KR20160130824A - 세페파임 또는 술박탐을 포함하는 제약학적 조성물 - Google Patents

세페파임 또는 술박탐을 포함하는 제약학적 조성물 Download PDF

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사친 브하그와트
마헤쉬 비탈브하이 파텔
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욱크하르트 리미티드
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Abstract

세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 개시된다:
[화학식 I]

Description

세페파임 또는 술박탐을 포함하는 제약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CEFEPIME OR SULBACTAM}
관련된 특허 출원
본 출원은 2014년 3월 29일자 제출된 인도 특허 출원 번호 1194/MUM/2014에 우선권을 주장하고, 이의 공개는 마치 본원에서 완전히 개정되는 것처럼 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 항균성 조성물 및 방법에 관계한다.
발명의 배경
세균 감염은 인간 질환에 기여하는 주요 원인 중에서 한 가지로서 여전히 남아있다. 세균 감염의 치료에서 핵심 과제 중에서 한 가지는 시간의 추이에서 하나 또는 그 이상의 항세균제에 대한 내성을 발달시키는 세균의 능력이다. 전형적인 항세균제에 대한 내성을 발생시키는 이런 세균의 실례는 다음을 포함한다: 페니실린-내성 스트렙토콕쿠스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 장구균 (Enterococci), 그리고 메티실린-내성 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus). 세균에서 부상하는 약제 내성의 문제는 종종 더욱 새로운 항세균제로 전환함으로써 다루어지는데, 이들은 더욱 값비싸고 때때로 더욱 독성일 수 있다. 추가적으로, 이것은 영구적인 해법이 될 수 없는데, 그 이유는 세균에서 종종 더욱 새로운 항세균제에 대한 내성 역시 언제고 발달하기 때문이다. 일반적으로, 세균은 매우 급속히 증식하고 그들이 복제할 때 내성 유전자를 전달하는 그들의 능력 때문에, 내성을 발달시키는데 특히 효율적이다.
내성 세균에 의해 유발된 감염의 치료는 여전히 임상의 공동체에 대한 핵심 과제이다. 이런 도전적인 병원체의 한 가지 실례는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) (A. baumannii))인데, 이것은 건강 관리 세팅에서 계속적으로 점점 더 중요해지고 부담이 큰 종이다. 이러한 병원체의 다제 내성 본성 및 이의 예측할 수 없는 감수성 패턴은 경험적 결정 및 치료적 결정을 더욱 어렵게 만든다. 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)는 감염, 예를 들면, 폐렴, 세균혈증, 상처 감염, 요로 감염 및 수막염과 연관된다.
이런 이유로, 공지된 요법과 방법에 내성화되고 있는 감염을 치료하는 더욱 새로운 방식의 개발이 요구된다. 놀랍게도, 세페파임 또는 술박탐에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 일정한 질소 내포 이중환상 화합물 (PCT/IB2012/054290에서 개시됨)을 포함하는 조성물은 심지어, 고도로 내성인 세균 균주에 대항하여 예상치 않게 상승적 항균 활성을 전시하는 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
따라서, 다음을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체:
[화학식 I]
Figure pct00001
한 일반적인 양상에서, 다음을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 조성물 내에, 세페파임 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 존재한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음을 포함하는 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 조성물 내에, 세페파임 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 존재한다.
또 다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 세페파임 또는 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 투여된다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예의 세부사항은 하기 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 그리고 이점은 청구항을 비롯한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
예시적인 구체예가 참조될 것이고, 그리고 이들을 설명하기 위해 특정한 용어가 본원에서 이용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 발명의 범위의 제한은 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 유관한 분야에서 숙련되고 본 발명의 소유권을 갖는 자에게 발생할, 본원에서 예시된 발명적 특질의 변경과 추가 변형은 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 특허, 특허 출원, 그리고 문헌을 비롯한 모든 참고문헌은 마치 본원에서 완전히 개정되는 것처럼, 전체적으로 명시적으로 본원에 참조로서 편입된다.
