JP2019116508A - 抗菌剤を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月22日に出願された、インド特許出願第3309/MUM/2013号に対する優先権を主張し、この開示は、本明細書に完全に書き換えられたものとして、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
(a)(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−(3−ピペリジニルカルボニル)ヒドラジド]、
(b)(2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3S)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]、
(c)(2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−(3−ピペリジニルカルボニル)ヒドラジド]、及び
(d)(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]
が挙げられる。
(i)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(ii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iii)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iv)約0.25グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(v)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vi)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは (viii)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約0.5グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで、投与することを含む。
大腸菌、肺炎桿菌(K.pneumonia)、及び緑膿菌(P.aeruginosa)の高度耐性株に対する、セフェピム、メロペネム、コリスチン、アミカシン、及び式(I)の化合物の抗菌活性の結果は、表1に掲げられる。これからわかるように、(MICが16〜64mcg/mlである)セフェピム、メロペネム及びアミカシンは、大腸菌、肺炎桿菌及び緑膿菌の耐性株に対して効果がないように見えた。データからわかるように、実験のために選択された菌株は、高度耐性であり、一市販薬剤である、(MICが0.5〜2mcg/mlである)コリスチンによってのみ阻害することができた。しかし、驚くべきことに、(MICが0.1〜0.5mcg/mlである)式(I)の化合物は、大腸菌及び肺炎桿菌のほとんどの株に対して、有意な抗菌活性を示したことがわかった。式(I)の化合物は、大腸菌及び肺炎桿菌のほとんどの耐性株に対して、コリスチンよりも良好な抗菌活性を示した。更に、セフェピム、メロペネム、及びアミカシンと比較して、式(I)の化合物は、緑膿菌の耐性株に対して、強化された抗菌活性を示した。
大腸菌、肺炎桿菌、及び緑膿菌の高度耐性株に対する、セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせの抗菌活性の結果は、表2に掲げられる。これからわかるように、表2のデータにより、セフェピムのMIC値が、(8mcg/mlの)式(I)の化合物の存在下で、有意に低下したことが認められた。セフェピムのMIC値は、(8mcg/mlの)式(I)の化合物の存在下で、16〜64mcg/mlから約0.015〜1mcg/mlに減少した。(4mcg/mlの)アビバクタム(avibactam)の存在下での、セフタジジムのMIC値をも調査し、セフタジジムのMIC値が非常に高かった(ほとんどの場合において、16mcg/mlを超える)ことがわかる。セフタジジム及びアビバクタムと比較して、セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせのMIC値が低くなり、それらの強い抗菌活性が認められた。
メタロβ−ラクタマーゼ[SHV、TEM、NDM−1]を産生する、肺炎桿菌B88の臨床分離株に対する、(単独の及び互いに組み合わせた)セフェピム及び式(I)の化合物の抗菌活性の結果は、表3に掲げられる。表3のデータからわかるように、セフェピム、メロペネム、及び式(I)の化合物を、(8mcg/mlの濃度で)単独で用いた場合、6時間後に、細菌数の低減は観察されなかった。しかし、驚くべきことに、(それぞれ8mcg/mlの)セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせは、6時間後に、6.18から2.64LogCFU/mlに、細菌数を減少させることができた。従って、セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせは、肺炎桿菌B88対し、強化された抗菌活性を示した。
メタロβ−ラクタマーゼ[SHV、TEM、NDM−1]を産生する、肺炎桿菌S48の臨床分離株に対する、(単独の及び互いに組み合わせた)セフェピム及び式(I)の化合物の抗菌活性の結果は、表4に掲げられる。表4のデータからわかるように、セフェピム、イミペネム、又は式(I)の化合物を、(8mcg/mlの濃度で)単独で用いた場合、6時間後に、細菌数の低減は観察されなかった。しかし、驚くべきことに、(それぞれ8mcg/mlの)セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせは、6時間後に、6.84から3.83LogCFU/mlに、細菌数を減少させることができた。従って、セフェピム及び式(I)の化合物の組み合わせは、肺炎桿菌S48対して、強化された抗菌活性を示した。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕(a)セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び(b)式(I):
の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物。
〔2〕式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムの量で前記組成物中に存在する、前記〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で前記組成物中に存在する、前記〔1〕又は〔2〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔4〕セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で前記組成物中に存在する、前記〔1〕又は〔2〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔5〕(a)セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び(b)式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、以下の量:
(i)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(ii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iii)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iv)約0.25グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(v)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vi)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは (viii)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約0.5グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで含む、前記〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔6〕式(I)の化合物が、「トランス−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔7〕式(I)の化合物が、「(2S,5R)−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔8〕式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」である、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔9〕式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔10〕前記組成物が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、混合薬として又は別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔11〕前記組成物が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕前記組成物が、散剤又は液剤の形態をとる、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔13〕前記組成物が、非経口投与に用いられる、相溶性のある再構成希釈剤を添加することにより再構成可能な、散剤又は液剤の形態をとる、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕細菌感染症の治療又は予防に用いられる、前記〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の医薬組成物。
〔15〕細菌感染症の治療又は予防に用いられ、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、前記〔11〕に記載の医薬組成物。
〔16〕対象において細菌感染症を予防又は治療するための方法であって、前記方法が、前記〔1〕〜〔13〕のいずれか一項に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
〔17〕対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、前記〔11〕に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含み、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、前記方法。
〔18〕対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、有効量の(a)セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び(b)式(I):
の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
〔19〕投与される式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムである、前記〔18〕に記載の方法。
