KR20170012209A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20170012209A
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샤론 메이츠
펭 리
로렌스 피 웨노글
로버트 데이비스
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바의 유리, 고체, 약학적으로 허용되는 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린, 이의 프로드럭, 이의 약학 조성물, 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호계와 관련된 경로와 관련된 질병의 치료 및/또는 잔류 증상의 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 국제 출원은 2014년 4월 4일 출원된 미국 가출원 제61/975,502호 및 2014년 6월 20일 출원된 미국 가출원 제62/015,120호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 본원에 기재된 바의, 유리, 약학적으로 허용되는 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린, 이의 약학 조성물, 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호계와 관련된 경로와 관련된 질병, 예컨대 질병 또는 질환, 예컨대 불안, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두부 통증(cephalic pain)과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 질환 및 비만; 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 우울증 및 기분 장애; 정신병, 예컨대 우울증과 관련된 정신분열병; 양극성 장애; 및 다른 정신 및 신경계 병태의 치료에서의 사용 방법 뿐 아니라 다른 제제와의 조합에도 관한 것이다.
정신병, 특히 정신분열병은 세계 인구의 1.1%에 영향을 미친다. 이 질병은 3가지 기, 즉 전구기, 활성기 및 잔류기(residual phase)를 포함한다. 전구기는 준임상적 신호 및 증상이 관찰되는 초기(early phase)이다. 이들 증상은 일반적인 추종, 친구 및 가족 멤버로부터의 회피(withdrawal), 혼란, 집중 곤란, 노곤감 및 무관심감을 포함할 수 있다. 활성기는 망상, 환각 및 의심 많음과 같은 양성 증상의 격화를 특징으로 한다. 잔류기는 감정 금단(emotional withdrawal), 수동적인 사회적 위축 및 상동성 사고; 및 능동적인 사회 회피, 불안, 긴장 및 신체적 관심을 비롯한 일반적인 정신병리 증상과 같은 음성 증상을 특징으로 한다. 잔류기 증상에는 또한 종종 우울증, 인지 기능장애 및 불면증이 동반된다. 총체적으로, 이들 잔류기 증상은 시장에서 현재 입수 가능한 다수의 항정신병 약물로는 잘 치료되지 않고, 따라서 치료 후 활동기 증상이 진정된 후에 보통 관찰된다. 이 질병기는 환자가 더욱 생산적이고 성취감 있는 인생으로 되돌아올 수 있는 때이지만, 잔류하는 음성 증상 및 인지 손상은 적절히 치료되지 않기 때문에, 이러한 기능으로 되돌아오는 것이 좌절된다. 정신병, 예컨대 정신분열병의 활성기 또는 급성기 증상 뿐 아니라, 잔류기 증상도 치료할 수 있는 항정신성 제제에 대한 긴급한 필요가 남아 있다. 또한, 히스타민 H1 및 무스카린 아세틸콜린 수용체계와의 오프타겟(off-target) 상호작용에 의해 초래되는 원하지 않는 부작용이 없는, 이들 증상의 치료를 위한 약이 필요하다.
치환 복소환 융합 감마-카르볼린은 중추 신경계 질환의 치료에서 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 작용제 또는 길항제인 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물은 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680호 및 미국 RE39679호에, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열병, 수면 장애, 성적 장애 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 질환 및 비만과 같은 5-HT2A 수용체 조절 관련 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물로서 개시되어 있다.
PCT/US08/03340(WO 2008/112280) 및 미국 출원 일련 제10/786,935호는 치환 복소환 융합 감마-카르볼린의 제조 방법, 및 중추 신경계 질환, 예컨대 중독 행동 및 수면 장애의 제어 및 예방에 유용한 세로토닌 작용제 및 길항제로서의 이들 감마-카르볼린의 용도를 개시한다.
WO 2009/145900은 정신병 및 우울 장애의 조합 뿐 아니라, 정신병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서의 수면, 우울증 및/또는 기분 장애의 치료를 위한 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린의 용도를 개시한다. 정신병 및/또는 우울증과 관련된 질환 외에, 이 특허 출원은 저용량으로 도파민 D2 수용체에 영향을 미치지 않거나 최소한 영향을 미치면서 5-HT2A 수용체를 선택적으로 길항하여, 도파민 D2 경로의 부작용, 또는 약물 의존성의 발달, 근육 긴장 저하, 쇠약, 두통, 흐린 시력, 현기증, 구역, 구토, 명치 불쾌감, 설사, 관절통 및 흉통을 포함하나 이에 한정되지 않는, 종래의 진정제-수면제(예컨대 벤조디아제핀)와 관련된 다른 경로(예컨대 GABAA 수용체)의 부작용 없이 수면 장애의 치료에 유용한, 이들 화합물의 용도를 청구한다.
또한, 이들 치환 복소환 융합 감마-카르볼린 화합물은 정신병의 급성 증상 뿐 아니라, 잔류 증상의 치료에 효과적임이 발견되었다. 따라서, 이들 치환 복소환 융합 감마-카르볼린 화합물을 단독으로 또는 정신병의 잔류 증상, 특히 정신분열병 치료용 보조 요법으로서 사용하는 방법이 개시되어 있다. 예컨대, 출원 PCT/US2014/68443을 참조하라.
WO 2009/114181은 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린의 톨루엔설폰산 부가염 결정, 예컨대 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4': 4,5]피롤올[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논의 톨루엔설폰산 부가염의 제조 방법을 개시한다.
WO 2011/133224는 개선된 제제, 예컨대 연장/제어 방출 제제를 위한 치환 복소환 융합 감마-카르볼린의 프로드럭/대사산물을 개시한다. 이 출원은, 4-플루오로페닐(4-히드록시)부틸 모이어티로 N-치환된 복소환 융합 감마-카르볼린이 4-플루오로페닐부타논을 함유하는 복소환 융합 감마-카르볼린에 비해 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 높은 선택도를 갖는 것으로 나타난다고 개시한다. 그러나, 이들 화합물 상의 히드록시기는 혈장 및 뇌 내에서 케톤으로 그리고 케톤으로부터 상호 전환되어, 4-플루오로페닐부타논 약물에 대한 저장소(reservoir)로서의 역할을 가능하게 한다. 치환 복소환 융합 감마-카르볼린 및 이들의 용도는 공지되어 있지만, 본 발명자들은, 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린이 시험관내 시험에서는 활성이 적기는 하지만 혈장 및 뇌 내에서 이들 활성이 적은 화합물과 활성이 높은 케톤 약물 사이에서 상호 전환됨을 놀랍게도 밝혔다. 본 발명자들은 변경된 약동학 프로파일, 예컨대 변경된 기전 및/또는 흡수 및 분배 속도를 가져서, (예컨대 서방 또는 제어 방출을 위한) 신체 내 약물의 효과 지속 기간을 제어하기 위해 및/또는 개선된 제제를 위해 유용할 수 있는 특정 치환 복소환 융합 감마-카르볼린의 프로드럭을 추가로 제공하였다.
WO 2013/155505는 히드록실기를 보유하는 탄소에 알킬 치환기를 도입함으로써, 히드록시와 케톤 사이의 생체내 상호 전환을 차단하여, 5-HT2A 수용체를 길항하고 또한 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하는 화합물을 얻는 화합물을 개시한다.
이전에 개시된 케톤 및 에테르 화합물의 주요 대사 루트 중 일부는 시토크롬 산화효소에 의해 촉진되는 N-탈메틸화 및 O-탈메틸화, 그리고 케톤 환원 효소에 의해 촉진되는 케톤 환원이다.
이론에 의해 구속하려는 것은 아니며, 본 발명은 다양한 위치에 중수소 원자를 도입함으로써 N-메틸 치환기의 대사를 부분적으로 한정하는 화합물을 제공한다. 중수소가 수소로 치환된 약물 화합물은 일반적으로 비중수소화 유사체와 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 일중수소화, 이중수소화 또는 삼중수소화 N-메틸, 또는 N-메틸에 인접한 일중수소화 또는 이중수소화 메틸렌, 또는 이들 중수소 치환의 임의의 조합을 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 O-알킬 치환기의 대사도 제한하는 이전에 개시된 알콜의 O-중수소알킬 에테르 유사체를 제공한다. 이들 신규한 화합물은 이들의 천연 수소 유사체와 유사한 방식으로 5-HT2A 수용체를 길항하고, 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하고, 도파민 수용체 개시 단백질 인산화를 조절하겠지만, 개선된 대사 프로파일을 가질 것이다. 본 발명자들은, 4-플루오로페닐 고리의 중수소화(2,3,5,6-테트라중수소-4-플루오로 고리를 포함하는 화합물이 얻어짐)가 마이크로솜 안정성을 개선하지는 않지만, 일부 대사적으로 불안정한 위치의 중수소화가 시험관내 간 마이크로솜 안정성을 개선함을 밝혔다.
