ES2779305T3 - Derivado de isoxazol como inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 mutada - Google Patents

Derivado de isoxazol como inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 mutada Download PDF

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Yoko Ogawara
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que Z-Y representa N-O u O-N; R1 representa un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo piridilo opcionalmente que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A; R2 representa -NR21R22, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo B, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C y una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico mediante un enlace espiro; R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o - C(=O)R23; R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6; R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas (II) a (IV): **(Ver fórmula)** en las que R31 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3 a C6, o un grupo alquilcarbonilo C1 a C6, R32 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R31 y R32 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclohexano, R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R32 y R33 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclopropano, R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, R35 representa un grupo alquilo C1 a C6, R36 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, R37 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o R36 y R37 optionally together form a benceno ring, R38 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X representa un átomo de nitrógeno o CH, W representa un átomo de nitrógeno o CH, y la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble; el grupo A consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6; el grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6 y un grupo di-alquilamino C1 a C6, el grupo C consiste en un grupo alquenilo C2 a C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D, un grupo alcoxi C1 a C6, -NR211R212, -C(=O)R213 y -SO2R213; R211 y R212 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; R213 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6; y el grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo di-alquilamino C1 a C6, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de isoxazol como inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 1 mutada
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una excelente actividad inhibidora contra la isocitrato deshidrogenasa 1 mutante (en lo sucesivo, también denominado "IDH1").
Antecedentes de la técnica
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) son un grupo enzimático que convierte el isocitrato en 2-oxoglutarato (acetoglutarato). Este grupo enzimático se divide además en isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD+ (EC 1.1.1.41) e isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP+ (EC 1.1.1.42).
La proteína IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), soluble) y la proteína IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), mitocondrial) son enzimas que se clasifican en las isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP+ (EC 1.1.1.42) . Se han encontrado mutaciones del gen IDH1 o mutaciones del gen IDH2 en diversos tipos de cáncer. Ejemplos específicos de los mismos pueden incluir glioma y glioblastoma, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer del conducto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, y cáncer de tiroides (Referencias no de patentes 1 a 16).
Además, se ha informado que una gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Ollier o síndrome de Maffucci que a menudo tienen condrosarcoma retienen naturalmente una mutación del gen IDH1 en mosaico o una mutación del gen IDH2 (Referencias no de patentes 8 y 9).
Las características comunes en diversos informes de la literatura son que las mutaciones genéticas en IDH1 e IDH2 son mutaciones puntuales y los sitios de mutación se centran en aminoácidos importantes para las reacciones enzimáticas o aminoácidos cercanos a los mismos. En particular, una mutación para sustituir la arginina en la posición 132 (en lo sucesivo, indicada como R132) de la proteína IDH1 por otro aminoácido representa una gran mayoría de las mutaciones del gen IDH1. Como ejemplo, una mutación para convertir arginina en la posición 132 en histidina (indicada como R132H) o una mutación para convertir esta arginina en citosina (R132C), leucina (R132L), serina (R132S), glicina (R132G), valina (R132V), o similar, se ha encontrado que ocurre con frecuencia. Además, se conocen casos en los que se produce una mutación en G97, R100, H133, A134 o similares. Las mutaciones del gen IDH2 son en su mayoría mutaciones para convertir R140 o R172 en otro aminoácido. Por ejemplo, se conoce la mutación R140Q o la mutación R172K o R172S. La gran mayoría de los casos de mutación también indican que uno de los alelos reside en forma silvestre. Tales características de las mutaciones sugieren que el gen IDH1 mutado y el gen IDH2 mutado funcionan como mutaciones activadoras.
Del análisis funcional de la proteína IDH1R132H, se ha informado que la proteína IDH1R132H tiene una actividad enzimática totalmente diferente de la de la IDH1 de tipo silvestre, es decir, tiene la actividad de convertir 2-oxoglutarato y NADPH en D-2-hidroxiglutarato (en adelante, denominado 2-HG) y NADP+ (Referencia no de patente 17). Se ha producido 2-HG a una alta concentración en glioma o células de leucemia mieloide aguda o células cultivadas que tienen una mutación tal como R132H, R132S, R132C, R132G o G97D de IDH1, o R140Q o R172K de IDH2. También se han realizado informes similares en cuanto a otras mutaciones IDH1 (referencias no de patentes 18 a 20). A partir de estos informes, se sugiere la posibilidad de que la proteína IDH1 mutante expresada en un tumor influya en las propiedades del tumor a través de 2-HG producidas por la actividad enzimática diferente de la de la IDH de tipo silvestre.
Se ha demostrado que las células TF-1 de la línea celular de leucemia mieloide aguda que expresan IDH1R132H pueden crecer incluso en un medio libre de GM-CSF (factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos). También se ha demostrado que las células TF-1 que expresan IDH1R132H no pueden diferenciarse en eritrocitos a través de la eritropoyetina (Referencia no de patente 21). A partir de tales informes, se sugiere que la función de la proteína IDH1 mutante induce a los tumores a tener propiedades tales como el crecimiento promovido o la diferenciación suprimida.
Según los informes, en pacientes con la enfermedad de Ollier o el síndrome de Maffucci mencionados anteriormente, se detecta una alta concentración de 2-HG. También hay un informe que indica que se detectaron mutaciones del gen IDH1 en algunos pacientes con aciduria D-2-hidroxiglutárica (Referencia no de Patente 22). Por lo tanto, el 2-HG producido por la proteína IDH mutante también parece contribuir a las condiciones patológicas de estas enfermedades.
En este contexto, se espera que los fármacos que inhiben la actividad de la proteína IDH1 mutante sean útiles como fármacos terapéuticos que actúan específicamente sobre enfermedades relacionadas con las mutaciones IDH1, tal como los cánceres.
Los derivados de amida (Referencias de patente 6, 7 y 8), los compuestos bicíclicos (referencia de patente 9), los derivados de aminopiridina (referencias de patente 10 y 11 ), los derivados de aminopirimidina (referencia de patente 12) y similares se han descrito como compuestos que inhiben la actividad de la proteína mutante IDH1.
Sin embargo, todavía existe una demanda para el desarrollo de un compuesto con una estructura novedosa que tenga una excelente actividad inhibitoria contra la proteína IDH1 mutante.
Lista de citas
Referencias de patentes
Referencia de patente 1: US3336307
Referencia de patente 2: WO1994/010145
Referencia de patente 3: WO1994/024095
Referencia de patente 4: GB2284600
Referencia de patente 5: WO2004/072051
Referencia de patente 6: WO2012/009678
Referencia de patente 7: WO2013/107291
Referencia de patente 8: WO2013/107405
Referencia de patente 9: WO2012/173682
Referencia de patente 10: WO2012/171506
Referencia de patente 11: WO2012/171337
Referencia de patente 12: WO2013/046136
Referencias de no patentes
Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
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Referencia de no Patente
Figure imgf000003_0010
Referencia de no Patente
Figure imgf000003_0011
Referencia de no Patente 1
Figure imgf000003_0012
Referencia de no Patente 1
Figure imgf000003_0013
Referencia de no Patente 1
Figure imgf000003_0014
Referencia de no Patente 1
Referencia de no Patente 16
Referencia de no Patente 17: L. Dang et al., Nature 462 (2009) 739-744.
Referencia de no Patente 18: P.S. Ward et al., Cancer Cell 17 (2010) 225-234.
Referencia de no Patente 19: S. Gross et al., J Exp Med 207 (2010) 339-344.
Referencia de no Patente 20: P.S. Ward et al., Oncogene 31 (2012) 2491-2498.
Referencia de no Patente 21: J.A. Losman et al., Science 339 (2013) 1621-1625.
Referencia de no Patente 22: L.E. Vissers et al., Am J Med Genet A 155A (2011) 2609-2616.
Sumario de la invención
Problema técnico
La presente invención se ha realizado a la luz de estas circunstancias, y un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto con una estructura novedosa que tenga una excelente actividad inhibidora contra la proteína IDH1 mutante.
Solución al problema
Para lograr el objetivo, los presentes inventores han sintetizado compuestos que tienen diversas estructuras y han probado su actividad inhibitoria contra la proteína IDH1 mutante. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que un compuesto particular que tiene un esqueleto de isoxazol tiene una excelente actividad inhibitoria contra la proteína IDH1 mutante e inhibe la producción de 2-HG por esta proteína, mientras que el compuesto también es capaz de inhibir efectivamente el crecimiento de diversos tumores que expresan la proteína. Sobre la base de estos hallazgos, la presente invención se ha completado.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene un esqueleto de isoxazol y tiene actividad inhibitoria contra la proteína IDH1 mutante, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su uso y más específicamente proporciona lo siguiente:
[1] Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que
Z-Y representa N-O u O-N;
R1 representa un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo piridilo opcionalmente que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A;
R2 representa -NR21R22, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo B, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C y
una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico mediante un enlace espiro; R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o -C(= O)R23;
R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6;
R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas (II) a (IV):
Figure imgf000005_0001
en las que
R31 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo alquilcarbonilo C1 a Ce,
R32 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o
R31 y R32 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclohexano,
R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o
R32 y R33 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclopropano,
R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce,
R35 representa un grupo alquilo C1 a Ce,
R3e representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce,
R37 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o
R3e y R37 opcionalmente juntos forman un anillo de benceno,
R38 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
X representa un átomo de nitrógeno o CH,
W representa un átomo de nitrógeno o CH, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble;
el grupo A consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a Ce y un grupo alcoxi C1 a Ce; el grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a Ce, un grupo alquilamino C1 a Ce y un grupo di-alquilamino C1 a Ce,
el grupo C consiste en un grupo alquenilo C2 a Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a Ce que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D, un grupo alcoxi C1 a Ce, -NR211R212, -C(= O)R213 y -SO2R213;
R211 y R212 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce;
R213 representa un grupo alquenilo C2 a Ce o un grupo alquinilo C2 a Ce; y
el grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi C1 a Ce, un grupo di-alquilamino C1 a Ce, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a Ce.
[2] Un compuesto de acuerdo con [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R1 representa un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A.
[3] Un compuesto de acuerdo con [1] o [2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R2 representa un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B, o un grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un oxígeno átomo en el anillo, en el que
el grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C.
[4] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R2 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000006_0001
[5] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R3 representa la siguiente fórmula (IV') o (V):
Figure imgf000006_0002
en la que
R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3c representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3d representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3e representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble.
[6] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000007_0001
[7] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000007_0002
en la que
R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R7 representa cualquiera de las siguientes fórmulas: 10
Figure imgf000007_0003
y
R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.
[8] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000008_0001
en la que
R10, R11, y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R13 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000008_0002
y
R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.
[9] Un compuesto de acuerdo con [1] seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(tert-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico.10*
[10] Un compuesto de acuerdo con [1] que es ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il) prop-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11] Un compuesto de acuerdo con [1] que es ]sal de tert-butilamina del ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-Fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-tnclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metiMH-indol-4-il) prop-2-enoico.
[12] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutante.
[13] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de la producción de D-2-hidroxiglutarato.
[14] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
[15] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente antitumoral contra un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
[16] Un agente antitumoral de acuerdo con [15], en el que el tumor es un tumor cerebral (incluido el glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer de vías biliares, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o cáncer de tiroides.
[17] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
[18] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [17], en el que el tumor es un tumor cerebral (incluido el glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer de conducto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o cáncer de tiroides.
[19] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [11] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
[20] Uso de acuerdo con [19], en el que el tumor es un tumor cerebral (incluyendo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer de conducto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o cáncer de tiroides.
Los compuestos que tienen un esqueleto de isoxazol se han informado hasta ahora como agentes antiinflamatorios (Referencia de patente 1), ligandos del subtipo de receptor de dopamina (Referencia de patente 2), inmunosupresores (Referencia de patente 3), herbicidas (Referencia de patente 4) o inhibidores de proteínas de choque térmico. (Referencia de patente 5). Sin embargo, tal compuesto que inhibe la actividad de la proteína IDH mutante aún no se ha informado.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un fuerte efecto inhibidor de la actividad sobre la proteína IDH1 mutante y, por lo tanto, puede inhibir la producción de 2-HG en las células que expresan la proteína y suprimir el crecimiento de la misma. Como se han encontrado mutaciones en la proteína IDH1 en diversos tumores, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente útil como agente antitumoral.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de la actividad inhibidora de la producción de 2-HG de los compuestos de la presente invención en modelos de ratones con leucemia mieloide aguda (AML) que albergan 4 genes que incluyen IDH1R132H. La Figura 1A muestra las concentraciones de 2-HG en plasma, y la Figura 1B muestra los niveles de 2-HG en las células de la médula ósea.
[Figura 2] La Figura 2 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención en modelos de ratón con leucemia mieloide aguda (AML) que albergan 4 genes que incluyen IDH1R132H. La Figura 2A muestra la proporción de células de AML positivas para EGFP en células de médula ósea, y la Figura 2B muestra la proporción de células de AML positivas para EGFP en células de sangre periférica. También se muestra la media ± dispersión.
[Figura 3] La Figura 3 es un gráfico que muestra los resultados de medir la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención en modelos de ratón trasplantados con glioblastoma mutante IDH1/R132H. Se muestran la desviación media y estándar de los volúmenes tumorales de cada grupo en esta prueba.
[Figura 4] La Figura 4 es un gráfico que muestra los resultados de medir la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención en modelos de ratón trasplantados con glioblastoma mutante IDH1/R132H. Se muestran los pesos del tumor después de la administración de alimentación mixta durante 4 semanas.
Descripción de las realizaciones
La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
En la fórmula, Z-Y representa N-O u O-N.
En la fórmula, R1 representa un grupo fenilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A dado a continuación, o un grupo piridilo que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A dado a continuación. R1 es preferentemente un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A dado a continuación.
El grupo A consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 y un grupo alcoxi C1 a C6.
En la presente invención, un "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En la presente invención, un "grupo alquilo C1 a C6" es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un 2-grupo metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo y un grupo 4-metilpentilo.
En la presente invención, un "grupo alcoxi C1 a C6" se refiere a un grupo en el que un grupo oxi está unido al grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo isopentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, hexiloxi y un grupo isohexiloxi.
En la fórmula, R2 representa -NR21R22, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B dado a continuación, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo.
En este contexto, R21 y R22 en "-NR21R22" representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o -C(= O)R23 R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6. El "grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros" opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, y una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico a través de un enlace de espiro.
El grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo alquilamino C1 a C6 y un grupo di-alquilamino C1 a C6.
El grupo C consiste en un grupo alquenilo C2 a C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo D que se proporciona a continuación, un grupo alcoxi C1 a C6, NR211R212, -C(=O)R213, y -SO2R213.
En este contexto, R211 y R212 en "-NR211R212" representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6. R213 en "-C(= O)R213" o "-SO2R213" representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6.
El grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi C1 a Ce, un grupo di-alquilamino C1 a Ce, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a C6.
En la presente invención, un "grupo cicloalquilo C3 a Ce" es un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
En la presente invención, un "grupo alquilamino C1 a Ce" significa un grupo en el que un grupo amino está sustituido por un grupo alquilo C1 a Ce mencionado anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo s-butilamino, un grupo t-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo isopentilamino, un grupo 2-metilbutilamino, un grupo neopentilamino, un grupo 1-etilpropilamino, un grupo hexilamino y un grupo isohexilamino.
En la presente invención, un "grupo di-alquilamino C1 a Ce" significa un grupo en el que un grupo amino está sustituido por dos grupos alquilo C1 a Ce idénticos o diferentes mencionados anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino, un grupo dibutilamino, un grupo diisobutilamino, un grupo dipentilamino, un grupo dineopentilamino, un grupo dihexilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-butil-N-metilamino, un grupo N-isobutil-N-metilamino, un grupo N-etil-N-propilamino, un grupo N-etil-N-isopropilamino, un grupo N-butil-N-etilamino y un grupo N-etil-N-isopentilamino.
En la presente invención, un "grupo alquenilo C2 a Ce" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a e átomos de carbono y que tiene un doble enlace en la molécula. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo y un grupo isopropenilo.
En la presente invención, un "grupo alquinilo C2 a Ce" se refiere a un grupo alquinilo C2-Ce lineal o ramificado que tiene de 2 a e átomos de carbono y que tiene un triple enlace en la molécula. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo etinilo, un grupo prop-1-inilo, un grupo prop-2-inilo y un grupo but-3-inilo.
En la presente invención, un "grupo heterocíclico" significa un grupo derivado de un compuesto aromático o alifático monocíclico que contiene 1 o 2 átomos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, además del carbono como átomos que constituyen el anillo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo oxiranilo, un grupo aziridinilo, un grupo oxetanilo, un grupo azetidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo morfolino, un grupo morfolinilo y un grupo piperazinilo.
R2 es preferentemente un grupo alquilo C1 a Ce que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B, o un grupo heterocíclico de 4 a e miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo.
R2 más preferiblemente representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000011_0001
En la fórmula, R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas (II) a (IV):
Figure imgf000012_0001
En estas fórmulas, R31 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3 a C6 o un grupo alquilcarbonilo C1 a C6,
R32 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o
R31 y R32 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclohexano,
R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o
R32 y R33 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclopropano,
R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R35 representa un grupo alquilo C1 a C6,
R36 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R37 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o
R36 y R37 opcionalmente juntos forman un anillo de benceno,
R38 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
X representa un átomo de nitrógeno o CH,
W representa un átomo de nitrógeno o CH, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble.
En la presente invención, un "grupo alquilcarbonilo C1 a C6" se refiere a un grupo en el que un grupo carbonilo está unido al grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo y un grupo isopropilcarbonilo.
R3 preferiblemente representa la siguiente fórmula (IV') o (V):
Figure imgf000012_0002
En las fórmulas (IV') y (V),
R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce,
R3c representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce,
R3d representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce,
R3e representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble.
R3 más preferiblemente representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000013_0001
El compuesto representado por la fórmula general I es más preferentemente un compuesto representado por la siguiente fórmula general (VI) o (VII):
Figure imgf000013_0002
en la que
R4, R5 y Re representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R7 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000013_0003
y R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce; y
Figure imgf000014_0001
en la que
R10, R11, y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R13 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000014_0002
y R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.
Un compuesto representado por la fórmula general (I) es particularmente preferentemente cualquier compuesto seleccionado del siguiente grupo:
ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(tert-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil]-1H-indol-4-il)prop-2-enoico ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico.
El compuesto de la presente invención es más preferentemente ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il) prop-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o ácido (2E)-[1-{[5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilideno] etanoico o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formas preferidas de las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos son las sales de tert-butilamina (sales de tbutilamina).
En la presente invención, una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que no tiene toxicidad significativa y puede usarse en una composición farmacéutica. Un compuesto de la presente invención puede formar una sal por reacción con un ácido cuando tiene un grupo básico o por reacción con una base cuando tiene un grupo ácido. Los ejemplos de una sal basada en un grupo básico pueden incluir, pero no se limitan a: hidrohaluros tales como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro; sales de ácido inorgánico tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alquilsulfonatos C1-C6 tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos tales como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y carboxilatos tales como acetato, oxalato, tartrato y maleato.
Por otro lado, ejemplos de una sal basada en un grupo ácido pueden incluir, pero no se limitan a: sales metálicas que incluyen sales de metales alcalinos tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio y sal de magnesio, y otros tales como sal de aluminio y sal de hierro; sales de amina que incluyen sales inorgánicas tal como la sal de amonio y sales orgánicas tal como la sal de t-butilamina, sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster de alquil fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfeniletilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio y sal de tris(hidroximetil)aminometano y sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato y aspartato.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se deja al aire o se recristaliza, puede incorporar una molécula de agua para formar un hidrato. Tal hidrato también se incluye en una sal de la presente invención.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se deja en un disolvente o se recristaliza, puede absorber un cierto tipo de disolvente para formar un solvato. Tal solvato también se incluye en una sal de la presente invención.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo abarca todos los isómeros seleccionados de diastereómeros, isómeros ópticos, isómeros geométricos e isómeros rotacionales.
Para el compuesto de la presente invención, estos isómeros y mezclas de estos isómeros están todos representados por una sola fórmula. Por lo tanto, la presente invención incluye todos estos isómeros e incluso mezclas de estos isómeros en proporciones arbitrarias.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un inhibidor de IDH1 mutante. En la presente invención, los ejemplos de la mutación en la "IDH1 mutante" incluyen, pero no se limitan a, mutaciones de arginina en la posición 132 (en lo sucesivo, R132), mutaciones de G97, mutaciones de R100, mutaciones de H133, y mutaciones de A134 en IDH1. Ejemplos de las mutaciones de R132 incluyen, pero no se limitan a, una mutación a histidina (R132H), una mutación a citosina (R132C), una mutación a leucina (R132L), una mutación a serina (R132S), una mutación a glicina (R132G), y una mutación a valina (R132V). El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente adecuado como inhibidor de un mutante R132 de IDH1.
La secuencia de aminoácidos típica de IDH1 de tipo silvestre derivado de humanos se describe en NP_005887.2 de GenBank o 075874 de UniprotKB.
Se ha encontrado que IDH1 mutante particular tiene la actividad enzimática de convertir 2-oxoglutarato y NADPH en 2-HG y NADP+, que no posee IDH1 de tipo silvestre, y se ha confirmado la producción de 2-HG en una alta concentración en células que tienen una mutación IDH1 particular (referencias no de patentes 17 a 20). En los presentes Ejemplos de prueba (Ejemplos de prueba 1, 2, 3 y 5), se ha encontrado que el compuesto de la presente invención inhibe la producción de 2-HG inhibiendo la actividad enzimática. Por lo tanto, la presente invención proporciona un inhibidor de la producción de 2-HG que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse como una composición farmacéutica y también puede prepararse como un reactivo para fines de investigación.
El compuesto de la presente invención también puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tal compuesto. Ejemplos de los isótopos atómicos incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) y carbono-14 (14C). El compuesto puede estar radiomarcado, por ejemplo, con un radioisótopo tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). El compuesto radiomarcado es útil como agente terapéutico o profiláctico, un reactivo de investigación (por ejemplo, un reactivo de ensayo) y un agente de diagnóstico (por ejemplo, un agente de diagnóstico por imagen in vivo). Todas las variantes isotópicas del compuesto de la presente invención están incluidas en el ámbito de la presente invención, independientemente de que sean radiactivas o no.
Se han encontrado mutaciones del gen IDH1 o mutaciones del gen IDH2 en pacientes con cánceres tales como el tumor cerebral (incluido el glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linterna periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer del conducto biliar, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal y cáncer de tiroides, o con enfermedad de Ollier o síndrome de Maffucci (referencias no de patentes 1 a 16). En los presentes Ejemplos de prueba (Ejemplos de prueba 4 y 7), se ha encontrado que el compuesto de la presente invención inhibe el crecimiento de diversas células tumorales. Por lo tanto, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo puede atacar, por ejemplo, estas enfermedades y es particularmente adecuado como agente antitumoral.
