KR20160122269A - 헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents

헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식I로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 약물 조성물을 제공하며 이는 중추신경계통의 질환을 예방 과/또는 치료하는 약물제조에 있어서의 용도를 제공한다.

Description

헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법과 용도{HETEROCYCLIC COMPOUNDS, AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 약물화학 분야에 속한다. 구체적으로 본 발명은 화학식 I로 표시되는 한 부류의 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 약물 조성물을 제공하며 이는 중추신경계통질환의 약물을 제조함에 있어서의 용도에 관한 것이다.
정신병은 주로 행위, 심리활동의 혼란으로 표현되는 한 부류의 신경계통질환이고 그 임상표현은 정신활동이 정상이 아닌 것이며, 구체적인 표현은 지각능력(perception), 사유력, 주의력, 기억력, 정동(emotion), 행위와 의지 지능 및 의식 등 방면에서의 부동한 정도의 장애이다.
중추신경계통의 복잡성으로 인해 기존의 항정신병 약물은 여전히 각자의 제한성이 있다. 예를 들면 임상에서 주요 우울 장애(MDD), 불안 신경증(anxiety neurosis)을 치료하는 약물의 효과가 느리고 약효가 좋지 않으며; 기존의 항 정신분열병 약물은 여전히 음성증상 및 인지 기능 손상을 잘 개선할 수 없거나 또는 추체외로 반응(EPS: Extrapyramidal Symptom), 대사장애 등 부작용이 있다. 따라서 여전히 치료효과가 좋고 부작용이 낮으며 치료상 스펙트럼(Therapeutic spectrum)이 넓은 신규 항 정신병 약물을 찾을 필요가 있다.
도파민 시스템은 운동, 정동, 보상, 인지 등 생리 과정을 조절하고 5-하이드록시트립타민(5-HT)도 체온조절, 정서 활동, 통각(sense of pain), 수면-각성(awakening) 등 다양한 생리 기능의 조절에 참여한다. 따라서 기존의 중추신경계통 분야의 약물의 대부분은 도파민, 5-HT 등 중추신경계통 신경전달물질의 조절과 관련이 있다.
D2길항제는 전형적인 항 정신병 약물이며 실면의 치료에도 이용된다. 5-H2A수용체의 길항 작용은 EPS를 감소시키므로 음성증상을 개선시키고, 인지적 결함(cognitive defect)을 개선시키며, 우울 증상을 개선시키고, 불안과 실면을 개선시키는 작용이 있다(European Journal of Pharmacology, 2000, 407:39-46). 그러나 단순적인 D2길항제 또는 D2길항/5-HT2A길항제에는 여전히 부동한 정도의 부작용이 있다.
5-H1A수용체 효능제(receptor agonist)는 주요우울장애, 불안과 우울함의 치료, 정신분열병 환자의 음성 증상 및 인지 기능 등을 개선하는 면에서 우수한 임상 응용 전망을 보였다(CNS Drugs, 2013 Sep, 27:703-16). 예을 들면 5-H1A수용체 효능제 BAY-3702는 모형동물(animal model)에서 신경 보호, 항 불안 작용 및 항 우울 작용이 있고(European Journal of Pharmacology, 1998, 357:1-8); 제피론(Gepirone)은 모종 원발성 우울성 질환, 예를 들면 주요우울장애, 내인성 우울증(endogenous depression), 비전형 우울증(atypical depression)을 개선하는데 사용될 수 있으며(US4771053), 부스피론(Buspirone)은 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)와 관련되는 각종 질환을 치료할 수 있고, 또한 D2수용체 효능제와 5-HT1A수용체 효능제의 연합사용은 ADHD와 파킨슨병을 유효적으로 치료할 수 있으며(WO200016777A), 익사베필론(Ixabepilone)은 기억력을 개선함으로써 알츠하이머병과 파킨슨병의 인지력 감퇴를 유효적으로 치료할 수 있다(US5824680).
도파민 수용체 부분 효능제는 정신분열병의 양성증상, 음성증상, 불안 우울, 인지 결함을 개선시킬 수 있으며 D2길항제로 인한 혈청 프로락틴의 상승, D2길항제/5-HT1A길항제에 인한 체중 증가, 대사 이상 등 부작용이 적고 안전하고 내성(toleration)이 우수하다.
따라서 DA/5-HT 멀티 타겟 작용 (multi target effect) 의 약물은 뇌안의 다종 수용체의 평형 및 DA/5-HT시스템을 더욱 잘 조절함에 있어서 유리하여 중추신경계통 분야의 질환을 치료하게 된다. 본 발명은5-HT2A 및/또는 D2수용체 및/또는 5-HT1A 멀티 타겟 작용 활성을 갖는 한 부류의 화합물을 제공하여 중추신경계통 질환, 특히는 우울증, 조울증(manic depressive illness), 정신분열병(schizophrenia), 불안신경증(anxiety disorders), 공포증(phobia), 자폐증(autism), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 양극성 정동장애(Bipolar affective disorder), 히스테리(hysteria), 강박장애(Obsessive-compulsive disorder), 과잉운동증(hyperkinetic syndrome) 등 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 5-하이드록시트립타민2A(5-HT2A) 수용체에 대해 길항 작용이 있고 및/또는 도파민 D2수용체 및/또는5-하이드록시트립타민1A(5-HT1A) 수용체에 대해 모두 우수한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 하나의 목적은 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 중추신경계통 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 치료유효량의 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면 하기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
그중, A, B및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, A가 N인 경우, D도 동시에 N이며;
Figure pct00002
는 단일 결합(single bond) 또는 이중 결합(double bond)을 표시하고;
E는 CH, N 또는 C이고; E가 CH 또는 N인 경우, E와 연결되는
Figure pct00003
는 단일 결합을 표시하고; E가 C인 경우, E와 연결되는
Figure pct00004
는 이중 결합을 표시하며;
R1은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기(mercapto group), 옥소(oxo), 티옥소(thioxo)(=S), C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, C1~C6알킬티오(alkylthio), C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, 니트로, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, 히드록시C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C1~C6알카노일(alkanoyl), 할로C1~C6알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(amino formyl)(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C6알킬, C1~C6알킬술포닐(alkyl sulfonyl), 할로C1~C6알킬술포닐, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬 또는 C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이고; R1은 바람직하게 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기, 옥소(=O), 티옥소(=S), C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, 니트로, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C4알킬, 히드록시C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C4알킬, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬 또는 C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이고; R1은 더욱 바람직하게 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메르캅토기, 옥소(=O), 티옥소(=S), 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SCH3, -SCH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 니트로, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -SO2CH3, -SO2CF3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe 또는 -CH2CONMe2에서 선택되는 치환기이며;
R2는 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, C1~C6알킬티오, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, 니트로, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, 히드록시C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C1~C6알카노일, 할로C1~C6알카노일, 설포기(sulfonic group)(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C6알킬, C1~C6알킬술포닐, 할로C1~C6알킬술포닐, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬 또는 C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이며; R2는 바람직하게 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기, C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, 니트로, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 히드록시C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C4알킬, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, 아미노C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬 또는 C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이며; R2는 더욱 바람직하게 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메르캅토기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SCH3, -SCH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 니트로, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, 설포기(-SO2OH) , 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -SO2CH3, -SO2CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe 또는-CH2CONMe2에서 선택되는 치환기이고;
R3은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시 또는 C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이고; 바람직하게 수소이거나 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시 또는 C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이며; 더욱 바람직하게 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시, 메틸 또는에틸에서 선택되는 치환기이고;
L는 존재하지 않거나 또는 C1~C5알킬렌(예를 들면 C1알킬렌, C2알킬렌, C3알킬렌, C4알킬렌, C5알킬렌)이고, L가 C1~C5알킬렌인 경우, 해당 알킬렌은 필수적으로 1개 또는 다수개의 히드록시, C1~C6알콕시와 옥소 그룹(O=)에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며, 바람직하게 L는 존재하지 않거나 또는 C1~C4알킬렌이고, 해당 알킬렌은 필수적으로 1개 또는 다수개의 히드록시, C1~C6알콕시와 옥소 그룹(O=)에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
G고리는 단일환 헤테로사이클릴 또는 이중환 헤테로사이클릴이고, 상기 이중환 헤테로사이클릴은 벤조 단일환 헤테로사이클릴, 시클로알킬-단일환 헤테로사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴-단일환 헤테로사이클릴이고, 그중, 상기 단일환 헤테로사이클릴에는 적어도 하나의 N, S, 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하며, 바람직하게 3~10원 단일환 헤테로사이클릴, 벤조[3~10원 단일환 헤테로사이클릴], [C3-C10시클로알킬]-[3~10원 단일환 헤테로사이클릴]과 [3~10원 단일환 헤테로사이클릴]-[3~10원 단일환 헤테로사이클릴]이고; 더욱 바람직하게 5~7원 단일환 헤테로사이클릴, 벤조[5~7원 단일환 헤테로사이클릴], [C5-C7시클로알킬]-[5~7원 단일환 헤테로사이클릴]과 [5~7원 단일환 헤테로사이클릴]-[5~7원 단일환 헤테로사이클릴]이고; 더욱 바람직하게 푸릴, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 디히드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 디히드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 디히드로이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라지닐, 디히드로피라지닐, 테트라히드로피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
G고리와 L의 연결방식은 G고리의 탄소원자를 통하여 L와 서로 연결되고;
또한, G고리는 필수적으로 1개 또는 다수개의 동일하거나 부동한 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
상기 G고리의 치환기는 할로겐, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 아지도(azido), C1~C6알카노일(alkanoyl), 할로C1~C6알카노일, C2~C6알케닐, C2~C6알키닐, 카르복실C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C2~C6알케녹시(alkenoxy), C2~C6알키닐옥시, 아미노포르밀(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실, 히드록시C1~C6알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), C1~C6알킬티오, C1~C6알킬술포닐, 할로C1~C6알킬술포닐, 설포기(-SO2OH), 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬, C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬C1~C6알킬, C3-C10시클로알킬포름아미도, 푸릴, 티에닐, 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리딜, 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 트리아졸리디닐(triazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리딜(pyridyl), 피페리딜(piperidyl), 피리미딜(pyrimidyl), 이미다졸릴(imidazolyl), C3-C10시클로알킬C1~C6알콕시, 푸릴C1~C6알킬, 푸릴C1~C6알콕시, 티에닐C1~C6알킬, 티에닐C1~C6알콕시, 피롤릴C1~C6알킬, 피롤릴C1~C6알콕시, 피롤리딜C1~C6알킬, 피롤리딜C1~C6알콕시, 피라졸릴C1~C6알킬, 피라졸릴C1~C6알콕시, 트리아졸릴C1~C6알킬, 트리아졸릴C1~C6알콕시, 티아졸릴C1~C6알킬, 티아졸릴C1~C6알콕시, 이소티아졸릴C1~C6알킬, 이소티아졸릴C1~C6알콕시, 옥사졸릴C1~C6알킬, 옥사졸릴C1~C6알콕시, 이소옥사졸릴C1~C6알킬, 이소옥사졸릴C1~C6알콕시, 피라지닐C1~C6알킬, 피라지닐C1~C6알콕시, 피리다지닐C1~C6알킬, 피리다지닐C1~C6알콕시, 피리딜C1~C6알킬, 피리딜C1~C6알콕시, 피리미딜C1~C6알킬, 피리미딜C1~C6알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐(benzenesulfonyl), 페닐C1~C6알킬, 페닐C1~C6알콕시, 페닐C1~C6알카노일 또는 페닐C1~C6알카노일옥시이고; 상기 C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬C1~C6알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C10시클로알킬C1~C6알콕시, 푸릴C1~C6알킬, 푸릴C1~C6알콕시, 티에닐C1~C6알킬, 티에닐C1~C6알콕시, 피롤릴C1~C6알킬, 피롤릴C1~C6알콕시, 피롤리딜C1~C6알킬, 피롤리딜C1~C6알콕시, 피라졸릴C1~C6알킬, 피라졸릴C1~C6알콕시, 트리아졸릴C1~C6알킬, 트리아졸릴C1~C6알콕시, 티아졸릴C1~C6알킬, 티아졸릴C1~C6알콕시, 이소티아졸릴C1~C6알킬, 이소티아졸릴C1~C6알콕시, 옥사졸릴C1~C6알킬, 옥사졸릴C1~C6알콕시, 이소옥사졸릴C1~C6알킬, 이소옥사졸릴C1~C6알콕시, 피라지닐C1~C6알킬, 피라지닐C1~C6알콕시, 피리다지닐C1~C6알킬, 피리다지닐C1~C6알콕시, 피리딜C1~C6알킬, 피리딜C1~C6알콕시, 피리미딜C1~C6알킬, 피리미딜C1~C6알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C6알킬, 페닐C1~C6알콕시, 페닐C1~C6알카노일과 페닐C1~C6알카노일옥시는 필수적으로 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 할로C1~C6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1~C6알카노일, 할로C1~C6알카노일, 아미노포르밀 또는 카르복실에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며; 바람직하게 상기 G고리의 치환기는 할로겐, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 아지도, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, 카르복실C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C2~C4알케녹시, C2~C4알키닐옥시, 아미노포르밀(-CONH2) , C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실, 히드록시C1~C4알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), C1~C4알킬티오, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, 설포기(-SO2OH), 알데히드기, 아미노C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1~C4알킬, C3-C7시클로알킬포름아미도, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C7시클로알킬C1~C4알콕시, 푸릴C1~C4알킬, 푸릴C1~C4알콕시, 티에닐C1~C4알킬, 티에닐C1~C4알콕시, 피롤릴C1~C4알킬, 피롤릴C1~C4알콕시, 피롤리딜C1~C4알킬, 피롤리딜C1~C4알콕시, 피라졸릴C1~C4알킬, 피라졸릴C1~C4알콕시, 트리아졸릴C1~C4알킬, 트리아졸릴C1~C4알콕시, 티아졸릴C1~C4알킬, 티아졸릴C1~C4알콕시, 이소티아졸릴C1~C4알킬, 이소티아졸릴C1~C4알콕시, 옥사졸릴C1~C4알킬, 옥사졸릴C1~C4알콕시, 이소옥사졸릴C1~C4알킬, 이소옥사졸릴C1~C4알콕시, 피라지닐C1~C4알킬, 피라지닐C1~4알콕시, 피리다지닐C1~C4알킬, 피리다지닐C1~C4알콕시, 피리딜C1~C4알킬, 피리딜C1~C4알콕시, 피리미딜C1~C4알킬, 피리미딜C1~C4알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C4알킬, 페닐C1~C4알콕시, 페닐C1~C4알카노일 또는 페닐C1~C4알카노일옥시이고; 상기 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1~C4알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C7시클로알킬C1~C4알콕시, 푸릴C1~C4알킬, 푸릴C1~C4알콕시, 티에닐C1~C4알킬, 티에닐C1~C4알콕시, 피롤릴C1~C4알킬, 피롤릴C1~C4알콕시, 피롤리딜C1~C4알킬, 피롤리딜C1~C4알콕시, 피라졸릴C1~C4알킬, 피라졸릴C1~C4알콕시, 트리아졸릴C1~C4알킬, 트리아졸릴C1~C4알콕시, 티아졸릴C1~C4알킬, 티아졸릴C1~C4알콕시, 이소티아졸릴C1~C4알킬, 이소티아졸릴C1~C4알콕시, 옥사졸릴C1~C4알킬, 옥사졸릴C1~C4알콕시, 이소옥사졸릴C1~C4알킬, 이소옥사졸릴C1~C4알콕시, 피라지닐C1~C4알킬, 피라지닐C1~4알콕시, 피리다지닐C1~C4알킬, 피리다지닐C1~C4알콕시, 피리딜C1~C4알킬, 피리딜C1~C4알콕시, 피리미딜C1~C4알킬, 피리미딜C1~C4알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C4알킬, 페닐C1~C4알콕시, 페닐C1~C4알카노일과 페닐C1~C4알카노일옥시는 필수적으로 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, C1~C4알콕시, C1~C4알콕시카르보닐, 할로C1~C4알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 아미노포르밀 또는 카르복실에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니고; 더 바람직하게 상기 G고리의 치환기는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 아지도, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CN, -CH2CH2CN, 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, 카르복실, -CH2OH, -CH2CH2OH, 옥소(=O) , 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CF3, 설포기(-SO2OH) , 알데히드기, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NHEt, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NEt2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe, -CH2CONMe2, -CH2CONHEt, -CH2CONEt2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CONHMe, -CH2CH2CONMe2, -CH2CH2CONHEt, -CH2CH2CONEt2, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -OCH2Ph, -OCH2CH2Ph, -COPh, -COCH2Ph 또는 -CH2Ph(OMe)2이며;
조건은 1)1-[2-[4-(2-시아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1-피페라지닐]에틸]-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-6-포름아미드; 2)1-[2-[4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1-피페라지닐]에틸]-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-6-포름아미드; 3)6-에틸-4-[4-[2-(2-티에닐)에틸]-1-피페라지닐]-티에노[2,3-d]피리미딘; 4)6-[2-[4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1-피페라지닐]에틸]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온; 5)5-(3-(4-(6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-3-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(5-(3-(4-(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-3-(thiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazole); 6)5-(3-(4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(5-(3-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole) 화합물을 포함하지 않는 것이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물 중에서
Figure pct00016
는
Figure pct00017
Figure pct00018
이고; 바람직하게
Figure pct00019
는
Figure pct00020
이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기 화합물로부터 선택되며,
Figure pct00021
Figure pct00022
더욱 바람직하게, 본 발명의 상기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물은 하기 화합물로부터 선택되고,
Figure pct00023
그중, R1, R2, R3, L와 G고리는 상기에서 정의된 바와 같고 상기 바람직한 내용과 같다.
