KR20170057474A - 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 - Google Patents
프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파낙사디올류 진세노사이드 화합물의 일종인 PPD(protopanaxadiol) 또는 컴파운드-K를 유효성분으로 포함하는 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물 및 교모세포종 전이 억제용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종 세포의 부착을 억제하여 아노이키스를 유발시킬 수 있을 뿐만 아니라 교모세포종 세포에 대하여 세포독성을 나타내므로, 교모세포종의 치료와 전이억제를 동시에 수행함으로써 교모세포종 환자를 효과적으로 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 세포부착 억제를 통한 전이 억제용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 파낙사디올류 진세노사이드 화합물의 일종인 PPD(protopanaxadiol) 또는 컴파운드-K를 유효성분으로 포함하는 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물 및 교모세포종 전이 억제용 식품 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망원인 중의 하나이다. 약 천만 건의 새로운 케이스가 매년 발생하며, 전체 사망원인의 약 12%를 차지하여 세 번째로 많은 사망의 원인이 되고 있다. 여러 가지 종류의 암 중에서 특히 뇌암은 연령에 관계없이 발생 되며, 소아에 발생 빈도가 다른 암에 비하여 높은 특징이 있다. 뇌암은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 일차성 뇌종양과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌종양으로 구별되는데, 증세로는 운동 마비, 지각마비, 언어 장애, 시력 장애, 평형 장애 등과 같은 국소 증상과 두개내압항진 증상을 들 수 있다. 상기 뇌암은 조직특이적으로 1 내지 2종의 암이 발병되는 다른 조직에서 발병되는 암과는 달리 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 임파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등의 다양한 종류의 암을 포함하는데, 이 중에서도 신경교종 (glioma), 특히 교모세포종(glioblastoma)은 가장 악성이고 공격적이어서 예후가 매우 좋지 않으며, 진단 후 평균 생존 기간이 약 1년을 넘지 못하는 매우 치명적인 질환이다. 상기 교모세포종이 발병된 환자에서는 뇌세포와 종양세포 간의 경계가 분명하지 않기 때문에, 암조직을 외과적으로 완전히 제거하는 것은 거의 불가능한 것으로 알려져 있다. 이에, 상기 교모세포종을 치료하는 방법을 개발하기 위하여, 다양한 연구가 수행되었고, 그 결과로서 테모졸로마이드(temozolomide, TMZ)가 개발되었다.
상기 테모졸로마이드는 교모세포종 세포의 DNA를 손상시켜서 항암효과를 나타내는 알킬화제의 일종으로서, 최근에는 교모세포종을 치료하기 위하여, 외과적인 수술과 테모졸로마이드 처리를 병용하는 방법이 사용되고 있다. 그러나, 교모세포종은 다양한 유전적 돌연변이를 포함하기 때문에, 상기 병용치료방법이 사용되고 있는 현재에도 교모세포종 환자의 평균 생존율이 현저히 낮아, 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있다. 이러한 필요성에 따라 새로운 교모세포종 치료제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 국제특허공개 제2012-061120호에는 정제된 교모세포종 GBM6-AD 줄기 세포를 이용하여 교모세포종을 치료하는 방법이 개시되어 있고, 국제특허공개 제2012-104822호에는 마시텐탄을 투여하여 교모세포종을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 상기 교모세포종은 전이의 유발빈도가 높은 암으로 알려져 있다. 암의 전이는 다발성, 전신성이며, 그 존재 여부의 판정도 어렵기 때문에 현재의 암 치료방법으로는 치료효능이 만족스럽지 못하다. 하지만 암 전이는 1차 종양을 구성하는 암세포의 극히 일부분만이 전이과정의 여러 단계를 성공적으로 마치고 전이암으로 되는 비효율적인 과정이다. 따라서, 전이 과정을 잘 이해하고, 임상적, 생물학적으로 유용한 치료표적을 발굴하고 이를 효과적으로 억제할 수 있는 방법을 개발하면 암 전이에 의한 사망을 효과적으로 제어할 수 있는 유용한 치료법의 개발이 가능하게 된다. 예를 들어, 한국등록특허 제1213033호에는 EI24 단백질 수준을 측정하여 암의 전이를 진단하는 방법이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2009-0084149호에는 카페인 및/또는 그 유사체를 포함하는 약학 조성물을 사용하여 뇌암의 침윤, 전이 및 증식을 억제하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 교모세포종의 전이를 억제하는 방법에 대하여는 아직 보고되지 않고 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 교모세포종의 전이를 억제하는 방법을 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, PPD(protopanaxadiol)류 진세노사이드 화합물의 일종인 PPD 또는 컴파운드-K(C-K)가 교모세포종의 아노이키스를 유발하여 전이를 억제함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 PPD류 진세노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 치료 및 세포부착 억제를 통한 전이 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PPD류 진세노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 전이 억제용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 교모세포종의 전이를 억제하는 방법을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하던 중 아노이키스(anoikis)에 주목하게 되었다. 