KR20170066585A - 골관절염에 대한 상승적인 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 관절염 혹은 류마티스 관절염 골관절염의 하나 이상의 연관된 증상의 치료를 위한 상승적인 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올/하이드로알코올 추출물 단독 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올/하이드로알코올 추출물, b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는, 신규의 상승적인 조성물. 본 발명은 또한 상승적인 조성물을 사용하여 관절염 혹은 류마티스 관절염 혹은 골관절염의 하나 이상의 연관된 증상의 치료방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 관절염 혹은 류마티스 관절염 혹은 골관절염의 하나 이상의 연관된 증상의 치료를 위한 상승적인 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, 선택적으로 첨가제/담체/희석제와 조합된 상승적인 조성물에 관한 것이다.
골관절염(Osteoarthritis, OA)은 관절 퇴행 질환이며, 이것이 야기하는 통증 및 기능장애로 인하여 다른 관절 질환에 비해 더 많은 사람들에게 영향을 준다. 골관절염은 퇴행성 관절 및 골 질환 중 가장 널리 퍼진 형태 중 하나이다. 미국의 질병관리본부에 따르면, 골관절염은 25세 이상 성인의 13.9% 및 65세 이상 성인의 33.6% (12.4 백만명)에 영향을 준다. 병리학적 증상은 윤활막 관절(synovial joints)에서 관절 연골 소실의 국소적인 부위를 특징으로 하며, 이는 뼈의 비대(hypertrophy) 및 관절 캡슐(joint capsule)의 비후(thickening)와 연관된다. 골관절염의 원인은 세포와 사이토카인, 성장인자, 염증매개자, 메탈로프로티나아제, 및 연골분해성(chondrodegradative) 효소와 같은 수용성 매개자들과의 복합 상호작용을 포함하는 것으로 생각된다. 이러한 복합 상호작용은 물리적 트라우마, 수술, 감염, 또는 기타 질환의 진행에 의해 또한 유발될 수 있다. 더욱 진전된 단계에서, 골관절염은 초기에 관절 매트릭스를 공격하는 연골세포에 의한 단백분해(proteolytic) 및 콜라겐분해(collagenolytic) 효소의 작용에 기인하는 연골의 소모(fraying) 및 미소섬유형성(fibrillation)을 특징으로 한다.
질병의 진행은 통증 및 부종을 야기하는 상대적으로 온화한 증상으로부터 극심한 쇠약 및 육체적 무능력에 이르기까지 광범위할 수 있다. 관절내 완충 조직(cushioning tissue)의 완전한 파괴는 또한 골 침식으로 이어질 수 있다. 이러한 질환의 높은 유병율(prevalence)은 질환으로 고통받는 개인에 영향을 줄 뿐만 아니라, 헬스케어(health-care) 산업에 대한 비용 증가 및 직장에서의 생산성 손실을 야기한다. 골관절염 사례의 약 35 - 50%는 유전적으로 결정될 수 있다. 다른 위험 인자는 과다 체중, 관절 부상, 과도한 기계적 스트레스, 부정렬(mal-alignment), 여성성(female gender), 및 노화를 포함한다(Int. J. Osteoarchaeology, 2007, 17: 437-450). 연골, 뼈, 및 윤활막의 잘못된 비정상(intertwined abnormalities)은 관절 퇴행으로 이어진다.
골관절염의 치료법은 세포성/염증성 사이토카인 상호작용을 직접 매개하고 또한 질병의 진행을 지속시키는 약학적 치료법을 포함한다. 비처방(over-the-counter) 약물 및 처방 약물이 증상 경감을 위해 제공되나, 이들은 많은 부작용을 야기한다. 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜과 같은 비-스테로이스성 항염증 약물의 고용량의 장기간 사용은 위장 장애(upset stomachs), 위장관 출혈 및 간 손상으로 이어질 수 있다. 코르티코스테로이드와 같은 더 강력한 처방 약물은 취약골(brittle bones), 백내장 및 혈당 상승으로 이어질 수 있다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) L. 일반명: 인도 타마린드(Indian Tamarind), 타마린드(Tamarind).
타마린드(타마린더스 인디카(Tamarindus indica))는 단형의(monotypic) 종이며, 이는 타마린더스 속(genus Tamarindus)에 단지 하나의 종이 있다는 것을 의미한다. 이 열대 식물은 주로 네이티브 아프리카(native Africa)에서 유래하여 아프리카 대륙 전체에 퍼져있다. 이는 수단 및 인도에서 자생적으로 자란다. 타마린드(Tamarindus indica L.)는 상록수이고, 서서히 자라지만 장기간 동안 사는 식물이며, 높이가 15 내지 25 미터이고, 외주가 7.5 미터까지 측정될 수 있다. 타마린드는 깊은 뿌리, 거친 어두운 회색의 껍질 및 강한 가지를 가지고 있으며, 강한 바람에 견디도록 유연하다. 타마린드 나무는 3 내지 7년생에서 과실을 제공하기 시작한다. 이는 씨에 의해 재생산된다. 베리 생산(Berry production)은 15년생에서 안정화된다. 이 나무는 40 내지 60년까지 생산성이 있다. 타마린드 씨는 딱딱하고, 갈색이고, 보호 내과피 층(protective endocarp layer)으로 쌓여있다. 외피(sheath)는 일반적으로 2 내지 10개의 씨를 함유하고 있으며, 각각 직경이 1 cm 이다. 티. 인디카(T. indica)의 통상적으로 사용되는 부위는 꽃, 과실의 펄프, 씨, 잎, 뿌리, 줄기(trunk) 또는 껍질이다.
미국 특허출원 번호 US 2008/0286387은 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 껍질(seed coat)의 추출방법을 개시한 바 있다.
강황(Turmeric) 즉, 생약 커큐마 롱가(Curcuma longa) L. (생강과(Zingiberaceae))의 분말화된 근경(rhizome)은 인도 및 아시아 요리에서 널리 사용되어 왔으며, 또한 착색제 및 향료로서 사용된다. 분말화된 강황, 또는 이의 추출물은 수많은 상업적으로 유용한 식물성 보조제(botanical supplements)에서 발견된다. 아유르베다(Ayurvedic) 의약에 있어서, 강황은 전통적으로 염증, 피부 상처 및 종양을 치료하기 위하여 사용되어 왔다(Ammon and Wahl, 1991, Planta Med., 57:1-7). 커큐미노이드(curcuminoids)는 커큐마 롱가(Curcuma longa)에서 발견되는 가장 활성이 있는 화합물이다. 강황 추출물 및 커큐미노이드는 항균, 항-염증, 항산화 및 항암 효과를 갖는 것으로 보고된 바 있다. 총 커큐미노이드를 포함하는 씨. 롱가(C. longa)의 알코올 추출물이 본 발명을 입증하기 위하여 사용된다. 총 커큐미노이드로 풍부화된 다른 용매 추출물 또는 분획물이 또한 사용될 수 있다.
그러나, 본 발명자들이 아는 한, 항-관절염 활성을 풍부화하기 위한, 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경으로부터 유래한 추출물을 포함하는 조성물에 관한 선행문헌은 존재하지 않는다.
그러므로, 본 발명의 주요 목적은 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 유래의 추출물 또는 분획물의 치료학적으로 유효한 조합을 포함하는 상승적인 영양학적 또는 식이 보조제 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약:
상기한 단점을 치유하기 위하여, 본 발명은
a) 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 단독; 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물,
b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경(rhizome) 추출물
의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고,
c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는,
염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료에 유용한 신규의 상승적인 조성물을 개시한다.
일 태양에서, 상기 프로안토시아니딘 화합물을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 제조하기 위하여 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용하여 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경으로부터 제조되고, 또한 상기 추출물로부터 유래된 총 커큐미노이드로 풍부화된 분획으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제제화하기 위하여 사용될 수 있는 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제는 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 보존제, 안정화제, 완충제, 폴리머, 착색제, 향료, 현탁제 및 약물 수송 시스템으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 태양에서, 본 발명의 상승적인 조성물(들)은 (a) 20% 내지 80% 범위의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, (b) 20% 내지 60% 범위의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고; (c) 선택적으로 0 내지 30% 범위의 첨가제/담체를 함유한다.