화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 제일 바람직하게는 하기에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
(1)6-클로로-5-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(2)3-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(3)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(4)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(4a)(+)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(4b)(-)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(5)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[1,2-a]피리미딘-4,9-디온;
(6)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2,9-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(7)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(8)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(9)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(10)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(11)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(12)7-(5-(4-(2-클로로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(13)7-(5-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(14)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(15)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로인돌린-2-온;
(16)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7-디히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(17)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-(벤질옥시)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(18)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(19)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(20)9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(21)2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(22)7-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(23)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(24)6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
(25)7-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(26)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4-메틸티아졸;
(27)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(28)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9,9-디플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(29)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
(30)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;
(31)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온;
(32)7-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(33)7-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(34)6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
(35)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
(36)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(37)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-6-클로로-인돌린-2-온;
(38)4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(39)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(40)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온;
(41)9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(42)6-클로로-5-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(43)7-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(44)7-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2(1H)-온;
(45)7-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(46)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌;
(47)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(48)5-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)인돌린-2-온;
(49)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
(50)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(51)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
(52)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-클로로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(53)5-(2-(4- (벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-티오케톤;
(54)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-티오케톤;
(55)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온;
(56)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)피리미딘-4(3H)-온;
(57)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(58)2-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(59)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸;
(60)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
(61)N-(7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(62)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
(63)N-(5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(64)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(65)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(66)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-7-플루오로-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(67)7-(2-(4-(3-메틸벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(68)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(69)4-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(70)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(71)7-(5-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(72)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(73)1-(벤조[b]티오펜-4-일)-4-((2,3-디히드로벤조[1,4]다이옥신-2-일)메틸)피페라진;
(74)6-(4-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(75)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(76)N-(6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(77)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(78)6-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(79)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(80)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
(81)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2]티아진;
(82)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(83)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(84)5-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(85)7-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(86)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(87)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(88)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(89)6-(2-(4-(2-메톡시벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(90)3-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(91)7-(2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(92)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(93)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)- 1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(94)6-플루오로-5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(95)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-플루오로인돌린-2-온;
(96)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-벤질-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
(97)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(98)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(99)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(100)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(101)5-(4-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)인돌린-2-온;
(102)7-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(103)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-6,7-二메톡시-4H-크로멘-4-온;
(104)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(105)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-인돌;
(106)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-5-메톡시-1H-인돌;
(107)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-5-메톡시-1H-인돌;
(108)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(109)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(110)1-아세틸-3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
(111)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(112)5-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)인돌린-2-온;
(113)6-클로로-5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
(114)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4-메틸-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(115)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(116)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
(117)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
(118)N-(5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(119)N-(7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(120)4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
(121)N-(4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(122)7-(2-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(123)3-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1H-인돌;
(124)1-(3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-1-일)에탄온;
(125)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-토실-1H-인돌-5-카르보니트릴( 3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-1-tosyl-1H-indole-5-carbonitrile);
(126)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1-토실-1H-인돌-5-카르보니트릴( 3-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-1-tosyl-1H-indole-5-carbonitrile);
(127)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(4-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
(128)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
(129)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
(130)6-(2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(131)3-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
(132)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(133)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-티오케톤;
(134)(3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)테트라히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온;
(135)(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
(136)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일벤조에이트;
(137)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(138)1-(벤조[b]티오펜-4-일)-4-(4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부틸)피페라진;
(139)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-8-플루오로-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(140)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
(141)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(142)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
(143)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)인돌린-2-온;
(144)8-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-메톡시에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(145)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
(146)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
(147)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
(148)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(149)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)발레릴)퀴놀린-2(1H)-온;
(150)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시펜틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(151)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)발레릴)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
(152)N-(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)시클로펜탄아마이드;
(153)N-(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
(154)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민.
본 발명은 화학식 I으로 표시되는 한 부류의 헤테로고리 화합물의 제조방법을 제공하고 상기 제조방법은 하기 방법1~5중의 하나에 따라 진행될 수 있다.
방법1: 화학식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III)으로표시되는 화합물 또는 이의 염이 N-알킬화 반응하고 반응식1에 표시한 바와 같으며;
Figure pct00024
그중, G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와 R3은 상기 내용에서 정의된 바와 같고 상기 바람직한 내용과 같다.
X는 할로겐, C1~C6알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시와 같은 이탈기를 표시하고; 상기 C1~C6알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시는 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 니트로, 히드록시, 아미노와 C1~C6알카노일로부터 선택되는 그룹에 의해 더 치환될 수 있으나 필수적인 것이 아니고; X는 바람직하게 할로겐, C1~C4알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시이고; 상기 C1~C4알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시는 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 니트로, 히드록시, 아미노와 C1~C4알카노일로부터 선택되는 그룹에 의해 더 치환될 수 있으나 필수적인 것이 아니고; X는 가장 바람직하게 염소, 브롬, 메실옥시, 트리플루오로메실옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시, 메틸페닐술포닐옥시, 니트로페닐술포닐옥시, 아미노페닐술포닐옥시, 클로로페닐술포닐옥시, 브로모페닐술포닐옥시 및 메톡시페닐술포닐옥시이다.
화학식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염 사이의 N-알킬화 반응은 용매가 없는 조건에서 진행되는 것이고, 혹은 염기가 있거나 없는 용매에서 진행되는 것이다. 상기 용매는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 니트로벤젠, 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜과 같은 알콜류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 4-메틸-2-펜타논과 같은 케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 아세테이트, 에틸 포메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르류; 디메틸 술폭사이드, 아세토니트릴과 같은 기타류; 또는 상기 용매의 혼합물을 포함한다.
상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 선택될 수 있고 무기 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬과 같은 금속 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산세슘, 탄산 리튬과 같은 탄산 알칼리; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소화물; 칼륨, 나트륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 기타를 포함하고; 유기 염기는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 아세트산나트륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 디에틸아민, 피리미딘, 퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모폴린, 디메틸아닐린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO)을 포함한다. 이런 염기는 단독으로 사용하거나 2종 이상을 연합하여 사용할 수 있다.
필요하면 요드화 칼륨과 요드화 나트륨 등 알칼리 금속 요드화물을 반응 촉진제로 첨가하여 상기 반응을 진행할 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 200℃에서 진행하고 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 진행하며 반응은 통상적으로 약 1~30시간, 바람직하게는 5~20시간 내에 완성한다.
방법2: 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(V)으로표시되는 화합물 또는 이의 염이 공액 반응하고 반응식2에 표시한 바와 같으며;
Figure pct00025
그중, G고리, L, A, B, D, R1, R2와 R3의 정의는 상기 내용에서 정의된 바와 같고 상기 바람직한 내용과 같으며, E1은 질소 원자를 표시하며; X1는 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시를 표시하고; 바람직하게는 브롬, 요오드, 염소 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시이고;
상기 공액 반응은 팔라듐의 촉매 작용과 염기의 존재하에서 진행되고 얻은 식(Ia)의 화합물은 식(I)의 화합물의 하나의 특수예이다.
상기 팔라듐 촉매는 초산 팔라듐(Pd(OAc)2), 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(Bis (triphenylphosphine) palladium(II) chloride)((Ph3P)2PdCl2), 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(bis(benzonitrile) palladium(II) chloride )((PhCN)2PdCl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(Pd(PPh3)4), 비스(트리페닐포스핀팔라듐)아세테이트(bis (triphenylphosphine)palladium acetate)((Ph3P)2Pd(OAc)2), [1,2-비스(디페닐포시피노)에탄]디클로로팔라듐([1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane]dichloropalladium(II))((PdCl2(dppe)2)), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐bis (1,2-bis (diphenylphosphino) ethane) palladium (Pd(dppe)2), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(bis(dibenzylideneacetone)palladium)(Pd(dba)2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(tris(dibenzylideneacetone) dipalladium)(Pd2(dba)3), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]팔라듐 디클로라이드([1,3-bis(diphenylphosphino)propane]palladium dichloride)(PdCl2(dippp))와 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium)(Pd(dppf)Cl2)이고, 상기 염기는 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), 포타슘터셔리부톡사이드(Potassium tert-butoxide), 소듐 tert-부톡시드, 탄산세슘, 인산칼륨, 인산나트륨, 메톡사이드나트륨, 에톡사이드나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 불화칼륨, 불화나트륨, 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF), 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨과 탄산나트륨 중의 1종 또는 다종이다. 상기 반응 용매는 특별한 제한이 없고 반응에 영향주지 않으면 되며 물; 디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; t-부탄올과 같은 알콜류; 아세톤과 같은 케톤류; N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 디메틸 술폭사이드, 아세토니트릴과 같은 기타류 또는 상기 용매의 혼합물을 포함하며, 필요하면, 적합한 리간드를 첨가하여 반응 촉진제로서 상기 반응을 진행할 수 있다. 적합한 리간드는2,2'-디페닐포스피노-1,1'-비나프탈렌(BINAP), 트리-t-부틸포스핀(P(t-Bu)3), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), 2-디시클로헥실포스피노-2',4′',6'-트리이소프로필비페닐(x-phos), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로붕소산염과 트리스(o- 톨릴)포스핀(P(o-tolyl)3)이다.
방법3: 화학식(VI)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 아미드화 반응을 거쳐 화학식(VII)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 얻고, 화학식(VII)화합물 또는 이의 염을 환원제로 처리하고, 화학식 I의 화합물을 얻으며, 반응식3에 표시한 바와 같고;
Figure pct00026
그중, G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와 R3의 정의는 상기 내용에서 정의된 바와 같고 상기 바람직한 내용과 같다.
상기의 아미드화 반응은 하기 두가지 방법에 따라 진행할 수 있다.
첫번째의 아미드화 방법은 촉매가 존재하거나 존재하지 않는 조건하에서 식(VI)의 화합물의 카르복실기가 먼저 활성화된 다음에 식(III)으로 표시되는 화합물과 암모니아분해반응(ammonolysis reaction)을 진행한다. 상기 활성화제는 염화티오닐, 염화옥살릴, 브롬화티오닐(thionyl bromide), 옥시 염화인, 오염화인, 피바로일 클로라이드(pivaloyl chloride), 클로로포름산에틸, 이소 부틸 클로로 포르 메이트(isobutyl chloroformate), 카보닐디이미다졸(CDI), 염화메탄술포닐(Methanesulfonyl chloride), 파라톨루엔술포닐 클로라이드(paratoluensulfonyl chloride), p-니트로벤젠술포닐 클로라이드(p-nitrobenzenesulfonyl chloride)에서 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 촉매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디에틸아닐린, 디메틸아닐린, N-메틸모르포린에서 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 활성화된 카르복실기의 반응 용매에 대해 특별한 한정이 없고 반응에 영향주지 않는 것이면 되며 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 사염화탄소, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드에서 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기의 암모니아분해반응은 염기가 존재하는 조건하에서 적당한 용매에서 진행한다. 상기의 염기는 피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리부틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 메톡사이드나트륨, 에톡사이드나트륨, 포타슘터셔리부톡사이드, 부틸리튬, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU), 수소화나트륨(Sodium hydride), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨과 탄산칼륨에서 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 암모니아분해반응의 반응용매는 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 기타 용매와 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 그중, 상기 방향족 탄화수소계 용매로서, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있고; 상기 에테르계 용매는 예를 들면 테트라히드로푸란(THF), 에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디옥산 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있으며; 상기 할로겐화 탄화수소계 용매는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있고; 상기 기타 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, n-헥산, 시클로 헥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있으나, 본 발명은 상기 용매에 한정되지 않는다. 상기 암모니아분해반응의 반응 온도에 대해 특별한 한정이 없지만 바람직하게는 -30℃~150℃에서, 더욱 바람직하게는 -10℃~120℃사이에서 진행한다. 상기 암모니아분해반응의 반응시간에 대해 특별한 한정이 없지만 바람직하게는 10분~24시간에서 진행한다.
두번째의 아미드화 방법은 축합제를 사용하는 것이고 촉매가 존재하거나 존재하지 않는 조건하에서, 염기가 존재하거나 존재하지 않는 조건하에서 진행한다. 상기 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(N, N'-dicyclohexyl carbodiimide)(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)(EDCl), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(N, N'-diisopropyl carbodiimide)(DIC), (O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TBTU), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-te-tramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트((Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)(BOP)와 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Benzotriazole-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)(PyBOP)로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 촉매는 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리부틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 퀴놀린, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU) 또는1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, DBN) 등으로부터 선택되는 1종 또는 다종일 수 있다. 상기 두번째의 이미드화 방법의 반응 용매는 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 프로필 에테르 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸술폭시드와 같은 기타의 용매; 및 상기 용매의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 그중, 바람직한 반응용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드이다. 상기 두번째의 이미드화 방법의 반응 온도에 대해 특별한 한정이 없고 반응에 영향주지 않으면 된다. 하지만 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃이고 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 50℃이다.
상기 환원제는 보란, 수소/Pd-C, 수소화 알루미늄리튬(Lithium aluminum hydride), 트리아세톡시 수소화 붕소나트륨, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 삼플루오르화붕소, 삼브롬화붕소, 수소화붕소나트륨과 수소화붕소칼륨으로부터 선택되는 1종 또는 다종이다.
방법4: 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 환원성 아민화 반응을 거쳐 화학식 I으로 표시되는 화합물을 얻고 ,반응식4에 표시한 바와 같고;
Figure pct00027
그중, G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와 R3의 정의는 상기 내용에서 정의된 바와 같고 상기 바람직한 내용과 같다. 상기 환원성 아민화 반응은 환원제의 존재하에서 진행되며 상기 환원제는 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 칼륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨(NaBH(OAc)3), 테트라메틸 트리아세톡시 수소화 붕소 암모늄(Tetramethylammonium Triacetoxyborohydride)과 나트륨시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
반응 용매는 물; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜과 같은 알콜류; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등과 같은 아미드류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 아세테이트, 에틸 포메이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드 등과 같은 기타류; 또는 상기 용매의 혼합물을 포함하며; 반응 온도에 대해 한정이 없고 통상적으로 10~100℃, 바람직하게는 20~50℃이며, 반응 시간에 대해 특별한 한정이 없고 통상적으로 1~30시간이다.
방법5:
방법 1~4에 의해 얻은 화학식 I으로 표시되는 화합물이 관능기전환을 진행함으로써 얻으며, 예를 들면 산화 반응, 그리냐르 반응, 가수분해 반응, 플루오르화 반응, 클로로화 반응 또는 티오화 반응 등에 의해 얻는다.
상기 산화 반응은 산화제의 존재 하에서 진행되며 상기 산화제는 Dess-Martin 산화제, 존스시약, Swern시약(DMSO와 염화옥살릴)과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 그리냐르 반응은 그리냐르시약의 존재 하에서 진행되며 상기 그리냐르시약은 메틸 염화 마그네슘, 메틸 브롬화 마그네슘, 메틸 요드화 마그네슘과 에틸 브롬화 마그네슘을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 가수분해 반응은 산 또는 염기의 존재 하에서 진행될 수 있으며 상기 산 또는 염기는 염산, 황산, 수산화 나트륨과 수산화 칼륨을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 플루오르화 반응은 플루오르화 시약의 존재 하에서 진행되며 상기 플루오르화 시약은 (디에틸아미노)3불화유황(DAST), 테트라플루오르화황과 오플루오르화요오드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 클로로화 반응은 클로로화 시약의 존재 하에서 진행되며 상기 클로로화 시약은 염화티오닐, 5염화인과 N-클로로숙신이미드(NCS) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 티오화 반응은 티오화 시약의 존재 하에서 진행되며 상기 티오화 시약은 오황화인(Phosphorus pentasulfide)과 Lawesson's reagent 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VI), 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물은 상업적으로 얻을 수 있는 화합물 또는 기술상에서 이미 알고 있는 방법에 따라 제조되거나 유사 화합물의 합성 방법에 따라 제조된 것이다.
상기 각 반응식 중에서 사용되는 개시 화합물은 적합한 염일 수 있고 상기 적합한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 금속 염과 알칼리토류 금속 염; 피리딘염, 트리에틸아민염 등과 같은 유기염기염; 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등과 같은 무기산염; 포름산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 글리콜레이트, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 사과산염, 구연산염, 타르타르산염, 피크르산염, 글루타민산염, 메실산염과 벤젠설포네이트 등과 같은 유기산염을 포함한다.
또한, 상기 각 반응식 중에서 사용되는 개시 화합물은 용매화물 형식을 포함할 수 있고 예를 들면 수화물, 알콜 화합물 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물 및 이의 입체 이성질체도 마찬가지로 이의 용매화물 형식을 포함하며 예를 들면 수화물, 알콜 화합물 등을 포함하며 상기의 용매화물은 본 발명의 범위에 포함되어 있다.
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물 및 이의 입체 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 적당한 산으로 처리하고 이들을 치료 활성이 있는 비독성 부가염 형식으로 전환시키는 것을 표시한다. 상기 염으로서 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 질산염, 인산염 또는 산식 인산염, 과염소산염, 포름산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 아세토네이트, 글리콜레이트, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 글루타릭산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 사과산염, 구연산염, 타르타르산염, 피크르산염, 글루타민산염, 벤조에이트, 메실산염, 에탄술포닉산염, 벤젠설포네이트, p-톨루엔술포닉산염, 살리실레이트, 아스코베이트, 캄판산염 또는 캄파설폰산염이 있다. 반대로 염기처리로 염의 형식을 유리 알칼리의 형식으로 전환시킬 수도 있다.
상기에서 사용한 '약학적으로 허용 가능한 염'의 용어는 이들의 용매화물도 포함하며 상기의 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함되어 있다. 용매화물의 예로서 수화물, 알콜 화합물이 등이 있다.
각 반응식으로부터 얻은 각 목적 화합물은 하기 방법을 통하여 그를 반응 혼합물로부터 분리시키거나 정제시킬 수 있다. 예를 들면 반응 혼합물이 냉각한 후에 여과, 추출 또는 농축 등 방법을 거쳐 조생성물을 분리해 낸 다음에 칼럼크로마토그래피, 비팅법 또는 재결정법과 같은 상규적인 방법에 의해 정제시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 중추신경계통 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 중추신경계통 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이런 방법은 인류 또는 동물에 상기 본 발명의 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다. 상기 약물 조성물은 중추신경계통 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I으로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약물 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 약물 조성물 중에서 치료 목적에 따라 다종의 약물 제형을 선택할 수 있다. 일반적으로 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 현탁액, 용액, 크림, 연고제, 파우더, 좌제, 에어로졸과 주사제 등을 포함한다.
상기 중추신경계통 질환은 정신분열병; 제어하기 어렵고, 처리하기 어렵거나 만성적인 정신분열병; 정서장애(emotional disturbance); 정신이상(psychotic disorder); 기분장애(mood disorder); I형 양극성 정동장애(bipolar type I affective disorder); II형 양극성 정동장애; 우울증(depressive disorder); 내인성 우울증(endogenous depression); 주우울증(major depression); 제어하기 어려운 우울증; 악렬성 정서 장애; 순환성 정동장애; 공황발작(panic attack); 공황장애(panic disorder); 사회 공포증(social anxiety disorder); 강박장애(OCD) 관련 질환; 충동장애(Impulse disorder); 외상후 스트레스 장애(Post-Traumatic Stress Disorder); 불안신경증(anxiety disorder); 급성 스트레스 장애(Acute stress disorder); 히스테리(hysteria); 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa); 수면장애(sleep disorders); 적응 장애(adjustment disorders); 인지장애(cognitive disorder); 자폐증(autism); 신경성 두통(nerve headache); 조광증(mania); 파킨슨증(parkinsonism); 헌팅턴병(huntington's disease); 알츠하이머병(alzheimer's disease); 각종 치매; 기억장애(dysmnesia); 과잉운동증; 집중력결핍/항진류 질환과 틱장애에서 선택된다.
화학식 I 중의 각 그룹에 대한 정의는 다음과 같다.
할로겐이란 용어는 통상적으로 불소, 염소, 브롬 및 요드를 표시하며 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고 더욱 바람직하게는 불소 또는 브롬이다.
C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬을 표시하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸 또는 n-헥실 등이 있으며 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
할로C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬의 수소원자가 1개 또는 다수개의 같거나 다른 할로겐원자에 의해 치환된 것을 표시하며 예를 들면 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로에틸, 브로모프로필, 2-클로로부틸 또는 펜타플루오로에틸 등이 있다.
C1~C6알콕시는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 표시하며 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜톡시 또는 n-헥실옥시 등이 있다. 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시이다.
