KR20170030631A - 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트로 치료한 결과를 예측하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트(aflibercept) 또는 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)로 치료한 결과를 예측하기 위한 바이오마커로서의 인터루킨-8(IL-8)의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트(aflibercept) 또는 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)로 치료한 결과를 예측하기 위한 바이오마커로서의 인터루킨 8(IL8)의 용도에 관한 것이다.
VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1 Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1 또는 AVE0005로도 지칭되는 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트는 동종 이량체 단백질이며, 각각의 이량체는 2개의 동일한 단량체를 포함하며, 이들은 각각 IgG1의 Fc 도메인에 융합된 VEGFR2 수용체의 D3 Ig 도메인에 융합된 VEGFR1 수용체의 D2 Ig 도메인에 융합된 VEGFR1의 신호 서열을 포함하는 융합 단백질이다.
단백질 사슬은 탄수화물 구조에 기여하는 N-아세틸-글루코사민, 푸코스, 갈락토스, 만노스 및 시알산으로 글리코실화된다. N-연결 올리고당류는 주로 0개, 1개 또는 2개의 말단 시알산을 가진 바이안테너리(bi-antennary) 구조로 이루어진다. 단량체는 아미노산 서열 SEQ ID N°1을 가진다.
미국 식품 의약품국(FDA)은 이미 혈관신생(웨트(wet)) 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration; AMD) 환자의 치료를 위해 아플리베르셉트를 상표명 EYLEA® 하에 승인하였다. 특히, EYLEA®는 유리체내 주사(intravitreal injection)를 위해 생성, 가공 및 제형된 대로의 아플리베르셉트의 상표명이다.
암 적응증(indication)에 대한 아플리베르셉트(잘트랩(zaltraP))의 등록 시 및 AMD 치료에 있어서 아플리베르셉트의 승인된 용도의 측면에서, FDA는, 이러한 화합물이 암 치료에 사용되는 경우 상이한 명칭(지브-아플리베르셉트)이 주어져야 한다고 요청하였다. 따라서, 지브-아플리베르셉트는 정맥내 주입을 통한 주사를 위해 생성, 가공 및 제형된 대로의 아플리베르셉트를 포함하는 약학적 조성물을 지정하기 위해, FDA에 의해 승인된 미국에서 채택된 명칭(United States Adopted Name; USAN)이다. 지브-아플리베르셉트는 전이성 결장직장암(mCRC)의 치료를 위해 상표명 ZALTRAP® 하에서의 판매를 위해 FDA로부터 승인을 받았다.
유럽 의약청(EMA)은 잘트랩을 승인하였으나, 화합물에 대해 별개의 명칭을 요청하지는 않았다. 따라서, 유럽 연합에서는 명칭 "아플리베르셉트"가 적응증에 상관없이 사용된다.
ZALTRAP® 및 EYLEA®는 약간 상이한 공정들에 의해 수득된다. 이들은 둘 다 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 포함하지만, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 합계(aggregate)의 비율은 ZALTRAP® 및 EYLEA®에서 약간 상이하다.
ZALTRAP® 승인은 VELOUR 시도 - 멀티센터, 랜덤화된, 플라시보-조절 III상 시도로부터 수득된 데이터를 기재로 하였으며, 이는 옥살리플라틴(oxaliplatin)-함유 섭생으로 이미 치료를 받은 mCRC 환자에 대한 FOLFIRI 섭생과 조합하여, 아플리베르셉트 대(versus) 플라시보의 효능을 비교하였다.
AFFIRM, 오픈-라벨, 비-비교, II상 연구를 수행하여, mCRC 환자에서 제1선 치료법(first-line therapy)으로서 주어지는 아플리베르셉트와 변형된 FOLFOX6(mFOLFOX6)의 조합을 평가하였다. 1차 종점(primary endpoint)은 12개월 동안의 무진행 생존(PFS)이었으며, 이에 반해, 바이오마커의 조사는 2차 목적들 중 하나였다.
아플리베르셉트의 효능 및 안정성과 관련된 주요 인자들을 이해하기 위해, AFFIRM 연구에 참여하는 환자로부터 유망하게 수집된 종양 조직 및 연속적으로 시료화된 혈장에서 아플리베르셉트 치료에 대한 바이오마커를 평가하는 조사를 수행하였다.
혈관신생 경로 유전자에서의 단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism; SNP) 또는 mCRC의 주요 종양원성 유도자에서의 체세포 돌연변이를 나타내는 혈장 단백질 및 유전적 변이체를 분석하여, PFS에 대한 아플리베르셉트에 대한 반응을 예측할 수 있는지 평가하였다. 후속적으로, 당업자는 또한, 이들 마커 중 임의의 마커가 항-혈관신생 약물-유도 AE, 예컨대 위장관 천공, 혈전증, 고혈압 및 단백뇨와 상관관계에 있는지 평가하였다.
아플리베르셉트에 의한 암 치료의 효능 및 안정성에도 불구하고, 어떤 환자가 이러한 치료로부터 보다 많은 이득을 얻게 될지 더 잘 확인하려는 목적이 남아 있다.
현재, 베이스라인에서의 높은 IL8 수준이 보다 짧은 생존 시간과 상관관계에 있었으며, 치료 동안 IL8의 수준이 증가되는 환자가 더 잘 진행되는 경향이 있는 것으로 발견되었다. 이는, 베이스라인에서 또는 치료 동안 높은 IL8 수준을 가진 환자가 아플리베르셉트 치료 동안 질환 진행의 위험성이 높음 상태에 있음을 제안한다.
종양 발달 및 진행에서 IL8의 역할은 선행 기술에 제안되어 있다. II상 시도에서, 간세포 암종 환자는 베바시주맙(bevacizumab)을 제공받았다(문헌[Boige V, Malka D, Bourredjem A et al. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012; 17: 1063-1072]). 순환 내피 세포(Circulating endothelial cell; CEC) 및 혈장 사이토카인 및 혈관신생 인자(CAF)를 베이스라인에서와 치료 전체 기간 동안 측정하였다.
이러한 연구는, 상승된 베이스라인 IL-8(80 pg/ml 초과) 및 IL-6 수준이, 더 짧은 무진행 생존(PFS) 간격 및 더 짧은 전체 생존(OS) 시간 둘 다와 상관관계에 있음을 보여주었다.
그러나, 저자들은 소라페닙(sorafenib)을 이용한 또 다른 연구를 인용하며, 여기서, 역으로는, IL-8이 PFS 결과와 상관관계에 있지 않은 유일한 혈청 사이토카인이었다.
또 다른 II상 시도에서, 전이성 결장직장암(mCRC) 환자는 베바시주맙을 제공받았다(문헌[Kopetz S, Hoff PM, Morris JS et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28: 453-459]).
37 CAF의 수준을 베이스라인에서, 치료 동안, 및 진행성 질환(PD) 시에 평가하였다.
저자들은, 3.7 pg/ml의 중앙값을 초과하는 상승된 베이스라인 IL8이 보다 짧은 PFS 시간과 연관이 있었다고 결론 내린다.
이들 결과는 항체인 베바시주맙을 이용하여 수득되었다. 아플리베르셉트는 항체가 아니라 융합 단백질이며, 따라서 상이한 작용 방식을 가진다.
주어진 약물에 의한 암 치료의 효율에 미치는 바이오마커의 효과를, 또 다른 약물을 이용하여 수득된 결과로부터 예측하는 것은 불가능하다.
더욱이, 환자가 치료에 대한 후보인 것으로 고려되는 것보다 높거나 낮은 역치가 2개의 상이한 약물들 사이에서 추론될 수 없다.
본 발명은 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트로 치료한 결과를 예측하기 위한 바이오마커로서의 인터루킨 8(IL8)의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은, 환자의 생물학적 시료를 적어도 하나의 검정법으로 처리하여 베이스라인에서 IL-8의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 상기 암에 대한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 결정하는 방법을 제공하며, 여기서, 생물학적 시료의 IL-8 수준이 IL-8의 참조 발현 수준과 비교하여 낮은 경우, 환자는 암 치료법에 대한 후보인 것으로 확인된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 환자의 생물학적 시료를 적어도 하나의 검정법으로 처리하여 베이스라인에서 IL-8의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 상기 암에 대한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 결정하는 방법을 제공하며, 여기서, 생물학적 시료의 IL-8 수준이 IL-8의 참조 발현 수준과 비교하여 높은 경우, 환자는 암 치료법에 대한 후보가 아닌 것으로 확인된다.
일 실시형태에서, IL-8의 참조 발현 수준은 약 10 pg/ml 내지 약 30 pg/ml에 포함된다.
추가의 실시형태에서, IL-8의 참조 발현 수준은 약 15 pg/ml 내지 약 25 pg/ml, 또는 약 17 pg/ml 내지 약 21 pg/ml에 포함된다.
추가의 실시형태에서, IL-8의 참조 발현 수준은 약 18 pg/ml, 약 19 pg/ml 또는 약 20 pg/ml이다.
본 발명은 또한, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트로 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 환자의 생물학적 시료 내 IL-8의 수준은 IL-8의 참조 발현 수준과 비교하여 낮다.
나아가, 본 발명은 암 치료에 대한 치료 효능을 최적화하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은,
a) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자에게 투여하는 단계; 및
b) 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8)의 수준을 결정하는 단계
를 포함하며,
여기서, 인터루킨-8(IL-8) 수준의 증가는 후속적인 투여에서 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 양을 감소시킬 필요가 있음을 가리킨다.