La presencia de una mutación del gen IDH1 se puede confirmar en los tejidos de prueba (recolectados, por ejemplo, mediante extracción de sangre o biopsia) de los pacientes mediante el uso de un procedimiento conocido en la técnica, tal como el análisis mediante transferencia Western, ELISA, chips de ADN, ensayo FISH, tinción inmunohistológica, otros procedimientos de análisis de genes conocidos en la técnica {por ejemplo, análisis de secuencia de Sanger, análisis de secuenciación de ADN de próxima generación (NGS), PCR, LCR (reacción en cadena de ligasa), SDA (amplificación de desplazamiento de cadena), NASBA (amplificación basada en la secuencia de ácidos nucleicos), ICAN (amplificación iniciada por cebador isotérmico y quimérico) y LAMP (amplificación isotérmica mediada por bucle)}, o similares, o un enfoque patológico.
En la presente invención, el "tumor" no se limita a un tumor maligno e incluye todo tipo de tumor. Ejemplos de los mismos incluyen carcinomas, sarcomas y tumores benignos. Particularmente, un tumor maligno también se expresa como un "cáncer".
El agente antitumoral de la presente invención puede usarse en combinación con un agente antitumoral adicional o un procedimiento de tratamiento adicional (por ejemplo, radioterapia o inmunoterapia).
Ejemplos del agente antitumoral adicional incluyen agentes alquilantes, diversos antimetabolitos, antibióticos antitumorales, componentes de plantas antitumorales, BRM (modificadores de respuesta biológica), hormonas, vitaminas, anticuerpos antitumorales, fármacos de objetivo molecular y otros agentes antitumorales.
Más específicamente, ejemplos de los agentes alquilantes incluyen: agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada, N-óxido de mostaza nitrogenada y clorambucilo; agentes alquilantes de aziridina tales como carboquona y tiotepa; agentes alquilantes de epóxido tales como dibromomannitol y dibromodulcitol; agentes alquilantes de nitrosourea tales como carmustina, lomustina, semustina, clorhidrato de nimustina, estreptozocina, clorozotocina y ranimustina; y otros tales como busulfan, tosilato de improsulfan y dacarbazina.
Ejemplos de los diversos antimetabolitos incluyen: antimetabolitos de purina tales como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y tioinosina; antimetabolitos de pirimidina tales como fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina y enocitabina; y antifolatos tales como metotrexato y trimetrexato.
Ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen: agentes antitumorales antibióticos de antraciclina tales como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorrubicina, aclarrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina, THP-adriamicina, 4'-epidoxorrubicina y epirrubicina; y otros tales como cromomicina A3 y actinomicina D.
Ejemplos de componentes de plantas antitumorales incluyen: alcaloides de la vinca tales como vindesina, vincristina y vinblastina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; y epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido.
Ejemplos de BRM incluyen factores de necrosis tumoral e indometacina.
Ejemplos de las hormonas incluyen hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona y medroxiprogesterona.
Ejemplos de las vitaminas incluyen vitamina C y vitamina A.
Ejemplos de los anticuerpos antitumorales y los fármacos de direccionamiento molecular incluyen trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib y sorafenib.
Ejemplos de otros agentes antitumorales incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalan, L-asparaginasa, aceglatona, sizofiran, picibanil, procarbazina, pipobroman, neocarzinostatina, hidroxiurea,ubenimez y krestin.
Un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede conjugarse con una fracción auxiliar que potencia las características terapéuticamente útiles. Ejemplos típicos de las características útiles incluyen la promoción del suministro del compuesto a una región objetivo (por ejemplo, un tumor), la sustentación de la concentración terapéutica del compuesto en la región objetivo, la alteración de las características farmacocinéticas o farmacodinámicas del compuesto y mejora en el índice terapéutico o perfil de seguridad del compuesto. Por ejemplo, un anticuerpo que reconoce específicamente la región objetivo o un ligando para un receptor expresado en la región objetivo puede utilizarse como una fracción auxiliar adecuada.
En el caso de preparar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como composición farmacéutica, ejemplos del vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado incluyen, pero no se limitan a, agua esterilizada, solución salina fisiológica, aceites vegetales, disolventes, bases, emulsionantes, agentes de suspensión, tensioactivos, estabilizantes, sabores, fragancias, excipientes, vehículos, antisépticos, aglutinantes, diluyentes, agentes de tonicidad, agentes calmantes, expansores, desintegrantes, tampones, agentes de recubrimiento, lubricantes, colorantes, edulcorantes, espesantes, correctores, solubilizantes, y otros aditivos. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse en diversas formas tales como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas y soluciones de acuerdo con un propósito terapéutico, etc. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede administrar, por ejemplo, en forma de un sistema de suministro de liposomas. La fracción auxiliar mencionada anteriormente (por ejemplo, un anticuerpo o un ligando) que potencia las características terapéuticamente útiles se puede agregar al liposoma.
La administración a un paciente puede ser administración oral o puede ser administración parenteral. Ejemplos de administración parenteral incluyen administración intravenosa, administración intraarterial, administración intramuscular, administración intratorácica, administración intraperitoneal y administración directa a un sitio objetivo (por ejemplo, un tumor).
La dosis no está particularmente limitada siempre que la dosis sea una cantidad efectiva para el tratamiento de una enfermedad de interés. La dosis se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con la edad, el peso corporal, los síntomas, el estado de salud, el grado de progresión de la enfermedad, etc., de un paciente. La frecuencia de dosificación no está particularmente limitada y puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con un propósito. Por ejemplo, la dosis diaria puede administrarse una vez al día o puede administrarse en dos o más porciones divididas. En el caso de administrar el fármaco de la presente invención a un humano, el intervalo de dosis del ingrediente activo es usualmente de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, por día. Para la administración a un humano, la dosis diaria se administra preferentemente una vez al día o en dos a cuatro porciones divididas, y la administración se repite preferentemente a intervalos apropiados.
En el caso de preparar un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como reactivo, el reactivo puede contener opcionalmente otros componentes aceptables para el reactivo, tales como agua esterilizada, solución salina fisiológica, tampones y conservantes. El reactivo se puede administrar a una dosis apropiada para un receptor (por ejemplo, células o fracciones de los mismos, tejidos y animales de laboratorio) apropiada para el propósito, por ejemplo, para inhibir IDH1 mutante, para inhibir la producción de 2-HG o para inhibir el crecimiento tumoral.
A continuación, se describirá un procedimiento típico para producir un compuesto representado por la fórmula general (I). El compuesto de la presente invención se puede producir por diversos procedimientos de producción. Los procedimientos de producción que se muestran a continuación se proporcionan con fines ilustrativos. Debe entenderse que la presente invención no está limitada por estos ejemplos. El compuesto representado por la fórmula general (I) y los intermedios para la producción del mismo pueden producirse mediante el uso de diversas reacciones conocidas en la técnica como se describe a continuación. A este respecto, los grupos funcionales en materiales de partida o intermedios pueden protegerse con grupos protectores apropiados. Ejemplos de tales grupos funcionales pueden incluir un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo amino. Para conocer los tipos de sus grupos protectores, así como las condiciones para la introducción y eliminación de estos grupos protectores, véase los descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006).
[Procedimiento de producción 1]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1a dado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000018_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema, la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi.
R24 representa un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B dado a continuación, un grupo cicloalquilo C3 a C6 opcionalmente que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, o un grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno en el anillo. El grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación.
El grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1 a C6.
El grupo C consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6 y un grupo di-alquilamino C1 a C6.
(1) Conversión del compuesto 2a en el compuesto 4a
La conversión del compuesto 2a en el compuesto 4a puede llevarse a cabo mediante la reacción de un haluro de ácido carboxílico o un éster activo de ácido carboxílico derivado del compuesto 2a de ácido carboxílico en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio, trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, o una mezcla de los mismos) en un disolvente apropiado que no tenga efectos adversos en la reacción (por ejemplo, benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, tetrahidrofurano, o N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto del mismo) a -30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 0 °C a 100 °C. Se puede usar una cantidad catalítica o una cantidad excesiva como la cantidad de la base. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(2) Conversión del compuesto 4a en el compuesto 1a
La conversión del compuesto 4a en el compuesto 1a difiere en las condiciones de reacción de desprotección dependiendo del tipo de R39. Cuando R39 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo o similares, la conversión puede llevarse a cabo mediante tratamiento con una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o tert-butóxido de potasio) en un disolvente apropiado que no tiene ningún efecto adverso sobre la reacción (ejemplos de los mismos incluyen metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, dioxano y solventes mixtos de los mismos, y se prefieren agua y un disolvente orgánico miscible con ellos en una proporción arbitraria) a -30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción, preferentemente a temperatura ambiente hasta 100 °C. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Cuando R39 es un grupo tert-butilo o similar, la conversión puede llevarse a cabo mediante tratamiento con, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fórmico, en un disolvente apropiado que no tenga un efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o un disolvente mixto del mismo) a -30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente -20 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos 2a y 3a, que son materiales de partida para la producción, se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos de referencia.
[Procedimiento de producción 2]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1b dado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000019_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema, la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi. R25 representa un grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros está unido a R26 a través del átomo de nitrógeno en el anillo. Este anillo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, y una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico a través de un enlace espiro.
R26 representa un grupo protector para un grupo amino, y sus ejemplos incluyen un grupo 2-nitrofenilsulfonilo. R27 representa -C(= O)R23 o -SO2R23.
R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6.
El grupo C consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo D dado a continuación, un grupo alcoxilo C1 a C6 y -NR21R22.
En este contexto, R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o -C(= O)R23. R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6.
El grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo di-alquilamino C1 a C6, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a C6.
(1) Conversión del compuesto 2b en el compuesto 4b
La conversión del compuesto 2b en el compuesto 4b se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento general similar al procedimiento descrito anteriormente en (1) de [Procedimiento de producción 1].
(2) Conversión del compuesto 4b en el compuesto 5b
Cuando R26 es un grupo 2-nitrofenilsulfonilo o similar, la conversión del compuesto 4b en el compuesto 5b puede llevarse a cabo mediante tratamiento con una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) y un derivado de tiol (por ejemplo, bencenetiol) en un disolvente apropiado que no tiene ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o un disolvente mixto de la misma) a -30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente -20 °C hasta temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(3) Conversión del compuesto 5b en el compuesto 6b
La conversión del compuesto 5b en el compuesto 6b se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto 5b con un haluro de ácido carboxílico o un haluro de ácido sulfónico en presencia de una base apropiada (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, piridina, 2,6-lutidina o diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, o bicarbonato de sodio) en un disolvente apropiado que no tiene ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o un disolvente mixto de los mismos). La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78 °C a 100 °C o el punto de ebullición del disolvente y es preferentemente de -10 °C a alrededor de la temperatura ambiente. Como otro procedimiento, el presente compuesto 6b también se puede obtener mediante la reacción del compuesto 5b con un ácido carboxílico o un ácido sulfónico en presencia de un agente de condensación apropiado (por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un disolvente apropiado que no tiene ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo o un disolvente mixto de los mismos). La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78 °C a 100 °C o el punto de ebullición del disolvente y es preferentemente de 0 °C a 50 °C. Si es necesario, se puede agregar a la misma una base tal como trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N-metilmorfolina o 4-dimetilaminopiridina. Además, un acelerador de reacción tal como 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida también se puede agregar al mismo.
(4) Conversión del compuesto 6b en el compuesto 1b
La conversión del compuesto 6b en el compuesto 1b se puede llevar a cabo mediante un procedimiento de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1].
[Procedimiento de producción 3]
Cuando R26 es un grupo tert-butoxicarbonilo y R39 es un grupo tert-butilo en [Procedimiento de producción 2], el compuesto 1b también se puede sintetizar mediante el siguiente procedimiento de producción:
Figure imgf000020_0001
(1) Conversión del compuesto 4b en el compuesto 7b
La conversión del compuesto 4b en el compuesto 7b se puede llevar a cabo mediante tratamiento con, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fórmico, en un disolvente apropiado que no tenga un efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o un disolvente mixto del mismo) a -30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 0 ° C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(2) Conversión del compuesto 7b en el compuesto 1b
La conversión del compuesto 7b en el compuesto 1b puede llevarse a cabo mediante una reacción de Schotten-Baumann. Específicamente, la conversión puede llevarse a cabo mediante reacción con un haluro de ácido carboxílico o un haluro de ácido sulfónico bajo condiciones de sistema de dos capas utilizando un disolvente apropiado que no tenga un efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, diclorometano o cloroformo) y una solución acuosa de una base tal como bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio. La temperatura de reacción es preferentemente de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
[Procedimiento de producción 4]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1c dado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000021_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema, la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi. R41 y R42 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o R41 y R42 forman opcionalmente juntos un anillo cicloalquilo o un anillo heterocíclico alifático que tiene un átomo de oxígeno en el anillo.
(1) Conversión del compuesto 2c en el compuesto 4c
La conversión del compuesto 2c en el compuesto 4c puede llevarse a cabo mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio o una mezcla de los mismos) en un disolvente apropiado que no tiene un efecto adverso sobre el reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetona o un disolvente mixto de la misma) a temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 50 °C a 100 °C. Se puede usar una cantidad excesiva como la cantidad de la base. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 72 horas, más preferentemente de 8 horas a 24 horas.
(2) Conversión del compuesto 4c en el compuesto 5c
La conversión del compuesto 4c en el compuesto 5c se puede llevar a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1].
(3) Conversión del compuesto 5c en el compuesto 6c
La conversión del compuesto 5c en el compuesto 6c se puede llevar a cabo mediante una reacción de amidación general similar al procedimiento descrito anteriormente en (1) de [Procedimiento de producción 1].
(4) Conversión del compuesto 6c en el compuesto 1c
La conversión del compuesto 6c en el compuesto 1c puede llevarse a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1].
El compuesto 2c, que es un material de partida para la producción, puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en los Ejemplos de referencia.
[Procedimiento de producción 5]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1c dado a continuación también se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000022_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema, la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi. R41 y R42 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o R41 y R42 forman opcionalmente juntos un anillo cicloalquilo o un anillo heterocíclico alifático que tiene un átomo de oxígeno en el anillo.
(1) Conversión del compuesto 2d en el compuesto 7c
La conversión del compuesto 2d en el compuesto 7c puede llevarse a cabo mediante una reacción de amidación general similar al procedimiento descrito anteriormente en (1) de [Procedimiento de producción 1].
(2) Conversión del compuesto 7c en el compuesto 6c
La conversión del compuesto 7c en el compuesto 6c puede llevarse a cabo mediante la reacción de la amina correspondiente en un disolvente apropiado que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetona o un disolvente mixto de la misma) en-30 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 0 °C a 100 °C. En esta reacción, una base apropiada (por ejemplo, trietilamina, N,N-di(propan-2-il)etilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potasio o una mezcla de los mismos) también se puede usar en una cantidad excesiva. El tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 72 horas, más preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
(3) Conversión del compuesto 6c en el compuesto 1c
La conversión del compuesto 6c en el compuesto 1c puede llevarse a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1].
El compuesto 2d, que es un material de partida para la producción, puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento descrito en los Ejemplos de referencia.
[Procedimiento de producción 6]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1d dado a continuación se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000023_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En el esquema, la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo tert-butilo.
R51 y R52 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a Ce, o R51 y R52 opcionalmente juntos forman un anillo cicloalquilo.
R26 representa un grupo protector para un grupo amino, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo tertbutoxicarbonilo.
R27 representa -C(= O)R23 o -SO2R23
(1) Conversión del compuesto 7c en el compuesto 6d
La conversión del compuesto 7c en el compuesto 6d puede llevarse a cabo mediante una reacción de sustitución general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 5].
(2) Conversión del compuesto 6d en el compuesto 8d
La conversión del compuesto 6d en el compuesto 8d puede llevarse a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (1) de [Procedimiento de producción 3].
(3) Conversión del compuesto 8d en el compuesto 1d
La conversión del compuesto 8d en el compuesto 1d puede llevarse a cabo mediante una reacción de acilación similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 3].
[Procedimiento de producción 7]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1e dado a continuación puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000024_0001
En el esquema, R1,
Figure imgf000024_0002
Z son como se definieron anteriormente. R39 protector para un grupo carboxi.
R28 representa un grupo alquilo C1 a C6 que tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B dado a continuación, un grupo cicloalquilo C3 a C6 opcionalmente que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, o un grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno en el anillo. El grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación.
El grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1 a C6.
El grupo C consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1 a C6, un grupo alcoxi C1 a C6 y un grupo di-alquilamino C1 a C6.
(1) Conversión del compuesto 2a en el compuesto 4e
La conversión del compuesto 2a en el compuesto 4e puede llevarse a cabo mediante una reacción de Friedel-Crafts.
Específicamente, la conversión se puede llevar a cabo mediante el uso de un cloruro de ácido carboxílico preparado a partir del compuesto 2a, el compuesto 3b y un cloruro de metal (por ejemplo, cloruro de aluminio anhidro o cloruro de zinc anhidro) en un disolvente apropiado que no tiene efecto sobre la reacción. (por ejemplo, diclorometano). La temperatura de reacción puede ser de -20 °C hasta punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 0 °C hasta temperatura ambiente. El cloruro de metal usado se usa preferentemente de 1 a equivalentes molares excesivos.
(2) Conversión del compuesto 4e en el compuesto 5e
La conversión del compuesto 4e en el compuesto 5e puede llevarse a cabo mediante una reacción de Heck.
Específicamente, la conversión se lleva a cabo mediante la adición de una base orgánica o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de tripotasio o N,N-di(propan-2-il) etilamina) y un ligando
(por ejemplo, trifenilfosfina) en presencia del éster de ácido acrílico correspondiente y un catalizador de metal de transición apropiado (por ejemplo, un compuesto de paladio) en un disolvente apropiado que no tiene ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, o agua, o un disolvente mixto de los mismos). El éster de ácido acrílico está disponible comercialmente o puede producirse mediante un procedimiento conocido en la técnica. Para la reacción de acoplamiento, la temperatura de reacción es preferentemente de 0 °C hasta 300 °C, más preferentemente de temperatura ambiente hasta 200 °C (la temperatura óptima es de 80 °C hasta 100 °C). La reacción también puede llevarse a cabo mediante tratamiento en un tubo sellado o bajo irradiación de microondas. El éster de ácido acrílico y la base se usan preferentemente de 1 a equivalentes molares excesivos con respecto al compuesto 4e. Más preferentemente, el éster de ácido acrílico se usa de 1 a 1,5 equivalentes molares, y la base está en 1 a 5 equivalentes molares. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 minuto a 60 horas, más preferentemente de 5 minutos a 24 horas.
(3) Conversión del compuesto 5e en el compuesto 6e
La conversión del compuesto 5e en el compuesto 6e puede llevarse a cabo mediante reacción con un haluro de alquilo en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente apropiado que no tiene
ningún efecto adverso sobre la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano) o un disolvente mixto de la misma a -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente utilizado en la reacción, preferentemente de 0 °C hasta temperatura ambiente. Se puede usar una cantidad excesiva como la cantidad de la base. El tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 72 horas, más preferentemente de 8 horas a 24 horas.
(4) Conversión del compuesto 6e en el compuesto 1e
La conversión del compuesto 6e en el compuesto 1e se puede llevar a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1].
[Procedimiento de producción 8]
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el compuesto 1f dado a continuación se puede producir, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000025_0001
En el esquema, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y y Z son como se definieron anteriormente. R39 representa un grupo protector para un grupo carboxi.
R25 representa un grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo. El anillo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros está unido a R26 a través del átomo de nitrógeno en el anillo. Este anillo heterocíclico alifático de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C dado a continuación, y una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico a través de un enlace espiro.
R26 representa un grupo protector para un grupo amino, y ejemplos de los mismos incluyen un grupo 2­ nitrofenilsulfonilo.
R27 representa -C(= O)R23 o -SO2R23.
R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6.
El grupo C consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo D dado a continuación, un grupo alcoxilo C1 a C6y -NR21R22.
En este contexto, R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o -C(= O)R23. R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6.
El grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi Ci a Ce, un grupo di-alquilamino Ci a Ce, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a C6.
(1) Conversión del compuesto 2b en el compuesto 4f
La conversión del compuesto 2b en el compuesto 4f se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento general similar al procedimiento descrito anteriormente en (1) de [Procedimiento de producción 7].
(2) Conversión del compuesto 4f en el compuesto 5f
La conversión del compuesto 4f en el compuesto 5f se puede llevar a cabo mediante una reacción de alquilación general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 7].
(3) Conversión del compuesto 5f en el compuesto 6f
La conversión del compuesto 5f en el compuesto 6f se puede llevar a cabo mediante una reacción de alquilación general similar al procedimiento descrito anteriormente en (3) de [Procedimiento de producción 7].
(4) Conversión del compuesto 6f en el compuesto 7f
La conversión del compuesto 6f en el compuesto 7f se puede llevar a cabo mediante una reacción de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 2].
(5) Conversión del compuesto 7f en el compuesto 8f
La conversión del compuesto 7f en el compuesto 8f se puede llevar a cabo mediante una reacción de acilación general similar al procedimiento descrito anteriormente en (3) de [Procedimiento de producción 2].
(6) Conversión del compuesto 8f en el compuesto 1f
La conversión del compuesto 8f en el compuesto 1f se puede llevar a cabo mediante un procedimiento de desprotección general similar al procedimiento descrito anteriormente en (2) de [Procedimiento de producción 1]. Ejemplos
De aquí en adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos de referencia, Ejemplos y Ejemplos de prueba. Sin embargo, el ámbito de la presente invención no pretende estar limitado por estos ejemplos.
La elución en cromatografía en columna en los Ejemplos de referencia y Ejemplos se realizó bajo observación por cromatografía en capa fina (TLC). En la observación de TLC, se usó sílica gel 60 F254 o sílica gel 60 NH2F254S fabricado por Merck KGaA como una placa de TLC; un disolvente usado como disolvente de elución en cromatografía en columna se usó como disolvente de desarrollo; y se adoptó un detector UV en un procedimiento de detección. La sílica gel SK-85 (malla 230 a 400) también fabricado por Merck KGaA o Chromatorex NH (malla 200 a 350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. se utilizó como sílica gel para columnas. Además de la cromatografía en columna general, se usó apropiadamente un aparato de purificación automática de Yamazen Corp. (YFLC-5404-FC) o un aparato de purificación automática de Biotage Japan Ltd. (HORIZON, SP1 o Isolera). El disolvente de elución utilizado fue un disolvente especificado sobre una base de Ejemplo de referencia o Ejemplo. Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos de referencia y Ejemplos son como se definen a continuación.
mg: miligramo, g: gramo, pl: microlitro, ml: mililitro, L: litro y MHz: megahercio.