본 발명은 또한 히드록실기를 보유하는 탄소에 중수소 원자를 삽입함으로써 히드록시와 케톤 사이의 생체내 상호 전환을 부분적으로 또는 완전히 차단하여, 이에 의해 5-HT2A 수용체를 길항하고, 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하고, 도파민 수용체 개시 단백질 인산화를 조절하는 새로운 신규 화합물이 얻어지는 추가의 화합물을 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 화학식에서,
X는 N(H), N(R5) 또는 O이고;
R5는 D(예컨대 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 D이며;
R6은 H 또는 D이고;
R1은 H, 또는
D(예컨대 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3)로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티이며, 예컨대, 여기서 불안정한 모이어티는 -C(O)-R2이고, R2는 C1-21 알킬, 예컨대 직선형 C1-21 알킬이며,
여기서 D는 중수소이며,
단, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 적어도 하나의 D를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
X는 N(H), N(R5) 또는 O이고;
R5는 C1-6 알킬이고;
R1은 H, 또는
C1-6 알킬, 또는
약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티이며, 예컨대, 여기서 불안정한 모이어티는 -C(O)-R2이고, R2는 C1-21 알킬, 예컨대 직선형 C1-21 알킬이며,
D는 중수소이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 식에 기재된 바의, 화학식 I 또는 I-B의 화합물을 제공한다:
1.1 R1은 H인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.2 R1은 C1-6알킬(예컨대 메틸)인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.3 R1은 D로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.4 R1은 CH3인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.5 R1은 CD3인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.6 R1은 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.7 R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-21 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.8 R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-15 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.9 R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-9 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.10 R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.11 R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 메틸인 화학식 I 또는 I-B의 화합물;
1.12 X는 N(H), N(R5) 또는 O인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.13 X는 O인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.14 X는 N(H)인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.15 X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 C1-4 알킬인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.16 X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 CH3인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.17 X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 CD3인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.11 중 어느 하나의 화합물;
1.18 R3은 D인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.17 중 어느 하나의 화합물;
1.19 R4는 D인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.17 중 어느 하나의 화합물;
1.20 R3 및 R4는 D인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.17 중 어느 하나의 화합물;
1.21 X는 N(R5)이고, R5는 CD3이고, R3 및 R4는 모두 D인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.20 중 어느 하나의 화합물;
1.22 하기 화합물인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.21 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00003
1.23 하기 화합물인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.21 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00004
1.24 하기 화합물인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.21 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00005
1.25 화합물이 실질적으로 순수한 형태(즉 다른 부분입체 이성체가 실질적으로 없음)로 존재하는 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.21 중 어느 하나의 화합물;
1.26 화합물의 부분입체 이성체 과잉률이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과인, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1.1-1.21 중 어느 하나의 화합물.
제1 또는 제2 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 식에 기재된 바의 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
4.1 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 또는 1-1.26 중 어느 하나의 화합물;
4.2 염은 푸마르산 부가염인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 4.1의 화합물;
4.3 염은 인산 부가염인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 4.1의 화합물;
4.4 염은 톨루엔설폰산 부가염인 화학식 I 또는 I-B 또는 식 4.1의 화합물.
제3 양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 화학식 I 또는 I-B 또는 1-1.26 또는 4.1-4.4 중 어느 하나의 화합물(본 발명의 화합물)을, 예컨대 속방의 제공 또는 서방 또는 지연 방출의 제공을 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제3 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 서방 또는 지연 방출용이며, 예컨대 데포(depot) 제제이다. 일구체예에서, 데포 제제는 중합체 매트릭스에 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스에 분산 또는 용해된다. 추가의 구체예에서, 중합체 매트릭스는 히드록시 지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체, 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리카르보네이트, 폴리오르토-카르보네이트, 폴리(아미노산), 히알루론산 에스테르 및 이의 혼합물에서 선택되는 중합체와 같은, 데포 제제에 사용되는 표준 중합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리 글리콜리드, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 다중 무수물 및 알부민, 카제인을 비롯한 천연 중합체 및 글리세롤 모노디스테아레이트 및 디스테아레이트와 같은 왁스 등에서 선택된다. 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드)를 포함한다. 본원에 상기 기재된 조성물 중 임의의 것은 상기 조성물이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합되는 약학 조성물일 수 있다.
본원에 상기 기재된 (약학) 데포 제제는 특히 서방 또는 지연 방출에 유용하며, 여기서 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스의 분해시 방출된다. 이들 조성물은 180 일 이하, 예컨대 약 14 내지 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸친 본 발명의 화합물(예컨대 데포 조성물로서)의 제어 방출 및/또는 서방을 위해 제제화될 수 있다. 예컨대, 중합체 매트릭스는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출할 수 있다. 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120 일 또는 약 180 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출할 수 있다.
또 다른 추가의 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물, 특히 본 발명의 데포 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제제화된다.
제4 양태에서, 본 발명은 경구 서방 또는 지연 방출 제제 중 본원에 상기 기재된 바의 본 발명의 화합물을 제공한다. 예컨대, 본 발명은 예컨대 WO 2000/35419 및 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호)에 기재된 시스템과 유사한, 본 발명의 화합물의 전달을 위한 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템(OROS)을 제공하며, 이들 출원 각각의 내용은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다. 따라서 이 양태의 일구체예에서, 본 발명은 (a) 본원에 상기 기재된 바의, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐; (b) 캡슐로부터 외측 순서로 (i) 배리어층, (ii) 확장가능 층 및 (iii) 반투과성 층을 포함하는, 젤라틴 캡슐 위에 중첩된 다층 벽; 및 (c) 벽을 통해 형성되거나 또는 형성 가능한 오르피스를 포함하는 약학 조성물 또는 장치를 제공한다. (조성물 P.1)
이 양태의 다른 구체예에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본원에 상기 기재된 바의 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 조성물로서, 상기 젤라틴 캡슐은 이의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층과 접촉하는 확장가능 층, 확장가능 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 벽에 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오르피스를 포함하는 복합체 벽으로 둘러싸인 조성물을 제공한다. (조성물 P.2)
제4 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 본원에 기재된 바의 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 조성물로서, 상기 젤라틴 캡슐은 이의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층과 접촉하는 확장가능 층, 확장가능 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 벽에 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오르피스를 포함하는 복합체 벽으로 둘러싸이고, 상기 배리어층은 확장가능 층과 출구 오르피스의 환경 사이에 밀봉부를 형성하는 조성물을 제공한다. (조성물 P.3)
제4 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 본원에 기재된 바의 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 조성물로서, 상기 젤라틴 캡슐은 이의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층의 일부와 접촉하는 확장가능 층, 적어도 확장가능 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 젤라틴 캡슐의 외면으로부터 사용 환경에 연장되는 제형에 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오르피스로 둘러싸이는 조성물을 제공한다. (조성물 P.4). 확장가능 층은 젤라틴 캡슐의 말단 또는 대향측에 위치하는 예컨대 2개의 섹션과 같은 1 이상의 분리된 섹션에 형성될 수 있다.
제4 양태의 특정 구체예에서, 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 내 본 발명의 화합물(즉, 조성물 P.1-P.4에서의 화합물)은 순수한 액체 활성제, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 자기 유화 조성물 중 액체 활성제 등일 수 있는 액체 제제 중에 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐, 배리어층, 확장가능 층, 반투과성 층 및 오르피스의 특성을 비롯한 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물에 대한 추가의 정보는 WO 2000/35419에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 위한 다른 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템은 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호)에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다.
따라서, 제4 양태의 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 제1 층 및 제2 층을 포함하는 2 이상의 층으로서, 상기 제1 층은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물을 포함하고, 상기 제2 층은 중합체를 포함하는 2 이상의 층; (b) 상기 2 이상의 층을 둘러싸는 외벽; 및 (c) 상기 외벽 내 오르피스를 포함하는 조성물 또는 장치를 제공한다. (조성물 P.5)
조성물 P.5는 바람직하게는 3층 코어를 둘러싸는 반투과성 막을 이용하며: 이들 구체예에서 제1 층은 제1 약물층으로서 지칭되고 적은 양의 약물(예컨대 본 발명의 화합물) 및 염과 같은 삼투압 제제를 함유하며, 제2 약물층으로 지칭되는 중간층은 더 많은 양의 약물, 부형제를 함유하고 염은 함유하지 않으며, 푸쉬층으로 지칭되는 제3 층은 삼투압 제제를 함유하며 약물을 함유하지 않는다. 적어도 하나의 오르피스는 캡슐형 정제의 제1 약물층 말단 위에 막을 통해 뚫는다. (조성물 P.6)
조성물 P.5 또는 P.6은 구획을 한정하는 막으로서, 내부 보호 서브코트를 둘러싸고, 적어도 하나의 출구 오르피스가 그 안에 형성되거나 형성 가능하며, 이의 적어도 일부가 반투과성인 막; 출구 오르피스로부터 떨어진 구획 내에 위치하며 막의 반투과성 부분과 유체 연통하는 확장가능 층; 출구 오르피스에 인접하여 위치한 제1 약물층; 제1 약물층과 확장가능 층 사이에 위치하는 제2 약물층을 포함할 수 있고, 상기 약물층은 본 발명의 화합물을 유리물로 또는 약학적으로 허용되는 염으로 포함한다. 제1 약물층과 제2 약물층의 상대적 점도에 따라, 상이한 방출 프로파일이 얻어진다. 각 층의 최적 점도를 확인하는 것이 필수적이다. 본 발명에 있어서는, 염, 염화나트륨의 첨가에 의해 점도를 조절한다. 코어로부터의 전달 프로파일은 약물층 각각의 두께, 처방 및 중량에 따라 달라진다. (조성물 P.7)
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 약물층이 염을 포함하고 제2 약물층이 염을 포함하지 않는 조성물 P.7을 제공한다. 조성물 P.5-P.7은 막과 약물층 사이에 유동 촉진층을 임의로 포함할 수 있다. 조성물 P.1-P.7은 일반적으로 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물로서 지칭될 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 4.1-4.4 중 어느 하나에 기재된 바의 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1-1.26 중 어느 하나의 화합물 또는 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법(방법 I)을 제공한다.