할로C1~C6알콕시는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시의 수소 원자가 1개 또는 다수개의 같거나 다른 할로겐 원자에 의해 치환된 것을 표시하고, 예를 들면 -OCF3, -OCH2CH2Cl, -OCHBrCH2Cl 또는 -OCF2CF3 등이 있다.
C1~C6알킬티오은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오을 표시하고 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기, sec-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸티오기 또는 n-헥실티오기 등이 있다. 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기 또는 t-부틸티오기이다.
C2~C6알케닐은 1~3개의 이중결합과 2~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 알킬을 표시하며 시스형(Cis configuration)도 포함하고 트랜스형도 포함한다. 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 3,3-디메틸-1-프로페닐 또는 2-에틸-1-프로페닐 등이 있다.
C2~C6알키닐은 2~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐을 표시하며 예를 들면 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐 또는 2-헥시닐 등이 있다.
페닐C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화알킬의 1개 탄소원자와 페닐의 탄소원자가 연결되는 것을 표시하고 예를 들면 페닐메틸, 페닐에틸 또는 페닐프로필 등이 있다.
페닐C1~C6알콕시는 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시의 하나의 탄소원자와 페닐의 탄소원자가 연결되는 것을 표시하며 예를 들면 벤질옥시, -OCH(CH3)Ph, 페닐에톡시 또는 페닐프로폭시 등이 있다.
페닐C1~C6알카노일은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일의 1개 탄소원자와 페닐의 탄소원자가 연결되는 것을 표시하며 예를 들면 벤조일, 페닐아세틸 또는 페닐프로피오닐 등이 있다.
C2~C6알케녹시는 1~3개의 이중결합과 2~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알케녹시를 표시하며 예를 들면 에틸렌옥시, 1-프로필렌옥시, 1-메틸-1-프로필렌옥시, 2-메틸-1-프로필렌옥시, 1-펜텐옥시, 1,3-펜타디엔옥시 또는 2-펜텐옥시 등이 있다.
C2~C6알키닐옥시는 2~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐옥시를 표시하며 예를 들면 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-메틸-2-프로피닐옥시, 2-펜티닐옥시 또는 2-헥시닐옥시 등이 있다.
C1~C6알카노일은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일을 표시하며 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, t-부티릴 또는 헥사노일 등이 있다.
할로C1~C6알카노일은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일 중의 수소원자가 1개 또는 다수개의 같거나 다른 할로겐원자에 의해 치환되는 것을 표시하며 예를 들면 트리플루오로아세틸 등이 있다.
C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀은 아미노포르밀 상의 수소원자가 1개 또는 2개의 같거나 다른 C1~C6알킬로 치환되는 것을 표시하고 예를 들면 -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)Et, -CONEt2 또는 -CONMe2등이 있다.
히드록시C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬의 1개 탄소원자와 히드록시가 연결되는 것을 표시하고 예를 들면 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH(CH3)CH2OH 등이 있다.
아미노C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬의 1개 탄소원자와 아미노가 연결되는 것을 표시하고 예를 들면 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2 또는-CH2CH2CH2CH2NH2 등이 있다. C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬은 아미노 상의 수소원자가 1개 또는 2개의 같거나 다른 C1~C6알킬로 치환된 것을 표시하고 예를 들면 -CH2NHMe 또는 -CH2CH2NEt2 등이 있다.
아미노포르밀C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬의 1개 탄소원자와 아미노프로밀의 카르보닐 카본이 연결되는 것을 표시하고, 예를 들면 -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH(CONH2)CH3 또는 -CH2CH2CH2CONH2 등이 있다.
C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬은 아미노포르밀C1~C6알킬 상의 아미노 수소원자가 1개 또는 2개의 같거나 다른 C1~C6알킬로 치환된 것을 표시하고, 예를 들면 -CH2CONHMe, -CH2CH2CONHEt, -CH2CH2CONMe2 또는 -CH2CONEt2 등이 있다.
시아노C1~C6알킬은 1~6개 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬의 1개 탄소원자와 시아노가 연결되는 것을 표시하고 예를 들면 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸 또는 5-시아노펜틸 등이 있다.
카르복실C1~C6알킬은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬의 1개 탄소원자와 카르복실이 연결되는 것을 표시하고 예를 들면 카르복실메틸, 2-카르복실에틸, 1-카르복실에틸, 3-카르복실프로필, 4-카르복실부틸 또는 5-카르복실펜틸 등이 있다.
C1~C6알킬술포닐은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬술포닐을 표시하고 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐 등이 있다.
할로C1~C6알킬술포닐은 1~6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬술포닐 상의 수소원자가 1개 또는 다수개의 같거나 다른 할로겐 원자로 치환된 것을 표시하고 예를 들면 트리플루오로메틸술포닐 등이 있다.
C1~C6알킬로 치환된 아미노는 아미노 상의 수소원자가 1개 또는 2개의 같거나 다른 C1~C6알킬 또는 C1~C6알킬아실로 치환된 것을 표시하고 예를 들면 -NHMe 또는 -NEt2 등이 있다.
C3~C10시클로알킬은 3~10개의 탄소원자를 포함하는 포화 또는 불포화의 시클로알킬을 표시하며 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로부텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로펜텐 또는 시클로펜타디엔 등이 있다.
3~10원 단일환 헤테로사이클릴은 적어도 1개의 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릴을 표시하고 예를 들면 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 푸릴, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 디히드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 디히드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 디히드로이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라지닐, 디히드로피라지닐, 테트라히드로피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐,
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
등이 있다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 유익한 효과가 있다.
1） 본 발명의 화합물은 5-하이드록시트립타민1A(5-HT1A)수용체 및/또는 도파민 D2 수용체 와/또는 5-하이드록시트립타민2A (5-HT2A)수용체에 대해 우수한 활성을 가지며; 특히는 5-하이드록시트립타민HT1A수용체에 대해 높은 활성을 가지며 부분적 화합물의 5-HT1A수용체에 대한 효능작용의 EC50은 심지어 1~0.1nM수준에 달하였다.
2) 본 발명의 화합물은 멀티 타겟 작용의 특성을 구비하는 동시에 도파민/5-하이드록시트립타민 수용체의 다수개의 서브 타입(subtype)에 작용한다. 즉 동시에 도파민 D2 수용체, 5-HT1A수용체, 5-HT2A수용체 등 적어도 3개의 타겟에 대해 높은 활성을 구비하며; 약리실험 결과로부터 알수 있는 바, 대부분의 화합물은 동시에 D2 길항/5-HT1A 효능/5-HT2A 길항 작용을 가지거나 D2 부분효능/5-HT1A 효능 /5-HT2A 길항 작용을 구비하며; 특히 부분 화합물은 극히 높은 D2 길항/5-HT1A 효능/5-HT2A길항 작용을 가지며 각 수용체에 대한 활성은 심지어 10-9~10-10M수준에 도달하였으며; 해당 멀티 타겟 작용의 특성은 뇌내의 수용체 평형을 조절하는데 유리하며 특히는 길항 5-HT 및 DA수용체를 평형시키고, DA/5-HT시스템을 조절하며 중추신경계통류 질환에 대해 비교적 좋은 치료 효과가 있다.
3) 본 발명의 화합물은 멀티 타겟 작용의 특성을 가지며 중추신경계통 수용제 조절제로서 단일한 D2 길항제 또는D2길항/5HT2A길항제로 인한 부작용, 예를 들면 추체외로증상(EPS), 대사장애 등 부작용을 감소하거나 회피하였다.
4) 본 발명의 화합물은 활성이 강할 뿐만 아니라 내복 효과가 좋으며 약효 사용량이 낮고 독부작용이 작은 등 특점을 가지며 중추신경계통 분야의 질환에 대해 효과가 있고 특히는 주요우울장애(MDD), 불안신경 증상, 정신분열증 음성증상, 인지 기능 장애, 파킨슨증, 과잉운동증에 대한 치료 효과가 좋다.
요약하면, 본 발명의 화합물은 기존의 항 정신병 약물에 비하여 멀티 타겟 작용을 가지고, 더욱 낮은 약효 사용량, 더욱 적은 독부작용, 더욱 좋은 안전성과 내성 등 장점을 가지며 우수한 임상 응용 전망이 있다.
하기 제조예, 실시예와 약리 활성시험 실시예는 본 발명에 대해 더 한층 설명하지만 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
제조예1 1 -( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진 히드로클로라이드(1-(benzo[b] thiophen-4-yl)piperazine hydrochloride)의 제조
Figure pct00032
제1단계:
2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드(2-chloro-6-fluorobenzaldehyde) 1-a(500mg, 3.15mmol), 1-boc-피페라진(1-boc-piperazine)(646 mg, 3.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-Dimethylformamide)(5ml)에 용해시킨 후, 질소기체 보호하에서 실온에서 탄산칼륨(2.18g, 15.77mmol)을 첨가하고 혼합물을 80에서 4시간 동안 교반시키고 냉각하고 여과하여 물(20ml)을 첨가하고 에틸아세테이트(5ml×3)로 추출하고 1N염산(3ml)으로 세척하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 고체를 얻고 석유에테르(50ml)로 1시간 동안 비팅(beating)한 후 여과하여 담황색 고체1-b(1.0g, 수율: 90%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.19(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.18(d, 2H), 3.46(t, 4H), 2.94(t, 4H), 1.39(s, 9H).
제2단계:
N2 보호하에서 실온에서 N,N-디메틸포름아마이드(50ml) 내에 화합물1-b(5g, 15.3 mmol), 에틸머캅토아세테이트(Ethyl Mercaptoacetate)(1.8g, 15.3mmol), 탄산칼륨(6.2g, 44.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80에서 5시간 동안 교반한 후 냉각시켜 에틸아세테이트(50ml)를 첨가하고 여과하며 여과액 중에 물(200ml)을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기상을 건조시키고 농축하여 적갈색의 기름 상태의 물질을 얻고 고체로 되도록 방치한 후 석유에테르로 비팅한 후 여과하여 고체1-c(5.9 g, 수율: 98%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 391.4 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δppm 8.10(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.37(t, 1H), 6.88(d, 1H), 4.40(q, 2H), 3.68(t, 4H), 3.10(t, 4H), 1.49(s, 9H), 1.41(t, 3H).
제3단계:
화합물1-c(1.0 g, 2.5 mmol)를 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(5ml)에 용해시킨 후 4N 수산화나트륨 수용액(1.8ml, 7.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 에서 3시간 동안 교반시키고 실온까지 냉각시켜 물(5ml)과 에틸아세테이트(10ml)를 첨가하고 수상을 수집하고 1N 염산으로 pH를 4.0까지 조절하고 고체를 여과하여 말린 후 담황색의 고체1-d(0.83g, 수율: 90%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δppm 13.51(brs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.40(t, 1H), 6.95(d, 1H), 3.55(s, 4H), 3.00(s, 4H), 1.41(s, 9H).
제4단계:
화합물1-d(20g, 54mmol), 산화제일구리(Cuprous oxide)(1g)를 퀴놀린(Quinoline)(50ml)에 용해시킨 후 140까지 가열하고 하루밤 동안 반응시키고 냉각한 후 여과시켜 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 1N 염산을 첨가하여 약산성까지 세척하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과해 내고 농축시켜 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법(column chromatography)로 처리하고 농축하여 얻은 고체를 석유에테르로 비팅하고 백색과 유사한 고체1-e(10g)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 319.2 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δppm 7.57(d, 1H), 7.41(s, 2H), 7.27(t, 1H), 6.88(d, 1H), 3.66(t, 4H), 3.09(t, 4H), 1.50(s, 9H).
제5단계:
화합물1-e(1g, 3.14mmol)을 염산-메탄올 용액(5ml)에 첨가하고 50에서 반시간 동안 반응시키고 반응액을 농축 건조시키고 아세토니트릴(Acetonitrile)을 첨가하여 비팅하고 여과하여 백색과 유사한 고체를 얻었다(800mg, 수율: 100%). ESI-MS (m/z): 219.2 [M+H]+.
제조예2 5 - (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린-7-일) 펜틸메탄술포네이트 (5- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) pentyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00033
제1단계:
반응병 안에 7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-hydroxy-3,4-dihydro-quinolin-2(1H)-one) 2-a(10g, 61.3mmol)를 투입하고 트리클로로메탄(100ml)과 피리딘(10.6g, 134mmol)을 첨가하고 실온에서 10분간 동안 교반하고 0이하까지 온도를 낮추고 천천히 트리플루로메탄설폰산(무수)(Trifluoromethanesulfonic anhydride)(17.2g, 60.99mmol)을 적가하고 30분간 동안 교반시키고 얼음물(ice bath)을 제거하고 실온에서 1시간 동안 반응시키고 고체를 여과해 내고 각각 1M의 황산수소칼륨 수용액과 물로 2회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 칼럼 크로마토그래피법로 처리하여 담황색 고체2-b(12g, 수율: 67%)를 얻었다.
제2단계:
반응병 안에 화합물2-b(18g, 61.0mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(bis(triphenylphosphine) palladium dichloride)(3.6g, 5.12mmol)과 요오드화제일구리(cuprous iodide)(3.96g, 20.8mmol)를 투입하고 질소로 3회 치환시키고 4-펜틴-1-올(4-pentane-1-ol)(5g, 59.5mmol), 트리에틸아민(Triethylamine)(26g, 25.7mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)(100ml)를 주입하고 80에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액의 온도를 실온까지 낮추고 에틸아세테이트(300ml)를 첨가하고 고체를 여과해 내고 여과액을 1N 염산으로 2회 세척하고 물로 2회 세척하며 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체2-c(5.5g, 수율: 39%)를 얻었다.
제3단계:
250ml의 1구 플라스크에 화합물2-c(5.5g, 24.0mmol)를 투입하고 메탄올(55ml)을 첨가하여 용해시킨 다음 10%의 Pd/C(1.2g)를 투입하고 수소로 3회 치환하고 55까지 승온시켜 15시간 동안 반응시키고 온도를 낮추고 여과하며 메탄올로 임세(drip washing)하고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체2-d(3.3g, 수율: 60%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 234.3 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 1.43(m, 2H), 1.64(m, 4H), 2.59(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.95(t, 2H), 3.67(t, 2H), 6.60(s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.08(d, 1H), 8.01(brs, 1H).
제4단계:
화합물2-d(0.5g, 2.14mmol)에 디클로로메탄(5ml), 트리에틸아민(0.6ml, 4.28mmol)을 첨가하고 얼음물에서 염화메탄설포닐(Methanesulfonyl chloride)(0.2ml, 2.56mmol)를 천천히 주입하고 15분 후에 실온에 옮기고 2시간 후에 반응액 중에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하여 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 고체(0.6g, 수율: 90%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 312.1 [M+H]+.
제조예3 5 - (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)펜틸메탄술포네이트 (5-(2-oxo-1,2-dihydroquinoline-7-yl) pentyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00034
제조예2의 산물(0.8g, 2.57mmol)에 1,4-디옥산(5ml), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)(0.875mg, 3.85mmol)을 투입하고 95에서 3시간 동안 가열하여 반응시키고 반응액을 냉각시켜 불용물을 여과하여 제거하고 여과액에 디클로로메탄을 첨가하고 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 티오황산나트륨 용액과 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 칼럼 크로마토그래피법으로 백색 고체를 얻었다(0.6g, 수율:75%). ESI-MS (m/z): 310.1 [M+H]+ .
제조예4 4 - (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린-7-일) 부틸메탄술포네이트 (4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) butyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00035
제조예2의 방법에 따라 3-부틴-1-올로 4-펜틴-1-올을 대체하고 담황색의 기름 상태의 물질을 제조하여 얻고 수율은 34%이다. ESI-MS (m/z): 298.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 8.43(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.60(s, 1H), 4.23(t, 2H), 3.00(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.62(m, 4H), 1.75(m, 4H).
제조예5 4 - (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)부틸메탄술포네이트 (4- (2- oxo -1,2-dihydroquinoline-7-yl) butyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00036
제조예3의 방법에 따라 제조예4의 산물을 원료로 하여 회색 고체를 제조하여 얻고 수율은 61%이다. ESI-MS (m/z): 296.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 12.37(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.09(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.25(t, 2H), 3.00(s, 3H), 2.78(t, 2H), 1.79(m, 4H).
제조예6 2- (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린-7-일) 에틸메탄술포네이트 (2- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) ethyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00037
제1단계:
화합물2-b(20g, 67.7mmol)에 염화리튬 (8.7g, 203.1mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(5.7g, 8.12mmol)를 첨가하고 N,N-디메틸포름아마이드(200ml)를 용매로 사용한다. 질소로 치환한 후 트리부틸비닐주석(tributylvinylstannane)(21ml, 74.4mmol)을 주입하고 100에서 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 불용물을 여과시키고 여과액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 포화식염수로 세척하고 건조하며 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 화합뮬 6-a(8.0g, 수율: 68%)를 얻었다.
제2단계:
화합물6-a (8g, 46.2mmol)에 과황산수소칼륨 복합물(Oxone, 43.6g, 69.3mmol), 탄산수소나트륨(29.2g)을 첨가하고 아세톤-물(400ml:400ml)을 용매로 사용하고 실온에서 2시간 동안 교반시키고 여과하여 불용물을 제거하고 여과액 중에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 유기상을 포화식염수로 세척하고 건조하며 농축시켜 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표 물질6-b(5.7g, 수율: 65%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 190.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 8.42(brs, 1H), 7.16(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.98(t, 2H), 2.78(dd, 1H), 2.66(t, 2H).
제3단계:
반응병 안에 화합물6-b(3.6g, 19.0mmol), 포름산암모늄(3.0g, 47.6mmol), 에틸아세테이트(100ml), 메탄올(100ml)과 10% Pd/C(460mg)를 첨가하고 질소 기체 보호하에서 가열 환류하여 하루밤 반응한다. 여과하고 여과액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 화합물6-c(1.5g, 수율:41%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 192.0 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 8.87(brs, 1H), 7.07(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.69(s, 1H), 3.84(t, 2H), 3.78(s, 1H), 2.90(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.59(t, 2H).
제4단계:
화합물6-c(1.5g, 7.85mmol)를 디클로로메탄(60ml)에 용해시키고 교반하면서 트리에틸아민 (3ml,23.55mmol)을 첨가하고 얼음물에서 염화메탄설포닐(0.92ml, 11.77mmol)를 적가한 후 실온에 옮겨 3시간 동안 반응시킨다. 적당한 량의 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하며 유기상을 건조하고 농축시켜 얻은 조생성물(crude product)을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(1.3g, 수율: 61%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 8.97(brs, 1H), 7.11(d, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 4.39(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.94(t, 2H), 2.93(s, 3H), 2.63(t, 2H).
제조예7 2 - (2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일)에틸메탄술포네이트 (2- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yl) ethyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00038
제조예3의 방법에 따라 제조예6 산물을 원료로 하여 백색 고체를 제조하여 얻고 수율은 75%이다. ESI-MS (m/z): 268.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz,DMSO-d6): δ ppm 11.74(brs, 1H), 7.87(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.45(d, 1H), 4.44(t, 2H), 3.13(s, 3H), 3.07(t, 2H).