본 발명의 추가의 목적은 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 치료에서 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트가 안전하게 사용될 수 있도록 위험성을 관리하는 방법이며, 상기 방법은:
a) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 이용한 치료의 시작 전에, 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8) 수준을 결정하는 단계;
b) 치료 동안, 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8) 수준을 확인하는 단계
c) 단계 (b)에서 결정된 인터루킨-8(IL-8) 수준을 단계 (a)에서 결정된 수준과 비교하는 단계
를 포함하며,
이에 의해, 단계 (a)의 시료에서의 수준과 비교하여 단계 (b)의 시료에서의 보다 높은 인터루킨-8(IL-8) 수준은 환자가 면밀히 모니터링되어야 함을 가리킨다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 일 실시형태에서, 생물학적 시료는 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 일 실시형태에서, 암은 결장암, 결장직장암 또는 직장암이다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 결장직장암은 전이성 결장직장암이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 피험자는 아플리베르셉트를 이용한 치료를 받으며, 추가로 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산(folinic acid)을 이용한 화학요법 치료(즉, FOLFOX 치료), 폴린산, 5-플루오로우라실 및 이리노세탄(irinocetan)을 이용한 치료(즉, FOLFIRI 치료), 또는 5-플루오로우라실 및 폴린산을 이용한 치료(즉, FUFOL 치료 또는 LV5FU2 치료)를 받는다.
화학요법 치료는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개의 작용제 또는 최대 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개의 작용제를 조합할 수 있으며, 예컨대, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산의 조합(즉, 하기 실시예에 기술된 바와 같은 FOLFOX 치료 또는 변형된 FOLFOX6 치료), 폴린산, 5-플루오로우라실 및 이리노세탄의 조합(즉, FOLFIRI 치료), 또는 5-플루오로우라실과 폴린산의 조합(즉, FUFOL 치료 또는 LV5FU2 치료)이 있다.
이러한 측면에서, 출원 WO2012146610은 FOLFIRI와 조합된 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트에 의한 mCRC의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 출원의 내용은 원용에 의해 포함된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 일 실시형태에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산은 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 일 실시형태에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트, 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노세탄은 치료적 유효량으로 상기 환자에게 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 약 200 mg/m2 내지 약 600 mg/m2로 포함된 투여량의 폴린산, 약 2000 mg/m2 내지 약 4000 mg/m2로 포함된 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2로 포함된 투여량의 이리노세탄 및 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg로 포함된 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 약 400 mg/m2의 투여량의 폴린산, 약 2800 mg/m2의 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 180 mg/m2의 투여량의 이리노세탄 및 약 4 mg/kg의 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 폴린산은 약 400 mg/m2의 투여량에서 정맥내로 투여되며, 5-플루오로우라실(5-FU)은 약 2800 mg/m2의 투여량에서 정맥내로 투여되며, 이리노세탄은 약 180 mg/m2의 투여량에서 정맥내로 투여되고, 아플리베르셉트는 약 4 mg/kg의 투여량에서 정맥내로 투여되고, 여기서, 조합은 2주마다 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노세탄 및 아플리베르셉트는 9주 내지 18주의 기간 동안 2주마다 정맥내로 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 폴린산은 아플리베르셉트의 투여 직후 정맥내로 투여된다. 폴린산은 또한, 아플리베르셉트의 투여 직후 약 2시간의 기간 동안 정맥내로 투여될 수 있다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 이리노세탄은 아플리베르셉트의 투여 직후 정맥내로 투여된다. 이리노세탄은 또한, 아플리베르셉트의 투여 직후 약 90분의 기간 동안 정맥내로 투여될 수 있다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 5-플루오로우라실(5-FU)은 아플리베르셉트의 투여 직후 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 5-플루오로우라실(5-FU)의 제1 양이 아플리베르셉트의 투여 직후 정맥내로 투여되고, 5-FU의 제2 양이 연속 주입에서 제1 양 이후에 정맥내로 투여된다.
상기 기술된 방법들 중 하나의 방법의 추가의 실시형태에서, 약 400 mg/m2의 5-플루오로우라실(5-FU)이 아플리베르셉트 투여 후 2분 내지 4분의 기간 동안 정맥내로 투여되고, 여기서, 2400 mg/m2의 5-FU는 연속 주입에서 400 mg/m2의 투여 후 약 46시간 동안 정맥내로 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 환자는 이미, 옥살리플라틴 또는 베바시주맙을 기재로 하는 치료법으로 치료를 받은 적이 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기 환자에서 화학치료법, 방사선치료법 또는 수술이 실패하였다.
본 발명은 또한, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트에 관한 것이며, 여기서, 환자의 생물학적 시료에서의 IL-8 수준은 약 15 pg/ml 내지 약 50 pg/ml보다 더 낮다.
나아가, 본 발명은, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하기 위한 키트에 관한 것이며, 이러한 키트는:
a) 인터루킨-8(IL-8) 수준을 측정하기 위한 수단; 및
b) 선택적으로, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하는 데 있어서 상기 키트의 용도에 대한 지침을 제공하는 라벨
을 포함한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 양태는 제조 물품에 관한 것이며, 이러한 물품은,
a) 포장 재료;
b) 인터루킨-8(IL-8) 수준을 측정하기 위한 수단; 및
c) 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하는 데 있어서 상기 키트의 용도에 대한 지침을 제공하는 라벨
을 포함한다.
본 발명의 상기 방법 및 용도는 예를 들어, 시험관내 또는 생체외 방법 및 용도일 수 있다.
IL8 단백질의 발현 수준을 측정하기 위한 수단은 당업계에 잘 알려져 있으며, ELISA 검정법과 같은 면역검정법을 포함한다. IL8 단백질을 측정하기 위한 수단은 IL8에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 수단은 검출 가능한 화합물, 예컨대 형광단 또는 방사성 화합물로 라벨링될 수 있다. 예를 들어, IL8에 특이적으로 결합하는 프로브 또는 항체는 검출 가능한 화합물로 라벨링될 수 있다. 대안적으로, 키트가 항체를 포함하는 경우, 이러한 키트는 검출 가능한 화합물로 라벨링된 2차 항체를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 2차 항체는 IL8에 특이적으로 결합하는 비-라벨링된 항체에 결합한다.
IL8의 발현 수준을 측정하기 위한 수단은 또한, 시약, 예컨대 반응 완충액 및/또는 세척 완충액을 포함할 수 있다. 이러한 수단은 예를 들어, 바이얼 또는 마이크로타이터 플레이트에 존재할 수 있거나, 프라이머 및 프로브의 경우에서와 같이 마이크로어레이와 같은 고체 지지체에 부착될 수 있다.
아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트는 치료받을 환자에게 유해하지 않은 제형으로 제공된다.
일 실시형태에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트는, 최종 pH로 조정된, 수크로스 및 폴리소르베이트 20(안정화제), 소듐 클로라이드, 시트레이트 완충액 및 소듐 포스페이트 완충액을 포함하는 제형으로 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트는 2개의 약물 제품 제시물(product presentation)로 제공된다:
- 100 mg 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 / 4.0 mL(공칭 농도(nominal concentration))의 제시물.
- 200 mg 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 / 8.0 mL(공칭 농도)의 제2 제시물.
2개의 제시물 모두는 25 mg/mL의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트에서 동일한 벌크 멸균 용액으로부터 제조된다.
환자에의 주입 전, 농축액을 0.9% 소듐 클로라이드 용액 또는 5% 덱스트로스로 희석시킨다.
상기 인용된 방법 또는 용도에 사용되는 항암제는 치료받을 환자에게 유해하지 않은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제에서 제공된다.
이러한 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제로는, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대 d-a-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 다른 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 성분, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 설페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 조성물은 의도되는 투여 경로와 융화성(compatible)이 되도록 적합하게 제형화된다. 적합한 투여 경로의 예로는, 예를 들어 근육내 경로, 피하 경로, 정맥내 경로, 복강내 경로 또는 국소 종양내 주사를 포함한 비경구 경로가 있다. 경구 경로 또한 사용될 수 있으며, 단, 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이며, 활성 성분을 위 효소 및 장 효소로부터 보호할 수 있다.
"치료법", "치료적인", "치료" 및 "치료하는"이라는 용어는 본원에서, (1) 이러한 용어가 적용되는 질환 상태 또는 병태의 증상의 진행, 심각화 또는 악화를 서행시키거나 중단시키는 것; (2) 이러한 용어가 적용되는 질환 상태 또는 병태의 증상을 완화하거나 완화를 유도하는 것; 및/또는 (3) 이러한 용어가 적용되는 질환 상태 또는 병태를 역행시키거나 치유하는 것을 목적으로 하는 치료적 방법 또는 공정을 특징으로 하기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "인터루킨-8" 및 "IL-8"은 상호호환적으로 사용되고, 대안적인 스플라이스 변이체, 대립유전자(allelic) 변이체를 비롯한 자연 발생 아이소폼(isoform)을 모두 지칭하며, IL-8 단백질의 자연 발생 변이체, SNP(단일 뉴클레오타이드 다형성) 및 절단 형태 또는 분비 형태를 포함한다.
특히, 용어 "인터루킨 8"은 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 P10145에 상응하는 아미노산 서열(SEQ ID NO: 2)을 포함하거나 이러한 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드 및/또는
a) (a)의 폴리펩타이드의 성숙(mature) 아이소폼에 상응하는(즉, 신호 펩타이드의 절단 후 수득되는) 폴리펩타이드; 및/또는
b) (a) 또는 (b)의 폴리펩타이드의 대립유전자 변이체; 및/또는
c) (a), (b) 또는 (c)의 폴리펩타이드의 스플라이스 변이체; 및/또는
d) (a), (b), (c) 또는 (d)의 폴리펩타이드의 구성적으로 활성인 돌연변이체.
e) (a), (b), (c), (d) 또는 (e)의 폴리펩타이드의 단백분해성 가공에 의해 수득되는 아이소폼
을 지칭한다.
