고 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.08 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (m/z): 431 (M+H)+.
[단계 2] 5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (570 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (5 ml) 중 혼합 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 1 N 염산 (7 ml) 을 수득한 잔류물에 빙냉 하에서 첨가했다. 석출한 고체를 여과로써 수집하고, 물 및 n-헥산으로 이 순서대로 순차적으로 세정하고 이어서 감압 하 가열로써 건조시켜 미정제 형태의 표제 화합물 (497 mg) 을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 9.14 (1H, s).
MS (m/z): 403 (M+H)+.
[참고예 X-55] 5-{3-메틸-1-[(2-니트로페닐)술포닐]아제티딘-3-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 41]
Figure pct00063
[단계 1] 에틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
(1E)-2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 옥심 (536 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (319 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 0.48 ml) 를 반응 용액에 빙냉 하 첨가한 다음, 참고예 K-10 에서 수득한 화합물 (681 mg) 의 테트라히드로푸란 (7 ml) 중 용액을 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 0.48 ml) 의 메탄올 (5 ml) 중 용액과 혼합하여 제조한 에놀레이트 용액을 여기에 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압 하 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.80 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.80 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (2H, s).
[단계 2] 에틸 5-(3-메틸아제티딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.80 g) 에, 4 N 염산-1,4-디옥산 (8 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하 농축해 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
[단계 3] 에틸 5-{3-메틸-1-[(2-니트로페닐)술포닐]아제티딘-3-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물의 디클로로메탄 (8 ml) 중 현탁물에, 트리에틸아민 (0.91 ml) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (470 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (454 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81 (3H, s), 4.08-4.21 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, s), 7.69-7.75 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz).
[단계 4] 5-{3-메틸-1-[(2-니트로페닐)술포닐]아제티딘-3-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (312 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (334 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, s), 7.70-7.76 (3H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
하기의 화합물을 참고예 X-55 에서와 동일한 방법으로써, 참고예에 기재된 에스테르를 이용하여 수득했다.
Figure pct00064
Figure pct00065
[참고예 X-60] 5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 42]
Figure pct00066
[단계 1] 에틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (21 mg) 을 참고예 X-55 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 (1E)-2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 옥심 (79 mg) 및 참고예 K-8 에서 수득한 화합물 (100 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (9H, s), 1.93-2.04 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.79 (1H, brs), 7.44 (1H, s).
MS (m/z): 489 (M+H)+.
[단계 2] 5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (2.45 g) 을 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.50 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, brs), 1.80-1.88 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 7.87 (2H, s), 13.01 (1H, brs).
[단계 3] 5-(1-아미노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산 히드로클로라이드
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (2.45 g) 의 메탄올 (20 ml) 중 현탁물에, 4 N 염산의 1,4-디옥산 용액 (15 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 4 N 염산의 1,4-디옥산 용액 (5 ml) 을 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 소량의 디에틸 에테르 및 n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (1.55 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.88-1.99 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 7.93 (2H, s), 9.20 (3H, brs).
[단계 4] 5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (1.55 g) 의 1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 현탁물에, 포름알데히드 (37% 수성 용액, 1.45 ml), N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.666 ml), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (1.25 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.91-1.99 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.43 (6H, s), 2.71-2.80 (2H, m), 7.87 (2H, s).
MS (m/z): 389 (M+H)+.
하기의 화합물을 참고예 X-60 에서와 동일한 방법으로 참고예에 기재된 에스테르를 이용하여 수득했다.
Figure pct00067
[참고예 X-62] 5-(1-{메틸-[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 43]
Figure pct00068
[단계 1] 에틸 5-(1-아미노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
참고예 X-60 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 4 N 염산-1,4-디옥산 (10 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하 농축해 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
[단계 2] 에틸 5-(1-{[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물의 디클로로메탄 (20 ml) 중 현탁액에, 트리에틸아민 (0.848 ml) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.452 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 트리에틸아민 (0.283 ml) 및 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.206 g) 를 추가로 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.66 g) 을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
[단계 3] 에틸 5-[(1-{메틸-[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (53 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에, 메틸 요오다이드 (0.017 ml) 및 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (31 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.83 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.11 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, s), 7.57-7.71 (3H, m), 7.92-7.95 (1H, m).
[단계 4] 5-(1-{메틸-[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다. 수득된 화합물을 다읍 반응에서 직접 이용했다.
하기의 화합물을 참고예 X-60 및 X-62 에서와 동일한 방법으로, 참고예에서 기재된 에스테르를 이용하여 수득했다.
Figure pct00069
[참고예 X-65] 5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 44]
Figure pct00070
[단계 1] 에틸 5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
나트륨 히드라이드 (55% 오일, 0.260 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 현탁액에, 참고예 X-60 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반했다. 알릴 브로마이드 (1.80 g) 를 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 빙냉 하에서 반응 용액에 첨가하여, 이를 이어서 2 층으로 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.871 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (9H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.66-2.74 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 5.94-6.05 (1H, m), 7.44 (2H, s).
MS (m/z): 529 (M+H)+.
[단계 2] 5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득된 화합물 (0.871 g) 을 이용하여 수득하였다. 수득된 화합물을 다음 반응에 직접 이용했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.66-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 5.21-5.27 (2H, m), 5.89-5.98 (1H, m), 7.43 (2H, s).
[참고예 X-66] 5-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 45]
Figure pct00071
[단계 1] 에틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로프로필]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (3.32 g) 을, 참고예 X-55 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, (1E)-2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 옥심 (2.42 g) 및 참고예 K-7 에서 수득된 화합물 (2.93 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.40-1.44 (2H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.03 (1H, brs), 7.43 (2H, s).
MS (m/z): 475 (M+H)+.
[단계 2] 에틸 5-(1-아미노시클로프로필)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
표제 화합물 (2.40 g) 을, 참고예 X-62 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (3.32 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.72 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.96 (2H, s), 9.14 (3H, brs).
[단계 3] 에틸 5-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (584 mg) 을, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 을 이용하여 참고예 X-60 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20-1.21 (4H, m), 2.38 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.44 (2H, s).
[단계 4] 5-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물을, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (584 mg) 을 이용하여 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로 수득했다. 수득한 화합물을 다음 반응에서 직접 이용했다.
[참고예 X-67] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 46]
Figure pct00072
[단계 1] 메틸 3-(3-히드록시옥세탄-3-일)프로프-2-이노에이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.09 mol 테트라히드로푸란 용액, 9.2 ml) 의 용액에, 메틸 프로피올레이트 (0.83 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 옥세탄-3-온 (360 mg) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액에 붓고, 격렬히 교반했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (152 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.7 Hz).
[단계 2] 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
참고예 X-1 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (190 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (134 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 트리에틸아민 (0.34 ml) 및 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (152 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (281 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (3H, s), 4.97 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.87 (1H, s), 7.36-7.46 (3H, m).
[단계 3] 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (124 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에, 메틸 요오다이드 (0.050 ml) 및 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 22 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 빙냉 하 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (93.3 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.23 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.18 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.34-7.50 (3H, m).
[단계 4] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (67 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (73 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (3H, s), 4.97 (2H, d, J = 7.7 Hz), 5.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.46 (3H, m).
하기 화합물을 참고예 X-67 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00073
[참고예 X-70] 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 47]
Figure pct00074
[단계 1] tert-부틸 3-(3-히드록시옥세탄-3-일)프로프-2-이노에이트
표제 화합물 (8.25 g) 을, 참고예 X-67 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로, 옥세탄-3-온 (3.0 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.16 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.89 (2H, d, J = 6.7 Hz).
[단계 2] tert-부틸 5-(3-히드록시옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (1.27 g) 을, 참고예 X-67 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로 하여, 상기 절차 1 에서 수득한 화합물 (861 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (9H, s), 4.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.33 (1H, s), 7.47 (2H, s).
[단계 3] tert-부틸 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (87 mg) 의 디클로로메탄 (1 ml) 중 용액에, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.030 ml) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (66 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 5.18 (2H, dd, J = 20.9, 8.8 Hz), 5.26 (2H, dd, J = 22.4, 8.5 Hz), 7.47 (2H, s).
[단계 4] 5-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (57 mg) 을, 참고예 X-52 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (66 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (2H, dd, J = 22.1, 9.4 Hz), 5.28 (2H, dd, J = 22.4, 9.1 Hz), 7.47 (2H, s).
[참고예 X-71] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-[1-(메톡시메톡시)-1-메틸에틸]-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 48]
Figure pct00075
[단계 1] 에틸 4-히드록시-4-메틸펜트-2-이노에이트
표제 화합물 (1.64 g) 을, 에틸 프로피올레이트 (1.02 ml) 를 이용하여, 참고예 X-67 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57 (6H, s), 2.05 (1H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz).
[단계 2] 에틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (627 mg) 을, 참고예 X-67 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (781 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (6H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.33-7.43 (3H, m).
[단계 3] 에틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-[1-(메톡시메톡시)-1-메틸에틸]-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (304 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에, 클로로메틸 메틸 에테르 (0.13 ml) 및 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 77 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (317 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 (6H, s), 3.36 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78 (2H, s), 7.31-7.45 (3H, m).
[단계 4] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-[1-(메톡시메톡시)-1-메틸에틸]-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (296 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (317 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89 (6H, s), 3.44 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.33-7.43 (3H, m).
[참고예 X-72] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 49]
Figure pct00076
[단계 1] 4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부탄-2-온
4-히드록시부탄-2-온 (881 mg) 의 디클로로메탄 (26 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (4.2 ml), 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.81 g) 을 이 순서대로 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.63 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.3 Hz).
[단계 2] 에틸 6-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4-히드록시-4-메틸헥스-2-이노에이트
표제 화합물 (1.09 g) 을, 참고예 X-67 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (809 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73 (6H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.33-7.43 (3H, m).
[단계 3] 에틸 5-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-1-히드록시-1-메틸프로필]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (850 mg) 을, 참고예 X-67 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.09 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.89 (9H, s), 1.74 (3H, s), 2.22 (1H, td, J = 14.5, 7.5 Hz), 2.32-2.40 (1H, m), 3.74 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.90 (1H, s), 7.32-7.46 (3H, m).
[단계 4] 에틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(1,3-디히드록시-1-메틸프로필)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (434 mg) 의 메탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 혼합 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (223 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (293 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.74 (3H, s), 2.17-2.25 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.70 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, s), 7.34-7.44 (3H, m).
[단계 5] 에틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (355 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.18 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.090 ml) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 15 분 동안 교반했다. 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 칼륨 tert-부톡시드 (426 mg) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 빙냉 하 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (55.2 mg) 를 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96 (3H, s), 2.97 (1H, dt, J = 14.5, 5.9 Hz), 3.22 (1H, dt, J = 14.5, 5.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.66-4.73 (2H, m), 7.32-7.43 (3H, m).
[단계 6] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-메틸옥세탄-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (68 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (95 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.20 (1H, ddd, J = 13.8, 7.1, 4.7 Hz), 4.88 (1H, dt, J = 11.3, 4.5 Hz), 4.92-5.00 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m).
[참고예 X-73] 5-[3-메톡시-1-(2-니트로페닐)술포닐아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 50]
Figure pct00077
[단계 1] tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소-1-프로피닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
표제 화합물 (758 mg) 을, 참고예 X-67 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (856 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.87 (1H, brs), 4.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.23-4.30 (4H, m).
[단계 2] 에틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (876 mg) 을, 참고예 X-67 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (758 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.43-4.56 (2H, m), 6.09 (1H, s), 7.47 (2H, s).
[단계 3] 에틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메톡시아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (732 mg) 을, 참고예 X-67 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (876 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.20 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 (2H, d, J = 10.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 10.3 Hz), 7.46 (2H, s).
[단계 4] 에틸 5-(3-메톡시아제티딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
표제 화합물을, 참고예 X-62 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (732 mg) 을 이용하여 수득했다. 수득한 화합물을 다음 반응에서 직접 이용했다.
[단계 5] 에틸 5-[3-메톡시-1-(2-니트로페닐)술포닐아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (831 mg) 을, 참고예 X-62 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 4 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.76 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.46 (2H, s), 7.71-7.76 (3H, m), 8.07-8.12 (1H, m).
[단계 6] 5-[3-메톡시-1-(2-니트로페닐)술포닐아제티딘-3-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (674 mg) 을, 상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (831 mg) 을 이용하여, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.75 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.47 (2H, s), 7.72-7.78 (3H, m), 8.07-8.12 (1H, m).