En los Ejemplos a continuación, los espectros de resonancia magnética nuclear (en lo sucesivo denominados 1H-RMN: 400 MHz) se indicaron mediante valores de desplazamiento químico 8 (ppm) determinados con tetrametilsilano como estándar. Los patrones de división se indicaron mediante s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete y br = ancho.
[Ejemplo de referencia K-1] Etil 3-(3-metiloxetan-3-il)-3-oxopropanoato
[Etapa 1]
A una solución de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (4,78 g) en tetrahidrofurano (80 ml), se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (7,35 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron monoetil malonato de potasio (7,01 g) y cloruro de magnesio (3,92 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se volvió ácido mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (5,98 g).
1H-RMN (CDCh)8: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,91 (2H, d, J = 6,7 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1.
[Tabla 1]
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
[Tabla 2]
Figure imgf000028_0002
(continuación)
Figure imgf000029_0001
[Tabla 3]
Figure imgf000030_0003
[Ejemplo de referencia K-15] Etil 4-fluoro-4-metil-3-oxopentanoato
Figure imgf000030_0001
[Etapa 1]
A una suspensión de hidruro de sodio (55 % de aceite, 6,10 g) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió gota a gota una mezcla de 2-fluoro-2-metilpropanoato de etilo (12,5 g) y acetato de etilo (12,3 g) durante 20 minutos. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con n-hexano. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se secó. El aceite sobrenadante se eliminó para obtener una forma cruda del compuesto del título (16,60 g), que se usó directamente en la siguiente reacción.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (6H, d, J = 21,2 Hz), 3,66 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Ejemplo de referencia K-16] tert-Butil 4,4-difluoro-3-oxopentanoato
Figure imgf000030_0002
[Etapa 1]
A una solución de di(propan-2-il)amida de litio (solución 1,12 mol en tetrahidrofurano, 36 ml) en tetrahidrofurano (50 ml), se añadió acetato de tert-butilo (4,83 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió 2,2-difluoropropanoato de etilo (3 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, seguido de extracción con n-hexano. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener una forma cruda del compuesto del título (5,10 g), que se usó directamente en la siguiente reacción.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,47 (9H, s), 1,74 (3H, t, J = 19,3 Hz), 3,62 (2H, s).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-16.
[Tabla 4]
Figure imgf000031_0002
[Ejemplo de referencia K-18] Etil 3-[1-(metoximetoximetil)cidobutil]-3-oxopropanoato
Figure imgf000031_0001
[Etapa 1] Etil 1-(metoximetoximetil)ciclobutanocarboxilato
A una solución de 1 -(hidroximetil) ciclobutanocarboxilato de etilo (2,50 g) en diclorometano (30 ml), se agregaron N,N-di (propan-2-il) etilamina (4,06 ml) y clorometil metil éter (1,43 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron además clorometil metil éter (0,595 ml) y N,N-di (propan-2-il) etilamina (1,62 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora más. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,25 N y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2,98 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,89-2,05 (4H, m), 2,39-2,48 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,63 (2H, s).
[Etapa 2] ácido 1-(Metoximetoximetil)ciclobutanocarboxílico
A una solución mixta del compuesto (2,98 g) obtenida en la etapa 1 anterior en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20 ml) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 1,5 horas. Después de dejar que se enfriara, la solución de reacción se volvió débilmente ácida mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2,05 g). 1H-RMN (CDCla) 8: 1,93-2,07 (4H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,66 (2H, s).
[Etapa 3] Etil 3-[1-(metoximetoximetil)ciclobutil]-3-oxopropanoato
El compuesto del título (2,49 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (2,05 g) obtenido en la etapa 2 anterior. 1 H-RMN (CDCh) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-2,03 (4H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,81 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,61 (2H, s).
[Ejemplo de referencia K-19] Etil 3-[1-(metoximetil)ciclobutil]-3-oxopropanoato
Figure imgf000032_0001
[Etapa 1] Etil 1-(metoximetil)cidobutanocarboxilato
A una solución de 1 -(hidroximetil) ciclobutanocarboxilato de etilo (0,690 g) en diclorometano (25 ml), se añadió una solución acuosa de ácido tetrafluorobórico al 42 % (0,793 ml), posteriormente se agregó (trimetilsilil)diazometano (solución 2,0 mol en n-hexano, 4,36 ml) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,720 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,88-2,05 (4H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,63 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Etapa 2] ácido 1-(Metoximetil)ciclobutanocarboxílico
El compuesto del título (300 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (720 mg) obtenido en la etapa 1 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,92-2,06 (4H, m), 2,40-2,51 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,66 (2H, s).
[Etapa 3] Etil 3-[1-(metoximetil)ciclobutil]-3-oxopropanoato
El compuesto del título (308 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (285 mg) obtenido en la etapa 2 anterior. 1 H-RMN (CDCh) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,81-2,00 (4H, m), 2,38-2,44 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Ejemplo de referencia K-20] Etil 3-(1-metoxiciclopropil)-3-oxopropanoato
Figure imgf000032_0002
[Etapa 1] Metil 1-metoxiciclopropanocarboxilato
A una solución de 1-hidroxiciclopropanocarboxilato de metilo (3,2 g) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 1,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que antes durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (2,3 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción, seguido de extracción con una solución mixta de n-hexano-acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (4,0 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,13-1,32 (4H, m), 3, 42 (3H, s), 3,75 (3H, s).
[Etapa 2] ácido 1-Metoxiciclopropanocarboxílico
El compuesto del título (2,0 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (4,0 g) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,22-1,26 (2H, m), 1,36-1,40 (2H, m), 3,45 (3H, s).
[Etapa 3] Etil 3-(1-metoxiciclopropil)-3-oxopropanoato
El compuesto del título (3,1 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (2,0 g) obtenido en la etapa 2 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,22-1,39 (7h, m), 3,38 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia K-20.
[Tabla 5]
Figure imgf000033_0002
[Ejemplo de referencia K-22] Etil 3-{1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
Figure imgf000033_0001
A una solución acuosa (1000 ml) de ácido piperidina-4-carboxílico (30 g), se agregaron carbonato de sodio (73,9 g) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (61,8 g) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (69 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,78-1,90 (2H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,45-2,52 (1H, m), 2,93-3,02 (2H, m), 3,76 (2H, dt, J = 12,7, 3,6 Hz), 7,61-7,74 (3H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz).
[Etapa 2] Etil 3-{1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
El compuesto del título (14 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (10 g) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68-1,79 (2H, m), 1,84-2,01 (2H, m), 2,57-2,66 (1H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,79-3,86 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,60-7,74 (3H, m), 7,98-8,02 (1H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia K-22.
[Tabla 6]
Figure imgf000034_0002
[Ejemplo de referencia K-25] tert-Butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000034_0001
A una solución de 1 -tert-butil 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilato (1,00 g) en tetrahidrofurano (20 ml), se agregó di(propan-2-il)amida de litio (solución de 1,09 mol en tetrahidrofurano, 5,35 ml) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 1 hora. Se añadió clorometil metil éter (0,73 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio (20 ml) a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (917 mg).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38-1,48 (11H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,85-3,06 (2H, brm), 3,30 (3H, s), 3,38 (2H, brs), 3,75-3,95 (2H, brm), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz).
[Etapa 2] ácido 1-tert-Butoxicarbonil-4-(metoximetil)piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título (852 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (910 mg) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCÍ3) 8: 1,39-1,50 (11H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,99-3,14 (2H, brm), 3,36 (3H, s), 3,44 (2H, brs), 3,75-3,91 (2H, brm).
MS (m/z): 272 (M-H)-.
[Etapa 3] tert-Butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato
El compuesto del título (835 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (825 mg) obtenido en la etapa 2 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,46-1,57 (2H, brm), 2,03 (2H, ddd, J = 13,9, 4,1, 2,0 Hz), 3,08-3,24 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,58-3,72 (2H, brm), 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Ejemplo de referencia K-26] tert-Butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato
Figure imgf000035_0001
[Etapa 1] 1-tert-Butil 4-etil 4-hidroxipiperidin-1,4-dicarboxilato
A una suspensión de clorhidrato de 4-hidroxipiperidina-4-carboxilato de etilo (1,02 g) en diclorometano (10 ml), se añadieron trietilamina (1,69 ml) y dicarbonato de di-tert-butilo (1,23 ml), y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,35 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,62 (2H, brm), 1,95 (2H, td, J = 12,7, 4,8 Hz), 3,05 (1H, s), 3,07-3,25 (2H, brm), 3,86-4,08 (2H, brm), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Etapa 2] 1-tert-Butil 4-etil 4-metoxipiperidin-1,4-dicarboxilato
El compuesto del título (483 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-20 usando el compuesto (685 mg) obtenido en la etapa anterior 1.1 H-RMN (CDCla) 8: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 1,82-1,96 (4H, brm), 3,10-3,23 (2H, brm), 3,27 (3H, s), 3,69-3,85 (2H, brm), 4,23 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Etapa 3] ácido 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-metoxipiperidin-4-carboxílico
El compuesto del título (430 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (483 mg) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,46 (9H, s), 1,85­ 1,99 (4H, m), 3,08-3,23 (2H, brm), 3,33 (3H, s), 3,75-3,92 (2H, brm).
[Etapa 4] tert-Butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato
El compuesto del título (488 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (430 mg) obtenido en la etapa anterior 3. 1 H-RMN (CDCh) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 1,71-1,95 (4H, m), 3,08-3,22 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,82-3,84 (2H, brm), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz).
[Ejemplo de referencia K-27] Etil 3-{4-(metoximetoxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
Figure imgf000036_0001
[Etapa 1] Clorhidrato de Etil 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato
A una solución del compuesto (2,78 g) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-26 en etanol (30 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (10 ml) bajo enfriamiento con hielo. y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2,12 g).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,80 (2H, m), 2,02 (2H, ddd, J = 13,1, 4,0, 2,0 Hz), 3,02-3,05 (2H, m), 3,14-3,17 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,86 (1H, brs), 8,51 (1H, brs), 8,67 (1H, brs).
[Etapa 2] Etil 4-hidroxi-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-carboxilato
A una solución del compuesto (2,12 g) obtenida en la etapa anterior 1 y trietilamina (4,24 ml) en diclorometano (35 ml), se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (2,47 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano y luego se añadió agua a la misma. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (3,38 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68-1,71 (2H, m), 2,15 (2H, ddd, J = 13,1, 4,6, 2,3 Hz), 3,11 (1H, s), 3,16 (2H, ddd, J = 12,7, 2,4, 1,2 Hz), 3,78-3,81 (2H, m), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,59-7,65 (1H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 7,98 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz).
MS (m/z): 359 (M+H)+.
[Etapa 3] Etil 4-(metoximetoxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-carboxilato
A una solución del compuesto (1,51 g) obtenida en la etapa anterior 2 y clorometil metil éter (0,64 ml) en N,N-dimetilformamida (16,9 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 369 mg) bajo enfriamiento con hielo. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y luego, se añadió hielo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,12 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,01-2,13 (4H, m), 3,21-3,27 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,60 (2H, ddd, J = 8,6, 4,2, 2,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,70 (2H, s), 7,61-7,74 (3H, m), 7,99-8,02 (1H, m).
[Etapa 4] ácido 4-(Metoximetoxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título (1,07 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (1,12 g) obtenido en la etapa anterior 3. 1H-RMN (CDCh) 8: 2,07-2,17 (4H, m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,64 (2H, ddd, J = 8,5, 4,0, 2,0 Hz), 4,75 (2H, s), 7,62-7,64 (1H, m), 7,67-7,74 (2H, m), 8,00-8,02 (1H, m).
[Etapa 5] Etil 3-{4-(metoximetoxi)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
El compuesto del título (958 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (1,07 g) obtenido en la etapa anterior 4. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,91-2,02 (4H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,61-3,64 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,61 (2H, s), 7,62­ 7,64 (1H, m), 7,69-7,72 (2H, m), 7,99-8,02 (1H, m).
MS (m/z): 443 (M-H)-.
[Ejemplo de referencia K-28] Etil 3-{4-(tert-butoxicarbonilamino)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
Figure imgf000037_0001
A una solución mixta de 4-(tert-butoxicarbonilamino)piperidin-4-carboxilato de metilo (1,06 g) en tetrahidrofurano (11 ml) y agua (11 ml), se agregaron carbonato de sodio (1,30 g) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,09 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,66 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,42 (9H, s), 2,01-2,09 (2H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 3,17-3,26 (2H, m), 3,62 (2H, td, J = 8,9, 4,2 Hz), 3,73 (3H, s), 4,64 (1H, brs), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,67-7,75 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,0, 2,7 Hz).
[Etapa 2] ácido 4-(tert-Butoxicarbonilamino)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-carboxílico
El compuesto del título (1,46 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia K-18 usando el compuesto (1,66 g) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,43 (9H, s), 2,01­ 2,12 (2H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,57-3,67 (2H, m), 4,80 (1H, brs), 7,62-7,77 (3H, m), 7,97­ 8,04 (1H, m).
[Etapa 3] Etil 3-{4-(tert-butoxicarbonilamino)-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-3-oxopropanoato
El compuesto del título (1,23 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-1 usando el compuesto (1,46 g) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,85-1,97 (2H, brm), 2,16-2,32 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 3,51-3,61 (2H, m), 3,59 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,83 (1H, brs), 7,62-7,76 (3H, m), 7,99 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz).
[Ejemplo de referencia X-1] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000038_0001
[Etapa 1] (1E)-2,6-Diclorobenzaldehído oxima
Se suspendió 2,6-diclorobenzaldehído (1,24 g) en agua (20 ml). A la suspensión, se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (652 mg) y carbonato de sodio (488 mg), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se sometió a extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,31 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 7,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, brs), 8,38 (1H, s).
[Etapa 2] cloruro de (1Z)-2,6-Dicloro-N-hidroxibencenocarboximidoilo
A una solución del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa 1 anterior en N,N-dimetilformamida (13 ml), se añadió N-clorosuccinimida (737 mg) enfriando en un baño de agua, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,28 g), que se usó en la siguiente reacción sin purificarse.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,27-7,41 (3H, m), 9,64-9,94 (1H, m).
[Etapa 3] Metil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución de 4-metil-3-oxopentanoato de metilo (0,79 ml) en tetrahidrofurano (6 ml), se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol, 1,07 ml) en metanol (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (1,28 g) obtenida en la etapa 2 anterior en tetrahidrofurano (3 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo obtenido, seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,34 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,44 (6H, d, J = 7,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,83-3,90 (1H, m), 7,29-7,44 (3H, m).
[Etapa 4] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
A una solución del compuesto (1,34 g) obtenida en la etapa 3 anterior en metanol (10 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml), y la mezcla se agitó a 55 °C durante 9 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se volvió ácida usando ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego, el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1,11 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,43 (6H, d, J = 6,7 Hz), 3,85-3,92 (1H, m), 7,30-7,43 (3H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-1 usando ésteres disponibles comercialmente o los ésteres descritos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 7]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
[Tabla 9]
Figure imgf000041_0001
[Tabla 10]
Figure imgf000042_0001
[Tabla 11]
Figure imgf000043_0001
[Tabla 12]
Figure imgf000044_0001
[Tabla 13]
Figure imgf000045_0001
[Tabla 14]
Figure imgf000046_0001
[Tabla 15]
Figure imgf000047_0001
[Tabla 16]
Figure imgf000048_0001
[Tabla 17]
Figure imgf000049_0001
[Tabla 18]
Figure imgf000049_0002
(continuación)
Figure imgf000050_0001
[Tabla 19]
Figure imgf000050_0002
[Ejemplo de referencia X-52] ácido 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000051_0001
[Etapa 1] tert-Butil 5-(1,1-difluoroetil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldehído oxima (1,90 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadió N-clorosuccinimida (1,19 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El compuesto (3,52 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia K-16 y trietilamina (1,88 g) se añadieron a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (3,00 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,33 (9H, s), 2,20 (3H, t, J = 18,7 Hz), 7,47 (2H, s).
[Etapa 2] ácido 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Una mezcla del compuesto (3,00 g) obtenido en la etapa 1 anterior, ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se lavó con n-hexano para obtener el compuesto del título (2,07 g). 1H-RMN (CDCla) 8: 2,21 (3H, t, J = 18,4 Hz), 7,46 (2H, s).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-52 usando el éster descrito en el Ejemplo de referencia.
[Tabla 20]
Figure imgf000051_0002
[Ejemplo de referencia X-54] ácido 5-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000052_0001
[Etapa 1] Etil 5-(6-doropiridm-3-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxNato
A una solución de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldehído oxima (1,00 g) en N,N-dimetilformamida (18 ml), se añadió N-clorosuccinimida (625 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua, seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (18 ml). A esta solución, se añadieron el compuesto (1,52 g) obtenido en el Ejemplo de referencia K-13 y trietilamina (1,55 ml) en este orden, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se vertió en una solución mixta de acetato de etilo, n-hexano y agua y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,08 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,48 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 9,13 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (m/z): 431 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido 5-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
A una solución mixta del compuesto (570 mg) obtenida en la etapa anterior 1 en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (5 ml), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico 1 N (7 ml) al residuo obtenido bajo enfriamiento con hielo. El sólido depositado se recogió por filtración, se lavó con agua y n-hexano en este orden y luego se secó calentando bajo presión reducida para obtener una forma cruda del compuesto del título (497 mg), que se usó directamente en la siguiente reacción. 1H-RMN (CDCla) 8: 7,48 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,9, 2,4 Hz), 9,14 (1H, s).
MS (m/z): 403 (M+H)+.
[Ejemplo de referencia X-55] ácido 5-{3-Metil-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000053_0001
[Etapa 1] Etil 5-[1-(tert-butoxicarboml)-3-metNazetidm-3-N]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxNato A una solución de (1E)-2,4,6-triclorobenzaldehído oxima (536 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml), se añadió N-clorosuccinimida (319 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol, 0,48 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y luego, se agregó gota a gota una solución de enolato preparada mezclando una solución del compuesto (681 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia K-10 en tetrahidrofurano (7 ml) con una solución de metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol, 0,48 ml) en metanol (5 ml). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,80 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,46 (9H, s), 1,80 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,45 (2H, s).
[Etapa 2] Clorhidrato de Etil 5-(3-metilazetidin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
Al compuesto (0,80 g) obtenido en la etapa 1 anterior, se añadió ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (8 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente reacción.
[Etapa 3] Etil 5-{3-metil-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato A una suspensión del compuesto obtenido en la etapa 2 anterior en diclorometano (8 ml), se añadieron trietilamina (0,91 ml) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (470 mg) bajo enfriamiento bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (454 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,81 (3H, s), 4,08-4,21 (4H, m), 4,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, s), 7,69­ 7,75 (3H, m), 8,08 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz).
[Etapa 4] ácido 5-{3-Metil-1-[(2-nitrofenil)sulfonil]azetidin-3-il}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico El compuesto del título (312 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (334 mg) obtenido en la etapa 3 anterior.1
1H-RMN (CDCls) 8: 1,83 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, s), 7,70-7,76 (3H, m), 8,06-8,11 (1H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-55 usando los ésteres descritos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 21]
Figure imgf000054_0001
[Tabla 22]
Figure imgf000055_0002
[Ejemplo de referencia X-60] ácido 5-[1-(DimetNammo)ddobutM]-3-(2,4,6-trídorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxnico
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título (21 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-55 usando (1E)-2,4,6-triclorobenzaldehído oxima (79 mg) y el compuesto (100 mg) obtenido en la Referencia Ejemplo K-8. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,93-2,04 (1H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,48-2,55 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,79 (1H, brs), 7,44 (1H, s).
MS (m/z): 489 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido 5-[1-(tert-Butoxicarbomlammo)ddobutM]-3-(2,4,6-trídorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxnico
El compuesto del título (2,45 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (2,50 g) obtenido en la etapa 1 anterior. 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,28 (9H, brs), 1,80-1,88 (1H, m), 2,00-2,11 (1H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 7,87 (2H, s), 13,01 (1H, brs).
[Etapa 3] Clorhidrato de ácido 5-(1-Aminocidobutil)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
A una suspensión del compuesto (2,45 g) obtenida en la etapa 2 anterior en metanol (20 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió además una solución de ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron pequeñas cantidades de éter dietílico y n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,55 g).
1H-RMN (DMSO-da) 5: 1,88-1,99 (1H, m), 2,21-2,32 (1H, m), 2,67-2,75 (2H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 7,93 (2H, s), 9,20 (3H, brs).
[Etapa 4] ácido 5-[1-(DimetNammo)ciclobutM]-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxnico
A una suspensión del compuesto (1,55 g) obtenido en la etapa 3 anterior en 1,2-dicloroetano (20 ml), formaldehído (solución acuosa al 37 %, 1,45 ml), N,N-di (propan-2-ilo) Se añadieron etilamina (0,666 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (4,13 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,25 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,91-1,99 (2H, m), 2,42-2,52 (2H, m), 2,43 (6H, s), 2,71-2,80 (2H, m), 7,87 (2H, s). MS (m/z): 389 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-60 usando el éster descrito en el Ejemplo de referencia.
[Tabla 23]
Figure imgf000056_0002
[Ejemplo de referencia X-62] ácido 5-(1-{Metil-[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}ciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000056_0001
[Etapa 1] Clorhidrato de Etil 5-(1-aminociclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-60 en diclorometano (5 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente reacción.
[Etapa 2] Etil 5-(1-{[(2-mtrofeml)sulfoml]ammo}ddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxMato A una suspensión del compuesto obtenido en la etapa anterior 1 en diclorometano (20 ml), se añadieron trietilamina (0,848 ml) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (0,452 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron además trietilamina (0,283 ml) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (0,206 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,66 g), que se usó directamente en la siguiente reacción.
[Etapa 3] Etil 5-[(1-{metil-[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}cidobutil)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato A una solución del compuesto (53 mg) obtenido en la etapa 2 anterior en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron yoduro de metilo (0,017 ml) e hidruro de sodio (55 % de aceite, 6 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (31 mg).
1H-RMN (CDCla) 6: 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,71-1,83 (1H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 2,83-2,93 (2H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, s), 7,57-7,71 (3H, m), 7,92-7,95 (1H, m).