"폴리펩타이드의 아이소폼"이란, 전장 폴리펩타이드 참조 서열과 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 가지며 동일한 생물학적 활성을 가진 폴리펩타이드를 의미한다. 본 출원의 맥락에서, 동일성 백분율은 글로벌 정렬(global alignment)을 사용하여 계산된다(즉, 2개의 서열들을 이들의 전체 길이에 걸쳐 비교함). 2개 이상의 서열들의 동일성을 비교하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 2개의 서열들의 전체 길이를 고려할 때 이들 서열의 (갭을 포함한) 최적 정렬을 찾기 위해 Needleman-Wunsch 글로벌 정렬 알고리즘(문헌[Needleman and Wunsch, 1970 J. Mol. Biol. 48:443-453])을 사용하는 ≪니들(needle)≫ 프로그램이 사용될 수 있다. 니들 프로그램은 예를 들어, ebi.ac.uk World Wide Web 사이트 상에서 입수 가능하다. 본 발명에 따른 동일성 백분율은, "갭 오픈(Gap Open)" 파라미터가 10.0이며, "갭 익스텐드(Gap Extend)" 파라미터가 0.5이고, Blosum62 매트릭스를 이용하는 EMBOSS::니들 (글로벌) 프로그램을 사용하여 계산될 수 있다.
"아이소폼"은 또한, IL8 단백질의 모든 번역-후 변형된 형태들을 지칭한다. 번역-후 변형된 아이소폼은 아세틸화된 형태, 포르밀화된 형태, 리포일화된(lipoylated) 형태, 미리스토일화된 형태, 팔미토일화된 형태, 알킬화된 형태, 메틸화된 형태, 아미드화된 형태, 글리코실화된 형태, 하이드록실화된 형태, 니트로실화된 형태, 포스포릴화된 형태, 설페이트화된 형태, 폴리시알릴화된(polysialylated) 형태 및 시알릴화된 형태를 포함할 수 있다.
"IL-8 의 참조 발현 수준 "은 예를 들어, 건강한 피험자 집단 또는 아플리베르셉트 치료법이 필요한 피험자 집단에서 측정된 IL-8의 발현 수준을 기재로 하여 결정된 단일 값 또는 값들의 범위로서 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, IL-8의 참조 발현 수준은 아플리베르셉트 치료법이 필요한 피험자 집단에서 측정된 IL-8의 발현 수준을 기재로 하여 결정된다.
전형적으로, 분석된 집단은 IL-8의 측정된 발현 수준을 기재로, 백분위수로 구분될 수 있다. 참조 수준은, 아플리베르셉트를 이용한 치료가 효율적인 암을 앓고 있는 환자와, 아플리베르셉트를 이용한 치료가 암을 치유하기에 충분히 효율적이지 않은 암을 앓고 있는 환자 사이에서 최상의 분리를 제공하는 백분위수로서 한정될 수 있었다.
하기 실시예 1에 보고된 연구에서, IL-8의 참조 발현 수준은 19 pg/ml(77번째 백분위수)이었다.
그러나, IL-8의 참조 발현 수준은 i) 연구된 집단의 크기, 및 ii) IL-8 발현을 측정하는 데 사용된 방법에 따라 다양할 수 있다.
인터루킨 8 단백질의 수준은 예를 들어, ELISA 검정법과 같은 면역학적 검출 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법은 인터루킨 8 단백질에 결합하는 항체, 예를 들어 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체, 항체 변이체 또는 단편, 예컨대 단일 사슬 항체, 다이아바디(diabody), 미니바디(minibody), 단일 사슬 Fv 단편(sc(Fv)), Sc(Fv)2 항체, Fab 단편 또는 F(ab')2 단편, 또는 단일 도메인 항체를 수반한다. 이러한 항체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 입수 가능하다. 이들 항체는 또한 주목할만하게, 동물(예, 토끼, 래트 또는 마우스)을 인터루킨 8 단백질로 면역화함으로써 수득될 수 있다. 항체를 사용하여, 웨스턴 블로팅, 면역조직화학/면역형광(즉, 고정된 세포 또는 조직 상에서의 단백질 검출), 방사성면역검정법, 예컨대 RIA(방사성-연결 면역검정법), ELISA(효소 연결 면역흡착 검정법), "샌드위치" 면역검정법, 면역침전 검정법, 면역확산 검정법, 응집 검정법, 보체-고정 검정법, 면역방사측정(immunoradiometric) 검정법, 형광 면역검정법, 예를 들어 FIA(형광-연결 면역검정법), 화학발광 면역검정법, ECLIA(전기화학발광 면역검정법) 및 단백질 A 면역검정법과 같은 기술들을 사용하는 경쟁적 검정법 시스템 및 비-경쟁적 검정법 시스템을 포함한 다양한 면역학적 검정법들에서 단백질 발현을 결정할 수 있다. 이러한 검정법들은 일상적이며, 당업자에게 잘 알려져 있다(Ausubel et al (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York).
인터루킨 8의 단백질 발현은 또한, 질량 분광 검정법(LC-MS 또는 LC-MS/MS)과 같은 단백질체학(proteomic) 방법에 의해 결정될 수 있다. 정성적 질량 분광 분석 기술 및 정량적 질량 분광 분석 기술이 당업계에 알려져 있으며, 사용된다. 이를 위해, 마커 단백질에 특이적인 표적 펩타이드가, 안정한 동위원소로 라벨링된 합성 펩타이드를 이용하여 구축된 보정 곡선을 기재로 선별 및 정량화된다. 동위원소로 라벨링된 표적 펩타이드의 한정된 양으로 스파이킹된(spiked) 효소적 분해물이 질량 분광분석법과 커플링된 액체 크로마토그래피에 의해 분석된다. 라벨링된 표적 펩타이드와 비-라벨링된 표적 펩타이드 사이의 비율을 측정하여, 표적 펩타이드 농도를 평가하고, 따라서 단백질 마커 농도를 평가한다.
"순환중인 IL8"이라는 표현은 혈액, 혈청 및 혈장에 존재하는 IL8 단백질을 의미하고자 한다.
"피험자" 또는 "환자"는 인간, 또는 비-인간 포유류, 예컨대 원숭이, 개, 고양이, 기니피그, 햄스터, 토끼, 소, 말, 염소 및 양일 수 있다.
도 1 및 도 2는 IL8 수준과 질환 진행의 가능성 사이의 관계를 예시한 것이다. 12개월 후 질환 진행의 가능성이 베이스라인에서의 IL-8 혈장 수준과 관련하여 도시되어 있으며(도 1), 베이스라인에서의 IL8 혈장 수준과 질환 진행 전 마지막 측정 시점에서의 IL8 혈장 수준의 차이가 도시되어 있다(도 2). 간략하게는, 도 1은, 높은 IL8 수준이 증가된 질환 진행 가능성과 상관관계에 있으며, 이러한 효과는 FOLFOX로 치료된 환자와 비교하여 아플리베르셉트로 치료된 환자에서 약간 더 두드러진다는 것을 보여준다. 한편, 도 2는, 베이스라인과 비교하여 IL8의 증가 또한, 질환 진행에 상응함을 보여준다. IL8 증가가 로그 눈금(logarithmic scale)으로 도시되어 있기 때문에, -3과 0 사이의 값들은 IL8 증가가 1 pg/mL 미만이라는 것에 상응하며, 반면 0과 3 사이의 값들은 1 pg/mL 초과의 증가를 나타내다. 따라서, 데이터는, 베이스라인과 비교하여 IL8의 심지어 작은 증가도 이미 아플리베르셉트 암(arm)에서 질환 진행의 증가된 가능성에 상응함을 보여준다.
실시예
: AFFIRM 연구에서
PFS에
미치는 인터루킨 8의 효과
연구
ECF10668
(AFFIRM)
EFC10668을:
i) 제1 선 치료로서 2주마다 정맥내로 제공된 변형된 FOLFOX6(옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산의 조합)(암 A); 또는
ii) 제1 선 치료로서 2주마다 정맥내로 제공된 변형된 FOLFOX6와 조합된 아플리베르셉트 4 mg/kg
으로 치료된 전이성 결장직장암(MCRC) 환자에서 부작용 발생을 비교하는 랜덤화된, 다국가 연구로서 디자인하였다.
투여
스케쥴
환자에게, 이들이 할당되는 암에 따라, 아플리베르셉트 직후 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산(변형된 FOLFOX6 섭생), 또는 변형된 FOLFOX6 단독을 정맥내로 투여하였다.
이러한 치료를 진행(또는 허용 불가능한 독성 또는 동의 철회(consent withdrawal)) 시까지 2주마다 반복하였다.
투여량
아플리베르셉트 암에 랜덤화된 환자에게 4 mg/kg을 2주마다 정맥내로 제공하였다.
하기 약물들을 2개의 치료군 모두의 환자에게 투여하였다:
· 옥살리플라틴(Eloxatin®)
· 폴린산(류코보린(leucovorin)으로도 알려져 있음)
· 5-플루오로우라실
옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 폴린산의 제형:
· 사용된 제품들은 병원/임상 약국에서 입수 가능한 제품들이었음
· 투여 경로: 정맥내(IV)
투여: 옥살리플라틴, 폴린산 및 5-플루오로우라실을 하기와 같이 mFOLFOX6 섭생에 따라 투여하였다:
· 옥살리플라틴 85 mg/m2를 제1 일에 2시간 동안 IV 주입
· 폴린산 350 mg/m2를 제1 일에 2시간 동안 IV 주입
· 5-플루오로우라실 400 mg/m2를 제1 일에 IV 볼루스(bolus)한 다음, 2400 mg/m2를 제1일에 시작하여 46시간 동안 연속 IV 주입.