제조예8 1 -(2- 플루오로벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진(1-(2-fluorobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazine)의 제조
Figure pct00039
제1단계:
화합물1-e(1g, 3.14mmol)를 건조된 테트라히드로푸란에 넣어 용해시키고 질소로 치환한 후 -78에서 30분간 동안 교반시킨 후 2.5M n-부틸리튬(n-butyllithium)의 n-헥산(n-hexane) 용액(1.65ml, 4.08mmol)을 적가하여 3시간 동안 교반하고 플루오로벤젠술폰이미드(N-Fluorobenzenesulfonimide)(1.5g, 4.71 mmol)를 테트라히드로푸란(5ml)으로 용해시키고 천천히 반응 체계에 적가하여 넣은 후 -78를 유지시켜 1시간 동안 반응하게 한 후 자연적으로 승온하도록 하고 교반하여 하루밤 동안 반응하도록 하고 포화염화암모늄 용액을 첨가하여 Quenching되도록 하고 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질8-a(600mg, 수율:57%)를 얻었다.
제2단계:
화합물8-a(600mg)에 디클로로메탄(1ml)과 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응액을 농축시키고 포화 탄산수소나트륨 용액(5.ml)을 첨가하고 황색 고체를 석출해 나오고 여과하여 건조시켜 담황색의 고체(400mg, 수율: 95%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 237.1 [M+H]+.
제조예9 1 -(2- 클로로벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진(1- (2- chloro -benzothiophene-4-yl) piperazine )의 제조
Figure pct00040
제1단계:
화합물1-e(900mg, 2.83mmol)을 건조한 3구 플라스크에 넣고 질소 기체 보호하에서 테트라히드로푸란(3ml)을 넣어 용청(Dissolved clarification)하도록 하고 -78까지 강온하고 2.5M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.47ml, 3.67mmol)을 주입하고 -78를 유지하여 3시간 동안 반응시킨다. N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)(677mg, 5.09mmol)를 테트라히드로푸란(3ml)에 용해시키고 천천히 반응 체계에 주입하고 반시간 후에 실온에 옮긴 후 교반하여 하루밤 동안 반응시키게 하여 포화염화암모늄 용액을 넣어 Quenching되도록 하고 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질9-a(540mg, 수율: 54%)을 얻었다.
제2단계:
화합물9-a(540mg, 1.53mmol)에 디클로로메탄(1ml)과 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 농축시키고 포화 탄산수소나트륨 용액(3ml)을 첨가하고 고체가 석출해 나온 후 여과하고 아세트니트릴로 비팅하여 백색고체(210mg, 수율: 54%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 253.2 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.19(brs, 1H), 7.46-7.68(m, 2H), 7.32(t, 1H), 6.98(d, 1H), 3.25(s, 4H), 3.16(s, 4H).
제조예10 3 -(2- 클로로에틸 )-2- 메틸 -6,7- 디히드로 - 피리도[1,2-a]피리미딘 -4- 온(3- (2-chloroethyl)-2-methyl-6,7-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-one)의제조
Figure pct00041
제1단계:
화합물10-a(1g, 4.13mmol)에 트리에틸아민(0.85ml, 6.19mmol)과 디클로로메탄(10ml)을 첨가하고 얼음물에서 천천히 염화메탄설포닐(0.38ml, 4.95mmol)를 적가시킨후 실온에서 30분 동안 반응시키고 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 포화식염수로 세척하고 건조하며 농축하여 기름 상태의 물질10-b (1.23g, 수율: 93%)를 얻었다.
제2단계:
화합물10-b(520mg, 1.62mmol)에 브롬화리튬(418mg, 4.86mmol), 탄산리튬(358mg, 4.86mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드(5ml)를 넣고 115에서 2시간 동안 가열한 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하며 유기상을 포화식염수로 세척하고 건조하며 농축하여 황색 고체(400mg, 수율: 100%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 225.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 2.35(s, 3H), 2.54(m, 2H), 3.01(t, 2H), 3.76(t, 2H), 4.14(t, 2H), 6.35(dt, 1H), 6.64(m, 1H).
제조예11 6 -(5- 클로로n - 페틸 )-2- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온(6-(5- chloro -n- pentyl )-2-methyl-quinazolin-4(3H)-one)의 제조
Figure pct00042
제1단계:
5-클로로-2-니트로벤조산(5-chloro-2-nitrobenzoic acid)11-a(5g, 24.8mmol)에 수산화칼륨(13.8g, 248mmol)의 수용액(40ml)을 첨가하여 24시간 동안 가열 환류한다. 얼음물에서 농염산을 적가하여 pH를 2까지 조절한 후 고체가 석출해 나오고 여과하며 건조시켜 백색 고체11-b(4.1g, 수율:90%)을 얻었다.
제2단계:
화합물11-b(4.1g, 22.4mmol)에 염화티오닐(26.8mmol)과 메탄올(10ml)을 첨가하여 5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축시키고 에틸아세테이트를 첨가하며 물로 추출하고 포화식염수로 세척하고 건조시키며 농축하여 목표 물질11-c(3.19g, 수율: 72%)를 얻었다.
제3단계:
화합물11-c(2.66g, 13.5mmol)에 피리딘(67.5mmol)과 디클로로메탄(10ml)을 얻었다. 얼음물에서 트리플루로메탄설폰산(무수)(20.2mmol)을 천천히 적가하고 다 적가한 후 실온에서 6시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(100ml)을 첨가하여 희석하고 1N염산(70ml)으로 2회 세척하고 포화식염수로 세척하며 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황갈색의 고체11-d (3.86g, 수율:87%)를 얻었다.
제4단계:
화합물11-d(2.83g, 8.6mmol), 4-펜틴-1-올(789mg, 9.4mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(bis(triphenylphosphine) palladium dichloride)(603mg, 0.86mmol), 요오드화제일구리(245mg, 1.29mmol), 트리에틸아민(5.9ml, 43mmol)과 N,N-디메틸포름아마이드(10ml)를 혼합하여 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 희염산으로 2회 세척하고 유기상을 건조하고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질 11-e(2.2g, 수율:97%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 7.88(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 3.92(s, 3H), 3.80(q, 2H), 2.58(t, 2H), 1.87(m, 2H), 1.49(t, 1H).
제5단계:
화합물11-e(1.04g, 3.95mmol)에 Pd/C(150mg)과 에탄올(5ml)을 첨가하고 50에서 24시간 동안 교반하여 반응시키고 여과하여 불용물을 제거하고 필터 케이크(filter cake)를 메탄올로 몇번 세척하고 여과액을 농축하고 염화수소-에탄올 용액을 넣어 염을 형성하고 아세톤/메틸 t-부틸 에테르(Acetone/methyl tert-butyl ether)에서 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 건조시키고 황색 고체11-f(840mg, 수율:89%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 238.1 [M+H]+.
제6단계:
화합물11-f(455mg, 1.91mmol)에 아세토니트릴(3ml)과 염화수소/디옥산(Hydrogen chloride/dioxane) 용액(3ml)을 넣고 튜브를 밀봉하고 70에서 하루밤 동안 반응시킨다. 반응액을 농축하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 중성까지 조절하고 에틸아세테이트로 추출하며 유기상을 건조시키고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표 화합물(280mg, 수율: 55%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 265.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.11(brs, 1H), 7.86(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 3.61(t, 2H), 2.69(t, 2H), 2.32(s, 3H), 1.73(m, 2H), 1.62(m, 2H), 1.39(m, 2H).
제조예12 1 - (2,3 -디히드로벤조 [b]티오펜-4-일) 피페라진염산염(1- (2,3-dihydrobenzo thiophen -4- yl ) piperazine hydrochloride)의 제조
Figure pct00043
제1단계:
수소화 알루미늄리튬(Lithium aluminum hydride) (4.6g, 121mmol)을 건조된 테트라히드로푸란(20ml)을 포함하는 플라스크에 넣고 얼음물에서 화합물12-a(10g, 53.2mmol)이 테트라히드로푸란(100ml)에 용해되어 있는 용액을 상기 반응액에 적가한 후 실온에서 20분간 동안 교반한 후 가열 환류하고 3시간 후에 반응을 정지하고 기포가 더 방출하지 않을 때까지 황산 나트륨 십수화물(Sodium sulfate decahydrate)을 천천히 첨가하고 흡인 여과(suction filtration)하며 여과액을 건조시키고 농축한 후에 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 생성물12-b(7.8g, 수율:85%)를 얻었다.
제2단계:
화합물12-b(6.7g, 38.5mmol), 트리에틸아민(4.66g, 46.2mmol)과 디클로로메탄(80ml)을 플라스크에 넣고, 실온 조건 하에서 염화톨루엔술포닐(7.34g, 38.5mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 다음 상기 용액 중에 적가하고 반응이 끝난 후 1N 염산과 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 물과 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 건조하며 농축하여 생성물12-c(10g, 수율:80%)를 얻었다.
제3단계:
화합물12-c(10g, 30.4mmol), 황화 나트륨 구수화물(Sodium sulfide nonahydrate)(8.75g, 36.4mmol)과 N- 메틸피롤리돈 (N- methylpyrrolidone )(50ml)을 플라스크에 넣고, 150℃에서 4시간 동안 가열하고 물(100ml)을 첨가하고 메틸 t-부틸 에테르(Methyl tert-butyl ether)(160ml)를 사용하여 2회로 갈라서 추출하고 유기상을 포화식염수(200ml)로 2회로 갈라서 세척하고 건조하며 농축하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 생성물12-d(1.8g, 수율: 35%)를 얻었다.
제4단계:
화합물12-d(500mg, 2.94mmol), 무수 피페라진(379mg, 4.41mmol), 소듐 tert-부톡시드(Sodium tert-butoxide)(423mg, 4.41mmol), 2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸(2,2'-diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl)(83mg, 0.13mmol), 팔라듐 아세테이트(10mg, 0.044mmol)와 건조한 톨루엔(10ml)을 플라스크에 넣고 질소로 3회 치환하고 115℃에서 24시간 동안 환류하고 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물을 얻고 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성하고 아세토니트릴로 비팅하여 백색 고체(280mg, 수율: 43%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 221.1 [M+H]+.
제조예 13 4- (피페라진-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘트리플루오로아세테이트 (4- (piperazin-1-yl) thieno [2,3-d] pyrimidine trifluoroacetate )의 제조
Figure pct00044
제1단계:
메틸2-아미노-3-티오펜카복실레이트(2.0g, 12.7mmol)를 포름아미드(60ml)에 용해하고 교반하며 190℃까지 가열하여 4시간 동안 반응한다. 냉각하고 물(200ml)에 부어 넣고 n-부틸 알콜(50ml×4)로 추출하고 유기상을 병합하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체13-b(1.2g, 수율:63%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 153.0 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 7.39(d, 1H), 7.57(d, 1H), 8.12(s, 1H), 12.49(brs, 1H).
제2단계:
옥시 염화인(Phosphorus oxychloride)(10ml)을 화합물13-b(500mg, 3.23mmol)에 첨가하고 교반하며 환류하여 하루밤 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각하고 강렬하게 교반한 얼음물 혼합물 중에 부어 넣은 후 계속 30분 동안 교반하고 디클로로메탄(50ml×3)으로 추출하고 유기상을 병합하고 포화식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하며 농축하여 황색 고체13-c(600mg, 수율: 100%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 170.9 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 7.46(d, 1H), 7.64(d, 1H), 8.87(s, 1H).
제3단계:
화합물13-c(600mg, 3.53 mmol)을 테트라히드로푸란(20ml)에 용해시키고 교반하여N-tert-부틸옥시카르보닐피페라진(1-boc-piperazine)(984mg, 5.3mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(N, N-diisopropylethylamine)(910mg, 7.06mmol)을 첨가하고 2시간 동안 환류하고 반응액을 실온까지 냉각하고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체13-d(900m g, 수율: 79.4%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 321.2 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 1.48(s, 9H), 3.61(m, 4H), 3.92(m, 4H), 7.32(m, 2H), 8.50(s, 1H).
제4단계:
화합물13-d(900mg)를 디클로로메탄(10ml)에 용해하고 0℃로 냉각하며 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고 첨가한 후에 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 마를 때까지 감압 농축시키고 잔류의 기름 상태의 물질을 메틸 t-부틸 에테르/메탄올(15ml/1ml)혼합 용매로 비팅하고 여과하며 건조시켜 황색 고체(606mg, 수율: 98%)를 얻었다.
제조예14 4 -( 벤조[b]티오펜 -4-일)-1,2,3,6- 테트라히드로피리딘염산염(4- (benzo[b]thiophen-4-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride)의 제조
Figure pct00045
제1단계:
500mL의 3구 플라스크에 테트라히드로푸란(250ml)과 디이소프로필아민(28ml)을 첨가하고, N2로 보호하고 -10℃~0℃에서 n-부틸리튬(78ml)을 적가한 후 0℃에서 계속 30분간 동안 반응하고 -78℃까지 냉각하고 1-브로모-3-플루오로-벤젠(3-Bromofluorobenzene)(21ml)을 적가한 후 이 온도 하에서 계속 1시간 동안 반응하고 N,N-디메틸포름아마이드(17ml)를 적가한 후 -78℃에서 20분간 동안 반응한 다음 빙초산(28ml)과 물(200ml)을 빨리 첨가하고 15℃까지 승온하며 에틸아세테이트(500ml×2)로 추출하고 유기상을 물(300ml×2)로 세척한 다음 포화식염수(200ml×1)로 세척하고 무수황산나트륨을 건조하고 농축하여 조생성물을 얻고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물14-b(32g, 수율: 81%)를 얻었다.
제2단계:
3구 플라스크에 N,N-디메틸포름아마이드(250ml)와 탄산칼륨(51.5g, 373mmol)을 첨가하고 N2로 보호하고 실온에서 에틸머캅토아세테이트(Ethyl Mercaptoacetate)(13.7ml)를 적가한 후 화합물14-b(25.2g, 124mmol)를 빨리 첨가한 다음 60℃까지 가열하고 하루밤 동안 반응한 다음 에틸아세테이트(300ml)를 첨가하여 희석하고 여과하며 물로 한번 세척한 다음 포화염화나트륨 용액으로 한번 세척하고 유기상을 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 화합물14-c(23g, 수율: 66%)를 얻었다.
제3단계:
500ml의 1구 플라스크에 화합물14-c(20g, 70.4mmol), 테트라히드로푸란(120ml)과 물(100ml)을 첨가하고 교반하면서 4N 수산화나트륨 수용액(40ml)을 첨가한 다음 70℃까지 가열하여 1시간 동안 반응한다. 에틸아세테이트(70ml×2)로 반응액을 추출하고 수상을 농염산으로 pH 1~2까지 산성화시키고 대량의 고체가 석출해 나오고 여과하여 필터 케이트를 물로 3회 세척하여 얻은 고체를 건조시켜 화합물14-d(16g, 수율: 88%)를 얻었다.
제4단계:
25mL의 1구 플라스크에 화합물14-d(14g, 54.6mmol), 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)(140ml)을 첨가하여 교반하면서 탄산은(15g, 54.3mmol)과 초산(163mg)을 첨가한 다음 120℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응시키고 실온까지 냉각시키며 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하고 여과하며 여과액에 적당한 량의 물을 넣고 에틸아세테이트(200ml×3)로 추출하고 유기상을 건조시키며 농축하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 무색투명한 기름 상태의 물질14-e(11g, 수율: 95%)을 얻었다.
제5단계:
질소 보호하에서 마그네슘 파편(Magnesium debris)(113mg, 4.7mmol)을 테트라히드로푸란(5ml)에 첨가하고 5분간 동안 교반시키고 60℃까지 가열한다. 화합물14-e(1.0 g, 4.7mmol)의 테트라히드로푸란(5ml)용액 중의 (2ml)를 상기 반응 체계에 적가하여 넣은 후60℃로 보온하여 교반하고 옅은 담청남색으로 변해졌을 때 반응이 개시된 것을 표시한다. 미약한 환류 조건을 유지하는 조건 하에서 남은 화합물14-e의 테트라히드로푸란 용액을 적가하고 반응 색이 담황색으로 변하고 마그네슘 파편이 없어질 또는 거의 없어질 때 까지 계속 2시간 동안 환류 반응하고 이는 그리냐르 시약(Grignard reaction)14-f가 제조된 것을 표시한다.
제6단계:
0℃에서 새로 제조된 그리냐르 시약14-f내에 N-tert-부톡시카르보닐피페리돈(1.0g, 5mmol)의 테트라히드로푸란(5ml)을 적가한다. 적가한 다음 차츰차츰 실온까지 승온하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 0℃까지 냉각시키고 포화염화암모늄 용액을 첨가하며 에틸아세테이트로 추출하고 포화식염수로 세척하며 건조하고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 화합물14-g(700mg, 두 단계의 수율44%)를 얻었다.
제7단계:
화합물14-g(120 mg, 0.36mmol)을 톨루엔(5ml)과 6N 염산(5ml)에 용해하고 100℃까지 가열하며 하루밤 동안 반응하고 실온까지 냉각하며 수상을 수집하고 0℃에서 10%의 수산화나트륨 수용액으로 pH를9.0까지 조절하고 디클로로메탄으로 추출하고 건조하며 농축하고 에틸아세테이트중에서 염화수소-에탄올 용액으로 염을 형성하고 여과하고 목표물(50 mg, 수율: 65%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 216.1 [M+H]+。1H-NMR (300Hz, MeOH-d4): δ ppm 7.89(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.37(t, 1H), 7.28(dd, 1H), 5.96(m, 1H), 3.93(m, 2H), 3.55(t, 2H), 2.85(m, 2H).
제조예15 5 -(2- 클로로에틸 ) 디히드로인돌 -2-온(5-(2-chloroethyl)indolin-2-one)의 제조
Figure pct00046
제1단계:
인돌린-2-온15-a(2g, 15.03mmol)에 디클로로메탄(10ml), 삼염화알루미늄(7g, 52.60mmol)에 첨가하고 얼음물에서 클로로아세틸클로라이드(chloroacetyl chloride) (2.26ml, 30.06mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액을 천천히 반응액에 첨가하고 1시간 후에 얼음물을 철거하고 2시간 동안 가열 환류하고 냉각하며 반응액을 얼음물에 부어 넣어 교반하고 pH가 강산성 될 때까지 조절하고 대량의 고체가 석출해 나온 후 흡인 여과하고 건조시켜 담회백색의 고체(2.811g, 수율: 90%)를 얻었다.
제2단계:
화합물15-b(1g, 4.78mmol)에 트리플루오로아세트산(10ml)을 첨가하고 얼음물에서 트리에틸실란(1.5ml)을 넣고 10분후에 얼음물을 철거하고 실온에서 교반하고 2시간 후에 반응액을 물에 부어 넣고 에틸아세테이트를 첨가하여 두번 추출하고 수상를 제거하고 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 포화식염수로 세척하며 건조하고 농축하여 토황색 고체(0.9g, 수율: 96%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 195.9 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 7.69(brs, 1H), 7.10(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.80(d, 1H), 3.68(t, 2H), 3.52(s, 2H), 3.02(t, 2H).