제5 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 식에 추가로 기재된 바의 방법 I을 제공한다:
7.1 중추 신경계 질환이 이의 내용을 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 WO 2013/155506에 기재된 바의, 치매와 관련된 1 이상의 질환, 예컨대 경증 인지 손상 및 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병(Pick's disease), 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비(parasupranuclear palsy), 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병을 비롯한 치매 질병(dementing illness)과 관련된 질환, 다발 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온 질환(prion disease), 자폐증 및 주의력 결핍 과다활동 장애인 방법 I;
7.2 치매와 관련된 질환이 (1) 행동 또는 기분 장애, 예컨대 초조/자극, 공격적(aggressive/assaultive) 행동, 분노, 물리적 또는 감정적 폭발; (2) 정신병; (3) 우울증; 및 (4) 수면 장애로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I 또는 7.1;
7.3 중추 신경계 질환이 그의 내용을 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 WO 2013/155504에 기재된 바의, 초조/자극, 공격적 행동, 분노, 물리적 또는 감정적 폭발인 방법 I 또는 7.1;
7.4 중추 신경계 질환이 비만, 불안, 우울증(예컨대 난치성 우울증 및 주요 우울 장애(MDD)), 정신병, 정신분열병, 수면 장애(특히 정신분열병 및 다른 정신 및 신경계 질병과 관련된 수면 장애), 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 치매에서의 초조(예컨대 알츠하이머병에서의 초조), 자폐증 및 관련 자폐 질환에서의 초조, 및 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환인 방법 I;
7.5 중추 신경계 질환이 이의 내용을 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는 WO 2009/145900에 기재된 것과 유사한, 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D1/D2 수용체계 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로와 관련된 질환인 방법 I 또는 7.1-7.4 중 어느 하나;
7.6 중추 신경계 질환이 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로와 관련된 질환인 방법 I 또는 식 7.1-7.5 중 어느 하나;
7.7 중추 신경계 질환이 (i) 우울증을 앓는 환자에서의 정신병, 예컨대 정신분열병; (2) 정신병, 예컨대 정신분열병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애; (5) 우울증; (6) 불안; (7) 외상후 스트레스 질환; 또는 (8) 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애에서 선택되는 질환인 방법 I 또는 식 7.1-7.6 중 어느 하나;
7.8 중추 신경계 질환이 정신병, 예컨대 정신분열병이고, 상기 환자는 우울증을 앓고 있는 환자인 방법 I 또는 식 7.1-7.7 중 어느 하나;
7.9 상기 환자가 종래의 항정신병 약물, 예컨대 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센(thiothixene), 트리플루오로페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 I 또는 식 7.1-7.8 중 어느 하나;
7.10 상기 환자가 종래의 항정신병 약물, 예컨대 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 I 또는 식 7.1-7.9 중 어느 하나;
7.11 상기 질환은 우울증이고, 상기 환자는 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자인 방법 I 또는 식 7.1-7.10 중 어느 하나;
7.12 상기 질환은 수면 장애이고, 상기 환자는 우울증을 앓고 있는 방법 I 또는 식 7.1-7.6 중 어느 하나;
7.13 상기 1 이상의 질환은 수면 장애이고, 상기 환자는 정신병, 예컨대 정신분열병을 앓고 있는 방법 I 또는 7.1-7.6 중 어느 하나;
7.14 상기 1 이상의 질환은 수면 장애이고, 상기 환자는 파킨슨병을 앓고 있는 방법 I 또는 7.1-7.6 중 어느 하나;
7.15 상기 1 이상의 질환은 수면 장애이고, 상기 환자는 우울증 및 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 방법 I 또는 7.1-7.6 중 어느 하나;
7.16 중추 신경계 질환이 정신병, 예컨대, 정신분열병(예컨대 잔류 아형), 망상 장애(예컨대 신체형), 정신병을 동반한 주요 우울증, 정신병 증상을 동반한 양극성 장애, 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 정신분열형 장애, 분열정동 장애 또는 의학적 병태 또는 물질 사용에 의해 초래되는 정신병의 잔류 증상인 방법 I 또는 7.1-7.6 중 어느 하나. 바람직하게는, 환자는 정신분열병의 잔류 증상에 시달림;
7.17 잔류기 증상이 하기를 포함하는 방법 I 또는 7.1-7.6 중 어느 하나: 음성 증상, 예컨대 둔화 정동, 감정 금단, 소통성 장애(poor rapport), 수동적인 또는 무감동의 사회적 위축, 추상 사고 곤란(difficulty in abstract thinking), 자발성 및 대화와 상동성 사고의 흐름의 부족; 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지(posturing), 우울증, 운동 지연, 비협력성, 이상한 사고 내용(unusual thought content), 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애(disturbance of volition), 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피(preoccupation and active social avoidance)와 같은 일반적인 정신병리 증상; 인지 손상 및 수면 장애(예컨대 불면증);
7.18 유효량은 1 mg-1000 mg, 바람직하게는 2.5 mg-50 mg, 더 바람직하게는 1-40 mg, 예컨대 1-10 mg, 예컨대 10 mg, 20 mg, 20 mg 초과, 예컨대 30 mg, 40 mg인 상기 방법 중 어느 하나;
7.19 유효량은 1 mg-100 mg/일, 바람직하게는 2.5 mg-50 mg/일, 더 바람직하게는 1-40 mg/일, 예컨대 1-10 mg/일, 예컨대 10 mg/일, 20 mg/일, 20 mg 초과/일, 예컨대 30 mg/일, 40 mg/일인 상기 방법 중 어느 하나;
7.20 치료될 병태가 도파민 투약, 예컨대 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린제에서 선택되는 투약, 예컨대 레보도파 투약을 받는 환자에서의 운동 이상증인 상기 방법 중 어느 하나;
7.21 환자는 파킨슨병을 앓고 있는 상기 방법 중 어느 하나;
7.22 환자가 시탈로프람(셀렉사, 시프라밀, 시프람, 달산, 레시탈, 에모칼, 세프람, 세로프람, 시톡스, 시탈); 다폭세틴(프릴리기); 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스, 세로플렉스, 에세르티아); 플루옥세틴(데펙스, 프로작, 폰텍스, 세로멕스, 세로닐, 사라펨, 라도스, 모티베스트, 플루톱, 플룩틴(EUR), 플루옥스(NZ), 데스프레스(UZB), 로반(AUS), 프로뎁(IND)); 플루복사민(루복스, 페바린, 파베린, 두미록스, 파복실, 모복스); 인달핀(업스텐); 파록세틴(팍실, 세록사트, 세레우핀, 아로팍스, 데록사트, 디바리우스, 렉세틴, 크세타노르, 파록사트, 록사민, 데파록); 세르트랄린(졸로프트, 루스트랄, 세르라인, 아센트라); 빌라조돈(비이브리드); 또는 지멜리딘(젤미드, 노르무드) 중 1 이상에서 선택되는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제에 반응하지 않는 상기 방법 중 어느 하나;
7.23 환자가 또한 시탈로프람(셀렉사, 시프라밀, 시프람, 달산, 레시탈, 에모칼, 세프람, 세로프람, 시톡스, 시탈); 다폭세틴(프릴리기); 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스, 세로플렉스, 에세르티아); 플루옥세틴(데펙스, 프로작, 폰텍스, 세로멕스, 세로닐, 사라펨, 라도스, 모티베스트, 플루톱, 플룩틴(EUR), 플루옥스(NZ), 데스프레스(UZB), 로반(AUS), 프로뎁(IND)); 플루복사민(루복스, 페바린, 파베린, 두미록스, 파복실, 모복스); 인달핀(업스텐); 파록세틴(팍실, 세록사트, 세레우핀, 아로팍스, 데록사트, 디바리우스, 렉세틴, 크세타노르, 파록사트, 록사민, 데파록); 세르트랄린(졸로프트, 루스트랄, 세르라인, 아센트라); 빌라조돈(비이브리드); 또는 지멜리딘(젤미드, 노르무드) 중 1 이상에서 선택되는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제를 복용하지 않는 상기 방법 중 어느 하나;
7.24 환자가 자폐 스펙트럼 질환, 예컨대 자폐증 또는 아스퍼거 증후군을 앓고 있는 상기 방법 중 어느 하나;
7.25 환자가 치매, 예컨대 경증 인지 손상, 및 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병을 비롯한 치매 질병과 관련된 질환, 다발 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온 질환, 자폐증 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 앓고 있는 상기 방법 중 어느 하나;
7.26 환자가 또한 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제를 복용하는 상기 방법 중 어느 하나;
7.27 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트) 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 지칭됨)으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 7.26;
7.28 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질인 방법 7.26;
7.29 NMDA 수용체 길항제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴인 방법 7.26;
7.30 1 이상의 다른 치료제, 예컨대 추가의 항정신병제 및/또는 항우울제 및/또는 수면제를 투여하는 것을 더 포함하는 상기 방법 중 어느 하나;
7.31 1 이상의 다른 치료제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 항우울제, 예컨대 GABA 활성을 조절(예컨대 활성 증강 및 GABA 전달 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절자(예컨대 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절자(예컨대 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제, 노르아드레날린 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물; 및 항정신병제, 예컨대 비정형 항정신병제에서 선택되는 방법 7.30;
7.32 1 이상의 다른 치료제는 항정신병제, 예컨대 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오로페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 팔리페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 일로페리돈, 카리프라진, 아미설프라이드, 조테핀, 세르틴돌이고, 1 이상의 다른 치료제는 화학식 I의 화합물의 보조약으로서 투여되거나 또는 화학식 I의 화합물은 1 이상의 다른 치료제에 대한 보조약인 방법 7.30 또는 7.31.
