KR20170016275A - 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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조재열
백광수
김용
김은지
박재광
유슬기
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Abstract

본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 아리피프라졸은, RAW264.7 세포 내에서 세포 생존율의 감소를 거의 나타내지 않아 세포독성이 없으며, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 농도 의존적으로 NO 생성 억제능, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성 억제능 및 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 분비 억제능이 우수하고, 급성 염증이 유발된 생체 내 염증 모델에서 위 손상 억제 효과가 우수하므로, 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.

Description

아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition comprising aripiprazole for preventing or treating inflammatory disease}
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 질환은 세균의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 의미한다. 세균들 중 그람 양성 구균은 피부감염, 화농, 폐렴, 패혈증 등 다양한 세균 감염 질환을 유발하고, 염증이 일어났을 때 그람 양성 구균이 체내에서 제거되는 과정에서 세포외막으로 펩티도글리칸(PGN)이 방출된다. 이 펩티도글리칸은 그람 양성 구균의 세포 외벽에 대다수를 차지하고 있으며, 추가적인 염증반응을 일으킨다.
염증은 병원체, 이물질 및 조직 손상에 대한 중요한 생체의 방어 반응으로, 열, 쇠약감, 식욕감퇴 및 오한 등의 전신적 증상, 또는 발적, 부종, 동통 및 기능장애 등의 국소적 증상을 동반한다.
염증은 지속 기간에 따라 급성 염증, 아급성 염증 및 만성 염증으로 분류된다. 급성 염증은 혈관을 기준으로 반응이 일어나며, 호중구(neutrophil)가 주로 관여한다. 특히, 화농성 염증의 경우에는 호중구의 증가가 현저히 나타난다. 만성 염증은 수주 또는 수개월 동안 지속되는 염증으로서, 조직의 손상 및 치유가 동시에 일어나며, 지연된 과민감성 반응을 일으키는 계속적인 감염 (예를 들어, 결핵, 매독, 진균 감염), 지속적인 내독소 (예를 들어, 증가된 혈장 지질) 또는 외독소 (예를 들어, 실리카, 석면, 타르, 수술 봉합사)에 대한 노출, 또는 자가 조직에 대한 자가면역 반응 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 건선)의 결과로서, 시간이 경과됨에 따라 진행되는 잠행성 과정을 나타낸다. 아급성 염증은 급성과 만성의 중간 단계의 염증을 말한다.
염증의 발생에는 다양한 생화학적 물질 및 현상이 관여하고 있으며, 특히 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase; NOS) 및 시클로옥시게나제 (cyclooxygenase; COX)는 염증반응을 매개하는데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
상기 NOS는 L-아르기닌으로부터 NO(nitric oxide)를 생성시키는 효소로, 뇌에 존재하는 bNOS(brain NOS), 신경계에 존재하는 nNOS(neuronal NOS) 및 혈관계에 존재하는 eNOS(endothelial NOS)는 체내에서 항상 일정수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 하지만, iNOS(induced NOS)는 각종 사이토카인이나 외부 자극 물질에 의해 유도되어 과량의 NO를 급격히 발생시켜 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있다.
상기 COX는 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘류를 합성하는데 관여하는 효소로, COX-1 및 COX-2의 2종류가 있다. COX-1은 세포 내에 항상 존재하여 세포보호작용에 필요한 프로스타글란딘을 합성하는 작용을 나타내는 반면, COX-2는 염증 반응시 세포 내에서 급격히 증가되어 염증반응을 일으키는데 있어서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
따라서, NO의 생성 및 COX-2의 발현을 억제하면 염증성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 생각된다.