통상적으로, 고형암의 암세포가 주위 조직과 세포에 접촉을 하지 못하는 경우에는 세포 사멸이 유발되는데, 이러한 현상은 아노이키스(Anoikis)라고 알려져 있다. 그러나, 상기 암세포가 전이되면 아노이키스에 대한 저항성을 획득하게 되므로, 상기 암세포에 대하여 아노이키스를 유발하는 제제는 암세포의 전이를 억제하는 효과를 나타낼 수 있다. 교모세포종에서 아노이키스를 유발시킬 수 있는 제제를 검색하던 중, PPD(protopanaxadiol)류 진세노사이드 화합물에 주목하게 되었다. 상기 PPD류 진세노사이드 화합물은 인삼 또는 홍삼에 포함된 진세노사이드 화합물의 일종으로서, 상기 PPD류 진세노사이드 화합물이 교모세포종에서 아노이키스를 유도할 수 있는지 확인하고자 하였다. 그 결과, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 고형암에 해당하는 교모세포종 세포의 배양시에 세포부착을 억제할 뿐만 아니라 세포독성을 나타내므로, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종을 치료할 뿐만 아니라, 아노이키스를 유발시켜서 교모세포종의 전이를 억제하는 제제로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
따라서, 진세노사이드 PPD 또는 C-K는 교모세포종의 치료효과와 전이억제 효과를 동시에 나타낼 수 있는 약학 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있으며, 이처럼 교모세포종의 치료와 전이억제를 동시에 수행할 수 있는 PPD 또는 C-K의 효과는 지금까지 전혀 알려져 있지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하나의 양태로서 PPD(protopanaxadiol), 컴파운드-K 또는 그의 조합을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "PPD(protopanaxadiol)"이란, C30H52O3의 화학식으로 표시되고, 약 460Da의 분자량을 갖으며, 인삼으로부터 분리된 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 PPD는 교모세포종의 아노이키스를 유발하는 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있는데, 상기 PPD가 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있는 농도는 교모세포종의 세포부착을 억제할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 10 내지 50㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있고, 다른 예로서, 20 내지 40㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 40㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "컴파운드-K(compound-K, C-K)"란, 인삼자체에는 존재하지 않으나, 인삼 또는 홍삼에 존재하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd 등의 사포닌이 비피더스 균과 같은 장내 미생물 또는 토양미생물의 작용에 의하여 체내에서 흡수가능한 형태로 전환된 형태의 진세노사이드 화합물로서, C36H62O8의 화학식으로 표시되고, 약 622Da의 분자량을 갖으며, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 C-K는 교모세포종의 아노이키스를 유발하는 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있는데, 상기 C-K가 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있는 농도는 교모세포종의 세포부착을 억제할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 10 내지 50㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있고, 다른 예로서, 20 내지 40㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있으며, 또 다른 예로서, 30㎍/㎖의 처리농도가 될 수 있다.
본 발명의 용어 "PPD(protopanaxadiol)류 진세노사이드 화합물"이란, 상기 PPD와 유사한 화학적 구조를 갖는 진세노사이드 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, PPD류 진세노사이드 화합물은 교모세포종의 아노이키스를 유발하여 교모세포종의 세포부착을 억제함으로써, 교모세포종의 전이를 억제하는 역할을 수행하는 화합물인 것으로 해석될 수 있는데, 일 례로서, 상기 화학식 1의 PPD, 상기 화학식 2의 C-K 등이 될 수 있다. 상기 PPD류 진세노사이드 화합물은 인삼, 홍삼 등으로부터 추출된 것을 사용할 수도 있고, 화학적으로 합성된 것을 사용할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 배양시 세포군집체를 형성하는 교모세포종 세포에 진세노사이드 C-K 또는 PPD를 처리하고, 이에 의하여 유발되는 현상을 분석한 결과, 세포군집체가 해체되어 개별적인 세포로 분해되고(도 1), 세포부착에 관여하는 N-카드헤린, 인테그린 β1, 인산화된 FAK 및 FAK의 발현수준이 감소하며(도 2), G0/G1 상태에서 세포주기가 정지된 세포수가 유의하게 증가하였고(도 3a), 세포주기에서 G1 상태를 S 상태로 전환시키는 사이클린 D1의 발현수준이 감소됨(도 3b)을 확인하였다.