[Etapa 4] ácido 5-(1-{Metil-[(2-nitrofenil)sulfonil]amino}ciclobutil)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto obtenido en la etapa anterior 3. El compuesto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en los Ejemplos de referencia X-60 y X-62 usando los ésteres descritos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 24]
Figure imgf000057_0001
[Ejemplo de referencia X-65] ácido 5-{1-[(tert-Butoxicarboml)(prop-2-en-1-M)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxflico
Figure imgf000058_0001
[Etapa 1] Etil 5-{1-[(tert-butoxicarbonil) (prop-2-en-1-N)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una suspensión de hidruro de sodio (55 % de aceite, 0,260 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió el compuesto (1,46 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-60, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió bromuro de alilo (1,80 g) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,871 g).
1H-RMN (CDCh) 8: 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 1,86-1,96 (2H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,16-4,23 (2H, m), 5,19-5,30 (2H, m), 5,94-6,05 (1H, m), 7,44 (2H, s). MS (m/z): 529 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido 5-{1-[(tert-Butoxicarbonil)(prop-2-en-1-il)amino]cidobutil}-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (0,871 g) obtenido en la etapa anterior 1. El compuesto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,40 (9H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,66-2,76 (2H, m), 2,89­ 2,99 (2H, m), 4,04-4,08 (2H, m), 5,21-5,27 (2H, m), 5,89-5,98 (1H, m), 7,43 (2H, s).
[Ejemplo de referencia X-66] ácido 5-[1-(DimetNammo)ddopropN]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxílico
[Etapa 1] Etil 5-[1-(tert-butoxicarbomlammo)ddopropM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxMato El compuesto del título (3,32 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-55 usando (1E)-2,4,6-triclorobenzaldehído oxima (2,42 g) y el compuesto (2,93 g) obtenido en la Referencia Ejemplo K-7. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (9H, s), 1,40-1,44 (2H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,03 (1H, brs), 7,43 (2H, s).
MS (m/z): 475 (M+H)+.
[Etapa 2] Clorhidrato de Etil 5-(1-ammociclopropM)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxNato
El compuesto del título (2,40 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-62 usando el compuesto (3,32 g) obtenido en la etapa 1 anterior. 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,68-1,72 (4H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,96 (2H, s), 9,14 (3H, brs).
[Etapa 3] Etil 5-[1-(dimetilamino)cidopropil]-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (584 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-60 usando el compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa 2 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,21 (4H, m), 2,38 (6H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,44 (2H, s).
[Etapa 4] ácido 5-[1-(Dimetilamino)ciclopropil]-3-(2, 4, 6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (584 mg) obtenido en la etapa anterior 3. El compuesto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción.
[Ejemplo de referencia X-67] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000059_0001
[Etapa 1] Metil 3-(3-hidroxioxetan-3-il)prop-2-inoato
A una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (solución de 1,09 moles en tetrahidrofurano, 9,2 ml), se añadió gota a gota una solución de propiolato de metilo (0,83 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió oxetan-3-ona (360 mg) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1,5 horas y luego se vertió en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se agitó vigorosamente. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (152 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 2,76 (1H, s), 3,82 (3H, s), 4,73 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,88 (2H, d, J = 6,7 Hz).
[Etapa 2] Metil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (190 mg) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-1 en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió N-clorosuccinimida (134 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución de trietilamina (0,34 ml) y el compuesto (152 mg) obtenido en la etapa 1 anterior en N,N dimetilformamida (2 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (281 mg).
1H-RMN (CDCh) 8: 3,66 (3H, s), 4,97 (2H, d, J = 7,7 Hz), 5,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 5,87 (1H, s), 7,36-7,46 (3H, m).
[Etapa 3] Metil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(3-metoxioxetan-3-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (124 mg) obtenida en la etapa 2 anterior en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron yoduro de metilo (0,050 ml) e hidruro de sodio (55 % de aceite, 22 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (93,3 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 3,23 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,98 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,18 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,34-7,50 (3H, m).
[Etapa 4] ácido 3-(2,6-Diclorofeml)-5-(3-metoxioxetan-3-M)-1,2-oxazol-4-carboxflico
El compuesto del título (67 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (73 mg) obtenido en la etapa anterior 3. 1H-RMN (CDCla) 8: 3,26 (3H, s), 4,97 (2H, d, J = 7,7 Hz), 5,18 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,36-7,46 (3H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-67.
[Tabla 25]
Figure imgf000060_0001
[Ejemplo de referencia X-70] ácido 5-(3-Fluorooxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000061_0001
[Etapa 1] tert-Butil 3-(3-hidroxioxetan-3-il)prop-2-inoato
El compuesto del título (8,25 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-67 usando oxetan-3-ona (3,0 g).
H-RMN (CDCla) 8: 1,51 (9H, s), 3,16 (1H, s), 4,72 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,89 (2H, d, J = 6,7 Hz).
[Etapa 2] tert-Butil 5-(3-hidroxioxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (1,27 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (861 mg) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,25 (9H, s), 4,96 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,33 (1H, s), 7,47 (2H, s).
[Etapa 3] tert-Butil 5-(3-fluorooxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (87 mg) obtenido en la etapa 2 anterior en diclorometano (1 ml), se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,030 ml) a -78 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que arriba durante 30 minutos y luego se agitó a 0 °C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (66 mg).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,31 (9H, s), 5,18 (2H, dd, J = 20,9, 8,8 Hz), 5,26 (2H, dd, J = 22,4, 8,5 Hz), 7,47 (2H, s).
[Etapa 4] ácido 5-(3-Fluorooxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título (57 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-52 usando el compuesto (66 mg) obtenido en la etapa 3 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 5,18 (2H, dd, J = 22,1, 9,4 Hz), 5,28 (2H, dd, J = 22,4, 9,1 Hz), 7,47 (2H, s).
[Ejemplo de referencia X-71] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-[1-(metoximetoxi)-1-metiletil]-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000062_0001
[Etapa 1] Etil 4-hidroxi-4-metilpent-2-inoato
El compuesto del título (1,64 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-67 usando propiolato de etilo (1,02 ml).
H-RMN (CDCh) 8: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,57 (6H, s), 2,05 (1H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz).
[Etapa 2] Etil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (627 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (781 mg) obtenido en la etapa 1 anterior.
1H-RMN (CDCh) 8: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (6H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,96 (1H, s), 7,33-7,43 (3H, m).
[Etapa 3] Etil 3-(2,6-diclorofenil)-5-[1-(metoximetoxi)-1-metiletil]-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (304 mg) obtenida en la etapa 2 anterior en N,N-dimetilformamida (3 ml), se agregaron clorometil metil éter (0,13 ml) e hidruro de sodio (55 % de aceite, 77 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (317 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 0,93 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86 (6H, s), 3,36 (3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,78 (2H, s), 7,31-7,45 (3H, m).
[Etapa 4] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-[1-(metoximetoxi)-1-metiletil]-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título (296 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (317 mg) obtenido en la etapa 3 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,89 (6H, s), 3,44 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,33-7,43 (3H, m).
[Ejemplo de referencia X-72] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2-metiloxetan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000063_0001
[Etapa 1] 4-[tert-Butil(dimetil)silil]oxibutan-2-ona
A una solución de 4-hidroxibutan-2-ona (881 mg) en diclorometano (26 ml), se añadieron trietilamina (4,2 ml), 4-dimetilaminopiridina (244 mg) y tert-butildimetilclorosilano (1,81 g) en este orden bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,63 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,3 Hz).
[Etapa 2] Etil 6-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-4-hidroxi-4-metilhex-2-inoato
El compuesto del título (1,09 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (809 mg) obtenido en la etapa 1 anterior. 1H-RMN (CDCla) 8: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (6H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,96 (1H, s), 7,33-7,43 (3H, m).
[Etapa 3] Etil 5-[3-[tert-butil(dimetil)silil]oxi-1-hidroxi-1-metilpropil]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (850 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (1,09 g) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,89 (9H, s), 1,74 (3H, s), 2,22 (1H, td, J = 14,5, 7,5 Hz), 2,32 -2,40 (1H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,90 (1H, s), 7,32-7,46 (3H, m).
[Etapa 4] Etil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(1,3-dihidroxi-1-metilpropil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución mixta del compuesto (434 mg) obtenida en la etapa anterior 3 en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml), se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (223 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (293 mg).1
1H-RMN (CDCls) 8: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,74 (3H, s), 2,17-2,25 (1H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 2,70 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,76-3,85 (1H, m), 3,88-3,96 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,47 (1H, s), 7,34-7,44 (3H, m).
[Etapa 5] Etil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(2-metiloxetan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (355 mg) obtenida en la etapa anterior 4 en diclorometano (5 ml), se añadieron trietilamina (0,18 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,090 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura como arriba durante 15 minutos. Se añadieron tetrahidrofurano (20 ml) y tert-butóxido de potasio (426 mg) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (55,2 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,96 (3H, s), 2,97 (1H, dt, J = 14,5, 5,9 Hz), 3,22 (1H, dt, J = 14,5, 5,7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,66-4,73 (2H, m), 7,32-7,43 (3H, m).
[Etapa 6] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(2-metiloxetan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título (68 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (95 mg) obtenido en la etapa 5 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 2,03 (3H, s), 3,05­ 3,14 (1H, m), 3,20 (1H, ddd, J = 13,8, 7,1, 4,7 Hz), 4,88 (1H, dt, J = 11,3, 4,5 Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 7,33-7,44 (3H, m).
[Ejemplo de referencia X-73] ácido 5-[3-Metoxi-1-(2-nitrofenil)sulfonilazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000064_0001
[Etapa 1] tert-Butil 3-(3-etoxi-3-oxo-1-propinil)-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato
El compuesto del título (758 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-67 usando 3-oxoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (856 mg). 1H-RMN (CDCh) 8: 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9H, s), 2,87 (1H, brs), 4,05 (2H, d, J = 9,1 Hz), 4,23-4,30 (4H, m).
[Etapa 2] Etil 5-[1-(tert-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato El compuesto del título (876 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (758 mg) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 4,43-4,56 (2H, m), 6,09 (1H, s) 7,47 (2 H, s).
[Etapa 3] Etil 5-[1-(tert-butoxicarbonil)-3-metoxiazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato El compuesto del título (732 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia X-67 usando el compuesto (876 mg) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 3,20 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, d, J = 10,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 10,3 Hz), 7,46 (2H, s).
[Etapa 4] Clorhidrato de Etil 5-(3-metoxiazetidm-3-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia X-62 usando el compuesto (732 mg) obtenido en la etapa anterior 3. El compuesto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción.
[Etapa 5] Etil 5-[3-metoxi-1-(2-nitrofenil)sulfonilazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato El compuesto del título (831 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia X-62 usando el compuesto obtenido en la etapa 4 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,17 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,76 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,71-7,76 (3H, m), 8,07­ 8,12 (1H, m).
[Etapa 6] ácido 5-[3-Metoxi-1-(2-nitrofenil)sulfonilazetidin-3-il]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico El compuesto del título (674 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (831 mg) obtenido en la etapa 5 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 3,20 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,75 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,47 (2H, s), 7,72-7,78 (3H, m), 8,07-8,12 (1H, m).
[Ejemplo de referencia X-74] ácido 3-(2,6-Dicloro-4-ciclopropilfenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000065_0001
[Etapa 1] Etil 3-(2,6-dicloro-4-ciclopropilfenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una suspensión del compuesto (1,69 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-49, triciclohexilfosfina (200 mg), ácido ciclopropilborónico (368 mg) y fosfato tripotásico (2,27 g) en tolueno (17,8 ml) y agua (3,6 ml), se añadió acetato de paladio (80 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,09 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 0,74-0,78 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,05-1,10 (2H, m), 1,86-1,99 (7H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,09 (2H, s).
MS (m/z): 386 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido 3-(2,6-Dicloro-4-ciclopropilfenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título (655 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (1,09 g) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCla) 8: 0,78 (2H, ddd, J = 5,7, 4,2, 2,1 Hz), 1,05-1,11 (2H, m), 1,87-1,99 (7H, m), 7,09 (2H, s).
[Ejemplo de referencia X-75] ácido 3-(tert-Butil)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
Figure imgf000066_0001
[Etapa 1] 1,3,5-Tricloro-2-etinilbenceno
A una solución de 2,4,6-triclorobenzaldehído (1,68 g) en metanol (80 ml), se añadieron carbonato de potasio (2,22 g) y (1-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (1,44 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,35 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 3,71 (1H, s), 7,37 (2H, s).
[Etapa 2] Etil 3-(2,4,6-triclorofenil)prop-2-inoato
A una solución del compuesto (1,35 g) obtenida en la etapa anterior 1 en tetrahidrofurano (14 ml), se añadió n-butil litio (solución de 1,58 moles en n-hexano, 4,6 ml) a -78 °C, y la mezcla se mezcló se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 30 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (0,82 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 1,5 horas y luego se vertió en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se agitó vigorosamente. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (732 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,39 (2H, s).
[Etapa 3] (1E)-2,2-Dimetilpropanal oxima
A una solución de 2,2-dimetilpropanal (2,0 ml) en etanol (11 ml), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (1,4 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (45 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (790 mg). 1H-RMN (CDCh) 8: 1,11 (9H, s), 7,35 (1H, s), 7,77 (1H, brs).
[Etapa 4] Cloruro de (1Z)-N-Hidroxi-2,2-dimetilpropanimidoilo
A una solución del compuesto (303 mg) obtenida en la etapa 3 anterior en N,N-dimetilformamida (6 ml), se añadió N-clorosuccinimida (401 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (473 mg).1
1H-RMN (CDCls) 8: 1,26 (9H, s), 7,52 (1H, s).
[Etapa 5] Etil 3-(tert-butil)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (278 mg) obtenido en la etapa 2 anterior y el compuesto (407 mg) obtenido en la etapa 4 anterior en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió lentamente trietilamina (0,83 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se agitó a 50 °C durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (406 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 (9H, s), 4,12 (3H, q, J = 7,1 Hz), 7,45 (2H, s).
[Etapa 6] ácido 3-(tert-Butil)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxílico
El compuesto del título (211 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo de referencia X-1 usando el compuesto (406 mg) obtenido en la etapa 5 anterior. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,52 (9H, s), 7,45 (2H, s).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia X-75.
[Tabla 26]
Figure imgf000067_0002
[Ejemplo de referencia E-1] tert-Butil (E)-3-(1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000067_0001
A una solución de 1H-indol-4-carbaldehído (30 g) en N,N-dimetilformamida (300 ml), se agregaron dietilfosfonoacetato de tert-butilo (53,4 ml) y carbonato de potasio (60 g), y la mezcla se agitó a 80 °C por 9,5 horas. Después de enfriar, se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida. Se añadió n-hexano al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego, la suspensión se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (41,3 g).1
1H-RMN (CDCls) 8: 1,56 (9H, s), 6,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,84 (1H, brs), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,32 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,32 (1H, brs).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia E-1.
[Tabla 27]
Figure imgf000068_0003
[Ejemplo de referencia E-3] tert-Butil (E)-3-(3-fluoro-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000068_0001
[Etapa 1]
A una solución mixta del compuesto (1,60 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-1 en acetona (13 ml) y acetonitrilo (20 ml), bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo [2.2. 2]octano (2,70 g) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua (50 ml) y solución salina saturada (50 ml) en este orden y luego se secó sobre anhidro. sulfato de sodio. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (74 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,56 (9H, s), 6,51 (1H, dd, J = 15,7, 1,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,7, 1,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9, 3,9 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,70 (1H, brs), 8,26 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 260 (M-H)-.
[Ejemplo de referencia E-4] tert-Butil (E)-3-(3-cloro-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000068_0002
A una solución del compuesto (1,20 g) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-1 en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió N-clorosuccinimida (659 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,25 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,56 (9H, s), 6,41 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, brs), 8,90 (1H, d, J = 15,7 Hz).
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia E-4.
[Tabla 28]
Figure imgf000069_0003
[Ejemplo de referencia E-6] tert-Butil (E)-3-(3-formil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000069_0001
A una solución de N,N-dimetilformamida (0,883 g) en 1,2-dicloroetano (65 ml), se añadió una solución de cloruro de oxalilo (1,3 ml) en 1,2-dicloroetano (7 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 20 minutos. El compuesto (2,45 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-1 se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio al 10 % (50 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 2 horas. Después de la separación en dos capas, la capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,99 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,59 (9H, s), 6,41 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,9, 3,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,21 (2H, d, J = 16,3 Hz), 10,03 (1H, s).
MS (m/z): 270 (M-H)-
[Ejemplo de referencia E-7] tert-Butil 2-(1H-indol-4-il)cidopropanocarboxilato
Figure imgf000069_0002
Se disolvió yoduro de trimetilsulfoxonio en dimetilsulfóxido (2 ml). A la solución, se añadió tert-butóxido de potasio (138 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto (150 mg) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-1 se añadió a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió solución salina saturada a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (66,9 mg). 1H-RMN (CDCh) 8: 1,37-1,43 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,56-1,62 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 6,67-6,70 (1H, m), 6,73-6,77 (1H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 8,23 (1H, br). MS (ESI): 258 (M+H)+,
[Ejemplo de referencia E-8] tert-Butil (E)-3-(3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000070_0001
A una solución de 4-bromo-3-metil-1H-indol (15 g) en N,N-dimetilformamida (500 ml), N,N-di (propan-2-il) etilamina (18,7 ml), se añadieron tris(2-metilfenil) fosfina (2,2 g), acetato de paladio (0,8 g) y acrilato de tert-butilo (15,7 ml), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 8 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida, se añadió n-hexano al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego, la suspensión se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (15,6 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,56 (9H, s), 2,56 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,15 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99 (1H, brs), 8,49 (1H, d, J = 15,7 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de referencia E-8.
[Tabla 29]
Figure imgf000070_0002
(continuación)
Figure imgf000071_0002
[Ejemplo de referencia E-13] tert-Butil 3-(3-metil-1H-indol-4-il)propanoato
Figure imgf000071_0001
[Etapa 1]
A una solución del compuesto (364 mg) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-8 en acetato de etilo (10 ml), se añadió un catalizador de paladio-carbono al 10 % (húmedo, 152 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (306 mg).1 1H-RMN (CDCla) 8: 1,45 (9H, s), 2,51 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,58-2,64 (2H, m), 3,31-3,37 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,94 (1H, q, J = 1,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (1H, brs).
[Ejemplo de referencia E-14] tert-Butil (E)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000072_0001
[Etapa 1] 4-Bromo-7-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído
El compuesto del título (502 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-6 usando 4-bromo-7-fluoro-1H-indol (1,10 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 6,91 (1H, dd, J = 10,0, 8,2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 4,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,92 (1H, s).
MS (m/z): 242 (M+H)+.
[Etapa 2] 4-Bromo-7-fluoro-3-metil-1H-indol
A una solución mixta del compuesto (500 mg) obtenida en la etapa anterior 1 en tolueno (10 ml) y tetrahidrofurano (2 ml), hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (solución al 65 % en tolueno, 1,89 ml) se agregó bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (357 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 2,54 (3H, s), 6,73 (1H, dd, J = 10,3, 8,5 Hz), 7,00-7,03 (1H, brm), 7,12 (1H, dd, J = 8,5, 4,2 Hz), 8,12 (1H, brs).
MS (m/z): 228 (M+H)+.
[Etapa 3] tert-Butil (E)-3-(7-fluoro-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (366 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-8 usando el compuesto (354 mg) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,55 (9H, s), 2,54 (3H, s), 6,33 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 10,6, 8,2 Hz), 7,05-7,05 (1H, brm), 7,33 (1H, dd, J = 8,5, 4,8 Hz), 8,14 (1H, brs), 8,40 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Ejemplo de referencia E-15] tert-Butil (E)-3-(3-acetil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000072_0002
[Etapa 1] 1-(4-Bromo-1H-indol-3-il)etanona
A una solución de 4-bromo-1H-indol (1,96 g) en diclorometano (20 ml), se añadieron cloruro de acetilo (1,18 g) y tetracloruro de estaño (solución 1,0 mol en diclorometano, 15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y Celite a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se filtró. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con diclorometano/n-hexano para obtener el compuesto del título (2,02 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 2,62 (3H, s), 7,11-7,14 (1H, m), 7,36-7,38 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,79-7,81 (1H, m), 8,63 (1H, brs).
[Etapa 2] tert-Butil (E)-3-(3-acetil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (2,02 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-8 usando el compuesto (2,02 g) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCla) 5: 1,57 (9H, s), 2,58 (3H, s), 6,31 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,98-7,99 (1H, m), 8,83 (1H, s), 9,24 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Ejemplo de referencia E-16] tert-Butil (E)-3-(3-etil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
Figure imgf000073_0001
[Etapa 1] 4-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol
A una solución de 4-bromo-1H-indol (6,18 g) en tolueno (50 ml), se agregaron una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (24,6 g) y cloruro de p-sulfonilo (6,4 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con diclorometano/n-hexano para obtener el compuesto del título (9,33 g). 1H-RMN (CDCh) 5: 2,35 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,16-7,18 (1H, m), 7,24 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 2] 1-[4-Bromo-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol-3-il]etanona
Al diclorometano (60 ml), se añadieron cloruro de aluminio (10,7 g) y anhídrido acético (5,44 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de la confirmación de que el cloruro de aluminio se disolvió, el compuesto (9,33 g) obtenido en la etapa 1 anterior se añadió al mismo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con diclorometano/n-hexano para obtener el compuesto del título (9,15 g).1
1H-RMN (CDCls) 5: 2,38 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,20-7,22 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, s).
[Etapa 3] 4-Bromo-3-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-indol
A una solución mixta de ácido trifluoroacético (20 ml) y diclorometano (15 ml), se añadieron el compuesto (8,01 g) obtenido en la etapa anterior 2 y borohidruro de sodio (7,72 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. temperatura por 4 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo/diclorometano) para obtener el compuesto del título (6,61 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,35 (3H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36-7,37 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,1 Hz).
[Etapa 4] 4-Bromo-3-etil-1H-indol
Una mezcla del compuesto (1,10 g) obtenido en la etapa 3 anterior, magnesio (0,29 g), cloruro de amonio (83,8 mg) y metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,51 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,97-7,02 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 8,01 (1H, brs).