최근, 염증의 생성을 줄일 수 있는 방법에 관한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 지금까지의 연구결과로는 자극에 의해 조직이나 혈장에서 활성화되는 브라디키닌과 같은 키닌(kinins) 등에 의해 또는 COX 경로에 의해 형성된 다양한 사이토카인, 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2) 등이 부종 형성과 혈관 확장에 관여하여 염증의 원인이 된다는 것이 알려져 있다. 따라서, 항염증제로서 브라드키닌 길항제, COX 억제제 등을 포함하는, 항염증, 해열 및 진통 효과를 갖는 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)가 많이 사용되어 왔다. 그러나 비스테로이드성 항염증제를 장기간 복용하게 되면 위장관계의 소화성 궤양출혈로 인한 이차적 빈혈 초래, 혈소판 기능 억제, 분만 유도 억제, 신장에 대한 부작용, 간장 손상, 과민 반응 등의 심각한 부작용을 초래한다. 따라서, 이러한 약물의 부작용을 극복하기 위하여 인체에 부작용이 적고 항염증 효과가 우수한 치료제의 개발에 대한 필요성이 절실히 요구되고 있다.
한편, 아리피프라졸(aripiprazole)은 퀴놀리논 유도체로서, 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로카보스티릴로 명명된다. 아리피프라졸은 향정신병 치료제로서, 망상, 환각 및 다른 이들로부터의 과도한 위축감을 특징으로 하는 정신분열증의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 아리피프라졸은 도파민 D2 수용체와 5-HT1A 수용체의 강력한 부분효능제 (partial agonist)로, '도파민-세로토닌계 안정제'라고 불린다. 부분효능제란 수용체가 지나치게 자극을 받으면 수용체를 차단하고, 자극이 부족한 상황에서는 수용체를 활성화하는 물질을 말한다. 이러한 아리피프라졸은 일본 오츠카제약이 개발한 정신분열증(조현병) 치료제로 Abilify™라는 상품명으로 시판되고 있으며, 정신분열증의 치료 또는 개선, 양극성 장애와 관련된 급성 조증의 치료, 주요 우울장애 치료의 부가요법 등의 목적으로 사용되고 있다.
상기한 바와 같이, 지금까지 아리피프라졸에 대한 약리작용으로는 중추신경계 및 신경질환에 대해서만 한정되어 연구되어왔으며, 그 기술 또한 약물의 용해도 및 흡수율을 높이는데에만 초점을 맞추어 연구되어 있을 뿐, 아리피프라졸의 항염증 효과에 대해서는 잘 알려져 있지 않으며, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
따라서, 아리피프라졸의 항염증 효과에 대한 연구 및 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 아리피프라졸의 항염증 효과에 대해 연구하던 중, 아리피프라졸이 RAW264.7 세포 내에서 세포독성이 없으며, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 농도 의존적으로 NO 생성 억제능, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성 억제능 및 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 분비 억제능이 우수하고, 급성 염증이 유발된 생체 내 염증 모델에서 위 손상 억제 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 염증성 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 아리피프라졸은, RAW264.7 세포 내에서 세포 생존율의 감소를 거의 나타내지 않아 세포독성이 없으며, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 농도 의존적으로 NO 생성 억제능, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성 억제능 및 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 분비 억제능이 우수하고, 급성 염증이 유발된 생체 내 염증 모델에서 위 손상 억제 효과가 우수하다.