제5 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 본원에 상기 기재된 바의 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법(방법 IP)을 제공한다:
7.4P 4.1-4.4 중 어느 하나에 기재된 바의 유리 형태 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1-1.26 중 어느 하나의 화합물;
7.8P 본원에 상기 기재된 바의 약학 또는 데포 조성물; 또는
7.11P 본원에 상기 기재된 바의 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제5 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 방법이 식 7.1-7.32 중 어느 하나에 추가로 설명되는 방법 IP를 제공한다.
제5 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 질환이 정신분열병 또는 수면 장애인 방법 I, IP, 또는 7.1-7.32 중 어느 하나를 제공한다.
제5 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 질환이 우울증 또는 불안인 방법 I, IP, 또는 7.1-7.32 중 어느 하나를 제공한다.
제5 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 질환이 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애인 방법 I, IP, 또는 7.1-7.32 중 어느 하나를 제공한다.
제5 양태의 특정 구체예에서, 본 발명은 질환이 치매, 예컨대 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성, 프리온 질환, 자폐증 및/또는 주의력 결핍 과다활동 장애를 앓고 있는 환자에서의 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애인 방법 I, IP, 또는 7.1-7.32 중 어느 하나를 제공한다.
제5 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 데포 조성물이 약 14 일, 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 서방을 위해 투여되는 방법 I, IP, 또는 7.1-7.32 중 어느 하나를 제공한다. 제어 방출 및/또는 서방은 특히 치료의 조기 중단의 회피에, 특히 투약 요법에의 비순응 또는 비정착이 흔하게 일어나는 항전신병 약물 치료의 조기 중단의 회피에 유용하다.
제6 양태에서, 본 발명은 하기 식에 기재된 바의 화합물을 1 이상의 수면 장애, 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 및/또는 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법(방법 II)을 제공한다:
8.1 4.1-4.4 중 어느 하나에 기재된 바의 유리 형태 또는 (약학적으로 허용되는) 염 형태의 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1-1.26 중 어느 하나의 화합물;
8.2 본원에 상기 기재된 바의 약학 또는 데포 조성물;
8.3 본원에 상기 기재된 바의 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제6 양태의 일구체예에서, 본 발명은 질환이 수면 장애인 방법 II 또는 8.1-8.3 중 어느 하나를 제공한다. 제5 양태의 다른 구체예에서, 본 발명은 질환이 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 및/또는 충동 조절 장애, 예컨대 간헐 폭발 장애인 방법 II를 제공한다.
제6 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 수면 장애가 수면 유지 불면증, 빈번한 깸 및 개운하지 않게 일어나는 느낌을 포함하는 방법 II, 8.1-8.3을 제공한다;
8.11 수면 장애가 수면 유지 불면증인 상기 방법 중 어느 하나;
8.12 유효량이 1 mg-10 mg/일, 예컨대 1-5 mg, 바람직하게는 2.5-5 mg/일, 더 바람직하게는 10 mg/일인 상기 방법 중 어느 하나;
8.13 유효량이 2.5 mg 또는 5 mg/일 또는 10 mg/일인 상기 방법 중 어느 하나;
8.14 수면 장애가 운동 이상증을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자, 예컨대 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린제에서 선택되는 도파민 투약을 받는, 예컨대 레보도파인을 복용하는 환자인 상기 방법 중 어느 하나;
8.15 환자가 파킨슨병을 앓고 있는 상기 방법 중 어느 하나.
그의 내용을 그 전체를 참고로 인용하는 WO 2009/145900에 개시되고 청구된 것과 유사하게 본 발명의 화합물은 추체외로계(extrapyramidal) 부작용 없이 또는 최소한의 부작용으로 5-HT2A, SERT 및/또는 D2 수용체 관련 질환의 효과적인 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 데포 조성물은 특히 종래의 단일 치료에서 통상 일어나는 원하지 않는 부작용을 일으키지 않고 조합된 제제의 치료 활성을 향상시키기 위해 단일 요법으로서 개별 제제가 사용될 때보다 낮은 용량으로 제2 치료제와 병용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 항우울제, 항정신병성 기타 수면제, 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애 또는 치매의 치료에 사용되는 제제와 동시에, 순차적으로 또는 같은 시기에 투여될 수 있다. 다른 예에서, 유리 형태 또는 염 형태의 1 이상의 제2 치료제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여함으로써 부작용이 감소 또는 최소화될 수 있으며, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 모두의 용량은 단일 요법으로서 상기 제제/화합물이 투여되는 경우보다 낮다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제 및 항콜린제, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용되는 것들에서 선택되는 도파민 투약을 받는 환자에서의 운동 이상증의 치료에 유용하다.
따라서, 제7 양태에서, 본 발명은 방법 I 또는 IP, 예컨대 또는 식 7.1-7.32 중 어느 하나, 또는 방법 II 또는 8.1-8.15 중 어느 하나를 제공하며, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, GABA 활성을 조절(예컨대 활성의 향상 및 GABA 전달의 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절자(예컨대 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절자(예컨대 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병제, 예컨대 비정형 항정신병제에서 선택되는 1 이상의 치료제를 더 포함한다(각각 방법 I-A 및 II-A).
제7 양태의 다른 구체예에서, 방법 I-A 및 II-A, 방법 I, 방법 IP, 예컨대 또는 식 7.1-7.32 중 어느 하나, 또는 방법 II 또는 8.1-8.15 중 어느 하나는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제에서 선택되는 1 이상의 치료제를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트) 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 지칭됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질이다. 다른 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴이다.
제7 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 1 이상의 치료제를 더 포함하는 하기와 같은 방법 I-A 또는 II-A를 제공한다.