체표면적이 2.0 m2 초과인 경우, 옥살리플라틴 및 5-FU의 실제 투여량을 안정성의 이유로 최대 BSA 2.0 m2까지 조정하였다. 중증 독성의 경우, 투여량 감소 및/또는 치료 지연 및/또는 치료 중단을 계획하였다. 아플리베르셉트의 투여 후, 변형된 FOLFOX6 섭생을 투여하였다.
치료 기간:
개별 환자에 대한 치료제를, 진행 시까지, 또는 허용 불가능한 독성이 발생하거나 환자가 동의를 철회할 때까지 투여하였다.
치료 기간은 약 12개월인 것으로 추정되었다.
인구 통계 및 베이스라인 특징
하기 표 1은 바이오마커 평가 가능한 집단과 바이오마커 비-평가 가능한 집단 사이에서 베이스라인에서의 환자 특징 및 인구 통계를 비교한 것이다.
"바이오마커 평가 가능한 집단"은 바이오마커 평가를 위한 혈액 / 종양 시료를 제공한 환자의 집단으로서 정의되며; 한편, "바이오마커 비-평가 가능한 집단"은 바이오마커 평가를 위한 혈액 / 종양 시료를 제공하지 않은 환자(예, 바이오마커 연구에 동의하지 않은 환자)에 상응한다.
환자의 기원 지역을 제외한 모든 특징들은 집단들 사이에서 유사하였으며: 동유럽은 바이오마커 비-평가 가능한 집단과 비교하여 바이오마커 평가 가능한 집단에서 과다-대표되는 경향이 있으며, 다른 국가들은 과소-대표되는 경향이 있다.
바이오마커 비-평가 가능한 집단 | 바이오마커 평가 가능한 집단 | p-값 | |||
mFolfox6
(N=57) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=49) |
mFolfox6
(N=60) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=70) |
||
성별 [n(%)] | 1.0000a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
남성 | 32 (56.1%) | 33 (67.3%) | 36 (60.0%) | 43 (61.4%) | |
여성 | 25 (43.9%) | 16 (32.7%) | 24 (40.0%) | 27 (38.6%) | |
연령(세) | 0.2811b | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
중앙값 | 66.0 | 62.0 | 62.0 | 62.5 | |
평균(SD) | 63.7 (10.0) | 61.8 (9.5) | 61.3 (9.4) | 61.7 (8.7) | |
최소 : 최대 | 44 : 87 | 29 : 75 | 37 : 81 | 41 : 79 | |
연령 부류[n(%)] | 0.2421a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
65세 미만 | 27 (47.4%) | 28 (57.1%) | 38 (63.3%) | 42 (60.0%) | |
65세 이상 75세 미만 | 23 (40.4%) | 20 (40.8%) | 20 (33.3%) | 25 (35.7%) | |
75세 이상 | 7 (12.3%) | 1 (2.0%) | 2 (3.3%) | 3 (4.3%) | |
인종[n(%)] | 0.0640a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
코카시아/백인 | 41 (71.9%) | 37 (75.5%) | 49 (81.7%) | 60 (85.7%) | |
흑인 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.4%) | |
아시안/동양 | 16 (28.1%) | 11 (22.4%) | 11 (18.3%) | 9 (12.9%) | |
기타 | 0 | 1 (2.0%) | 0 | 0 | |
지역 | 0.0029a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
서유럽 | 37 (64.9%) | 30 (61.2%) | 37 (61.7%) | 45 (64.3%) | |
동유럽 | 3 (5.3%) | 3 (6.1%) | 12 (20.0%) | 12 (17.1%) | |
그외 국가들 | 17 (29.8%) | 16 (32.7%) | 11 (18.3%) | 13 (18.6%) | |
BSA(m2) | 0.1091b | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
중앙값 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | |
평균(SD) | 1.7 (0.2) | 1.8 (0.2) | 1.8 (0.2) | 1.8 (0.2) | |
최소 : 최대 | 1 : 2 | 1 : 2 | 1 : 2 | 1 : 2 | |
체중(kg) | 0.0838b | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
중앙값 | 67.6 | 70.0 | 73.2 | 71.4 | |
평균(SD) | 67.3 (14.1) | 71.1 (16.6) | 74.0 (17.0) | 71.5 (15.6) | |
최소 : 최대 | 40 : 107 | 40 : 115 | 48 : 134 | 40 : 117 |
a
피셔의
정확도 검정 -2-
사이디드
(
Fisher's
exact test - 2-sided)를 기재로 한 도수 분포(frequency distribution)의 비교.
b
인자들:BIOPOP
,
BIOPOP를
가진 ANOVA(유형
3)을
사용함. 인자 또는 반응에 대한
결측값을
포함한 기록은 통계학적 분석으로부터 배제되었음.
공변량의
도수 분포를 평가 가능
한
집단과 비-평가 가능
한
집단 사이에서 비교함
주목: 서유럽 = 독일, 이탈리아, 스페인, 영국; 동유럽 = 러시아;
그외
국가들 = 오스트레일리아, 한국
베이스라인에서의 질환 특징
베이스라인에서의 질환 특징은 2개의 집단들에서 유사하였다(하기 표 2 및 표 3 참조).
바이오마커 비-평가 가능한 집단 | 바이오마커 평가 가능한 집단 | p-값 | |||
mFolfox6
(N=57) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=49) |
mFolfox6
(N=60) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=70) |
||
원발 부위 [n(%)] | 0.7045a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
결장 | 27 (47.4%) | 26 (53.1%) | 31 (51.7%) | 33 (47.1%) | |
직장 S상결장 | 9 (15.8%) | 15 (30.6%) | 16 (26.7%) | 19 (27.1%) | |
직장 | 21 (36.8%) | 8 (16.3%) | 13 (21.7%) | 18 (25.7%) | |
조직학 유형 [n(%)] | |||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
선암종 | 57 (100%) | 49 (100%) | 60 (100%) | 70 (100%) | |
진단 시 병기 [n(%)] | 0.2297a | ||||
수 | 56 | 48 | 57 | 68 | |
I기 | 1 (1.8%) | 0 | 2 (3.5%) | 2 (2.9%) | |
II기 | 2 (3.6%) | 1 (2.1%) | 6 (10.5%) | 4 (5.9%) | |
III기 | 5 (8.9%) | 3 (6.3%) | 3 (5.3%) | 4 (5.9%) | |
IV기 | 48 (85.7%) | 44 (91.7%) | 46 (80.7%) | 58 (85.3%) | |
진단 시부터 랜덤화까지의 시간 (개월)* |
0.6620b | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 69 | |
중앙값 | 1.4 | 1.8 | 1.6 | 1.7 | |
평균(SD) | 12.6 (30.9) | 9.2 (16.9) | 9.8 (19.8) | 9.7 (17.5) | |
최소 : 최대 | 0 : 149 | 0 : 80 | 0 : 84 | 0 : 80 |
a
피셔의
정확도 검정 -2-
사이디드를
기재로 한 도수 분포의 비교.
b
인자들:BIOPOP
,
BIOPOP를
가진
ANOVA(유형 3)을
사용함. 인자 또는 반응에 대한
결측값을
포함한 기록은 통계학적 분석으로부터 배제되었음.
공변량의
도수 분포를 평가 가능
한
집단과 비-평가 가능
한
집단 사이에서 비교함
*진단 기산일(initial date)이 누락되어 있다면, 기산일은 해당 달(month)의 제1일인 것으로 간주됨.
바이오마커 비-평가 가능한 집단 | 바이오마커 평가 가능한 집단 | p-값 | |||
mFolfox6
(N=57) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=49) |
mFolfox6
(N=60) |
아플리베르셉트/mFolfox6
(N=70) |
||
베이스라인에 관여하는 전이성 기관의 수 (원발 부위는 배제함) [n(%)] | 0.1711a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
0 | 0 | 0 | 1 (1.7%) | 0 | |
1 | 16 (28.1%) | 15 (30.6%) | 15 (25.0%) | 12 (17.1%) | |
1 초과 | 41 (71.9%) | 34 (69.4%) | 44 (73.3%) | 58 (82.9%) | |
베이스라인에 관여하는 전이성 기관의 수 (원발 부위는 배제함) [n(%)]* | 57 (100%) | 49 (100%) | 59 (98.3%) | 70 (100%) | |
간 | 44 (77.2%) | 42 (85.7%) | 47 (78.3%) | 57 (81.4%) | |
폐 | 27 (47.4%) | 18 (36.7%) | 25 (41.7%) | 28 (40.0%) | |
림프절 | 26 (45.6%) | 25 (51.0%) | 30 (50.0%) | 38 (54.3%) | |
근육 / 연조직 | 9 (15.8%) | 6 (12.2%) | 14 (23.3%) | 10 (14.3%) | |
복막 | 8 (14.0%) | 7 (14.3%) | 8 (13.3%) | 16 (22.9%) | |
흉막 | 5 (8.8%) | 7 (14.3%) | 2 (3.3%) | 1 (1.4%) | |
부신 | 2 (3.5%) | 0 | 1 (1.7%) | 1 (1.4%) | |
뼈 | 2 (3.5%) | 1 (2.0%) | 4 (6.7%) | 4 (5.7%) | |
신장 | 1 (1.8%) | 0 | 0 | 0 | |
비장 | 1 (1.8%) | 1 (2.0%) | 1 (1.7%) | 1 (1.4%) | |
방광 | 0 | 0 | 1 (1.7%) | 1 (1.4%) | |
베이스라인 부류에 관여하는 전이성 기관의 수 (원발 부위는 배제함) [n(%)] | 0.3536a | ||||
수 | 57 | 49 | 60 | 70 | |
간 전이, 또는 폐 및 기타 전이가 없음 | 49 (86.0%) | 39 (79.6%) | 51 (85.0%) | 63 (90.0%) | |
간 전이만 존재함 | 8 (14.0%) | 10 (20.4%) | 9 (15.0%) | 7 (10.0%) |
a
피셔의
정확도 검정 -2-
사이디드를
기재로 한 도수 분포의 비교. 인자 또는 반응에 대한 결측값을 포함한 기록은 통계학적 분석으로부터 배제되었음.
