KR20170022598A - Method for solubilizing Rebamipide and a solution for treating dry eye syndrome prepared thereby - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로덱스트린을 이용한 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제에 관한 것이다.The present invention relates to a method for solubilizing rebamipide and a solution for treating dry eye syndrome produced by the method, and more particularly, to a method for solubilizing rebamipide using cyclodextrin and a solution for treating dry eye syndrome produced by the method .
최근 컴퓨터와 TV 및 스마트폰의 발달로 안구건조증 환자가 폭발적으로 증가하고 있으여, 한국에서도 비공식적으로 400만 이상의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. 안구건조 증상의 완화제로서는 인공눈물이 사용되고 있으며, 1년에 약 1000억원 이상 판매되고 있다. Recently, the development of computers, TVs and smart phones have caused explosive increase in dry eye syndrome patients, and it is known that there are more than 4 million patients in Korea unofficially. Artificial tears are used as an emollient to relieve eye dryness, and more than 100 billion won is sold in a year.
안구건조증의 발생 원인은 다양하나, 원천적으로 치료 효과를 나타내는 물질은 면역억제제인 사이크로스포린, 눈에서 점액을 분비하게 하는 디쿠아포솔 등을 포함하는 제제들이다. 이들 외의 제제들은 일시적인 증상 완화를 위한 것으로서, 대표적인 인공눈물 제제인 히아루론산을 주원료로 하는 인공 눈물 제제들 또한 약효를 나타내는 것이 아닌 습윤작용 및 윤활작용을 목적으로 사용되고 있을 뿐이다.The causes of dry eye syndrome are various, but the substances that show the therapeutic effect at the origin are ciclosporin, an immunosuppressant, and dicaposol, which secretes mucus from the eye. Other preparations are intended for temporary symptom relief, and artificial tears formulations based on hyaluronic acid, which is a typical artificial tear preparation, are also used for wetting and lubrication, not for the purpose of drug efficacy.
한편, 레바미피드(rebamipide)는 위점막에서 점액질인 뮤신(mucin)을 분비시켜 위염, 위궤양 치료 물질로 개발되었으나, 눈의 술잔 세포 밀도의 증가 작용, 눈의 점액 증가 작용, 및 누액 증가 작용을 가짐으로써 안구 건조 치료 작용도 있는 것으로 보고되었으며(JP-A-9-301866), 최근 일본 오츠카 제약에서 점안제인 무코스타(MUCOSTA, 2011년 발매) 점안액으로 개발되었다. 그러나, 무코스타 점안액은 레바미피드의 난용성 성질로 인하여 용액제형이 아닌 폴리비닐알코올을 사용하여 만든 현탁액제로서 눈에 투여시 작열감, 심한 따가움 및 시야 흐림 등의 문제점이 있다.On the other hand, rebamipide was developed as a treatment for gastritis and gastric ulcer by secreting mucin, which is a mucus in the gastric mucosa. However, rebamipide has been shown to increase the goblet cell density of the eye, (JP-A-9-301866), recently developed as an eye drop of MUCOSTA (released in 2011) as an eyedropper in Otsuka Pharmaceutical, Japan. However, due to the poor solubility of rebamipide, mucosa eye drops have problems such as burning sensation, severe burning and blurred vision when administered to eyes as a suspension made of polyvinyl alcohol instead of a solution formulation.
난용성 약물에 대한 가용화 방법으로서, 물질을 미세한 크기로 분쇄한 후 이를 계면활성제와 분산제를 사용하여 물에 분산시키는 방법이 사용되어 왔다. 그러나, 사용된 계면활성제나 분산제들이 갖고 있는 부작용이나 독성 등의 문제로 인하여 약제의 하루 사용량이 제한되거나, 특히 점안액의 경우, 약제의 입자 또는 지용성 성질의 부형제 등으로 인하여 눈에 적용시 따가움 등의 부작용이 있다.As a solubilization method for poorly soluble drugs, a method has been used in which a substance is pulverized to a fine size and dispersed in water using a surfactant and a dispersant. However, due to problems such as side effects or toxicity of the surfactants or dispersants used, the daily use of the medicines is limited, and in the case of the eye drops, due to drug particles or excipients with liposoluble properties, There are side effects.
본 발명자들은 레바미피드를 포함하는 점안제 투여시 눈의 작열감, 심한 따가움 및 시야 흐림 등의 문제점을 최소화하기 위하여 레바미피드의 용액 제형에 대하여 연구하던 중, 레바미피드를 염기와 함께 물에 용해시킨 다음 사이클로덱스트린을 용해시키고 특정 pH로 조절함으로써 가용화시키면, 난용성 약물인 레바미피드가 수성 용액으로 완전히 용해될 뿐만 아니라 시간이 지난 후에도 안정한 용액 제형을 유지하여, 수성 용액 제형, 특히, 안구건조증 치료용 액제에 사용하기에 적합한 수용액을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.The inventors of the present invention studied the solution formulation of rebamipide in order to minimize problems such as eye burning, severe burning, and visual blurring when administering eyedrops containing rebamipide, Solubilising the cyclodextrin and adjusting it to a specific pH will not only completely dissolve the insoluble drug rebamipide into the aqueous solution but will also maintain a stable solution formulation after a certain time to give an aqueous solution formulation, It has been found that an aqueous solution suitable for use in therapeutic solutions can be prepared.