본 발명자들은 놀랍게도, (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 제약학적 조성물이 심지어, 연장된 스펙트럼 베타 락타마아제 효소 (ESBLs)를 생산하는 것들을 비롯한 고도로 내성인 세균에 대항하여 예상치 않게 향상된 항균 효력을 전시한다는 것을 발견하였다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "감염" 또는 "세균 감염"은 성장이 저해되면, 개체에 이익이 유발되는, 개체 내에 또는 개체 상에 세균의 존재를 포함한다. 따라서, 용어 "감염"은 세균의 존재를 지칭하는 것에 더하여, 바람직하지 않은 다른 균총의 존재를 또한 지칭한다. 용어 "감염"은 세균에 의해 유발된 감염을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방적 및/또는 치료적 목적으로, 제약학적 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분을 포함하는 약제의 투여를 지칭한다. 용어 "예방적 처치"는 아직 감염되지 않았지만, 감염에 감수성이거나, 또는 만약 그렇지 않으면 감염의 위험에 처해 있는 개체를 치료하는 (세균 감염을 예방하는) 것을 지칭한다. 용어 "치료적 처치"는 감염으로 이미 고통받는 개체에 치료를 투여하는 것을 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 또한, (i) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키거나 또는 제거하고, 또는 (ii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상의 진행을 지연시키고, 또는 (iii) 세균 감염, 또는 세균 감염의 하나 또는 그 이상의 증상의 심각도를 감소시키고, 또는 (iv) 세균 감염의 임상적 현성을 억제하고, 또는 (v) 세균 감염의 불리한 증상의 현시를 억제하기 위해, 본원에서 논의된 조성물, 또는 제약학적으로 활성 성분 중에서 한 가지 또는 그 이상을 추가 제약학적으로 활성 또는 비활성 성분과 함께 또는 이들 성분 없이, 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적 효과량" 또는 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 개체에서 치료 효과를 갖는 양 또는 치료 효과를 산출하는데 필요한 양을 지칭한다. 가령, 항세균제 또는 제약학적 조성물의 "치료 효과량" 또는 "제약학적 효과량" 또는 "효과량"은 임상 시험 결과, 모형 동물 감염 연구, 및/또는 시험관내 연구 (가령, 한천 또는 액체 배지에서)에 의해 판단될 때, 원하는 치료 효과를 산출하는데 필요한 항세균제 또는 제약학적 조성물의 양이다. 이런 효과량은 관련된 미생물 (가령, 세균), 개체의 특징 (가령, 신장, 체중, 성별, 연령 및 병력), 감염의 심각도 및 이용된 항세균제의 특정 유형을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 여러 인자에 의존한다. 예방적 처치의 경우에, 예방적 효과량은 세균 감염을 예방하는데 효과적일 양이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 예로서, 조성물 또는 이의 활성 성분 또는 다른 제약학적으로 활성 성분을 감염 부위에 전달하는데 역할을 하는 임의의 적절한 방법을 비롯하여, 개체에 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분의 전달을 지칭하고 포함한다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 예로서, 제약학적 조성물의 성분 또는 제약학적으로 활성 또는 비활성 성분의 유형/성격, 잠재적 또는 실제 감염의 부위, 관련된 미생물, 감염의 심각도, 개체의 연령과 신체 상태, 기타 등등에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 제약학적으로 활성 성분을 개체에 투여하는 방식의 일부 무제한적 실례는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복막내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 진피 패치, 점안약 및 구강 청결제를 포함한다. 하나 이상의 성분 (활성 또는 비활성)을 포함하는 제약학적 조성물의 경우에, 이런 조성물을 투여하는 방식 중에서 한 가지는 이들 성분을 혼합하고 (가령, 적합한 단위 약형, 예를 들면, 정제, 캡슐, 용액, 분말 등의 형태에서), 그리고 이후, 상기 약형을 투여하는 것이다. 대안으로, 이들 성분은 또한, 조성물이 전체로서 상승적 및/또는 원하는 효과를 제공하도록 이들 성분이 유익한 치료 수준에 도달하기만 하면, 별개로 (동시에 또는 교대로) 투여될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "성장"은 하나 또는 그 이상의 미생물의 성장을 지칭하고, 그리고 미생물 (가령, 세균)의 생식 또는 개체군 확대를 포함한다. 용어 "성장"은 또한, 미생물을 살아있게 유지하는 과정을 비롯하여, 미생물의 진행 중인 물질대사 과정의 유지를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "유용성"은 개체에서 원하는 생물학적 효과를 산출하는 치료제, 또는 조성물, 또는 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 활성 성분의 능력을 지칭한다. 가령, 조성물 또는 항세균제의 용어 "항균적 유용성"은 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하는 조성물 또는 항세균제의 능력을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "상승적" 또는 "상승작용"은 그들의 병용 효과가 그들의 개별 효과보다 크도록, 2가지 또는 그 이상 작용제의 상호작용을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항세균제"는 (i) 세균의 성장을 저해하거나, 감소시키거나 또는 예방하고; (ii) 개체에서 감염을 유발하는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시키고; 또는 (iii) 주변 환경에서 증식하거나 또는 감염성 상태로 남아있는 세균의 능력을 저해하거나 또는 감소시킬 수 있는 임의의 물질, 화합물, 물질의 조합, 또는 화합물의 조합을 지칭한다. 용어 "항세균제"는 또한, 세균의 감염성 또는 독력을 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락탐 화합물"은 그들의 분자 구조 내에 베타 락탐 핵을 내포하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락타마아제" 또는 "베타 락타마아제 효소"는 베타 락탐 고리를 깨뜨리는 임의의 효소 또는 단백질 또는 임의의 다른 물질을 지칭한다. 용어 "베타 락타마아제"는 세균에 의해 생산되고, 그리고 베타 락탐 화합물에서 베타 락탐 고리를 부분적으로 또는 완전하게 가수분해하는 능력을 갖는 효소를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "연장된 스펙트럼 베타 락타마아제" (ESBL)는 다양한 베타 락탐 항세균제, 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아즈트레오남 등에 대한 내성을 세균에 부여할 수 있는 베타 락타마아제 효소를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "베타 락타마아제 저해제"는 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전하게 저해할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "집락 형성 단위" 또는 "CFU"는 표본의 ml당 생존가능한 세균 세포의 숫자의 추정치를 지칭한다. 전형적으로, "세균의 집락"은 함께 성장하는 개별 세균의 덩어리를 지칭한다.