도 1은 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 세포 생존에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 산화질소(NO)의 생성능에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성능에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 사이토카인의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 iNOS의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 COX-2의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 IFN-β의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 아리피프라졸을 HEK293 세포에 처리하였을 때, MyD88에 의한 AP-1 프로모터 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 아리피프라졸을 HEK293 세포에 처리하였을 때, MyD88에 의한 NF-κB 프로모터 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 10은 아리피프라졸을 HEK293 세포에 처리하였을 때, TRIF에 의한 AP-1 프로모터 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 11은 아리피프라졸을 HEK293 세포에 처리하였을 때, TRIF에 의한 NF-κB 프로모터 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 12는 아리피프라졸을 RAW264.7 cells에 처리하였을 때 펩티도글리칸에 의한 염증관련 핵단백질 p50, p65, c-Fos 및 c-Jun의 핵 내 이동에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 13은 아리피프라졸을 RAW264.7 cells에 처리하였을 때 펩티도글리칸에 의한 신호전달 단백질 Src, Syk, AKT 및 p85의 인산화 억제에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 14는 에탄올/염산으로 ICR 마우스의 급성 위염을 유발한 후, 생체 내 염증 모델에서 아리피프라졸의 위 손상 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 15는 아스피린으로 ICR 마우스의 급성 위염을 유발한 후, 생체 내 염증 모델에서 아리피프라졸의 위 손상 억제 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 아리피프라졸은, RAW264.7 세포 내에서 세포 생존율의 감소를 거의 나타내지 않아 세포독성이 없으며, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 농도 의존적으로 NO 생성 억제능, 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성 억제능 및 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 분비 억제능이 우수하고, 급성 염증이 유발된 생체 내 염증 모델에서 위 손상 억제 효과가 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 아리피프라졸은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
상기 염증성 질환은 급성 또는 만성 위염, 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염, 다발성 경화증 및 패혈증 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 아리피프라졸과 함께 항염증 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 아리피프라졸의 일일 투여량은 약 0.0001~100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001~50 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 아리피프라졸을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 아리피프라졸을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 아리피프라졸은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.20g, 바람직하게는 약 0.04~0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 피험자는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유류이며, 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 토끼 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: RAW264 .7 세포 내에서 아리피프라졸이 세포 생존에 미치는 영향
RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 세포 생존에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MTT 어세이를 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1-1. 세포배양
쥐과(murine) 대식세포주인 RAW264.7 세포를 페니실린 (100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (100㎍/㎖) 및 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하여 100㎜ 세포 배양 접시에서 70~80%의 밀도로 배양하였으며, 사람(Human) 세포주인 HEK293 세포를 페니실린 (100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (100㎍/㎖) 및 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지를 이용하여 100㎜ 세포 배양 접시에서 70~80%의 밀도로 배양하였다.
실시예 1-2. 세포 생존율
96-웰 플레이트에 1 × 106 cell/㎖의 세포를 플레이팅하고, 각 웰에 아리피프라졸 (5, 10, 20 μM)을 가한 다음, 37℃에서 각 면역실험 조건에 상응하는 배양시간 (6, 24 시간) 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이후 10㎕의 MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphinyltetrazolium bromide) 용액 (저장 농도: 5 mg/㎖)을 첨가하고 3시간 동안 추가반응을 유도하였다. 반응 종료 및 포마잔 결정을 용해하기 위하여, 각 웰에 100 ㎕의 MTT 정지 용액 (0.01M HCl 내 10% 소듐 도데실 설페이트)을 추가적으로 첨가하였다. 세포 생존율은 MTT가 포마잔으로 환원된 양을 570 nm에서 흡광도를 측정하여 얻어진 OD 값을 통해 산출하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸은 RAW264.7 세포 내에서 세포 생존율의 감소를 거의 나타내지 않아 세포독성이 없음을 확인하였다.
실시예 2: RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 산화질소(NO)의 생성능에 미치는 영향
RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 산화질소(NO) 생성능에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
마우스 대식세포주인 RAW264.7 세포를 페니실린 (100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (100㎍/㎖) 및 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하여 1 × 106 cell/㎖의 농도로 조절한 후, 96 웰 플레이트에 접종하고, 5% CO2 및 37℃에서 18시간 동안 전배양하였다. 이후 배지를 제거하고 아리피프라졸 (5, 10, 20 μM)과 10 ㎍/㎖의 펩티도글리칸을 함유한 배지를 동시에 처리하여 배양하였다. 24시간 후 상층액을 100㎕씩 다른 96 웰 플레이트에 옮기고, 상층액 내 NO 정량은 Griess 용액 (0.5% naphthylethylenediamine dihydrochloride, 5% sulfanilamide, 25% H3PO4)을 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준물질로 아질산나트륨(sodium nitrite; 0 에서 100 μM)을 사용하여 검량선을 작성하였다.
결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸은 농도가 증가할수록 NO 생성을 감소시켰다. 따라서, 아리피프라졸은 농도 의존적으로 NO 생성 억제능이 우수함을 알 수 있다.