따라서, 본 발명은 레바미피드의 가용화 방법 및 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제를 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for solubilizing rebamipide and a solution for treating dry eye syndrome produced thereby.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법이 제공된다.According to one aspect of the present invention there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition comprising: (a) dissolving rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin or cyclodextrin derivative thereof, and a base in water to obtain a solution having a pH of at least 8.5; And (b) adjusting the solution obtained in step (a) to a pH of from 7 to 8.5.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.In one embodiment, the base of step (a) can be one or more selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 용액이 pH 8.5 내지 pH 10일 수 있다.In one embodiment, the solution of step (a) may be between pH 8.5 and pH 10.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.In one embodiment, the cyclodextrin or cyclodextrin derivative of step (a) is selected from the group consisting of? -Cyclodextrin,? -Cyclodextrin,? -Cyclodextrin, methyl substituted cyclodextrin, ethyl substituted cyclodextrin, Anionic cyclodextrins, amphoteric cyclodextrins, amphoteric cyclodextrins, sulfobutyl ethers, beta-cyclodextrins, 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrins, alkyl ether cyclodextrins, branched cyclodextrins, cationic cyclodextrins, quaternary ammonium cyclodextrins, A cyclodextrin, a sulfoalkyl ether? -Cyclodextrin or a modified form thereof, and a mixture thereof.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 내지 6배의 중량비로 용해될 수 있다.In one embodiment, the cyclodextrin or cyclodextrin derivative of step (a) may be dissolved in a weight ratio of 1.5 to 6 times the amount of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a solution for treating dry eye syndrome produced by the solubilization method.
본 발명에 의해, 레바미피드를 염기와 함께 물에 용해시킨 다음 사이클로덱스트린을 용해시키고 특정 pH로 조절함으로써 가용화시키면, 난용성 약물인 레바미피드가 수성 용액으로 완전히 용해될 뿐만 아니라, 가속 시험(40 ℃)에서 장기간(2개월) 보관시에도 그 함량의 변화없이 침전물을 형성하지 않고 안정한 용액 제형을 유지하며, 본 발명의 액제 투여시에 안구조직, 특히 각막 및 결막에서의 레바미피드의 흡수율 및 지속율 증가에 따른 생체이용율이 개선되어, 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과 개선이 예상되므로, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 종래의 제제에 비하여 부작용은 최소화시키고 안구건조증 치료 효과는 극대화시켜 안구건조증 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있는 제제로 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.According to the present invention, when levamidipid is dissolved in water together with a base and then the cyclodextrin is dissolved and adjusted to a specific pH, rebamipide, which is a poorly soluble drug, is completely dissolved in an aqueous solution, (2 months) at a temperature of 40 ° C), the solution formulation is maintained without forming a precipitate without changing its content, and when the liquid preparation of the present invention is administered, the absorption rate of rebamipide in the ocular tissues, particularly in the cornea and conjunctiva And the bioavailability with the increase of the sustained rate is improved. Thus, it is expected to improve the treatment effect of dry eye syndrome by promoting the proliferation of goblet cells secreting mucin, which is a mucus substance in the conjunctiva. Therefore, The treatment solution for dry eye syndrome minimizes side effects compared to conventional drugs and maximizes the treatment effect of dry eye syndrome, That the party can be used as agents for improving medication compliance it was found.
따라서, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법은 난용성 약물인 레바미피드를 효과적으로 가용화시키며, 이에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제는 기존 레바미피드 현탁제의 부작용을 현저히 감소시키는 효과를 달성하여 레바미피드의 안구건조증 치료용 액제로 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, the solubilizing method of levamidipit of the present invention effectively solubilizes rebamipide, which is a poorly soluble drug, and the liquid preparation for dry eye treatment produced thereby has the effect of remarkably reducing side effects of existing levamidate suspending agent It can be used effectively as a solution for treating dry eye syndrome of rebamipide.
도 1은 레바미피드 현탁액인 무코스타(Mucosta) 점안액과 본 발명의 투명한 수용액(Rebamipide 2% 수용액)의 성상을 나타낸 사진이다.
도 2는 제조된 레바미피드 2% 수용액의 안정성 시험에서, 안정성 시험 시작시의 표준액(A) 및 레바미피드 2% 수용액(B); 및 2개월 경과 후의 표준액(C), 상온에서의 레바미피드 2% 수용액(D) 및 40 ℃에서의 레바미피드 2% 수용액(E)에 포함되어 있는 레바미피드를 측정한 크로마토그램이다.
도 3은 레바미피드 현탁액(Mucosta 2%)(A) 및 본 발명의 가용화 방법에 의해 제조된 레바미피드 2% 수용액(B)을 토끼의 눈에 투여한 후, 시간에 따라 각막, 결막 및 방수에서의 레바미피드의 농도를 측정한 결과이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a photograph showing the morphology of a Mucosta eye drop, which is a rebamipide suspension, and a transparent aqueous solution (Rebamipide 2% aqueous solution) of the present invention.
FIG. 2 shows the results of the stability test of the prepared 2% aqueous solution of rebamipide, the standard solution (A) and rebamipide 2% aqueous solution (B) at the start of the stability test; (C), 2% aqueous solution of rebamipide (D) at room temperature and 2% aqueous solution of rebamipide (E) at 40 ° C after 2 months had elapsed.
FIG. 3 is a graph showing the results of the administration of a rebamipide suspension (
본 발명은 (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법을 제공한다.(A) dissolving rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin or cyclodextrin derivative thereof, and a base in water to obtain a solution having a pH of at least 8.5; And (b) adjusting the solution obtained in step (a) to a pH of 7 to 8.5.