제조예16 2 -(6- 클로로 -2-옥소-1,2,3,4 - 테트라히드로퀴놀린 -7-일) 에틸메탄술포네이트 (2-(6-chloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)ethyl methanesulfonate)의 제조
Figure pct00047
제조예6의 산물(440mg, 1.63mmol)에 N,N-디메틸포름아마이드(8ml), N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)(228mg, 1.71mmol)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하고 적당한 량의 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 포화식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨을 건조하며 농축하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(330mg, 수율: 67%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 304.0 [M+H]+.
제조예17 3-(2-클로로에틸)-9-플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-chloroethyl)-9-fluoro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)의 제조
Figure pct00048
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온10-a(500mg, 2.06mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 첨가하고 얼음물에서 (디에틸아미노)3불화유황(diethylaminosulfur trifluoride)(0.32ml, 2.47mmol)을 포함하는 디클로로메탄 용액(8ml)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 Quenching시키고 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH를 중성까지 조절하고 디클로로메탄으로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 결정(370mg, 수율: 74%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 245.1 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 1.92(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.90(t, 2H), 3.55(m, 1H), 3.73(t, 2H), 4.00(dt, 1H), 5.26-5.47(dt, 1H).
제조예18 5-(2- 클로로에틸 )-4- 메틸티아졸(5-(2-chloroethyl) -4- methylthiazole )의 제조
Figure pct00049
2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄올18-a(500mg, 3.49mmol)를 염화티오닐(4ml)에 첨가하고 3시간 동안 환류 반응하고 감압하여 용매를 증발 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 처리하여 황색 고체(680mg, 수율: 98%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 162.0 [M+H]+.
제조예19 5 -(2- 클로로에틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온(5-(2- chloroethyl )-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one)의 제조
Figure pct00050
제1단계:
1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온19-a(500mg, 3.73mmol)을 무수염화알루미늄 (1.98g, 14.9mmol)과 테트라클로로에탄(tetrachloroethane)(3ml)에 첨가한다. 클로로아세틸클로라이드(Chloroacetyl chloride)(843mg, 7.46mmol)를 따로 취하여 테트라클로로에탄(3ml)에 용해시키고 얼음물에서 이를 반응 체계에 적가한 후 100℃에서 1시간 동안 가열하고 실온까지 냉각하여 대량의 흑색의 콜로이드(colloidal)의 물질이 생성되고 얼음덩이를 넣으면 담황색의 고체가 석출되고 4N 염산(20ml)을 첨가하고 6시간 동안 교반하고 여과하며 필터 케이크를 이소프로판올에서 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 건조시켜 회백색의 고체19-b(730mg, 수율:93%)를 얻었다. EI-MS (m/z): 210.
제2단계:
화합물19-b(350mg, 1.67mmol)을 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(5ml)에 첨가하고 얼음물에서 트리에틸실란(0.66ml, 4.17mmol)을 적가하고 실온에서 하루밤동안 반응한다. 반응액을 농축하고 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고 고체가 석출해 나온 후 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하며 건조시켜 담황색의 고체(310mg, 수율: 95%)를 얻었다. EI-MS (m/z): 196.
제조예20 6- (2-클로로에틸)벤조[d]티아졸 -2(3H)-온(6- (2-chloroethyl)benzo[d] thiazol-2(3H)-one)의 제조
Figure pct00051
제1단계:
벤조[d]티아졸-2(3H)-온20-a(500mg, 3.307mmol)를 이황화탄소(carbon disulfide)(8ml)에 현탁시키고 얼음물에서 여러 차례(portionwise)로 무수염화알루미늄(2.65g, 19.841mmol)을 첨가한 다음 천천히 클로로아세틸클로라이드(324ul, 4.299mmol)를 첨가하고 다 첨가한 후 실온에서 10분간 동안 교반하고 다시 1.5시간 환류한다. 반응액에 소량의 얼음물을 첨가하고 Quenching시키고 농축하여 이황화탄소를 제거하고 잔액에 얼음물(15ml)을 첨가하고 대량의 분홍색 고체가 석출해 나오고 4N 염산(10ml)을 첨가하며 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하며 필터 케이크를 얼음물로 2회 세척하고 필터 케이크를 건조시켜 분홍색 고체20-b(740mg, 수율: 98%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 227.9 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.35(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 5.13(s, 2H).
제2단계:
화합물20-b(360mg, 1.586mmol)를 트리플루오로아세트산(5ml)에 첨가하고 얼음물에서 트리에틸실란(630ul, 3.965mmol)을 적가하고 다 적가한후 10℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔액에 물을 첨가하여 고체가 석출해 나오고 디클로로메탄으로 추출하며 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축하여 조생성물385mg을 얻고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물(280mg, 수율: 82.5%)을 얻었다.
제조예21 6 -(2- 클로로디에틸 )-2H-1,4- 벤족사진 -3(4H)-온(6-(2- chloroethyl )-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one)의 제조
Figure pct00052
제1단계:
2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온21-a(500mg, 3.356mmol)을 디클로로메탄(8ml)에첨가하고 얼음물에서 여러 차례 무수염화알루미늄(895mg, 6.712mmol)을 첨가하고 다시 클로로아세틸클로라이드(330ul, 4.363mmol)를 천천히 적가한 후 이를 실온에서 10분간 동안 교반하고 다시 5시간 동안 환류하며 반응액에 소량의 얼음물을 첨가하여 Quenching시키고 농축하여 디클로로메탄을 제거하고 잔액을 얼음물(10ml)을 넣고 4N 염산(5ml)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하며 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 2회 세척하고 건조시켜 담황색의 고체21-b(690mg, 수율: 91%)를 얻었다.
제2단계:
화합물21-b(370mg, 1.637mmol)을 트리플루오로아세트산(4ml)에 첨가하고 얼음물에서 트리에틸실란(640ul, 4.093mmol)을 적가한 후 10℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔액에 물을 첨가하며 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축하여 조생성물375mg을 얻고 석유에테르 중에서 비팅하고 여과하며 건조시켜 담황색의 고체(316mg, 수율: 91%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.68(brs, 1H), 6.86(d, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 4.51(s, 2H), 3.75(t, 2H), 2.90(t, 2H).
제조예22 6-(2- 클로로에틸 )-2H-1,4- 벤조티아진 -3(4H)-온(6-(2- chloroethyl )-2H-benzo[b][1,4]thiazin-3(4H)-one)의 제조
Figure pct00053
제1단계:
얼음물에서 무수염화알루미늄(1.62g, 12.15mmol)을 여러 차례 클로로아세틸클로라이드(912ul, 12.11mmol)의 디클로로메탄 용액(6ml)에 첨가하고 다 첨가한 후 이를 얼음물에서 10분간 동안 교바한 다음 다시 여러 차례 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온22-a(500mg, 3.027mmol)을 첨가하고 다 첨가한 다음 반응액을 계속 얼음물에서 4시간 동안 교반하고 이를 실온까지 옮긴 후 하루밤 동안 반응한다. 반응액에 얼음물(10ml)을 첨가하고 대량의 담황색 고체가 석출해 나오고 4N 염산(10ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과하며 필터 케이크를 얼음물로 2회 세척하고 건조시켜 담황색의 고체22-b(700mg, 수율: 95.6%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.76(brs, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.50(m, 2H), 5.11(s, 2H), 3.54(s, 2H).
제2단계:
화합물22-b(350mg, 1.446mmol)을 트리플루오로아세트산(4ml)에 첨가하고 얼음물에서 트리에틸실란(578ul, 3.615mmol)를 적가한 후 반응액을 30℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하며 농축하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(285mg, 수율: 86.8%)를 얻었다. EI-MS (m/z): 227.
제조예23 5- (4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)펜틸메탄술포네이트 (5-(4- oxo -3,4-dihydroquinazolin-6-yl)pentyl methanesulfonat )의 제조
Figure pct00054
제1단계:
제조예11의 중간체11-f (395mg, 1.66mmol)에 포름산암모늄(1.04g, 16.6mmol)과 포름아미드(5ml)를 첨가하고135℃에서 60시간 동안 가열하고 반응액을 얼음물에 부어 넣고 에틸아세테이트로 3회 추출하며 유기상을 병합하고 물로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물23-a(150mg, 수율: 38%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 233.2 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.17(brs, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 4.36(t, 1H), 3.37(m, 2H), 2.70(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.30(m, 2H).
제2단계:
트리에틸아민(125ul, 0.87mmol)을 화합물23-a(100mg, 0.43mmol)의 디클로로메탄(5ml)용액에 첨가하고 얼음물에서 염화메탄설포닐(51ul, 0.65mmol)를 상기 반응 체계에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응하고 디클로로메탄 반응액을 첨가하고 포화염화암모늄 수용액으로 세척하고 유기상을 건조시키고 농축하며 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(71mg, 수율: 53%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 311.1 [M+H]+.
제조예24 2-(2- 클로로에틸 ) 퀴나졸린 -4(3H) -온(2-(2- chloroethyl ) quinazolin -4(3H)-one)의 제조
Figure pct00055
에틸2-아미노벤조에이트(Ethyl 2-aminobenzoate)24-a(1.0g, 6.62mmol), 아크릴로니트릴(acrylonitrile)(0.88ml, 13.24mmol)을 디옥산에 용해시키고 얼음물에서 염화수소/디옥산(10ml)을 천천히 첨가하고 4시간 동안 교반하며 튜브를 밀봉하는 과정에서 80℃까지 승온시키고 하루밤 동안 반응하고 용매를 증발 건조시키고 물, 디클로로메탄을 첨가하고 암모니아수로 pH를 7~8까지 조절하고 여과하며 고체를 건조시킨 후 메틸 t-부틸 에테르로 비팅하고 여과하며 건조시켜 담황색의 고체(660mg, 수율: 52%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 209.1 [M+H]+.
제조예25 5 -(3- 클로로프로필 ) 디히드로 -2H- 인돌린 -2-온( 5-(3- chloropropyl ) dihydro-indol-2-one )의 제조
Figure pct00056
제1단계:
얼음물에서 3-클로로프로피오닐클로라이드(538ul, 5.63mmol)를 무수염화알루미늄(2g, 15.02mmol)의 이황화탄소 현탁액에 적가하고 10분간 동안 교반하며 인돌린-2-온15-a(500mg, 3.75mmol)를 첨가하고 실온에서 15분간 동안 교반한 후 3시간 동안 환류 반응하며 이황화탄소를 제거하고 반응액에 얼음덩이를 넣고 대량의 고체가 석출해 나온 후 4N 염산(5ml)을 첨가하고 교반하며 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시켜 조생성물을 얻고 에틸아세테이트로 비팅하고 여과하며 건조시켜 담분홍색의 고체25-a(777mg, 수율: 92.4%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.77(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.81(s, 1H), 6.89(d, 1H), 3.89(t, 2H), 3.54(s, 2H), 3.44(t, 2H).
제2단계:
트리에틸실란 (900ul, 5.58mmol)을 화합물25-a(500mg, 2.32mmol)의 트리플루오로아세트산 용액에 첨가하고 30℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 디클로로메탄으로 3회 추출하며 유기상을 병합하고 건조하며 농축하고 석유에테르:아세톤(30:1, 체적비)의 혼합액에서 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 건조시켜 담분홍색의 고체(430mg, 수율: 92%)를 얻었다.
제조예26 4- (피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘트리플루오로아세테이트 (4-(piperazin-1-yl)thieno[2,3-c]pyridine trifluoroacetate )의 제조
Figure pct00057
제1단계:
디이소프로필아민(2.4g, 24.0mmol)을 무수테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 후 질소로 보호하고 교반하면서 0℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산(9.6ml, 24.0mml) 용액을 적가한 후 30분간 반응하고 무수테트라히드로푸란(30ml)을 첨가하며 -78℃까지 냉각하고 3,5-디브로모피리딘(3,5-dibromo-pyridine) 26-a(4.7g, 20mml)의 무수테트라히드로푸란(50ml) 용액을 적가한 후 계속 30분간 동안 반응하고 포름산메틸(Methyl formate)(2.4g, 40mml)을 적가하며 30분간 후에 실온까지 승온시키고 포화 탄산수소나트륨수용액(100ml)을 부어 넣고 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하며 유기상을 병합하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체26-b(4.0 g, 수율: 75%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.06(s, 1H), 8.87(s, 2H).
제2단계:
화합물26-b(2.0g, 7.5mmol)를 테트라히드로푸란(10ml)에 첨가하고 교반하면서 0℃에서 에틸머캅토아세테이트(0.68ml, 7.5mmol)를 첨가하고 계속 교반하여 1시간 동안 반응하며 탄산세슘(2.46g, 7.5mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하면서 하루밤 반응하고 반응액을 여과하며 여과액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체26-c(1.6g, 수율:74%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 286.1 [M+H]+。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.36(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.01(s, 1H), 4.39(q, 2H), 1.34(t, 3H).
제3단계:
화합물26-c(2.0g, 7.0 mmol)을 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시키고 교반하면서 수산화 리튬 1수화물 (588mg, 14.0mmol)과 메탄올(5ml)을 첨가한 후에 실온에서 계속 2시간 동안 반응하고 2N 염산으로 pH를 4까지 조절하며 농축하여 테트라히드로푸란과 메탄올을 제거하고 여과하며 필터 케이크를 진공 건조시켜 백색 고체26-d(1.0g, 수율: 55%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.33(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.94(s, 1H).
제4단계:
화합물26-d(500mg, 1.9mol)를 디페닐에테르(6ml)에 첨가하고 230℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하여 반응하고 실온까지 냉각시키며 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고 실리카겔을 첨가하여 교반하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체26-e (300mg, 수율: 73%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 213.8 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 9.10(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.54(d, 1H).
제5단계:
화합물26-e(1.5g, 7.0 mmol), N-t-부틸옥시카르보닐피페라진(2.6g, 14.0mml), 2,2'-비스디페닐포스피노-1,1'-비나프틸(2,2'-bis(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl)) (436mg, 0.7mml), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(tris(dibenzylideneacetone) dipalladium)(320.3mg, 0.35mmol)과 나트륨터셔리부톡사이드(1.34g, 14.0mml)를 무수톨루엔(50ml)에 분산시킨 후 질소로 3회 치환하고 100℃에서 하루밤 동안 교반하여 반응시키고 반응액을 실온까지 강온시키고 실리카겔을 첨가하여 교반하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체26-f(1.7g, 수율: 77%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 320.3 [M+H]+.
제6단계:
화합물26-f(687mg)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 0℃까지 냉가시키며 트리플루오로아세트산(3.0ml)을 첨가하고 첨가한 후에 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 마를 때까지 감압농축하고 잔류의 기름 상태의 물질을 메틸 t-부틸 에테르/메탄올(15ml/1ml)혼합 용매로 비팅하고 여과하며 건조시켜 황색 고체(941mg, 수율: 98%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.90(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.51(d, 1H), 3.68(t, 4H), 3.21(t, 4H), 1.49(s, 9H).
제조예27 3 - (2-옥소-1,2,3,4 -테트라히드로 퀴놀린-7-일) 프로필메탄술포네이트 (3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)propyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00058
제1단계:
화합물2-b(10.0g, 33.9mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(Bis(triphenylphosphine) palladium dichloride)(1.2g, 1.7mmol),트리페닐포스핀(888.2mg, 3.39mmol), 요오드화제일구리(644mg, 3.39mol)와 디이소프로필아민(17.17g, 170.0mmol)을 무수N,N-디메틸포름아마이드(100ml)에 분산시키고 교반하며 질소로 3회 치환하고 80℃까지 가열하고 프로파르길알코올(9.5g, 170.0mmol)을 적가하고 적가한 후에 계속 4시간 동안 반응하고 냉각하며 농축하여 N,N-디메틸포름아마이드를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(4.0 g, 수율: 58%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 202.1 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.14(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.30(t, 1H), 4.25(d, 2H), 2.85(t, 2H), 2.42(t, 2H).
제2단계:
화합물27-a(2.0g, 10.0 mmol)를 메탄올(50ml)에 용해시키고 교반하며 10%Pd/C(200mg)를 첨가하고 수소로 3회 치환하며 수소를 첨가하고 교반하여 하루밤 동안 반응한 다음 실온까지 냉각시키고 여과하며 여과액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체27-b(1.2g, 수율 :58%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 206.2 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.98(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 6.64(d, 1H), 4.44(t, 1H), 3.37(q, 2H), 2.78(t, 2H), 2.49(t, 2H), 2.39(t, 2H), 1.63(m, 2H).
제3단계:
화합물27-b(600mg, 2.93mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 교반하며 트리에틸아민(443.9mg, 4.4mmol)을 첨가하고 얼음물에서 염화메탄설포닐(404mg, 3.51mmol)를 적가하고 다 적가한 후 계속 실온에서 2시간 동안 반응하고 반응액에 디클로로메탄(100ml)을 첨가하며 유기상을 분리해 낸 후 순서에 따라 1N염산과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(745mg, 수율: 90.5%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 284.1 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.76(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.63(s, 1H), 4.21(t, 2H), 3.01(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.70(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.04(m, 2H).
제조예28 3 -(2-옥소-1,2 - 디히드로퀴놀린 -7-일)프로필 메탄술포네이트 （3-(2- oxo -1,2-dihydroquinolin-7-yl)propyl methanesulfonate ）의 제조
Figure pct00059
제조예3의 방법을 참조하여 제조예27의 산물을 원료로 함으로써 회색 고체를 얻고 수율은 37.5%이다.
ESI-MS (m/z): 282.2 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.67(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.19(t, 2H), 3.16(s, 3H), 2.71(t, 2H), 1.96(m, 2H).
제조예29 7 -(2- 클로로에틸 )-4,5 - 디히드로 -1H- 벤조[b]아제핀 -2(3H)-온（7-(2-chloroethyl)-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one）의 제조
Figure pct00060
제1단계:
얼음물에서 클로로아세틸클로라이드(470ul, 6.20mmol)를 무수염화알루미늄(2.48g, 18.60mmol)의 이황화탄소 현탁액에 적가하고 10분간 교반한 후 4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온29-a(500mg, 3.10mmol)를 첨가하고 실온에서 15분간 동안 교반한 후 3시간 동안 환류하여 이황화탄소를 제거한 후 반응액 중에 얼음덩이를 첨가하여 대량의 담황색 고체가 석출해 나오고 4N염산(5ml)을 첨가하여 교반하고 여과하며 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시켜 조생성물780mg을 얻은 후 물(11ml)-메탄올(11ml)로 재결정시켜 황갈색의 침상결정체(640mg, 수율: 86.7%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.31(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 4.67(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.41(t, 2H), 2.29(m, 2H).
제2단계:
트리에틸실란(840uL, 5.25mmol)을 화합물29-b(500mg, 2.10mmol)의 트리플루오로아세트산(5ml) 용액에 적가하고 50℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음 유기상을 병합하고 건조하며 농축한 다음 잔류물을 이소프로필에테르에서 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 건조시켜 담황색 고체 (430mg, 수율: 91.4%)를 얻었다.