[Etapa 5] tert-Butil (E)-3-(3-etil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (1,21 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-8 usando el compuesto (1,23 g) obtenido en la etapa anterior 4. 1H-RMN (CDCh) 5: 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,56 (9H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,05-7,06 (1H, m), 7,15-7,17 (1H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 8,02 (1H, brs), 8,44 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Ejemplo de referencia E-17] tert-Butil (2E)-(3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
Figure imgf000074_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
A una solución de dietilfosfonoacetato de tert-butilo (1,12 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 190 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de 1-(2,2-dimetilpropanoil)-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ona [Tetrahedron Lett., 39, 8729-8732 (1998)] (1,01 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (490 mg).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,52 (9H, s), 1,55 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,44 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 8,33 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-(3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
A una solución mixta del compuesto (490 mg) obtenida en la etapa 1 anterior en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (3 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (298 mg).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,55 (9H, s), 2,98-3,03 (2H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 6,45 (1H, t, J = 1,5 Hz), 6,94-6,95 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,93 (1H, brs).
[Ejemplo de referencia E-18] tert-Butil 1,3,4,5-tetrahidrobenzo[cd]indol-5-ilacetato
Figure imgf000075_0001
[Etapa 1]
El compuesto del título (90 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-13 usando el compuesto (149 mg) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo de referencia E-17.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,49 (9H, s), 1,86-1,96 (1H, m), 2,08-2,21 (1H, m), 2,44 (1H, dd, J = 14,8, 8,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 14,5, 6,0 Hz), 2,82-2,97 (2H, m), 3,47-3,58 (1H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,86 (1H, brs).
[Ejemplo de referencia E-19] tert-Butil (2E)-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-benzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
Figure imgf000075_0002
[Etapa 1] acido 3-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)propanoico
Una mezcla de 5-fluoro-1H-indol (2,03 g), ácido acético (15 ml) y ácido acrílico (2,27 ml) se agitó a 90 °C durante 3 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N al residuo obtenido, y la mezcla se agitó. Luego, la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con éter dietílico, y la capa acuosa obtenida se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2,37 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 2,76 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,90-6,99 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22­ 7,28 (2H, m), 7,98 (1H, brs).
[Etapa 2] ácido 3-[1-(2,2-Dimetilpropanoil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]propanoico
A una solución del compuesto (2,37 g) obtenida en la etapa 1 anterior en tetrahidrofurano (57 ml), se añadió n-butillitio (solución 1,6 mol en n-hexano, 14,6 ml) a -78 °C bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 5 minutos. Se añadió cloruro de pivaloilo (1,51 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener una forma cruda del compuesto del título (3,21 g), que se usó en la siguiente reacción sin purificarse.
[Etapa 3] 1-(2,2-Dimetilpropanoil)-6-fluoro-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-ona
A una solución del compuesto (2,85 g) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (24,5 ml), se añadió cloruro de tionilo (2,86 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (24,5 ml) para preparar una solución de cloruro de ácido.
A una solución de cloruro de aluminio (2,87 g) en diclorometano (24,5 ml), se añadió cloruro de cloroacetilo (2,57 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de nitrógeno. Posteriormente, la solución de cloruro de ácido preparada se añadió a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas. La solución de reacción se añadió a hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (662 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,53 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, q, J = 4,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 10,9, 9,1 Hz), 7,63 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J = 8,8, 3,9 Hz).
[Etapa 4] tert-Butil (2E)-[1-(2,2-dimetilpropanoil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-benzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
El compuesto del título (192 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-17 usando el compuesto (662 mg) obtenido en la etapa 3 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,51 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,69 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 11,8, 8,8 Hz), 7,48 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 9,1, 3,6 Hz).
[Etapa 5] tert-Butil (2E)-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-benzo[cd]indol-5(1H)-ilidenetanoato
El compuesto del título (146 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo de referencia E-17 usando el compuesto (192 mg) obtenido en la etapa 4 anterior.
1H-RMN (CDCls) 8: 1,55 (9H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,70 (1H, s), 6,89-6,99 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 7,91 (1H, brs).
[Ejemplo de referencia E-20] tert-Butil 6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato
Figure imgf000076_0001
[Etapa 1] Metil 5-[(1E)-4-metoxi-4-oxobut-1-en-1-il]-1H-indol-4-carboxilato
A una solución de 5-bromo-1H-indol-4-carboxilato de metilo (WO2004/063198) (1,21 g) en N,N-dimetilformamida (9,5 ml), N,N-di(propan-2-il)etilamina (2,49 ml), se agregaron tris(2-metilfenil)fosfina (580 mg), acetato de paladio (214 mg) y butil-3-enoato de metilo (1,07 ml), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno utilizando un aparato de microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (990 mg).
1H-RMN (CDCla) 5: 3,32 (2H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,20 (1H, dt, J = 15,7, 7,3 Hz), 6,83 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,02-7,53 (4H, m), 8,29 (1H, brs).
[Etapa 2] Metil 5-(4-metoxi-4-oxobutil)-1H-indol-4-carboxilato
El compuesto del título (850 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo de referencia E-13 usando el compuesto (990 mg) obtenido en la etapa anterior 1. iH-RMN (CDCla) 5: 1,99 (2H, tt, J = 7,9, 7,9 Hz), 2,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,66 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,81-6,84 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, brs).
[Etapa 3] 1-tert-Butil 4-metil 5-(4-metoxi-4-oxobutil)indol-1,4-dicarboxilato
A una solución del compuesto (850 mg) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (15 ml), se agregaron trietilamina (0,86 ml), 4-dimetilaminopiridina (38 mg) y dicarbonato de di-tert-butilo (809 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (1,00 g).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,67 (9H, s), 1,93-2,02 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 4] 3-tert-Butil 8-metil 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-3,8-dicarboxilato
A una solución de di (propan-2-il) amida de litio (solución 1,09 mol en tetrahidrofurano, 7,33 ml), se añadió gota a gota una solución del compuesto (1,00 g) obtenido en la etapa 3 anterior en tetrahidrofurano (5 ml)-78 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en una solución mixta de acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N y se agitó vigorosamente, y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (809 mg).
[Etapa 5] Metil 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato
A una solución del compuesto (809 mg) obtenida en la etapa 4 anterior en diclorometano (7,9 ml), se añadió ácido trifluoroacético (7,9 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (695 mg). 1H-RMN (CDCls) 5: 2,38-2,48 (1H, m), 2,52-2,64 (1H, m), 3,06-3,24 (2H, m), 3,74 (1H, dd, J = 10,3, 4,8 Hz), 3,82 (3H, s), 7,23­ 7,28 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 6] Metil 6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato
El compuesto (547 mg) obtenido en la etapa 5 anterior se disolvió mediante la adición de acetato de etilo (5 ml), metanol (10 ml), diclorometano (3 ml) y ácido acético (0,13 ml), y luego, se agregó un catalizador de paladio-carbono al 5 % (húmedo, 547 mg) a la solución bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 7 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, luego se purgó con nitrógeno y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (111 mg).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,86-1,98 (1H, m), 2,24-2,33 (1H, m), 2,85 (1H, tdd, J = 11,2, 5,5, 2,9 Hz), 2,92-2,99 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J = 16,6, 11,2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s), 6,53 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 8,13 (1H, brs).
[Etapa 7] ácido 6,7,8,9-Tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxílico
A una solución mixta del compuesto (111 mg) obtenida en la etapa 6 anterior en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N al residuo obtenido, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (104 mg).1
1H-RMN (CDCls) 5: 1,90-2,02 (1H, m), 2,29-2,38 (1H, m), 2,91 (1H, tdd, J = 10,9, 5,5, 2,9 Hz), 2,95-3,02 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 16,9, 10,3 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 8,14 (1H, brs).
[Etapa 8] tert-Butil 6,7,8,9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-carboxilato
A una suspensión del compuesto (104 mg) obtenido en la etapa 7 anterior en tolueno (5 ml), se añadió N,N-dimetilformamida di-tert-butilacetal (1,2 ml) a 70 °C, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 45 minutos. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (82 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,50 (9H, s), 1,80-1,93 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,72 (1H, tdd, J = 11,2, 5,4, 2,8 Hz), 2,90-2,97 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J = 16,6, 10,6 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 16,9, 5,4 Hz), 6,53 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 8,12 (1H, brs).
[Ejemplo 1] ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metNoxetan-3-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000078_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (10,2 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-11 en diclorometano (100 ml), se añadieron N,N-di(propan-2-il)amina (7,6 ml) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (7,3 ml) gota a gota en este orden bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/diclorometano) para obtener el compuesto del título (11,4 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,92 (3H, s), 4,70 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,21 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,46 (2H, s).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(3-metMoxetan-3-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (4,98 g) obtenida en el Ejemplo de referencia E-1 en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadió lentamente hidruro de sodio (55 % de aceite, 936 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó.a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una solución del compuesto (10,3 g) obtenida en la etapa 1 anterior en N,N-dimetilformamida (50 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (11,9 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,55 (9H, s), 1,92 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,12 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,45 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,31 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (11,9 g) obtenida en la etapa 2 anterior en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió ácido fórmico (120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida, y se añadió una solución mixta de n-hexano/diclorometano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (7,61 g).
1H-RMN (CDCh) 8: 1,93 (3H, s), 4,62 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,13 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,32 (2H, s), 7,40 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,34 (1H, d, J = 7,9 Hz). MS (m/z): 531 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 30]
Figure imgf000079_0001
[Tabla 31]
Figure imgf000080_0001
[Tabla 32]
Figure imgf000080_0002
(continuación)
Figure imgf000081_0002
[Ejemplo 10] ácido (2E)-3-(3-MetiM-{[5-(1-metMcidobutM)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000081_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-(1-metMddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxMato
El compuesto del título (0,123 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el compuesto (0,109 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-14. 1H-RMN (CDCh) 5: 1,72 (3H, s), 1,92-2,01 (1H, m), 2,14-2,30 (3H, m), 2,72-2,82 (2H, m), 7,44 (2H, s). MS (m/z): 526 (M+H)+,
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(3-metiM-{[5-(1-metMddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (0,103 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto (0,123 g) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (0,054 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8. 1H-RMN (CDCla) 5: 1,54 (9H, s), 1,67 (3H, s), 1,88-2,22 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,56-2,63 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,29-7,33 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 599 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(3-Metil-1-{[5-(1-metilciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,100 g) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo obtenido, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,072 g).
1H-RMN (CDCI3) 5: 1,68 (3H, s), 1,88-2,17 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 15,7 Hz).
MS (m/z): 543 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 33]
Figure imgf000082_0001
[Tabla 34]
Figure imgf000083_0001
[Tabla 35]
Figure imgf000083_0002
(continuación)
Figure imgf000084_0001
[Tabla 36]
Figure imgf000084_0002
[Ejemplo 21] ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-M)-3-(2,4,6-tridorofenM)-1,2-oxazol-4-N]carbonM}-3-metiMH-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000085_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (200 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia X-20 y N,N-dimetilformamida (10 pl) en diclorometano (6 ml), se añadió cloruro de oxalilo (216 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener cloruro de ácido.
A una solución del compuesto (218 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8, N,N-di(propan-2-il) etilamina (0,19 ml) y 4-dimetilaminopiridina (7,0 mg) en diclorometano (3 ml), se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido en diclorometano (3 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución mixta de n-hexano, acetato de etilo y agua y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (171 mg). 1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 1,88 (6H, d, J = 21,8 Hz), 2,41 (3H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,98 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,35 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,9 Hz). MS (m/z): 591 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido (2E)-3-(1-{ [5-(2-Fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (110 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (170 mg) obtenido en la etapa 1 anterior.1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,88 (6H, d, J =21,8 Hz), 2,42 (3H, d, J = 1,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,02 (1H, s), 7,35 (3H, t, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,48 (2H, dd, J = 13,0, 6,5 Hz).
MS (m/z): 535 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 37]
Figure imgf000086_0001
[Tabla 38]
Figure imgf000086_0002
(continuación)
Figure imgf000087_0001
[Tabla 39]
Figure imgf000087_0002
(continuación)
Figure imgf000088_0001
[Tabla 40]
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0001
[Tabla 41]
Figure imgf000089_0002
[Tabla 42]
Figure imgf000090_0001
[Tabla 43]
Figure imgf000090_0002
(continuación)
Figure imgf000091_0001
[Tabla 44]
Figure imgf000091_0002
(continuación)
Figure imgf000092_0001
[Tabla 45]
Figure imgf000092_0002
[Tabla 46]
Figure imgf000093_0001
[Tabla 47]
Figure imgf000093_0002
(continuación)
Figure imgf000094_0001
[Tabla 48]
Figure imgf000094_0002
(continuación)
Figure imgf000095_0001
[Tabla 49]
Figure imgf000095_0002
[Tabla 50]
Figure imgf000096_0001
[Tabla 51]
Figure imgf000096_0002
(continuación)
Figure imgf000097_0001
[Tabla 52]
Figure imgf000097_0002
[Tabla 53]
Figure imgf000098_0002
[Ejemplo 71] ácido (2E)-3-(3-Cid opropiM-{[5-(2-fluoropropan-2-M)-3-(2,4,6-tNd orofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000098_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(3-bromo-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (3,27 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando el compuesto (2,08 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-20 y el compuesto (1,90 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-5. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,55 (9H, s), 1,89 (6H, d, J = 21,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,29-7,41 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,88 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(3-ciclopropil-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto (1,50 g) obtenido en la etapa anterior 1, ácido ciclopropilborónico (0,216 g), fosfato tripotásico (1,45 g), triciclohexilfosfina (0,128 g) y acetato de paladio (51,3 mg) se suspendieron en tolueno (30 ml) y agua (0,1 ml), y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de dejar que se enfriara, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (863,9 mg), 1H-RMN (CDCla) 8: 0,54-0,59 (2H, m), 1,01 (2H, dd, J = 8,2, 1,5 Hz), 1,54 (9H, s), 1,87 (6H, d, J = 21,2 Hz), 1,88-1,99 (0H, m), 6,38 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,87 (1H, s), 7,29-7,36 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,74 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(3-Ciclopropil-1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (547,0 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (863,9 mg) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCh) 8: 0,55-0,60 (2H, m), 1,01-1,05 (2H, m), 1,87 (6H, d, J = 21,8 Hz), 1,88-1,97 (7H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,91 (1H, s), 7,33-7,38 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,97 (1H, d, J = 15,7 Hz).
MS (m/z): 559 (M-H)-[Ejemplo 72] ácido (2E)-3-(1-{[5-(tert-ButN)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-(difluorometN)-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000099_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(tert-butM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-formiMH-mdol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (1,95 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando el compuesto (1,20 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-5 y el compuesto (0,93 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-6. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,50 (9H, s), 1,58 (9H, s), 6,37 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,27-7,28 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,90 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,88 (1H, d, J = 16,3 Hz), 9,96 (1 H, s). MS (m/z): 545 (M+H)+,
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(tert-butN)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-(difluorometN)-1H-indol-4-M]prop-2-enoato
A una solución del compuesto (300 mg) obtenida en la etapa anterior 1 en diclorometano (5 ml), se añadió trifluoruro de dietilamino azufre (0,36 ml) bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que anterior durante 4 horas y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución mixta de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (282 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,47 (9H, s), 1,55 (9H, s), 6,37 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,89 (1H, t, J = 55,0 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,9, 3,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 1,8, 0,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,3 Hz).
MS (m/z): 623 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(1-{[5-(tert-Butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-(difluorometil)-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (93 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (280 mg) obtenido en la etapa 2 anterior.
1H-RMN (CDCh) 8: 1,48 (9H, s), 6,47 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,89 (1H, t, J = 55,0 Hz), 7,30 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J = 7,9, 3,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,1, 1,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,27 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,9 Hz). MS (m/z): 567 (M+H)+.
[Ejemplo 73] ácido (2E)-3-(1-{[5-(6-Etemlpiridm-3-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000100_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(6-cloropiridm-3-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (518 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando el compuesto (464 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia X-54 y el compuesto (0,31 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-1. 1H-RMN (CDCls) 8: 1,54 (9H, s), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,71-6,76 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,38- 7,40 (4H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,4 Hz).
MS (m/z): 628 (M+H)+.
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(6-Etemlpiridm-3-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoato
A una suspensión del compuesto (250 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, trifluoroborato de vinilo y potasio (84 mg) y N,N-di (propan-2-il) etilamina (0,14 ml) en (propan-2-ilo) alcohol (3 ml) y agua (0,6 ml), se añadió aducto de dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora usando un Aparatos de microondas. Después de enfriar, la solución de reacción se vertió en una solución mixta de acetato de etilo y agua y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (50 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,56 (9H, s), 5,61 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,30 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 17,2, 10,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,37 (2H, dd, J = 15,1, 7,9 Hz), 7,41 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,92 (1H, d, J =2,4 Hz).
MS (m/z): 620 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(1-{[5-(6-Etenilpiridin-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (5,5 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (49 mg) obtenido en la etapa 2 anterior.1
1H-RMN (CDCls) 8: 5,62 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,30 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,75-6,82 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,39-7,42 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,99-8,02 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,90 (1H, s).
MS (m/z): 564 (M+H)+.
[Ejemplo 74] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-Metoxiciclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000101_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-(1-metoxiddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (316 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 21 usando el compuesto (0,316 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-15 y el compuesto (0,204 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-1. El compuesto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción.
[Etapa 2] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-MetoxiddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (0,147 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 1 usando el compuesto (316 mg) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,97-2,10 (2H, m), 2,42-2,50 (2h, m), 2,65­ 2,72 (2H, m), 3,13 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,35-7,39 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 74 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 54]
Figure imgf000101_0002
(continuación)
Figure imgf000102_0001
[Tabla 55]
Figure imgf000102_0002
[Tabla 56]
Figure imgf000103_0002
[Ejemplo 81] ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(DimetNammo)ddobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-3-metiMH-mdol-4-M)prop-2-enoico
Figure imgf000103_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-[1-(dimetMammo)cidobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxMato
El compuesto del título (0,061 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el compuesto (0,050 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-60. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,85-1,94 (1H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 2,21 (6H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 2,74-2,82 (2H, m), 7,45 (2H, s).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-[1-(dimetNammo)ddobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (0,283 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto (416 mg) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (0,174 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,54 (9H, s), 1,83-1,95 (2H, m), 2,20 (6H, s), 2,38 (3H, s), 2,40-2,47 (2H, m), 2,51-2,61 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,27-7,33 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(Dimetilamino)cidobutil]-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,283 g) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (3 ml), se agregó una solución de ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió adicionalmente una solución de ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (3 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron agua y diclorometano al residuo obtenido. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo). La fracción eluida se concentró bajo presión reducida, y se añadió una solución mixta de n-hexano/éter dietílico al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para obtener el compuesto del título (0,161 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,84-1,97 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2,38 (3H, s), 2,40-2,48 (2H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,02 (1H, s), 7,31-7,36 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,42-8,47 (2H, m).
MS (m/z): 572 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 81 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia.
[Tabla 57]
Figure imgf000104_0001
[Ejemplo 83] ácido (2E)-3-(3-Metil-1-{[5-[1-(metNammo)cid obutM]-3-(2,4,6-tNd orofenN)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000105_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-(1-{metM[(2-mtrofeml)sulfoml]ammo}ddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (0,454 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia X-62.
1H-RMN (CDCh) 8: 1,79-1,91 (1H, m), 1,94-2,03 (1H, m), 2,86-3,01 (4H, m), 3,09 (3H, s), 7,46 (2H, s), 7,59-7,72 (3H, m), 7,90 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(3-metiM-{[5-(1-{metN[(2-mtrofeml)sulfoml]ammo}ddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (0,386 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto (0,447 g) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (0,158 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8. 1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 1,83-2,01 (2H, m), 2,34 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,63-2,72 (2H, m), 2,80-2,87 (2H, m), 3,05 (3H, s), 6,35 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,26-7,32 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,60­ 7,71 (3H, m), 7,96-7,99 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 799 (M+H)+.
[Etapa 3] tert-Butil (2E)-3-[3-metil-1-({5-[1-(metilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,376 g) obtenida en la etapa 2 anterior en acetonitrilo (10 ml), se agregaron 4-bromobencenetotiol (0,192 g) y carbonato de potasio (0,281 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. misma temperatura que la anterior durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua bajo enfriamiento con hielo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,244 g).1
1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 1,97-2,28 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,34 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,60-2,67 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[Etapa 4] ácido (2E)-3-[3-Metil-1-({5-[1-(metilamino)ciclobutil]-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
El compuesto del título (0,085 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (0,100 g) obtenido en la etapa anterior 3. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,99-2,39 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,62-2,70 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,94 (1H, s), 7,31 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,37-8,43 (2H, m).
MS (ESI): 558 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 83 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 58]
Figure imgf000106_0001
[Tabla 59]
Figure imgf000107_0002
[Ejemplo 87] ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[AcrMoN(metN)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000107_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-{1-[AcrMoN(metN)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,133 g) obtenida en la etapa 3 del Ejemplo 83 en diclorometano (3 ml), se agregaron trietilamina (0,090 ml) y cloruro de acriloilo (0,035 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron diclorometano y agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente reacción. MS (m/z): 668 (M+H)+,
[Etapa 2] ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[Acriloil(metil)amino]cidobutil}-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (0,112 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,94-2,02 (1H, m), 2,32-2,42 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,53-3,09 (4H, m), 3,04 (3H, s), 5,32 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,83 (1H, d, J = 16,9 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 16,9, 10,3 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,26­ 7,32 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 612 (M+H)+.
[Ejemplo 88] ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[(DimetNammo)metN]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000108_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-{1-[(metoximetoxi)metil]cid obutil}-3-(2,4,6-tNd orofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato El compuesto del título (2,34 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el compuesto (2,04 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-33.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,98-2,11 (1H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,41-2,48 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,24 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,44 (2H, s).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-{1-[(metoximetoxi)metN]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-mdol-4-M)prop-2-enoato
El compuesto del título (2,00 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto (2,34 g) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (1,03 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 1,95-2,24 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,59-2,66 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,28-7,32 (1H, m), 7,31 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 659 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-[1-({5-[1-(HidroximetN)ddobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M}carbonM)-3-metN-1H-indol-4-M]prop-2-enoico
A una solución del compuesto (1,47 g) obtenido en la etapa 2 anterior en diclorometano (10 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, se añadió más ácido trifluoroacético (2 ml) a la misma, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadieron diclorometano y agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (1,32 g).
MS(m/z): 559(M+H)+.
[Etapa 4] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-FormNddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-mdol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,60 g) obtenida en la etapa 3 anterior en diclorometano (5 ml), se añadió ácido periódico Dess-Martin (0,909 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadieron dietil éter y n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,460 g). MS (m/z): 557 (M+H)+.