레바미피드는 2-(1H)-퀴놀리논(2-(1H)-quinolinone)의 아미노산 유도체로서 대표적인 난용성 약물의 하나로 알려져 있다. 따라서, 레바미피드를 포함하는 안구건조증 치료용 액제의 제조에서는 안정적인 수용성 용액을 제조하는 것이 필요하다. 약물이 체내로 흡수되기 위하여는 체액을 구성하는 물에 용해된 상태로 흡수되기 때문에, 난용성 또는 불용성 약물을 수성 용매에 가용화시키는 것은 약물의 체내흡수를 위하여 필수적으로 필요한 과정이다.Lifting lever Miffy 2- (1 H) - quinolinone as a non-amino acid derivative of (2- (1 H) -quinolinone) representative I is known as one of the soluble drug. Therefore, it is necessary to prepare a stable aqueous solution in the preparation of a solution for treating dry eye syndrome containing rebamipide. Solubilization of an insoluble or insoluble drug in an aqueous solvent is an indispensable process for absorption of the drug because the drug is absorbed in the water constituting the body fluid in order to be absorbed into the body.
단계(a)는 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 물에 용해시켜 pH 8.5 이상의 용액을 얻는 단계이다.Step (a) is a step of dissolving rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin or cyclodextrin derivative thereof, and a base in water to obtain a solution having a pH of at least 8.5.
상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 고형의 염기 또는 염기 수용액 형태로서 사용될 수 있다.The base may be at least one selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate, and may be used as a solid base or aqueous base solution.
상기 용액은 pH 8.5 이상으로 조절되어야 포함되어 있는 레바미피드가 완전히 용해되며, 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 13, 더욱 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 11, 가장 바람직하게는 pH 8.5 내지 pH 10으로 조절될 수 있다.The solution should be adjusted to pH 8.5 or higher so that the rebamipide contained therein is completely dissolved and preferably adjusted to pH 8.5 to pH 13, more preferably pH 8.5 to pH 11, most preferably pH 8.5 to pH 10 .
단계(a)에서는 용액 중에 용해되어 있는 레바미피드를 사이클로덱스트린을 이용하여 포접시켜 레바미피드의 포접 화합물을 형성함으로써 투명한 용액 상태를 유지한다. 사이클로덱스트린에 의한 포접 화합물 형성은 약물의 약효를 유지하면서 난용성 약제를 가용화하는 방법 중의 하나이다.In step (a), the rebamipide dissolved in the solution is encapsulated with cyclodextrin to form an inclusion compound of rebamipide to maintain a transparent solution state. The inclusion compound formation by cyclodextrin is one of the methods for solubilizing poorly soluble drugs while maintaining the drug efficacy.
일 구현예에서, 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 메틸 치환된 사이클로덱스트린, 에틸 치환된 사이클로덱스트린, 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린, 분지형 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 4급 암모늄 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양쪽성 사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린, 설포알킬 에테르 β-사이클로덱스트린 또는 이의 개질된 형태, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.In one embodiment, the cyclodextrin or cyclodextrin derivative is selected from the group consisting of? -Cyclodextrin,? -Cyclodextrin,? -Cyclodextrin, methyl substituted cyclodextrin, ethyl substituted cyclodextrin, hydroxyalkyl substituted cyclodextrin, 2- Anionic cyclodextrins, amphoteric cyclodextrins, sulfobutyl ether [beta] -cyclodextrins, sulfoalkyl esters, cyclic amides such as hydroxypropyl [beta] -cyclodextrin, alkyl ether cyclodextrins, branched cyclodextrins, cationic cyclodextrins, quaternary ammonium cyclodextrins, Ether β-cyclodextrin or a modified form thereof, and mixtures thereof.
레바미피드에 대한 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체의 중량비는 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체가 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1.5 내지 6배의 중량비로 용해될 수 있다. 이러한 중량비의 범위에서 보다 바람직하게 레바미피드가 용해되고, 얻어진 용액의 안정성이 증가되어 최종 제제의 품질이 향상되는 효과가 있다.The weight ratio of cyclodextrin or cyclodextrin derivative to rebamipide is not particularly limited, but preferably the cyclodextrin or cyclodextrin derivative is dissolved in a ratio of 1.5 to 6 times the weight of rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof . Within this range of weight ratio, rebamipide is more preferably dissolved, and the stability of the obtained solution is increased, thereby improving the quality of the final preparation.
단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계이다.Step (b) is a step of adjusting the solution obtained in step (a) to a pH of 7 to 8.5.
상기 단계(a)에서 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체, 및 염기를 완전히 용해시킨 다음, 산 또는 염기를 사용하여 pH 7 내지 8.5로 조절한다. 이 때 사용되는 염기는 상기 단계(a)에서 사용된 염기와 동일한 염기이다.In step (a), levamipide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a cyclodextrin or a cyclodextrin derivative, and a base are completely dissolved and then adjusted to a pH of 7 to 8.5 using an acid or a base. The base used at this time is the same base as the base used in the above step (a).
단계(c)에서 제조되는 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 것은 생리적인 pH와 유사한 상태로 제조하여 가용화된 레바미피드 제제를 생체에 투여하였을 때에 자극감을 최소화하기 위함이며, 바람직하게는 pH 7.3 내지 pH 8.5, 더욱 바람직하게는 pH 7.5 내지 pH 8.5, 가장 바람직하게는 pH 8 내지 pH 8.5로 조절한다.The pH of the solution prepared in step (c) is adjusted to a pH of 7 to 8.5 in order to minimize irritation when the solubilized levamisidic preparation is administered to a living body by preparing it in a state similar to physiological pH, preferably at a pH of 7.3 To pH 8.5, more preferably from pH 7.5 to pH 8.5, and most preferably from
상기 단계(c) 이후에 추가적으로 멸균 공정, 예를 들어, 필터에 의한 멸균 공정을 수행할 수 있으며, 멸균 공정에 사용되는 필터는 멸균 등급, 예를 들어, 포어 사이즈 0.2 ㎛ 이하의 필터일 수 있다.After step (c), a further sterilization process, for example a filter sterilization process may be carried out, and the filter used in the sterilization process may be a sterilization grade filter, for example a pore size of 0.2 μm or less .