실시예 3: RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 프로스타글란딘 E 2 (PGE 2 )의 생성능에 미치는 영향
RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성능에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
마우스 대식세포주인 RAW264.7 세포를 페니실린 (100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (100㎍/㎖) 및 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하여 1 × 106 cell/㎖의 농도로 조절한 후, 96 웰 플레이트에 접종하고, 5% CO2 및 37℃에서 18시간 동안 전배양하였다. 이후 배지를 제거하고 아리피프라졸 (10, 20 μM)과 10 ㎍/㎖의 펩티도글리칸을 함유한 배지를 동시에 처리하여 배양하였다. 24시간 후 상층액을 100㎕씩 다른 96 웰 플레이트에 옮기고, 상층액 내 PGE2의 농도를 Griess 시약과 EIA 키트로 측정하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸은 농도가 증가할수록 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성을 감소시켰다. 따라서, 아리피프라졸은 농도 의존적으로 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생성 억제능이 우수함을 알 수 있다.
실시예 4: RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 사이토카인의 mRNA 발현에 미치는 영향
RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 사이토카인의 mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, RT-PCR 및 quantitative realtime RT-PCR을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사이토카인의 mRNA 발현 정도를 전사 수준에서 측정하기 위하여, 먼저 RAW264.7 세포 (1 × 106 cells/㎖)에 펩티도글리칸 (10 ㎍/㎖)을 처리하거나 또는 처리하지 않고 아리피프라졸 (5, 10, 20 μM)과 함께 6시간 동안 배양하였다. 그 다음, 제조사의 지시에 따라 TRIzol 시약 (Gibco BRL)으로 펩티도글리칸-처리한 RAW264.7 세포로부터 총 RNA를 추출하고 사용 전까지 -70℃에 보관하였다. 추출한 총 RNA를 제 1 가닥 cDNA 합성 키트 (Thermo scientific)를 사용하여 cDNA를 제조한 다음, 동량의 cDNA를 PCR로 증폭하였다. 이때 사용한 사이토카인의 센스 및 안티센스 프라이머 염기서열은 기존문헌을 참조하여 제조하였고, 대조군 유전자로는 GAPDH를 사용하였다 (표 1 참조). PCR 증폭은 Hipi PCR kit (Elpis biotech)를 사용하여 각 실험군의 cDNA와 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 센스 및 안티센스 프라이머, 대조군 GAPDH 프라이머를 dNTP 250 μM, Tris-HCl (pH 8.3) 10 mM, KCl 50 mM, NgCl2 1.5 mM를 포함한 Hipi PCR kit 20 ㎕에서 수행하였다. PCR은 95℃에서 45초간 변성, 55℃에서 45초간 어닐링, 및 72℃에서 1분간 신장하는 조건으로 수행하였으며, 총 30 주기를 수행하였다. PCR로 증폭된 DNA는 1.5% 아가로오스 겔에서 전기영동 하였고, 분획된 DNA 밴드의 세기를 측정하였으며, quantitative realtime RT-PCR amplication은 SYBR Premix Ex Taq (Takara Bio)과 realtime thermal cycler (Bio-Rad)를 제조사의 매뉴얼에 따라 수행하였다. 이 때, 사용한 사이토카인의 센스 및 안티센스 프라이머 염기서열은 기존문헌을 참조하여 제조하였고, 대조군 유전자로는 GAPDH를 사용하였다 (표 2 참조). 결과는 도 4에 나타내었다.