9.1 치료제(들)가 GABA 활성을 조절(예컨대 활성의 향상 및 GABA 전달의 전달)하는 화합물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.2 GABA 화합물이 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals) 및 에스타졸람 중 1 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.1;
9.3 치료제가 추가의 5HT2A 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.4 상기 추가의 5HT2A 길항제가 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 및 AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재)인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.3; 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜에서 추가로 선택되는 방법 I-A 또는 II-A, 9.3 또는 9.4;
9.5 치료제가 멜라토닌 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.6 멜라토닌 작용제가 멜라토닌, 라멜테온(ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, 일본 소재), VEC-162(Vanda Pharmaceuticals, 미국 매릴랜드주 록빌 소재), PD-6735(Phase II Discovery) 및 아고멜라틴 중 1 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.5;
9.7 치료제가 이온 채널 차단제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.8 상기 이온 채널 차단제가 라모트리긴, 가바펜틴 및 프레가발린 중 1 이상인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.7;
9.9 치료제가 오렉신 수용체 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.10 오렉신 수용체 길항제가 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 영국 소재), GW649868(GlaxoSmithKline) 및 벤즈아미드 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.9;
9.11 치료제가 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)인 방법 I-A 또는 II-A;
9.12 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)가 Org 50081(Organon, 네덜란드 소재), 리탄세린, 네파조돈, 세르존 및 트라조돈 중 1 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.11;
9.13 치료제가 5HT1a 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.14 5HT1a 작용제가 레피노탄, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론 및 MN-305 (MediciNova, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재) 중 1 이상으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.13;
9.15 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.16 뉴로키닌-1 약물이 카소피탄트(GlaxoSmithKline)인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.15;
9.17 치료제가 항정신병제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.18 항정신병제가 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오로페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.17;
9.19 치료제가 항우울제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.20 항우울제가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 및 벤라팍신에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.19;
9.21 항정신병제가 비정형 항정신병제인 방법 I-A 또는 II-A, 9.17 또는 9.18;
9.22 비정형 항정신병제가 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A, 또는 9.17-9.21 중 어느 하나;
9.23 치료제가 방법 9.1-9.22 중 어느 하나에서 선택되고, 예컨대 모다피닐, 아르모다피닐, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람, 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재), AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 레피노난, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론, MN-305 (MediciNova, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 멜라토닌, 라멜테온(ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, 일본 소재), VEC-162(Vanda Pharmaceuticals, 미국 매릴랜드주 록빌 소재), PD-6735(Phase II Discovery), 아고멜라틴, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 영국 소재), GW649868(GlaxoSmithKline), 벤즈아미드 유도체, Org 50081(Organon, 네덜란드 소재), 리탄세린, 네파조돈, 세르존, 트라조돈, 카소피탄트(GlaxoSmithKline), 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오로페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군에서 선택되며; 방법 I-A 또는 II-A에 열거된 치료제 외에, 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜에서 추가로 선택는 방법 I-A 또는 II-A;
9.24 치료제가 H3 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.25 치료제가 H3 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.26 치료제가 노르아드레날린 작용제 또는 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.27 치료제가 갈라닌 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.28 치료제가 CRH 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.29 치료제가 인간 성장 호르몬인 방법 I-A 또는 II-A;
9.30 치료제가 성장 호르몬 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.31 치료제가 에스트로겐인 방법 I-A 또는 II-A;
9.32 치료제가 에스트로겐 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.33 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.34 치료제가 화학식 I의 화합물과 조합되고, 치료제가 항파킨슨병제, 예컨대 L-도파, 코-카렐도파, 듀오도파, 스탈로바, 심메트렐, 벤조트로핀, 비페리덴, 브로모크리입틴, 엔타카폰, 페르골리드, 프라미펙솔, 프로시클리딘, 로피니롤, 셀레길린 및 톨카폰인 방법 I-A 또는 II-A;
9.35 화학식 I 또는 I-B의 화합물이 열겨된 질병 및/또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서의 수면 장애, 우울증, 정신병, 또는 이의 임의의 조합의 치료에 사용될 수 있는 방법 I-A 또는 II-A;
9.36 질환이 정신병, 예컨대 정신분열병, 우울증, 기분 장애, 수면 장애(예컨대 수면 유지 및/또는 수면 시작) 또는 이들 질환의 임의의 조합 중 적어도 1 이상에서 선택되는 방법 I-A 또는 II-A;
9.37 질환이 수면 장애인 상기 방법 중 어느 하나;
9.38 질환이 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애인 상기 방법 중 어느 하나.
제7 양태의 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 상기 기재된 바의 방법 IP 또는 방법 II를 제공하며, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, GABA 활성을 조절(예컨대 활성의 향상 및 GABA 전달의 전달)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절자(예컨대 5HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절자(예컨대 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병제, 예컨대 비정형 항정신병제에서 선택되는 1 이상의 치료제를 더 포함한다(각각 방법 IP-A 및 II-A). 이 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 식 9.1-9.38 중 어느 하나에 기재된 것과 유사한 방법 IP-A 또는 II-A를 제공한다.
제7 양태의 또 다른 구체예에서, 본원에 상기 기재된 바의 방법 IP 또는 방법 II는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제에서 선택되는 1 이상의 치료제를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트) 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 지칭됨)으로 이루어진 군에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 콜린에스테라아제 억제제(예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질이다. 다른 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴이다.
본 발명의 제8 양태에서, 본 발명의 화합물 및 방법 I-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나에 기재된 바의 1 이상의 제2 치료제의 조합은 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 방법 Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나에 기재된 바의 1 이상의 제2 치료제의 조합은 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 조합 조성물은 조합 약물의 혼합물 뿐 아니라, 개별 조성물이 예컨대 환자에게 공동 투여될 수 있는 약물의 2 이상의 개별 조성물을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나는 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 비정형 항정신병제, 예컨대 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 또는 팔리페리돈에서 선택되는 화합물과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 예컨대 여기서 비정형 항정신병제의 용량이 감소되고 및/또는 부작용이 감소된다.
다른 구체예에서, 방법 I-A, II-A, 방법 Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나는 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 또는 벤라팍신과 조합하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 항우울제는 본 발명의 화합물에 더하여 보조약 투약으로서 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나는 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, GABA 활성을 조절하는 화합물, 예컨대 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람 또는 이의 임의의 조합에서 선택되는 화합물과 조합하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나는 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 독세핀과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 독세핀의 용량은 당업자에게 공지된 임의의 범위에서 변경될 수 있다. 일례에서, 10 mg 용량의 독세핀을 임의의 용량의 본 발명의 화합물과 조합할 수 있다.
다른 구체예에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나는 본 발명의 화합물을 비정형 자극제, 예컨대 모다피닐, 아드라피닐 또는 아르모다피닐과 조합하여(1 일 투여 요법의 일부로서 포함시킴) 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물을 이러한 약물과 함께 포함하는 요법은 더욱 규칙적인 수면을 촉진하며, 예컨대 양극성 우울증, 정신분열병과 관련된 인지, 및 파킨슨병 및 암과 같은 병태에서의 과도한 수면 및 피로의 치료에서 더 높은 농도의 이러한 약물과 관련된 정신병 또는 조병과 같은 부작용을 회피시킨다.
제9 양태에서, 본 발명은 예컨대 방법 I, 7.1-7.32 중 어느 하나, 방법 II, 8.1-8.15 중 어느 하나, 방법 I-A, II-A, 9.1-9.38 중 어느 하나, 방법 IP, 방법 IP-A, 또는 본 발명의 제6 또는 제7 양태에 기재된 임의의 방법에서 본원에 상기 개시된 바의 1 이상의 질환의 치료 또는 예방을 위한(약제의 제조에서의), 하기 식에 기재된 바의 화합물의 용도를 제공한다:
11.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 또는 I-B 또는 식 1-1.26 중 어느 하나의 화합물;
11.2 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물;
11.3 본원에 상기 기재된 바의 데포 조성물; 또는
11.4 본원에 상기 기재된 바의 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제10 양태에서, 본 발명은 예컨대 방법 I, 7.1-7.32 중 어느 하나, 방법 II, 8.1-8.15 중 어느 하나, 방법 I-A, II-A, 9.1-9.38 중 어느 하나, 방법 IP, 방법 IP-A, 또는 본 발명의 제6 또는 제7 양태에 기재된 임의의 방법에서 본원에 상기 개시된 바의 1 이상의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예컨대 하기 식에서의 상기 본원에 기재된 바의 화합물의 용도를 제공한다:
12.1 본원에 상기 기재된 바의 약학 조성물;
12.2 본원에 상기 기재된 바의 데포 조성물; 또는
12.3 본원에 상기 기재된 바의 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
달리 명시되어 있거나 내용으로부터 명백하지 않은 한, 본원에서 사용되는 바의 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
a. 본원에서 사용되는 바의 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 직쇄형 또는 분지쇄형(예컨대 n-부틸 또는 tert-부틸)일 수 있는 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티, 예컨대 길이가 1 내지 21 개 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6 개 탄소 원자의 것이다.
b. 본원에서 사용되는 바의 "잔류 증상"은 문헌[Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276]에 기재된 정신분열병에 대한 양성 및 음성 증상 척도(PANSS)에 기재된 바의 음성 증상 및 일반적인 정신병리 증상을 포함하며, 이의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다. 음성 증상은 하기를 포함한다: 둔화 정동, 감정 금단, 소통성 장애, 수동적인/무감동의 사회적 위축, 추상 사고 곤란, 자발성 및 대화와 상동성 사고의 흐름의 부족. 일반적인 정신병리 증상은 하기를 포함한다: 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지, 우울증, 운동 지연, 비협력성, 이상한 사고 내용, 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애, 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피. 잔류 증상은 또한 우울증, 인지 손상 및 수면 장애(예컨대 불면증)를 포함할 수 있다. 이들 잔류 증상 중에서, 본 발명의 화합물은 특히 수동적인 사회적 위축, 상동성 사고, 신체적 관심, 불안, 긴장, 능동적 사회 회피 및 우울증의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 정신분열병을 앓고 있는 환자에서의 사회 통합 및 사회 기능의 개선에 유용하다. 이들 잔류 증상의 치료는 또한 특히 우울증을 앓고 있는 정신분열 환자에서 효과적이다.
c. 본원에서 사용되는 바의 용어 "중수소화된"은 적어도 하나의 C-D, N-D 또는 O-D 결합을 포함하는 화합물을 지칭하며, 여기서 D는 2H로도 공지된 중수소 원소 중수소이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 I-B 또는 1-1.26 중 어느 하나의 화합물, 또는 식 4.1-4.4 중 어느 하나는 유리물 또는 염으로서, 예컨대 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염은 예컨대 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 톨루엔 설폰산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등과의 산부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 부가염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)-아민과의 염이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 염은 톨루엔설폰산 부가염이다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 염은 푸마르산 부가염이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물의 염은 인산 부가염이다.