상기와 같은 가용화 방법에 의해 레바미피드가 용해되어 있는 투명한 용액을 제조할 수 있으며, 제조된 용액은 레바미피드를 용액 상태로 투여하고자 하는 제형, 예를 들어, 주사제, 시럽제, 또는 안구건조증 치료용 액제로 사용될 수 있다.The solubilization method as described above can be used to prepare a transparent solution in which rebamipide is dissolved. The prepared solution can be used in the form of a solution in which rebamipide is to be administered in the form of solution, for example, an injection, a syrup, Can be used as a solution agent.
본 발명의 가용화 방법에 의하여 제조된 액제는 40 ℃ 가속 시험에서 2개월까지 그 함량의 변화없이 침전이 석출되지 않고 투명한 용액 상태를 유지함을 확인하였다.It was confirmed that the liquid agent prepared by the solubilization method of the present invention maintained a clear solution state without precipitation without changing its content in the accelerated test at 40 ° C for up to 2 months.
또한, 본 발명은 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제를 제공한다. 상기 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제는 유효성분으로 레바미피드를 함유하며, 사이클로덱스트린을 용해제로 포함한다.In addition, the present invention provides a liquid for the treatment of dry eye syndrome produced by the solubilization method. The solution for treating dry eye syndrome produced by the solubilization method contains rebamipide as an active ingredient and includes cyclodextrin as a solubilizer.
본 발명의 안구건조증 치료용 액제의 안구조직에서의 레바미피드의 흡수율 증가 정도를 측정한 결과, 본 발명의 액제 투여시에 안구조직, 특히 각막 및 결막에서의 레바미피드의 흡수율 및 지속율 증가에 따른 생체이용율이 개선되었음을 확인하였다. 따라서, 안구건조증 치료시에 본 발명의 액제를 사용하면, 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과 개선이 예상된다.As a result of measuring the degree of increase of the absorption rate of rebamipide in the ocular tissue of the dry eye treatment liquid of the present invention, it was found that the absorption rate and the persistence rate of rebamipide in the ocular tissue, particularly, The bioavailability was improved. Therefore, when the liquid preparation of the present invention is used in the treatment of dry eye syndrome, it is expected to improve the treatment effect of dry eye syndrome by promoting the proliferation of goblet cells secreting mucin, which is a mucus substance, in the conjunctiva.
상기 안구건조증 치료용 액제는 필요시 추가적으로 유화제, 완충제, 등장화제, pH 조절제 또는 안정제를 포함할 수 있다. 상기 유화제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 유화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 등을 사용할 수 있다. 상기 완충제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 완충제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 인산염, 구연산염, 아세테이트, 탄산수소염, 탄산염, 글루콘산염, 젖산, 프로피온산염, 트리스(TRIS) 또는 붕산염 등을 사용할 수 있다. 상기 등장화제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 등장화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, NaCl; 브롬화칼륨, 브롬화리튬, 요오드화나트륨 또는 브롬화나트륨과 같은 알칼리금속 할라이드, 또는 브롬산과 같은 비-염소화 이온성 화합물; 및/또는 요소, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 덱스트로오즈와 같은 비-이온성 화합물 등을 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 염산, 시트르산, 붕산, 인산이수소나트륨 또는 인산일수소나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 안정제로는 안과용 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 안정제를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 트레할로스를 사용할 수 있다.The liquid for the treatment of dry eye syndrome may further comprise an emulsifier, a buffer, an isotonic agent, a pH adjusting agent or a stabilizer, if necessary. As the emulsifier, emulsifiers commonly used in ophthalmic preparations can be used. For example, propylene glycol and the like can be used. The buffer may be a buffer commonly used in ophthalmic preparations such as phosphate, citrate, acetate, bicarbonate, carbonate, gluconate, lactate, propionate, TRIS or borate Can be used. Examples of the isotonic agent include isotonic agents conventionally used in ophthalmic preparations such as NaCl; Alkali metal halides such as potassium bromide, lithium bromide, sodium iodide or sodium bromide, or non-chlorinated ionic compounds such as bromic acid; And / or non-ionic compounds such as urea, glycerol, sorbitol, mannitol, propylene glycol, polyethylene glycol or dextrose. The pH adjuster may be a pH adjuster commonly used in the field of ophthalmic preparations. Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, hydrochloric acid, citric acid, boric acid, sodium dihydrogenphosphate, Sodium and the like can be used. As the stabilizer, stabilizers commonly used in ophthalmic preparations can be used. For example, trehalose can be used.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples and test examples. However, the following examples and test examples are provided for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예Example 1. One. 레바미피드Rebamipide 1% 수용액의 제조 Preparation of 1% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 β-사이클로덱스트린 3.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 3.00 g of? -Cyclodextrin was added and stirred, then 1 g of rebamipide was added thereto and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) To the solution of 1) above, 25.17 g of sodium borate (20 mM) and 2.00 g of glycerol were added as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.79까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.59에 맞춰진다. 3) To 3.24 g of NaOH (1 M) was added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm, the pH was adjusted to 8.59 by dissolving transparently up to 10.79.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.12, 삼투압 296의 투명한 용액을 얻었다.4) The transparent solution obtained in 3) was adjusted to pH 8.0 with citric acid (1 M), 0.5 g of trehalose as a stabilizer was added and stirred, sterilized distilled water was added thereto to adjust the total volume to 100 ml, A transparent solution of osmotic pressure 296 was obtained.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다.5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 1에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 1 below.