〔20〕式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で投与される、前記〔18〕又は〔19〕のいずれか一項に記載の方法。
〔21〕セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で投与される、前記〔18〕又は〔19〕のいずれか一項に記載の方法。
〔22〕セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、以下の量:
(i)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(ii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iii)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iv)約0.25グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(v)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vi)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは (viii)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約0.5グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで投与される、前記〔18〕〜〔21〕のいずれか一項に記載の方法。
〔23〕式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、前記〔18〕〜〔22〕のいずれか一項に記載の方法。
〔24〕式(I)の化合物が、「トランス−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、前記〔18〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
〔25〕式(I)の化合物が、「(2S,5R)−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、前記〔18〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
〔26〕式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」である、前記〔18〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
〔27〕式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、前記〔18〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の方法。
〔28〕対象において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の抗菌効果を増大させるための方法であって、前記方法が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体と、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を同時投与することを含む、前記方法。
〔29〕投与される式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムである、前記〔28〕に記載の方法。
Claims (29)
- 式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項1又は2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で前記組成物中に存在する、請求項1又は2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び(b)式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体を、以下の量:
(i)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(ii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iii)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iv)約0.25グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(v)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vi)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは (viii)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約0.5グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 式(I)の化合物が、「トランス−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、「(2S,5R)−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、混合薬として又は別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及びセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、別々の構成成分として前記組成物中に存在するような剤形に処方される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、散剤又は液剤の形態をとる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口投与に用いられる、相溶性のある再構成希釈剤を添加することにより再構成可能な、散剤又は液剤の形態をとる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症の治療又は予防に用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症の治療又は予防に用いられ、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 対象において細菌感染症を予防又は治療するための方法であって、前記方法が、請求項1〜13のいずれか一項に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象において細菌感染症を治療又は予防するための方法であって、前記方法が、請求項11に記載の有効量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含み、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体がセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、前記方法。
- 投与される式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムである、請求項18に記載の方法。
- 式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で投与される、請求項18又は19のいずれか一項に記載の方法。
- セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体が、約0.01グラムから約10グラムの量で投与される、請求項18又は19のいずれか一項に記載の方法。
- セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、及び式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、以下の量:
(i)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(ii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iii)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約2グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(iv)約0.25グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(v)約0.5グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vi)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
(vii)約2グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約1グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、あるいは (viii)約1グラムの式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体、及び約0.5グラムのセフェピム又はその薬学的に許容される誘導体、
のいずれかで投与される、請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の投与前に、投与後に、又は投与と同時に投与される、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、「トランス−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、「(2S,5R)−硫酸モノ−[2−(N’−[(R)−ピペリジン−3−カルボニル]−ヒドラジノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]エステル」である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」である、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、「(1R,2S,5R)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸,7−オキソ−6−(スルホオキシ)−,2−[2−[(3R)−3−ピペリジニルカルボニル]ヒドラジド]」のナトリウム又はカリウム塩として存在する、請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体の抗菌効果を増大させるための方法であって、前記方法が、式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体と、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体を同時投与することを含む、前記方法。
- 投与される式(I)の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される誘導体の量が、セフェピム又はその薬学的に許容される誘導体1グラム当たり約0.25グラムから約4グラムである、請求項28に記載の方法。
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