선택적인 태양에서, 본 발명은 a) 주로 프로안토시아니딘으로 구성된 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류로 구성된 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는, 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 및 골관절염으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 증상의 치료에 유용한 신규의 상승적인 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료 방법으로서, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 단독 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물; b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 상승적인 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료방법으로서, a) 주로 프로안토시아니딘으로 구성된 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류로 구성된 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규의 상승적인 조성물(들)은 경구로 또는 국소로 투여되도록 제제화될 수 있다. 따라서, 상기 약학적/영양학적 조성물은 다양한 투여경로를 위한 정제, 소프트 겔, 캡슐제, 과립, 산제, 액제, 용액, 크림, 로오숀, 스프레이, 임플란트, 또는 경피용 패치의 형태로 제조될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료를 위한, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 단독 혹은 다당류를 함유하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세한 사항이 하기 설명에서 제공된다. 본 발명의 다른 특징 또는 장점은 하기 몇가지 구현예의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1: 도 1은 티. 인디카(T. indica) 씨의 메탄올 추출물(추출물-1)로부터 단리되고 또한 특징분석된 다양한 플라보놀 및 프로안토시아니딘 화합물을 나타낸다.
도 2: 도 2는 랫트 발 부종(A), 발 부종의 퍼센트 억제(B) 및 퍼센트 중량 부하(percent weight bearing)(C)의 막대 다이어그램을 나타낸다. 각각의 막대는 평균 ± S.E.M, n=6 을 나타낸다. One-way ANOVA 이후 Dunnett's Test에 의한 ##p<0.01 대 정상 대조군(G1); *p<0.05; **p<0.01 대 AIA 대조군(G2). G3 및 G4는 조성물-11의 200 및 400 mg/kg 체중으로 보충된(supplemented) 처리군이며, G5는 10 mg/kg 체중의 프레드니솔론으로 보충된(supplemented) 처리군이다.
도 2: 도 2는 랫트 발 부종(A), 발 부종의 퍼센트 억제(B) 및 퍼센트 중량 부하(percent weight bearing)(C)의 막대 다이어그램을 나타낸다. 각각의 막대는 평균 ± S.E.M, n=6 을 나타낸다. One-way ANOVA 이후 Dunnett's Test에 의한 ##p<0.01 대 정상 대조군(G1); *p<0.05; **p<0.01 대 AIA 대조군(G2). G3 및 G4는 조성물-11의 200 및 400 mg/kg 체중으로 보충된(supplemented) 처리군이며, G5는 10 mg/kg 체중의 프레드니솔론으로 보충된(supplemented) 처리군이다.
발명의 상세한 설명:
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
염증은 인체로 들어온 병원체(pathogens), 손상된 세포 또는 알러지유발 물질과 같은 자극에 대한 혈관 조직의 반응이다. 염증은 유해한 병원체 또는 물질을 제거하고 조직을 보호하기 위한 유기체의 보호 메커니즘이다. TNFα, IL-1β, IL-6, GM-CSF 및 CD4+, Th2 서브셋(subset) 유래의 IL-4, IL-5 및 IL-13 림포카인과 같은 전구-염증성 사이토카인은 염증 질환의 면역 발병기전의 중요한 인자로서 간주된다[Knight D A, et. al., J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108: 797-803].
5-리폭시게나아제(5-Lipoxygenase)는, 염증 진행에 있어서 핵심 단계인, 아라키돈산으로부터 류코트리엔 합성을 위한 중요한 효소이다. 류코트리엔은 염증 질환의 핵심 매개체이다. 5-리폭시게나아제(5-LOX)의 활성화 및 유전자 발현은 염증 질환 증상의 원인이 된다. 따라서, 5-LOX의 차단 또는 하향 조절은 염증 증상의 치료 및 조절을 위한 유효한 치료적 접근법이다.
종양괴사인자-알파(Tumor necrosis factor-alpha, TNFα)는 주로 대식세포에 의해 생성되는 중요한 다면발현성(pleiotropic) 전구-염증성 사이토카인이다. TNF-α는 급성상 단백질(acute phase protein) 및 케모탁신(chemotaxin)이며, 사이토카인의 캐스케이드를 개시하고 혈관 투과성을 증가시킴으로써, 대식세포 및 호중구를 감염 부위로 불러모은다. 그러나, 높은 수준의 TNFα는 해로운 효과를 가지며 많은 질환 증상으로 이어진다. 따라서, TNFα는 광범위한 염증 질환에 대한 신규의 치료법을 개발하기 위한 중요한 표적이다.
매트릭스 메탈로프로티나아제(Matrix Metalloproteinases, MMPs)는 아연 의존성 엔도펩티다아제(endopeptidases)이며, 콜라겐 및 프로테오글리칸과 같은 모든 종류의 세포외 매트릭스 단백질을 파괴할 수 있고, 또한 연골 질환 및 염증을 야기할 수 있다. MMPs는 주로 3가지 주요한 군, 즉 섬유아세포 콜라게나아제-1(fibroblast collagenase-1, MMP-1), 젤라티나아제 A(gelatinase A, MMP-2) 및 젤라티나아제 B(gelatinase B, MMP-9)를 포함한 젤라티나아제, 및 스트로멜리신-1(stromelysine-1, MMP-3)를 포함하는 스트로멜리신으로 나누어 진다. MMP-3 단백질의 발현은 골관절염의 병리학적 기전과 밀접하고 관련된다. 따라서, 이는 골관절염의 조기 진단 및 치료의 중요한 지표(indicator)일 수 있다.
항-염증 및 항-골관절염 활성을 갖는 신규의 화합물을 검색하는 과정에서, 본 발명자들은 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 추출물이 몇가지 예기치 못한 성질을 갖는다는 것을 발견하였다. 추출매로서 메탄올(추출물-1) 또는 에탄올(추출물-1A)을 사용하여 제조된 티. 인디카(T. indica)의 분말화된 씨 원료 물질의 추출물은, 분광광도법(USP 29-NF 24 page 2552)에 따라 분석했을 때, 주로 프로안토시아니딘(proanthocyanidins, PAC)을 함유한다. 광범위한 플래쉬 크로마토그래피 및 분취 HPLC 시스템에 의한 추출물의 정제 후, waterXevoG2QTOF 질량분석기 상에서의 NMR 및 LC-MS/MS 분석은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 프로시아니딘 B2(procyanidin B2) (다이머), 프로시아니딘 C1 (트라이머), 프로시아니딘 (테트라머), 프로시아니딘 (펜타머) 및 프로시아니딘 (헥사머)의 존재를 나타내었으며, 이는 도 1에 요약된 바와 같다. 수성 알코올 또는 아세톤, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택된 다른 유기용매 또는 소량의 물을 함유하는 이들의 수성 용액를 사용한 추출도 또한 프로안토시아니딘을 함유하는 추출물을 제공하였다. 한편, 티. 인디카(T. indica) 씨의 수 추출물(추출물-4)은 주로 다당류 화합물을 함유하였으며, 프로안토시아니딘 화합물은 극소량(negligible quantity)이다. 타마린더스 씨 다당류(Tamarindus Seed Polysaccharide, TSP)를 함유하는 타마린더스 씨 추출물 또는 분획물은 독특한 성질을 갖는다. 유사하게, 프로안토시아니딘(PAC) 화합물을 함유하는 티. 인디카(T. indica) 씨의 메탄올 또는 에탄올 추출물도 독특한 성질을 나타내며, 이들은 하기 표(표 1)에 기술된 바와 같이 TSP 함유 추출물 또는 분획물과 상이하다.
| SNO | 테스트 |
티. 인디카(
T.
indica
)의
수 추출물(추출물-4) |
티. 인디카(
T.
indica
)의
메탄올 추출물(추출물-1) |
| 1 | WSE | 78.34% | 84.29% |
| 2 | ASE | 5.47% | 99.00% |
| 3 | pH | 6.65 | 5.09 |
| 4 | 다당류 | 24.49% | NIL |
| 5 | 프로안토시아니딘 | 0.36% | >90% |
WSE는 수용성 추출물질(extractives)이고; ASE는 알코올 추출물질(extractives)이다.