프라이머 염기서열 (5' → 3')
COX-2
 정방향 CACTACATCCTGACCCACTT (서열번호 1)
역방향 ATGCTCCTGCTTGAGTATGT (서열번호 2)
TNF-α
 정방향 TTGACCTCAG CGCTGAGTTG (서열번호 3)
역방향 CCTGTAGCCC ACGTCGTAGC (서열번호 4)
GAPDH
 정방향 ACCACAGTCC ATGCCATCAC (서열번호 5)
역방향 CCACCACCCT GTTGCTGTAG (서열번호 6)
프라이머 염기서열 (5' → 3')
iNOS
 정방향 GGAGCCTTTAGACCTCAACAGA (서열번호 7)
역방향 TGAACGAGGAGGGTGGTG (서열번호 8)
COX-2
 정방향 CACTACATCCTGACCCACTT (서열번호 1)
역방향 ATGCTCCTGCTTGAGTATGT (서열번호 2)
IFN-β
 정방향 CTGGCTTCCATCATGAACAA (서열번호 9)
역방향 CATTTCCGAATGTTCGTCCT (서열번호 10)
GAPDH
 정방향 CAATGAATACGGCTACAGCAAC (서열번호 11)
역방향 AGGGAGATGCTCAGTGTTGG (서열번호 12)
도 4에 나타난 바와 같이, 펩티도글리칸을 처리한 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸은 농도가 증가할수록 시클로 옥시게나아제 2 (COX-2), 튜머 네크로시스 펙터 알파 (TNF-α)의 mRNA 발현 정도를 현저히 감소시켰으며, 따라서, 아리피프라졸은 농도 의존적으로 사이토카인 (COX-2 및 TNF-α)의 분비 억제능이 우수함을 알 수 있다.
또한, 도 5 내지 7에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸을 RAW264.7 세포에 처리하였을 때, 펩티도글리칸에 의한 inducible NO synthase (iNOS), 시클로 옥시게나제 2 (COX-2) 및 인터페론 베타(IFN-β)의 mRNA 발현을 감소시키는 것을 확인하였다.
실시예 5 : 아리피프라졸의 염증관련 유전자 활성억제 효과
5-1. 전사인자 활성 평가
아리피프라졸이 염증관련 유전자의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 이들 유전자의 발현을 조절하는 전사인자인 NF-κB, AP-1의 활성을 Luciferase gene promotor 발현 측정법으로 측정하였다.
보다 구체적으로, HEK 293 세포주를 Opti-MEM을 이용하여 24-well 플레이트에 분주한 후, 37℃ 5% CO2 세포배양기에서 전배양하였다. 배양 후 세포가 50% 밀도가 되었을 때, PEI 법을 이용하여 AP-1 또는 NF-κB Luciferase DNA와 MyD88 또는 TRIF DNA와 β-galactosidase DNA를 co-transfection 하였다. PEI 법은 DNA 1 ㎍과 PEI 3 ㎍을 Opti-MEM에 각각 희석해 준 후, 상온에서 20분 동안 배양한 후, 각각 희석액을 혼합하여 다시 20분 배양하는 방법으로 진행하였다. 배양 후 혼합액을 세포가 분주된 24-well 플레이트에 넣어준 후, 6시간 후 세포배양 배지[10 % FBS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신 in DMEM]로 교체해주고, 24시간 배양 후 아리피프라졸을 농도별로 처리한 후 9시간 배양하였다. 이 후, lysis buffer를 이용하여 세포를 용해시키고, 기질과 1:1롤 반응시키고 바로 Luminometer로 흡광도를 측정하였다. β-galactosidase DNA의 경우는 기질인 X-gal과 1:1로 반응시킨 후 37 ℃ 배양기에서 5분 배양한 후 405 ㎚로 흡광도를 측정한다.
그 결과, 도 8 및 도 9에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 처리시 MyD88에 의한 AP-1 및 NF-κB 매개의 루시퍼라제 활성을 억제하고, 도 10 및 도 11에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 처리시 TRIF에 의한 AP-1 및 NF-κB 매개의 루시퍼라제 활성을 억제하였는바, 이에 아리피프라졸에 의해 염증관련 유전자의 활성 역시 억제됨을 확인하였다.
5-2. 전사인자 핵내 이동평가
아리피프라졸이 염증관련 유전자의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 이들 유전자의 발현을 조절하는 전사인자인 AP-1 및 NF-κB의 핵 내 이동여부를 웨스턴 플랏팅을 통해 측정하였다.