이처럼, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 고형암에 해당하는 교모세포종 세포의 배양시에 세포부착을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 아노이키스를 유발시켜서 교모세포종의 전이를 억제하는 제제로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 다양한 농도의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2를 처리하고, 이에 따른 세포생존율을 평가한 결과, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 농도의존적(도 4a) 및 시간의존적(도 4b)인 세포독성을 나타냄을 나타냄을 확인하였다.
이처럼, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 고형암에 해당하는 교모세포종 세포에 대하여 농도의존적 및 시간의존적인 세포독성을 나타내므로, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종을 치료하는 제제로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상술한 바를 종합하면, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종의 전이를 억제할 수 있을 뿐만 아니라 교모세포종을 치료하는 효과를 동시에 나타내므로, 교모세포종 환자를 종합적으로 치료할 수 있는 제제로서 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 PPD 또는 C-K의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 례로서 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 다른 예로서 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 암 전이 억제용 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 교모세포종이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 교모세포종의 치료 및 전이억제 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 교모세포종이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 PPD 또는 C-K가 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또 다른 하나의 양태로서 PPD 또는 C-K를 포함하는 교모세포종 개선 및 전이 억제용 식품 조성물을 제공한다.
상기 교모세포종 전이 억제용 약학 조성물의 유효성분인 PPD 또는 C-K는 약용 천연물인 인삼 등의 종래로부터 한약재로 사용되어 그의 안전성이 입증된 천연물에서 유래되었으므로, 상기 PPD 또는 C-K는 상식할 수 있으면서도 교모세포종의 개선 및 전이 억제를 도모할 수 있는 식품의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다.
이때, 상기 식품에 포함되는 상기 PPD 또는 C-K의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 10g, 바람직하게는 2 내지 7g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
한편, 상기 PPD 또는 C-K을 포함하는 교모세포종 개선 및 전이 억제용 식품 조성물을 이용하여 교모세포종 개선 및 전이 억제용 건강기능성 식품을 제조할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 교모세포종 개선 및 전이억제를 도모할 수 있는 가공식품을 제조할 수 있는데, 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품 또는 국수가공식품의 형태인 건강기능성 식품으로 제조될 수 있다. 이때, 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "건강기능성 식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 교모세포종의 개선 및 전이 억제에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 제공하는 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종 세포의 부착을 억제하여 아노이키스를 유발시킬 수 있을 뿐만 아니라 교모세포종 세포에 대하여 세포독성을 나타내므로, 교모세포종의 치료와 전이억제를 동시에 수행함으로써 교모세포종 환자를 효과적으로 치료하는데 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 교모세포종 세포의 배양에 영향을 미치는 진세노사이드의 효과를 확인한 결과를 나타내는 현미경 사진이다.
도 2는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포부착에 관여하는 4종의 단백질의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 3a는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 세포주기에 따라 분류한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포주기 조절에 관여하는 사이클린 D1의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 4a는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리농도에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리시간에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포부착에 관여하는 4종의 단백질의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 3a는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 세포주기에 따라 분류한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포주기 조절에 관여하는 사이클린 D1의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다.
도 4a는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리농도에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4b는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리시간에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 교모세포종 세포의 부착에 대한
진세노사이드
C-K 또는
PPD
의 효과
인간의 교모세포종 세포주 U251를 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지가 담겨진 12웰 플레이트에 웰당 150,000 세포수로 접종하고, 5% CO2 및 37℃ 조건에서 배양하여 배양된 U251 교모세포종 세포를 수득하였다. 상기 수득한 U251 교모세포종 세포를 배양하면서, 30 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 PPD를 포함하는 배지를 사용하여 24시간 동안 배양하였다. 이어, 현미경하에서 상기 배양된 각 교모세포종 세포의 배양상태를, 상기 진세노사이드가 처리되지 않은 대조군의 U251 교모세포종 세포의 배양상태와 비교하였다(도 1). 이때, 대조군은 DMSO를 처리하여 배양된 교모세포종 세포를 사용하였다(도 1).
도 1은 교모세포종 세포의 배양에 영향을 미치는 진세노사이드의 효과를 확인한 결과를 나타내는 현미경 사진이다. 도 1에서 보듯이 대조군의 교모세포종 세포는 통상적으로 알려진 바와 같이 세포간에 생성된 강한 결합으로 인하여 세포군집체를 형성하였으나, 진세노사이드 C-K 또는 PPD를 처리한 경우에는 세포군집체가 해체됨을 확인하였다. 특히, 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD를 처리한 경우에, 세포군집체가 완전히 해체되어 각각 개별적인 세포가 유지됨을 확인하였다.