본 발명의 화합물은 약제로서 사용하려는 것이고, 따라서 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학 용도에 부적절한 염은 예컨대 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으므로, 이도 포함된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 그 자체로 활성 모이어티는 아니며, 오히려 활성 모이어티의 프로드럭이다. 용어 "프로드럭"은 당업계에서 인식되는 용어이며, 일부 채널 또는 생리학적 공정을 거쳐 투여 후 생체 내에서 활성 대사 산물을 생성 또는 방출하는, 투여 전의 약물 전구체를 지칭한다. 구체적으로, R1은 H, 또는 C1-6 알킬, 또는 D로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물이 활성 모이어티이다. 대조적으로, R1은 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티인, 예컨대 R1은 -C(O)-R2이고 이러한 -C(O)-R2는 생리학적으로 불안정한 모이어티인 화학식 I 또는 I-B의 화합물은 활성이 약하거나 없을 수 있지만, 생리 조건 하에서는 가수분해를 거쳐 R1이 H인 화학식 I 또는 I-B의 화합물, 및 관련 농도(프로드럭 화합물의 투여의 생체내 가수분해에 의해 제공되는 농도)에서 독성이 아닌 다른 가수분해 생성물을 생성할 것이다. 예컨대, R1이 -C(O)R2인 화학식 I 또는 I-B의 화합물에 있어서, 가수분해 생성물은 R1이 H인 화학식 I의 화합물일 것이고, 다른 가수분해 생성물은 화학식 R2-C(O)-OH의 카르복실산일 것이다. 이러한 생리학적으로 불안정한 모이어티는 예컨대 R2가 C1-21 알킬기인 카르복실산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 생리 조건 하에서는, R1이 C1-6 알킬(예컨대 CH3 또는 CD3)인 화학식 I 또는 I-B의 화합물은 또한 R1이 H인 더욱 활성인 화합물로 생체내 전환을 거칠 수 있으며, 이에 따라 이들 화합물은 활성 모이어티 및 프로드럭 모두인 것으로 여겨질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 이러한 프로드럭 구체예는 치료 유효 속도로 생리학적 가수분해를 거치는 화합물을 생성시키기 위해 R2가 선택되는 군에서 선택된다. 당업자는 특정한 소정 약동학 또는 약역학 특성을 달성하기 위해, 다양한 생리학적 가수분해 속도, 용해도 및 막 투과성 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 이들 군을 선택할 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, R2가 선택될 수 있는 군은 프로드럭 화합물의 가수분해로부터 오는, 화학식 R2-C-(O)-OH의 부산물 산의 화학적, 물리적 또는 독물학적 특성을 기준으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 프로드럭의 가수분해로 생리학적으로 허용되는 프로-모이어티(pro-moiety), 예컨대 요법 치료의 과정에서 생성되는 양에 대해 비독성이고 빠르게 분비되는 것이 생성되도록, 군을 선택할 수 있다. 보통 사용되는 이러한 프로-모이어티는 아세트산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 및 스테아르산, 라우르산, 팔미트산, 아라키돈산, 리놀레산, 리놀렌산 및 올레산과 같은 이러한 천연 생성 지방산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이에 따라 존재하는 화합물은 개별 이성체, 예컨대 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체 형태로 또는 개별 형태의 혼합물, 예컨대 라세미/부분 입체 이성체 혼합물로서 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배치로 존재하는 임의의 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 광학 활성 이성체 뿐 아니라 이의 혼합물(예컨대 라세미/부분입체 이성체 혼합물) 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나, 또는 이는 우세하게 예컨대 순수한 또는 실질적으로 순수한 이성체 형태로, 예컨대 70% 초과 거울상 이성체/부분입체 이성체 과량("ee"), 바람직하게는 80% 초과 ee, 더욱 바람직하게는 90% ee, 가장 바람직하게는 95% ee로 존재할 수 있다. 상기 이성체의 정제 및 상기 이성체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술(예컨대 컬럼 크로마토그래피, 분취용 TLC, 분취용 HPLC, 모의 이동상 등)에 의해 달성할 수 있다.
이중 결합 또는 고리 주위의 치환기의 성질에 의한 기하학적 이성체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 양쪽 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
X가 -N(R5)-이고 여기서 R5가 CH3 또는 CD3일 경우, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 추가로 대사되어 탈메틸 유도체(즉, X가 -N(H)인 경우)를 형성할 수 있다.
대안적으로 및/또는 추가로, 본 발명의 화합물은, 경시적으로 중합체가 분해되면서 화합물이 계속적으로 방출되도록, 예컨대 제2 및 제3 양태에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물을 중합체 매트릭스에 분산, 용해 또는 캡슐화하여 데포 제제로서 포함될 수 있다. 중합체 매트릭스로부터의 본 발명의 화합물의 방출은 예컨대 약학 데포 조성물로부터 약학 데포가 투여되는 피험체, 예컨대 인간과 같은 온혈 동물로의 화합물의 제어 및/또는 지연 및/또는 지속 방출을 제공한다. 따라서, 약학 데포는 본 발명의 화합물을 피험체에게, 지속 기간, 예컨대 14-180 일, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일에 걸쳐, 특정 질병 또는 의학적 병태의 치료에 효과적인 농도로 전달한다.
본 발명의 조성물(예컨대 본 발명의 데포 조성물) 내 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시-지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체 또는 다른 제제, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로-락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체), 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예컨대 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예컨대 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카르보네이트(예컨대 폴리에틸렌 카르보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카르보네이트), 폴리오르토-카르보네이트, 폴리아미노산(예컨대 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등 및 이들 중합체 중 1 이상을 포함할 수 있다.
상기 중합체가 공중합체일 경우, 이들은 랜덤, 블록 및/또는 그래프트 공중합체 중 어느 것일 수 있다. 상기 알파-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 이들 분자에 광학 활성을 가질 경우, D-이성체, L-이성체 및/또는 DL-이성체 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 이들 중에서, 알파-히드록시카르복실산 중합체(바람직하게는 락트산-글리콜산 중합체), 이의 에스테르, 폴리-알파-시아노아크릴산 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 락트산-글리콜산 공중합체[폴리(락티드-알파-글리콜라이드) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 및 이하 PLGA로도 지칭됨]가 바람직하다. 따라서, 일양태에서, 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 PLGA이다. 본원에서 사용되는 바의 용어 PLGA는 락트산의 중합체[폴리락티드, 폴리(락트산) 또는 PLA로도 지칭됨]를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 중합체는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드) 중합체이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체 적합성 및 생분해성 중합체 재료이다. 용어 "생체 적합성"은 독성이 아니고, 발암성이 아니며, 신체 조직에서 염증을 유의적으로 유도하지 않는 중합체 재료로서 정의된다. 매트릭스 재료는 생분해성이어야 하며, 이는 중합체 재료가 신체 공정에 의해 신체에 의해 용이하게 분해 가능한 생성물로 분해되어야 하고, 신체에 축적되지 않아야 함을 의미한다. 생분해 생성물은 또한 신체와 생체 적합성이어야 하며, 이는 중합체 매트릭스가 신체와 생체 적합성이 있음을 의미한다. 중합체 매트릭스 재료의 특히 유용한 예는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 다중 무수물, 및 알부민, 카제인을 비롯한 천연 중합체, 및 글리세롤 모노스테아레이트 및 디스테아레이트와 같은 왁스 등을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기에 바람직한 중합체는 dl-(폴리락티드-코-글리콜라이드)이다. 이러한 공중합체 내 락티드 내 글리콜라이드의 몰비는 약 75:25 내지 50:50인 것이 바람직하다.
유용한 PLGA 중합체는 약 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 150,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 달성해야 하는 분해 속도에 따라, 상이한 분자량의 중합체를 사용할 수 있다. 약물 방출의 확산 기전을 위해, 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출된 후 분해될 때까지, 중합체는 무손상인 채로 있어야 한다. 중합체 부형제가 생물침식되면서, 약물이 또한 중합체 매트릭스로부터 방출될 수 있다.
PLGA는 임의의 종래의 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 입수가능할 수 있다. 예컨대, PLGA는 환식 락티드, 글리콜라이드 등으로부터 적절한 촉매로 개환 중합에 의해 제조될 수 있다(EP-0058481B2; PLGA 성질: 분자량, 조성 및 사슬 구조에 대한 중합 변수의 효과 참조).