[Etapa 5] ácido (2E)-3-(1-{[5-{1-[(Dimetilamino)metil]ciclobutil}-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una suspensión del compuesto (0,160 g) obtenido en la etapa anterior 4 en 1,2-dicloroetano (3 ml), se agregaron dimetilamina (solución 2,0 mol en tetrahidrofurano, 0,57 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,304 g), y el La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron diclorometano y agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) y luego se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (acetato de etilo). Se añadió nhexano al residuo obtenido, y el sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,028 g). 1H-RMN (CDCla) 8: 2,01 (6H, s), 2,05-2,30 (4H, m), 2,35 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,69-2,76 (2H, m), 2,89 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,27 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,39-8,45 (2H, m).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[Ejemplo 89] ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(DimetNcarbamoN)ddobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000109_0001
[Etapa 1] 2,2,2-Tridoroetil (2E)-3-[1-({5-[1-(mdroximetN)cidobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,398 g) obtenida en la etapa 3 del Ejemplo 88 en hidrocloruro de 2,2,2-tricloroetanol (3,5 ml), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,204 g) y 1 Se añadieron -hidroxibenzotriazol monohidrato (0,035 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agitó a 70 °C durante 1,5 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,262 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,97-2,06 (1H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 2,27-2,34 (2H, m), 2,32 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,51-2,59 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,88 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,29 (2H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 689 (M+H)+.
[Etapa 2] 2,2,2-Tricloroetil (2E)-3-(1-{[5-(1-FormNcidobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (0,261 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo 88 usando el compuesto (0,262 g) obtenido en la etapa anterior 1. EM (m/z): 687 (M+H)+,
[Etapa 3] ácido 1-[4-({3-MetN-4-[(1E)-3-oxo-3-(2,2,2-tridoroetoxi)prop-1-en-1-N]mdoM-carboml}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-5-M)cidobutanocarboxNico
Al compuesto (0,261 g) obtenido en la etapa 2 anterior, tert-butanol (3 ml), acetonitrilo (5 ml), agua (1 ml), dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato (0,065 g), 2-metil-2-buteno (0,18 ml) y clorito de sodio (0,077 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se volvió débilmente ácida mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,198 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,99-2,38 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,73-2,79 (4H, m), 4,87 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,29-7,33 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 703 (M+H)+.
[Etapa 4] 2,2,2-Tricloroetil (1-{[5-[1-(dimetNcarbamoN)cidobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,064 g) obtenido en la etapa anterior 3 y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N ', N'-tetrametiluronio (0,045 g) en N,N- se añadió dimetilformamida (1 ml), dimetilamina (solución 2,0 mol en tetrahidrofurano, 0,091 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron acetato de etilo y solución salina saturada a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,068 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 2,03-2,24 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,82-2,92 (4H, m), 4,88 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,37 (2H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 730 (M+H)+.
[Etapa 5] ácido (2E)-3-(1-{[5-[1-(Dimetilcarbamoil)ciclobutil]-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,054 g) obtenido en la etapa 4 anterior en tetrahidrofurano (2 ml), se añadieron agua (0,2 ml), indio (0,127 g) y ácido fórmico (0,08 ml), y la mezcla se agitó. a 100 °C durante 1 hora utilizando un aparato de microondas. Se añadió más indio (0,085 g) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 minutos usando un aparato de microondas. La materia inorgánica se filtró y se añadieron agua y acetato de etilo al filtrado, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) y luego se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (0,009 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 2,03-2,14 (1H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,83-2,96 (4H, m), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,78 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,38 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 15,7 Hz).
MS (m/z): 600 (M+H)+.
[Ejemplo 90] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-Aminociclobutil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000111_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-{1-[(tert-butoxicarbonM)(prop-2-en-1-M)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto del título (1,01 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 1 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia X-65.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,36 (9H, s), 1,91-2,06 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 4,07-4,13 (2H, m), 5,19-5,28 (2H, m), 5,92-6,02 (1H, m), 7,45 (2H, s).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(1-{[5-{1-[(tert-butoxicarboml)(prop-2-en-1-M)ammo]ddobutM}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (0,899 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 1 usando el compuesto (1,01 g) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (0,389 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-8. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,28 (9H, brs), 1,54 (9H, s), 1,89-1,99 (1H, m), 2,12-2,27 (1H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,60-2,79 (2H, m), 2,81-2,99 (2H, m), 3,60-3,74 (2H, m), 5,11-5,18 (2H, m), 5,79-5,89 (1H, m), 6,35 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,91 (1H, brs), 7,26-7,32 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,9 Hz). MS (m/z): 740 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-[3-MetiM-({5-[1-(prop-2-en-1-N)ddobutM]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M}carbonM)-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,40 g) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (2 ml), se añadió ácido clorhídrico 4 N-1,4-dioxano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadieron diclorometano y agua al residuo obtenido, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadieron dietil éter y n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,281 g). 1H-RMN (CDCla) 8: 1,99-2,10 (1H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,63-2,70 (2H, m), 3,11 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,93-4,97 (1H, m), 5,00-5,06 (1H, m), 5,69-5,79 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,32-7,37 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 15,7 Hz). MS (m/z): 584 (M+H)+,
[Etapa 4] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-AmmocidobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-indol-4-il)prop-2-enoico
Al compuesto (0,237 g) obtenido en la etapa anterior 3, se agregaron 3-difenilfosfenilpropil(difenil)fosfano (0,084 g) y bis [(2,2,2-trifluoroacetil)oxi]paladio (0,067 g), acetonitrilo (2 ml) y agua (0,2 ml), y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno usando un aparato de microondas. La materia insoluble se filtró, y luego, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) y luego se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (diclorometano/metanol). Se añadió diclorometano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (0,020 g). 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,84-1,92 (1H, m), 2,01-2,10 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,65-2,70 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,33 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 (2H, s), 8,23-8,28 (2H, metro). MS (m/z): 544 (M+H) A {+}.
[Ejemplo 91] ácido (2E)-3-[1-({5-[2-(DimetNammo)propan-2-M]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M}carbonM)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
Figure imgf000112_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-[1-({5-[2-(dimetNammo)propan-2-M]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M}carbonM)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,220 g) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 84 en 1,2-dicloroetano (3 ml), se agregaron formaldehído (solución acuosa al 37 %, 0,136 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,387 g), y el La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,199 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,49 (6H, brs), 1,54 (9H, s), 2,14 (6H, s), 2,41 (3H, d, J = 1,2 Hz), 6,36 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS (m/z): 616 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido (2E)-3-[1-({5-[2-(DimetNammo)propan-2-M]-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M}carbonM)-3-metil-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
El compuesto del título (0,127 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (0,199 g) obtenido en la etapa 1 anterior. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,51 (6H, brs), 2,15 (6H, s), 2,41 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,03 (1H, s), 7,31-7,35 (3H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46-8,50 (2H, m). MS (m/z): 516 (M+H)+,
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 91 usando el compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 86.
[Tabla 60]
Figure imgf000113_0002
[Ejemplo 93] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-CianoddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000113_0001
[Etapa 1] 2,2,2-Tricloroetil (2E)-3-(1-{[5-(1-carbamoNddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,067 g) obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 89 y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,047 g) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió N,N-di(propan-2-il)etilamina (0,049 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego, se añadió cloruro de amonio (0,008 g) a la misma, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,034 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,90-2,00 (1H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 2,33 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,55-2,63 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,88 (2H, s), 5,73 (1H, brs), 6,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,30 (2H, s), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Etapa 2] 2,2,2-Tricloroetil (2E)-3-(1-{[5-(1-CianoddobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-N]carboml}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,290 g) obtenida en la etapa 1 anterior en piridina (1 ml), se añadió anhídrido trifluoroacético (0,172 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego, el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución salina saturada en solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (1:1) y solución acuosa saturada de solución salina saturada con bicarbonato de sodio (1: 1) en este orden y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,308 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 2,15-2,25 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,44-2,53 (1H, m), 2,75-2,82 (2H, m), 2,92-2,99 (2H, m), 4,88 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,35-7,39 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 15,7 Hz).
MS (m/z): 684 (M+H)+.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-CianociclobutM)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3-metiMH-mdol-4-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (0,131 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 5 del Ejemplo 89 usando el compuesto (0,289 g) obtenido en la etapa anterior 2. 1H-RMN (CDCla) 8: 2,15-2,25 (1H, m), 2,41 (3H, d, J = 1,2 Hz), 2,43-2,53 (1H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 2,92-2,99 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,35-7,39 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 15,7 Hz).
[Ejemplo 94] ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
Figure imgf000114_0001
[Etapa 1] Pentafluorofenil 5-{1-[(2-mtrofeml)sulfoml]piperidm-4-M}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (20,0 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-38 en diclorometano (200 ml), se agregaron N,N-di (propan-2-il) etilamina (9,1 ml) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (8,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (24,7 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 2,07-2,24 (4H, m), 2,93-3,08 (2H, m), 3,61-3,73 (1H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 7,44 (2H, s), 7,68-7,63 (1H, m), 7,69-7,76 (2H, m), 8,02-8,06 (1H, m).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-[1-{[5-{1-[(2-mtrofeml)sulfoml]piperidm-4-M}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoato
A una solución del compuesto (5,22 g) obtenida en el Ejemplo de referencia E-17 en N,N-dimetilformamida (97 ml), se añadió lentamente hidruro de sodio (55 % de aceite, 846 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó. a temperatura ambiente durante 30 minutos. El compuesto (14,1 g) obtenido en la etapa anterior 1 se añadió a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y se añadió agua helada a la misma. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (11,5 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 1,53 (9H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,86-2,97 (4H, m), 2,88-2,95 (2H, m), 3,20-3,35 (3H, m), 3,94­ 4,02 (2H, m), 6,41 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,30-7,36 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,60-7,65 (1H, m), 7,66-7,76 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,6, 2,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 3] tert-Butil (2E)-[1-{[5-(piperidm-4-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoato
A una solución del compuesto (14,2 g) obtenido en la etapa 2 anterior en acetonitrilo (175 ml), se añadieron 4-bromobencenotiol (6,61 g) y carbonato de potasio (9,67 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y se añadió agua helada a la misma. Después de la separación en dos capas, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (8,66 g).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,54 (9H, s), 1,91-2,17 (4H, m), 2,71 (2H, td, J = 11,8, 3,2 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,18-3,31 (3H, m), 3,34 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,42 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Etapa 4] tert-Butil (2E)-[1-{[5-(1-AcrMoNpiperidm-4-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(lH)-iliden]etanoato
A una solución del compuesto (6,13 g) obtenida en la etapa 3 anterior en diclorometano (98 ml), se añadieron trietilamina (2,7 ml) y cloruro de acriloilo (0,95 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0 °C. por 20 minutos Se añadió agua helada a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,93 g).
1H-RMN (CDCls) 5: 1,54 (9H, s), 2,00 (2H, ddd, J = 24,6, 11,9, 3,8 Hz), 2,08-2,16 (2H, m), 2,72-2,84 (3H, m), 3,12­ 3,25 (1H, m), 3,34 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42 (1H, tt, J = 11,5, 4,2 Hz), 4,07-4,18 (1H, m), 4,70-4,81 (1H, m), 5,71 (1H, dd, J = 10,9, 1,8 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 16,3, 1,8 Hz), 6,42 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 16,9, 10,3 Hz), 6,81 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz).
[Etapa 5] ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
El compuesto del título (5,28 g) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (6,36 g) obtenido en la etapa 4 anterior. 1H-RMN (CDCh) 5: 2,02 (2H, ddd, J = 25,1, 11,8, 3,9 Hz), 2,09­ 2,20 (2H, m), 2,75-2,89 (3H, m), 3,16-3,28 (1H, brm), 3,38 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,44 (1H, tt, J = 12,1, 3,6 Hz), 4,07-4,19 (1H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J = 10,9, 1,8 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 16,9, 1,8 Hz), 6,54 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 16,6, 10,6 Hz), 6,84 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS (m/z): 624 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 94 usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia.
[Tabla 61]
Figure imgf000116_0001
[Tabla 62]
Figure imgf000117_0001
[Tabla 63]
Figure imgf000117_0002
[Tabla 64]
Figure imgf000118_0001
[Tabla 65]
Figure imgf000118_0002
(continuación)
Figure imgf000119_0001
[Tabla 66]
Figure imgf000119_0002
[Tabla 67]
Figure imgf000120_0001
[Tabla 68]
Figure imgf000120_0002
(continuación)
Figure imgf000121_0001
[Tabla 69]
Figure imgf000121_0002
(continuación)
Figure imgf000122_0001
[Tabla 70]
Figure imgf000122_0002
[Tabla 71]
Figure imgf000123_0001
[Tabla 72]
Figure imgf000123_0002
[Tabla 73]
Figure imgf000124_0001
[Tabla 74]
Figure imgf000125_0001
[Tabla 75]
Figure imgf000125_0002
[Ejemplo 132] ácido (2E)-3-(1-{[3-(1-AcrMoNpiperidm-4-M)-5-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000126_0001
[Etapa 1] tert-Butil 4-[4-({4-[(1E)-3-tert-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-M]-1H-mdoM-M}carbonM)-5-(2,4,6-tridorofeml)-1.2- oxazol-3-il]piperidin-1-carboxilato
A una solución del compuesto (160 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia X-76 en diclorometano (2 ml), se añadió 1- cloro-N,N, 2-trimetil-1-propenilamina (0,054 ml) gota a gota bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió adicionalmente 1-cloro-N,N, 2-trimetil-1-propenilamina (0,054 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción se añadió a una solución del compuesto (0,082 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia E-1, N,N-di (propan-2-il)etilamina (0,16 ml) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg) en diclorometano (1 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (93 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,46 (9H, s), 1,55 (9H, s), 1,80-1,93 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,77-2,91 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,07-4,24 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,31-7,45 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 2] ácido (2E)-3-(1-{[3-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-5-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (93 mg) obtenida en la etapa 1 anterior en diclorometano (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida. Se añadieron diclorometano (2 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 ml) al residuo obtenido bajo enfriamiento con hielo, y se añadió cloruro de acriloilo (0,01 ml) al mismo con agitación vigorosa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se añadió cloruro de acriloilo (0,01 ml) a la misma, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La solución de reacción se enfrió en hielo y se volvió ácida con ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) y cromatografía preparativa en capa fina (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (26 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,82-2,06 (2H, m), 2,09-2,26 (2H, m), 2,80-2,93 (1H, m), 3,16-3,30 (1H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 4.03- 4,17 (1H, m), 4,62-4,74 (1H, m), 5,70 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 16,9, 1,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 16,9, 10,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,34 (2H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz). MS (m/z): 598 (M+H)+.
[Ejemplo 133] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2- enoico
Figure imgf000127_0001
[Etapa 1] cloruro de (1Z)-2,6-Dicloro-N-mdroxibencenocarboximidoMo
Se disolvió 2,6-diclorobenzaldoxima (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (75 ml). A la solución, se añadió N-clorosuccinimida (3,69 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 horas y luego se añadió agua a la misma, seguido de extracción con éter dietílico. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (6,13 g). 1H-RMN (CDCh) 8: 7,30-7,41 (3H, m), 9,03 (1H, brs).
[Etapa 2] Metil 5-amino-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución de cianoacetato de etilo (0,25 ml) en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió gota a gota una solución de metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol, 0,46 ml) en metanol (6 ml) bajo enfriamiento con hielo en atmósfera de nitrógeno, y La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución del compuesto (0,50 g) obtenida en la etapa 1 anterior en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió gota a gota a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,40 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 3,62 (3H, s), 6,08 (2H, brs), 7,30-7,41 (3H, m).
[Etapa 3] Metil 3-(2,6-diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4-carboxilato
A una solución del compuesto (0,10 g) obtenido en la etapa 2 anterior en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato de potasio (0,24 g) y yoduro de metilo (0,49 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3,5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, y luego, se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,085 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 3,30 (6H, s), 3,47 (3H, s), 7,27-7,39 (3H, m).
[Etapa 4] ácido 3-(2,6-Diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4-carboxílico
A una solución del compuesto (0,51 g) obtenido en la etapa anterior 3 en metanol (10 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50 °C durante 8 horas. Después de dejar que se enfriara, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, que luego se separó en dos capas. La capa acuosa se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,36 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 3,29 (6H, s), 7,26-7,37 (3H, m).
[Etapa 5] tert-Butil (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (0,10 g) obtenida en la etapa 4 anterior en benceno (3 ml), se añadieron cloruro de tionilo (0,12 ml) y N,N-dimetilformamida (0,01 ml) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se mezcló. calentado a reflujo durante 3 horas. Después de dejar que se enfriara, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml).
A una solución del compuesto (0,08 g) obtenida en el Ejemplo de referencia E-1 en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 0,014 g) bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, y el La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de cloruro de ácido se añadió a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0,165 g).
1H-RMN (CDCla) 5: 1,55 (9H, s), 3,16 (6H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,08-7,21 (3H, m), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,45 (1H, d = 7,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 6] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Diclorofenil)-5-(dimetilamino)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (0,16 g) obtenida en la etapa 5 anterior en diclorometano (7 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (0,083 g).
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 3,04 (6H, s), 6,58 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30-7,44 (4H, m), 7,54 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 12,46 (1H, brs).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 133 usando el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 133 como material de partida.
[Tabla 76]
Figure imgf000128_0001
(continuación)
Figure imgf000129_0002
[Ejemplo 137] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Didorofeml)-5-(cis-2,6-dimetNpiperidm-1-M)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000129_0001
A una solución de 2-propinoato de tert-butilo (50,0 g) en acetona (500 ml), se añadió nitrato de plata (6,73 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Mientras la solución de reacción se enfriaba en un baño de agua, se añadió N-bromosuccinimida (79,2 g) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió un disolvente mixto éter dietílico/n-pentano (1: 4) al residuo obtenido, y la materia insoluble depositada se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (81,3 g), que se usó en la siguiente reacción sin purificarse.
[Etapa 2] tert-Butil 5-bromo-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-carboxilato
El compuesto (81,3 g) obtenido en la etapa 1 anterior y el compuesto (44,5 g) obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 4 se disolvieron en acetato de etilo (480 ml). A la solución, se añadió agua (60 ml) y la mezcla se agitó. A esto se añadió bicarbonato de sodio (50,0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadió acetato de etilo/n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (34,7 g). Además, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y luego, se añadió n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener adicionalmente el compuesto del título (15,7 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,27 (9H, s), 7,34-7,44 (3H, m).
[Etapa 3] ácido 5-Bromo-3-(2,6-diclorofeml)-1,2-oxazol-4-carboxflico
A una solución del compuesto (15,7 g) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (50 ml), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y se añadió n-hexano al residuo obtenido. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (9,95 g). 1H-RMN (CDCla) 8: 7,36-7,45 (3H, m).
[Etapa 4] tert-Butil (2E)-3-[1-[5-bromo-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una suspensión del compuesto (9,0 g) obtenido en la etapa 3 anterior en diclorometano (180 ml), se añadió N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y la mezcla se agitó. A esto se le añadió cloruro de oxalilo (2,5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 30 °C durante 3 horas.
A una suspensión del compuesto (6,5 g) obtenido en el Ejemplo de referencia E-1 en N,N-dimetilformamida (180 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 1,3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió en hielo y se añadió gota a gota a la solución de cloruro de ácido durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo usando una cánula. Mientras se calentaba a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 17 horas y luego se añadió agua a la misma, seguido de extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (6,14 g).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,57 (9H, s), 6,48 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,87-6,88 (1H, m), 7,33-7,39 (5H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[Etapa 5] tert-Butil (2E)-3-(1-{[3-(2,6-diclorofeml)-5-(cis-2,6-dimetNpiperidm-1-M)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-indol-4-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (50 mg) obtenida en la etapa 4 anterior en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió cis-2,6-dimetilpiperidina (0,024 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C. por 7 horas La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (16,1 mg).
1H-RMN (CDCls) 8: 1,36 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,56-1,60 (12H, m), 1,75-1,90 (3H, m), 4,27-4,31 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,04-7,14 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 594 (M+H)+.
[Etapa 6] ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Diclorofenil)-5-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (16,1 mg) obtenido en la etapa 5 anterior en diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (12,2 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 5: 1,27 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,42-1,86 (6H, m), 4,05-4,13 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz).
MS (m/z): 538 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 137.
[Tabla 77]
Figure imgf000131_0002
[Ejemplo 139] ácido (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(Ammometil)pirrolidm-1-il]-3-(2,6-diclorofeml)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
Figure imgf000131_0001
[Etapa 1] tert-Butil (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-{[(tert-butoxicarbonil)amino]metil}pirrolidin-1-il]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carboml)-1H-mdol-4-il]prop-2-enoato
A una solución del compuesto (50 mg) obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 137 y clorhidrato de (S)-3-N-butoxicarbonilaminometilpirrolidina (35,6 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió trietilamina (0,037 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (60,5 mg).1
1H-RMN (CDCla) 5: 1,42 (9H, s), 1,55 (9H, s), 1,74-1,87 (1H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,51-2,64 (1H, m), 3,12-3,32 (2H, m), 3,34-3,81 (3H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,06-7,21 (3H, m), 7,28­ 7,33 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz). MS (m/z): 681 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
A una solución del compuesto (60,5 mg) obtenida en la etapa 1 anterior en diclorometano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se diluyó con diclorometano y se volvió débilmente básica mediante la adición de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa en columna de capa fina (cloroformo/metanol/agua) para obtener el compuesto del título (15,5 mg).
1H-RMN (DMSO-da) 8: 1,20-1,31 (2H, m), 1,73-1,85 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,63-2,72 (3H, m), 2,83-2,91 (2H, m), 3,39-3,76 (3H, m), 6,56 (1H, d, J = 15,7z), 6,73 (1H, d, J = 3,6z), 7,30-7,35 (3H, m), 7,45 (2H, d, J = 3,6z), 7,62 (1H, d, J = 7,3z), 7,79 (1H, d, J = 16,3z), 8,09 (1H, d, J = 8,5z).
MS (m/z525 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 139.
[Tabla 78]
Figure imgf000132_0002
[Ejemplo 141] ácido (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-Acriloil-2-metilpiperazm-1-il]-3-(2,6-diclorofeml)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
Figure imgf000132_0001
[Etapa 1] tert-Butil (3R)-4-[4-({4-[(1E)-3-tert-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-1H-indol-1-il}carbonil]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato
A una solución del compuesto (150 mg) obtenido en la etapa 4 del Ejemplo 137 en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió (3R)-1-tert-butoxicarbonil-3-metilpiperazina (107 mg), y la La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (137 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,32-1,37 (3H, m), 1,45-1,48 (9H, m), 1,54-1,57 (9H, m), 2,95-3,31 (2H, m), 3,37-3,66 (2H, m), 3,85-4,35 (3H, m), 6,42-6,46 (1H, m), 6,59 (1H, s), 7,10-7,22 (3H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 7,45-7,49 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 18,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz). MS (m/z): 681 (M+H)+.