본 발명에서 사용된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물/분획물은 알코올 혹은 하이드로알코올을 사용하여 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨로부터 유래된 추출물 또는 타마린더스 씨의 알코올 추출물 및 수 추출물을 함유하는 혼합 추출물일 수 있다. 독특한 방법에서, 본 발명에서 사용되는 티. 인디카(T. indica) 씨 추출물은 티. 인디카(T. indica) 씨를 분말화한 다음 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 상기 분말을 추출하여 추출물-1 또는 추출물-1A를 각각 얻음으로써 얻어질 수 있다. 알코올 추출 후 남아있는 씨 잔사(residue)는 다시 물로 추출하여 타마린더스 씨 잔사 수 추출물(추출물-2/추출물-2A)를 얻는다. 선택적으로, 직접적으로 물을 사용한 씨 분말의 추출은 추출물-4를 제공하였다. 티. 인디카(T. indica) 씨의 알코올 추출물은 매우 강력한 5-리폭시게나아제(5-LOX) 및 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase, COX) 억제 활성을 나타내었고, 이들은 또한 TNFα 및 MMP-3의 강력한 억제를 나타내었으며, 이는 표 3, 표 4, 및 표 5에 요약된 바와 같다. 티. 인디카(T. indica) 씨의 수 추출물(추출물-2/추출물-2A/추출물-4)은 본 연구에서 비교적 낮은 효능을 나타내었다. 농축된 알코올 및 수 추출물을 원하는 비율로 조합하여 새로운 추출물(추출물-3, -5, -6 및 -7)을 얻었다. 선택적으로, 추출 용액을 합하고 증발시켜 혼합된 신규의 추출물을 얻었다. 추출물-3 및 추출물-5는 알코올 추출물(추출물-1) 및 수 추출물(추출물-2)을 각각 1:1 및 10:1의 비율로 조합하여 얻어진다. 본 발명의 일부로서 제조된 상이한 추출물은 표 2에 요약한다. 놀랍게도, 프로안토시아니딘을 함유하는 알코올 추출물(추출물-1 또는 추출물-1A) 또는 이들의 분획물과 타마린드 씨 다당류를 함유하는 수 추출물(추출물-2 또는 추출물-4) 또는 이들의 분획물을 조합하여 얻어진 티. 인디카(T. indica)의 혼합 추출물(추출물-3, 추출물-5, 추출물-6 및 추출물-7)이 독특한/개선된 생물학적 성질을 나타내는 것이 발견되었다. 혼합 추출물인 추출물-3, 추출물-5 및 추출물-6은 예를 들어, 이들 각각의 추출물에 의해 나타난 26.02%(추출물-1), 0%(추출물-2) 및 0%(추출물-4) 억제와 비교하였을 때, 25 μg/ml 농도에서 인간 SW982 윤활막 세포에서 각각 46.71%, 39.58% 및 46.52%의 퍼센트 MMP-3 억제를 나타내었으며, 이는 표 5에 요약된 바와 같다. 유사하게, 혼합 추출물인 추출물-3, 추출물-5, 추출물-6 및 추출물-7은, 각각의 추출물인 추출물-1, 추출물-2 및 추출물-4에 의해 각각 나타난 15.62 μg/mL, >100 μg/mL 및 >100 μg/mL의 IC50s과 비교하였을 때, 각각 12.02, 13.05, 10.72 및 11.08 μg/mL의 50% 억제 농도(IC50s)를 가지며 더욱 강력한 5-리폭시게나아제 억제 활성을 나타내었고, 이는 표 3에 요약된 바와 같다. 이는 프로안토시아니딘을 함유하는 티. 인디카(T. indica)의 추출물 또는 분획물이 다당류를 함유하는 추출물 또는 분획물과 상승적으로 작용한다는 것을 입증한다.
| S. No | 시험 물질 | 설명 |
| 1 | 추출물-1 | 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물 |
| 2 | 추출물-2 | (메탄올 추출후 남아있는) 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 잔사의 수 추출물 |
| 3 | 추출물-3 | 1:1 비율로 추출물-1 및 추출물-2의 혼합물 |
| 4 | 추출물-4 | 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 수 추출물(직접 수 추출물) |
| 5 | 추출물-5 | 10:1 비율로 추출물-1 및 추출물-2의 혼합물 |
| 6 | 추출물-6 | 10:1 비율로 추출물-1 및 추출물-4의 혼합물 |
| 7 | 추출물-7 | 5:1 비율로 추출물-1 및 추출물-2의 혼합물 |
| 8 | 추출물-8 | 커큐마 롱가(Curcuma longa) 알코올 추출물 |
놀랍게도, 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 함유하는 조성물은 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물과 조합되었을 때 상승효과를 나타낸다는 것이 또한 발견되었다. 총 커큐미노이드를 포함하는 씨. 롱가(C. longa)의 알코올 추출물이 본 발명을 입증하는데 사용된다. 총 커큐미노이드로 풍부화된 다른 용매 추출물 또는 분획물이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 티. 인디카(T. indica) 메탄올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 메탄올 추출물(추출물-8)을 각각 1:1 및 2:1로 함유하는 조성물-1 및 조성물-2는, 각각의 성분인 추출물-1(15.62 μg/mL) 및 추출물-8(17.96 μg/mL)의 IC50s과 비교하였을 때, 각각 8.98 및 7.81 μg/mL의 50% 억제 농도(IC50s)를 나타내었다(표 3). 따라서, 상기 조성물에 의해 나타난 효능은 대응하는 각각의 성분에 비하여 더욱 우수하며, 이는 티. 인디카(T. indica) 및 씨. 롱가(C. longa)의 추출물들에 의해 5-리폭시게나아제 효소의 상승적인 억제를 시사한다. 유사하게, 다른 조성물들(조성물-3 내지 -7)도 억제를 나타내었고, 대응하는 각각의 성분에 의해 나타난 상가적 효과보다 더욱 우수한 것으로 밝혀졌으며, 이는 표 3에 요약된 바와 같다. 또한, 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물은 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경(rhizome) 추출물과 조합되었을 때 사이토카인 TNFα의 상승적인 억제를 나타내었다. 조성물-1 내지 -10은 TNFα의 더욱 우수한 억제를 나타내었으며, 이는 유사한 용량에서 대응하는 각각의 성분에 의해 나타난 억제보다 더욱 우수하거나 및/또는 각각의 성분에 대하여 예측되는 상가적 효과에 비해 더욱 우수하다. 예를 들어, 조성물-1, -2, -3 및 -4는, 대응하는 각각의 성분인 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 메탄올 추출물(추출물-8)에 의해 각각 나타난 48.13% 및 78.78% 억제와 비교하였을 때, 10 μg/ml 농도에서 각각 99.2, 81.94, 65.09 및 95.25%의 TNFα 억제를 나타내었다. 유사하게, 티. 인디카(T. indica) 씨 혼합 추출물(추출물-5)로부터 유래된 조성물-6 및 조성물-8도, 각각의 성분인 추출물-5(34.27%) 및 추출물-8(78.78%)에 의해 나타난 것과 비교하였을 때, 각각 91.14% 및 86.69%의 TNFα 억제를 가지며 상승적인 활성을 나타내었다. 다른 조성물들도 개선된 TNFα 억제를 나타내었으며, 이는 표 4에 요약된 바와 같다. 본 발명의 조성물을 추가로 시험하여 인간 SW982 윤활막 세포에서 MMP-3를 억제하는 효능을 평가하였다. 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1)로부터 유래된 조성물-1, -2 및 -4 및 티. 인디카(T. indica) 씨 혼합 추출물(추출물-5)로부터 유래된 조성물-6 및 조성물-8도 25 μg/ml 농도에서 MMP-3 생성에 있어서 각각 102.1%, 99.2%, 95.07%, 106.38% 및 115.27% 감소를 가지며 MMP-3의 완전한 억제를 나타내었다. 이에 비하여, 이들 각각의 성분인 추출물-1, 추출물-5 및 추출물-8은 각각 26.02%, 39.6% 및 82.81%의 MMP-3 억제를 나타내었다. 시험관 내에서(in vitro) 본 발명의 조성물에 의해 나타난 개선된 효능을 관절염의 아주반트 유발 모델을 사용하여 생체 내에서(in vivo) 추가로 확인하였다. 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물(추출물-8) 및 티. 인디카(T. indica) 추출물(추출물-5)을 함유하는 조성물-6은 각각의 성분인 추출물-5 및 추출물-8과 비교하여 관절염의 아주반트 유발 모델에서 더욱 우수한 효능을 나타내었으며, 이는 표 6에 요약된 바와 같다. 최종적으로, 티. 인디카(T. indica) 씨 혼합 추출물 5 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물을 첨가제와 함께 함유하는 조성물-11은 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, 각각 200 및 40 mg/kg 체중의 용량에서 22.3% 및 30.3%의 발 부종 감소를 나타내며 용량 의존적인 발 부종 억제를 나타내었다. 인카페시탄스 미터(Incapacitance Meter)(IITC Life Science Inc., CA)를 사용하여 유발 전 및 처리 20일째에 모든 군에서 퍼센트 중량 부하 수용능력(percentage weight bearing capacity)을 측정하였으며, 그 데이터는 표 7 및 도 2C에 요약한다. 조성물-11은 용량 의존적인 중량 부하의 개선을 나타내었고, 400 mg/kg 처리군은 질환 대조군에 비하여 중량 부하에 있어서 통계학적으로 유의성 있는 개선을 나타내었다.