실시예Example 2. 2. 레바미피드Rebamipide 1% 수용액의 제조 Preparation of 1% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 프로필렌 글리콜 1.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 1.00 g of propylene glycol was added and stirred. Then, 1 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) To the solution of 1) above, 25.17 g of sodium borate (20 mM) and 1.00 g of glycerol were added as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.83까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.55에 맞춰진다. 3) To 3.24 g of NaOH (1 M) was added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm, the pH was adjusted to 8.55 while the pH was raised to 10.83, while being dissolved transparently.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 3.02 g을 첨가하면 용액이 다시 현탁액으로 변하였고, 800 rpm으로 교반하여 다시 투명한 용액을 얻었다. 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 7.9으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.02, 삼투압 320의 투명한 용액을 얻었다.4) When 3.02 g of? -Cyclodextrin was added to the clear solution obtained in the above 3), the solution was again changed into a suspension, and stirred at 800 rpm to obtain a clear solution again. The mixture was adjusted to pH 7.9 using citric acid (1 M), 0.5 g of trehalose as a stabilizer, stirred, and sterilized distilled water was added to adjust the total volume to 100 ml to obtain a transparent solution having pH 8.02 and osmotic pressure of 320.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 2에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 2 below.
실시예Example 3. 3. 레바미피드Rebamipide 1% 수용액의 제조 Preparation of 1% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 프로필렌 글리콜 1.80 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 1.80 g of propylene glycol was added and stirred. Then, 1 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하고, NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.12까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.26에 맞춰진다. 2) 25.17 g of sodium borate (20 mM) was added to the above solution of 1), stirred at 800 rpm, added with 3.24 g of NaOH (1 M) and stirred at 800 rpm, The pH is adjusted to 9.26 with dissolution in the clear.
3) 상기 2)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 3.02 g을 첨가하면 용액이 다시 현탁액으로 변하였고, 800 rpm으로 교반하여 다시 투명한 용액을 얻었다. 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 7.9로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.02, 삼투압 338의 투명한 용액을 얻었다.3) When 3.02 g of? -Cyclodextrin was added to the clear solution obtained in the above 2), the solution was again changed to a suspension and stirred at 800 rpm to obtain a clear solution again. The mixture was adjusted to pH 7.9 using citric acid (1 M), 0.5 g of trehalose as a stabilizer, stirred, and sterilized distilled water was added to adjust the total volume to 100 ml to obtain a pH 8.02, osmotic pressure 338 solution.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 3에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 3 below.
실시예Example 4. 4. 레바미피드Rebamipide 1% 수용액의 제조 Preparation of 1% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 3.00 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 1 g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 3.00 g of hydroxypropyl -? - cyclodextrin was added and stirred, then 1 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 25.17 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) To the solution of 1) above, 25.17 g of sodium borate (20 mM) and 2.00 g of glycerol were added as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 3.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 10.79까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 8.59에 맞춰진다. 3) To 3.24 g of NaOH (1 M) was added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm, the pH was adjusted to 8.59 by dissolving transparently up to 10.79.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1M)을 이용해서 pH8.0으로 조절하고, 안정제로 트레할로스 0.5 g을 첨가하여 교반하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어 pH 8.12, 삼투압 296의 투명한 용액을 얻었다.4) The transparent solution obtained in 3) was adjusted to pH 8.0 using citric acid (1M), 0.5 g of trehalose as a stabilizer was added and stirred, sterilized distilled water was added thereto to adjust the total volume to 100 ml, A transparent solution of osmotic pressure 296 was obtained.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 4에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 4 below.
실시예Example 5. 5. 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 제조 Preparation of 2% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 β-사이클로덱스트린 4.02 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 2.0042 g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 4.02 g of? -Cyclodextrin was added and stirred. Then 2.0042 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 22.28 g과 글리세롤 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) To the solution of 1) above, 22.28 g of sodium borate (20 mM) and 1.00 g of glycerol were added as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 6.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.05까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.2에 맞춰진다. 3) To 6.24 g of NaOH (1 M) was added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm, the pH was adjusted to pH 9.2 while dissolving transparently up to 11.05.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.03, 삼투압 227의 투명한 용액을 얻었다.4) The transparent solution obtained in 3) was adjusted to pH 8.0 with citric acid (1 M), and sterilized distilled water was added to adjust the total volume to 100 ml to obtain a transparent solution having pH 8.03 and osmotic pressure 227.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 5에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 5 below.