[참고예 X-74] 3-(2,6-디클로로-4-시클로프로필페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 51]
Figure pct00078
[단계 1] 에틸 3-(2,6-디클로로-4-시클로프로필페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
참고예 X-49 에서 수득한 화합물 (1.69 g), 트리시클로헥실포스핀 (200 mg), 시클로프로필보론산 (368 mg), 및 트리칼륨 포스페이트 (2.27 g) 의 톨루엔 (17.8 ml) 및 물 (3.6 ml) 중 현탁액에, 팔라듐 아세테이트 (80 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 100℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.09 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.74-0.78 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.10 (2H, m), 1.86-1.99 (7H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09 (2H, s).
MS (m/z): 386 (M+H)+.
[단계 2] 3-(2,6-디클로로-4-시클로프로필페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (655 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.09 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (2H, ddd, J = 5.7, 4.2, 2.1 Hz), 1.05-1.11 (2H, m), 1.87-1.99 (7H, m), 7.09 (2H, s).
[참고예 X-75] 3-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
[화학식 52]
Figure pct00079
[단계 1] 1,3,5-트리클로로-2-에티닐벤젠
2,4,6-트리클로로벤즈알데히드 (1.68 g) 의 메탄올 (80 ml) 중 용액에, 칼륨 카르보네이트 (2.22 g) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.44 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반했다. 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 에틸 아세테이트를 수득한 잔류물에 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.35 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (1H, s), 7.37 (2H, s).
[단계 2] 에틸 3-(2,4,6-트리클로로페닐)프로프-2-이노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.35 g) 의 테트라히드로푸란 (14 ml) 중 용액에, n-부틸리튬 (1.58 mol n-헥산 용액, 4.6 ml) 을, -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 에틸 클로로포르메이트 (0.82 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액에 붓고, 강렬하게 교반했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (732 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39 (2H, s).
[단계 3] (1E)-2,2-디메틸프로파날 옥심
2,2-디메틸프로파날 (2.0 ml) 의 에탄올 (11 ml) 중 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.4 g) 및 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (45 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 빙냉 하에서 농축 염산의 첨가로써 산성으로 만든 후, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 나트륨 술페이트 상 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (790 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs).
[단계 4] (1Z)-N-히드록시-2,2-디메틸프로판이미도일 클로라이드
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (303 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (401 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (473 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (9H, s), 7.52 (1H, s).
[단계 5] 에틸 3-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (278 mg) 및 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (407 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.83 ml) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (406 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (9H, s), 4.12 (3H, q, J = 7.1 Hz), 7.45 (2H, s).
[단계 6] 3-(tert-부틸)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물 (211 mg) 을, 참고예 X-1 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (406 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 7.45 (2H, s).
하기의 화합물을 참고예 X-75 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00080
[참고예 E-1] tert-부틸 (E)-3-(1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 53]
Figure pct00081
[단계 1]
1H-인돌-4-카르브알데히드 (30 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 중 용액에, tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (53.4 ml) 및 칼륨 카르보네이트 (60 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 9.5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 용출된 분획을 감압 하 농축했다. n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 이어서, 현탁물을 여과로써 채집하여, 표제 화합물 (41.3 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 6.55 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.84 (1H, brs), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.32 (1H, brs).
하기의 화합물을 참고예 E-1 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00082
[참고예 E-3] tert-부틸 (E)-3-(3-플루오로-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 54]
Figure pct00083
[단계 1]
참고예 E-1 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.60 g) 의 아세톤 (13 ml) 및 아세토니트릴 (20 ml) 중 혼합 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (2.70 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액,물 (50 ml), 및 포화 식염수 (50 ml) 로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (74 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 6.51 (1H, dd, J = 15.7, 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 260 (M-H)-.
[참고예 E-4] tert-부틸 (E)-3-(3-클로로-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 55]
Figure pct00084
[단계 1]
참고예 E-1 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.20 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 용액에, N-클로로숙신이미드 (659 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.25 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 6.41 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, brs), 8.90 (1H, d, J = 15.7 Hz).
하기의 화합물을 참고예 E-4 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00085
[참고예 E-6] tert-부틸 (E)-3-(3-포르밀-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 56]
Figure pct00086
[단계 1]
N,N-디메틸포름아미드 (0.883 g) 의 1,2-디클로로에탄 (65 ml) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1.3 ml) 의 1,2-디클로로에탄 (7 ml) 중 용액을 질소 분위기 하에서 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 20 분 동안 교반했다. 참고예 E-1 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.45 g) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 10% 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (50 ml) 를 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 2층으로 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.99 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 6.41 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.21 (2H, d, J = 16.3 Hz), 10.03 (1H, s).
MS (m/z): 270 (M-H)-.
[참고예 E-7] tert-부틸 2-(1H-인돌-4-일)시클로프로판카르복실레이트
[화학식 57]
Figure pct00087
[단계 1]
트리메틸술폭소늄 요오다이드를, 디메틸 술폭시드 (2 ml) 중 용해했다. 이 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (138 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 참고예 E-1 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (150 mg) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 포화 식염수를 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (66.9 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.43 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.56-1.62 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 8.23 (1H, br).
MS (ESI): 258 (M+H)+.
[참고예 E-8] tert-부틸 (E)-3-(3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 58]
Figure pct00088
[단계 1]
4-브로모-3-메틸-1H-인돌 (15 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (18.7 ml), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (2.2 g), 팔라듐 아세테이트 (0.8 g), 및 tert-부틸 아크릴레이트 (15.7 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 질소 분위기 하에서 140℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 용출된 분획을 감압 하 농축했다. n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 이어서, 현탁물을 여과로써 수집하여 표제 화합물 (15.6 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.56 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J = 15.7 Hz).
하기의 화합물을 참고예 E-8 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00089
[참고예 E-13] tert-부틸 3-(3-메틸-1H-인돌-4-일)프로파노에이트
[화학식 59]
Figure pct00090
[단계 1]
참고예 E-8 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (364 mg) 의 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 촉매 (습윤 (wet), 152 mg) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로써 정제하여 표제 화합물 (306 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.51 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.58-2.64 (2H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, brs).
[참고예 E-14] tert-부틸 (E)-3-(7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 60]
Figure pct00091
[단계 1] 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌-3-카르브알데히드
표제 화합물 (502 mg) 을, 참고예 E-6 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 4-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (1.10 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.91 (1H, dd, J = 10.0, 8.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.10 (1H, brs), 10.92 (1H, s).
MS (m/z): 242 (M+H)+.
[단계 2] 4-브로모-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (500 mg) 의 톨루엔 (10 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 혼합 용액에, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 65% 용액, 1.89 ml) 를, 질소 분위기 하에서 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (357 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J = 10.3, 8.5 Hz), 7.00-7.03 (1H, brm), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.12 (1H, brs).
MS (m/z): 228 (M+H)+.
[단계 3] tert-부틸 (E)-3-(7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (366 mg) 을, 참고예 E-8 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (354 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.54 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 10.6, 8.2 Hz), 7.05-7.05 (1H, brm), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.40 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[참고예 E-15] tert-부틸 (E)-3-(3-아세틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 61]
Figure pct00092
[단계 1] 1-(4-브로모-1H-인돌-3-일)에타논
4-브로모-1H-인돌 (1.96 g) 의 디클로로메탄 (20 ml) 중 용액에, 아세틸 클로라이드 (1.18 g) 및 주석 테트라클로라이드 (디클로로메탄 중 1.0 mol 용액, 15 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액에, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액 및 셀라이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음 여과했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 고체를 디클로로메탄/n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (2.02 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.63 (1H, brs).
[단계 2] tert-부틸 (E)-3-(3-아세틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (2.02 g) 을, 참고예 E-8 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.02 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 2.58 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98-7.99 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.24 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[참고예 E-16] tert-부틸 (E)-3-(3-에틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
[화학식 62]
Figure pct00093
[단계 1] 4-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌
4-브로모-1H-인돌 (6.18 g) 의 톨루엔 (50 ml) 중 용액에, 50% 수성 나트륨 히드록시드 용액 (24.6 g) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.4 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 다음, 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 고체를 디클로로메탄/n-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (9.33 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 2] 1-[4-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-3-일]에타논
디클로로메탄 (60 ml) 에, 알루미늄 클로라이드 (10.7 g) 및 무수 아세트산 (5.44 g) 을 빙냉 하에 첨가했다. 알루미늄 클로라이드가 용해되는 것을 확인한 후, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (9.33 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액, 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 고체를 디클로로메탄/n-헥산으로 세정하여, 표제 화합물 (9.15 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.20-7.22 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, s).
[단계 3] 4-브로모-3-에틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌
트리플루오로아세트산 (20 ml) 및 디클로로메탄 (15 ml) 의 혼합 용액에, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (8.01 g) 및 나트륨 보로히드라이드 (7.72 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트/디클로로메탄) 로 정제해 표제 화합물 (6.61 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.09-7.11 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.37 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz).
[단계 4] 4-브로모-3-에틸-1H-인돌
상기 3 에서 수득한 화합물 (1.10 g), 마그네슘 (0.29 g), 암모늄 클로라이드 (83.8 mg), 및 메탄올 (20 ml) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.51 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 8.01 (1H, brs).
[단계 5] tert-부틸 (E)-3-(3-에틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (1.21 g) 을 참고예 E-8 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (1.23 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.56 (9H, s), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.38 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.05-7.06 (1H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 8.02 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[참고예 E-17] tert-부틸 (2E)-(3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
[화학식 63]
Figure pct00094
[단계 1] tert-부틸 (2E)-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (1.12 ml) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 190 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 1-(2,2-디메틸프로파노일)-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-온 [Tetrahedron Lett., 39, 8729-8732 (1998)] (1.01 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (490 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.44 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-(3,4-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (490 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 혼합 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (3 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 염산, 물, 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (298 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.94-6.95 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.93 (1H, brs).
[참고예 E-18] tert-부틸 1,3,4,5-테트라히드로벤조[cd]인돌-5-일아세테이트
[화학식 64]
Figure pct00095
[단계 1]
표제 화합물 (90 mg) 을 참고예 E-13 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 E-17 의 단계 2 에서 수득한 화합물 (149 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.86-1.96 (1H, m), 2.08-2.21 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 14.8, 8.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 14.5, 6.0 Hz), 2.82-2.97 (2H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 6.85-6.91 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, brs).
[참고예 E-19] tert-부틸 (2E)-(6-플루오로-3,4-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
[화학식 65]
Figure pct00096
[단계 1] 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판산
5-플루오로-1H-인돌 (2.03 g), 아세트산 (15 ml) 및 아크릴산 (2.27 ml) 의 혼합물을 90℃ 에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 3 N 수성 나트륨 히드록시드 용액을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 이어서, 불용물을 여과 제거했다. 여과물을 디에틸 에테르로 세정하고, 수득한 수성층을 빙냉 하 염산 첨가로써 산성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (2.37 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.90-6.99 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.98 (1H, brs).
[단계 2] 3-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]프로판산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.37 g) 의 테트라히드로푸란 (57 ml) 중 용액에, n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.6 mol 용액, 14.6 ml) 을 질소 기류 하에서 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 5 분 동안 교반했다. 피발로일 클로라이드 (1.51 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해 표제 화합물의 미정제 형태 (3.21 g) 를 수득하고, 이를 다음 반응에서 정제하지 않고 이용했다.
[단계 3] 1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-플루오로-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-온
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (2.85 g) 의 디클로로메탄 (24.5 ml) 중 용액에, 티오닐 클로라이드 (2.86 ml) 를 빙냉 하에서 질소 기류 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (24.5 ml) 중 용해하여, 산 클로라이드의 용액을 제조했다.
알루미늄 클로라이드 (2.87 g) 의 디클로로메탄 (24.5 ml) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (2.57 ml) 를 빙냉 하에서 질소 기류 하에서 적가했다. 후속해서, 제조된 산 클로라이드 용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 다음 2.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 얼음에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (662 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, q, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.9, 9.1 Hz), 7.63 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz).
[단계 4] tert-부틸 (2E)-[1-(2,2-디메틸프로파노일)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
표제 화합물 (192 mg) 을, 참고예 E-17 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (662 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.54 (9H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.69 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 11.8, 8.8 Hz), 7.48 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 9.1, 3.6 Hz).
[단계 5] tert-부틸 (2E)-(6-플루오로-3,4-디히드로-1H-벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴에타노에이트
표제 화합물 (146 mg) 을, 참고예 E-17 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (192 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.70 (1H, s), 6.89-6.99 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.91 (1H, brs).