*백분율은 부가적이지 않음(합계가 100%보다 큼).
안정성 평가
A. 노출 정도
하기 표 4는, 바이오마커 평가 가능한 집단의 환자가 바이오마커 비-평가 가능한 집단의 환자보다 치료에 약간 더 오래 노출되었음을 보여준다(사이클의 중앙값 수: 12 대 9 또는 10).
바이오마커 평가 가능한 집단에서 치료 암들 사이에서 노출의 차이는 존재하지 않았다.
바이오마커 비-평가 가능한 집단 | 바이오마커 평가 가능한 집단 | |||
mFolfox6
(N=56) |
아플리베르셉트/
mFolfox6
(N=49) |
mFolfox6
(N=60) |
아플리베르셉트/
mFolfox6
(N=70) |
|
환자에 의해 수여된 사이클의 수 | ||||
합계 | 614 | 572 | 770.0 | 865.0 |
평균(SD) | 11.0 (7.0) | 11.7 (9.5) | 12.8 (7.0) | 12.4 (7.9) |
중앙값 | 10.0 | 9.0 | 12.0 | 12.0 |
최소 : 최대 | 1 : 43 | 1 : 44 | 3 : 33 | 1 : 42 |
환자에 의해 수여된 사이클의 수 | ||||
1 | 2 (3.6%) | 3 (6.1%) | 0 | 2 (2.9%) |
2 | 2 (3.6%) | 2 (4.1%) | 0 | 2 (2.9%) |
3 | 3 (5.4%) | 1 (2.0%) | 2 (3.3%) | 2 (2.9%) |
4 | 3 (5.4%) | 4 (8.2%) | 5 (8.3%) | 8 (11.4%) |
5 | 1 (1.8%) | 0 | 1 (1.7%) | 2 (2.9%) |
6 | 1 (1.8%) | 6 (12.2%) | 0 | 4 (5.7%) |
7 | 1 (1.8%) | 5 (10.2%) | 1 (1.7%) | 3 (4.3%) |
8 | 6 (10.7%) | 1 (2.0%) | 11 (18.3%) | 2 (2.9%) |
9 | 6 (10.7%) | 3 (6.1%) | 0 | 5 (7.1%) |
10 | 5 (8.9%) | 2 (4.1%) | 4 (6.7%) | 3 (4.3%) |
11 내지 15 | 16 (28.6%) | 11 (22.4%) | 21 (35.0%) | 13 (18.6%) |
16 내지 20 | 7 (12.5%) | 4 (8.2%) | 6 (10.0%) | 14 (20.0%) |
21 내지 25 | 1 (1.8%) | 3 (6.1%) | 5 (8.3%) | 6 (8.6%) |
25 초과 | 2 (3.6%) | 4 (8.2%) | 4 (6.7%) | 4 (5.7%) |
노출 기간 (주) | ||||
수 | 56 | 49 | 60 | 70 |
평균(SD) | 25.2 (16.0) | 27.5 (22.4) | 29.5 (16.4) | 28.7 (18.7) |
중앙값 | 24.1 | 23.1 | 27.3 | 25.4 |
최소 : 최대 | 2 : 95 | 2 : 106 | 6 : 77 | 2 : 88 |
노출 기간 = ((마지막 사이클의 제1일 + 14) -
처음 사이클의
제1일) / 7
SD: 표준편차
B.
혈장 프로파일링
27개의 사이토카인, 성장 인자 또는 수용성 수용체의 혈장 농도를 Fluorokine® MAP 키트(인간 혈관신생 패널 A 및 인간 고 민감성 사이토카인 패널; R&D Systems)를 사용하여 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA)에 의해 결정하였다. 경쟁적 실험을 수행하여, 아플리베르셉트가 VEGF-A, VEGF-D 및 태반 성장 인자(PIGF)의 검출을 방해하는지 시험하였다. 앤지오포이에틴-2(Angiopoietin-2; ANGPT2), SDF1-α, HGF, VEGF-C, 수용성 VEGF 수용체 3(sFLT4, sVEGFR3) 및 sVEGFR2를 단일 ELISA(R&D Systems)에 의해 평가하였다. 혈장 마커를 베이스라인, 제1 연구 치료 주입 후 30일째 및 60일째, 및 마지막 아플리베르셉트 주입 후 30일째에 분석하였다.
통계학적 분석
평가 가능한 바이오마커를 가진 환자와 평가 가능한 바이오마커를 갖지 않은 환자 사이의 차이를 범주형 변수(categorical variable)에 대한 2-사이디드 피셔의 정확도 검정 및 연속 변수에 대한 ANOVA를 사용하여 평가하였다. 바이오마커를, 체세포 돌연변이의 부재 또는 존재를 0 또는 1로서 코딩하고, 존재하는 최소의 대립유전자의 수에 따라 SNP 유전형을 0, 1 또는 2로서 코딩함으로써 정량 변수로서 분석하였다. PFS에 미치는 베이스라인 바이오마커의 선형 효과(linear effect)를 하기 공변량을 이용하여 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)을 사용하여 평가하였다: 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 수행 상태(0 내지 1 대 2), 간 전이만 존재함(예/아니오), 및 원거리 전이 기관의 수(1 대 1 초과), 치료 효과, 바이오마커 효과 및 바이오마커-치료 상호작용 효과. 바이오마커 효과 및 바이오마커-치료 상호작용 효과의 유의성을, 2-자유도 발트 시험(two-degrees-of-freedom Wald test)에 의해 함께 시험하였다. 확장된 통계학적 방법(extended statistical method)은 보충 방법에 기술되어 있다.
결과
AFFIRM 시도의 ITT 집단의 236명의 환자 중 227명의 환자(96%)가 반응에 대해 평가 가능하였다. 이들 중, 130명(57%)은 적어도 하나의 생물학적 시료를 제공하였으며, 이들 중 60명(46%) 및 70명(54%)은 각각 mFOLFOX6 및 mFOLFOX6 + 아플리베르셉트 암에 참여하였다. 환자 바이오메트릭스(biometrics), 인종, 및 베이스라인에서의 질환 특징, 또는 효능 및 안정성 종점에서의 질환 특징의 측면에서 생물학적 시료를 제공한 환자와 생물학적 시료를 제공하지 않은 환자 사이에서 오류 발견율(false discovery rate; FDR)-조정된 P-값이 0.05로 큰 차이가 없었다(표 1). 적어도 하나의 생물학적 시료를 제공한 환자들 중에서, 51명(39%)은 3개의 바이오마커 유형 각각에 대한 시료를 제공하였으며, 88명(68%) 및 97명(74%)의 환자는 각각 2개 또는 1개의 바이오마커 유형에 대한 시료를 제공하였다. 각각의 바이오마커 유형을 개별적으로 분석하여, 하위분석에 대해 너무 작은 환자 그룹을 피하였다.
효능에 대한 혈장
마커의
프로파일링
27개의 마커의 혈장 수준을 상이한 시점들에서 측정하였다(즉, 표 5에 나타낸 바와 같이, 베이스라인에서[87명의 환자]; 치료 시작 후 30일째 및 60일째[82명 및 73명의 환자]; 마지막 치료 후 30일째[56명의 환자]).
베이스라인 | 제30일 | 제60일 | EOT + 30일 | |||||||||
총 | < LOQ | < LOD | 총 | < LOQ | < LOD | 총 | < LOQ | < LOD | 총 | < LOQ | < LOD | |
ANGPT1 | 87 | 1 | 1 | 80 | 1 | 0 | 73 | 0 | 0 | 56 | 0 | 0 |
ANGPT2 | 86 | 1 | 82 | 1 | 72 | 0 | 55 | 1 | ||||
CSF2 | 84 | 28 | 17 | 80 | 38 | 16 | 72 | 32 | 17 | 54 | 25 | 16 |
CXCL12 | 86 | 0 | 0 | 82 | 2 | 2 | 72 | 0 | 0 | 55 | 0 | 0 |
FGF1 | 87 | 14 | 14 | 80 | 16 | 16 | 73 | 18 | 18 | 56 | 8 | 8 |
엔도스타틴 | 87 | 80 | 73 | 56 | ||||||||
FGF2 | 87 | 19 | 11 | 80 | 20 | 15 | 73 | 19 | 11 | 56 | 10 | 5 |
FIGF | 87 | 12 | 12 | 80 | 4 | 4 | 73 | 1 | 1 | 56 | 1 | 1 |
HGF | 86 | 0 | 0 | 82 | 7 | 7 | 72 | 1 | 1 | 55 | 1 | 1 |
IFNG | 84 | 6 | 4 | 80 | 8 | 3 | 72 | 6 | 2 | 54 | 11 | 8 |
IL10 | 84 | 0 | 0 | 80 | 1 | 1 | 72 | 2 | 2 | 54 | 0 | 0 |
IL12 | 84 | 3 | 3 | 80 | 1 | 1 | 72 | 3 | 3 | 54 | 8 | 7 |
IL1B | 84 | 1 | 1 | 80 | 0 | 0 | 72 | 1 | 1 | 54 | 4 | 4 |
IL2 | 84 | 3 | 2 | 80 | 3 | 1 | 72 | 1 | 1 | 54 | 8 | 6 |
IL4 | 84 | 2 | 2 | 80 | 1 | 1 | 72 | 2 | 2 | 54 | 7 | 7 |
IL5 | 84 | 2 | 1 | 80 | 3 | 0 | 72 | 1 | 0 | 54 | 1 | 1 |
IL6 | 84 | 0 | 0 | 80 | 2 | 1 | 72 | 0 | 0 | 54 | 1 | 1 |
IL8 | 84 | 0 | 0 | 80 | 1 | 1 | 72 | 0 | 0 | 54 | 0 | 0 |
PGF | 87 | 8 | 8 | 80 | 6 | 6 | 73 | 2 | 2 | 56 | 1 | 1 |
TNF | 84 | 2 | 1 | 80 | 2 | 1 | 72 | 1 | 0 | 54 | 2 | 1 |
PDGFA | 87 | 80 | 73 | 56 | ||||||||
VEGFA | 84 | 6 | 1 | 80 | 4 | 1 | 72 | 2 | 0 | 54 | 4 | 0 |
PDGFB | 87 | 80 | 73 | 56 | ||||||||
VEGFC | 86 | 1 | 1 | 82 | 0 | 0 | 72 | 0 | 0 | 55 | 1 | 0 |
sFLT4 | 86 | 0 | 0 | 82 | 7 | 7 | 72 | 1 | 1 | 55 | 1 | 1 |
THBS2 | 87 | 80 | 73 | 56 | ||||||||
sKDR | 86 | 0 | 0 | 82 | 7 | 7 | 72 | 1 | 1 | 55 | 1 | 1 |
모든 사이토카인들을 pg/ml으로 측정하였으나, 표 6에 나타낸 바와 같이, 대칭성 분포, 또는 연관성 모델(association model)에 대한 더 작은 수치(ng/ml)를 수득할 필요가 있는 경우, 일부 변환을 적용하였다.