실시예Example 6. 6. 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 제조 Preparation of 2% aqueous solution
1) 멸균증류수 90 ml에 레바미피드 3 g을 넣어 교반하였다.1) To 90 ml of sterilized distilled water, 3 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 37.75 g과 프로필렌 글리콜 1.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) To the solution of 1) above, 37.75 g of sodium borate (20 mM) and 1.00 g of propylene glycol were added as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 9.72 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.12에 맞춰진다. 3) 9.72 g of NaOH (1 M) is added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm to adjust the pH to 9.12 while dissolving transparently up to pH 11.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 β-사이클로덱스트린 9.00 g을 넣고 800 rpm으로 교반하면, β-사이클로덱스트린으로 인해 뿌옇게 변했던 용액이 다시 투명한 수용액으로 변하였다. 4) When 9.00 g of? -Cyclodextrin was added to the clear solution obtained in the above step 3) and stirring was performed at 800 rpm, the solution changed to be cloudy due to? -Cyclodextrin was again turned into a transparent aqueous solution.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 Boric acid을 이용해서 pH 8.10으로 조절하고, 등장화제로 NaCl 0.5 g을 첨가하여 교반하였다. 여기에 멸균증류수를 첨가하여서 전체 부피를 150 ml로 맞추어 pH 8.34, 삼투압 284의 투명한 용액을 얻었다.5) The transparent solution obtained in 4) was adjusted to pH 8.10 using boric acid, and 0.5 g of NaCl was added as an isotonic agent and stirred. Sterile distilled water was added thereto to adjust the total volume to 150 ml to obtain a transparent solution having a pH of 8.34 and an osmotic pressure of 284.
6) 상기 5)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 6) The transparent solution obtained in 5) was filtered through a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 6에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 6 below.
실시예Example 7. 7. 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 제조 Preparation of 2% aqueous solution
1) 멸균증류수 60 ml에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 4 g을 넣고 교반한 후, 레바미피드 2 g을 넣어 교반하였다.1) To 60 ml of sterilized distilled water, 4 g of hydroxypropyl -? - cyclodextrin was added and stirred, then 2 g of rebamipide was added and stirred.
2) 상기 1)의 용액에 완충제로 붕산나트륨(20 mM) 24.12 g과 글리세롤 2.00 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하였다.2) 24.12 g of sodium borate (20 mM) and 2.00 g of glycerol were added to the above solution of 1) as a buffer and stirred at 800 rpm.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액에 NaOH(1 M) 6.24 g을 첨가하여 800 rpm으로 교반하면, pH가 최고 11.05까지 올라가면서 투명하게 용해되면서 pH 9.2에 맞춰진다. 3) To 6.24 g of NaOH (1 M) was added to the solution obtained in 2) and stirred at 800 rpm, the pH was adjusted to pH 9.2 while dissolving transparently up to 11.05.
4) 상기 3)에서 얻어진 투명한 용액에 시트르산(1 M)을 이용해서 pH 8.0으로 조절하고, 멸균증류수를 첨가하여 전체 부피를 100 ml로 맞추어, pH 8.03, 삼투압 324의 투명한 용액을 얻었다.4) The transparent solution obtained in 3) was adjusted to pH 8.0 with citric acid (1 M) and sterilized distilled water was added to adjust the total volume to 100 ml to obtain a transparent solution having pH 8.03 and osmotic pressure 324.
5) 상기 4)에서 얻어진 투명한 용액을 0.2 ㎛의 필터지로 여과하였다. 5) The transparent solution obtained in 4) above was filtered with a filter paper of 0.2 탆.
제조된 수용액의 함량을 하기 표 7에 나타냈다.The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 7 below.
실시예Example 8. 8. 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 제조 Preparation of 2% aqueous solution
1) 레바미피드 1 g을 멸균증류수 50 ml에 넣어 교반한 후, Na2CO3 0.21 g을 넣고 교반하여, pH 9.1의 투명한 용액을 얻었다.1) Rebamipide (1 g) was added to sterilized distilled water (50 ml) and stirred. Then, 0.21 g of Na 2 CO 3 was added and stirred to obtain a transparent solution of pH 9.1.
2) 상기 1)에서 얻어진 용액에 β-사이클로덱스트린 6.00 g을 넣고 1시간 동안 교반하여 pH 8.02의 투명한 용액을 얻었다.2) 6.00 g of? -Cyclodextrin was added to the solution obtained in 1) and stirred for 1 hour to obtain a transparent solution having pH 8.02.
3) 상기 2)에서 얻어진 용액을 감압여과기를 이용하여 여과하였다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 8에 나타냈다.3) The solution obtained in 2) was filtered using a vacuum filter. The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 8 below.
실시예Example
9. 9.
레바미피드Rebamipide
나트륨 2% 수용액의 제조 Preparation of
1) 메탄올 50 ml에 레바미피드 1 g 및 NaOH 0.10 g을 용해시켜 투명한 용액을 얻은 후, 얻어진 용액을 냉각시켜 침전되는 레바미피드 나트륨을 얻었다(이 때, 용액을 계속 교반하면 용액이 뿌옇게 변하면서 겔 상태로 됨).1) A transparent solution was obtained by dissolving 1 g of rebamipide and 0.10 g of NaOH in 50 ml of methanol, and the obtained solution was cooled to obtain precipitated rebamipide sodium (when the solution was continuously stirred, And becomes gel state).
2) 상기 1)에서 침전된 레바미피드 나트륨을 여과하여 건조시켰다.2) Sodium rebamipide precipitated in 1) was filtered and dried.
3) 멸균증류수 50 ml에 레바미피드 나트륨 1 g을 첨가한 후 교반하여 현탁액을 얻었다.3) To 50 ml of sterilized distilled water, 1 g of rebamipide sodium was added and stirred to obtain a suspension.
4) 상기 3)에서 얻은 레바미피드 나트륨 현탁액에 0.1N NaOH 3 방울을 넣고 레바미피드 나트륨이 녹아 투명한 용액이 될 때까지 교반하였다. 얻어진 용액은 pH 9.07이었다.4) 3 drops of 0.1 N NaOH were added to the rebamipide sodium suspension obtained in the above 3), and stirred until the rebamipide sodium dissolved and became a clear solution. The resulting solution had a pH of 9.07.