제조예30 2 -(2- 옥신돌 -6-일)에틸 메탄술포네이트 (2-(2- oxoindolin -6- yl )ethyl methanesulfonate)의 제조
Figure pct00061
제1단계:
반응병 안에 페닐렌디아세트산30-a(9.2g, 47.4mmol)와 에탄올(50ml)을 첨가하고 교반하는 조건 하에서 농황산(5ml, 94.8mmol)을 천천히 적가하고 80℃까지 승온하여 하루밤 동안 환류 반응하고 감압농축하여 에탄올을 제거한 다음 디클로로메탄을 첨가하여 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 pH를 8까지 조절하고 분액한 다음 수상을 디클로로메탄으로 다시 한번 추출한 후 유기상을 병합하고 건조하며 농축하여 고체30-b(10.3g, 수율: 87%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 251.2 [M+H]+.
제2단계:
반응병 안에 화합물30-b(10g, 40mmol)와 농황산(30ml)를 첨가하고 교반하는 조건 하에서 0℃에서 발연질산(1.7ml, 40.4mmol)을 적가하고 적가한 후 실온에서 계속 1시간 동안 교반한 다음 반응액을 얼음물에 부어 넣고 고체를 석출시키고 여과하며 필터 케이크를 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시켜 고체30-c(11g, 수율: 93%)를 얻었다.
제3단계:
반응병 안에 순서에 따라 화합물30-c(4.7g, 15.9mmol), 에탄올(25ml), 10%Pd/C(850mg)를 첨가한 후 40℃에서 하루밤 동안 수소첨가 반응하고 필터 케이크를 에탄올로 세척하고 여과액을 농축시켜 조생성물3.1g을 얻은 후 석유에테르:에틸아세테이트(6:1, 체적비)로 비팅하여 목표물30-d(2.4g, 수율: 71%)를 얻었다. EI-MS (m/z): 219. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.80(brs, 1H),7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.17(q, 2H), 3.60(s, 2H), 3.52(s, 2H), 1.28(t, 3H).
제4단계:
반응병 안에 화합물30-d(2.86g, 13.0mmol)와 테트라히드로푸란(200ml)을첨가하고 0℃에서 여러 차례 수소화알루미늄리튬 (2.5g, 65.3mmol)을 첨가하고 30분간으로 다 첨가한 후 0℃에서 계속 30분간 동안 반응하고 반응액 중에 순서에 따라 물(1.24ml), 15%수산화나트륨용액(1.24ml), 물(3.72ml)을 천천히 적가하고 여과하며 필터 케이크를 메탄올로 세척하고 여과액을 농축한 후 디클로로메탄을 첨가하여 비팅하고 흡인 여과하여 조생성물 1.28g을 얻은 후 석유 에테르:디클로로메탄으로 비팅하고 흡인 여과하며 건조시켜 백색 고체30-e(1.17g, 수율: 50%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 178.1 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.31(brs, 1H), 7.07(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.68(s, 1H), 4.64(t, 1H), 3.57(q, 2H), 3.39(s, 2H), 2.67(t, 2H).
제5단계:
화합물30-e(200mg, 1.1mmol),피리딘(0.24, 3.3mmol)을 취하여 디클로로메탄에 현탁시킨 후 얼음물에서 천천히 염화메탄설포닐(0.12ml, 1.21mmol)를 적가하고 다 적가한 후에 얼음물을 철거하고 실온에서 4시간 동안 교반한 후 반응액을 물에 부어 넣고 순서에 따라 1N 염산과 포화식염수로 세척하고 유기상을 건조시키며 건조제를 여과하여 제거하고 농축하여 목표물(220mg, 수율: 76%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 256.0 [M+H]+.
제조예31 4 - (벤조[b] 티오펜-4-일) 피페리딘트리플루오로아세테이트(4-(benzo [b]thiophen-4-yl)piperidine trifluoroacetate )의 제조
Figure pct00062
제1단계:
디이소프로필아민(5.14g, 50.8mmol)을 무수테트라히드로푸란(50ml)에 용해시키고 질소 기체 보호에서 교반하며 0℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(20.3ml, 50.8mml)을 적가하고 적가한 후에 30분간 동안 반응하며 반응액을 -78℃까지 냉각하고 3-브로모플루오로벤젠31-a(10.0g, 42.4mml)의 무수테트라히드로푸란(100ml)용액을 적가한 후에 계속 30분간 동안 반응하고 포름산메틸(7.63g, 127.2mml)을 적가하며 다 적가한 후 30분간 동안 반응하고 실온까지 승온한 다음 반응액에 1N 염산(100ml)을 부어 넣고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출한 후 유기상을 병합하고 무수황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과하여 없애고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체31-b(8.0 g, 수율: 93%)를 얻었다.
제2단계:
화합물31-b(4.1g, 20.4mmol), 붕산에스테르(6.3g, 20.4mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로로메탄 착물(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex) (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1.7g, 2.04mmol)과 탄산칼륨(7.04g, 51.0mmol)을 무수N,N-디메틸포름아마이드(80ml)에 분산시킨 후 교반하고 질소로 3회 치환하고 80℃에서 하루밤 동안 반응하고 실온까지 냉각한 후 물(200ml)에 부어 넣고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하고 유기상을 병합하고 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 건조제를 여과하여 제거하고 농축하며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 무색의 기름 상태의 물질31-c(3.5 g, 수율: 55.5%)를 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 10.26(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.03(d, 1H), 5.55(s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.67(m, 2H), 2.33(s, 2H), 1.49(s, 9H).
제3단계:
화합물31-c(3.5g, 11.5mmol)를 에틸아세테이트(50ml)에 용해시키고 교반한 후, 10%Pd/C(1.0g)를 첨가하고 수소로 3회 치환한 후 실온에서 5시간 동안 반응하고 여과하며 여과액을 농축하여 무색 기름 상태의 물질31-d(3.5g, 100%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 310.1 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.26(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.93(t, 1H), 4.80(s, 2H), 4.24(d, 2H), 3.08(t, 1H), 2.82(t, 2H), 1.78(d, 2H), 1.72-1.53(m, 4H), 1.47(s, 9H).
제4단계:
화합물31-d(3.5g, 11.5 mmol)를 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 교반하며 실온에서 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate)(PCC, 3.0g, 13.8mmol)를 첨가하고 1시간 반응한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체31-e(3.0g, 수율: 85%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 308.1 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 10.54(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.02(t, 1H), 4.23(d, 2H), 3.78(t, 1H), 2.86(t, 2H), 1.78(d, 2H), 1.57(m, 2H), 1.47(s, 9H).
제5단계:
화합물31-e(3.0g, 9.4 mmol)를 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 교반하면서 탄산칼륨(1.95g, 14.1mmol)과 에틸머캅토아세테이트(0.85ml, 9.4mmol)를 첨가하고 80℃에서 하루밤 동안 반응한 후 여과하고 여과액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체31-f(3.3g, 수율:90.1%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 390.0 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.20(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.22(d, 1H), 4.41(q, 2H), 4.30(d, 2H), 3.22(m, 1H), 2.90(t, 2H), 1.91(d, 2H), 1.75(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.42(t, 3H).
제6단계:
화합물31-f(3.24g, 8.3mmol)를 테트라히드로푸란(60ml)에 용해시키고 교반하면서 수산화리튬 일수화물(698mg, 16.6mmol)과 메탄올(10ml)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 반응한 후 반응액에 1N염산을 첨가하여 pH를 4~5로 조절하고 고체를 석출해 내고 여과하며 필터 케이크를 진공건조시켜 백색 고체31-g(2.8g, 수율:96.5%)를 얻었다.
제7단계:
화합물31-g(2.44g, 6.76mmol)를 퀴놀린(30ml)에 분산시키고 교반하며 산화제일구리(966mg, 0.676mml)를 첨가하고 140℃에서 5시간 동안 반응한 후 실온까지 강온하고, 1N 염산으로 pH를 4~5까지 조절하고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출한 후 유기상을 병합하고 무수황산나트륨으로 건조하며 건조제를 여과하여 제거하고 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체31-h(1.0g, 수율:46.7%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 318.2 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.76(d, 1H), 7.47(s, 2H), 7.32(t, 1H), 7.19(d, 1H), 4.31(s, 2H), 3.20(t, 1H), 2.89(t, 2H), 1.93(d, 2H), 1.77(m, 2H), 1.49(s, 9H).
제8단계:
화합물31-h(400mg, 1.26mmol)를 디클로로메탄(1ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하고 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한 후 반응액을 감압농축하여 건조시킨 후 잔류된 기름 상태의 물질을 메틸 t-부틸 에테르/메탄올(15ml/1ml) 혼합용매로 비팅하고 여과하며 건조시켜 황색 고체 (219mg, 수율:80%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 218.0 [M+H]+.
제조예32 2-(6- 클로로 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -7-일)에틸 메탄술포네이트 (2-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yl)ethyl methanesulfonate )의 제조
Figure pct00063
제조예16의 산물2-(6-클로로-2-옥소-1,2,3,4 -테트라히드로퀴놀린-7-일)에틸메탄술포네이트(330mg, 1.09mmol)에 디옥산(5ml)과 2,3-디클로로-5,6-디클로로벤조퀴논(DDQ, 740mg, 3.26mmol)을 첨가하고 가열환류하여 하루밤 동안 반응한다. 반응이 끝난 후 농축하여 디옥산을 제거하고 디클로로메탄 (25ml)을 첨가하고 순서에 따라 포화 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액과 포화식염수로 세척한 후 유기상을 건조시키고 건조제를 여과하여 제거하고 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물(180mg, 수율:55%)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 301.9 [M+H]+.
제조예33 6-(2- 클로로에틸 )-3- 메틸 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -2(1H)-온(6-(2-chloroethyl)-3-methyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one)의 제조
Figure pct00064
제1단계:
얼음물에서 클로로아세틸클로라이드(460uL, 6.16mmol)를 무수염화알루미늄(1.03g, 7.7mmol)의 1,2-디클로로에탄의 현탁액에 적가한 후 10분간 동안 교반하고 3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온33-a (500mg, 3.08mmol)를 첨가하고 실온에서 계속 15분간 동안 교반하고48℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응한 후 가열을 중지시키고 반응액이 실온까지 냉각되 후 반응액을 얼음에 부어 넣고 담황색의 고체가 석출해 나오고 이를 여과한 후 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시켜 담황색 고체33-b(710mg, 수율:97%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.72(s, 1H), 7.82-7.73(m, 2H), 6.84(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 2.87(s, 3H).
제2단계:
트리에틸실란(587ul, 3.68mmol)을 화합물33-b(350mg, 1.47mmol)의 트리플루오로아세트산(4ml) 용액에 적가한 후 35℃에서 2.5시간 동안 반응한 다음 반응액을 얼음물에 부어 넣고 고체가 석출해 나온 후 이를 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시켜 담황색 고체(320mg, 수율:97%)를 얻었다.
제조예34 2-(1H-인돌-3-일)에틸 메탄술포네이트 (2-(1H- indol -3- yl )ethyl methanesulfonate)의 제조
Figure pct00065
화합물34-a(200mg, 1.24mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.206ml, 1.49mmol)을 첨가하고 얼음물에서 천천히 염화메탄설포닐(0.105ml, 1.36mmol)를 적가하고 다 적가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응한 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기상을 포화식염수로 세척하고 건조하며 건조제를 여과하여 제거하고 농축하여 목표물(260mg, 수율:87%)을 얻었다 ESI-MS (m/z): 240.0 [M+H]+.
제조예35 6 -(2- 클로로에틸 )-3,4- 디히드로퀴놀린 -2(1H)-온(6-(2- chloroethyl )-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)의 제조
Figure pct00066
제1단계:
얼음물에서 클로로아세틸클로라이드(640ul, 8.49mmol)를 무수염화알루미늄(2.72g, 20.38mmol)의 이황화탄소(10ml) 현탁액에 적가한 후 10분간 동안 교반하고 3,4 -디히드로퀴놀린-2(1H)-온35-a(500mg, 3.40mmol)를 첨가하고 실온에서 먼저 15분간 동안 교반한 후 9시간 동안 가열환류하고 이황화탄소를 버리고 얼음덩이를 첨가하여 대량의 담황색 고체를 석출시키고 4N 염산(5ml)을 첨가하고 교반하며 여과한 후 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시켜 조생성물730mg을 얻은 후 에틸아세테이트를 첨가하여 비팅하고 여과하며 건조시켜 회백색의 고체(710mg, 수율:93%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.46(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 5.07(s, 2H), 2.93(t, 2H), 2.48(t, 2H).
제2단계:
트리에틸실란(900uL, 5.58mmol)을 화합물35-b(500mg, 2.32mmol)의 트리플루오로아세트산(5ml)용액에 적가하고 30℃에서 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 디클로로메탄(15ml×3)으로 추출하고 유기상을 병합하며 건조하고 건조제를 여과하여 제거하고 농축시킨 후 잔류물에 석유 에테르를 첨가하여 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 건조시켜 황갈색의 고체(417mg, 수율:89%)를 얻었다.
제조예36 2 -(2- 옥신돌 -4-일)에틸 메탄술포네이트 (2-(2- oxoindolin -4- yl )ethyl methanesulfonate)의 제조
Figure pct00067
4-(2-히드록시에틸)인돌린-2-온36-a(500mg, 2.822mmol)와 디클로로메탄(15ml)을 혼합하고 피리딘(335mg, 4.233mmol)을 첨가하고 얼음물에서 0℃까지 냉각시킨 다음 염화메탄설포닐(356mg, 3.104mmol)를 적가하고 다 적가한 후 얼음물을 취소하고 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액에 디클로로메탄(15 ml)을 첨가하고 순서에 따라 1N염산, 물과 포화식염수로 각각 1회씩 세척하고 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 건조제를 여과하여 없애고 여과액을 마를 때까지 감악농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체(460mg, 수율:64%)를 얻었다. ESI-MS (m/z): 256.0 [M+H]+.
제조예37 (t - 부틸4 ,5- 디에틸 -2-(2-(( 메틸술포닐 ) 옥시 )에틸)-6- 옥소피리미딘 -1(6H)-카르복실레이트(tert-butyl 4,5-diethyl-2-(2-(( methylsulfonyl )oxy)ethyl)-6-oxopyrimidine-1(6H)-carboxylate)의 제조
Figure pct00068
제1단계:
화합물37-a(2.0g, 16.3mmol), 2-에틸-3-옥소발레르산에틸에스테르37-b(6.0g, 19.5mmol), 탄산칼륨(9.4g, 48.9mmol)을 에탄올(20ml)과 혼합하고 15시간 동안 가열환류하고 냉각하며 고체를 여과시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물(198mg)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 197.3 [M+H]+. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.09(brs, 1H), 4.75(brs, 1H), 3.72(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.45(q, 2H), 2.37(q, 2H), 1.11(t, 3H), 0.98(t, 3H).
제2단계:
화합물37-c(250mg, 1.32mmol)을 테트라히드로푸란(15ml)에 현탁시키고 디-tert-부틸디카보네이트에스테르(Di-tert-butyl dicarbonate)(317mg, 1.45mmol)를 첨가하고 반응액을 25~30℃에서 하루밤 동안 반응하고 반응액을 마를 때까지 감압농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색의 기름 상태의 물질(494mg)을 얻었다.
제3단계:
화합물37-d(494mg, 1.667mmol)를 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고 트리에틸아민(253mg, 2.5mmol)을 첨가하고 0~5℃까지 냉각시키고 염화메탄설포닐(210mg, 1.834mmol)를 첨가한 후 1시간 동안 반응한다. 물로 반응액을 세척하고 포화식염수로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 여과액을 마를 때까지 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물(520mg)을 얻었다. ESI-MS (m/z): 374.3 [M+H]+.
제조예38 t- 부틸2 -(2-(( 메틸술포닐 ) 옥시 )에틸)-6- 옥소피리미딘 -1(6H)- 카르복실레이트 (tert-butyl 2-(2-(( methylsulfonyl )oxy)ethyl)-6- oxopyrimidine -1(6H)-carboxylate)의 제조
Figure pct00069
제조예37의 방법을 참조하여 프로피오릭산에틸에스테르로 2-에틸-3-옥소에틸발레레이트를 대체하여 목표물을 제조하였다.
ESI-MS (m/z):319.1 [M+H]+.
실시예1 6-클로로-5-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온(6-chloro-5-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indolin-2-one)
6-클로로-5-(2-클로로에틸)인돌린-2-온(120mg, 0.52mmol), 제조예12의 산물(115mg, 0.52mmol), 탄산칼륨(215mg, 1.56mmol), 요드화칼륨(86mg, 0.52mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 환류하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(120mg, 수율:56%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.42(brs, 1H), 7.21(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.69(d, 1H), 3.45(s, 2H), 3.30(t, 2H), 3.14(t, 2H), 2.74-2.95(m, 6H), 2.59(brs, 4H), 2.50(t, 2H).
ESI-MS (m/z): 414.2 [M+H]+.
실시예2 3-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온10-a(120mg, 0.49mmol),제조예12의 산물(109mg, 0.49mmol), 탄산칼륨(202mg, 1.47mmol), 요오드화칼륨(81mg, 0.49mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 환류하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(120mg, 수율:56%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.07(t, 1H), 6.89(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.68(d, 1H), 4.44(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.30(t, 2H), 3.14(t, 2H), 2.87(brt, 4H), 2.53-2.67(m, 6H), 2.39(t, 2H), 2.26(s, 3H), 1.73-2.06(m, 4H). ESI-MS (m/z): 427.2 [M+H]+.
실시예3 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(120mg, 0.53mmol), 제조예1의 산물(116mg, 0.53mmol), 탄산칼륨(219mg, 1.59mmol), 요오드화칼륨(88mg,0.53mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 환류하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(120mg, 수율:55%)를 얻었다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.89(d, 1H), 3.78(t, 2H), 3.07(brs, 4H), 2.75(t, 2H), 2.68(brs, 4H), 2.63(t, 2H), 2.42(t, 2H), 2.22(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.76(m, 2H). ESI-MS (m/z): 409.1 [M+H]+.
실시예4 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온10-a(1g, 4.13mmol), 제조예1의 산물(1.05g, 4.13mmol), 탄산칼륨(1.7g, 12.3mmol), 요오드화칼륨(0.68g, 4.13mmol) 및 아세토니트릴(10ml)을 플라스크에 첨가하고85℃에서 환류하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체(1g, 수율:58%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.90(d, 1H), 5.69(d, 1H), 4.44(q, 1H), 3.91(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.08(brs, 4H), 2.69(brs, 4H), 2.66(t, 2H), 2.45(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.74-2.04(m, 4H). ESI-MS (m/z): 425.3 [M+H]+.
HPLC방법으로 Chiral resolution을 진행하고 각각 단일이성질체4a와 4b를 얻었으며 머무른 시간(retention time)은 각각 13.2분과 16.3분이다. 크로마토그래피 칼럼의 타입： AY-H 4.6×250mm; 이동상: 에탄올: 노말헥산=30:70 (v/v); 유속：1.0ml/min; 측정 파장：277nm.
화합물4a：(+)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 고유 광회전도(Specific rotation)：+8.82°(C=0.17, CH2Cl2 ).