[참고예 E-20] tert-부틸 6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-카르복실레이트
[화학식 66]
Figure pct00097
[단계 1] 메틸 5-[(1E)-4-메톡시-4-옥소부트-1-엔-1-일]-1H-인돌-4-카르복실레이트
메틸 5-브로모-1H-인돌-4-카르복실레이트 (WO2004/063198) (1.21 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (9.5 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (2.49 ml), 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (580 mg), 팔라듐 아세테이트 (214 mg), 및 메틸 부트-3-에노에이트 (1.07 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 1 시간 동안 140℃ 에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (990 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.20 (1H, dt, J = 15.7, 7.3 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.02-7.53 (4H, m), 8.29 (1H, brs).
[단계 2] 메틸 5-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-4-카르복실레이트
표제 화합물 (850 mg) 을, 참고예 E-13 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (990 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (2H, tt, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, brs).
[단계 3] 1-tert-부틸 4-메틸 5-(4-메톡시-4-옥소부틸)인돌-1,4-디카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (850 mg) 의 디클로로메탄 (15 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.86 ml), 4-디메틸아미노피리딘 (38 mg), 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (809 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.00 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (9H, s), 1.93-2.02 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.67 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 4] 3-tert-부틸 8-메틸 9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-3,8-디카르복실레이트
리튬 디(프로판-2-일)아미드 (1.09 mol 테트라히드로푸란 용액 7.33 ml) 의 용액에, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을, 에틸 아세테이트 및 1 N 염산의 혼합 용액에 붓고 격렬히 교반하고, 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (809 mg) 을 수득했다.
[단계 5] 메틸 9-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-카르복실레이트
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (809 mg) 의 디클로로메탄 (7.9 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (7.9 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (695 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38-2.48 (1H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 3.06-3.24 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 6] 메틸 6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-카르복실레이트
상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (547 mg) 을, 에틸 아세테이트 (5 ml), 메탄올 (10 ml), 디클로로메탄 (3 ml), 및 아세트산 (0.13 ml) 의 첨가로써 용해한 다음, 그 용액에 질소 분위기 하에서 5% 팔라듐 탄소 촉매 (습윤, 547 mg) 를 첨가했다. 혼합물을 7 시간 동안 수소 분위기 하에서 50℃ 에서 교반한 다음, 질소로 퍼징 (purged) 하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하 논ㅇ축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (111 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.98 (1H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 2.85 (1H, tdd, J = 11.2, 5.5, 2.9 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 16.6, 11.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 3.76 (3H, s), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 8.13 (1H, brs).
[단계 7] 6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-카르복실산
상기 단계 6 에서 수득한 화합물 (111 mg) 의 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 메탄올 (1 ml) 중 혼합 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (1 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 1 N 염산을 수득한 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (104 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.02 (1H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.91 (1H, tdd, J = 10.9, 5.5, 2.9 Hz), 2.95-3.02 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 8.14 (1H, brs).
[단계 8] tert-부틸 6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-카르복실레이트
상기 단계 7 에서 수득한 화합물 (104 mg) 의 톨루엔 (5 ml) 중 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈 (1.2 ml) 을 70℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 90℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (82 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.80-1.93 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.72 (1H, tdd, J = 11.2, 5.4, 2.8 Hz), 2.90-2.97 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 16.9, 5.4 Hz), 6.53 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 8.12 (1H, brs).
[실시예 1] (2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 67]
Figure pct00098
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
참고예 X-11 에서 수득한 화합물 (10.2 g) 의 디클로로메탄 (100 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)아민 (7.6 ml) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (7.3 ml) 를 이 순서대로 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/디클로로메탄) 로 정제해 표제 화합물 (11.4 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46 (2H, s).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (4.98 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 936 mg) 을 빙냉 하에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (10.3 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 빙냉 하 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (11.9 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 1.92 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.31 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 3] (2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (11.9 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에, 포름산 (120 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올). 용출된 분획을 감압 하에서 농축하고, n-헥산/디클로로메탄 혼합 용액을 수득한 잔류물에 첨가했다. 생성 고체를 여과로써 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (7.61 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.7 Hz), 5.13 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.32 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 531 (M+H)+.
하기 화합물을, 실시예1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
[실시예 10] (2E)-3-(3-메틸-1-{[5-(1-메틸시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 68]
Figure pct00102
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-(1-메틸시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (0.123 g) 을, 실시예 1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-14 에서 수득한 화합물 (0.109 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 1.92-2.01 (1H, m), 2.14-2.30 (3H, m), 2.72-2.82 (2H, m), 7.44 (2H, s).
MS (m/z): 526 (M+H)+.
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(3-메틸-1-{[5-(1-메틸시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (0.103 g) 을, 실시예 1 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.123 g) 및 참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (0.054 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.88-2.22 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.29-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 599 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-(3-메틸-1-{[5-(1-메틸시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.100 g) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 수득한 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.072 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (3H, s), 1.88-2.17 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.56-2.64 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 543 (M+H)+.
하기의 화합물을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
[실시예 21] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 69]
Figure pct00107
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
참고예 X-20 에서 수득한 화합물 (200 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎕) 의 디클로로메탄 (6 ml) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (216 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 산 용액을 감압 하 농축하여 산 클로라이드를 수득했다.
참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (218 mg), N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.19 ml), 및 4-디메틸아미노피리딘 (7.0 mg) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중 용액에, 산 클로라이드의 디클로로메탄 (3 ml) 중 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 n-헥산, 에틸 아세테이트, 및 물의 혼합 용액에 붓고 2층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (171 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.88 (6H, d, J = 21.8 Hz), 2.41 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.35 (2H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 591 (M+H)+.
[단계 2] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (110 mg) 을, 실시예 10 의 단계3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (170 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 (6H, d, J = 21.8 Hz), 2.42 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.35 (3H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 13.0, 6.5 Hz).
MS (m/z): 535 (M+H)+.
하기의 화합물을 실시예 21 에서와 동일한 방법으로써, 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
[실시예 71] (2E)-3-(3-시클로프로필-1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 70]
Figure pct00125
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(3-브로모-1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (3.27 g) 을, 실시예 21 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-20 에서 수득한 화합물 (2.08 g) 및 참고예 E-5 에서 수득한 화합물 (1.90 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 1.89 (6H, d, J = 21.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29-7.41 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.88 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(3-시클로프로필-1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.50 g), 시클로프로필보론산 (0.216 g), 트리칼륨 포스페이트 (1.45 g), 트리시클로헥실포스핀 (0.128 g), 및 팔라듐 아세테이트 (51.3 mg) 를, 톨루엔 (30 ml) 및 물 (0.1 ml) 에서 현탁하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 90℃ 에서 교반했다. 방랭 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (863.9 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.59 (2H, m), 1.01 (2H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 1.54 (9H, s), 1.87 (6H, d, J = 21.2 Hz), 1.88-1.99 (0H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.87 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[단계 3] (2E)-3-(3-시클로프로필-1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (547.0 mg) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (863.9 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.55-0.60 (2H, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1.87 (6H, d, J = 21.8 Hz), 1.88-1.97 (7H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.91 (1H, s), 7.33-7.38 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.97 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 559 (M-H)-.
[실시예 72] (2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-(디플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 71]
Figure pct00126
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-포르밀-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (1.95 g) 을, 실시예 21 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-5 에서 수득한 화합물 (1.20 g) 및 참고예 E-6 에서 수득한 화합물 (0.93 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.58 (9H, s), 6.37 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.27-7.28 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.88 (1H, d, J = 16.3 Hz), 9.96 (1H, s).
MS (m/z): 545 (M+H)+.
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-(디플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]프로프-2-에노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (300 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (0.36 ml) 를 빙냉 하에서, 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액의 혼합 용액에 붓고, 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (282 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55 (9H, s), 6.37 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.89 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (m/z): 623 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-(디플루오로메틸)-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (93 mg) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (280 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 6.47 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.89 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.30 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.1, 1.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 567 (M+H)+.
[실시예 73] (2E)-3-(1-{[5-(6-에테닐피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 72]
Figure pct00127
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (518 mg) 을, 실시예 21 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-54 에서 수득한 화합물 (464 mg) 및 참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (0.31 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.38-7.40 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (m/z): 628 (M+H)+.
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(6-에테닐피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (250 mg), 칼륨 비닐 트리플루오로보레이트 (84 mg), 및 N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.14 ml) 의 (프로판-2-일) 알코올 (3 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 현탁액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브 장치를 이용하여 120℃ 에서 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합 용액에 붓고, 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (50 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 5.61 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 15.1, 7.9 Hz), 7.41 (2H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (m/z): 620 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-(1-{[5-(6-에테닐피리딘-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (5.5 mg) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (49 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.62 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39-7.42 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99-8.02 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.90 (1H, s).
MS (m/z): 564 (M+H)+.
[실시예 74] (2E)-3-(1-{[5-(1-메톡시시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 73]
Figure pct00128
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-(1-메톡시시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (316 mg) 을, 실시예 21 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-15 에서 수득한 화합물 (0.316 g) 및 참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (0.204 g) 을 이용하여 수득했다. 수득한 화합물을 다음 반응에서 직접 이용했다.
[단계 2] (2E)-3-(1-{[5-(1-메톡시시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (0.147 g) 을, 실시예 1 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (316 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.10 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 3.13 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz).
하기의 화합물을, 실시예 74 에서와 동일한 방법으로써 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
[실시예 81] (2E)-3-(1-{[5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 74]
Figure pct00132
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (0.061 g) 을, 실시예 1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-60 에서 수득한 화합물 (0.050 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.85-1.94 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.45-2.53 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 7.45 (2H, s).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (0.283 g) 을, 실시예 1 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (416 mg) 및 참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (0.174 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.27-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[단계 3] (2E)-3-(1-{[5-[1-(디메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.283 g) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중 용액에, 4 N 염산 의 1,4-디옥산 (1 ml) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 4 N 염산의 1,4-디옥산 (3 ml) 중 용액을 추가로 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 수득한 잔류물에 첨가했다. 2층으로 분리한 후, 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 용출된 분획을 감압 하에서 농축하고, n-헥산/디에틸 에테르 혼합 용액을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻어진 고체를 여과로써 수집하고 건조하여 표제 화합물 (0.161 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.97 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42-8.47 (2H, m).
MS (m/z): 572 (M+H)+.
하기 화합물을, 실시예 81 에서와 동일한 방법으로써 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00133
[실시예 83] (2E)-3-(3-메틸-1-{[5-[1-(메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 75]
Figure pct00134
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-(1-{메틸[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (0.454 g) 을, 실시예 1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-62 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.91 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.86-3.01 (4H, m), 3.09 (3H, s), 7.46 (2H, s), 7.59-7.72 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(3-메틸-1-{[5-(1-{메틸[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (0.386 g) 을, 실시예 1 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.447 g) 및 참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (0.158 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.83-2.01 (2H, m), 2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.63-2.72 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.05 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.71 (3H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 799 (M+H)+.
[단계 3] tert-부틸 (2E)-3-[3-메틸-1-({5-[1-(메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-에노에이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.376 g) 의 아세토니트릴 (10 ml) 중 용액에, 4-브로모벤젠티올 (0.192 g) 및 칼륨 카르보네이트 (0.281 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 빙냉 하에서 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.244 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.97-2.28 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.34 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.60-2.67 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29-7.33 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[단계 4] (2E)-3-[3-메틸-1-({5-[1-(메틸아미노)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
표제 화합물 (0.085 g) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.100 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.39 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37-8.43 (2H, m).
MS (ESI): 558 (M+H)+.
하기 화합물을 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 실시예 83 에서와 동일한 방법으로써 수득하였다.
Figure pct00135
Figure pct00136
[실시예 87] (2E)-3-(1-{[5-{1-[아크릴로일(메틸)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 76]
Figure pct00137
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-{1-[아크릴로일(메틸)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
실시예 83 의 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.133 g) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.090 ml) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.035 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 디클로로메탄 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 이어서, 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류해 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 이용했다.
MS(m/z):668(M+H)+.
[단계 2] (2E)-3-(1-{[5-{1-[아크릴로일(메틸)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (0.112 g) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94-2.02 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.53-3.09 (4H, m), 3.04 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.83 (1H, d, J = 16.9 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.26-7.32 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 612 (M+H)+.