따라서, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종 세포의 부착을 억제하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 2: 세포부착 단백질의 발현수준에 대한 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 효과
상기 실시예 1의 결과로부터, 진세노사이드 C-K 또는 PPD가 교모세포종 세포의 부착을 억제함을 확인하였으므로, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD가 세포부착에 관여하는 단백질의 일종인 N-카드헤린, 인테그린 β1 및 FAK(Focal Adhesion Kinase)의 발현수준에 영향을 미치는지를 확인하고자 하였다.
즉, 상기 실시예 1의 방법에 따라, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD를 처리하고, 6, 12 및 24시간 동안 배양하여 각각의 세포를 수득하였다. 상기 수득한 세포에 10% 프로테아제 억제제 및 2% 탈인산화효소 억제제를 포함하는 M-PER 포유동물 단백질 추출시약을 처리하여 각각의 세포파쇄물을 수득하고, 상기 수득한 각 세포파쇄물을 대상으로 웨스턴블럿 분석을 수행하였다. 이때, 1차 항체로서 항-N-카드헤린 항체, 항-인테그린 β1 항체, 항-인산화된 FAK 항체 또는 항-FAK 항체를 사용하여, 세포부착에 관여하는 4종의 단백질의 발현수준에 미치는 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 효과를 확인하였다(도 2). 이때, 내부대조군으로는 GAPDH를 사용하였다.
도 2는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포부착에 관여하는 4종의 단백질의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다. 도 2에서 보듯이, 교모세포종 세포에서 발현되는 세포부착에 관여하는 4종의 단백질은 모두 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 처리에 의하여 발현수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예 3: 세포주기에 대한 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 효과
통상적으로, 세포의 배양시 세포군집체를 형성하는 경우, 상기 군집체의 형성이 억제되면 세포주기가 정지된다고 알려져 있으므로, 상기 실시예 1에서 얻어진 결과에 따라, 진세노사이드 C-K 또는 PPD가 교모세포종 세포의 세포주기를 정지시킬 수 있는지를 확인하고자 하였다.
즉, 상기 실시예 1의 방법에 따라, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2를 처리하고, 18시간 동안 배양하여 각각의 배양물을 수득하였다. 상기 수득한 배양물에 트립신을 처리하여 각 세포를 분리하고, 분리된 세포를 PBS로 세척한 다음, 각 세포를 회수하였다. 이어, 상기 회수된 세포에 70% 에탄올을 4℃에서 30분 동안 처리하여 상기 회수된 세포를 고정시켰다. 상기 고정된 세포를 1200 RPM으로 5분 동안 원심분리하여, 침전된 세로를 수득하고, 상기 수득한 세포를 PBS 로 세척하였다. 상기 세척된 각 세포에 100㎍/㎖ RNAse A 용액 50 ㎕를 가한 다음, 50 ㎍/㎖ PI 용액 200 ㎕를 추가하여 상기 각 세포를 염색하였다. 상기 염색된 각 세포를 400 events/초의 속도로 흘려주면서 유세포 분석을 수행하여, 세포주기별로 분류하고 이를 분석하였다(도 3a). 이때, 대조군으로는 진세노사이드를 처리하지 않고 배양한 교모세포종 세포를 사용하였다.
도 3a는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 세포주기에 따라 분류한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3a에서 보듯이, 진세노사이드 F2를 처리한 경우에는 대조군과 유의한 차이를 나타내지 않았으나, 진세노사이드 C-K 또는 PPD를 처리한 경우에는, G0/G1 상태에 정지된 세포수가 대조군에 비하여 유의하게 증가함을 확인하였다.
따라서, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종 세포에서 G0/G1 상태에서 세포주기의 정지를 유도함을 알 수 있었다.
한편, 사이클린 D1은 세포주기에서 G1 상태를 S 상태로 전환시키는 것을 촉진한다고 알려져 있으므로, 상기 진세노사이드 C-K 또는 PPD가 사이클린 D1의 발현에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
즉, 상기 실시예 1의 방법에 따라, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD를 처리하고, 6, 12 및 24시간 동안 배양하여 각각의 세포를 수득하였다. 상기 수득한 세포에 10% 프로테아제 억제제 및 2% 탈인산화효소 억제제를 포함하는 M-PER 포유동물 단백질 추출시약을 처리하여 각각의 세포파쇄물을 수득하고, 상기 수득한 각 세포파쇄물을 대상으로 웨스턴블럿 분석을 수행하였다. 이때, 1차 항체로서 항-사이클린 D1 항체를 사용하여, 세포주기의 조절에 관여하는 사이클린 D1 단백질의 발현수준에 미치는 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 효과를 확인하였다(도 3b). 이때, 내부대조군으로는 GAPDH를 사용하였다.