사이토카인 | 변환 |
ANGPT1 | 로그 |
ANGPT2 | 로그 |
CSF2 | 제곱근 |
CXCL12 | ng/ml |
FGF1 | 세제곱근 |
엔도스타틴 | 로그 |
FGF2 | 제곱근 |
FIGF | 세제곱근 |
HGF | 로그 |
IFNG | 제곱근 |
IL10 | 세제곱근 |
IL12 | 없음 |
IL1B | 세제곱근 |
IL2 | 제곱근 |
IL4 | 없음 |
IL5 | 로그 |
IL6 | 로그 |
IL8 | 로그 |
PGF | ng/ml |
TNF | 제곱근 |
PDGFA | 로그 |
VEGFA | 로그 |
PDGFB | 로그 |
VEGFC | 로그 |
sFLT4 | 제곱근(ng/ml) |
THBS2 | 로그 |
sKDR | 제곱근(ng/ml) |
본 발명자들은, 치료와의 상호작용을 허용하면서, 베이스라인에서의 각각의 혈장 마커와 PFS와의 연관성을 평가하였다(표 7). IL8에 대해 가장 낮은 P-값이 수득되었다(P=0.0211; FDR=0.596 및 상호작용에 대한 P=0.0218).
P-값 | ||||
단백질 | 접합 효과 | FDR -보정된 접합 효과 | 혈장 수준 효과 | 혈장 수준 효과에 의한 치료 |
IL8 | 0.0221 | 0.5962 | 0.6701 | 0.0218 |
THBS2 | 0.1408 | 0.6523 | 0.0545 | 0.2234 |
CXCL12 | 0.1610 | 0.6523 | 0.0573 | 0.1640 |
IL10 | 0.1669 | 0.6523 | 0.0647 | 0.1311 |
Ang1 | 0.1768 | 0.6523 | 0.0724 | 0.0831 |
FIGF | 0.1974 | 0.6523 | 0.6826 | 0.1704 |
FGF2 | 0.2063 | 0.6523 | 0.1722 | 0.0768 |
sVEGFR2 | 0.2171 | 0.6523 | 0.1616 | 0.0812 |
PDGFA | 0.2474 | 0.6523 | 0.1155 | 0.1052 |
IL6 | 0.2689 | 0.6523 | 0.1061 | 0.1838 |
FGF1 | 0.3185 | 0.6523 | 0.4759 | 0.1536 |
VEGF-A | 0.3202 | 0.6523 | 0.2549 | 0.7133 |
CSF2 | 0.3272 | 0.6523 | 0.4278 | 0.1679 |
IL12 | 0.3587 | 0.6523 | 0.3664 | 0.1808 |
IFNg | 0.3855 | 0.6523 | 0.8662 | 0.2984 |
IL4 | 0.3866 | 0.6523 | 0.7326 | 0.4796 |
PlGF | 0.5008 | 0.7955 | 0.3018 | 0.2595 |
PDGFB | 0.5442 | 0.8163 | 0.4795 | 0.2963 |
IL1B | 0.6025 | 0.8439 | 0.3183 | 0.3595 |
HGF | 0.6286 | 0.8439 | 0.3369 | 0.5093 |
IL2 | 0.6564 | 0.8439 | 0.7696 | 0.4093 |
엔도스타틴 | 0.9021 | 0.9783 | 0.7429 | 0.9824 |
sFLT4 | 0.9063 | 0.9783 | 0.6849 | 0.8668 |
TNF | 0.9461 | 0.9783 | 0.8736 | 0.7442 |
Ang2 | 0.9698 | 0.9783 | 0.9279 | 0.9747 |
VEGF-C | 0.9772 | 0.9783 | 0.8375 | 0.8307 |
IL5 | 0.9783 | 0.9783 | 0.8813 | 0.8501 |
콕스 모델은 혈장 마커와 PFS 위험 작용의 로그 사이의 선형 관계식을 가정하지만, 이러한 가정은 상당히 가변적인 연속 마커를 분석할 때 위반될 수 있기 때문에, 역치 효과는 보다 관련성이 있을 수 있다. 본 발명자들은 치료와 혈장 마커의 상호작용을 최대화하는 최적 컷-오프 수준을 찾음으로써 이러한 가능성을 조사하였다. IL8에 대해, 최적의 컷-오프는 19 pg/ml(77번째 백분위수)에서였다. IL8이 이러한 역치를 가진 이진 변수(binary variable)로서 분석된 모델은 연속 IL8 수준을 가진 모델보다 더 양호하게 피팅(fit)되었다(469.3 대 477.6의 AIC). IL8 수준이 낮은 환자(19 pg/ml 이하, 환자 중 77%)는 mFOLFOX6 암에서보다 아플리베르셉트/mFLOFOX6 암에서 더 긴 PFS를 나타내었다(표 8).
mFOLFOX6
중앙값 (99% Cl) |
아플리베르셉트
+ mFOLFOX6
중앙값 (99% Cl) |
위험 비율 대
mFOLFOX6
(99% Cl) |
|
혈장 단백질 마커 | |||
모든 환자 | 8.8 (6.57-10.02) | 8.5 (6.67-10.05) | 0.979 (0.505-1.897) |
IL8 ≤ 19 pg/mL | 8.8 (5.62-10.91) | 9.3 (7.52-11.10) | 0.764 (0.363-1.607) |
IL8 > 19 pg/mL | 8.8 (5.09-15.64) | 4.1 (2.33-8.54) | 2.71 (0.735-9.984) |
CI, 신뢰 구간; mt, 돌연변이체; wt, 야생형.
본 발명자들은 또한, 혈장 마커에서의 치료-관련 변화가 아플리베르셉트 치료 결과를 예측할 수 있는지 분석하였다. 콕스 모델은 치료 암과의 상호작용을 허용하면서, 베이스라인 혈장 수준의 효과, 및 베이스라인에서 측정된 발현과 중단, 질환 진행 또는 사망 전 마지막 시점(즉, 치료 30일째 또는 60일째)에서 측정된 발현의 차이를 포함하였다. IL8은, 베이스라인으로부터의 변화가 PFS에 상당한 효과를 미치는 유일한 마커였다(P=0.0018; FDR=0.0478; 표 9). 이러한 효과는 치료 암들 사이에 상이하지 않았다(P=0.2028). 높은 베이스라인 또는 베이스라인-후 증가된 IL8 수준은 12개월째에 질환 진행의 보다 높은 가능성에 상응하였다(도 1 및 도 2).
단백질 |
P-값 | |||
접합 효과 |
접합 효과
FDR -보정 |
베이스라인 효과로부터의 변화 | 베이스라인 효과로부터의 변화에 의한 치료 | |
IL8 | 0.0018 | 0.0478 | 0.0006 | 0.2028 |
IL10 | 0.0342 | 0.4525 | 0.5214 | 0.8204 |
VEGFA | 0.0619 | 0.4525 | 0.0189 | 0.0704 |
CXCL12 | 0.0670 | 0.4525 | 0.1714 | 0.0318 |
CSF2 | 0.0855 | 0.4619 | 0.0266 | 0.1682 |
VEGFC | 0.1127 | 0.5072 | 0.0742 | 0.9355 |
IL5 | 0.1886 | 0.7275 | 0.0684 | 0.1657 |
엔도스타틴 | 0.2418 | 0.7882 | 0.9988 | 0.2668 |
PDGFA | 0.3092 | 0.7882 | 0.1508 | 0.9922 |
TNF | 0.3209 | 0.7882 | 0.1770 | 0.1554 |
IL4 | 0.3211 | 0.7882 | 0.1938 | 0.7631 |
FGF2 | 0.3851 | 0.8191 | 0.6468 | 0.3957 |
sFLT4 | 0.3944 | 0.8191 | 0.2533 | 0.1729 |
THBS2 | 0.4677 | 0.8426 | 0.2387 | 0.6683 |
FGF1 | 0.4770 | 0.8426 | 0.4669 | 0.2242 |
PGF | 0.4993 | 0.8426 | 0.2501 | 0.2755 |
ANGPT2 | 0.5638 | 0.8924 | 0.3373 | 0.8394 |
IL1B | 0.6261 | 0.8924 | 0.3345 | 0.5414 |
PDGFB | 0.6583 | 0.8924 | 0.3730 | 0.6009 |
IL12 | 0.6611 | 0.8924 | 0.7934 | 0.7744 |
IL2 | 0.7984 | 0.9482 | 0.9352 | 0.6027 |
sKDR | 0.8375 | 0.9482 | 0.6009 | 0.5613 |
HGF | 0.8383 | 0.9482 | 0.5804 | 0.5665 |
IFNG | 0.8559 | 0.9482 | 0.6923 | 0.9101 |
ANGPT1 | 0.8814 | 0.9482 | 0.6269 | 0.8538 |
FIGF | 0.9131 | 0.9482 | 0.6838 | 0.7528 |
IL6 | 0.9963 | 0.9963 | 0.9893 | 0.9594 |
혈장 바이오마커가 베이스라인에서만 측정되었을 때, IL8은 PFS에 가장 확연한 효과를 미쳤으며, 이는 아플리베르셉트-치료 환자에서 보다 짧은 PFS와 연관있는 높은 순환 IL8(19 pg/mL를 초과하는 IL8)과 함께 역치 효과로서 가장 잘 기술되었다.