[실시예 88] (2E)-3-(1-{[5-{1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 77]
Figure pct00138
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-{1-[(메톡시메톡시)메틸]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (2.34 g) 을, 실시예 1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-33 에서 수득한 화합물 (2.04 g) 을 이용하여 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98-2.11 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.24 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.44 (2H, s).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-{1-[(메톡시메톡시)메틸]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (2.00 g) 을, 실시예 1 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (2.34 g) 및 참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (1.03 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.95-2.24 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.59-2.66 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.31 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 659 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-[1-({5-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (1.47 g) 의 디클로로메탄 (10 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 트리플루오로아세트산 (1 ml) 을 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (2 ml) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 디클로로메탄 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (1.32 g) 을 수득했다.
MS(m/z):559(M+H)+.
[단계 4] (2E)-3-(1-{[5-(1-포르밀시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.60 g) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, Dess-Martin 퍼요오드산 (0.909 g) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물, 수성 나트륨 티오술페이트 용액, 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 디에틸 에테르 및 n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (0.460 g) 을 수득했다.
MS(m/z):557(M+H)+.
[단계 5] (2E)-3-(1-{[5-{1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (0.160 g) 의 1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중 현탁액에, 디메틸아민 (2.0 mol 테트라히드로푸란 용액 0.57 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.304 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 디클로로메탄 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제한 후, 제조용 박만 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제했다. n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가하고, 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (0.028 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (6H, s), 2.05-2.30 (4H, m), 2.35 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.27 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39-8.45 (2H, m).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[실시예 89] (2E)-3-(1-{[5-[1-(디메틸카르바모일)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 78]
Figure pct00139
[단계 1] 2,2,2-트리클로로에틸 (2E)-3-[1-({5-[1-(히드록시메틸)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
실시예 88 의 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.398 g) 의 2,2,2-트리클로로에탄올 (3.5 ml) 중 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.204 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (0.035 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 1.5 시간 동안 70℃ 에서 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.262 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.06 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.32 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.51-2.59 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.88 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 689 (M+H)+.
[단계 2] 2,2,2-트리클로로에틸 (2E)-3-(1-{[5-(1-포르밀시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (0.261 g) 을, 실시예 88 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.262 g) 을 이용하여 수득했다.
MS(m/z):687(M+H)+.
[단계 3] 1-[4-({3-메틸-4-[(1E)-3-옥소-3-(2,2,2-트리클로로에톡시)프로프-1-엔-1-일]인돌-1-카르보닐}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일)시클로부탄카르복실산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.261 g) 에, tert-부탄올 (3 ml), 아세토니트릴 (5 ml), 물 (1 ml), 나트륨 디히드로겐 포스페이트 디히드레이트 (0.065 g), 2-메틸-2-부텐 (0.18 ml), 및 나트륨 클로라이트 (0.077 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을, 1 N 염산 첨가로써 약산성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.198 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.73-2.79 (4H, m), 4.87 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.00 (1H, s), 7.29-7.33 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 703 (M+H)+.
[단계 4] 2,2,2-트리클로로에틸 (1-{[5-[1-(디메틸카르바모일)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.064 g) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.045 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액에, 디메틸아민 (2.0 mol 테트라히드로푸란 용액 0.091 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 에틸 아세테이트 및 포화 식염수를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.068 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.24 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82-2.92 (4H, m), 4.88 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 730 (M+H)+.
[단계 5] (2E)-3-(1-{[5-[1-(디메틸카르바모일)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (0.054 g) 의 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 용액에, 물 (0.2 ml), 인듐 (0.127 g), 및 포름산 (0.08 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃ 에서 교반했다. 인듐 (0.085 g) 을 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃ 에서 교반했다. 무기물을 여과 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 여과물에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제한 다음 제조용 박막 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (0.009 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.14 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.83-2.96 (4H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.78 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.38 (2H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 600 (M+H)+.
[실시예 90] (2E)-3-(1-{[5-(1-아미노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 79]
Figure pct00140
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
표제 화합물 (1.01 g) 을, 실시예 1 의 단계 1 에서와 동일한 방법으로써, 참고예 X-65 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 1.91-2.06 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 5.19-5.28 (2H, m), 5.92-6.02 (1H, m), 7.45 (2H, s).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[5-{1-[(tert-부톡시카르보닐)(프로프-2-엔-1-일)아미노]시클로부틸}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (0.899 g) 을, 실시예 1 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.01 g) 및 참고예 E-8 에서 수득한 화합물 (0.389 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, brs), 1.54 (9H, s), 1.89-1.99 (1H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.60-2.79 (2H, m), 2.81-2.99 (2H, m), 3.60-3.74 (2H, m), 5.11-5.18 (2H, m), 5.79-5.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.91 (1H, brs), 7.26-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 740 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-[3-메틸-1-({5-[1-(프로프-2-엔-1-일)시클로부틸]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.40 g) 의 디클로로메탄 (2 ml) 중 용액에, 4 N 염산-1,4-디옥산 (4 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 트리플루오로아세트산 (3 ml) 을 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 및 물을 수득한 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 디에틸 에테르 및 n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가하였다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (0.281 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99-2.10 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.63-2.70 (2H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.93-4.97 (1H, m), 5.00-5.06 (1H, m), 5.69-5.79 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.32-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 584 (M+H)+.
[단계 4] (2E)-3-(1-{[5-(1-아미노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.237 g) 에, 3-디페닐포스파닐프로필(디페닐)포스판 (0.084 g), 및 비스[(2,2,2-트리플루오로아세틸)옥시]팔라듐 (0.067 g), 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (0.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 마이크로웨이브 장치를 이용하여 110℃ 에서 교반했다. 불용물을 여과 제거한 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제한 다음, 제조용 박막 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제했다. 디클로로메탄을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (0.020 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.84-1.92 (1H, m), 2.01-2.10 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.65-2.70 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, s), 8.23-8.28 (2H, m).
MS (m/z): 544 (M+H)+.
[실시예 91] (2E)-3-[1-({5-[2-(디메틸아미노)프로판-2-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
[화학식 80]
Figure pct00141
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-[1-({5-[2-(디메틸아미노)프로판-2-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-4-일]프로프-2-에노에이트
실시예 84 의 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.220 g) 의 1,2-디클로로에탄 (3 ml) 중 용액에, 포름알데히드 (37% 수성 용액, 0.136 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.387 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물 및 디클로로메탄을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 이어서, 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.199 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, brs), 1.54 (9H, s), 2.14 (6H, s), 2.41 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 616 (M+H)+.
[단계 2] (2E)-3-[1-({5-[2-(디메틸아미노)프로판-2-일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
표제 화합물 (0.127 g) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.199 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (6H, brs), 2.15 (6H, s), 2.41 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.31-7.35 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46-8.50 (2H, m).
MS (m/z): 516 (M+H)+.
하기의 화합물을, 실시예 91 에서와 동일한 방법으로써, 실시예 86 의 단계 3 에 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00142
[실시예 93] (2E)-3-(1-{[5-(1-시아노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 81]
Figure pct00143
[단계 1] 2,2,2-트리클로로에틸 (2E)-3-(1-{[5-(1-카르바모일시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
실시예 89 의 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.067 g) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.047 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.049 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 여기에 암모늄 클로라이드 (0.008 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.034 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.00 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.55-2.63 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.88 (2H, s), 5.73 (1H, brs), 6.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (2H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[단계 2] 2,2,2-트리클로로에틸 (2E)-3-(1-{[5-(1-시아노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.290 g) 의 피리딘 (1 ml) 중 용액에, 트리플루오로무수 아세트산 (0.172 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 수성 염산 용액-포화 식염수 (1:1) 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액-포화 식염수 (1:1) 으로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.308 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.44-2.53 (1H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.35-7.39 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 15.7 Hz).
MS (m/z): 684 (M+H)+.
[단계 3] (2E)-3-(1-{[5-(1-시아노시클로부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (0.131 g) 을, 실시예 89 의 단계 5 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.289 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.2 Hz), 2.43-2.53 (1H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 15.7 Hz).
[실시예 94] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
[화학식 82]
Figure pct00144
[단계 1] 펜타플루오로페닐 5-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
참고예 X-38 에서 수득한 화합물 (20.0 g) 의 디클로로메탄 (200 ml) 중 용액에, N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (9.1 ml) 및 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (8.0 ml) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (24.7 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07-2.24 (4H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.61-3.73 (1H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 7.44 (2H, s), 7.68-7.63 (1H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-[1-{[5-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에타노에이트
참고예 E-17 에서 수득한 화합물 (5.22 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (97 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 846 mg) 를 서서히 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (14.1 g) 을 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 빙냉 하 희석하고, 얼음 물을 거기에 첨가했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (11.5 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.20-3.35 (3H, m), 3.94-4.02 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 3] tert-부틸 (2E)-[1-{[5-(피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에타노에이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (14.2 g) 의 아세토니트릴 (175 ml) 중 용액에, 4-브로모벤젠티올 (6.61 g) 및 칼륨 카르보네이트 (9.67 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 빙냉 하 희석하고, 얼음 물을 거기에 첨가했다. 2층으로 분리한 후, 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (8.66 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.91-2.17 (4H, m), 2.71 (2H, td, J = 11.8, 3.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.18-3.31 (3H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.42 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[단계 4] tert-부틸 (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에타노에이트
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (6.13 g) 의 디클로로메탄 (98 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (2.7 ml) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.95 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 0℃ 에서 교반했다. 얼음 물을 반응 용액에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (5.93 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.00 (2H, ddd, J = 24.6, 11.9, 3.8 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 2.72-2.84 (3H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (1H, tt, J = 11.5, 4.2 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 4.70-4.81 (1H, m), 5.71 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 16.3, 1.8 Hz), 6.42 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.81 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[단계 5] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
표제 화합물 (5.28 g) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (6.36 g) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (2H, ddd, J = 25.1, 11.8, 3.9 Hz), 2.09-2.20 (2H, m), 2.75-2.89 (3H, m), 3.16-3.28 (1H, brm), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.44 (1H, tt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.07-4.19 (1H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.75 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 6.54 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 624 (M+H)+.
하기 화합물을 참고예에서 수득한 화합물을 이용하여 실시예 94 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
[실시예 132] (2E)-3-(1-{[3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 83]
Figure pct00163
[단계 1] tert-부틸 4-[4-({4-[(1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1H-인돌-1-일}카르보닐)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 X-76 에서 수득한 화합물 (160 mg) 의 디클로로메탄 (2 ml) 중 용액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.054 ml) 을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.054 ml) 을 반응 용액에 추가로 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응 용액을 참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (0.082 mg), N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.16 ml), 및 4-디메틸아미노피리딘 (4 mg) 의 디클로로메탄 (1 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (93 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.80-1.93 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 2.77-2.91 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.31-7.45 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 2] (2E)-3-(1-{[3-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-5-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (93 mg) 의 디클로로메탄 (1 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 디클로로메탄 (2 ml) 및 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액 (1 ml) 을 빙냉 하에서 수득한 잔류물에 첨가하고, 아크릴로일 클로라이드 (0.01 ml) 를 격렬하게 교반하면서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 아크릴로일 클로라이드 (0.01 ml) 을 추가로 여기에 첨가하고, 생성 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 반응 용액을 얼음 중 냉각시키고, 1 N 염산으로 산성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 및 제조용 박막 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (26 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82-2.06 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 4.62-4.74 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 16.9, 1.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 16.9, 10.3 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.34 (2H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 598 (M+H)+.
[실시예 133] (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 84]
Figure pct00164
[단계 1] (1Z)-2,6-디클로로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드
2,6-디클로로벤즈알독심 (5.0 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (75 ml) 중 용해했다. 이 용액에, N-클로로숙신이미드 (3.69 g) 를 실온에서 질소 분위기 하 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 교반한 다음, 물을 여기에 첨가한 후 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (6.13 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.30-7.41 (3H, m), 9.03 (1H, brs).
[단계 2] 메틸 5-아미노-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
에틸 시아노아세테이트 (0.25 ml) 의 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 용액에, 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 0.46 ml) 의 메탄올 (6 ml) 중 용액을 질소 분위기 하 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (0.50 g) 의 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 용액을 반응 용액에 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.40 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.62 (3H, s), 6.08 (2H, brs), 7.30-7.41 (3H, m).
[단계 3] 메틸 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (0.10 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 용액에, 칼륨 카르보네이트 (0.24 g) 및 메틸 요오다이드 (0.49 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 방랭시킨 다음, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.085 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (6H, s), 3.47 (3H, s), 7.27-7.39 (3H, m).