락트산 및 글리콜산을 형성하기 위한 생물학적 조건 하에서의(예컨대 물 및 인간과 같은 온혈 동물의 조직에서 발견되는 생물학적 효소의 존재 하에서의) 가수분해성 및 효소 분해성 에스테르 결합의 파쇄로 인해, PLGA는 전체 고형 중합체 조성물의 분해에 의해 생분해 가능한 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산 모두는 정상 대사의 수용성, 비독성 생성물이며, 이는 더 생분해하여 이산화탄소 및 물을 형성할 수 있다. 즉, PLGA는 락트산 및 글리콜산을 생성하고 산성 미기후(microclimate)를 형성하기 위해, 예컨대 인간과 같은 온혈 동물의 신체에서 물의 존재 하에 이의 에스테르기의 가수분해에 의해 분해되는 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산은 정상적인 생리 조건 하에서의 인간과 같은 온혈 동물의 신체에서의 다양한 대사 경로의 부산물이며, 따라서 잘 견디어 최소의 전신 독성을 생성한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 유융한 중합체 매트릭스는 폴리에스테르의 구조가 성형(star-shaped)인 성상(star) 중합체를 포함할 수 있다. 이들 폴리에스테르는 산 잔기 사슬로 둘러싸인 중심 모이어티로서 단일 폴리올 잔기를 갖는다. 폴리올 모이어티는 예컨대 글루코오스 또는 예컨대 만니톨일 수 있다. 이들 에스테르는 공지되어 있으며, GB 2,145,422 및 미국 특허 제5,538,739호에 기재되어 있고, 이들의 내용은 참고로 인용한다.
성상 중합체는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예컨대 폴리올, 예컨대 글루코오스 또는 만니톨을 사용하여 제조될 수 있다. 폴리올은 적어도 3개의 히드록시기 사슬을 포함하며, 분자량이 약 20,000 달톤 이하이고, 폴리올의 히드록시기 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개, 평균적으로 3개가 폴리락티드 또는 코-폴리락티드 사슬을 포함하는 에스테르기의 형태로 존재한다. 분지쇄형 폴리에스테르, 예컨대 폴리(d,l-락티드-코-글리콜라이드)는 선형 폴리락티드 사슬의 레이(ray)를 갖는 중심 글루코오스 모이어티를 갖는다.
본원에 상기 기재된 바의 본 발명의 데포 조성물은 미립자 또는 나노입자의 형태로 또는 본 발명의 화합물이 그 안에 분산 또는 캡슐화되어 있는 액체 형태로 중합체를 포함할 수 있다. "미립자"는 본 발명의 화합물이 입자의 매트릭스로서 역할을 하는 중합체 내에 분산 또는 용해되어, 용액 또는 고체 형태로 이러한 화합물을 포함하는 고형 입자를 의미한다. 중합체 재료를 적절히 선택함으로써, 결과로 나오는 미립자가 확산 방출 및 생분해 방출 특성 모두를 나타내는 미립자 제제를 제조할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 근육내 주사 후 느린 방출 역학을 가능하게 하는 적절한 크기의 미립자로 제제화된다.
중합체가 미립자 형태로 존재시, 미립자는 용매 증발 또는 용매 추출 방법과 같은 임의의 적절한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 용매 증발 방법에서는, 본 발명의 화합물 및 중합체를 휘발성 유기 용매(예컨대 케톤, 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 염화메틸렌, 할로겐화 방향족 탄화수소, 환식 에테르, 예컨대 디옥산, 에스테르, 예컨대 아세트산에틸, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 또는 알콜, 예컨대 에탄올)에 용해시키고, 적절한 에멀젼 안정화제(예컨대 폴리비닐 알콜, PVA)를 함유하는 수상에 분산시킬 수 있다. 그 다음, 유기 용매를 증발시켜 본 발명의 화합물이 그 안에 캡슐화된 미립자를 제공한다. 용매 추출 방법에서는, 본 발명의 화합물 및 중합체를 극성 용매(예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산에틸 또는 포름산메틸)에 용해시킨 후, 수상(예컨대 물/PVA 용액)에 분산시킬 수 있다. 에멀젼을 생성시켜 본 발명의 화합물이 그 안에 캡슐화된 미립자를 제공한다. 분무 건조는 미립자 제조를 위한 대안적인 제조 기술이다.
본 발명의 미립자를 제조하기 위한 다른 방법이 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호 모두에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 참고로 인용한다.
본 발명의 미립자는 주사 가능 조성물에 사용하기에 허용 가능한 크기 범위로 미립자를 제조할 수 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제4,389,330호에 기재된 것이다. 이 방법에서는, 활성제를 적절한 용매에 용해 또는 분산시킨다. 제제 함유 매질을, 소정의 활성제 로딩을 갖는 생성물을 제공하는 활성 성분에 대한 양으로 중합체 매트릭스 재료에 첨가한다. 임의로, 미립자 생성물의 성분 모두를 용매 매질 중에 함께 블렌딩할 수 있다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 중합체 매트릭스 및 본 발명의 화합물에 대한 용매는 유기 용매, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 등; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 환식 에스테르; 알콜, 예컨대 벤질 알콜; 아세트산에틸 등을 포함한다. 일구체예에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 용매는 벤질 알콜과 아세트산에틸의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 유용한 미립자의 제조에 대한 추가의 정보는 미국 특허 공개 제2008/0069885호에서 찾을 수 있으며, 이의 내용은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
미립자에 혼입되는 본 발명의 화합물의 양은 보통 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 30∼50 중량%, 더욱 바람직하게는 35∼40 중량% 범위이다. 중량%는 미립자의 총 중량당 본 발명의 화합물의 부분을 의미한다.
약학 데포는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예컨대 수혼화성 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물의 상세는 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호) 및 WO 2000/35419에서 찾을 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다.
"치료 유효량"은, 질병 또는 질환을 앓고 있는 피험체에게 투여시, 치료하고자 하는 기간에 걸쳐 질병 또는 질환의 감소, 차도 또는 퇴행을 일으키기에 효과적인 본 발명의 화합물(예컨대 약학 데포에 함유됨)의 양이다.
본 발명의 실시에 이용되는 용량은 물론 예컨대 치료되는 특정 질병 또는 병태, 특히 사용되는 본 발명의 화합물, 투여 양태 및 원하는 요법에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 비롯한 임의의 만족스러운 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구로 투여된다. 특정 구체예에서, 예컨대 데포 제제 내 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구로, 예컨대 주사에 의해 투여된다.
일반적으로, 방법 I 또는 식 7.1-7.32 중 어느 하나 또는 방법 IP, 또는 예컨대 질병의 조합, 예컨대 적어도 우울증, 정신병, 예컨대 상기 기재된 바의 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신병, 예컨대 정신분열병; (2) 정신병, 예컨대 정신분열병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예컨대 정신분열병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애의 조합의 치료를 위한, 본원에 상기 기재된 바의 본 발명의 화합물의 용도의 만족스러운 결과는, 바람직하게는 경구 투여를 거쳐 1 일 1 회 약 l mg 내지 l00 mg, 바람직하게는 1 일 1 회 약 2.5 mg-50 mg, 예컨대 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 또는 50 mg 정도의 용량으로 경구 투여시 얻어지는 것으로 나타난다.
방법 II 또는 8.1-8.15 중 어느 하나, 방법 II, 또는 예컨대 수면 장애 단독 또는 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애 단독, 예컨대 간헐 폭발 장애 단독의 치료를 위한, 본원에 상기 기재된 바의 본 발명의 화합물의 용도의 만족스러운 결과는, 바람직하게는 경구 투여를 거쳐 1 일 1 회 약 1 mg-10 mg, 예컨대 약 2.5 mg-5 mg, 예컨대 1 일 1 회 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg 또는 10 mg의 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 정도의 용량으로 경구 투여시 얻어지는 것으로 나타난다.
방법 I-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나 또는 방법 IP-A에 대한 만족스러운 결과는 1 일 1 회 100 mg 미만, 바람직하게는 50 mg 미만, 예컨대 40 mg 미만, 30 mg 미만, 20 mg 미만, 10 mg 미만, 5 mg 미만, 2.5 mg 미만에서 얻어지는 것으로 나타난다. 방법 II-A 또는 9.1-9.38 중 어느 하나에 대한 만족스러운 결과는 10 mg 미만, 예컨대 5 mg 미만 또는 바람직하게는 2.5 mg 미만에서 얻어지는 것으로 나타난다.