[Etapa 2] ácido (2E)-3-[1-({3-(2,6-Diclorofenil)-5-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
A una solución del compuesto (137 mg) obtenida en la etapa 1 anterior en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se diluyó con diclorometano y se volvió débilmente básica mediante la adición de trietilamina bajo enfriamiento con hielo. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título, que se usó en la siguiente reacción sin purificarse.
[Etapa 3] ácido (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il]-3-(2,6-diclorofenil)-1,2-oxazol-4-il}carbonil)-1H-indol-4-il]prop-2-enoico
El compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se suspendió en diclorometano (16 ml). A la suspensión, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (8 ml) y cloruro de acriloilo (0,034 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió además cloruro de acriloilo (0,034 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (86,4 mg).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,87-3,11 (1H, m), 3,46-3,61 (2H, m), 3,94-4,30 (4H, m), 5,70 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,11-6,21 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,71-6,83 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,31-7,47 (4H, m), 7,59 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 16,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 12,48 (1H, s). MS (m/z): 579 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 141.
[Tabla 79]
Figure imgf000133_0001
(continuación)
Figure imgf000134_0001
[Tabla 80]
Figure imgf000134_0002
[Tabla 81]
Figure imgf000135_0001
[Tabla 82]
Figure imgf000135_0002
(continuación)
Figure imgf000136_0001
[Tabla 83]
Figure imgf000136_0002
(continuación)
Figure imgf000137_0001
[Tabla 84]
Figure imgf000137_0002
[Tabla 85]
Figure imgf000138_0001
[Tabla 86]
Figure imgf000138_0002
[Ejemplo 164] ácido (2E)-3-(3-[5-tert-ButN-3-(2,4,6-tNd orofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1-metiMH-mdol-7-il)prop-2-enoico
Figure imgf000139_0001
[Etapa 1] (7-Bromo-1H-indol-3-il)[5-tert-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]metanona
A una solución del compuesto (1,00 g) obtenido en el Ejemplo de referencia X-5 y N,N-dimetilformamida (10 |jl) en diclorometano (20 ml), se añadió cloruro de oxalilo (743 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. temperatura por 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener cloruro de ácido.
A una solución del cloruro de ácido en diclorometano (15 ml), se añadió cloruro de aluminio (781 mg) bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
A una solución de 7-bromoindol (1,16 g) en diclorometano (15 ml), la solución de reacción se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución de reacción se vertió en hielo y se separó en dos capas. La capa acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (514 mg).
1H-RMN (CDCla)8: 1,43 (9H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, brs).
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(3-{[5-tert-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-7-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (510 mg) obtenido en la etapa 1 anterior, acrilato de tert-butilo (186 mg), N,N-di (propan-2-il)etilamina (0,33 ml) y tris(2-metilfenilo)fosfina (88 mg) en N,N-dimetilformamida (3,5 ml), acetato de paladio (33 mg), y la mezcla se agitó a 140 °C durante 1 hora usando un aparato de microondas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y solución salina saturada a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (430 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,44 (9H, s), 1,55 (9H, s), 6,42 (1H, d, J = 16,9 Hz), 7,28 (2H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,93 (1H, brs).
MS (m/z): 573 (M+H)+.
[Etapa 3] tert-Butil (2E)-3-(3-[5-tert-butN-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1-metiMH-mdol-7-il)prop-2-enoato
A una solución del compuesto (426 mg) obtenida en la etapa 2 anterior en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro de sodio (55 % de aceite, 36 mg) bajo enfriamiento con hielo en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,14 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron hielo, agua y acetato de etilo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (354 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,45 (9H, s), 1,54 (9H, s), 3,99 (3H, s), 6,32 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS (m/z): 587 (M+H)+.
[Etapa 4] ácido (2E)-3-(3-[5-tert-Butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico
A una solución del compuesto (350 mg) obtenida en la etapa anterior 3 en diclorometano (5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una solución mixta de agua y diclorometano y se separó en dos capas. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (260 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,46 (9H, s), 4,00 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,1 Hz), 7,29 (2H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,9, 3,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,52 (1H, d, J = 15,1 Hz).
MS (m/z): 531 (M+H)+.
El siguiente compuesto se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 164.
[Tabla 87]
Figure imgf000140_0001
[Ejemplo 166] ácido (2E)-3-(3-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico
Figure imgf000141_0001
[Etapa 1] (7-Bromo-1H-mdol-3-M)[5-{1-[(2-mtrofenN)sulfonN]piperidm-4-M}-3-(2,4,6-tNd orofenN)-1,2-oxazol-4-il]metanona
A una suspensión del compuesto (500 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia X-38 en diclorometano (5,35 ml), se añadieron N,N-dimetilformamida (28 pl) y cloruro de oxalilo (0,153 ml) bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (5,35 ml). A esta solución, se añadió cloruro de aluminio (238 mg) bajo enfriamiento con hielo bajo una corriente de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 7-bromoindol (262 mg) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La solución de reacción se añadió a hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (145 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 2,08-2,18 (3H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 3,25-3,33 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 15,7, 9,1 Hz), 3,97 (2H, d, J = 12,7 Hz), 6,90-7,07 (1H, m), 7,20 (1H, q, J = 7,9 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 15,1, 8,5 Hz), 7,45 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 3,9 Hz), 7,59-7,77 (2H, m), 7,99-8,03 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,64 (1H, s). MS (m/z): 739 (M+H)+.
[Etapa 2] tert-Butil (2E)-3-(3-{[5-{1-[(2-mtrofeml)sulfoml]piperidm-4-M}-3-(2,4,6-trid orofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-7-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (76,7 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 164 usando el compuesto (145 mg) obtenido en la etapa anterior 1. 1H-RMN (CDCh) 8: 1,59 (9H, s), 2,08 -2,16 (4H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,97 (2H, d, J = 13,4 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,30-7,32 (2H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,61-7,63 (1H, m), 7,69-7,75 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,98- 8,01 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,90 (1H, s).
MS (m/z): 787 (M+H)+.
[Etapa 3] tert-Butil (2E)-3-(1-metM-3-{[5-{1-[(2-mtrofeml)sulfoml]piperidm-4-M}-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-7-M)prop-2-enoato
El compuesto del título (44,7 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 164 usando el compuesto (76,7 mg) obtenido en la etapa anterior 2. 1 H-RMN (CDCh) 8: 1,54 (9H, s), 2,05 -2,12 (4H, m), 2,87-2,94 (2H, m), 3,29-3,39 (1H, m), 3,88-4,04 (5H, m), 6,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,42-7,46 (1H, m), 7,61-7,72 (4H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 8,25-8,35 (2H, m).
MS (m/z): 801 (M+H)+.
[Etapa 4] tert-Butil (2E)-3-(1-metN-3-{[5-(piperidm-4-M)-3-(2,4,6-tridorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1H-mdol-7-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (26,9 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 94 usando el compuesto (44,7 mg) obtenido en la etapa 3 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 2,20-2,30 (4H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,11 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,42-3,51 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 7,28-7,35 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,26-8,36 (2H, m).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[Etapa 5] tert-Butil (2E)-3-(3-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metillH-indol-7-il)prop-2-enoato
El compuesto del título (16,6 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo 94 usando el compuesto (26,9 mg) obtenido en la etapa 4 anterior.
1H-RMN (CDCla) 8: 1,54 (9H, s), 1,93-2,10 (4H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 3,11-3,22 (1H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,01-4,17 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 10,6, 1,5 Hz), 6,27-6,35 (2H, m), 6,59 (1H, dd, J = 16,6, 10,6 Hz), 7,27-7,35 (4H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 8,26-8,38 (2H, m).
MS (m/z): 670 (M+H)+.
[Etapa 6] ácido (2E)-3-(3-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-indol-7-il)prop-2-enoico
El compuesto del título (10,1 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 10 usando el compuesto (16,6 mg) obtenido en la etapa 5 anterior.1
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,61-1,77 (2H, m), 2,00 (2H, d, J = 12,1 Hz), 2,60-2,74 (1H, m), 3,01-3,14 (1H, m), 3,33-3,39 (1H, m), 3,98-4,11 (4H, m), 4,33-4,45 (1H, m), 5,63 (1H, dd, J = 10,9, 2,4 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 16,6, 2,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 16,6, 10,6 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,33 (1H, t, J = 16,0 Hz), 13,5 (1H, brs).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[Ejemplo 167] ácido 3-{[5-tert-Butil-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1-metil-1H-benzo[g]indol-8-carboxílico
Figure imgf000143_0001
[Etapa 1] Etil 8-nitronaftaleno-2-carboxilato
Una solución de ácido naftaleno-2-carboxílico (10 g) en anhídrido acético (105 ml) se enfrió hasta -10 °C, y una solución de ácido nítrico fumante (2,71 ml) en anhídrido acético (13 ml) se añadió gota a gota a la misma durante 10 minutos. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se vertió en hielo. La materia insoluble se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener una mezcla de ácidos 5 y 8-nitronaftaleno-2-carboxílicos (12,6 g). Se añadieron etanol (110 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,2 ml) al sólido obtenido, y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y se añadió etanol al residuo. El sólido resultante se recogió por filtración. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (2,96 g).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz), 8,27 (1H, t, J = 3,9 Hz), 9,27 (1H, s).
[Etapa 2] Etil 1H-benzo[g]indol-8-carboxilato
A una solución del compuesto (1,0 g) obtenida en la etapa 1 anterior en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió cloruro de vinilmagnesio (solución al 14 % en tetrahidrofurano, 13,7 ml) gota a gota a -45 °C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que la anterior durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución salina saturada y acetato de etilo a la solución de reacción, que luego se separó en dos capas. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (nhexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (342 mg).
1H-RMN (CDCla) 8: 1,44-1,50 (3H, m), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,73 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,33 (1H, t, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 8,86 (1H, s), 9,22 (1H, brs).
[Etapa 3] Etil 3-{[5-tert-butil-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-benzo[g]indol-8-carboxilato
A una solución del compuesto (382 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia X-5 en tolueno (3,84 ml), se añadieron N,N-dimetilformamida (14 pl) y cloruro de tionilo (0,4 ml), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano (6,58 ml). A la solución, se añadió cloruro de aluminio (219 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos.
A una solución del compuesto (262 mg) obtenida en la etapa 2 anterior en diclorometano (6,56 ml), se añadió la solución de reacción anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se vertió en hielo, seguido de extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (n-hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (61,1 mg).
1H-RMN (CDCla) 5: 1,41-1,52 (12H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,79 (1H, s), 9,48 (1H, brs).
[Etapa 4] Etil 3-{[5-tert-butN-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1-metil-1H-benzo[g]mdol-8-carboxilato
El compuesto del título (46 mg) se obtuvo mediante el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 164 usando el compuesto (61,1 mg) obtenido en la etapa 3 anterior.
1H-RMN (CDCla) 5: 1,39-1,52 (0H, m), 4,31 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, t, J = 4,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,17 (1H, s).
[Etapa 5] ácido 3-{[5-tert-ButN-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-1-metil-1H-benzo[g]mdol-8-carboxílico
A una solución mixta del compuesto (46 mg) obtenido en la etapa 4 anterior en tetrahidrofurano (0,48 ml) y metanol (0,48 ml), se añadió una solución acuosa (0,48 ml) de hidróxido de litio (13,4 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La solución de reacción se volvió ácida mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N bajo enfriamiento con hielo, y luego, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílica gel (diclorometano/metanol) para obtener el compuesto del título (37 mg).
1H-RMN (CDCls) 5: 4,33 (3H, s), 7,27 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,26 (1H, s).
[Ejemplo 168] sal de tert-butilamina del ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-Fluoropropan-2-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
Figure imgf000144_0001
[Etapa 1] sal de tert-butilamina del ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-Fluoropropan-2-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
A una suspensión del compuesto (15 g) obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 21 en 2-propanol (150 ml), se añadió una solución de tert-butilamina (2,94 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se secó durante la noche a 50 °C bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (15,4 g).1
1H-RMN (DMSO-d6) 5: 1,20 (9H, s), 1,83 (6H, d, J = 22,4 Hz), 2,35 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (2H, s), 7,93 (1H, d, J = 15,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Anal. Calculado para C25H17ClsFN2O4 * C4H12N: C, 57,20; H, 4,80; Cl, 17,46; F, 3,12; N, 6,90.
Encontrado: C, 57,01; H 4,93; Cl, 17,65; F, 3,09; N 6,89.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 168.
[Tabla 88]
Figure imgf000145_0001
[Tabla 89]
Figure imgf000145_0002
(continuación)
Figure imgf000146_0002
[Ejemplo 174] Sal de sodio de ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3,4-dihidrobenzo[cd]mdol-5(1H)-Niden]etanoico
Figure imgf000146_0001
[Etapa 1] Sal de sodio de ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
A una suspensión del compuesto (1,28 g) obtenido en la etapa 5 del Ejemplo 94 en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió una solución de hidróxido de sodio etanólico 1 N (1,8 ml), y la mezcla se agitó. Después de la confirmación de la disolución, el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se secó. Después de la adición de etanol (10 ml) al mismo, el disolvente se retiró por destilación bajo presión reducida y el residuo se secó. Se añadió etanol (10 ml) a la misma, y la mezcla se agitó durante la noche a 40 °C. Se añadió acetato de etilo (20 ml) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, el sólido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido obtenido se secó al aire durante la noche para obtener el compuesto del título (1,02 g).1
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,63-1,80 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,71-2,80 (1H, m), 3,11-3,19 (3H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 4,44-4,51 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J = 10,3, 2,4 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 16,4, 2,4 Hz), 6,38 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J = 16,4, 10,3 Hz), 7,00 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Anal. Calculado para C31H23CI3N3O5 * Na: C, 57,56; H, 3,58; Cl, 16,44; N, 6,50; Na, 3,55.
Encontrado: C, 56,69; H 3,79; Cl, 16,13; N 6,28; Na, 3,53.
[Ejemplo 175] ]sal de tert-butilamina del ácido (2E)-[1-{[5-(1-AcrMoNpiperidm-4-M)-3-(2,4,6-triclorofeml)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3,4-dihidrobenzo[cd]mdol-5(1H)-iliden]etanoico
Figure imgf000147_0001
[Etapa 1] ]sal de tert-butilamina del ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-M]carboml}-3,4-dihidrobenzo[cd]mdol-5(1H)-iliden]etanoico
Al compuesto (0,64 g) obtenido en la etapa 5 del Ejemplo 94, se añadió una solución 1 mol/l de tert-butilamina en tetrahidrofurano (1,05 ml), y el compuesto se disolvió por calentamiento. Se añadió acetato de etilo (10 ml) a la misma, y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 días con un ligero blindaje. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó. Luego, el sólido se suspendió mediante la adición de acetato de etilo. El sólido se recogió por filtración y se lavó con acetato de etilo. El sólido obtenido se secó al aire para obtener el compuesto del título.
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,21 (9H, s), 1,68-1,77 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,71-2,79 (1H, m), 3,11-3,22 (3H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 10,6, 2,1 Hz), 6,10 (1H, d, J = 16,4, 2,4 Hz), 6,44 (1H, s), 6,81 (1H, dd, J = 17,0, 10,3 Hz), 7,05 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,81 (2H, s), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Anal. Calculado para C31H23ChN3O5 * C4H11N: C, 60,22; H, 5,05; Cl, 15,24; N, 8,03.
Encontrado: C, 59,61; H, 5,05; Cl, 15,29; N 7,89.
[Ejemplo de prueba 1] Evaluación de la actividad inhibitoria contra las enzimas IDH1R132H e IDH1R132C.
La proteína IDH1R132H y la proteína IDH1R132C se prepararon de la siguiente manera: el gen IDH1R132H o IDH1R132C se integró en un vector pET24b(+) (Novagen) para preparar un constructo para la fusión C-terminal de la etiqueta de histidina 6x. Después de la transformación de Rosetta 2 (DE3) E. coli, la expresión de la proteína se indujo con IPTG. La E. coli se recolectó y homogeneizó, seguido de la purificación por afinidad de la proteína de fusión de histidina 6x usando columnas HisTrap HP (GE Healthcare Japan Corp.) y purificación por filtración en gel usando columnas Superdex 200 (GE Healthcare Japan Corp.) para obtener la proteína IDH1R132H o IDH1R132C de interés.
IDH1R132H e IDH1R132C convierten cada una 2-oxoglutarato y NADPH en D-2-hidroxiglutarato (2-HG) y NADP+. Por lo tanto, la actividad de las enzimas de IDH1R132H e IDH1R132C se puede medir detectando los niveles de NADPH.
La evaluación de la actividad inhibidora de la enzima se realizó de la siguiente manera: 40 pl de cada una de las soluciones de reacción que contienen diferentes concentraciones de cada compuesto (Tris-HCl 100 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, MgCl220 mM, albúmina de suero bovino 0,5 mg/ml, glutatión reducido 1 mM, NADPH 40 pM, 2-oxoglutarato 0,5 mM, sulfóxido de dimetilo al 0,5 %, compuesto de 50000 a 0,128 nM e IDH1R132H 12 nM o IDH1R132C 10 nM como enzima) se agregaron a cada pocillo de placas de 384 pocillos (Greiner Bio One International GmbH, # 781096) y se incubaron a temperatura ambiente. Mientras que la fluorescencia derivada de NADPH se monitorizó ocasionalmente, la reacción se terminó mediante la adición de 5 pl de EDTA 0,5 M antes del consumo de NADPH. Se añadieron 5 pL de reactivo WST-8 (Dojindo Laboratories, # CK04) y se mezclaron con ellos. 15 minutos después, se midió la absorbancia a 450 nm usando un lector de placas (PerkinElmer, Inc., EnVision). El valor de absorbancia observado refleja la cantidad de NADPH residual. A partir de los datos de absorbancia, se calculó y analizó la actividad inhibidora enzimática de cada compuesto en cada concentración utilizando el software de análisis estadístico médico GraphPad Prism para calcular un valor de IC50.
Los resultados se muestran en las tablas 90 a 93.
[Tabla 90]
Figure imgf000148_0001
(continuación)
Figure imgf000149_0001
(continuación)
Figure imgf000150_0001
[Tabla 91]
Figure imgf000150_0002
(continuación)
Figure imgf000151_0001
(continuación)
Figure imgf000152_0001
(continuación)
Figure imgf000153_0001
[Tabla 92]
Figure imgf000153_0002
(continuación)
Figure imgf000154_0001
(continuación)
Figure imgf000155_0001
[Tabla 93]
Figure imgf000156_0001
[Ejemplo de prueba 2] Evaluación de la actividad inhibitoria de la producción de 2-HG (2-hidroxiglutarato) utilizando células TF-1 que expresan IDH1R132H
Se cultivó una línea celular de eritroleucemia humana TF-1 (American Type Culture Collection) en un medio RPMI (Life Technologies Corp., # 11875-093) que contenía 10 % (concentración final) de suero fetal bovino (Hyclone, # SH30070.03) y 2 ng/ml de GM-CSF humano recombinante (factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos) (R&D Systems, Inc., # 215-GM-050) (de aquí en adelante, denominado medio de crecimiento A). Se preparó una línea celular TF-1 que albergaba IDH1R132H como sigue: el ADN que codifica un mutante IDH1R132H de IDH1 humana se clonó en un vector retroviral pMSCVpuro (Clontech Laboratories, Inc., # 634-401). Las células PT67 (Clontech Laboratories, Inc., # 634-401) se transfectaron con el vector construido pMSCVpuro-IDH1R132H mediante el uso del procedimiento de lipofección (Invitrogen Corp., # 15338-100) para que los virus fueran producidos y secretados en el sobrenadante. El sobrenadante de cultivo que contiene virus se centrifugó a 2000 rpm durante 20 minutos, y el sobrenadante de centrifugación obtenido se usó como una solución de virus. Se suspendieron 1200000 células TF-1 en 6 ml de medio de crecimiento A y se colocaron en una placa de 10 cm (IWAKI, # 3020-100). A esto se añadieron 4 ml de la solución de virus mezclada con Polybrene (Sigma-Aldrich Corp.) a una concentración final de 4 |jg/ml. Después de la infección viral, las células que expresan IDH1R132H se seleccionaron en medio de crecimiento A que contenía 2 jg/m l (concentración final) de puromicina (Invitrogen Corp., # ant-pr) y posteriormente se clonaron mediante el procedimiento de dilución limitante para establecer una línea celular TF-1 que expresa IDH1R132H TF-1/IDH1R132H.
Se inocularon 40000 células/190 jL de células TF-1/IDH1R132H en medio de crecimiento A a 190 jl/pocillo en una placa de 96 pocillos (IWAKI, # 3860-096). Luego, se añadieron a cada pocillo 10 j l de una solución de cada compuesto diluido a una concentración predeterminada con medio de crecimiento A, y las células se incubaron a 37 °C durante 2 días bajo 5 % de CO2. Después de la incubación, se transfirieron 100 j l del sobrenadante de cultivo de cada pocillo a una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning Inc., # 3799). La placa se centrifugó a 2000 rpm durante 3 minutos, y luego, se dispensaron 50 j l del sobrenadante en cada pocillo a cada tubo de 1,5 ml (Sarstedt K.K., # 72.690.001S).
Se agregaron 200 |jl de etanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., # 057-00456) a cada tubo, y el tubo se agitó durante 30 segundos usando un mezclador vórtex (Pasolina, # NS-8) y luego se incubó a -80 °C durante 1 hora. Luego, se agregaron 150 j l de agua ultrapura a cada tubo, y el tubo se agitó durante 30 segundos usando un mezclador vórtex y se almacenó a -20 °C. Las soluciones conservadas se descongelaron a temperatura ambiente, luego se diluyeron con una solución estándar interna (3-hidroxiglutarato (3-HG)) y se prepararon en muestras para la medición de concentración mediante extracción en fase sólida (Oasis MAX jElution (Waters Corp.)). Se inyectaron 10 j l de cada una de las muestras a UPLC (Waters Corp.). Se usó metanol al 50 % que contenía ácido fórmico al 0,5 % como fase móvil (caudal: 0,6 ml/min), y el analito se separó usando una columna analítica (Hypercarb (2,0 x 150 mm, tamaño de partícula: 5 jm , Thermo Fisher Scientific Inc.)) manteniéndose a 40 °C y luego se introdujo en un aparato de espectrometría de masas (Xevo TQ MS (Waters Corp.). Se observaron los iones del producto con una relación de masa a carga de 129 (tiempo de retención: 1,0 min) generado a partir de aniones (relación masa-carga: 147) derivada de 2-HG ionizado por el procedimiento de ionización por electroaspersión, y las concentraciones de 2-HG en las soluciones se calcularon a partir de la curva de calibración preparada a partir de la solución estándar de 2-HG. La concentración en la que cada compuesto inhibió el 50 % de la producción de 2-HG (valor IC50) se calculó mediante un único diagrama logarítmico de las concentraciones del compuesto versus una concentración relativa de 2-HG en cada concentración (% con respecto a la concentración de 2-HG en células sin el adición del compuesto).