[단계 4] 3-(2,6-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (0.51 g) 의 메탄올 (10 ml) 중 용액에, 1 N 수성 나트륨 히드록시드 용액 (10 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 수득한 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 수성 층을 1 N 염산의 첨가로써 빙냉 하에서 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 표제 화합물 (0.36 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.29 (6H, s), 7.26-7.37 (3H, m).
[단계 5] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (0.10 g) 의 벤젠 (3 ml) 중 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.12 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.01 ml) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. 방랭 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용해했다.
참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (0.08 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 0.014 g) 를 질소 분위기 하에서 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 산 클로라이드 용액을 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.165 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 3.16 (6H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.08-7.21 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.45 (1H, d = 7.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 6] (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (0.16 g) 의 디클로로메탄 (7 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (0.083 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04 (6H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.44 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.46 (1H, brs).
하기의 화합물을, 실시예 133 에서와 동일한 방법으로써, 출발 물질로서 실시예 133 의 단계 2 에서 수득한 화합물을 이용하여 수득했다.
Figure pct00165
[실시예 137] (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
[화학식 85]
Figure pct00166
[단계 1] tert-부틸 3-브로모프로프-2-이노에이트
tert-부틸 2-프로피노에이트 (50.0 g) 의 아세톤 (500 ml) 중 용액에, 은 니트레이트 (6.73 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액을 수조에서 냉각시키는 동안, N-브로모숙신이미드 (79.2 g) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축했다. 디에틸 에테르/n-펜탄 (1:4) 혼합 용매를 수득한 잔류물에 첨가하고, 침전된 불용물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물 (81.3 g) 을 수득하고, 이를 다음 반응에서 정제하지 않고 이용했다.
[단계 2] tert-부틸 5-브로모-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실레이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (81.3 g) 및 실시예 4 의 단계 1 에서 수득한 화합물 (44.5 g) 을, 에틸 아세테이트 (480 ml) 중 용해하였다. 상기 용액에, 물 (60 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 여기에, 나트륨 바이카르보네이트 (50.0 g) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중 용해하고, 용액을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 순차적으로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 에틸 아세테이트/n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (34.7 g) 을 수득했다. 또한, 여과물을 감압 하에서 농축한 다음, n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 추가로 표제 화합물 (15.7 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (9H, s), 7.34-7.44 (3H, m).
[단계 3] 5-브로모-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카르복실산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (15.7 g) 의 디클로로메탄 (50 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (10 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, n-헥산을 수득한 잔류물에 첨가했다. 얻은 고체를 여과로써 수집하여 표제 화합물 (9.95 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.45 (3H, m).
[단계 4] tert-부틸 (2E)-3-[1-[5-브로모-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (9.0 g) 의 디클로로메탄 (180 ml) 중 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 옥살릴 클로라이드 (2.5 ml) 를 여기에 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 30℃ 에서 교반했다.
참고예 E-1 에서 수득한 화합물 (6.5 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (180 ml) 중 현탁액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 1.3 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다 반응 용액을 얼음에서 냉각하고, 산 클로라이드 용액으로 30 분에 걸쳐 빙냉 하에서 캐뉼라를 이용하여 적가했다. 실온으로 가열시키면서, 혼합물을 17 시간 동안 교반한 다음, 물을 여기에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 식염수로 세정한 후 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (6.14 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 6.48 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.87-6.88 (1H, m), 7.33-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz).
[단계 5] tert-부틸 (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (50 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액에, 시스-2,6-디메틸피페리딘 (0.024 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (16.1 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.56-1.60 (12H, m), 1.75-1.90 (3H, m), 4.27-4.31 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 594 (M+H)+.
[단계 6] (2E)-3-(1-{[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (16.1 mg) 의 디클로로메탄 (2 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.3 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 제조용 박막 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (12.2 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.42-1.86 (6H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.44 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 538 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 137 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00167
[실시예 139] (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
[화학식 86]
Figure pct00168
[단계 1] tert-부틸 (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-에노에이트
실시예 137 의 단계 4 에서 수득한 화합물 (50 mg) 및 (S)-3-N-부톡시카르보닐아미노메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (35.6 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.037 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (60.5 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.74-1.87 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.12-3.32 (2H, m), 3.34-3.81 (3H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.06-7.21 (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 681 (M+H)+.
[단계 2] (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (60.5 mg) 의 디클로로메탄 (3 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 트리에틸아민의 빙냉 하 첨가로써 약염기성으로 만들었다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 제조용 박막 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/물) 로 정제해 표제 화합물 (15.5 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.31 (2H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.63-2.72 (3H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.39-3.76 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.7z), 6.73 (1H, d, J = 3.6z), 7.30-7.35 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 3.6z), 7.62 (1H, d, J = 7.3z), 7.79 (1H, d, J = 16.3z), 8.09 (1H, d, J = 8.5z).
MS (m/z525 (M+H)+.
하기의 화합물을 실시예 139 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00169
[실시예 141] (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
[화학식 87]
Figure pct00170
[단계 1] tert-부틸 (3R)-4-[4-({4-[(1E)-3-tert-부톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1H-인돌-1-일}카르보닐]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
실시예 137 의 단계 4 에서 수득한 화합물 (150 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에, (3R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-메틸피페라진 (107 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (137 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.37 (3H, m), 1.45-1.48 (9H, m), 1.54-1.57 (9H, m), 2.95-3.31 (2H, m), 3.37-3.66 (2H, m), 3.85-4.35 (3H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.10-7.22 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 18.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (m/z): 681 (M+H)+.
[단계 2] (2E)-3-[1-({3-(2,6-디클로로페닐)-5-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (137 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 빙냉 하 트리에틸아민의 첨가로써 약염기성을 만들었다. 반응 용액을 감압 하 농축해 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 정제하지 않고 이용했다.
[단계 3] (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2,6-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일}카르보닐)-1H-인돌-4-일]프로프-2-엔산
상기 단계 2 에서 수득한 화합물을, 디클로로메탄 (16 ml) 중 현탁했다. 이 현탁액에, 나트륨 바이카르보네이트의 포화 수성 용액 (8 ml) 및 아크릴로일 클로라이드 (0.034 ml) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 아크릴로일 클로라이드 (0.034 ml) 를 빙냉 하 반응 용액에 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 빙냉 하, 1N 염산의 첨가로써 산성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (86.4 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.87-3.11 (1H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 3.94-4.30 (4H, m), 5.70 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.71-6.83 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.31-7.47 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 16.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.48 (1H, s).
MS (m/z): 579 (M+H)+.
하기의 화합물을 실시예 141 에서와 동일한 방법으로써 수득했다.
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
[실시예 164] (2E)-3-(3-[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-엔산
[화학식 88]
Figure pct00179
[단계 1] (7-브로모-1H-인돌-3-일)[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메타논
참고예 X-5 에서 수득한 화합물 (1.00 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎕) 의 디클로로메탄 (20 ml) 중 용액에, 옥살릴 클로라이드 (743 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 산 용액을 감압 하 농축하여 산 클로라이드를 수득했다.
산 클로라이드의 디클로로메탄 (15 ml) 중 용액에, 알루미늄 클로라이드 (781 mg) 를 질소 분위기 하에서 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반했다.
7-브로모인돌 (1.16 g) 의 디클로로메탄 (15 ml) 중 용액에, 반응 용액을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 2 층으로 분리했다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 조합하고, 포화 식염수로 세정한 다음 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (514 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, brs).
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(3-{[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (510 mg), tert-부틸 아크릴레이트 (186 mg), N,N-디(프로판-2-일)에틸아민 (0.33 ml), 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (88 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 용액에, 팔라듐 아세테이트 (33 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 마이크로웨이브 장치를 이용하여 140℃ 에서 교반했다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 식염수를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (430 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.55 (9H, s), 6.42 (1H, d, J = 16.9 Hz), 7.28 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.93 (1H, brs).
MS (m/z): 573 (M+H)+.
[단계 3] tert-부틸 (2E)-3-(3-[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (426 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (55% 오일, 36 mg) 를 빙냉 하에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 메틸 요오다이드 (0.14 ml) 를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 얼음, 물, 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리시켰다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (354 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.99 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (m/z): 587 (M+H)+.
[단계 4] (2E)-3-(3-[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-엔산
상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (350 mg) 의 디클로로메탄 (5 ml) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물 및 디클로로메탄의 혼합 용액에 붓고, 2 층으로 분리했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 이 순서대로 세정한 다음, 무수 나트륨 술페이트로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (260 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 4.00 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.29 (2H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.9, 3.9 Hz), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 15.1 Hz).
MS (m/z): 531 (M+H)+.
하기 화합물을 실시예 164 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00180
[실시예 166] (2E)-3-(3-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-엔산
[화학식 89]
Figure pct00181
[단계 1] (7-브로모-1H-인돌-3-일)[5-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]메타논
참고예 X-38 에서 수득한 화합물 (500 mg) 의 디클로로메탄 (5.35 ml) 중 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (28 ㎕) 및 옥살릴 클로라이드 (0.153 ml) 를 빙냉 하 질소 기류 하 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (5.35 ml) 중 용해했다. 이 용액에, 알루미늄 클로라이드 (238 mg) 를 빙냉 하 질소 기류 하 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반했다. 7-브로모인돌 (262 mg) 를 반응 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반했다. 반응 용액을 얼음에 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (145 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.18 (3H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J = 15.7, 9.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 12.7 Hz), 6.90-7.07 (1H, m), 7.20 (1H, q, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 15.1, 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.59-7.77 (2H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, s).
MS (m/z): 739 (M+H)+.
[단계 2] tert-부틸 (2E)-3-(3-{[5-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (76.7 mg) 을, 실시예 164 의 단계 2 에서와 동일한 방법으로, 상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (145 mg) 을 이용해 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (9H, s), 2.08-2.16 (4H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 13.4 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.30-7.32 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.98-8.01 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.90 (1H, s).
MS (m/z): 787 (M+H)+.
[단계 3] tert-부틸 (2E)-3-(1-메틸-3-{[5-{1-[(2-니트로페닐)술포닐]피페리딘-4-일}-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (44.7 mg) 을, 실시예 164 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (76.7 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.05-2.12 (4H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.88-4.04 (5H, m), 6.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.29-7.33 (3H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.61-7.72 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.25-8.35 (2H, m).
MS (m/z): 801 (M+H)+.
[단계 4] tert-부틸 (2E)-3-(1-메틸-3-{[5-(피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (26.9 mg) 을, 실시예 94 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 3 에서 수득한 화합물 (44.7 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.20-2.30 (4H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.11 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.42-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.28-7.35 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.26-8.36 (2H, m).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[단계 5] tert-부틸 (2E)-3-(3-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-에노에이트
표제 화합물 (16.6 mg) 을, 실시예 94 의 단계 4 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (26.9 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.93-2.10 (4H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.01-4.17 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 6.27-6.35 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 7.27-7.35 (4H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 8.26-8.38 (2H, m).
MS (m/z): 670 (M+H)+.
[단계 6] (2E)-3-(3-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-인돌-7-일)프로프-2-엔산
표제 화합물 (10.1 mg) 을, 실시예 10 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계 5 에서 수득한 화합물 (16.6 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.77 (2H, m), 2.00 (2H, d, J = 12.1 Hz), 2.60-2.74 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.98-4.11 (4H, m), 4.33-4.45 (1H, m), 5.63 (1H, dd, J = 10.9, 2.4 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 16.6, 10.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H, t, J = 16.0 Hz), 13.5 (1H, brs).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[실시예 167] 3-{[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-벤조[g]인돌-8-카르복실산
[화학식 90]
Figure pct00182
[단계 1] 에틸 8-니트로나프탈렌-2-카르복실레이트
나프탈렌-2-카르복실산 (10 g) 의 무수 아세트산 (105 ml) 중 용액을 -10℃ 로 냉각시키고, 발연 (fuming) 질산 (2.71 ml) 의 무수 아세트산 (13 ml) 중 용액을 10 분에 걸쳐 여기에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 얼음에 부었다. 불용물을 여과로써 수집하고, 감압 하 건조시켜 5- 및 8-니트로나프탈렌-2-카르복실산 (12.6 g) 의 혼합물을 수득했다. 에탄올 (110 ml) 및 짙은 황산 (1.2 ml) 을 수득한 고체에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 에탄올을 잔류물에 첨가했다. 생성 고체를 여과로써 수집했다. 수득한 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로써 정제해 표제 화합물 (2.96 g) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 8.27 (1H, t, J = 3.9 Hz), 9.27 (1H, s).