용어 "제약학적으로 비활성 성분" 또는 "담체" 또는 "부형제"는 예로서, 화합물의 용해도를 증가시키기 위해, 화합물의 투여를 용이하게 하는데 이용되는 화합물 또는 물질을 지칭하고 포함한다. 고체 담체의 전형적인, 무제한적 실례는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 수크로오스, 그리고 카올린을 포함한다. 액체 담체의 전형적인, 무제한적 실례는 무균수, 식염수, 완충액, 비이온성 계면활성제, 그리고 식용 오일을 포함한다. 이에 더하여, 당분야에서 통상적으로 이용되는 다양한 어쥬번트 또한 포함될 수 있다. 이런 저런 이와 같은 화합물은 기존 문헌, 예를 들면, Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.)에서 설명된다. 제약학적 조성물에서 다양한 성분의 포함을 위한 고려 사항은 예로서, Gilman et al. (Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press., 1990)에서 설명되고, 이것은 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체"는 포유동물을 비롯한 척추동물 또는 무척추동물을 지칭한다. 용어 "개체"는 인간, 동물, 조류, 어류, 또는 양서류를 포함한다. "개체"의 전형적인, 무제한적 실례는 인간, 고양이, 개, 말, 양, 소, 돼지, 양, 쥐, 생쥐 및 기니 피그를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 유도체"는 개체에 투여 시에 부모 화합물을 제공할 수 있는 (직접적으로 또는 간접적으로), 본원에서 설명된 화합물의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체, 그리고 부가물을 지칭하고 포함한다. 가령, 용어 "항세균제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체"는 개체에 투여 시에 항세균제를 제공할 수 있는 (직접적으로 또는 간접적으로), 항세균제의 모든 유도체 (가령, 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체, 그리고 부가물)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 유리 화합물의 원하는 약리학적 활성을 소유하고, 그리고 생물학적으로뿐만 아니라 다른 모든 면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 소정의 화합물의 하나 또는 그 이상의 염을 지칭한다. 일반적으로, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 이용에 적합하고, 그리고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 염을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염은 당분야에서 널리 공지된다. 가령, 전체적으로 본원에 참조로서 편입되는 S. M. Berge 등 (J. Pharmaceutical Sciences, 66; 1-19, 1977)은 다양한 제약학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 공간 내에 원자 및/또는 기능기의 위치결정에서 다른 이성질성 분자를 지칭하고 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 (여기서 상이한 이성질체는 서로의 거울상이다) 및 부분입체이성질체 (여기서 상이한 이성질체는 서로의 거울상이 아니다)로서 더욱 분류될 수 있다. 부분입체이성질체는 이성질체, 예를 들면, 이형태체, 메소 화합물, 시스-트랜스 (E-Z) 이성질체, 그리고 비-거울상이성질성 광학 이성질체를 포함한다.
당업자는 본원에서 설명된 다양한 화합물 (가령, 화학식 (I)의 화합물, 세페파임 및 술박탐 포함)이 그들의 제약학적으로 허용되는 유도체 (가령, 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체, 그리고 부가물)로서 존재할 수 있고, 그리고 종종 이용된다는 것을 인지할 것이다. 세페파임의 제약학적으로 허용되는 유도체의 전형적인, 무제한적 실례는 세페파임 염산염을 포함한다. 술박탐의 제약학적으로 허용되는 유도체의 전형적인, 무제한적 실례는 술박탐 나트륨을 포함한다.
한 일반적인 양상에서, 다음을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체:
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물은 본 발명에 따라, 예로서 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 비롯한 다양한 형태에서 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 다음을 비롯한 상이한 화학적 명칭으로 알려져 있다: (a) "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피롤리딘-3-카르보닐]-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"; (b) "(2S, 5R) 황산 모노-[2-(N'-[(R)-피롤리딘-3-카르보닐]-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"; (c) "(2S,5R)-7-옥소-6-술폭시-2-[N'-((R)-피롤리딘-3-카르보닐)-히드라지노카르보닐] -1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄"; (d) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1436862-02-0]; 또는 (e) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1452459-94-7].