도 3b는 30㎍/㎖의 진세노사이드 C-K 또는 40㎍/㎖의 진세노사이드 PPD가 처리된 교모세포종 세포에 있어서, 상기 진세노사이드의 처리시간에 따른 세포주기 조절에 관여하는 사이클린 D1의 발현수준 변화를 분석한 결과를 나타내는 웨스턴블럿 분석사진이다. 도 3b에서 보듯이, 교모세포종 세포에서 발현되는 세포주기 조절에 관여하는 사이클린 D1은 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 처리에 의하여 발현수준이 감소됨을 확인하였다.
실시예 4: 교모세포종 세포에 대한 진세노사이드 C-K 또는 PPD의 세포독성
본 발명에서 사용된 진세노사이드 C-K 또는 PPD가 교모세포종 세포에 대하여 세포독성을 나타내는지의 여부를 확인하였다.
우선, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 다양한 농도(0, 10, 20, 30, 40 또는 50 ㎍/㎖)의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2를 처리하고, 24시간 동안 배양하여 각각의 배양된 세포를 수득하였다. 상기 수득한 각 세포에 Ez-cytox 용액을 가하고 2시간 동안 반응시킨다음, 450nm에서 흡광도를 측정하였으며, 측정된 흡광도를 이용하여 세포생존율을 산출하였다(도 4a). 이때, 대조군은 DMSO를 처리하여 배양된 교모세포종 세포를 사용하였다.
도 4a는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리농도에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다. 도 4a에서 보듯이, 진세노사이드 F2는 대조군과 유사한 수준으로 세포생존율에 별다른 영향을 미치지 않았으나, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 농도의존적으로 세포독성이 증가하여, 세포생존율이 감소됨을 확인하였다. 특히, 진세노사이트 C-K의 IC50 값은 30㎍/㎖이고, 진세노사이트 PPD의 IC50 값은 35㎍/㎖임을 확인하였다.
다음으로, 배양된 인간의 교모세포종 세포주 U251에 40 ㎍/㎖의 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2를 처리하고, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 또는 24시간 동안 배양하여 각각의 배양된 세포를 수득하였다. 상기 수득한 각 세포에 Ez-cytox 용액을 가하고 2시간 동안 반응시킨다음, 450nm에서 흡광도를 측정하였으며, 측정된 흡광도를 이용하여 세포생존율을 산출하였다(도 4b). 이때, 대조군은 DMSO를 처리하여 배양된 교모세포종 세포를 사용하였다.
도 4b는 진세노사이드 C-K, PPD 또는 F2의 처리시간에 따른 교모세포종 세포의 세포생존율의 변화를 나타내는 그래프이다. 도 4b에서 보듯이, 진세노사이드 F2가 처리된 세포는 24시간이 경과된 후에도, 50% 이하의 세포생존율을 나타내지 않은 반면, 진세노사이드 C-K가 처리된 세포는 3시간이 경과된 후에 세포생존율이 급격하게 감소되었으며, 진세노사이드 PPD가 처리된 세포는 비교적 점진적으로 세포생존율이 감소함을 확인하였다.
따라서, 진세노사이드 C-K 또는 PPD는 교모세포종 세포에 대하여 농도의존적 또는 시간의존적인 세포독성을 나타냄을 알 수 있었다.
Claims (7)
- PPD(protopanaxadiol), 컴파운드-K(compound-K, C-K) 또는 그의 조합을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 PPD는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물인 것인 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 컴파운드-K는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물인 것인 조성물:
[화학식 2]
.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 교모세포종의 세포부착을 억제하여 교모세포종의 전이를 억제하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 교모세포종의 세포에 대하여 세포독성을 나타냄으로써 교모세포종을 치료하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- PPD(protopanaxadiol), 컴파운드-K(compound-K, C-K) 또는 그의 조합을 유효성분으로 포함하는 교모세포종 개선 및 전이 억제용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150160103A KR20170057474A (ko) | 2015-11-16 | 2015-11-16 | 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150160103A KR20170057474A (ko) | 2015-11-16 | 2015-11-16 | 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170114728A Division KR101787954B1 (ko) | 2017-09-07 | 2017-09-07 | 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020150160103A KR20170057474A (ko) | 2015-11-16 | 2015-11-16 | 프로토파낙사디올류 진세노사이드 화합물을 포함하는 교모세포종 치료 및 전이 억제용 약학 조성물 |
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-
2015
- 2015-11-16 KR KR1020150160103A patent/KR20170057474A/ko active Application Filing
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