[단계 2] 에틸 1H-벤조[g]인돌-8-카르복실레이트
상기 단계 1 에서 수득한 화합물 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에, 비닐 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 14% 용액, 13.7 ml) 를 -45℃ 에서 적가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액, 포화 식염수, 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 2 층으로 분리했다. 유기층을 감압 하 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (342 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.50 (3H, m), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.73 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.86 (1H, s), 9.22 (1H, brs).
[단계 3] 에틸 3-{[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-벤조[g]인돌-8-카르복실레이트
참고예 X-5 에서 수득한 화합물 (382 mg) 의 톨루엔 (3.84 ml) 중 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (14 ㎕) 및 티오닐 클로라이드 (0.4 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 100℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (6.58 ml) 중 용해했다. 이 용액에, 알루미늄 클로라이드 (219 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다.
상기 단계 2 에서 수득한 화합물 (262 mg) 의 디클로로메탄 (6.56 ml) 중 용액에, 상기 반응 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 얼음에 부은 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (61.1 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.52 (12H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.79 (1H, s), 9.48 (1H, brs).
[단계 4] 에틸 3-{[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-벤조[g]인돌-8-카르복실레이트
표제 화합물 (46 mg) 을, 실시예 164 의 단계 3 에서와 동일한 방법으로써, 상기 단계3 에서 수득한 화합물 (61.1 mg) 을 이용하여 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.52 (0H, m), 4.31 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 4.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.17 (1H, s).
[단계 5] 3-{[5-tert-부틸-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1-메틸-1H-벤조[g]인돌-8-카르복실산
상기 단계 4 에서 수득한 화합물 (46 mg) 의 테트라히드로푸란 (0.48 ml) 및 메탄올 (0.48 ml) 중 혼합 용액에, 리튬 히드록시드 (13.4 mg) 의 수성 용액 (0.48 ml) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60℃ 에서 교반했다. 반응 용액을 빙냉 하 1 N 염산의 첨가로써 산성으로 만든 다음, 혼합물을 감압 하 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로의 추출에 적용했다. 추출물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (37 mg) 을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.33 (3H, s), 7.27 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.26 (1H, s).
[실시예 168] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 tert-부틸아민 염
[화학식 91]
Figure pct00183
[단계 1] (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 tert-부틸아민 염
실시예 21 의 단계 2 에서 수득한 화합물 (15 g) 의 2-프로판올 (150 ml) 중 현탁액에, tert-부틸아민 (2.94 ml) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 현탁액을 여과하고, 수득한 고체를 감압 하 50℃ 에서 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 (15.4 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (9H, s), 1.83 (6H, d, J = 22.4 Hz), 2.35 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, s), 7.93 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz).
분석. C25H17Cl3FN2O4 x C4H12N 에 대한 계산치: C, 57.20; H, 4.80; Cl, 17.46; F, 3.12; N, 6.90.
측정치: C, 57.01; H, 4.93; Cl, 17.65; F, 3.09; N, 6.89.
하기의 화합물을 실시예 168 에서와 동일한 방법으로 수득했다.
Figure pct00184
Figure pct00185
[실시예 174] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 나트륨 염
[화학식 92]
Figure pct00186
[단계 1] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 나트륨 염
실시예 94 의 단계 5 에서 수득한 화합물 (1.28 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 현탁액에, 1 N 에탄올성 나트륨 히드록시드 용액 (1.8 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 교반했다. 용해를 확인한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고 잔류물을 건조시켰다. 여기에 에탄올 (10 ml) 을 첨가한 후, 용매를 다시 감압 하 증류해내고, 잔류물을 건조시켰다. 여기에, 에탄올 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40℃ 에서 교반했다. 여기에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 이어서, 고체를 여과로써 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 수득한 고체를 공기 중 밤새 건조시켜 표제 화합물 (1.02 g) 을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.80 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 3.11-3.19 (3H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.4, 2.4 Hz), 6.38 (1H, s), 6.82 (1H, dd, J = 16.4, 10.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
분석. C31H23Cl3N3O5 x Na 에 대한 계산치: C, 57.56; H, 3.58; Cl, 16.44 ; N, 6.50; Na, 3.55.
측정치: C, 56.69; H, 3.79; Cl, 16.13; N, 6.28; Na, 3.53.
[실시예 175] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 tert-부틸아민 염
[화학식 93]
Figure pct00187
[단계 1] (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 tert-부틸아민 염
실시예 94 의 단계 5 에서 수득한 화합물 (0.64 g) 에, tert-부틸아민의 테트라히드로푸란 (1.05 ml) 중 1 mol/L 용액을 첨가하고, 화합물을 가열로써 용해시켰다. 여기에, 에틸 아세테이트 (10 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 3 일간 실온에서 차광 하에 방치했다. 용매를 감압 하 농축하고, 잔류물을 건조시켰다. 이어서, 고체를 에틸 아세테이트의 첨가로써 현탁했다. 고체를 여과로써 수집하고 에틸 아세테이트로 세정했다. 수득한 고체를 공기 중 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (9H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71-2.79 (1H, m), 3.11-3.22 (3H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 10.6, 2.1 Hz), 6.10 (1H, d, J = 16.4, 2.4 Hz), 6.44 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz).
분석. C31H23Cl3N3O5 x C4H11N 에 대한 계산치: C, 60.22; H, 5.05; Cl, 15.24; N, 8.03.
측정치: C, 59.61; H, 5.05; Cl, 15.29; N, 7.89.
[시험예 1] IDH1R132H 및 IDH1R132C 효소에 대한 저해 활성 평가.
IDH1R132H 단백질 및 IDH1R132C 단백질을 이하와 같이 제작했다: pET24b(+) 벡터 (Novagen) 에 IDH1R132H 또는 IDH1R132C 유전자를 혼입시켜, C-말단에 6 x 히스티딘 태그가 융합하는 구축물을 제조했다. Rosetta 2 (DE3) 대장균의 형질전환 후, IPTG 로 단백질의 발현을 유도했다. 대장균을 수집 및 파쇄 후, HisTrap HP 컬럼 (GE Healthcare Japan Corp.) 에 의한 6 x 히스티딘 융합 단백질의 친화도 정제, 및 Superdex 200 컬럼 (GE Healthcare Japan Corp.) 을 사용한 겔 여과 정제를 실시해, 관심의 IDH1R132H 또는 IDH1R132C 단백질을 수득했다.
IDH1R132H 및 IDH1R132C 는 각각 2-옥소글루타레이트 및 NADPH 를 D-2-히드록시글루타레이트 (2-HG) 및 NADP+ 로 전환시킨다. 그 때문에, NADPH 수준을 검출하는 것으로써, IDH1R132H 및 IDH1R132C 효소의 활성을 측정하는 것이 가능하다.
효소 저해 활성 평가를 이하와 같이 실시했다: 상이한 농도의 각 화합물을 포함하는 40 ㎕ 의 각 반응 용액 (100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 0.5 mg/mL 소혈청 알부민, 1 mM 환원형 글루타티온, 40μM NADPH, 0.5 mM 2-옥소글루타레이트, 0.5% 디메틸 술폭시드, 50000 내지 0.128 nM 화합물, 및 효소로서 12 nM IDH1R132H 또는 10 nM IDH1R132C) 을 384 웰 플레이트 (Greiner Bio One International GmbH, #781096)의 각 웰에 첨가해, 실온에서 인큐베이션하였다. NADPH 유래의 형광을 수시로 모니터링하면서, NADPH 가 소비되기 전에, 5 ㎕ 의 0.5 M EDTA를 첨가해, 반응을 종료시켰다. 5 ㎕ 의 WST-8 시약 (Dojindo Laboratories, #CK04) 을 추가로 첨가하고, 그와함께 혼합했다, 15 분 후에, 450 nm 의 흡광도를 플레이트 리더 (PerkinElmer, Inc., EnVision) 를 사용하여 측정했다. 관찰된 흡광도의 값은, 잔존 NADPH 량을 반영한다. 흡광도의 데이터로부터, 각 화합물의 각 농도에 있어서의 효소 저해 활성을 계산해, 의료 통계 분석 소프트웨어 GraphPad Prism 를 이용하여 분석해 IC50 값을 산출했다.
그 결과를 표 90 내지 93 에 나타낸다.
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191

[시험예 2] IDH1R132H-발현 TF-1 세포를 이용하는 2-HG (2-히드록시글루타레이트) 생성의 저해 활성 평가
인간 적백혈병 세포주 TF-1 (American Type Culture Collection) 을, (최종 농도) 10% 우태아 혈청 (Hyclone, #SH30070.03) 및 2 ng/mL 인간 재조합 GM-CSF (과립구 대식세포 콜로니 자극 인자) (R&D Systems, Inc., #215-GM-050) 를 포함하는 RPMI 배지 (Life Technologies Corp., #11875-093) (이하, 증식 배지 A 로 지칭) 에서 배양했다. IDH1R132H 를 보유하는 TF-1 세포주를 하기와 같이 제조했다: 인간 IDH1 의 IDH1R132H 돌연변이체를 인코딩하는 DNA 를 레트로바이러스 벡터 pMSCVpuro (Clontech Laboratories, Inc., #634-401) 에 클로닝 했다. 구축한 벡터 pMSCVpuro-IDH1R132H 를 리포펙션법 (Invitrogen Corp., #15338-100) 을 사용하여 PT67 세포 (Clontech Laboratories, Inc., #634-401) 에 트랜스펙션해, 상청액에 바이러스를 생성 및 분비시켰다. 바이러스-함유 배양 상청액을 2000 rpm 로 20 분 원심분리하고, 수득한 원심분리 상청액을 바이러스 용액으로서 이용했다. 6 mL 의 증식 배지 A 에서 1200000 개의 TF-1 세포를 현탁하고, 10 cm 플레이트 (IWAKI ＃3020-100) 상에 플레이팅하였다. 여기에, 최종 농도 4 ㎍/mL 에서 Polybrene (Sigma-Aldrich Corp.) 으로 혼합된 4 mL 의 바이러스 용액을 첨가했다. 바이러스 감염 후, (최종 농도) 2 ㎍/mL 퓨로마이신 (Invitrogen Corp., #ant-pr) 를 함유하는 증식 배지 A 에서, IDH1R132H-발현 세포를 선택한 후, 후속해서 한계 희석법에 의해 클로닝하여, IDH1R132H-발현 TF-1 세포주 TF-1/IDH1R132H 를 수립했다.
증식 배지 A 에서 40000 개의 세포/190 ㎕ 의 TF-1/IDH1R132H 세포를, 96-웰 플레이트 (IWAKI, #3860-096) 의 각 웰에 190 ㎕ 씩 파종했다 (inoculating). 이어서, 증식 배지 A 로 소정의 농도로 희석된 각 화합물 용액 10 ㎕ 를 각 웰에 첨가하고, 세포를 2 일 동안 5% CO2 하에서 37℃ 에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 100 ㎕ 의 배양 상청액을 각 웰로부터 96-웰 라운드-바닥 플레이트 (Corning Inc., #3799) 로 옮겼다. 그 플레이트를 3 분 동안 2000 rpm 로 원심분리한 다음, 각 웰 내 상청액 50 ㎕ 을 각 1.5-m 튜브 (Sarstedt K.K., #72.690.001S) 로 분주했다 (dispensing). 200 ㎕ 의 에탄올 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #057-00456) 을 각 튜브에 첨가하고, 그 튜브를 30 초 동안 보르텍스 믹서 (Pasolina, #NS-8) 를 이용해 교반한 다음 -80℃ 에서 1 시간 인큐베이션했다. 이어서, 150 ㎕ 의 초순수를 추가로 각 튜브에 첨가하고, 그 튜브를 보르텍스 믹서를 이용하여 30 초간 교반하고, -20℃ 에서 보관했다. 보존된 용액을 실온에서 융해 후, 내부 표준 (3-히드록시글루타레이트 (3-HG)) 용액으로 희석하고, 고체-상 추출 (Oasis MAX μElution (Waters Corp.)) 에 의해 농도 측정용 샘플 내로 제조했다. 각 샘플 10 ㎕ 를 UPLC (Waters Corp.) 에 주입했다. 0.5% 포름산을 함유하는 50% 메탄올을 이동상 (유속: 0.6 mL/min) 으로서 이용하고, 분석물을 40℃ 에서 유지된 분석 컬럼 (Hypercarb (2.0 x 150 mm, 입자 크기: 5 ㎛, Thermo Fisher Scientific Inc.)) 을 이용하여 분리한 다음 질량 분석 장치 (Xevo TQ MS (Waters Corp.) 에 도입했다. 전기분무 이온화 방법에 의해 이온화된 2-HG 로부터 유래된 음이온 (질량 전하비: 147) 로부터 생성된 질량 전하비 129 의 생성물 이온 (유지 시간: 1.0 분) 을 관찰하고, 용액 중 2-HG 농도를, 2-HG 표준 용액으로부터 작성된 검량선 (calibration curve) 으로부터 산출했다. 각 화합물의 2-HG 생성을 50% 저해하는 농도 (IC50 값) 을, 각 농도에 있어서 상대적 2-HG 농도 (화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 2-HG 농도에 대한 %) 대 화합물 농도를 단일의 로그 플롯으로써 산출했다.