화학식 (I)의 화합물은 또한, 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 형태에서 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체 형태의 전형적인, 무제한적 실례는 다음을 포함한다:
(a) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1436862-02-0];
(b) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-(3-피롤리디닐카르보닐)히드라지드], (2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1436862-37-1];
(c) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3S)-3-피롤리디닐카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1436862-38-2];
(d) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-(3-피롤리디닐카르보닐)히드라지드], (1R,2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1452464-05-9];
(e) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1452459-94-7]; 또는
(f) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3S)-3-피롤리디닐카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-" [CAS 등록 번호: 1452460-79-5].
화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약학적으로 허용되는 유도체의 전형적인, 무제한적 실례는 이의 다양한 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 트리플루오로아세트산염 또는 임의의 다른 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-, 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (1:1)" [CAS 등록 번호: 1452459-95-8]이다.
다른 일반적인 양상에서, 다음을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체; 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 조성물 내에, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 존재한다.
베타 락탐 화합물 (세페파임 또는 술박탐에서 선택됨) 및 화학식 (I)의 화합물 둘 모두 조성물 내에, 그들의 자유 형태에서 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 유도체 (가령, 염, 전구약물, 대사산물, 에스테르, 에테르, 수화물, 다형체, 용매화합물, 복합체, 또는 부가물)의 형태에서 존재할 수 있다. 조성물 내에 베타 락탐 화합물 (세페파임 또는 술박탐에서 선택됨) 및 화학식 (I)의 화합물의 특정된 비율은 그들의 자유 형태의 기초에서 계산된다.
조성물 내에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 개별 양은 임상적 요건에 따라 변할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물 내에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 조성물 내에 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물은 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 또는 기타 유사한 것을 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 전형적인, 무제한적 실례는 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 탄산마그네슘, 적심제, 유화제, 가용화제, 완충제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 결합 작용제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물 또는 활성 성분은 다양한 약형, 예를 들면, 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 약형으로 조제될 수 있다. 일부 약형의 전형적인, 무제한적 실례는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌약, 에어로졸, 과립, 유제, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 분말 또는 용액의 형태이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 투여에 앞서, 양립성 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말 또는 용액의 형태로 존재한다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 투여에 앞서, 양립성 재구성 희석제로 희석될 수 있는 동결된 조성물의 형태이다. 적합한 양립성 재구성 희석제의 전형적인, 무제한적 실례는 물을 포함한다.
일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 즉석 이용 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물은 다양한 약형으로 조제될 수 있고, 여기서 활성 성분 및/또는 부형제는 함께 (가령, 혼합물로서) 또는 별개의 성분으로서 존재할 수 있다. 조성물 내에 다양한 성분이 혼합물로서 조제될 때, 이런 조성물은 임의의 적절한 투여 루트를 이용하여 이런 혼합물을 개체에 투여함으로써 전달될 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 또한, 하나 또는 그 이상의 성분 (가령, 활성 또는 비활성 성분)이 별개의 성분으로서 존재하는 약형으로 조제될 수 있다. 성분이 혼합물이 아닌, 별개의 성분으로 존재하는 조성물 또는 약형의 경우에, 이런 조성물/약형은 여러 방식으로 투여될 수 있다. 한 가지 가능한 방식에서, 이들 성분은 원하는 비율에서 혼합될 수 있고, 그리고 혼합물은 적합한 재구성 희석제에서 재구성되고 이후, 필요에 따라 투여된다. 대안으로, 이들 구성요소 또는 성분 (활성 또는 비활성)은 동등한 혼합물의 투여에 의해 달성되었을 동일한 또는 동등한 치료 수준 또는 효과를 달성하기 위해, 적절한 비율에서 별개로 투여될 수 있다 (동시에 또는 교대로).