보다 구체적으로는, 마우스 (Murine) 대식 세포주인 RAW264.7 세포를 페니실린 (100 IU/㎖) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/㎖)과 10%의 FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지를 이용해서 배양한 세포를 90%의 밀도로 100 ㎜의 dish에서 전 배양시킨 후, 아리피프라졸을 1시간 동안 전처리하고 stimuli (펩티도글리칸)로 자극한 후, 약물에 따라 일정시간 후 ice-cold PBS로 세척하고, homogenization buffer A [20 mM Tris-HCl pH8.0, 10 mM EGTA, 2 mM EDTA, 2 mM DTT, 1 mM PMSF, 25 μg/ml Aprotinin, 10 μg/ml Leupeptin] 300 μl를 이용하여 세포를 모은다. 다음으로 Sonicator를 이용하여 Output 4의 세기로 세포를 파쇄한 후 8000 rpm으로 15분 동안 4 ℃에서 원심분리하여 상층액 (세포질 분획)을 분리하였다. 펠렛(핵 분획)은 300 ㎕ homogenization buffer B [1% TritonX-100 in Homogenization buffer A]로 부유시킨 후, sonicator를 사용하여 Output 4의 세기로 세포를 파쇄하였다. 얻어진 분획을 SDS-PAGE와 웨스턴 플랏팅을 이용하여, 전사인자의 핵 내 이동 수준을 평가하였다.
그 결과, 도 12에 나타난 바와 같이, 핵 분획물에서 아리피프라졸을 처리하였을 때, NF-κB의 서브유닛인 p65, p50와 AP-1의 서브유닛인 c-Fos, c-Jun의 단백질이 감소하였는바, 아리피프라졸에 의해 이들 서브유닛의 핵 내 이동이 억제되었음을 확인하였다.
실시예 6 : 아리피프라졸의 신호전달 단백질 인산화 억제 효능 측정
아리피프라졸의 신호전달 단백질 인산화 억제능을 측정하기 위해 하기와 같이 실험을 실시하였다.
보다 구체적으로 마우스 (Mureine) 대식 세포주인 RAW264.7 세포를 페니실린 (100 IU/㎖) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/㎖)과 10%의 FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지를 이용해서 배양한 세포를 7 × 106 cell/㎖ 농도로 60 ㎜의 dish에서 전 배양시킨다. 이 후, 각 분획들을 처리하고 일정시간 후 stimuli (펩티도글리칸)로 자극하고, 약물에 따라 일정시간 후, 세포들을 모아서 lysis buffer와 sonicator를 사용해 세포를 파쇄하여 western 표본을 얻었다. 그리고 각 표본의 단백질 농도를 BSA를 표준으로 잡고 측정하였으며, 이렇게 얻어진 값을 기준으로 단백질 농도가 되는 각 표본량을 가지고 SDS-PAGE를 실행하고, 웨스턴 블랏팅 방법을 사용해 PVDF membrane으로 단백질을 blotting 시킨 후, membrane을 5% non-fat dried milk (Bio-rad)를 사용해 blocking시키고, 표적 단백질 항체 및 신호전달 단백질 항체 (p-Src, p-Syk, p-AKT, p-p85, β-actin) 용액을 사용해 1차 처리하고, 다시 washing 단계 후 2차 항체 용액을 처리하고 washing한다. 그리고 암실에서 membrane에 ECL 용액 (Amersham, England)을 골고루 분주하여 X-ray film으로 감광하였고, 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸은 PGN에 의한 신호전달 단백질인 Src, Syk, AKT 및 p85의 인산화를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
실시예 7 : 생체 내 염증 모델에서 아리피프라졸의 위 손상 억제 효과
생체 내 염증 모델에서 아리피프라졸의 위 손상 억제 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
공지의 방법에 따라 에탄올/염산 또는 아스피린 (acetylsalicylic acid)으로 ICR 마우스의 급성 위염을 유발시켰다. 구체적으로는, 금식시킨 ICR 마우스 (30마리)를 6개의 군으로 분류한 후, 2개의 군에는 0.5% CMC (carboxymethyl cellulose) 용액, 다른 2개의 군에는 아리피프라졸 (1 및 10 ㎎/㎏), 또 다른 2개의 군에는 양성대조군인 라니티딘 (40 ㎎/㎏) 및 스티렌 (8 ㎎/㎏)을 각각 3일 동안 경구 투여하였다. 30분 후, 0.5% CMC를 주입한 1개의 군을 제외하고, 나머지 5개의 군에 150mM 염산 내 60% 에탄올 400㎕ (또는 아스피린 900 ㎎/㎏)를 경구 투여하여 ICR 마우스의 급성 위염을 유발시켰다. 각각의 실험 동물을 마취시키고 괴사제 투여 1시간 후에 우레탄을 치사량 투여하여 희생시켰다. 마우스의 위를 절개한 후, 위벽 상태를 관찰하였다.