상기 결과로부터, 프로안토시아니딘을 함유하는 알코올 추출물 및 다당류를 함유하는 수 추출물을 포함하는 티. 인디카(T. indica) 씨의 혼합 추출물; 및 프로안토시아니딘을 함유하는 타마린더스 씨 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물을 포함하는 조성물은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해에 대한 개선된 치료를 제공한다는 것은 명백하다.
주요 구현예에서, 본 발명은 커큐마 롱가(Curcuma longa), 징기버 오피시날레(Zingiber officinale), 아노나 스쿠아모사(Annona squamosa), 안드로그래피스 파니쿨라타(Andrographis paniculata), 위타니아 솜니페라(Withania somnifera)로부터 선택된 식물 물질로부터 유래된 적어도 1종의 추출물, 바람직하게는 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 추출물과 조합된 티. 인디카(T. indica) 씨 추출물을 포함하는 상승적인 조성물에 관한 것이다. 다른 주요 구현예에서, 본 발명은 프로안토시아니딘을 함유하는 유기용매 추출물 및 다당류를 함유하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물을 선택된 비율로 조합하여 얻어진 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 개선된 추출물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 a) 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 단독; 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물,
b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물
의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고,
c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는,
염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료에 유용한 신규의 상승적인 조성물을 개시한다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하는 골관절염의 치료를 위한 본 발명의 상승적인 조성물은 식이 보조제(dietary supplement)로서 또한 제제화될 수 있다.
다른 구현예에서, 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물과 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경의 추출물과의 비율은 1:10 내지 10:1의 범위이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 10% 내지 80 중량% 범위의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물 또는 이의 분획물, 20% 내지 80 중량% 범위의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물 또는 이의 분획물로 구성되고, (c) 선택적으로 0 내지 30% 범위의 첨가제/담체를 함유하는 상승적인 식이 보조제/생약 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 상승적인 조성물(들)은 (a) 40% 내지 70% 범위의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, (b) 20% 내지 40% 범위의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고; (c) 선택적으로 0 내지 15% 범위의 첨가제/담체를 함유한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 상기 상승적인 조성물(들)은 a) 60%의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, b) 30%의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물 및 c) 10%의 첨가제/담체를 포함한다.
다른 주요 구현예에 따라, 본 발명은 a) 주로 프로안토시아니딘으로 구성된 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류로 구성된 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는, 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염 및 골관절염으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 증상의 치료에 유용한 신규의 상승적인 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 제공한다.
다른 구현예에서, 상기 생약 티. 인디카(T. indica)의 씨 및 씨. 롱가(C. longa)의 근경의 추출물 또는 분획물을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산, 에탄올, 메탄올과 같은 C1 - C5 알코올; 물 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 상기 프로안토시아니딘 화합물을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용하여 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경으로부터 제조되고, 또한 상기 추출물로부터 유래된 총 커큐미노이드로 풍부화된 분획으로부터 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "담체/첨가제" 혹은 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 잘 알려져 있고 또한 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제, 첨가제, 허용가능한 제(agents) 등을 말한다.
상기 상승적인 조성물은 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 또는 희석제를 사용하여 다양한 투여 경로를 위한 로젠지(lozenge), 정제, 필름코팅된 정제, 캡슐제, 연질갭슐제, 과립제, 산제, 알약(pill), 용액, 에멀젼, 주입 용액, 주사제, 연고제, 크림, 스프레이, 흡입제, 소프트 겔, 액제, 로오숀, 임플란트, 또는 경피용 피치로 제제화된다. 상기 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있는 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제는 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 보존제, 안정화제, 완충제, 폴리머, 착색제, 향료, 현탁제 및 약물 수송 시스템으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 관절염 또는 류마티스 관절염의 하나 이상의 성분(components)을 예방, 조절 및 치료하기 위한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혀용가능한 담체를 함유하는 조성물을 제공한다. 관절염의 비제한적인 예는 (연-조직 류마티즘(soft-tissue rheumatism) 및 비-관절성 류마티즘(non-articular rheumatism), 섬유근육통(fibromyalgia), 섬유조직염(fibrositis), 근육 류마티즘(muscular rheumatism), 근막 통증(myofascial pain), 상완골 상과염(humeral epicondylitis), 오십견(frozen shoulder), 티에체 증후군(Tietze's syndrome), 근막염(fascitis), 건염(tendinitis), 건초염(tenosynovitis), 활액낭염(bursitis)과 같은) 류마티스, 소아 만성 관절 질환(juvenile chronic, joint disorders), 척추관절염(spondyloarthropathies) (강직성 척추염(ankylosing spondylitis)), 골관절염(osteoarthritis), 고요산혈증(hyperuricemia) 및 급성 통풍, 만성 통풍, 및 전신성 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus) 및 퇴행성 관절염과 연관된 관절염을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 또한 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)로부터 유래된 개선된 추출물 또는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고 선택적으로 첨가제/담체를 함유하는 조성물을 투여함으로써, 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해를 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증 및 염증과 관련된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 대상 또는 포유동물에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해를 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증 및 염증과 관련된 질환 증상의 치료방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료방법으로서, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 단독 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물; b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 조성물(들)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
선택적인 구현예에서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료방법으로서, a) 주로 프로안토시아니딘으로 구성된 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류로 구성된 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료를 위한, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 단독 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 및 골관절염으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 증상의 치료에 유용한, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류로 구성된 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물의 용도를 제공한다.
치료를 위한 가장 적합한 경로 및 투여량은 본 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다. 투여량은 치료되는 증상의 성격(nature) 및 상태, 치료되는 환자의 나이 및 일반적인 육체적 조건, 투여 경로 및 기실시된 치료에 의존하게 될 것이다.