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물이 조성물 내에 혼합물로서 또는 별개의 성분으로서 존재하도록 하는 약형으로 조제된다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체가 조성물 내에 별개의 성분으로서 존재하도록 하는 약형으로 조제된다.
한 일반적인 양상에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다.
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물이 조성물 내에 별개의 성분으로서 존재하는 약형의 경우에; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다;
[화학식 I]
Figure pct00003
다른 일반적인 양상에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다; 여기서 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램이다.
일부 구체예에서, 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 다음의 양 중에서 임의의 한 가지에서 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다:
(i) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(ii) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(iii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(iv) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(v) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(vi) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(vii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(ix) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(x) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;
(xi) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여된다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물은 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여된다.
본 발명에 따른 방법에서, 본원에서 개시된 제약학적 조성물 및/또는 다른 제약학적으로 활성 성분은 이러한 조성물, 또는 이의 성분, 또는 활성 성분을 원하는 부위에 전달하는데 역할을 하는 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 예로서, 제약학적 조성물의 성분 및 활성 성분의 성격, 잠재적 또는 실제 감염의 부위, 관련된 미생물 (가령, 세균), 감염의 심각도, 개체의 연령과 신체 상태에 따라 변할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하는 일부 무제한적 실례는 경구, 정맥내, 국소, 호흡기내, 복막내, 근육내, 비경구, 설하, 경피, 비내, 에어로졸, 안구내, 기관내, 직장내, 질, 유전자 총, 진피 패치, 점안약, 귀약 또는 구강 청결제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 하나 또는 그 이상의 활성 성분은 비경구 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피롤리딘-3-카르보닐]-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르"이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-"이다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-"이다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-"의 나트륨 염 또는 칼륨 염 또는 트리플루오로아세트산염으로서 존재한다.
일부 구체예에서, 개체에서 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동투여하는 것을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 개체에서 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동투여하는 것을 포함하고, 여기서 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 세페파임 또는 이의 제약학적으로 허용되는 유도체의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램이다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법에서, 술박탐은 술박탐-암피실린 조합으로서 존재한다.
매우 다양한 세균 감염이 본 발명에 따른 조성물 및 방법을 이용하여 치료되거나 예방될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및/또는 제약학적 조성물을 이용하여 치료되거나 예방될 수 있는 세균 감염의 전형적인, 무제한적 실례는 대장균 (E. coli) 감염, 페스트균 (Yersinia pestis) (폐렴 흑사병), 포도상구균 감염, 미코박테리아 감염, 세균 폐렴, 시겔라 (Shigella) 이질, 세라티아 (Serratia) 감염, 칸디다 (Candida) 감염, 크립토콕쿠스 (Cryptococcal) 감염, 탄저, 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) 또는 메티실린 내성 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) (MRSA)에 의해 유발된 결핵 또는 감염, 기타 등등을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물 및 방법은 예로서, 피부 및 연조직 감염, 열성 호중구감소증, 요로 감염, 복강내 감염, 기도 감염, 폐렴 (병원내), 세균혈증 수막염, 외과적 감염 등을 비롯한 여러 감염의 치료 또는 예방에서 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물 및 방법은 내성 세균에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다. 일부 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발된 감염의 치료 또는 예방에서 이용된다.