그 결과를 상기 표 90 내지 93 에 나타낸다.
[시험예 3] HT1080 세포를 이용하는 2-HG 생성 저해 활성 평가
IDH1 의 IDH1R132C 돌연변이체를 발현하는 인간 섬유육종 세포주 HT-1080 (American Type Culture Collection) 를, 10% (최종 농도) 우태아 혈청 (Hyclone, #SH30070.03) 을 함유하는 RPMI 배지 (Life Technologies Corp., #11875-093) (이하, 증식 배지 B 로 지칭) 에서 배양했다. 증식 배지 A 내 2000 개의 세포/100 ㎕ 의 HT-1080 세포를 96-웰 플레이트 (IWAKI, #3860-096) 의 각 웰 당 100 ㎕ 로 파종했다. 1 일간 배양 후, 배양 상청액을 각 웰에서 제거했다. 100 ㎕ 의 증식 배지 B 를 각 웰에 첨가하고, 첨가된 증식 배지 B 를 재차 제거했다. 그 후, 100 ㎕ 의 증식 배지 B 를 각 웰에 첨가하고, 증식 배지 B 로 소정의 농도로 희석된 각 화합물 용액 추가 25 ㎕ 를 각 웰에 첨가하고, 세포를 2 일 동안 5% CO2 하에서 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 90 ㎕ 의 배양 상청액을 각 웰에서 96-웰 라운드-바닥 플레이트 (Corning Inc., #3363) 로 옮겼다. 플레이트를 2000 rpm 으로 실온에서 3 분간 원심분리한 다음 각 웰 내 50 ㎕ 의 상청액을 96 Deep 웰 플레이트 (Porvair plc, #219009) 의 각 웰로 분주했다. 플레이트를 200 ㎕ 의 메탄올 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #131-01826) 및 피펫팅을 이용하여 교반한 다음 20 내지 60 분 동안 -80℃ 에서 인큐베이션했다. 이후, 150 ㎕ 의 초순수를 추가로 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 피펫팅에 의해 교반하고 -20℃ 에서 보관했다.
보존한 용액을 실온에서 융해하였다. 이후, 용액 내 2-HG 농도를 [시험예 2] 에서와 동일한 방식으로 산출했다. 각 화합물의 2-HG 생성을 50% 저해하는 농도 (IC50 값) 를, 각 농도에서의 2-HG 상대 농도치 (화합물을 첨가하지 않은 세포에서의 2-HG 농도에 대한 %) 에 대한 화합물 농도의 단일 로그 플롯으로써 산출했다.
그 결과를 표 90 내지 93 에 상기 나타낸다.
[시험예 4] TF-1/IDH1R132H 세포 증식의 저해 활성 평가
증식 배지 A 에서 배양한 TF-1/IDH1R132H 세포의 세포 현탁액 30 mL 를 각 50-mL 튜브 (IWAKI, #2345-050) 로 분주했다. 그 튜브를 1200 rpm 으로 실온에서 5 분간 원심분리하고, 상청액을 제거했다. 세포를 30 mL 의 증식 배지 B 에서 현탁하고, 1200 rpm 으로 실온에서 5 분 원심분리하고, 상청액을 제거했다. 이 조작을 추가로 2 회 반복했다. 수득한 TF-1/IDH1R132H 세포를 증식 배지 B 로 2000 개의 세포/100 ㎕ 의 세포 밀도로 조절했다.
10% (최종 농도) 우태아 혈청 및 4.44 pg/mL 인간 재조합체 GM-CSF 를 함유하는 RPMI 배지 (이하, 증식 배지 C 로 지칭) 을 제조했다. 90 ㎕ 의 증식 배지 C 를 96-웰 플레이트 (COSTAR, #3904) 의 각 웰 내로 분주했다. 후속해서, 증식 배지 B 로 소정의 농도로 희석된 각 화합물 용액 10 ㎕ 를 각 웰에 첨가했다. 100 ㎕ 의 제조된 TF-1/IDH1R132H 세포 현탁액을 추가로 각 웰에 첨가하고, 2 주 동안 5% CO2 하에서 37℃ 에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 세포를 부속 메뉴얼에 따라 ATPlite 1 step Luminescence Assay System (PerkinElmer, Inc., #6016739) 를 이용하여 반응시켰다. 그 후, 각 웰의 발광량을, 플레이트 리더 (PerkinElmer, Inc., EnVision) 를 이용하여 측정했다. 화합물 첨가군 (T), 화합물 비첨가군 (C), 및 세포 비첨가군 (B) 의 발광량으로부터, 하기 식에 따라 세포 생존율을 산출했다:
세포 생존률 % = (T - B) / (C - B) x 100
각 화합물의 TF-1/IDH1R132H 세포의 증식을 50% 저해하는 농도 (GI50 값) 을, 각 농도에 있어서 세포 생존률에 대한 화합물 농도의 단일의 로그 플롯으로써 산출했다.
그 결과를 상기표 90 내지 93 에 나타낸다.
[시험예 5] HT1080 이종이식 마우스를 이용하는 2-HG 생성 저해 활성 평가
IDH1 의 IDH1R132C 돌연변이체를 발현하는 인간 섬유육종 세포주 HT-1080 (American Type Culture Collection) 를, 10% (최종 농도) 우태아 혈청 (Hyclone #SH30070.03) 및 페니실린-스트렙토마이신 (Life Technologies Corp. #15070-063) 을 함유하는 RPMI 배지 (Life Technologies Corp. #11875-093) 에서 배양했다.
HT1080 세포를 PBS (Life Technologies Corp., #14190-250) 로 4 x 107 세포/mL 의 세포 밀도로 조절하고, 100 ㎕/마우스로 Balb/c 누드 마우스 (Charles River Laboratories Japan, Inc.) 의 오른쪽 겨드랑이부에 피하 이식했다. 성공적으로 종양이 이식된 HT1080 이종이식 마우스에, 각 화합물을 75 mg/kg 로 1 일 2 회, 합계 3 회, 경구 섭식 (oral gavage) 으로써 제공했다. 그 화합물을 비히클 용액 중에서 7.5 mg/mL 로 호모게나이저를 이용하여 현탁했다. 이후, 현탁액을 -20℃ 에서 보관하고, 투여 직전에 융해하여 마우스에 제공했다. 시험에 대한 음성 대조군에는 비히클을 경구 섭식으로 제공했다. 마우스의 체중을 작은 동물용 자동 천칭을 이용하여 측정했다. 투여 용액을, 10 mL/kg 체중의 용량으로 투여했다.
최종 투여 후 6 시간 후에, 각 마우스를 이산화탄소에 의해 안락사했다. 종양 일부를 채취하고, 그 중량을 전자 천칭을 이용해 측정했다. 그 후, 드라이 아이스 상에서 종양을 동결시켰다. 동결된 종양에, 종양 중량의 14 배의 양으로 메탄올을 첨가했다. 수득한 종양을 Beads shocker (Yasui Kikai Corp.) 로 호모게나이징한 다음, 15 분 동안 냉동고에서 -20℃ 로 15 분간 인큐베이션했다. 고속 냉각 미량원심기를 이용하여 15000 rpm 으로 4℃ 에서 15 분 동안 원심분리한 후, 250 ㎕ 의 메탄올 및 400 ㎕ 의 초순수를 150 ㎕ 의 수득한 상청액에 첨가했다. 제조된 샘플을 2-HG 측정에 적용했다. 용액 중 2-HG 농도는 [시험예 2] 에서와 동일한 방식으로 산출했다. 이어서, 화합물 투여군 (T) 및 음성 대조군 (C) 의 2-HG 농도로부터, 2-HG 생성의 억제률을 하기 식에 따라 산출했다:
2-HG 생성 억제율 % = T / C x 100
그 결과를 상기표 90 내지 93 에 나타낸다.
[시험예 6] IDH1R132H 를 포함하는 4 개의 유전자를 보유하는 AML 세포의 수립 및 2-HG 의 측정
유전자 형질도입을 위한 바이러스를 하기와 같이 제조했다: 먼저, 레트로바이러스 제조를 위하여 하기에 제시된 벡터를 제조했다. 사용된 유전자는 모두 급성 골수성 백혈병 (AML) 에서 고빈도로 돌연변이가 발견되는 돌연변이형 유전자였다. pMy-NPMc-ires-EGFP 를, 돌연변이 NPM1 유전자 (세포질 뉴클레오포스민 1 (cytoplasmic nucleophosmin); 이하, NPMc 로서 지칭) 를 pMy-ires-EGFP 벡터 (Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA, USA) 의 멀티클로닝 부위에 삽입하여 제조했다. pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR 는, pGCDN-ires-NGFR 벡터 (Shimon Sakaguchi, 교토 대학 교수가 친절히 제공) 의 멀티클로닝 부위에 삽입함으로써 제조했다. pMSCV-DNMT3A (DNA 메틸트랜스퍼라아제 3A)/R882H 를, DNMT3A/R882H 돌연변이 유전자를 pMSCVpuro 벡터 (Takara Bio Inc.) 에 삽입하여 제조했다. pMSCV-FLT3/ITD 는, FLT3/ITD 돌연변이 유전자 (FMS-유사 티로신 키나아제 3/ 내부 탠덤 중복) 를, pMSCV네오 벡터 (Takara Bio Inc.) 에 삽입시켜 제조하였다.
PLAT-E 세포 (Toshio Kitamura, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo 가 친절하게 제공) 에 이들 4 종류의 레트로바이러스 벡터 (pMy-NPMc-ires-EGFP, pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR, pMSCV-DNMT3A/R882H, 및 pMSCV-FLT3/ITD) 를 각각 GeneJuice (Merck KGaA) 을 이용하여 트랜스펙션하였다. 48 시간 후, 10 ml 각각의 레트로바이러스-함유 배양 상청액을 회수했다. 3.3 ml 의 PEG 농축액 (30% PEG-8000, 0.4 M NaCl, 및 40 mM HEPES [pH 7.4]) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 4℃ 에서 밤새 정치했다. 샘플을 원심분리하여 (1500 rpm x 45 분, 4℃) 펠릿을 제조했다. 50 ng/ml SCF, 10 ng/ml IL-3, 및 10 ng/ml OSM 를, Stempro-34 용액 (Invitrogen Corp.) (이하, Stempro 배지로 지칭) 에 첨가했다. 바이러스 펠릿을 200 ㎕ 의 Stempro 배지 중에서 현탁하고, 100 ㎕ 각각의 현탁액을 분주하고, 액체 질소로 급냉하고 -80℃ 의 냉각기에서 보관했다.
유전자 형질도입 및 1차 골수 이식을 하기와 같이 시행했다.
골수 세포를, 8-주령 NPM+/- 마우스 (TaconicArtemis GmbH) 의 다리로부터 회수했다. 용혈 처리 후, c-Kit+-양성 세포를 CD117 MACS 비즈 (Miltenyi Biotec K.K.) 를 이용하여 회수했다. pMy-NPMc-ires-EGFP 의 농축 바이러스 100 ㎕ 를, RetroNectin (Takara Bio Inc.) 로 코팅한 24-웰 플레이트의 각 플레이트에 첨가하고, 400 ㎕ 의 Stempro 배지에서 현탁한 4 x 105 c-Kit+ 세포를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 배양했다. 반나절 후, 세포를 PBS 를 이용하여 회수하고, 400 ㎕ 의 Stempro 배지에서 현탁했다. pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR 의 농축 바이러스 100 ㎕ 를, RetroNectin (Takara Bio Inc.) 로 코팅한 24-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 400 ㎕ 의 세포를 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 배양했다. 반나절 후, pMSCV-DNMT3A/R882H 의 바이러스 감염을 상기와 동일한 방식으로 실시했다. 반나절 후, pMSCV-FLT3/ITD 의 바이러스 감염을 상기와 동일한 방식으로 실시하여, 4 종류의 유전자를 갖는 트랜스펙션된 세포를 제조했다.