5) 상기 4)에서 얻은 용액에 β-사이클로덱스트린 3.63 g을 첨가하여 용해시킨 후, 필터(포어 사이즈 0.2 ㎛)로 여과하였다. 최종 용액은 pH 8.1이었다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 9에 나타냈다.5) To the solution obtained in 4), 3.63 g of? -Cyclodextrin was added and dissolved, followed by filtration with a filter (pore size 0.2 탆). The final solution was pH 8.1. The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 9 below.
실시예Example 10. 10. 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 제조 Preparation of 2% aqueous solution
1) 호모게나이저 및 pH 미터가 장착된 1 L 비이커에 정제수 500 ml 및 레바미피드 10 g을 넣고, 호모게나이저 회전수 3000-4000 rpm으로 분쇄 및 교반하여 백색 현탁액을 얻었다.1) 500 ml of purified water and 10 g of rebamipide were added to a 1 L beaker equipped with a homogenizer and a pH meter, and the mixture was pulverized and stirred at a homogenizer rotation speed of 3000-4000 rpm to obtain a white suspension.
2) 상기 1)에서 얻어진 현탁액에 0.2N NaOH 용액을 소량씩 투여하여 pH 10까지 올려서 투명한 용액이 되게 하였다.2) To the suspension obtained in 1) above, 0.2N NaOH solution was gradually added to pH 10 to make a clear solution.
3) 2)에서 얻어진 용액을 계속 호모게나이징하면서 β-사이클로덱스트린 20 g을 첨가하고, pH 7 이하로 하락하지 않도록 0.2N NaOH 용액을 소량씩 첨가하면서 약 30-40분간 교반하여 더이상 pH 변화가 없는 최종 pH가 8-9 사이가 되도록 하였다.3) While continuously homogenizing the solution obtained in 2), 20 g of? -Cyclodextrin was added and stirred for about 30-40 minutes while adding a small amount of 0.2N NaOH solution so as not to drop to a pH of 7 or lower, So that the final pH was not between 8-9.
4) pH가 더 이상 변화하지 않으면 포어 사이즈 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 제균 작업을 하고 충진하였다. 제조된 수용액의 함량을 하기 표 10에 나타냈다.4) If the pH was no longer changed, the filter was filtered with a pore size 0.2 ㎛ filter to perform the filtering operation. The content of the prepared aqueous solution is shown in Table 10 below.
시험예Test Example 1. 제조된 1. Manufactured 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 성상 평가 Property evaluation of 2% aqueous solution
실시예에서 제조된 레바미피드 2% 수용액을 대조 제제인 무코스타(레바미피드 2% 현탁액)와 그 성상을 비교하여 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이 무코스타 제제는 현탁액으로서 혼탁한 성상을 나타내는 반면에, 본 발명에서 제조된 레바미피드 2% 수용액은 투명한 성상을 나타내는 것을 알 수 있다.The 2% aqueous solution of rebamipide prepared in the Example was compared with that of mucosa (2% suspension of rebamipide), which is a comparative preparation, and its properties are shown in Fig. As shown in Fig. 1, the cosmetic preparation exhibited turbidity as a suspension, whereas the 2% aqueous solution of rebamipide prepared in the present invention exhibited a transparent property.
시험예Test Example 2. 제조된 2. Manufactured 레바미피드Rebamipide 2% 수용액의 안정성 평가 Evaluation of stability of 2% aqueous solution
수용액 상태의 안정성을 평가하기 위하여, 실시예에서 제조된 레바미피드 2% 수용액을 상온 및 40 ℃에서 2개월 동안 보관한 후, 그 함량을 크로마토그래피로 측정하였다. 함량은 각 시료의 크로마토그램에서의 피크 면적을 표준액의 피크 면적 대비 비율로 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 11 및 도 2에 나타내었다. 표 11 및 도 2에 나타난 바와 같이, 제조된 레바미피드 2% 수용액은 2개월까지 안정한 함량(98%)을 나타냈으며, 특히, 40 ℃에서도 2개월까지 침전이 석출되지 않고 투명한 용액 상태를 유지하여 98%의 함량을 나타내어 우수한 안정성을 확인하였다.In order to evaluate the stability of the aqueous solution state, the 2% aqueous solution of rebamipide prepared in Example was stored at room temperature and 40 ° C for 2 months, and the content thereof was measured by chromatography. The content was calculated by the ratio of the peak area in the chromatogram of each sample to the peak area of the standard solution, and the results are shown in Table 11 and FIG. As shown in Table 11 and FIG. 2, the prepared 2% aqueous solution of rebamipide showed a stable content (98%) up to 2 months. In particular, it did not precipitate precipitates at 40 ° C for up to 2 months, And 98%, respectively. Thus, excellent stability was confirmed.