일반적으로, 본원에서 개시된 제약학적 조성물 및 방법은 또한, 공지된 항세균제 또는 그들의 공지된 조성물 중에서 하나 또는 그 이상에 덜 감수성인 또는 감수성이 아닌 것으로 고려되는 세균에 의해 유발된 감염을 예방하거나 치료하는데 효과적이다. 다양한 항세균제에 내성을 발달시키는 것으로 알려진 이런 세균의 일부 무제한적 실례는 아시네토박터 (Acinetobacter), 대장균 (Escherichia coli), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus), 엔테로박터 (Enterobacter), 클렙시엘라 (Klebsiella), 시트로박터 (Citrobacter) 등을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 현재 최선으로 알려져 있는 본 발명의 구체예를 예증한다. 하지만, 다음은 본 발명의 원리의 적용의 단지 예시 또는 전형인 것으로 이해된다. 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 대안적 조성물, 방법, 그리고 시스템이 당업자에 의해 창안될 수 있다. 첨부된 청구항은 이런 변형과 배열을 커버하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명이 앞서 특이적으로 설명되긴 했지만, 다음 실시예는 본 발명의 가장 실질적인 구체예인 것으로 현재 간주되는 것과 관련하여 추가 상세를 제공한다.
본 발명에 따른 조합의 항균 활성이 다양한 세균 균주에 대하여 조사되었다. 전형적인 연구에서, 최소 저해 농도 (MIC)는 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) 권고, (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100-S20, Volume 30, No. 1, 2010)에 따라 Muller Hinton 한천 (MHA) (BD, USA)을 이용하여 결정되었다. 짧게 말하면, 접종물은 다지점 접종기 (Applied Quality Services, UK)로 스팟당 약 104 집락 형성 단위 (CFU)를 전달하도록 조정되었다. 평판은 MHA를 내포하는 본 발명에 따른 시험 조합의 배가 농도 범위로 유공되었다. 이들 평판은 35℃에서 18 시간 동안 접종되고 배양되었다. 최소 저해 농도 (MICs)는 세균 성장을 완전하게 저해하는 약물의 가장 낮은 농도로서 판독되었다.
본 발명에 따른 조합의 상승적 사멸 효과는 전형적인 시간 사멸 연구를 수행함으로써 연구되었다. 전형적으로, 새로 성장된 배양액은 양이온 조정된 Muller Hinton 액체 배지 (BD, USA)에서 원하는 세포 밀도 (초기 시작 접종물)까지 희석되었다. 필요한 농도에서 항세균제가 단독으로 또는 합동으로 배양액-내포 배지 내로 첨가되었다. 표본은 37 ℃에서 진탕 조건 (120 rpm) 하에 배양되었다. 생존가능한 세균 수치의 계산은 정상 식염수에서 희석하고 트립신 콩 한천 평판 (BD, USA) 위에 도말함으로써 2 시간 마다 행위되었다. 이들 평판은 생존가능한 세균 수치에 도달하도록 24 시간 동안 배양되었다. 이들 결과는 ml당 로그 CFU의 면에서 표현되었다. 본 발명의 조합의 투여 후, 1 로그 CFU/ml의 감소는 초기 세균 수치와 비교하여, 세균의 90% 사멸에 상응한다. 유사하게, 2 로그 CFU/ml 감소는 세균의 99% 사멸에 상응하고, 그리고 3 로그 CFU/ml 감소는 세균의 99.9% 사멸에 필적한다.
실시예 1
표 1은 카바페남 가수분해 (CHDL) 및 옥사실리나아제 (OXA) 생산 아시네토박터 (Acinetobacter) 균주에 대항하여 화학식 (I)의 화합물, 세페파임, 술박탐 및 이미페넴; 그리고 화학식 (I)의 화합물 및 세페파임 또는 술박탐에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 조합의 항균 활성을 상술한다. 표 1로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 세페파임 및 술박탐은 단독으로 이용될 때, 더욱 높은 MIC 값을 나타냈다. 하지만, 놀랍게도, 세페파임 및 술박탐에 대한 MIC 값은 화학식 (I)의 화합물의 존재에서 유의미하게 감소되는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명에 따른 조합은 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 고도로 내성 균주에 대항하여 상승적 항균 활성을 전시하였다. 또한, 표 1로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조합은 이미페넴보다 더욱 우수한 항균 활성을 전시하였다.
실시예 2
표 2는 카르바페넴 가수분해 (CHDL) 옥사실리나아제 [OXA-23]를 생산하는 고도로 내성 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii) NCTC 13301 균주에 대항하여 본 발명에 따른 조합의 항균 활성을 상술한다. 임의의 항세균제가 없는 검정은 대조로서 간주되었다. 표 2로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 세페파임 (8 mcg/ml에서), 술박탐 (8 mcg/ml에서), 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서) 및 이미페넴 (8 mcg/ml에서)은 단독으로 이용될 때, 연구의 지속 기간 내내 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 세균 수치를 감소시키는데 효과적이지 않았다. 하지만, 놀랍게도 본 발명에 따른 조합은 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 내성 균주의 상승적 사멸을 전시하는 것으로 관찰되었다. 상기 데이터는 세페파임 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합, 그리고 술박탐 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합이 연구의 지속 기간 내내 세균 수치를 유의미하게 감소시켰다는 것을 드러낸다. 게다가, 본 발명에 따른 조합은 항균 활성의 더욱 긴 지속 기간 (심지어 연구의 8 시간의 종결점에서도 활성)을 전시하였다.