바이러스-감염 세포를, 600 ㎕ 의 Stempro-34 용액에서 현탁했다. 300 ㎕ 의 세포 현탁액을 방사선 조사에 노출된 (950 Gy) 마우스 두마리 각각의 꼬리에 정맥 주사했다. 매 4 주 마다 말초 혈액을 채취하고, EGFP 및 NGFR 의 발현에 대해 FACS 로써 분석했다. EGFP-양성 세포는 AML 세포인 것으로 생각된다. AML 세포의 생착 확인 후, 골수 세포를 회수하고, Bambanker (NIPPON Genetics Co., Ltd.) 에서 5 x 106 세포/ml 로 현탁하여, 일차 이식 마우스 세포를 스토킹 (stock) 했다.
2차 골수 이식 및 화합물 투여는 하기와 같이 수행했다: 일차 이식된 마우스 각각의 골수 세포를 방사선 조사 (600 Gy) 에 노출된 마우스 각각의 꼬리에 1 x 105 세포로 정맥 주사하였다. 2차 이식 후 4 주가 지난 시점에서, 혈액을 모든 마우스에서 채취한 후, 말초 혈액 세포의 FACS 분석을 행했다. EGFP-양성 AML 세포의 비율이 치우치지 않도록 마우스를 무작위로 추출했다. 이식 후 6 주가 지난 시점에, 실시예 168 및 94 의 화합물을 각각 7.5, 15, 및 30 mg/mL (자유 형 (free form) 기재) 로 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁했다. 각 현탁액을 10 mL/kg 의 용량으로 마우스에 투여했다. 화합물을 하루에 2 회 간격으로 총 3 회 투여했다. 최종 투여 후 6, 16, 및 24 시간 후에, 혈장 및 골수 세포를 회수했다. 80 ㎕ 의 물을 20 ㎕ 의 혈장에 첨가해 100 ㎕ 의 용액을 제조했다. 1 x 106 골수 세포를 100 ㎕ 의 PBS 에서 현탁했다. 400 ㎕ 의 에탄올을 100 ㎕ 의 혈장 또는 골수 용액에 첨가하고, 그와 함께 혼합한 후, 1 시간 동안 -20℃ 에서 인큐베이션했다. 이어서, 300 ㎕ 의 물을 여기에 추가로 첨가했다. 15000 rpm 에서 4℃ 에서 20 분 동안 원심분리 후, 상청액을 회수하고 -20℃ 에서 보존했다.
보존된 용액을 시험예 2 에서와 동일한 방법으로 처리하고, 2-HG 를 측정했다.
도 1 에서 보는 바와 같이, 실시예 168 및 94 의 화합물 각각을 투여한 결과 혈장 내 2-HG 농도 및 골수 세포 내 2-HG 수준이 현저하게 감소하였다.
[시험예 7] IDH1R132H 을 포함하는 4 종류의 유전자를 갖는 AML 마우스 모델에 대한 항종양 활성의 측정
실시예 94 의 화합물로 보충된 사료는 CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) 를 베이스로 하고, 그 화합물을 0.3 % 의 비율 (자유형의 중량비) 로 첨가함으로써 제조했다 (Oriental Yeast Co., Ltd.).
시험예 6 에서 수립한 각 1차 이식된 마우스의 골수 세포를, 방사선 (600 Gy) 에 노출된 마우스 각각의 꼬리에 1 x 105 세포로 정맥 주사했다. 이식 후 6 주 후에, 일부 마우스의 골수 세포를 회수하여 EGFP-양성 AML 세포의 비율을 확인했다. 평균적으로 80% 의 골수 세포가 EGFP-양성이었다. 따라서, 이식된 세포는 골수에서 충분히 증가함을 확인하였다.
이식 후 8 주 후에, 모든 마우스로부터 채혈한 후, 말초 혈액 세포의 FACS 분석을 행했다. 마우스를, EGFP-양성 AML 세포의 비율이 치우치지 않도록 무작위로 추출했다 (대조군 사료용 4 마리의 마우스 및 실시예 94 의 화합물로 보충된 사료 투여용 4 마리의 마우스). 혼합 사료 투여는 실시예 94 의 화합물로 보충된 사료를 이용해 출발하였다.
4 주간 혼합 사료 투여 후, 말초 혈액 및 골수 세포를 각 마우스로부터 회수하여 FACS 분석을 하였다. EGFP 시그널-양성 AML 세포의 비율을 검출했다.
도 2 에서 나타낸 바와 같이, 실시예 94 의 화합물로 보충된 혼합 사료를 4 주간 투여한 결과, 4 마리의 마우스 중 3 마리에서, 골수 중 및 말초 혈액 중에서 EGFP-양성 AML 세포의 비율이 급격하게 감소하였음이 밝혀졌다.
[시험예 8] IDH1/R132H 돌연변이형 신경교아종 A1074-이식 마우스 모델에 대한 항종양 활성의 측정
Peter Collins 교수 (Department of Pathology, University of Cambridge) 에 의해 친절하게 제공된 IDH1/R132H 돌연변이형 인간 신경교아종의 마우스 피하 이식편의 계대 배양된 견본 (A1074) 을 문헌 (Goike HM: Cryopreservation of viable human glioblastoma xenografts. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26: 172-176, 2000) 에 기재된 방법에 따라 37℃ 의 수조에서 급속 해동하고, 의료용 칼을 이용하여 종양 덩어리의 연변부 및 중심부를 포함시켜 5 mm 조각으로 나누었다. 이어서, 이들 조각을 NOD/SCID 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양 덩어리의 크기가 1 cm 가 되었을 때, 각 마우스를 경추 탈구로 안락사시키고, 종양을 적출한 다음, NOG 마우스 (Central Institute for Experimental Animals) 에 이식시키고, A1074-이식 마우스 모델을 설립하도록 유지했다.
A1074 종양으로부터 나뉜 5 mm 조각을 15 마리의 NOG 마우스 각각의 옆구리에 피하 이식했다. 종양 크기를, 캘리퍼스 (calipers) 를 이용하여 적절히 측정했다. 종양 체적 (mm3) 을 (종양 길이) x (종양 너비)2/2 의 등식에 따라 계산하고, 종양 증식 및 약효의 확인에 사용하였다.
이식 후 4 주 경과 후에, 마우스를 5 마리씩 3 군으로 나누었다. 이어서, 혼합 사료를, 실시예 168 의 화합물로 보충된 사료, 실시예 94 의 화합물로 보충된 사료 및 대조군 사료를 이용하여 4 주 동안 각각의 군에 투여했다. 각 화합물로 보충된 사료는, CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) 을 베이스로 하여, 화합물을 0.3% 의 비율로 (자유형의 중량비) 첨가함으로써 제조했다 (Oriental Yeast Co., Ltd.). 4 주 동안 혼합 사료의 투여 후, 각 마우스를 경추 탈구로써 안락사시켰다. 종양 덩어리를 적출하고 그 중량을 측정했다.
상기 시험에서 각 군의 종양 체적의 평균 및 표준 오차를 도 3 에 나타낸다. 4 주 동안의 혼합 사료의 투여 후 종양 중량을 도 4 에 나타낸다. 이 실험에서, 실시예 168 의 화합물 및 실시예 94 의 화합물이 종양 증식을 억제하는 것으로 확인되었다.
산업적 이용가능성
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 돌연변이형 IDH1 단백질을 발현하는 종양의 증식을 억제할 수 있고, 이로써 의료 분야에서 항종양제로서 특히 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 돌연변이형 IDH1 단백질의 활성을 저해하는 시약으로서 연구 목적을 위해서도 사용될 수 있다.

Claims (22)

  1. 일반식 (I) 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00192

    [식 중,
    Z-Y 는 N-O 또는 O-N 을 나타내고;
    R1 는 하기 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기, 또는 하기 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 피리딜기를 나타내고;
    R2 는 -NR21R22, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 하기 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기를 나타내고,
    그 4- 내지 6-원 헤테로시클릭기는 하기 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖고,
    스피로 결합을 통해 1 개의 C3 내지 C6 시클로알킬 고리가 헤테로시클릭 고리 상으로 임의 결합되거나, 헤테로시클릭 고리 내 가교 구조가 임의로 결합되고;
    R21 및 R22 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, 또는 -C(=O)R23 을 나타내고;
    R23 는 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타내고;
    R3 는 하기 식 (II) 내지 (IV) 중 임의의 것을 나타내고:
    [화학식 2]

    (식 중,
    R31 는 수소 원자, 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, 또는 C1 내지 C6 알킬카르보닐 기를 나타내고,
    R32 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
    R31 및 R32 이 임의로 함께 시클로헥산 고리를 형성하고,
    R33 은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
    R32 및 R33 이 임의로 함께 시클로프로판 고리를 형성하고,
    R34 은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R35 은 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R36 은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R37 은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나, 또는
    R36 및 R37 이 임의로 함께 벤젠 고리를 형성하고,
    R38 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    X 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
    W 는 질소 원자 또는 CH 를 나타내고,
    파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타냄);
    A 군은 할로겐 원자, C1 내지 C6 알킬기 및 C1 내지 C6 알콕시 기로 이루어지고;
    B 군은 할로겐 원자, 히드록시 기, C1 내지 C6 알콕시 기, C1 내지 C6 알킬아미노 기, 및 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기로 이루어지고,
    C 군은 C2 내지 C6 알케닐기, 할로겐 원자, 히드록시 기, 시아노기, 하기 D 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 기, -NR211R212, -C(=O)R213, 및 -SO2R213 으로 이루어지고;
    R211 및 R212 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고;
    R213 은 C2 내지 C6 알케닐기 또는 C2 내지 C6 알키닐기를 나타내고;
    D 군은 아미노 기, C1 내지 C6 알콕시 기, 디-C1 내지 C6 알킬아미노 기, 옥소기, 및 C3 내지 C6 시클로알킬기로 이루어짐].
  2. 제 1 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    R1 이 A 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기를 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    R2 이 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 내지 C6 알킬기, 또는 고리 내 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기를 나타내고,
    그 4- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릭 기는 C 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    R2 이 하기 식 중 임의의 것을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pct00194
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    R3 이 하기 식 (IV) 또는 (V) 을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure pct00195

    (식 중,
    R3a 는 수소 원자 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R3b 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R3c 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R3d 는 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타내고,
    R3e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    파선은 단결합 또는 이중 결합을 나타냄).
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I) 에 있어서,
    R3 이 하기 식 중 임의의 것을 나타내는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure pct00196
    .
  7. 일반식 VI 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 6]
    Figure pct00197

    [식 중,
    R4, R5, 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R7 는 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
    [화학식 7]
    Figure pct00198

    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄].
  8. 일반식 VII 으로 나타낸 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 8]
    Figure pct00199

    [식 중,
    R10, R11, 및 R12 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R13 은 하기 식 중 임의의 것을 나타내고:
    [화학식 9]
    Figure pct00200

    R14 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬기를 나타냄].
  9. 하기 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2E)-3-(1-{[5-(3-메틸옥세탄-3-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-3-(1-{[5-(tert-부틸)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-3-(1-{[3-(2,4-디클로로페닐)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
    (2E)-3-(1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산
    (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
    (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산
    (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산.
  10. (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. (2E)-3-(1-{[5-(2-플루오로프로판-2-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3-메틸-1H-인돌-4-일)프로프-2-엔산 tert-부틸아민 염.
  12. (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. (2E)-[1-{[5-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-3,4-디히드로벤조[cd]인돌-5(1H)-일리덴]에탄산 tert-부틸아민 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 저해제.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 D-2-히드록시글루타레이트 생성 저해제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양에 대한 항종양제.
  18. 제 17 항에 있어서, 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, 항종양제.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양의 치료 방법에서 사용되기 위한, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서, 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 돌연변이형 이소시트레이트 데히드로게나아제 1 유전자 돌연변이를 갖는 종양의 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, 종양이 뇌종양 (신경교종 포함), 급성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 말초성 T 세포 림프종, 연골 육종, 골육종, 담관암, 원시 신경외배엽 종양, B-세포 림프모구성 림프종, 악성 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 또는 갑상선암인, 용도.
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