본 발명의 상승적인 조성물은 또한 경구로 수송될 수 있으며, 이의 투여 형태는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제제는 정제, 알약(pills), 캡슐제, 산제, 과립제 등을 포함한다. 경구 투여 형태는 또한 가글(gargles) 및 로젠지(lozenges)를 포함한다. 캡슐제는 경질 및 연질 캡슐제를 포함한다. 이러한 경구 고체 조성물은 단독으로 사용되거나 혹은 희석제, 킬레이트화제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 및 공용매와 조합하여 사용되어 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 원하는 투여 형태를 형성할 수 있다.
고체 담체 또는 희석제 또는 첨가제의 바람직한 예는 글루코오즈, 프럭토오즈, 수크로오즈, 말토오즈, 황색 덱스트린, 백색 덱스트린, 에어로졸, 미결정 셀룰로오즈, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소르비톨, 스테비오사이드, 옥수수 시럽, 락토오즈, 구연산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 젖산, L-아스코르브산, dl-알파-토코페롤, 글리세린, 프로필렌글리콜, 글리세린 지방 에스테르, 폴리 글리세린 지방 에스테르, 수크로오즈 지방 에스테르, 소르비탄 지방 에스테르, 프로필렌글리콜 지방 에스테르, 아카시아, 카라기난, 카제인, 젤라틴, 펙틴, 한천, 비타민 B군, 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 아미노산, 칼슘 염, 염료(pigments), 향료 및 보존제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
액체 담체(희석제)의 바람직한 예는 증류수, 식염수, 수성 글루코오즈 용액, 알코올(예를 들어, 에탄올), 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜; 및 다양한 동물성 및 식물성 오일, 백색 연질 파라핀, 파라핀 및 왁스와 같은 오일성 담체를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예는, 상기에서 언급된 다양한 제제, 식이 보조제, 식품 및 음료 조성물 중의 본 발명의 조성물의 양은 균일하지 않을 수 있고 제제의 성격에 따라 상이할 수 있으며, 상기 조성물의 제안되는 인간 또는 동물 투여량은 예를 들어 약 0.001 % 내지 99 %, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 90 wt%일 수 있다는 것을 제공한다.
하기 특정 실시예는 단지 설명적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시의 나머지에 대하여 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 추가의 노력(elaboration) 없이도, 본 기술분야의 당업자는 본 명세서의 기술에 근거하여 본 발명을 완전한 정도로 사용할 수 있다고 믿어진다.
실험
실시예
1
:
타마린더스
인디카(
Tamarindus
indica
)
알코올 추출물의 제조
식물 물질의 건조 씨(1.0 Kg)을 거친(coarse) 분말로 분쇄하고, 알코올(메탄올, 8 L)로 60-65℃에서 2시간 동안 추출하였다. 상기 추출 공정은 상기 식물 물질에 대하여 알코올을 1:5-1:7 W/V 비율로 사용하여 3회 반복하였다. 모든 추출물을 합하고, 합한 알코올 추출물을 미세 여과(fine filtered)하고, 맑은 추출물을 50-55℃에서 진공 증발시켜 두꺼운 페이스트(thick paste)를 얻었다. 상기 물질을 8-10 시간 동안 고진공하에서 건조하여 알코올 추출물을 건조 분말로서 얻었다(추출물-1, 130 g).
이후, 남아 있는 씨 잔사를 물(8 L)로 추출하였다. 상기 추출은 물(6 L)을 사용하여 2회 반복하였다. 수 추출물들을 합하고, 미세 여과하였다. 추출물을 진공 증발시키고, 잔사를 75 내지 85℃에서 진공 건조기에서 최종 건조하여 수 추출물을 얻었다(추출물-2, 30 g). 이들 두개의 추출물(추출물-1 및 추출물-2)을 1:1로 혼합하고, 체로 거르고, 혼합하여 균일한 분말(추출물-3)을 얻었다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 에탄올 추출물 및 씨 잔사의 수 추출물을 상기에서 기술한 방법을 사용하여 제조하여 119.2 g의 에탄올 추출물(추출물-1A) 및 36.4 g의 수 추출물(추출물-2A)를 각각 얻었다. 에탄올 공정 유래의 추출물의 화학적 프로파일은 메탄올 공정으로부터 얻어진 것과 정확히 매치되었다. 아세톤, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 tert-부탄올과 같은 다른 용매들도 다소 유사한 화학적 프로파일을 갖는 추출물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
추출물-1의 물리적 및 화학적 파라미터를 표준 방법을 사용하여 평가하였다. 하기 시험 방법에 따라, 프로안토시아니딘(PAC) 함량은 UV 분광광도법(USP 29-NF 24 page 2552)을 사용하여 평가하였고 다당류 함량은 중량법(gravimetric method)을 사용하여 평가하였다.
다당류의 측정 방법:
샘플 약 2.5 gm을 250 ml 비이커에 칭량하고, 15 ml의 물을 가하고, 워치 글래스(watch glass)로 비이커를 덮고, 상기 용액을 물 중탕(water bath)으로 가열하여 고체를 용해시켰다. 용액을 냉각하고, 원심분리하여 맑은 액체를 250 ml 비이커에 모으고, 80% 메탄올 25 ml을 가하고, 잘 혼합한 다음 95% 메탄올 50 ml을 가하고, 마그네틱 교반기로 1시간 동안 교반하였다. 미리 건조하고 칭량한 와트만 1호 여과지를 통하여 침전물을 정량적으로 여과하고, 비이커 및 여과지를 80% 메탄올 2x25 ml로 세척하였다. 상기 잔사를 105℃±2℃에서 1시간 동안 오븐에서 건조하고, 냉각하고, 침전물을 칭량하였다. 식, 다당류의 백분율 = 잔사의 중량/샘플의 중량 X 100을 사용하여 다당류의 백분율을 계산하였다. 추출물-1 중의 다당류 함량은 0%이다.
프로안토시아니딘(프로시아니딘)의
측정 방법:
표준 및 샘플 용액(95 μg/ml 농도의 프로시아니딘) 및 메탄올 각각 1.0 ml를 3개의 별도의 10 ml 바이알에 넣었다. 각각의 바이알에 6.0 ml의 시약 A(부탄올과 염산의 95:5 비율의 혼합물) 및 0.25 ml의 시약 용액 B(2% 암모늄 철 황산염(ferric ammonium sulphate)과 17.5 ml 염산의 혼합물)을 가하였다. 바이알을 혼합하고, 물 중탕(water bath)으로 40분 동안 가열하고, 신속히 실온으로 냉각하고, 시약 A로 체적 10 ml로 희석하였다. 메탄올 함유 용액을 블랭크(blank)로 사용하여, 표준 용액 및 샘플 용액으로부터 얻어진 용액의 흡광도를 측정하였다. 추출물 중의 총 프로시아니딘의 백분율은 하기 식을 사용하여 계산하였다.
총 프로시아니딘 = 샘플의 흡광도/표준품의 흡광도 X 표준품의 농도/샘플의 농도 X 표준품의 순도. (참고문헌: USP 37 NF32 Pages 5484). 추출물-1 중의 프로안토시아니딘 함량은 >90% 이다.
메탄올 추출물의 성질을 표 1에 요약한다. 추출물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 분취 HPLC 정제를 사용하여 광범위하게 정제하여 몇가지 플라보노이드 및 프로안토시아니딘 화합물을 얻었다. 선택된 플라보놀 및 프로안토시아니딘 화합물의 구조를 Xevo G2 QTOF 질량분석기 상에서 NMR 및 LC-MS/MS 분석을 사용하여 특징분석하였으며, 구조를 도 1에 요약한다. 질량분석기 분석은 타마린더스 씨의 알코올 추출물 중 카테킨, 에피카테킨, 프로시아니딘 다이머, 프로시아니딘 트라이머, 프로시아니딘 테트라머, 프로시아니딘 펜타머 및 프로시아니딘 헥사머의 존재를 나타내었다.