혈장 바이오마커가 베이스라인 및 치료 동안 측정되었을 때, 베이스라인에서의 순환 IL8의 높은 수준과 함께 치료 동안 측정된 IL8의 증가된 수준은, 감소된 PFS(FDR=0.0478)와 상당한 연관이 있었다.
결론
본 발명자들은, 베이스라인에서의 높은 IL8 수준이 보다 짧은 생존 시간과 상관관계에 있으며, 치료 동안 IL8의 수준이 증가되는 환자에서 질환이 진행될 가능성이 더 크다는 것을 확인하였다.
이는, 베이스라인 또는 치료 동안 IL8 수준이 높은 환자에서 아플리베르셉트 치료법 동안 질환 진행의 위험성이 증가되어 있음을 제시한다.
SEQUENCE LISTING
<110> SANOFI
<120> METHOD FOR PREDICTING THE OUTCOME OF A TREATMENT WITH AFLIBERCEPT
OF A PATIENT SUSPECTED TO SUFFER FROM A CANCER
<130> FR2014-007 EP
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Aflibercept
<400> 1
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
1 5 10 15
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
405 410 415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425 430
<210> 2
<211> 99
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser
1 5 10 15
Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu
20 25 30
Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe
35 40 45
Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr
50 55 60
Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro
65 70 75 80
Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala
85 90 95
Glu Asn Ser
Claims (25)
- 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 아플리베르셉트(aflibercept) 또는 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)로 치료한 결과를 예측하기 위한 바이오마커로서의 인터루킨-8(IL-8)의 용도.
- 환자의 생물학적 시료를 적어도 하나의 검정법으로 처리하여 베이스라인에서 IL-8의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 상기 암에 대한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 결정하는 방법으로서,
여기서, 생물학적 시료의 IL-8 수준이 IL-8의 참조 발현 수준과 비교하여 낮은 경우, 환자는 암 치료법에 대한 후보인 것으로 확인되는, 방법. - 환자의 생물학적 시료를 적어도 하나의 검정법으로 처리하여 베이스라인에서 IL-8의 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 상기 암에 대한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 결정하는 방법으로서,
여기서, 생물학적 시료의 IL-8 수준이 IL-8의 참조 발현 수준과 비교하여 높은 경우, 환자는 암 치료법에 대한 후보가 아닌 것으로 확인되는, 방법. - 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 치료적 유효량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자를 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트로 치료하는 방법으로서,
여기서, 환자의 생물학적 시료 내 IL-8의 수준은 IL-8의 참조 발현 수준보다 낮은, 방법. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-8은 참조 발현 수준에 비하여 약 10 pg/ml 내지 약 30 pg/ml인, 방법. - 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-8은 참조 발현 수준에 비하여 약 19 pg/ml인, 방법. - 암 치료에 대한 치료 효능을 최적화하는 방법으로서,
· 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자에게 투여하는 단계; 및
· 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8)의 수준을 결정하는 단계
를 포함하며,
여기서, 인터루킨-8(IL-8) 수준의 증가는 후속하는 투여에서 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트의 양을 감소시킬 필요가 있음을 가리키는, 방법. - 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자의 치료에서 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트가 안전하게 사용될 수 있도록 위험성을 관리하는 방법으로서,
상기 방법은:
(a) 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트를 이용한 치료의 시작 전에, 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8) 수준을 결정하는 단계;
(b) 치료 동안, 환자의 생물학적 시료에서 인터루킨-8(IL-8) 수준을 결정하는 단계
(c) 단계 (b)에서 결정된 인터루킨-8(IL-8) 수준을 단계 (a)에서 결정된 수준과 비교하는 단계
를 포함하며,
이에 의해, 단계 (a)의 시료에서의 수준과 비교하여 단계 (b)의 시료에서의 보다 높은 인터루킨-8(IL-8) 수준은 환자가 면밀히 모니터링되어야 함을 가리키는, 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
생물학적 시료가 혈액, 혈청 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 결장암, 결장직장암 또는 직장암인, 방법. - 제10항에 있어서,
결장직장암이 전이성 결장직장암인, 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
결정된 인터루킨-8(IL-8) 수준이 순환 수준(circulating level)인, 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법이, 치료적 유효량의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 폴린산(folinic acid)을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법이, 치료적 유효량의 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트, 폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노세탄(irinocetan)을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자가, 옥살리플라틴 또는 베바시주맙(bevacizumab)을 기재로 하는 치료법으로 이전에 치료를 받은 적이 있는, 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자에서의 화학치료법, 방사선치료법 또는 수술이 실패한, 방법. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
약 200 mg/m2 내지 약 600 mg/m2로 포함된 투여량의 폴린산, 약 2000 mg/m2 내지 약 4000 mg/m2로 포함된 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 100 mg/m2 내지 약 300 mg/m2로 포함된 투여량의 이리노세탄 및 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg로 포함된 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여되는, 방법. - 제4항 내지 제6항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
약 400 mg/m2의 투여량의 폴린산, 약 2800 mg/m2의 투여량의 5-플루오로우라실(5-FU), 약 180 mg/m2의 투여량의 이리노세탄 및 약 4 mg/kg의 투여량의 아플리베르셉트가 환자에게 투여되는, 방법. - 제4항 내지 제6항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
폴린산이 약 400 mg/m2의 투여량으로 정맥내로 투여되고,
5-플루오로우라실(5-FU)이 약 2800 mg/m2의 투여량으로 정맥내로 투여되고,
이리노세탄이 약 180 mg/m2의 투여량으로 정맥내로 투여되고,
아플리베르셉트가 약 4 mg/kg의 투여량으로 정맥내로 투여되며,
상기 조합이 2주마다 투여되는, 방법. - 제4항 내지 제6항 및 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
폴린산, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노세탄 및 아플리베르셉트가 9주 내지 18주의 기간 동안 2주마다 정맥내로 투여되는, 방법. - 제4항 내지 제6항 및 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
폴린산이 아플리베르셉트의 투여 직후 정맥내로 투여되는, 방법. - 제4항 내지 제6항 및 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
폴린산이 아플리베르셉트의 투여 직후 약 2시간에 걸쳐 정맥내로 투여되는, 방법. - 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트로서,
여기서, 환자의 생물학적 시료에서의 IL-8 수준은 IL-8의 참조 발현 수준보다 더 낮은, 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트. - 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하기 위한 키트로서:
a) 인터루킨-8(IL-8) 수준을 측정하기 위한 수단; 및
b) 선택적으로, 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하는 데 있어서 상기 키트의 용도에 대한 지침을 제공하는 라벨
을 포함하는, 키트. - 제조 물품으로서:
a) 포장 재료;
b) 인터루킨-8(IL-8) 수준을 측정하기 위한 수단; 및
c) 암을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자가 아플리베르셉트 또는 지브-아플리베르셉트 치료법에 대한 후보인지 예측하는 데 있어서 상기 키트의 용도에 대한 지침을 제공하는 라벨
을 포함하는, 제조 물품.