다양한 항세균제 (단독으로 및 화학식 (I)의 화합물과 합동으로)의 항균 활성.
Sr. 균주
[효소] 		MIC (mcg/ml) 하기의 존재에서
세페파임의 MIC (mcg/ml) 		하기의 존재에서
술박탐의 MIC (mcg/ml)
화학식 (I)의 화합물 세페파임 술박탐 이미페넴 4 mcg/ml에서 화학식 (I)의 화합물 8 mcg/ml에서 화학식 (I)의 화합물 4 mcg/ml에서 화학식 (I)의 화합물 8 mcg/ml에서 화학식 (I)의 화합물
1 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)
NCTC 13302
[OXA 51, OXA 25] 		> 128 32 16 > 32 8 8 2 1
2 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)
NCTC 13304
[OXA 51, OXA 27] 		> 128 32 16 > 32 8 4 2 2
3 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)
S 8
[OXA 51, OXA 23] 		> 128 > 32 16 16 8 8 8 4
4 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii) 1449880
[OXA 51, OXA 23] 		> 128 > 32 8 8 2 2 0.5 0.5
5 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)
J 145
[OXA 51, OXA 24] 		> 128 32 16 > 32 16 8 2 2
6 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii) 1363934
[OXA 51, OXA 23] 		> 128 > 32 16 > 32 16 8 2 2
카바페네마아제 가수분해 OXA 23 효소를 생산하는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) NCTC 13301에 대항하여 세페파임 및 술박탐 (단독으로 및 화학식 (I)의 화합물과 합동으로)의 항균 활성
Sr. 조합 세균 수치
(로그10 CFU/ml)
0 시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간
1. 대조 (활성 성분 없음) 6.32 8.23 8.23 8.39 8.46
2. 세페파임 (8mcg/ml) 6.32 8.26 8.06 8.26 8.13
3. 술박탐 (8mcg/ml) 6.32 7.27 7.65 7.74 7.81
4. 화학식 (I)의 화합물 (4mcg/ml) 6.32 8.02 8.36 8.35 8.39
5. 세페파임 (8mcg/ml) +
화학식 (I)의 화합물 (4mcg/ml)		 6.32 7.90 7.92 6.95 5.60
6. 술박탐 (8mcg/ml) +
화학식 (I)의 화합물 (4mcg/ml)		 6.32 5.84 3.90 3.54 3.17
7. 이미페넴 (8mcg/ml) 6.32 8.20 8.43 8.43 8.51
실시예 3
표 3은 카르바페넴 가수분해 (CHDL) 옥사실리나아제 [OXA-25]를 생산하는 고도로 내성 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii) NCTC 13302 균주에 대항하여 본 발명에 따른 조합의 항균 활성을 상술한다. 임의의 항세균제가 없는 검정은 대조로서 간주되었다. 표 3으로부터 목격될 수 있는 바와 같이, 세페파임 (8 mcg/ml에서), 술박탐 (8 mcg/ml에서), 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서) 및 이미페넴 (8 mcg/ml에서)은 단독으로 이용될 때, 연구의 지속 기간 내내 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 세균 수치를 감소시키는데 효과적이지 않았다. 하지만, 놀랍게도 본 발명에 따른 조합은 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 내성 균주의 상승적 사멸을 전시하는 것으로 관찰되었다. 상기 데이터는 세페파임 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합, 그리고 술박탐 (8 mcg/ml에서) 및 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml에서)의 조합이 연구의 지속 기간 내내 세균 수치를 유의미하게 감소시켰다는 것을 드러낸다. 본 발명에 따른 조합은 항균 활성의 더욱 긴 지속 기간을 전시하였다.
카바페네마아제 가수분해 OXA 25 효소를 생산하는 아시네토박터 바우마니 (Acinetobacter baumannii) NCTC 13302에 대항하여 세페파임 및 술박탐 (단독으로 및 화학식 (I)의 화합물과 합동으로)의 항균 활성
Sr. 조합 세균 수치
(로그10 CFU/ml)
0 시간 2 시간 4 시간 6 시간 8 시간
1. 대조 (활성 성분 없음) 6.30 7.176 8.352 8.176 8.30
2. 세페파임 (8 mcg/ml) 6.30 7.740 7.929 7.662 7.56
3. 술박탐 (8 mcg/ml) 6.30 7.39 7.69 7.34 7.34
4. 화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml) 6.30 7.903 7.845 7.875 8.04
5. 세페파임 (8 mcg/ml) +
화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml)		 6.30 6.740 5.255 4.267 3.84
6. 술박탐 (8 mcg/ml) +
화학식 (I)의 화합물 (4 mcg/ml)		 6.30 6.07 4.43 3.69 3.81
7. 이미페넴 (8 mcg/ml) 6.30 8.079 8.703 8.176 8.38
표 1-3에서 제공된 결과는 놀랍게도, 아시네토박터 바우마니 (A. baumannii)의 고도로 내성 균주에 대항하여, 세페파임 또는 술박탐에서 선택되는 베타 락탐 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 조합에 대한 강력한 항균 활성을 명확하게 보여준다. 세페파임, 술박탐 및 화학식 (I)의 화합물 단독은 이들 내성 세균 균주에 대항하여 무효한 것으로 밝혀졌다. 하지만, 세페파임 및 화학식 (I)의 화합물, 그리고 술박탐 및 화학식 (I)의 화합물의 조합은 카르바페넴 가수분해 옥사실리나아제 효소를 생산하는 고도로 내성 세균 균주에 대항하여 특이하고 예상치 못한 상승적 항균 효과를 전시하였다. 따라서, 본 발명에 따른 조합은 고도로 내성 세균 균주를 저해함에 있어서 엄청난 유익한 효과를 갖고, 이런 병원체에 의해 유발된 감염의 치료에서 주목할 만한 치료적 진전을 증명한다.