실시예
-2
타마린더스
인디카(
Tamarindus
indica
) 수 추출물의 제조
식물 물질의 건조 씨(1.0 Kg)을 거친(coarse) 분말로 분쇄하고, 물(8 L)로 85-95℃에서 2시간 동안 추출하였다. 상기 추출은 물(6 L)을 사용하여 2회 반복하였다. 수 추출물을 합하고, 미세 여과하였다. 추출물을 진공 증발시키고, 잔사를 75 내지 85℃에서 진공 건조기 중에서 최종 건조시켜 직접적인 수 추출물(direct water extract)을 얻었다(추출물-4, 90 g). 추출물-4 중의 프로안토시아니딘 및 다당류 함량을 상기 방법을 사용하여 측정하였다. 프로안토시아니딘 함량: 0.36%. 다당류 함량: 24.49%.
실시예
-3
타마린더스
인디카(
Tamarindus
indica
) 혼합 추출물의 제조
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 혼합 추출물(추출물-3).
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1, 1 g)을 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 잔사의 수 추출물(추출물-2, 1 g)과 혼합하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 추출물-3을 얻었다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 혼합 추출물(추출물-5).
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1, 10 g)을 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 잔사의 수 추출물(추출물-2, 1 g)과 혼합하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 추출물-5를 얻었다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 혼합 추출물(추출물-6).
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1, 10 g)을 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물(추출물-4, 1 g)과 혼합하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 추출물-6을 얻었다.
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 혼합 추출물(추출물-7).
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1, 10 g)을 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 잔사의 수 추출물(추출물-2, 2 g)과 혼합하고, 혼합물을 균일하게 혼합하여 추출물-7을 얻었다.
상기 성분들의 다양한 비율을 갖는 조성물은 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
-4
커큐마
롱가
(
Curcuma
longa
) 알코올 추출물의 제조
식물 물질의 건조 근경(1.0 Kg)을 거친(coarse) 분말로 분쇄하고, 메탄올(9 L)로 60-65℃에서 2시간 동안 추출하였다. 상기 추출 공정은 상기 식물 물질에 대하여 메탄올을 1:6 W/V 비율로 사용하여 3회 반복하였다. 모든 추출물을 합하고, 합한 알코올 추출물을 미세 여과하고, 맑은 추출물을 50-55℃에서 진공 증발시켜 풀린 페이스트(loose paste)를 얻었다. 상기 물질을 6-8 시간 동안 고진공하에서 건조하여 두꺼운 페이스트(thick paste)를 얻었다(95g; 추출물-8, 20.1% 총 커큐미노이드).
커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경의 아세톤, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 메틸이소부틸케톤(MIBK) 추출물을 동일한 실험방법을 사용하여 제조하였으며, 각각 아세톤 추출물(72 g, 30% 총 커큐미노이드), 에탄올 추출물(80 g, 24% 총 커큐미노이드), 에틸 아세테이트 추출물(64 g, 29.7% 총 커큐미노이드) 및 MIBK 추출물(89 g, 22% 총 커큐미노이드)을 얻었다.
상기 추출물을 아세톤으로 세척하여 60% 총 커큐미노이드까지 풍부화된 추출물을 얻었다. IPA/메탄올 중에서의 반복 결정화에 의해 >95% 총 커큐미노이드를 함유하는 풍부화된 추출물을 얻었다.
실시예
-5
조성물-1: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 알코올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 알코올 추출물(추출물-8)을 1:1의 비율로 혼합하여 조성물-1을 제조하였다.
실시예
-6
조성물-2: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 메탄올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8)을 2:1의 비율로 혼합하여 조성물-2를 제조하였다.
실시예
-7
조성물-3: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 알코올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 알코올 추출물(추출물-8)을 3:1의 비율로 혼합하여 조성물-3을 제조하였다.
실시예
-8
조성물-4: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 메탄올 추출물(추출물-1) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8)을 1:3의 비율로 혼합하여 조성물-4를 제조하였다.
실시예
-9
조성물-5: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 추출물-5 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 알코올 추출물(추출물-8)을 3:1의 비율로 혼합하여 조성물-5를 제조하였다.
실시예
-10
조성물-6: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 추출물-5 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8)을 2:1의 비율로 혼합하여 조성물-6을 제조하였다.
실시예
-11
조성물-7: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica)의 추출물-6 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 알코올 추출물(추출물-8)을 3:1의 비율로 혼합하여 조성물-7을 제조하였다.
실시예
-12
조성물-8: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 추출물-5 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8)을 1:2의 비율로 혼합하여 조성물-8을 제조하였다.
실시예
-13
조성물-9: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 추출물-7 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 알코올 추출물(추출물-8)을 3:1의 비율로 혼합하여 조성물-9를 제조하였다.
실시예
-14
조성물-10: 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 추출물-7 및 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8)을 1:3의 비율로 혼합하여 조성물-10을 제조하였다.
실시예
-15
조성물- 11: 60 부의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물[54 부의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 메탄올 추출물(추출물-1) + 6 부의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 잔사의 수 추출물(추출물-2)], 30 부의 커큐마 롱가(Curcuma longa)의 메탄올 추출물(추출물-8), 8 부의 미결정 셀룰로오즈 및 2 부의 실리카(Syloid 244FP)를 혼합하여 조성물-11을 제조하였다.
실시예
-16
5-
리폭시게나아제
효소(5-LOX) 억제 활성
티. 인디카(
T.
indica
)
씨
추출물 추출물
-1 내지 추출물 7 및
커큐마
롱가
(
Curcuma
longa
) 근경 추출물(추출물-8)을 함유하는 조성물-1 내지 -9의 상승적인 항-염증 활성.
립 용 충 등(Lip Yong Chung et al., Pharmaceutical Biology, Vol. 47 (12), 1142-1148, 2009)의 방법을 사용하여 5-리폭시게나아제 효소 억제 활성을 측정하였다. 상기 분석 혼합물은 50mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4) 중 리놀레산 80 μM 및 충분한 양의 감자 5-리폭시게나아제를 함유하였다. 5-LOX 효소 5 μL를 50 mM 트리스 염산 완충액 175 μL에 첨가하였다. 리놀레산 5 μL (최종 농도 140 μM)를 50mM 트리스 염산 완충액에 첨가하여 반응을 개시시킨 다음, 25℃에서 암소에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물의 총 부피는 185 μL이다. 65 μL의 새롭게 제조된 폭스 시약(fox reagent)을 첨가하여 분석을 종료하였다. 20분 동안 인큐베이션한 후, 595 nm에서 흡광도를 Xmark 마이크로 플레이트 스펙트로포토미터(Xmark Micro plate spectrophotometer)(BIO-RAD)를 사용하여 읽어냈다. 상기 반응은 120초 동안 모니터하였고, 상기 리놀레산 첨가 2분전에 다양한 농도의 시험 물질을 인큐베이션하여 시험 물질인 추출물 및 조성물의 억제 능력을 측정하였다. 모든 분석은 3회 수행하였다. 퍼센트 억제는 시험물질에 대하여 얻어진 커브의 기울기를 대조군의 커브의 기울기와 비교하여 계산하였다. 조성물-1 내지 -9 및 티. 인디카(T. indica) 씨 추출물(추출물-1 내지 추출물-7) 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경의 추출물(추출물-8)의 퍼센트 억제(IC50 값)를 표 3에 요약한다.
| S. No | 설명 | 5-LOX(IC 50 - μg /ml ) |
| 1 | 추출물-1 | 15.62 |
| 2 | 추출물-1A | 13.07 |
| 3 | 추출물-2 | >100 |
| 4 | 추출물-3 | 12.02 |
| 5 | 추출물-4 | >100 |
| 6 | 추출물-5 | 13.05 |
| 7 | 추출물-6 | 10.72 |
| 8 | 추출물-7 | 11.08 |
| 9 | 추출물-8 | 17.96 |
| 10 | 조성물-1 | 8.98 |
| 11 | 조성물-2 | 7.81 |
| 12 | 조성물-3 | 9.56 |
| 13 | 조성물-4 | 9.57 |
| 14 | 조성물-5 | 9.57 |
| 15 | 조성물-6 | 9.46 |
| 16 | 조성물-7 | 12.67 |
표 3의 상기 5-리폭시게나아제 억제 활성 값은, 5-리폭시게나아제 효소를 억제하는데 있어서, 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물을 포함하는 조성물의 상승적인 효능을 명백하게 보여준다. 이러한 실험 결과는 추출물들의 조성물이 각각의 추출물에 비하여 더욱 우수한 5-리폭시게나아제 억제 활성을 나타내었음을 보여준다.