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022131789A1 (ko) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 제형을 포함하는 시린지 |
WO2023153535A1 (ko) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 제형을 포함하는 시린지 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
EP3170005B1 (en) | 2014-07-18 | 2019-04-10 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer |
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EP3640643B1 (en) * | 2016-01-25 | 2021-12-22 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer by measuring the level of a plasma biomarker |
CN107602702A (zh) * | 2017-09-22 | 2018-01-19 | 生标(上海)医疗器械科技有限公司 | 一种同时靶向人p185和血管内皮生长因子的抗体及其应用 |
EP4364724A2 (en) | 2018-05-10 | 2024-05-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
JP2022553640A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-26 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド | 眼障害を処置する方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100216168A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-08-26 | Precision Therapeutics, Inc. | Methods for evaluating angiogenic potential in culture |
JP2012532628A (ja) * | 2009-07-13 | 2012-12-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌治療のための診断方法および組成物 |
WO2013138790A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Research Foundation Of State University Of New York | Combination therapies including inhibitors of the extracellular domain of e-cadherin |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4353887A (en) | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
WO1993000807A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
US5474796A (en) | 1991-09-04 | 1995-12-12 | Protogene Laboratories, Inc. | Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface |
US6749853B1 (en) | 1992-03-05 | 2004-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment |
AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
CA2158745C (en) | 1993-03-25 | 2007-06-19 | Richard L. Kendall | Inhibitor of vascular endothelial cell growth factor |
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
US6040157A (en) | 1994-03-08 | 2000-03-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Vascular endothelial growth factor 2 |
GB9410533D0 (en) | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor |
GB9410534D0 (en) | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | Improvements in or relating to growth factor inhibitors |
TW438775B (en) | 1995-04-07 | 2001-06-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
JPH09154588A (ja) | 1995-10-07 | 1997-06-17 | Toagosei Co Ltd | Vegf結合性ポリペプチド |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
JP2001501471A (ja) | 1996-09-24 | 2001-02-06 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 血管新生の阻害のための遺伝子治療 |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
DE19724793A1 (de) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Schering Ag | D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften |
US6075007A (en) | 1997-07-17 | 2000-06-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified noggin polypeptide and compositions |
JPH1180024A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Toagosei Co Ltd | 角膜血管新生阻害剤 |
US6436897B2 (en) | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP |
DE19841985A1 (de) | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Schering Ag | Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate |
US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
WO2000034337A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. | Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor |
AP1243A (en) | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
JP4926320B2 (ja) | 1999-04-28 | 2012-05-09 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Vegfの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法 |
AU4564200A (en) | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Aventis Pharma S.A. | Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil |
US7396664B2 (en) | 1999-06-08 | 2008-07-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
ES2319305T3 (es) | 1999-06-08 | 2009-05-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Quimeras del receptor del vegf para el tratamiento de trastornos oculares caracterizados por la permeabilidad vascular. |
US7303746B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides |
US7070959B1 (en) | 1999-06-08 | 2006-07-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties |
US7306799B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
US6833349B2 (en) | 1999-06-08 | 2004-12-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory skin diseases |
US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
DE19938724A1 (de) | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Tetra Laval Holdings & Finance | Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US6500633B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-12-31 | Atairgin Technologies, Inc. | Method of detecting carcinomas |
GT200100079A (es) | 2000-05-10 | 2001-12-31 | Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk | |
ES2332402T5 (es) | 2000-10-12 | 2018-05-14 | Genentech, Inc. | Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida |
US20030092019A1 (en) | 2001-01-09 | 2003-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia |
US20040023864A1 (en) | 2001-05-09 | 2004-02-05 | Steve Roczniak | Method of regulating angiogenesis using ryk protein |
CA2454587C (en) | 2001-07-25 | 2012-11-13 | Protein Design Labs, Inc. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies |
KR20040091083A (ko) | 2002-03-01 | 2004-10-27 | 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. | 이리노테칸 히드로클로라이드의 결정성 다형체 |
JP2004006671A (ja) | 2002-03-22 | 2004-01-08 | Sanyo Electric Co Ltd | 電荷結合素子およびその製造方法 |
CA2519787C (en) | 2003-03-28 | 2012-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diabetes by blocking vegf-mediated activity |
CN1798575A (zh) | 2003-04-04 | 2006-07-05 | 健泰科生物技术公司 | 高浓度抗体和蛋白制剂 |
US8616395B2 (en) | 2003-05-23 | 2013-12-31 | Amcor Limited | Hot-fill container having vacuum accommodating base and cylindrical portions |
EP1626989A2 (en) | 2003-05-28 | 2006-02-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating corneal transplant rejection by using vegf antagonists |
US7300654B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-11-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients |
US7186699B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-03-06 | Cell Genesys, Inc. | Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes |
CA2519875C (en) | 2003-06-06 | 2014-01-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of tumor regression with vegf inhibitors |
US7399612B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same |
AR046510A1 (es) | 2003-07-25 | 2005-12-14 | Regeneron Pharma | Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo |
US20050196340A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-09-08 | Jocelyn Holash | Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy |
US20050112061A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-05-26 | Jocelyn Holash | Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy |
BRPI0413977A (pt) | 2003-08-27 | 2006-11-07 | Osi Eyetech Inc | método para suprimir um distúrbio neovascular, e para tratar um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio neovascular, composição farmacêutica, e, embalagem farmacêutica |
ATE423670T1 (de) | 2003-11-06 | 2009-03-15 | Nestle Waters Man & Technology | Herstellungsverfahren von behältern aus polyesterharz |
WO2005046602A2 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Greenville Hospital System | Vegf receptor antagonists |
WO2005072772A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical compositions |
CA2567686A1 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of vegf inhibitors for the treatment of human cancer |
AU2005265071A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | VEGF inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion |
CN1997386B (zh) | 2004-07-30 | 2012-05-30 | 瑞泽恩制药公司 | 通过阻断vegf介导的活性来治疗i型糖尿病的方法 |
EP2319492A3 (en) | 2004-10-21 | 2011-08-10 | Genentech, Inc. | Method for treating intraocular neovascular diseases |
FR2878749B1 (fr) | 2004-12-03 | 2007-12-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives |
US7303748B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-12-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating eye injury with local administration of a VEGF inhibitor |
JP2008537538A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Vegf拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ |
WO2006099154A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treating anemia by inhibition of vegf |
CN101141975B (zh) | 2005-03-25 | 2012-05-23 | 瑞泽恩制药公司 | Vegf拮抗剂制剂 |
EP1917024A2 (en) | 2005-08-12 | 2008-05-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with a vegf antagonist |
US7354582B2 (en) | 2006-03-10 | 2008-04-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas |
KR101406811B1 (ko) | 2006-06-16 | 2014-06-12 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 유리체내 투여에 적당한 vegf 길항제 제형 |
RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
FR2918279B1 (fr) | 2007-07-05 | 2010-10-22 | Aventis Pharma Sa | Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan |
PL2207791T5 (pl) | 2007-10-04 | 2020-07-27 | Onyx Therapeutics, Inc. | Krystaliczne peptydo- epoksy ketonowe inhibitory proteazy i synteza keto-epoksydów Aminokwasowych |
CA2704048A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer |
CN102016579B (zh) | 2007-11-30 | 2015-04-08 | 健泰科生物技术公司 | Vegf多态性和抗血管发生疗法 |
EP2143542A1 (fr) | 2008-07-07 | 2010-01-13 | Nestec S.A. | Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire |
FR2933702A1 (fr) | 2008-07-08 | 2010-01-15 | Sanofi Aventis | Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4 |
WO2010022201A2 (en) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Osteogenex Inc. | Folinic acid derivatives for promoting bone growth |
US20100093552A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Asit Panja | Use and identification of biomarkers for gastrointestinal diseases |
ES2498274T3 (es) | 2008-11-05 | 2014-09-24 | Genentech, Inc. | Polimorfismos genéticos en degeneración macular relacionada con la edad |
WO2010112413A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Roche Glycart Ag | Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan |
US20120100134A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-04-26 | University Of Southern California | Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome |
US8221753B2 (en) | 2009-09-30 | 2012-07-17 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Endoglin antibodies |
BR112012007555B1 (pt) * | 2009-10-02 | 2020-09-29 | Cylene Pharmaceuticals, Inc | Métodos in vitro para prever a sensibilidade e resposta de doenças mediadas por proteína quinase ck2 a inibidores de ck2 |
CA2785409A1 (en) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for predicting therapeutic effects of chemotherapy on hepatocellular carcinoma patients |
DK2829881T3 (en) * | 2010-07-14 | 2017-12-04 | Vision Tech Bio Pty Ltd | Colorectal cancer diagnostic |
AR085301A1 (es) | 2011-02-23 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Polimorfismos de un solo nucleotido en el promotor del gen vegfa y su uso como marcadores predictivos para tratamientos anti-vegf |
TWI588156B (zh) * | 2011-03-28 | 2017-06-21 | 賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
JO3283B1 (ar) * | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
JP6038128B2 (ja) * | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
JP6019790B2 (ja) | 2012-06-19 | 2016-11-02 | 富士電機株式会社 | 接合方法及び接合部材 |
CA2888281A1 (en) * | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Sanofi | Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept |
EP3170005B1 (en) | 2014-07-18 | 2019-04-10 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer |
EP3640643B1 (en) | 2016-01-25 | 2021-12-22 | Sanofi | Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer by measuring the level of a plasma biomarker |
-
2015
- 2015-07-16 EP EP15738625.1A patent/EP3170005B1/en active Active
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- 2015-07-17 TW TW104123366A patent/TWI705247B/zh active
-
2017
- 2017-01-15 IL IL250110A patent/IL250110B/en active IP Right Grant
- 2017-01-17 ZA ZA2017/00371A patent/ZA201700371B/en unknown
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-
2019
- 2019-06-24 HR HRP20191145TT patent/HRP20191145T1/hr unknown
- 2019-07-10 CY CY20191100736T patent/CY1122233T1/el unknown
- 2019-10-24 US US16/663,000 patent/US11208461B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100216168A1 (en) * | 2007-03-23 | 2010-08-26 | Precision Therapeutics, Inc. | Methods for evaluating angiogenic potential in culture |
JP2012532628A (ja) * | 2009-07-13 | 2012-12-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌治療のための診断方法および組成物 |
WO2013138790A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Research Foundation Of State University Of New York | Combination therapies including inhibitors of the extracellular domain of e-cadherin |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
A Abajo et al, British Journal of Cancer (2012.06.14.), vol 107, no 2, pp 287-290. * |
HIDETOSHI HAYASHI, TOKUZO ARAO, KAZUKO MATSUMOTO, HIDEHARU KIMURA, YOSUKE TOGASHI, YOSHINORI HIRASHIMA, YOSUKE HORITA, SATORU IWAS: "Biomarkers of reactive resistance and early disease progression during chemotherapy plus bevacizumab treatment for colorectal carcinoma", ONCOTARGET, UNITED STATES, 15 May 2014 (2014-05-15), United States , pages 2588, XP055163018, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24809949> DOI: 10.18632/oncotarget.1811 * |
S Kopetz et al, Journal of Clinical Oncology (2009.12.14.), vol 28, no 3, pp 453-459. * |
Tang P A et al, Therapeutic Advances in Gastroenterology (2013), vol 6, no 6, pp 459-473. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022131789A1 (ko) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 제형을 포함하는 시린지 |
WO2023153535A1 (ko) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 제형을 포함하는 시린지 |
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