Los resultados se muestran arriba en las Tablas 90 a 93.
[Ejemplo de prueba 3] Evaluación de la actividad inhibidora de la producción de 2-HG usando la célula HT1080
Una línea celular de fibrosarcoma humano HT-1080 (American Type Culture Collection), que expresa un mutante IDH1R132C de IDH1 se cultivó en un medio RPMI (Life Technologies Corp., # 11875-093) que contiene 10 % (concentración final) de suero fetal bovino (Hyclone, # SH30070.03 (en adelante, denominado medio de crecimiento B). 2000 células/100 j l de células HT-1080 en medio de crecimiento A se inocularon a 100 jl/pocillo en una placa de 96 pocillos (IWAKI, # 3860- 096). Después del cultivo durante 1 día, el sobrenadante de cultivo se eliminó de cada pocillo. Se agregaron 100 j l de medio de crecimiento B a cada pocillo, y el medio de crecimiento B agregado se eliminó nuevamente. Luego, se agregaron 100 j l de medio de crecimiento B a cada pocillo, se añadieron a cada pocillo 25 j l adicionales de una solución de cada compuesto diluido a una concentración predeterminada con medio de crecimiento B, y las células se incubaron a 37 °C durante 2 días bajo CO2 al 5 %. Después de la incubación, se transfirieron 90 j l del sobrenadante de cultivo de cada pocillo a una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning Inc., # 3363). La placa se centrifugó a 2000 rpm a temperatura ambiente durante 3 minutos, y luego, se dispensaron 50 j l del sobrenadante en cada pocillo a cada pocillo de la placa de 96 pocillos profundos (Porvair plc, # 219009). La placa se agitó usando 200 j l de metanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., # 131-01826) y se pipeteó y luego se incubó a -80 °C durante 20 a 60 minutos. Luego, se añadieron 150 j l de agua ultrapura a cada pocillo, y la mezcla se agitó por pipeteo y se almacenó a -20 °C.
Las soluciones conservadas se descongelaron a temperatura ambiente. Luego, las concentraciones de 2-HG en las soluciones se calcularon de la misma manera que en [Ejemplo de prueba 2]. La concentración a la que cada compuesto inhibió el 50 % de la producción de 2-HG (valor IC50) se calculó mediante un único diagrama logarítmico de las concentraciones del compuesto versus una concentración relativa de 2-HG en cada concentración (% con respecto a la concentración de 2-HG en células sin la adición del compuesto).
Los resultados se muestran arriba en las Tablas 90 a 93.
[Ejemplo de prueba 4] Evaluación de la actividad inhibitoria del crecimiento celular TF-1/IDH1R132H
Se dispensaron 30 ml de una suspensión celular de las células TF-1/IDH1R132H cultivadas en medio de crecimiento A a cada tubo de 50 ml (IWAKI, # 2345-050). El tubo se centrifugó a 1200 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se retiró el sobrenadante. Las células se suspendieron en 30 ml de medio de crecimiento B y se centrifugaron a 1200 rpm a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se retiró el sobrenadante. Esta operación se repitió dos veces más. Las células TF-1/IDH1R132H obtenidas se ajustaron a una densidad celular de 2000 células/100 j l con medio de crecimiento B.
Se preparó un medio RPMI que contenía suero bovino fetal al 10 % (concentración final) y 4,44 pg/ml de GM-CSF recombinante humano (de aquí en adelante, denominado medio de crecimiento C). Se dispensaron 90 j l de medio de crecimiento C a cada pocillo de una placa de 96 pocillos (COSTAR, # 3904). Posteriormente, se añadieron a cada pocillo 10 j l de una solución de cada compuesto diluido a una concentración predeterminada con medio de crecimiento B. Se añadieron a cada pocillo 100 j l de la suspensión celular preparada TF-1/IDH1R132H y se incubaron a 37 °C durante 2 semanas bajo CO2 al 5 %. Después de la incubación, las células se hicieron reaccionar usando el sistema de ensayo de luminiscencia ATPlite de 1 etapa (PerkinElmer, Inc., # 6016739) de acuerdo con el manual adjunto. Luego, se midió la emisión de luz de cada pocillo utilizando un lector de placas (PerkinElmer, Inc., Envision). A partir de las emisiones de luz de un grupo de adición de compuesto (T), un grupo de no adición de compuesto (C) y un grupo de no adición de células (B), la viabilidad celular se calculó de acuerdo con la siguiente expresión:
Viabilidad celular % = (T - B) / (C - B) x 100
La concentración a la que cada compuesto produjo un 50 % de inhibición del crecimiento de las células TF-1/IDH1R132H (valor GI50) se calculó mediante un único diagrama logarítmico de concentraciones de compuestos versus la viabilidad celular en cada concentración.
Los resultados se muestran arriba en las Tablas 90 a 93.
[Ejemplo de prueba 5] Evaluación de la actividad inhibidora de la producción de 2-HG usando ratones con xenoinjertos HT1080
Una línea celular de fibrosarcoma humano HT-1080 (American Type Culture Collection) que expresa un mutante IDH1R132C de IDH1 se cultivó en un medio RPMI (Life Technologies Corp. # 11875-093) que contiene suero bovino fetal bovino al 10 % (concentración final) (Hyclone # SH30070.03) y penicilina-estreptomicina (Life Technologies Corp. # 15070-063).
Las células HT1080 se ajustaron a una densidad celular de 4 x 107 células/ml con PBS (Life Technologies Corp., # 14190-250) y se trasplantaron subcutáneamente a 100 pl/ratón a las regiones axilares derechas de ratones lampiños Balb/C(Charles River Laboratories Japan, Inc.). Ratones con xenoinjertos HT1080 que tienen tumores injertados con éxito se les administró mediante sonda oral cada compuesto a 75 mg/kg un total de tres veces dos veces al día. El compuesto se suspendió en una solución de vehículo a 7,5 mg/ml usando un homogeneizador. Luego, la suspensión se almacenó a -20 °C, se descongeló inmediatamente antes de la administración y se administró a ratones. Un grupo de control negativo para la prueba recibió un vehículo por sonda oral. Los pesos corporales de los ratones se midieron usando una balanza automática para animales pequeños. La solución de dosificación se administró a una dosis de 10 ml/kg de peso corporal.
6 horas después de la administración final, cada ratón se sacrificó con dióxido de carbono. Se recogió una porción de un tumor y se midió su peso utilizando una balanza electrónica. Luego, el tumor se congeló en hielo seco. Al tumor congelado, se añadió metanol en una cantidad de 14 veces el peso del tumor. El tumor resultante se homogeneizó con Beads Shocker (Yasui Kikai Corp.) y luego se incubó durante 15 minutos en un congelador a -20 °C. Después de la centrifugación a 15000 rpm a 4 °C durante 15 minutos usando una microcentrífuga refrigerada de alta velocidad, se agregaron 250 pl de metanol y 400 pl de agua ultrapura a 150 pl del sobrenadante obtenido. Las muestras preparadas se sometieron a medición de 2-HG. Las concentraciones de 2-HG en las soluciones se calcularon de la misma manera que en [Ejemplo de prueba 2]. Luego, a partir de las concentraciones de 2-HG de un grupo de administración de compuestos (T) y un grupo de control negativo (C), se calculó la tasa de inhibición de la producción de 2-HG de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa de inhibición de producción de 2-HG % = T / C x
100
Los resultados se muestran arriba en las Tablas 90 a 93.
[Ejemplo de prueba 6] Establecimiento de células de AML que albergan 4 genes, incluido IDH1R132H, y medición de 2-HG
Los virus para la transducción génica se prepararon como sigue: primero, los vectores dados a continuación se prepararon para la preparación de retrovirus. Todos los genes utilizados fueron genes mutantes cuya mutación se encuentra con alta frecuencia en la leucemia mieloide aguda (AML). pMy-NPMc-ires-EGFP se preparó insertando el gen mutante NPM1 (nucleofosmina citoplasmática 1; en lo sucesivo, denominado NPMc) en el sitio de multiclonación del vector pMy-ires-EGFP (Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA, EE. UU.) El pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR se preparó insertando el gen mutado IDH1/R132H en el sitio multiclonal del vector pGCDN-ires-NGFR (amablemente proporcionado por el profesor Shimon Sakaguchi, Universidad de Kyoto). Se preparó pMSCV-DNMT3A (ADN metiltransferasa 3A)/R882H insertando el gen mutante DNMT3A/R882H en el vector pMSCVpuro (Takara Bio Inc.). El pMSCV-FLT3/ITD se preparó insertando el gen mutado FLT3/ITD (tirosina quinasa 3 similar a FMS/duplicación en tándem interno) en el vector pMSCVneo (Takara Bio Inc.).
Las células PLAT-E (amablemente proporcionadas por el profesor Toshio Kitamura, del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio) se transfectaron con cada uno de estos 4 tipos de vectores de retrovirus (pMy-NPMc-ires-EGFP, pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR, pMSCV-DNMT3A/R882H y pMSCV-FLT3/ITD) utilizando GeneJuice (Merck KGaA). 48 horas después, se recuperaron 10 ml de cada sobrenadante de cultivo que contiene retrovirus. Se añadieron 3,3 ml de un concentrado de PEG (PEG-8000 al 30 %, NaCl 0,4 M y HEPES 40 mM [pH 7,4]), y la mezcla se dejó en reposo durante la noche a 4 °C. Las muestras se centrifugaron (1500 rpm x 45 minutos, 4 °C) para preparar gránulos. Se añadieron 50 ng/ml de SCF, 10 ng/ml de IL-3 y 10 ng/ml de OSM a la solución Stempro-34 (Invitrogen Corp.) (en lo sucesivo, denominado medio Stempro). Los gránulos de virus se suspendieron en 200 |jl de medio Stempro, y se dispensaron 100 j l de cada una de las suspensiones, se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron en un congelador a -80 °C.
La transducción génica y el trasplante primario de médula ósea se llevaron a cabo de la siguiente manera.
Se recuperaron células de la médula ósea de la extremidad inferior de un ratón NPM+/- de 8 semanas de edad (TaconicArtemis GmbH). Después del tratamiento de hemólisis, las células c-Kit+ se recuperaron usando microesferas CD117 MACS (Miltenyi Biotec K.K.). Se agregaron 100 j l de los virus concentrados de pMy-NPMc-ires-EGFP a cada pocillo de una placa de 24 pocillos recubierta con RetroNectin (Takara Bio Inc.) y 4 x 105 células c-Kit+ suspendidas en 400 j l de medio Stempro se agregaron a cada pocillo y se cultivaron en una incubadora. Después de la mitad de un día, las células se recuperaron usando PBS y se suspendieron en 400 j l de medio Stempro. Se agregaron 100 j l de los virus concentrados de pGCDN-IDH1/Rl32H-ires-NGFR a cada pocillo de una placa de 24 pocillos recubierta con RetroNectin (Takara Bio Inc.), y se agregaron 400 j l de las células a cada pocillo y se cultivaron en una incubadora. Después de la mitad de un día, la infección viral de pMSCV-DNMT3A/R882H se llevó a cabo de la misma manera que anteriormente. Después de la mitad de un día, la infección viral de pMSCV-FLT3/ITD se llevó a cabo de la misma manera que antes para preparar las células transfectadas que albergan los cuatro tipos de genes.
Las células infectadas con virus se suspendieron en 600 j l de solución Stempro-34. Se inyectaron 300 j l de la suspensión celular por vía intravenosa en la cola de cada uno de los dos ratones expuestos a radiación (950 Gy). Se recogió sangre periférica cada 4 semanas y se analizó mediante FACS para la expresión de EGFP y NGFR. Las células EGFP positivas se consideran células AML. Después de la confirmación del injerto de las células de AML, las células de la médula ósea se recuperaron y suspendieron a 5 x 106 células/ml en Bambanker (NIPPON Genetics Co., Ltd.) para almacenar las células de los ratones trasplantados primarios.
El trasplante secundario de médula ósea y la administración del compuesto se llevaron a cabo de la siguiente manera: las células de médula ósea de cada ratón trasplantado primario se inyectaron por vía intravenosa en 1 x 105 células en la cola de cada ratón expuesto a radiación (600 Gy). Cuando pasaron 4 semanas después del trasplante secundario, se recogió sangre de todos los ratones, seguido del análisis FACS de células de sangre periférica. Los ratones se aleatorizaron para no ofrecer una proporción desproporcionada de células de AML positivas para EGFP. Cuando pasaron 6 semanas después del trasplante, los compuestos de los Ejemplos 168 y 94 se suspendieron cada uno a 7,5, 15 y 30 mg/ml (basado en la forma libre) en metilcelulosa al 0,5 %. Cada suspensión se administró en una dosis de 10 ml/kg a los ratones. El compuesto se administró un total de tres veces a intervalos de dos veces al día. 6, 16 y 24 horas después de la administración final, se recuperaron las células plasmáticas y de médula ósea. Se agregaron 80 j l de agua a 20 j l del plasma para preparar 100 j l de una solución. Se suspendieron 1 x 106 células de médula ósea en 100 j l de PBS. Se añadieron 400 j l de etanol a 100 j l de la solución de plasma o la médula ósea y se mezcló con ellos, seguido de incubación a -20 °C durante 1 hora. Luego, se añadieron 300 j l de agua adicionalmente para la misma. Después de la centrifugación a 15000 rpm a 4 °C durante 20 minutos, los sobrenadantes se recuperaron y conservaron a -20 °C.
Las soluciones conservadas se trataron de la misma manera que en el Ejemplo de prueba 2, y se midió 2-HG.
Como se muestra en la Figura 1, la concentración de 2-HG en el plasma y el nivel de 2-HG en las células de la médula ósea disminuyeron notablemente como resultado de administrar cada uno de los compuestos de los Ejemplos 168 y 94.
[Ejemplo de prueba 7] Medición de la actividad antitumoral contra el modelo de ratón AML que alberga 4 genes, incluido IDH1R132H
El alimento suplementado con el compuesto del Ejemplo 94 se basó en CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) y se preparó (Oriental Yeast Co., Ltd.) mediante la adición del compuesto en una proporción de 0,3 % (relación en peso de la forma libre).
Las células de médula ósea de cada ratón trasplantado primario establecido en el Ejemplo de prueba 6 se inyectaron por vía intravenosa en 1 x 105 células en la cola de cada ratón expuesto a radiación (600 Gy). A las 6 semanas después del trasplante, se recuperaron las células de la médula ósea de algunos ratones para confirmar la proporción de células de AML positivas para EGFP. El 80 % de las células de la médula ósea en promedio fueron positivas para EGFP. Por lo tanto, se confirmó que las células trasplantadas aumentan suficientemente en la médula ósea.
A las 8 semanas después del trasplante, se recogió sangre de todos los ratones, seguido del análisis FACS de células de sangre periférica. Los ratones se aleatorizaron (4 ratones para alimentación de control y 4 ratones para administración de alimentación suplementada con el compuesto del Ejemplo 94) para no ofrecer una proporción desproporcionada de células AML positivas para EGFP. La administración de alimentación mixta se inició utilizando la alimentación suplementada con el compuesto del Ejemplo 94.
Después de la administración de la alimentación mixta durante 4 semanas, se recuperaron células de sangre periférica y de médula ósea de cada ratón y se sometieron a análisis FACS. Se detectó la proporción de células AML con señal positiva de EGFP.
Como se muestra en la Figura 2, se reveló que la proporción de células AML positivas para EGFP en la médula ósea y en la sangre periférica disminuyó drásticamente en 3 de los 4 ratones como resultado de la administración de la alimentación mixta suplementada con el compuesto del Ejemplo 94 durante 4 semanas.
[Ejemplo de prueba 8] Medición de la actividad antitumoral contra el modelo de ratón trasplantado con glioblastoma mutante IDH1/R132H A1074
Un espécimen subcultivado (A1074) de un injerto subcutáneo de ratón de glioblastoma humano mutante IDH1/R132H amablemente proporcionado por el profesor Peter Collins (Departamento de Patología, Universidad de Cambridge) se descongeló rápidamente en un baño de agua a 37 °C de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (Goike HM: Cryopreservation of viable human glioblastoma xenografts. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26: 172-176, 2000) y cortado en trozos de 5 mm que contienen el margen de una masa tumoral y la porción central usando un cuchillo quirúrgico. Luego, estas piezas se trasplantaron subcutáneamente al costado de ratones NOD/SCID. Cuando el tamaño de la masa tumoral se convirtió en 1 cm, cada ratón fue sacrificado mediante dislocación cervical, y el tumor fue extirpado, luego trasplantado a ratones NOG (Central Institute for Experimental Animals), y mantenido para establecer modelos de ratones trasplantados con A1074.
La pieza de 5 mm dividida del tumor A1074 se trasplantó por vía subcutánea a un flanco de cada uno de los 15 ratones NOG. El tamaño del tumor se midió apropiadamente usando calibradores. El volumen del tumor (mm3) se calculó de acuerdo con la expresión (longitud del tumor) * (ancho del tumor)2/2 y se usó para la confirmación del crecimiento y la eficacia del fármaco.
Después de un lapso de 4 semanas desde el trasplante, los ratones se dividieron en 3 grupos, cada uno con 5 ratones. Luego, se administró alimentación mixta a cada grupo durante 4 semanas usando alimentación suplementada con el compuesto del Ejemplo 168, alimentación suplementada con el compuesto del Ejemplo 94 y alimentación de control. El alimento suplementado con cada compuesto se basó en CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.) y se preparó (Oriental Yeast Co., Ltd.) al agregar el compuesto en una relación de 0,3 % (relación en peso de la forma libre). Después de la administración de la alimentación mixta durante 4 semanas, cada ratón se sacrificó por dislocación cervical. Se extirpó la masa tumoral y se midió su peso.
La desviación media y estándar de los volúmenes tumorales de cada grupo en esta prueba se muestra en la Figura 3. Los pesos tumorales después de la administración de la alimentación mixta durante 4 semanas se muestran en la Figura 4. En este experimento, el compuesto del Ejemplo 168 y se encontró que el compuesto del Ejemplo 94 inhibía el crecimiento tumoral.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede inhibir el crecimiento de una proteína IDH1 mutante que expresa un tumor y, como tal, puede usarse particularmente como un agente antitumoral en el campo médico. Además, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse con el propósito de investigación como un reactivo para inhibir la actividad de la proteína IDH1 mutante.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000161_0001
en la que
Z-Y representa N-O u O-N;
R1 representa un grupo fenilo que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A, o un grupo piridilo opcionalmente que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo A;
R2 representa -NR21R22, un grupo alquilo C1 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo B, un grupo cicloalquilo C3 a C6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo C y una estructura puenteada está opcionalmente unida dentro del anillo heterocíclico, o un anillo cicloalquilo C3 a C6 está opcionalmente unido al anillo heterocíclico mediante un enlace espiro;
R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o -C(=O)R23;
R23 representa un grupo alquenilo C2 a C6 o un grupo alquinilo C2 a C6;
R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas (II) a (IV):
Figure imgf000161_0002
en las que
R31 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3 a C6, o un grupo alquilcarbonilo C1 a C6, R32 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o
R31 y R32 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclohexano,
R33 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o
R32 y R33 opcionalmente juntos forman un anillo de ciclopropano,
R34 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce,
R35 representa un grupo alquilo Ci a Ce,
R36 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce,
R37 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce, o
R36 y R37 optionally together form a benceno ring,
R38 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
X representa un átomo de nitrógeno o CH,
W representa un átomo de nitrógeno o CH, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble;
el grupo A consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci a C6 y un grupo alcoxi Ci a Ce; el grupo B consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci a Ce, un grupo alquilamino Ci a Ce y un grupo di-alquilamino Ci a Ce,
el grupo C consiste en un grupo alquenilo C2 a Ce, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci a Ce que opcionalmente tiene i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del siguiente grupo D, un grupo alcoxi Ci a Ce, -NR2 iiR2i2, -C(=O)R2i3 y -SO2R2i3; R2ii y R2i2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a Ce; R2i3 representa un grupo alquenilo C2 a Ce o un grupo alquinilo C2 a Ce; y
el grupo D consiste en un grupo amino, un grupo alcoxi Ci a Ce, un grupo di-alquilamino Ci a Ce, un grupo oxo y un grupo cicloalquilo C3 a Ce.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R1 representa un grupo fenilo que opcionalmente tiene i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo A.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R2 representa un grupo alquilo Ci a Ce que opcionalmente tiene i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo B, o un grupo heterocíclico alifático de 4 a e miembros que tiene i o 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el grupo heterocíclico alifático de 4 a e miembros tiene opcionalmente i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo C.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a 3 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R2 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000162_0001
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R3 representa la siguiente fórmula (IV') o (V):
Figure imgf000163_0001
(IV’) (V)
en la que
R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci a C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno,
R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3c representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3d representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
R3e representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y
la línea discontinua representa un enlace simple o un enlace doble,
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que en la fórmula (I),
R3 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000163_0002
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula general VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que
R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R7 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000164_0001
y
R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula general VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000164_0002
en la que
R10, R11, y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R13 representa cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000164_0003
y
R14 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6,
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
ácido (2E)-3-(1-{[5-(3-metiloxetan-3-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(tert-butil)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-1H-indol-4-il)prop-2-enoico ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-3-(1-{[3-(2,4-didorofenil)-5-(2-fluoropropan-2-il)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2EH1-([5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-tridorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-3-(1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il)prop-2-enoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2E)-[1-{[5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico
ácido (2EH1-([5-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-3-(2,4-didorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3,4-dihidrobenzo[cd]indol-5(1H)-iliden]etanoico,
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol-4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il) prop-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es sal de tert-butilamina del ácido (2E)-3-(1-{[5-(2-fluoropropan-2-il)-3-(2,4,6-triclorofenil)-1,2-oxazol -4-il]carbonil}-3-metil-1H-indol-4-il) prop-2-enoico.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutante.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como inhibidor de la producción de D-2-hidroxiglutarato.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente antitumoral contra un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor que tiene una mutación del gen de la isocitrato deshidrogenasa 1.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, o un uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el tumor es un tumor cerebral (incluyendo glioma), leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, tumor mieloproliferativo, linfoma periférico de células T, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer de vías biliares, tumor neuroectodérmico primitivo, linfoma linfoblástico de células B, melanoma maligno, cáncer de próstata, cáncer colorrectal o cáncer de tiroides.
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