시험예Test Example 2. 토끼의 눈에서의 흡수 평가 2. Evaluation of Absorption in Rabbit Eyes
토끼의 눈에 대조 제제인 무코스타(레바미피드 2% 현탁액)와 본 발명의 점안 용액(레바미피드 2% 수용액)을 각각 투여한 후, 30분, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 각막, 결막 및 방수를 채취하였다(n=4). 각막 및 결막은 조직을 잘게 자른 후, 포스페이트 완충액을 첨가하여 호모게나이저를 이용하여 잘게 분쇄한 다음, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 여과하여 HPLC 분석용 시료로 사용하였고, 최종 분석결과는 사용된 각막조직의 무게로 보정하였다. 방수는 일정량에 방수액을 분취하여 포스페이트 완충액을 첨가한 후 진탕 혼합한 다음, 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 여과하여 HPLC 분석용 시료로 사용하였고, 최종 분석결과는 사용된 방수액의 부피로 보정하였다.After administration of the contrast medium (levamipide 2% suspension) and the eye drop solution of the present invention (2% aqueous solution of rebamipide) to the eye of rabbits, the cornea was observed at 30 minutes, 2 hours, 4 hours, , Conjunctiva and waterproof (n = 4). The cornea and the conjunctiva were finely pulverized using a homogenizer after addition of phosphate buffer, followed by centrifugation at 3000 rpm for 10 minutes. The supernatant was filtered and used as a sample for HPLC analysis, and the final analysis was calibrated by the weight of corneal tissue used. For the waterproofing, the waterproofing solution was aliquoted into a certain amount, added with phosphate buffer solution, mixed with shaking, and then centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes. The supernatant was filtered and used as a sample for HPLC analysis, and the final analysis was calibrated to the volume of the waterproofing solution used.
시료 중 레바미피드는 하기 조건의 고속액체크로마토그래피(HPLC-UVD, Waters 2695 series)로 측정하였다.Levamipide in the samples was measured by high performance liquid chromatography (HPLC-UVD, Waters 2695 series) under the following conditions.
컬럼(Shiseido C18 (4.6μm*150mm, MG80))Column (Shiseido C18 (4.6 [mu] m * 150 mm, MG80))
컬럼 온도: 실온Column temperature: room temperature
이동상 속도: 0.8 ml/minMobile phase velocity: 0.8 ml / min
이동상 : 무수인산일수소나트륨 0.58 g 및 인산이수소칼륨 2.0 g을 물 1000 ml에 녹이고 0.45 ㎛ 멤버레인 필터로 여과하였다. 여액 830 ml를 취하여 아세토니트릴 170 ml를 가하여 이동상으로 하였다.Mobile phase: 0.58 g of sodium monohydrogenphosphate anhydrate and 2.0 g of potassium dihydrogenphosphate were dissolved in 1000 ml of water and filtered through a 0.45 탆 member lane filter. 830 ml of the filtrate was taken, and 170 ml of acetonitrile was added thereto to prepare a mobile phase.
주입량: 20 ㎕Injection volume: 20 μl
검출기: 자외선흡광도계(UV, 측정파장 254nm)Detector: Ultraviolet absorbance meter (UV, measuring wavelength 254nm)
무코스타와 본 발명의 레바미피드 2% 수용액을 투여한 후 측정된 각 조직의 농도를 각각 하기 표 12(무코스타) 및 표 13(본 발명의 레바미피드 2% 수용액)과 도 3에 나타내었다.The concentrations of the tissues measured after the administration of the 2% aqueous solution of rebamipide of the present invention and Mucosa were shown in the following Table 12 (microcosta) and Table 13 (2% aqueous solution of rebamipide of the present invention) .
표 12, 표 13 및 도 3에 나타난 바와 같이, 각막, 결막 및 방수에 포함되어 있는 레바미피드를 측정한 결과, 레바미피드 현탁액(Mucosta 2%)(도 3(A) 참조)을 투여한 군에 비하여 본 발명의 레바미피드 2% 수용액(도 3(B) 참조)을 투여한 군에서 각막 및 결막의 레바미피드 농도가 현저히 높은 것을 확인하였다. 특히, 시간이 증가함에 따라, 레바미피드 현탁액을 투여한 군에서는 급격히 레바미피드 농도가 감소한 반면에, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액을 투여한 군의 레바미피드 농도는 측정한 최종 시점인 6시간까지 유지되어, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액 제형으로 투여될 경우에 레바미피드의 각막, 결막 및 방수에서의 흡수율 및 지속율이 증가하여 생체이용율이 개선되었음을 확인하였다.As shown in Table 12, Table 13 and FIG. 3, the measurement of the amount of rebamipide contained in the cornea, conjunctiva and the waterproofing showed that the administration of levamipide suspension (
따라서, 본 발명의 레바미피드 2% 수용액 제형 투여시에 결막에서 점액물질인 뮤신을 분비하는 술잔세포의 증식 촉진에 따른 안구건조증 치료 효과가 개선될 것으로 예상되며, 본 발명의 레바미피드의 가용화 방법에 의해 제조된 안구건조증 치료용 액제가 종래의 제제에 비하여 부작용은 최소화시키고 안구건조증 치료 효과는 극대화시켜 안구건조증 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있을 것으로 기대된다.Therefore, it is expected that the treatment effect of dry eye syndrome by promoting the proliferation of goblet cells secreting mucin, which is a mucus substance, in the conjunctiva during administration of the 2% aqueous solution of rebamipide of the present invention is expected to be improved, It is anticipated that the therapeutic agent for dry eye syndrome produced by the method can minimize the side effects and maximize the therapeutic effect of dry eye syndrome compared to the conventional agents and improve the compliance of the patients with dry eye syndrome.
Claims (6)
(b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 pH 7 내지 8.5로 조절하는 단계
를 포함하는 레바미피드의 가용화 방법.(a) dissolving rebamipide or a pharmaceutically acceptable salt, cyclodextrin or cyclodextrin derivative thereof, and a base in water to obtain a solution having a pH of at least 8.5; And
(b) adjusting the solution obtained in step (a) to a pH of 7 to 8.5
≪ / RTI >
A liquid for the treatment of dry eye syndrome produced by the solubilization method according to any one of claims 1 to 5.
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