결과는 도 14 및 도 15에 나타내었다.
도 14 및 도 15에 나타난 바와 같이, 급성 염증이 유발된 생체 내 염증 모델에서 아리피프라졸을 투여한 군의 마우스의 위벽은 아리피프라졸을 투여하지 않은 군에 비해 출혈이 적었고, 출혈의 범위도 적게 나타났다. 따라서, 생체 내에서 아리피프라졸의 위 손상 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예 1 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
아리피프라졸 200㎎
유당 100㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
아리피프라졸 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
아리피프라졸 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
아리피프라졸 200㎎
만니톨 100㎎
Na2HPO4·12H2O 2㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예 2 : 식품의 제조
본 발명의 아리피프라졸을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
아리피프라졸 20~95 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
아리피프라졸 0.2~1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
아리피프라졸 0.5~5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
아리피프라졸 0.1~5.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
아리피프라졸 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
아리피프라졸 5~10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 3 : 음료의 제조
1. 탄산음료의 제조
아리피프라졸 10~15%, 설탕 5~10%, 구연산 0.05~0.3%, 카라멜 0.005~0.02%, 비타민 C 0.1~1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 75~80%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들었다. 상기 시럽을 85~98℃에서 20~180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5~0.82%를 주입하여 아리피프라졸을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
아리피프라졸(고형분 2.5%, 97.16%), 대추 엑기스(65 brix, 2.67%), 과체복합 추출물(고형분 70%, 0.12%), 비타민 C(0.02%), 판톤텐산칼슘 (0.02%), 감초 추출물(고형분 65%, 0.01%)을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채쥬스의 제조
아리피프라졸 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일쥬스의 제조
아리피프라졸 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
<110> RESEARCH & BUSINESS FOUNDATION SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY <120> Composition comprising aripiprazole for preventing or treating inflammatory disease <130> MP16-378 <150> KR 10-2015-0109711 <151> 2015-08-03 <160> 12 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer of COX-2 <400> 1 cactacatcc tgacccactt 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer of COX-2 <400> 2 atgctcctgc ttgagtatgt 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer of TNF-alpha <400> 3 ttgacctcag cgctgagttg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer of TNF-alpha <400> 4 cctgtagccc acgtcgtagc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer1 of GAPDH <400> 5 accacagtcc atgccatcac 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer1 of GAPDH <400> 6 ccaccaccct gttgctgtag 20 <210> 7 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer of iNOS <400> 7 ggagccttta gacctcaaca ga 22 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer of iNOS <400> 8 tgaacgagga gggtggtg 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer of IFN-beta <400> 9 ctggcttcca tcatgaacaa 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer of IFN-beta <400> 10 catttccgaa tgttcgtcct 20 <210> 11 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer2 of GAPDH <400> 11 caatgaatac ggctacagca ac 22 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer2 of GAPDH <400> 12 agggagatgc tcagtgttgg 20

Claims (7)

  1. 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 산화질소(NO) 및 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 NF-κB 및 AP-1(activator protein-1) 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 iNOS, COX-2 및 IFN-β의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 급성 또는 만성 위염, 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염, 다발성 경화증 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 염증성 질환은 급성 또는 만성 위염인 것을 특징으로 하는, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
KR1020160086077A 2015-08-03 2016-07-07 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 KR20170016275A (ko)

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