Claims (25)

  1. 다음을 포함하는 제약학적 조성물: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체:
    [화학식 I]
    Figure pct00004
  2. 활성 성분을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 상기 활성 성분은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00005
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 조성물 내에, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 조성물 내에, 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 청구항 1 또는 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물은 조성물 내에, 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중에서 어느 한 항에 있어서, 다음의 양 중에서 임의의 한 가지에서 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물: (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체:

    (i) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (ii) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (iii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (iv) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (v) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (vi) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (vii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (ix) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (x) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물; 또는

    (xi) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 중에서 한 가지인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:

    (a) "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피롤리딘-3-카르보닐]-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (b) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (c) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (d) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-의 나트륨 염" 또는 이의 입체이성질체; 또는

    (e) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-의 칼륨 염" 또는 이의 입체이성질체.
  8. 청구항 1 내지 7 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물이 조성물 내에 혼합물로서 또는 별개의 성분으로서 존재하도록 하는 약형으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물이 조성물 내에 별개의 성분으로서 존재하도록 하는 약형으로 조제되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 분말 또는 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 조성물은 경구 또는 비경구 투여에서 이용을 위한 양립성 재구성 희석제의 첨가에 의해 재구성될 수 있는 분말 또는 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물은 투여에 앞서, 양립성 희석제로 희석될 수 있는 동결된 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중에서 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 9에 있어서, 세균 감염의 치료 또는 예방에서 이용되고, 여기서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1 내지 12 중에서 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 개체에서 세균 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 감염은 하나 또는 그 이상의 베타 락타마아제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발되고, 여기서 상기 방법은 청구항 1 내지 12 중에서 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 개체에서 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 (a) 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 (b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 효과량을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00006
  18. 청구항 17에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 17 또는 18에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 17 또는 18에 있어서, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물은 약 0.01 그램 내지 약 10 그램의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 17 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물, 그리고 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 다음의 양 중에서 임의의 한 가지에서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법:

    (i) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (ii) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (iii) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 0.5 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (iv) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (v) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (vi) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (vii) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 1 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (viii) 약 0.25 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (ix) 약 0.5 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물;

    (x) 약 1 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물; 또는

    (xi) 약 2 그램의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체, 그리고 약 2 그램의 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물.
  22. 청구항 17 내지 21 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체는 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 17 내지 22 중에서 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 중에서 한 가지인 것을 특징으로 하는 방법:

    (a) "트랜스-황산 모노-[2-(N'-[(R)-피롤리딘-3-카르보닐]-히드라지노카르보닐)-7-옥소-1,6-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일] 에스테르" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (b) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (2S,5R)-" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (c) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-" 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체;

    (d) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-의 나트륨 염" 또는 이의 입체이성질체; 또는

    (e) "1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산, 7-옥소-6-(술폭시)-, 2-[2-[(3R)-3-피롤리디닐 카르보닐]히드라지드], (1R,2S,5R)-의 칼륨 염" 또는 이의 입체이성질체.
  24. 개체에서 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 항균적 유용성을 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체를 공동투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00007
  25. 청구항 24에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 유도체의 양은 세페파임, 술박탐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 유도체에서 선택되는 베타 락탐 화합물의 그램당 약 0.25 그램 내지 약 4 그램인 것을 특징으로 하는 방법.
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