화합물4b：(-)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온((-)-3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one), 고유 광회전도：-7.98°(C=0.17, CH2Cl2 ).
실시예5 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[1,2-a]피리미딘-4,9-디온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4,9-dione)
실시예4의 산물(120mg, 0.28mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고 실온에서 여러 차례 Dess-Martin시약(359mg, 0.84mmol)을 첨가하고 실온에서 5h 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액 (2ml)과 티오황산나트륨 용액(1ml)을 첨가하여 10분간 동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한 후 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(70mg, 수율:58%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.54(d, 1H), 7.39(m, 2H), 7.27(t, 1H), 6.89(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.20(brs, 4H), 2.92-2.74(m, 8H), 2.62(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.33(m, 2H). ESI-MS (m/z): 423.2 [M+H]+.
실시예6 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2,9-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온염산염(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2,9-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride)
실시예5의 산물(120mg, 0.28mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(3ml)에 용해시키고 얼음물에서 메틸브롬화마그네슘(2ml, 1.99mmol, 1M in THF)을 상기 용액에 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고 포화염화암모늄을 첨가하여 Quenching시키고 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고 디클로로메탄으로 추출한 후 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 농축한 다음 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻은 후 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성하고 아세토니트릴로 비팅하여 황색 고체(40mg, 수율:32%)를 얻었다.
1HNMR (300MHz,MeOH-d6): δ ppm 7.65(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.02(d, 1H), 4.37(d, 1H), 3.83(m, 1H), 3.66(m, 3H), 3.41(m, 2H), 3.19(m, 4H), 2.93-2.49(m, 4H), 2.22-1.60(m, 6H), 1.52(s, 3H).
실시예7 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-fluoro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
제조예17의 산물(125mg, 0.51mmol), 제조예1의 산물(112mg, 0.51mmol), 탄산칼륨(213mg, 1.54mmol), 요오드화칼륨(85mg, 0.51mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 ,85℃에서 환류하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(150mg, 수율:68%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 7.54(d, 1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.27(t, 1H), 6.90(d, 1H), 5.25-5.46(dt, 1H), 4.18(dt, 1H), 3.75(m, 1H), 3.21(brt, 4H), 2.82(m, 6H), 2.60(t, 2H), 2.30-2.46(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.96-2.25(m, 3H).
ESI-MS (m/z): 427.2 [M+H]+。
실시예8 5 -(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸) 인돌린 -2-온(5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indolin-2-one)
제조예15의 산물(79mg, 0.40mmol), 제조예1의 산물(104mg, 0.40mmol), 탄산나트륨(108mg, 0.81mmol), 요오드화나트륨(60mg, 0.40mmol) 및 물(3ml)을 플라스크에 첨가한 후 100℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 물을 첨가하며 디클로로메탄으로 추출한 후 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축한 후 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하고 아세토니트릴로 비팅하여 백색 분말(90mg, 수율:58%)을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6)：δ ppm 10.28(brs,1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.72(d, 1H), 3.44(s, 2H), 3.07(brs, 4H), 2.72(t, 2H), 2.70(brs, 4H), 2.57(t, 2H). ESI-MS (m/z): 378.3 [M+H]+.
실시예9 7 -(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예7의 산물(440mg, 1.64mmol), 제조예1의 산물(418mg, 1.64mmol),탄산칼륨(682mg, 4.94mmol), 요오드화칼륨(272mg, 1.64mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 가열환류하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 에틸아세테이트로 2회 추출한 후 유기상을 병합하고 물로 2회 세척한 다음 포화식염수로 1회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하며 여과액을 마를 때까지 농축시켜 조생성물을 얻은 후 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(200mg, 수율:31%)를 얻었다.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.70(brs, 1H), 7.86(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.17(s, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 3.08(brs, 4H), 2.85(t, 2H), 2.71(brs, 4H), 2.64(t, 2H). ESI-MS (m/z): 390.2 [M+H]+.
실시예10 7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-(5-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
제조예2의 산물(250mg, 0.80mmol), 제조예1의 산물(140mg, 0.80mmol),탄산칼륨(221mg, 1.6mmol), 요오드화칼륨(132mg, 0.80mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 반응액을 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 분말(270mg, 수율:77%)을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.98(brs, 1H), 7.68(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.04(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.67(s, 1H), 3.05(brs, 4H), 2.80(t, 2H), 2.58(brs, 4H), 2.49(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.34(t, 2H), 1.51(m, 4H), 1.30(m, 2H). ESI-MS (m/z): 434.3 [M+H]+.
실시예11 7 -(5-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일) 펜틸 )퀴놀린-2(1H)-온(7-(5-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예3의 산물(180mg, 0.58mmol), 제조예1의 산물(148g, 0.58mmol),무수탄산칼륨(241mg, 1.74mmol), 요오드화칼륨(96mg, 0.58mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 반응액을 농축시킨 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 분말(200mg, 수율:79%)을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.65(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.11(s, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 6.41(d, 1H), 3.03(brs, 4H), 2.65(t, 2H), 2.57(brs, 4H), 2.34(t, 2H), 1.62(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.33(m, 2H). ESI-MS (m/z): 432.3 [M+H]+.
실시예12 7-(5-(4-(2-클로로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(5-(4-(2-chlorobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예3의 산물(108mg, 0.35mmol), 제조예9의 산물(90mg, 0.35mmol),탄산칼륨(147mg, 1.07mmol), 요오드화칼륨(58mg, 0.35mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고,85℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 반응액을 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 분말(75mg, 수율:45%)을 얻었다. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.66(brs, 1H), 7.84(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.29(t, 1H), 7.10(s, 1H), 7.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.41(d, 1H), 3.00(brs, 4H), 2.64(t, 2H), 2.56(brs, 4H), 2.33(t, 2H), 1.61(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.32(m, 2H). ESI-MS (m/z): 466.2 [M+H]+.
실시예13 7-(5-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온염산염(7-(5-(4-(2-fluorobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)quinolin-2(1H)-one hydrochloride)
제조예3의 산물(104mg, 0.33mmol), 제조예8의 산물(80mg, 0.33mmol),탄산칼륨(140mg, 1.01mmol), 요오드화칼륨(56mg, 0.33mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 반응액을 농축시킨 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻고 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성하고 백색 고체(95mg, 수율:62%)를 얻었다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.70(s, 1H), 10.67(brs, 1H), 7.85(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.42(d, 1H), 3.55(d, 1H), 3.44(d, 1H), 3.05-3.29(m, 6H), 2.67(t, 2H), 1.77(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.35(m, 2H). ESI-MS (m/z): 450.2 [M+H]+.
실시예14 7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(5-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)pentyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예3의 산물(114mg, 0.37mmol), 제조예14의 산물(80mg, 0.37mmol),탄산칼륨(154mg, 1.11mmol), 요오드화칼륨(61mg, 0.37mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고85℃에서 하루밤 동안 환류 반응하고 반응액을 농축시킨 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 분말(66mg, 수율:60%)을 얻었다. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.65(brs, 1H), 7.88(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.11(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.41(d, 1H), 5.86(s, 1H), 3.09(s, 2H), 2.65(m, 4H), 2.49（t, 2H）,2.40（t, 2H）, 1.63(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.35(m, 2H). ESI-MS (m/z): 429.3 [M+H]+.
실시예15 5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로인돌린-2-온염산염(5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloroindolin-2-one hydrochloride)
6-클로로-5-(2-클로로에틸)인돌린-2-온(332mg, 1.45 mmol), 제조예1의 산물(370mg, 1.45 mmol), 탄산나트륨(461mg, 4.35mmol), 요오드화나트륨(216mg, 1.45mmol) 및 물(5ml)을 플라스크에 첨가하고 24시간 동안 환류반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가하고 디클로로메탄을 추출하고 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 건조제를 여과하여 제거하고 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻은 후 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성한 후 이소프로판올로 비팅하고 여과하여 황색의 고체(308mg, 수율:51%)를 얻었다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.04(brs, 1H), 10.55(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.29(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(s, 1H), 3.71(d, 2H), 3.57(d, 2H), 3.50(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H). ESI-MS (m/z): 412.2 [M+H]+.
실시예16 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7-디히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온염산염(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2-methyl-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride)
제조예10의 산물(100mg, 0.44 mmol), 제조예1의 산물(113mg, 0.44 mmol),탄산칼륨(184mg, 1.33mmol), 요오드화칼륨(74mg, 0.44mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 하루밤 동안 환류반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고 무수황산나트륨으로 유기상을 건조시키고 건조제를 여과하여 제거한 후 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻고 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성한 후 이소프로판올로 비팅하고 여과하여 백색 분말(60mg, 수율:33%)을 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.34(brs, 1H), 7.77(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.00(m, 2H), 6.60(d, 1H), 4.04(t, 2H), 3.71(d, 2H), 3.56(d, 2H), 3.14-3.47(m, 6H), 3.02(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.42(s, 3H). ESI-MS (m/z): 407.1 [M+H]+.
실시예17 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-(벤질옥시)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온염산염(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-(benzyloxy)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride)
9-(벤질옥시)-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(200mg, 0.60mmol), 제조예1의 산물(155mg, 0.60mmol), 탄산칼륨(673mg, 4.87mmol), 요오드화칼륨(101mg, 0.60mmol) 및 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 24시간 동안 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물을 첨가한 후 디클로로메탄으로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조제를 여과하여 제거하고 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻고 염화수소-에탄올 용액을 첨가하여 염을 형성하고 여과하여 백색 분말(200mg, 수율:64%)을 얻었다. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ ppm 8.61(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.24-7.49(m, 8H), 6.86-6.93(m, 3H), 5.39(s, 2H), 3.23(brs, 4H), 3.01(t, 2H), 2.87(brs, 4H), 2.69(t, 2H), 2.64(s, 3H). ESI-MS (m/z): 511.3 [M+H]+.
실시예18 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
실시예17의 산물(180mg, 0.35mmol)을 농염산(5ml)에 첨가하고 80℃에서2시간 동안 가열한다. 반응액을 냉각시킨 후 이소프로판올(5ml)에 적가한 후 고체를 석출시키고 여과하여 담황색 고체(130mg, 수율87%)를 얻었다.
1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.64(brs, 1H), 8.63(d, 1H), 7.88(m, 1H), 7.77(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(td, 1H), 7.50(d, 1H), 7.31(t, 1H), 6.96(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.56(d, 1H), 3.50-3.12(m, 8H), 2.70(s, 3H). ESI-MS (m/z): 421.2 [M+H]+.
실시예19 7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
제조예6의 산물(100mg, 0.37mmol)과 제조예1의 산물(95mg, 0.37mmol),탄산칼륨(153mg, 1.11 mmol), 요오드화칼륨(61mg, 0.37mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 하루밤 동안 가열 환류하여 반응한다. 반응액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(70mg, 수율48%)를 얻었다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.02(brs, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.07(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 3.08(brs, 4H), 2.82(t, 2H), 2.69(m,6H), 2.58(t, 2H), 2.43(t, 2H). ESI-MS (m/z): 392.1 [M+H]+.
실시예20 9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9-hydroxy-2-methyl-3-(2-(4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온10-a(73mg, 0.30mmol)와 제조예13의 산물(77mg, 0.30mmol), 탄산칼륨(145mg, 1.05mmol), 요오드화칼륨(50mg, 0.30mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 용해시키고 하루밤 동안 가열환류하여 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색과 유사한 고체(53mg, 수율:41%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40(s, 1H), 7.63(s, 2H), 5.71(d, 1H), 4.44(m, 1H), 3.87(brs, 5H), 3.66(m, 1H), 2.53-2.70(m, 6H), 2.39(t, 2H), 2.26(s, 3H), 1.73-2.06(m, 4H). ESI-MS (m/z): 427.2 [M+H]+.
실시예21 2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2-methyl-3-(2-(4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(82mg, 0.36mmol)과 제조예13의 산물(93mg, 0.36mmol), 탄산칼륨(173mg, 1.26mmol), 요오드화칼륨(60mg, 0.36mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 용해시키고 하루밤 동안 가열환류하여 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색과 유사한 고체(80mg, 수율:54%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ pmm 8.40(s, 1H), 7.62(s, 2H), 3.87（brs, 4H）, 3.77(t, 2H), 2.74(t, 2H), 2.58(brs, 6H), 2.38(t, 2H), 1.84(m, 2H), 1.74(m, 2H). ESI-MS (m/z): 411.1 [M+H]+.
실시예22 7-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-(4-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
제조예4의 산물(154mg, 0.52mmol), 제조예1의 산물(133mg, 0.52mmol),탄산칼륨(215mg, 1.56mmol)과 요오드화칼륨(86mg, 0.52mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 용해시키고 하루밤 동안 가열환류하여 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체(110mg, 수율:50%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.02（brs, 1H）, 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H),7.27(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.68(s, 1H), 3.05(brs, 4H), 2.81(t, 2H), 2.58(brs, 4H), 2.50(t, 2H), 2.41(t, 4H), 1.39-1.64(m, 4H). ESI-MS (m/z): 420.2 [M+H]+.
실시예23 7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
제조예16의 산물(100mg, 0.33mmol), 제조예1의 산물(84mg, 0.33mmol),탄산칼륨(114mg, 0.82mmol), 요오드화칼륨(55mg, 0.33mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 하루밤 동안 가열환류하여 반응한다. 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(45mg, 수율:32%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.17(brs, 1H), 7.69(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.20-7.33(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.84(s, 1H), 3.08(brs, 4H), 2.83(m, 4H), 2.70(brs, 4H), 2.56(t, 2H), 2.42(t, 2H). ESI-MS (m/z): 426.3 [M+H]+.
실시예24 6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(6-(5-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)-2-methylquinazolin-4(3H)-one)
제조예11의 산물(77mg, 0.29mmol), 제조예1의 산물(74mg, 0.29mmol), 탄산칼륨(120mg, 0.87mmol), 요오드화칼륨(48mg, 0.29mmol)에 아세토니트릴(3ml)을 첨가하여 용매로 하고 50시간 동안 환류한 후 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(35mg, 수율:27%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, CDCl3): δ ppm 10.84(brs, 1H), 8.05(s, 1H), 7.51-7.63(m, 3H), 7.38(m, 2H), 7.27(t, 1H), 6.91(d, 1H), 3.27(brs, 4H), 2.83(brs, 4H), 2.77(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.54(s, 3H), 1.72(m, 4H), 1.41(m, 2H). ESI-MS (m/z): 447.3 [M+H]+.
실시예25 7-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예12의 산물(85mg, 0.38mmol), 제조예7의 산물(103mg, 0.38mmol),탄산칼륨(157mg, 1.14mmol), 요오드화칼륨(63mg, 0.38mmol)과 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가하고 85℃에서 하루밤 동안 환류 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻은 후 다시 아세토니트릴로 비팅하여 백색 고체(70mg, 수율:46%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 11.67(brs, 1H), 7.85(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.07(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.42(d, 1H), 3.30(t, 2H), 3.14(t, 2H), 2.88(brs, 4H), 2.83(t, 2H), 2.61(m, 6H).
ESI-MS (m/z): 392.2 [M+H]+.
실시예26 5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4-메틸티아졸 히드로클로라이드5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-4-methylthiazole hydrochloride
제조예18의 산물(150mg, 0.757mmol), 제조예1의 산물(154mg, 0.529mmol), 탄산칼륨(836mg, 6.058mmol), 요오드화칼륨(87mg, 0.529mmol)을 아세토니트릴(6ml)에 첨가하고 하루밤 동안 환류반응한다. 반응액을 농축시키고 물과 디클로로메탄을 첨가하고 유기층을 갈라 낸 후 수층을 디클로로메탄으로 다시 2회 추출하고 유기상을 건조시키고 건조제를 여과하여 제거하고 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질140mg을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 여과한 다음 필터 케이크를 건조시켜 백색 고체(78mg, 수율:39%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 8.79(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(t, 1H), 6.91(d, 1H), 3.09(brs, 4H), 2.95(t, 2H), 2.70(brs, 4H), 2.60(t, 2H), 2.33(s, 3H). ESI-MS (m/z): 344.2 [M+H]+.
실시예27 5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one
제조예19의 산물(150mg, 0.76mmol), 제조예1의 산물(178mg, 0.61mmol),탄산칼륨(42mg, 3.04mmol), 요오드화칼륨(126mg, 0.76mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에 첨가하고 105℃에서 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 물에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 건조시킨 후 건조제를 여과하여 제거하고 농축시킨 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 담황색 고체(59mg, 수율:20%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.53(s, 1H), 10.49(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.81(m, 3H), 3.08(brs, 4H), 2.75(t, 2H), 2.69(brs, 4H), 2.58(t, 2H). ESI-MS (m/z): 379.2 [M+H]+.
실시예28 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9,9-디플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온염산염(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9,9-difluoro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride)
실시예5의 산물(120mg, 0.28mmol)을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고 얼음물에서 (디에틸아미노)3불화유황(0.079ml, 0.59mmol)의 디클로로메탄 용액(3ml)을 상기 용액에 적가한 후 실온에서 교반하여 하루밤 동안 반응한다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한 후 유기상을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 건조제를 여과하여 제거하고 농축시킨 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻은 후 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하여 담황색 고체(50mg, 수율:39%)를 얻었다. 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.91(brs, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.32(t, 1H), 6.98(d, 1H), 3.88(t, 2H), 3.73(d, 2H), 3.58(d, 2H), 3.40(m, 2H), 3.23(m, 4H), 3.02(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.07(m, 2H). ESI-MS (m/z): 445.3 [M+H]+.
실시예29 6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-벤조[d]티아졸-2(3H)-온염산염6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)benzo[d]thiazol-2(3H)-one hydrochloride
제조예1의 산물(228mg, 0.784mmol), 제조예20의 산물(186mg, 0.869mmol), 탄산나트륨(333mg, 3.142mmol), 요오드화나트륨(5mg)을 4-메틸-2-펜탄온(MIBK, 6ml)에 첨가한 후 질소 기체 보호하에서 24시간 동안 환류 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색의 기름 상태의 물질을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 아세톤:이소프로필에테르(1:1, 체적비) 혼합용액에서 비팅하고 여과시킨 다음 필터 케이크를 건조시켜 담황색의 고체(58mg, 수율: 17%)를 얻었다.
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6): δ ppm 11.98(s, 1H), 11.05(brs, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.99(d, 1H), 3.68(d, 2H), 3.57(d, 2H), 3.39(m, 4H), 3.24(t, 2H), 3.14(m, 2H). ESI-MS (m/z): 396.2 [M+H]+.
실시예30 6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온염산염(6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one hydrochloride)
제조예1의 산물(224mg, 0.77mmol), 제조예21의 산물(196mg, 0.925mmol),탄산나트륨(328mg, 3.094mmol), 요오드화나트륨(5mg)을 N-메틸피롤리돈(NMP, 6ml)에 첨가한 후 질소 보호하에서 120℃에서 11시간 동안 가열한 후 반응액을 얼음물에 부어 넣어 교반하고 대량의 적갈색의 고체가 석출해 나오고 이를 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척한 다음 건조시키고 디클로로메탄/메탄올로 용해시키고 실리카 겔로 교반한 후 칼럼크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물112mg을 얻은 후 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 아세톤으로 비팅한 후 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 담황색 고체(105mg, 수율:31.7%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.67(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.88-6.76(m, 3H), 4.52(s, 2H), 3.08(brt, 4H), 2.69(m, 6H), 2.56(t, 2H). ESI-MS (m/z): 394.3 [M+H]+.