데포 조성물이 더 긴 작용 지속 기간의 달성에 사용되는, 본원에 개시된 질환의 치료를 위해서는, 용량은 더 짧은 작용의 조성물에 비해 더 클 것이며, 1-100 mg, 예컨대 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1,000 mg, 또는 1000 mg 초과 더 클 것이다. 특정 구체예에서, 데포 조성물을 위한 투여 요법은 약물의 정상 상태 혈중 농도를 제공하기 위해 데포 방출과 함께 하는 초기 경구 즉시 용량을 포함한다. 본 발명의 화합물의 작용 지속 기간은 중합체 조성물의 조작, 즉 중합체:약물 비 및 미립자 크기에 의해 제어할 수 있으며, 여기서 본 발명의 조성물은 데포 조성물이고, 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 2가지의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 산과 이들 화합물의 유리 염기 형태를 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 무정형 또는 결정형의 이들 염, 예컨대 톨루엔설폰산염의 제조에 대한 추가의 상세는 PCT/US08/03340 및/또는 미국 가출원 제61/036,069호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 종래의 희석제 또는 부형제(예는 참기름을 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료 유효량, 투여 속도 또는 용량에 대한 본원에서의 모든 지칭은 용량에서의 비프로드럭 모이어티의 등가 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 염 형태, 즉, 기재된 화합물 또는 조성물의 활성 모이어티(R1은 H 또는 C1-6 알킬인 본 발명의 화합물)를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법:
본 발명의 화합물의 중간체는 WO PCT/US08/03340(WO 2008/112280); 미국 특허 출원 일련 제10/786,935호; 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680 및 미국 RE39679에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다. 본 발명의 화합물의 염도 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680; 미국 RE39679; 및 WO 2009/114181에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전체를 참고로 인용한다. 하기 실시예의 구조 및 화학식에 나타나는 모든 치환기 X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 상기 화학식 I 및 I-B에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 부분입체 이성체의 단리 또는 정제는 당업계에 공지된 종래의 방법, 예컨대 컬럼 정제, 분취용 박층 크로마토그래피, 분취용 HPLC, 결정화, 분쇄, 모의 이동상 등에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I 또는 I-B의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 전체를 참고로 인용하는 미국 특허 제8,309,722호는 하기 화학식 Q의 화합물 및 이의 모든 중간체의 합성을 개시한다:
Figure pct00006
본 발명의 화합물은 예컨대 하기 예에 도시된 바와 같이 중간체 화합물 B 및 D를 사용하여 화학식 Q의 화합물과 유사한 방식으로 제조되는, X, R3 및 R4가 화학식 I 또는 I-B에 정의된 바와 같은 하기 화학식 Q-B의 관련 화합물로부터 합성된다.
Figure pct00007
예컨대, 화합물 B는 아세톤 또는 디메틸 포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 탄산칼륨 또는 수화나트륨과 같은 염기의 존재하에 d3-요오도메탄과 반응시켜 화합물 A(미국 특허 제8,309,722호에 개시됨)로부터 제조될 수 있다. 미국 특허 제8,309,722호 및 본원에서의 절차에 따라, 화합물 B를 그 다음 X는 N(R5)이고 R5는 CD3인 화학식 I 또는 I-B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 정리될 수 있다:
Figure pct00008
예컨대, 화합물 D는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 d3-보란 THF 착체를 반응시켜 화학식 C의 화합물(미국 특허 제8,309,722호 및 본원에 개시됨)로부터 제조될 수 있다. 미국 특허 제8,309,722호 및 본원에서의 절차에 따라, 화합물 D를 그 다음 R3 및 R4는 D인 화학식 I 또는 I-B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 정리될 수 있다:
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, R1은 H이고 X는 화학식 I 또는 I-B에 정의된 바와 같은, 예컨대 X는 예컨대 N(CH3)인 화학식 I 또는 I-B의 화합물은, 임의로 메틸 알콜-d(CH3OD)와 같은 중수소화 양성자성 공용매를 함유하는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중에서 화합물 E를 붕중수소나트륨 또는 리튬 알루미늄 중수소화물과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 정리될 수 있다:
Figure pct00010
R1은 C1-6 알킬인 화학식 I 또는 I-B의 화합물은 R1-OH 및 BF3-OEt2를 갖는 화합물 F와 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 정리될 수 있다:
Figure pct00011
R1은 -C(O)-R2이고 여기서 R2는 예컨대 에틸인 화학식 I 또는 I-B의 화합물은 트리에틸아민 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP)과 같은 염기의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 화합물 F를 예컨대 염화프로파노일과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 정리될 수 있다:
Figure pct00012
임의로 D로 치환된, R1은 -C(O)-R2이고 여기서 R2는 C1-21 알킬인 유사한 화학식 I 또는 I-B의 화합물이 유사한 방식으로 제조될 수 있다.

Claims (41)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00013

    상기 화학식에서,
    X는 N(H), N(R5) 또는 O이고;
    R5는 D(예컨대 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 D이며;
    R6은 H 또는 D이고;
    R1은 H, 또는
    D(예컨대 CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3)로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티이며, 예컨대, 여기서 불안정한 모이어티는 -C(O)-R2이고, R2는 C1-21 알킬, 예컨대 직선형 C1-21 알킬이며,
    여기서 D는 중수소이며,
    단, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 적어도 하나의 D를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I-B의 화합물인 화합물:
    Figure pct00014

    상기 화학식에서,
    X는 N(H), N(R5) 또는 O이고;
    R5는 C1-6 알킬이고;
    R1은 H, 또는
    C1-6 알킬, 또는
    약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티이며, 예컨대, 여기서 불안정한 모이어티는 -C(O)-R2이고, R2는 C1-21 알킬, 예컨대 직선형 C1-21 알킬이며,
    D는 중수소이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 H인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C1-6알킬(예컨대 메틸)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 D로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 CH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 CD3인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 모이어티, 예컨대 약학적으로 허용되고 생리학적으로 불안정한 아실 모이어티인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-21 알킬인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-15 알킬인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 C1-9 알킬인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -C(O)-R2이고, 여기서 R2는 메틸인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(H), N(R5) 또는 O인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(H)인 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 C1-4 알킬인 화합물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 CH3인 화합물.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(R5)이고, 여기서 R5는 CD3인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 D인 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 D인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 D인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N(R5)이고, R5는 CD3이고, R3 및 R4는 모두 D인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00015
    .
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00016
    .
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00017
    .
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태로 존재하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 염은 톨루엔설폰산 부가염, 푸마르산 부가염 및 인산 부가염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  29. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합된, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  30. 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제29항에 따른 약학 조성물을, 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 질환은 비만, 불안, 우울증(예컨대 난치성 우울증 및 MDD), 정신병, 정신분열병, 수면 장애(특히 정신분열병 및 다른 정신 및 신경계 질병과 관련된 수면 장애), 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 초조, 치매에서의 초조(예컨대 알츠하이머병에서의 초조), 자폐증 및 관련 자폐 질환에서의 초조, 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 질환, 외상후 스트레스 질환, 충동 조절 장애, 간헐 폭발 장애로 이루어진 군에서 선택되는 치료 또는 예방 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 질환은 치매와 관련된 1 이상의 질환, 예컨대 경증 인지 손상, 및 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병을 비롯한 치매 질병과 관련된 질환, 다발 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온 질환, 자폐증 및 주의력 결핍 과다활동 장애인 치료 또는 예방 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 질환은 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로 중 하나와 관련된 질환인 치료 또는 예방 방법.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 질환은 정신병, 예컨대 정신분열병, 망상 장애, 정신병을 동반한 주요 우울증, 정신병 증상을 동반한 양극성 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 또는 의학적 병태 또는 물질 사용에 의해 초래되는 정신병의 잔류 증상이며, 바람직하게는 환자는 정신분열병의 잔류 증상에 시달리는 치료 또는 예방 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 잔류기 증상은 둔화 정동, 감정 금단, 소통성 장애, 수동적인 또는 무감동의 사회적 위축, 추상 사고 곤란, 자발성 및 대화와 상동성 사고의 흐름의 부족; 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지, 우울증, 운동 지연, 비협력성, 이상한 사고 내용, 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애, 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피와 같은 일반적인 정신병리 증상; 인지 손상 및 수면 장애(예컨대 불면증)와 같은 음성 증상에서 선택되는 치료 또는 예방 방법.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항정신병제 및/또는 항우울제 및/또는 수면제와 같은 1 이상의 다른 치료제의 투여를 더 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  37. 제36항에 있어서, 1 이상의 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 항우울제, 예컨대 GABA 활성을 조절(예컨대 활성 증강 및 GABA 전달 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절자(예컨대 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절자(예컨대 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제, 노르아드레날린 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물; 및 항정신병제, 예컨대 비정형 항정신병제에서 선택되는 치료 또는 예방 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 1 이상의 다른 치료제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오로페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 팔리페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 일로페리돈, 카리프라진, 아미설프라이드, 조테핀, 세르틴돌에서 선택되는 항정신병제인 치료 또는 예방 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 다른 치료제는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 및 벤라팍신 중 1 이상에서 선택되는 항우울제인 치료 또는 예방 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 다른 치료제는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 및 삼환계 항우울제에서 선택되는 항우울제인 치료 또는 예방 방법.
  41. 제40항에 있어서, 항우울제는 SSRI인 치료 또는 예방 방법.
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