실시예
-17
타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물(추출물-1 내지 추출물 7) 및 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물과 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물을 함유하는 조성물(조성물-1 내지 -10)에 의한 종양괴사인자-α(TNF-α) 시험관내 억제
추출물 및 조성물의 항-염증 활성을 세포-기반 시험관내 분석으로 평가하였다. 즉, THP-1 인간 단핵구 세포를 세척하고, 1% 우태아혈청(FBS)으로 보충된 무-페놀 레드(phenol red free) 둘베코 변형 이글스 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, DMEM)에 재현탁시켰다. 동일한 수의 세포를 96-웰 TC 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 추출물 또는 조성물의 다양한 농도의 시험물질(0.5 내지 50 μg/ml의 범위; 각 시험 화합물의 50 mg/l mL DMSO 을 함유하는 스톡 용액으로부터 배양 배지 중에 제조한 용액)로 2시간 동안 전처리하였다. 염증 반응은 100 ng/ml의 LPS를 4시간 동안 37℃에서 5% CO2의 존재하에서 처리함으로써 유발하였다. 비히클 대조군 배양 웰은 배양 배지 중의 0.1% DMSO를 처리하였다. 세포 배양 상층액을 모으고, 분비된 전구-염증성 사이토카인인 TNFα를 측정하였다. TNF-α 농도는 R&D Systems(미국)에 의해 제공된 고특이적이고 민감성인 효소면역분석(Enzyme Immuno Assay, EIA) 키트로 정량적으로 측정하였다. 효소면역분석은 제조사에 의해 제공된 프로토콜에 근거하여 수행하였다. TNF-α의 50% 억제를 위한 억제 농도(IC50)를 TNF-α 수준에 대하여 성분 농도로 도시한 곡선(plot)으로부터 결정하였다. 표 4는 세포-기반 시험관내 모델에서 TNF-α의 50% 억제를 위한 추출물 및 조성물의 농도(IC50)의 비교를 나타낸다.
| S. No | 설명 | 10 μg /ml에서의 % 억제 |
| 1 | 추출물-1 | 48.13 |
| 2 | 추출물-1A | 63.37 |
| 3 | 추출물-2 | 2.78 |
| 4 | 추출물-4 | 18.90 |
| 5 | 추출물-5 | 34.27 |
| 6 | 추출물-6 | 42.94 |
| 7 | 추출물-8 | 78.78 |
| 8 | 조성물-1 | 99.20 |
| 9 | 조성물-2 | 81.94 |
| 10 | 조성물-3 | 65.09 |
| 11 | 조성물-4 | 95.25 |
| 12 | 조성물-5 | 52.61 |
| 13 | 조성물-6 | 91.14 |
| 14 | 조성물-8 | 86.69 |
| 15 | 조성물-9 | 73.04 |
| 16 | 조성물-10 | 91.54 |
실시예
-18
매트릭스
메탈로프로티나아제
-3 (
MMP
-3) 활성의 억제
MMP-3를 IL-1β로 유발시킨 SW982 인간 윤활막 세포에서 평가하였다. 즉, SW982 세포를 2mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린, 100 mg/mL 스트렙토마이신 및 10% 우태아혈청(Hyclone, Logan, Utah)과 함께 DMEM에서 배양하였다. 시험 하루 전에 웰당 5천개의 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트(Corning, USA)에 접종하였다. 배양 배지를 1% 우태아혈청을 함유하는 새로운 DMEM으로 교체하였다. 추출물 및 조성물을 2.5 내지 100 μg/ml의 범위로 차례로 배지에 희석하고 2 시간 동안 5% CO2에서 37℃에서 세포와 함께 전-배양한 후, 10 ng/ml 인간 재조합 IL-1β(R&D System, Minneapolis, Minn.)로 24시간 동안 자극하였다. 세포 배양 상등액을 수확하고, ELISA 전개 키트(ELISA development kit)(R&D System, Minneapolis, Minn., USA)로 MMP-3 생산을 측정하기 위하여 사용하였다. 기지 농도의 MMP-3로부터 얻어진 표준 곡선에 광학 밀도(optical densities)를 대입하여, 무-세포(cell free) 배양 상등액 중의 MMP-3 농도를 정량적으로 측정하였다. 퍼센트 억제 데이터를 표 5에 요약한다.
| S. No | 설명 | 25 μg /ml에서의 % 억제 |
| 1 | 추출물-1 | 26.02 |
| 2 | 추출물-1A | 36.60 |
| 3 | 추출물-2 | -12.1 |
| 4 | 추출물-3 | 46.71 |
| 5 | 추출물-4 | -13.15 |
| 6 | 추출물-5 | 39.58 |
| 7 | 추출물-6 | 46.52 |
| 8 | 추출물-7 | 36.60 |
| 9 | 추출물-8 | 82.81 |
| 10 | 조성물-1 | 102.07 |
| 11 | 조성물-2 | 99.20 |
| 12 | 조성물-3 | 84.75 |
| 13 | 조성물-4 | 95.07 |
| 14 | 조성물-5 | 89.86 |
| 15 | 조성물-6 | 106.38 |
| 16 | 조성물-8 | 115.27 |
| 17 | 조성물-9 | 55.62 |
| 18 | 조성물-10 | 95.07 |
실시예
-19
스파라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트에서 아주반트로 유발시킨 관절염에 대한 티. 인디카(T. indica) 추출물(추출물-5) 및 이의 상승적인 조성물-6의 효능
스파라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트를 스텐레스 스틸 탑 그릴(stainless steel top grill)을 갖는 고체 바닥 오토클레이브된 폴리프로필렌 케이지(solid bottom autoclaved polypropylene cages)에 케이지당 3마리씩 수용하였다. 시험동물에 설치류 펠렛 사료를 공급하였으며, 미네랄 물은 자유롭게 제공하였다(ad libitum). 시험동물은 실험에 참여하기 전에 3일 동안 순응시켰으며, 실험자 및 인카페시탄스 미터(Incapacitance meter)로 뒷다리의 중량 부하 수용능력(weight bearing capacity) 측정을 위한 실험 조건에 적응/순응시켰다. 42 마리의 시험동물군을 검사하였으며, 36마리의 건강한 SD 랫트를 시험을 위해 선택하고, 발 체적을 기초로 6개의 다른 군중 하나로, 즉 정상 대조군, 비히클 대조군, 시험 물질로 보충된 3개의 군[타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물(추출물-5; 400 mg), 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물(추출물-8; 400 mg) 및 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 추출물(추출물-5)과 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물(추출물-8)을 함유하는 조성물-6(400 mg)]으로 무작위로 배정하였다. 시험물질, 대조물질 또는 비히클을 투여한 후 7일, 즉 8일째에 불완전 프로인트 아주반트(Incomplete Freund's Adjuvant)(Sigma-Aldrich, USA) 중의 열 사멸시킨(heat killed) 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis)의 0.1 mL 현택액을 왼쪽 뒷다리의 아래 발바닥 부위에 단회 피하 주사(300 μg/animal)하여 G1을 제외한 모든 군의 랫트에 관절염을 유발시켰다. 대조군 시험동물은 0.1 mL 정상 식염수(0.9 % w/v 염화나트륨)를 주사하였다. 비히클, 시험물질 및 대조약물은 시험종료시까지, 즉 35일 동안 투여하였다. 0일(처리 전) 및 35일째에 체적 변동 기록계(Plethysmography)(Pan Lab, LE7500)로 발 체적을 측정하였다. 최종 및 초기 발 체적의 차이를 부종 체적으로 간주하였다. 시험 화합물의 생체내(in vivo) 항-염증 반응은 CMC로 보충된 대조군에서 관찰된 발 부종과 비교하였을 때 발 부종의 퍼센트 억제를 계산하여 측정하였다. 데이터는 표 6에 요약한다. 조성물-6은 각각의 성분인 추출물-5 및 추출물-8과 비교하여 발 부종의 더욱 우수한 억제를 나타내었다.
| S. No | 시험 화합물 | 발 부종의 % 억제 |
| 1 | 씨. 롱가(C. longa) 추출물(추출물-8) | 7.11 |
| 2 | 티. 인디카(T. indica) 추출물(추출물-5) | 7.11 |
| 3 | 조성물-6 | 16.44 |
실시예
-20
스파라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트에서 아주반트로 유발시킨 관절염에 있어서 조성물-11의 항-염증 활성
스파라그 도울리(Sprague Dawley) 랫트를 스텐레스 스틸 탑 그릴을 갖는 고체 바닥 오토클레이브된 폴리프로필렌 케이지에 케이지당 3마리씩 수용하였다. 시험동물에 설치류 펠렛 사료를 공급하였으며, 미네랄 물은 자유롭게 제공하였다(ad libitum). 시험동물은 실험에 참여하기 전에 3일 동안 순응시켰으며, 실험자 및 인카페시탄스 미터(Incapacitance meter)로 뒷다리의 중량 부하 수용능력(weight bearing capacity) 측정을 위한 실험 조건에 적응/순응시켰다. 35 마리의 시험동물군을 검사하였으며, 30마리의 건강한 SD 랫트를 시험을 위해 선택하고, 발 체적을 기초로 5개의 다른 군중 하나로, 즉 정상 대조군(G1), 비히클 대조군(G2), 시험 물질 조성물-11(200 mg 400 mg)로 보충된 2개의 군(G3 & G4), 및 대조약물 프레드니솔론 10 mg/kg으로 보충된 군(G5)으로 무작위로 배정하였다. 시험물질, 대조물질 또는 비히클을 투여한 후 7일, 즉 8일째에 완전 프로인트 아주반트(Complete Freund's Adjuvant)(Sigma-Aldrich, USA) 50 μL 을 왼쪽 뒷다리의 아래 발바닥 부위에 단회 피하 주사하여 G1을 제외한 모든 군의 랫트에 관절염을 유발시켰다. 대조군 시험동물은 0.1 mL 정상 식염수(0.9 % w/v 염화나트륨)를 주사하였다. 비히클, 시험물질 및 대조약물은 시험종료시까지, 즉 20일 동안 투여하였다. 0일(처리 전) 및 20일째에 체적 변동 기록계(Pan Lab, LE7500)로 발 체적을 측정하였다. 최종 및 초기 발 체적의 차이를 부종 체적으로 간주하였다. 시험 화합물의 생체내(in vivo) 항-염증 반응은 CMC로 보충된 대조군에서 관찰된 발 부종과 비교하였을 때 발 부종의 퍼센트 억제를 계산하여 측정하였다. 도 2A 및 2B에 요약된 바와 같이, 조성물-11은 질환 대조군(G2)에 비하여 통계적으로 유의성 있고 또한 용량 의존적인 발 부종의 억제를 나타내었다. 조성물-11의 200 mg 및 400 mg로 보충된 처리군은 22.3% 및 30.3%의 발 부종 억제를 나타내었으며, 이에 비하여 프레드니솔론은 69.7% 억제를 나타내었다. 퍼센트 중량 부하 수용능력을 인카페시탄스 미터(IITC Life Science Inc., CA)를 사용하여 유발 전 및 처리 20일째에 모든 군에서 측정하였다. 데이터를 표 7 및 도 2C에 요약하였다. 조성물-11은 용량 의존적인 중량 부하의 개선을 나타내었으며, 400 mg/kg 처리군은 질환 대조군(G2)에 비하여 중량 부하에 있어서 통계적으로 유의성 있는 개선을 나타내었다.
| 왼쪽 뒷다리에 대한 퍼센트 중량 부하 | ||
| 군 | 유발 전 | 20일째 |
| G1-정상 대조군 + 비히클 | 48.67 ± 0.42 | 49.02 ± 0.48 |
| G2-AIA + 비히클 | 50.29 ± 0.53 | 30.54 ± 1.80## |
| G3-AIA + 조성물-11 (200 mpk) | 49.80 ± 0.56 | 33.21 ± 2.82 |
| G4-AIA + 조성물-11 (400 mpk) | 49.53 ± 0.55 | 37.57 ± 1.63* |
| G5-AIA + 프레드니솔론 (10 mpk) | 49.57 ± 0.55 | 49.88 ± 1.13** |
데이터는 군당 6마리의 평균 ± S.E.M으로서 표시된다. One-way ANOVA 이후 Dunnett's Test에 의한 ##p<0.01 대 정상 대조군(G1); *p<0.05; **p<0.01 대 AIA 대조군(G2).
Claims (13)
- a) 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 단독; 혹은 다당류를 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물,
b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물
의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고,
c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는,
염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료에 유용한 신규의 상승적인 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘 화합물을 포함하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물을 제조하기 위하여 사용되는 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 tert-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 제1항에 있어서, 상기 커큐마 롱가(Curcuma longa) 추출물이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 사용하여 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경으로부터 제조되고, 또한 상기 추출물로부터 유래된 총 커큐미노이드로 풍부화된 분획으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제가 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 활택제, 보존제, 안정화제, 완충제, 폴리머, 착색제, 향료, 현탁제 및 약물 수송 시스템으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 (a) 20% 내지 80% 범위의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, (b) 20% 내지 60% 범위의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고; (c) 선택적으로 0 내지 30% 범위의 첨가제/담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 제1항에 있어서, 상기 조성물이 (a) 40% 내지 70% 범위의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, (b) 20% 내지 40% 범위의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물을 포함하고; (c) 선택적으로 0 내지 15% 범위의 첨가제/담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 제1항에 있어서, 상기 조성물(들)이 a) 60%의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, b) 30%의 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물 및 c) 10%의 첨가제/담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- a) 프로안토시아니딘을 포함하는 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류를 함유하는 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는, 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 및 골관절염으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 증상의 치료에 유용한 신규의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 또는 국소로 투여되도록 제제화되는 것을 특징으로 하는 신규의 상승적인 조성물(들).
- 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료방법으로서, 제1항에 따른 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 및 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 조성물(들)의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
- 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 질환 증상의 치료방법으로서, 제8항에 따른 신규의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
- 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 비-류마티스 관절염, 골라겐 분해로부터 선택된 적어도 1종의 증상의 예방 또는 치료를 위한, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물 단독; 혹은 다당류를 함유하는 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨의 수 추출물과 조합된 프로안토시아니딘을 포함하는 알코올 또는 하이드로알코올 추출물로부터 선택된 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물, b) 커큐미노이드를 포함하는 커큐마 롱가(Curcuma longa) 근경 추출물의 치료학적으로 유효한 양의 조합을 포함하고, c) 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 상승적인 조성물의 용도.
- 염증, 관절염, 관절 통증, 류마티스 관절염, 및 골관절염으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 증상의 치료에 유용한, a) 프로안토시아니딘을 포함하는 씨의 알코올 또는 하이드로알코올 추출물 1 내지 99 중량% 및 b) 주로 다당류를 함유하는 수 추출물 1 내지 50 중량%를 포함하고, 선택적으로 약학적으로 혹은 영양학적으로 혹은 식이적으로 허용가능한 담체/첨가제를 함유하는 신규의 타마린더스 인디카(Tamarindus indica) 씨 추출물의 용도.
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