실시예31 6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2H-benzo[b][1,4]thiazin-3(4H)-one)
제조예1의 산물(204mg, 0.701mmol), 제조예22의 산물(200mg, 0.881mmol), 탄산나트륨(300mg, 2.83mmol), 요오드화나트륨(132mg, 0.881mmol)을 N-메틸피롤리돈(NMP, 6ml)에 첨가하고 질소 보호하에서 120℃에서 가열하여 하루밤 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣어 교반하고 대량의 황갈색의 고체가 석출해 나오고 이를 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척한 후 건조시키고 디클로로메탄/메탄올로 용해시키고 실리카겔로 교반하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질을 얻은 후 에틸아세테이트로 비팅하고 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체(43mg, 수율:15%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.54(brs, 1H), 7.71(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.27(m, 2H), 6.90(m, 3H), 3.44(s, 2H), 3.11(brt, 4H), 2.74(m, 6H), 2.50(t, 2H). ESI-MS (m/z): 410.2 [M+H]+.
실시예 32 7-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예7의 산물(40mg, 0.15mmol)과 제조예13의 산물(50mg, 0.15mmol),탄산칼륨(41mg, 0.3mmol), 요오드화칼륨(25mg, 0.15mmol)을 물(3ml)에 현탁시킨 후 80℃까지 가열하고 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 여과하며 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 회색 고체(30mg, 수율:51%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 11.68(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.56(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.42(d, 1H), 3.89(brt, 4H), 2.84(t, 2H), 2.60(m, 6H). ESI-MS (m/z): 392.3 [M+H]+.
실시예 33 7-(4-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)부틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(4-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예5의 산물(100mg, 0.34mmol), 제조예1의 산물(87mg, 0.34mmol), 탄산칼륨(117mg, 0.85mmol), 요오드화칼륨(56mg, 0.34mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 현탁하고 80℃까지 가열하고 하루밤 동안 환류 반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 실리카 겔로 교반하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻은 후 이를 메틸t-부틸 에테르로 비팅하고 여과한 후 필터 케이크를 수집하여 건조시켜 제품인 백색과 유사한 고체(40mg, 수율:28%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ ppm 11.70(brs, 1H), 7.86(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.12(s, 1H), 7.06(d,1H), 6.93(d, 1H), 6.43(d, 1H), 3.33(t, 2H), 3.07(m, 6H), 2.70(brs, 4H), 1.64(m, 4H). ESI-MS (m/z): 418.4 [M+H]+.
실시예 34 6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴나졸린-4(3H)-온염산염(6-(5-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)pentyl)quinazolin-4(3H)-one hydrochloride)
제조예1의 산물(60mg, 0.206mmol), 제조예23의 산물(71mg, 0.229mmol),탄산칼륨(95mg, 0.688mmol)을 아세토니트릴(3ml)에 첨가하고 하루밤 동안 환류 반응한다. 반응액을 실리카 겔로 교반하고 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 기름 상태의 물질60mg을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 아세톤으로 비팅하고 여과한 후 필터 케이크를 건조시켜 담황색 고체(55mg, 수율:56.9%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.15(brs, 1H), 8.03(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.87(d, 1H), 3.03(brs, 4H), 2.74(t, 2H), 2.58(brs, 4H), 2.35(t, 2H), 1.65(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.33(m, 2H).
ESI-MS (m/z): 433.4 [M+H]+.
실시예 35 2-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸) 퀴나졸린 -4(3H)-온(2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinazolin-4(3H)-one)
제조예24의 산물(120mg, 0.57mmol), 제조예1의 산물(145mg, 0.57mmol),탄산칼륨(236mg, 1.71mmol), 요오드화칼륨(95mg, 0.57mmol)과 물(10ml)을 플라스크에 첨가하고 하루밤 동안 환류반응하고 반응액을 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 산물(100mg,수율:44%)을 얻었다. 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.29(s, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.79(td, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.47(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.90(d, 1H), 3.07(brs, 4H), 2.87(m, 4H), 2.73(brs, 4H). ESI-MS (m/z): 391.3 [M+H]+.
실시예36 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온10-a(133mg, 0.55mmol), 제조예31의 산물(120mg, 0.55mmol), 탄산칼륨(229mg, 1.65mmol), 요오드화칼륨(92mg, 0.55mmol)과 아세토니트릴(5ml)을 플라스크에 첨가한 후 12시간 동안 환류반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(115mg, 수율:49%)를 얻었다. 1H-NMR (400Hz, DMSO-d6): δ ppm 7.84(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.26(d, 1H), 5.71(d, 1H), 4.45(q, 1H), 3.91(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.08(m, 3H), 2.65(m, 2H), 2.41(t, 2H), 2.28(s, 3H), 2.21(t, 2H), 2.06-1.70(m, 8H). ESI-MS (m/z): 424.4 [M+H]+.
실시예37 5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-6-클로로-인돌린-2-온(5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperidin-1-yl)ethyl)-6-chloroindolin-2-one)
제조예31의 산물(120mg, 0.553mmol), 6-클로로-5-(2-클로로에틸)인돌린-2-온(150mg, 0.663mmol), 탄산칼륨(230mg, 1.66mmol), 요오드화칼륨(90mg, 0.553mmol)과 물(5ml)을 반응병에 첨가하고 105℃에서 12시간 동안 환류반응한 후 반응액을 냉각시키고 흡인추출하고 필터 케이크를 아세토니트릴로 비팅하여 산물(155mg, 수율:58%)을 얻었다.
1H-NMR (400Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.43(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.26(d, 1H), 7.23(s, 1H), 6.81(s, 1H), 3.47(s, 2H), 3.08(d, 3H), 2.84(t, 2H), 2.51(m, 2H), 2.23(t, 2H), 1.79(m, 4H). ESI-MS (m/z): 411.3 [M+H]+。
실시예38 4 -(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸) 인돌린 -2-온(4-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indolin-2-one)
제조예36의 산물(180mg, 0.706mmol)과 제조예1의 산물(180mg, 0.706mmol), 탄산칼륨(243mg, 1.77mmol), 요오드화칼륨(176mg, 1.06mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고 80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체(126mg, 수율:47%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.35(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.10(t, 1H), 6.89(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.66(d, 1H), 3.49(s, 2H), 3.07(brs, 4H), 2.70(m, 6H), 2.60(t, 2H). ESI-MS (m/z): 378.4 [M+H]+.
실시예39 6-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸) 인돌린 -2- 온염산염 (6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indolin-2-one hydrochloride)
제조예30의 산물(110mg, 0.412mmol), 제조예1의 산물(100mg, 0.344mmol), 탄산칼륨(200mg, 1.376mmol), 요오드화칼륨(73mg, 0.344mmol)을 아세토니트릴(5ml)에 현탁시킨 후 하루밤 동안 가열하여 환류반한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하여 백색 고체(100mg, 수율:61%)를 얻었다. 1H-NMR (400Hz, DMSO-d6): δ ppm 11.05(brs, 1H), 10.52(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 3.69(d, 2H), 3.58(d, 2H), 3.46(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.24(t, 2H), 3.09(m, 2H). ESI-MS (m/z): 378.2 [M+H]+.
실시예40 7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-chloroquinolin-2(1H)-one)
제조예32의 산물(24mg, 0.079mmol)과 제조예1의 산물(20mg, 0.079mmol),탄산칼륨(22mg, 0.158mmol), 요오드화칼륨(13mg)을 물(3ml)에 현탁시키고 80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 여과한 후 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 회색 고체(23mg, 수율:69%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 11.77(brs, 1H), 7.80(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.26(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.48(d, 1H), 3.08(brs, 4H), 2.94(t, 2H), 2.71(brs, 4H), 2.63(t, 2H). ESI-MS (m/z): 424.2 [M+H]+.
실시예41 9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(9-hydroxy-2-methyl-3-(2-(4-(thieno[2,3-c]pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
제조예26의 산물(200mg, 0.632mmol)과 3-(2-클로로에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온10-a (158mg, 0.695mmol), 탄산칼륨(218mg, 1.58mmol), 요오드화칼륨(157mg, 0.948mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고 80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체 (125mg, 수율:46.6%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 8.91(s, 1H), 8.06(m, 2H), 7.53(d, 1H), 5.71(d, 1H), 4.45(q, 1H), 3.91(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.21(brs, 4H), 2.95-2.61(m, 6H), 2.50(t, 2H), 2.29(s, 3H), 2.10-1.70(m, 4H). ESI-MS (m/z): 426.3 [M+H]+.
실시예42 6-클로로-5-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온(6-chloro-5-(2-(4-(thieno[2,3-c]pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indolin-2-one)
제조예26의 산물(200mg, 0.632mmol)과 6-클로로-5-(2-클로로에틸)인돌린-2-온(160mg, 0.695mmol), 탄산칼륨(218mg, 1.58mmol), 요오드화칼륨(157mg, 0.948mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(25mg, 수율:8.7%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.41(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.23(s, 1H), 6.81(s, 1H), 3.46(s, 2H), 3.18(brs, 4H), 2.85(t, 2H), 2.71(brs, 4H), 2.56(t, 2H). ESI-MS (m/z): 413.3 [M+H]+.
실시예43 7-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온(7-(2-(4-(thieno[2,3-c]pyridin-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예26의 산물(177mg, 0.56mmol)과 제조예7의 산물(150mg, 0.56mmol),탄산칼륨(271mg, 1.96mmol), 요오드화칼륨(140mg, 0.84mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고 80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(75mg, 수율:34.4%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.68(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.05(s, 2H), 7.85(d, 1H), 7.54(m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.09(m, 1H), 6.42(d, 1H), 3.19(brs, 4H), 2.86(t, 2H), 2.74(brs, 6H). ESI-MS (m/z): 391.3 [M+H]+.
실시예44 7 -(3-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2(1H)-온(7-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)quinolin-2(1H)-one)
제조예28의 산물(100mg, 0.355mmol)과 제조예1의 산물(91mg, 0.355mmol), 탄산칼륨(172mg, 1.24mmol), 요오드화칼륨(88mg, 0.53mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(30ml)에 부어 넣고 고체를 석출시킨 후 이를 여과하고 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 에틸아세테이트(2.0ml)로 비팅하고 여과한 다음 건조시켜 백색과 유사한 고체(88mg, 수율:61.5%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.68(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.42(d, 1H), 3.07(brs, 4H), 2.69(t, 2H), 2.60(brs, 4H) , 2.38(t, 2H), 1.79(m, 2H). ESI-MS (m/z): 404.4 [M+H]+.
실시예45 7-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(7-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
제조예27의 산물(120mg, 0.424mmol)과 제조예1의 산물(108mg, 0.424mmol), 탄산칼륨(205mg, 1.484mmol), 요오드화칼륨(106mg, 0.636mmol)을 아세토니트릴(7.5ml)에 첨가하고80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(30ml)에 부어 넣고 고체를 석출시킨 후 이를 여과하고 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테트-에틸아세테이트로 비팅하고 여과하고 건조시켜 백색과 유사한 고체(58mg, 수율:34%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.01(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.70(s, 1H), 3.07(brs, 4H), 2.81(t, 2H), 2.59(brs, 4H), 2.54(t, 2H), 2.39(m, 4H), 1.72(m, 2H). ESI-MS (m/z): 406.3 [M+H]+.
실시예46 3 -(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-1H-indole)
제조예34의 산물(200mg, 0.83mmol)과 제조예1의 산물(182mg, 0.83mmol),탄산칼륨(347mg, 2.5mmol), 요오드화칼륨(139mg, 0.83mmol)을 아세토니트릴(5ml)에 첨가하고80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한다. 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 백색 고체(120mg, 수율:39%)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10.85(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.20(s, 1H), 7.07(t, 1H), 6.98(t, 1H), 6.92(d, 1H), 3.16(brs, 4H), 3.04-2.63(m, 8H). ESI-MS (m/z): 362.1 [M+H]+.
실시예47 6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온염산염(6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one hydrochloride)
제조예35의 산물(120mg, 0.57mmol), 제조예1의 산물(163mg, 0.56mmol),탄산나트륨(238mg, 2.23mmol), 요오드화나트륨(2mg)을 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 첨가하고 질소 기체 보호하에서 120℃에서 9시간 동안 반응한다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 담황색의 고체가 석출해 나오고 이를 여과하고 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시킨 다음 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성한 후 아세토니트릴/메탄올에서 비팅하고 여과하며 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고 건조시켜 담황색 고체(80mg, 수율:33%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 9.99(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.76(d, 1H), 3.07(brt, 4H), 2.83(t, 2H), 2.69(m, 6H), 2.56(t, 2H), 2.42(t, 2H). ESI-MS (m/z): 392.1 [M+H]+.
실시예48 5 -(3-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)프로필) 인돌린 -2- 온염산염 (5-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)indolin-2-one hydrochloride)
제조예25의 산물(100mg, 0.48mmol), 제조예1의 산물(136mg, 0.47mmol),탄산나트륨(198mg, 1.87mmol), 요오드화나트륨(71mg, 0.48mmol)을 물(4ml)에 첨가하고 질소 기체 보호하에서 9시간 동안 환류반응하고 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여 2회 추출하고 유기상을 병합하고 건조하며 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 에틸아세테이트/메탄올에서 비팅하고 여과한 후 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 백색 고체(135mg, 수율:68%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 10.27(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.07(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.43(s, 2H), 3.07(brs, 4H), 2.59(brs, 4H), 2.55(t, 2H), 2.37(t, 2H), 1.73(m, 2H). ESI-MS (m/z): 392.2 [M+H]+.
실시예49 7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온염산염(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one hydrochloride)
제조예29의 산물(100mg, 0.45mmol), 제조예1의 산물(130mg, 0.45mmol),탄산칼륨(246mg, 1.79mmol), 요오드화칼륨(74mg, 0.45mmol)을 아세토니트릴(4ml)에 첨가하고 20시간 동안 환류반응하고 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 2회 추출한 후 유기상을 병합하고 건조시키며 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻고 염화수소-에탄올 용액에서 염을 형성하고 에틸아세테이트에서 비팅하고 여과한 후 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 황색 고체(90mg, 수율:45.6%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 9.45(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.11(m, 2H), 6.89(m, 2H), 3.08(brs, 4H), 2.80-2.54(m, 10H), 2.11(m, 4H). ESI-MS (m/z): 406.3 [M+H]+.
실시예50 3-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸)-2- 메틸 -4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온염산염(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride)
3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(40mg, 0.18mmol),제조예1의 산물(50mg, 0.17mmol), 탄산칼륨(82mg, 0.60mmol), 요오드화칼륨(2mg)을 아세토니트릴(2ml)에 첨가하고 하루밤 동안 환류반응한다. 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기상을 병합한후 건조시키고 농축시키며 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻은 후 염화수소-에탄올 용액에서 염산염을 형성하고 에틸아세테이트-노말헥산에서 비팅하고 여과한 다음 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 백색 고체(40mg, 수율:49%)를 얻었다. 1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 8.89(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.60(t, 2H), 7.42(d, 1H), 7.28(t , 2H), 6.91(d, 1H), 3.09(brs, 4H), 2.85(t, 2H), 2.73(brs, 4H), 2.54(t, 2H), 2.50(s, 3H). ESI-MS (m/z): 405.3 [M+H]+.
실시예51 6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온(6-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-3-methyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one)
제조예33의 산물(180mg, 0.80mmol), 제조예1의 산물(230mg, 0.79mmol)탄산나트륨(335mg, 3.16mmol), 요오드화나트륨(4mg)을 N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 첨가하고 질소 기체 보호하에서 120℃에서 16시간 동안 반응하고 반응액을 얼음물에 부어 넣고 담황색 고체를 석출시키고 이를 여과한 후 필터 케이크를 얼음물로 3회 세척하고 건조시킨 후 칼럼 크로마토그래피법에 의해 조생성물110mg을 얻고 에틸아세테이트에서 비팅하고 여과한 후 필터 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 담황색의 고체(80mg, 수율:25%)를 얻었다. 1H-NMR(300Hz, DMSO-d6): δ ppm 9.12(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.68(d, 1H), 4.36(s, 2H), 3.07(brs, 4H), 2.84(s, 3H), 2.67(m, 6H), 2.55(t, 2H). ESI-MS (m/z): 407.3 [M+H]+.
실시예52 3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-클로로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-9-chloro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one)
얼음물에서 염화티오닐(6.8ul, 0.094mmol)의 디클로로메탄 용액을 실시예4의 산물(20mg, 0.047mmol)의 디클로로메탄 용액에 적가한 후 10℃에서 1시간 동안 반응하고 디클로로메탄으로 반응액을 희석하고 포화탄산수소소나트륨 수용액으로 세척하고 유기상을 건조시키고 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 목표물(19mg, 수율:91%)을 얻었다. 1H-NMR (300Hz, MeOH-d4): δ ppm 7.66(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 1H), 7.03(d, 1H), 5.18(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.49(brs, 4H), 3.41(brs, 4H), 3.21(t, 2H), 3.03(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.35(m, 3H), 2.14(m, 1H). ESI-MS (m/z): 443.3 [M+H]+.
실시예53 5 -(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸) 인돌린 -2- 티오케톤염산염 (5-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)indoline-2-thione hydrochloride)
실시예8의 산물(500mg, 1.325mmol)을 톨루온(15ml)에 현탁시키고Lawesson's reagent(642mg, 1.59mmol)를 첨가하고 80℃까지 가열하여 하루밤 동안 반응한 후 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물을 얻고 염화수소-메탄올 용액에서 염을 형성하고 이를 여과하고 필터 케이크를 다시 이소프로필에테르/메탄올의 혼합용매로 비팅하여 황색 고체(40mg, 수율:7.6%)를 얻었다.
1H-NMR (300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.66(s, 1H), 10.96(brs, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.96(d, 1H), 4.06(s, 2H), 3.02-3.74(m, 12H).
실시예54 7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-티오케톤(7-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)quinoline-2(1H)-thione)
실시예9의 산물(200mg, 0.51mmol）을 톨루엔(20ml)에 현탁시키고Lawesson's reagent(416mg,1.02mmol)을 첨가하고 80℃까지 가열하여 14시간 동안 반응하고 반응액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 황색 고체(60mg, 수율:28.8%)를 얻었다. 1H-NMR(300Hz, DMSO-d6): δ ppm 13.64(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.21(d, 1H), 6.92(d, 1H), 3.14(brt, 4H), 2.64-3.06(m, 8H). ESI-MS (m/z): 406.2 [M+H]+.
실시예55 2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온염산염(2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-5,6-diethylpyrimidin-4(3H)-one hydrochloride)
제조예37의 산물(270mg, 0.72mmol)과 제조예1의 산물(314mg, 1.44mmol)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 질소 기체 보호하에서 하루밤 동안 가열하여 환류반응한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 농축한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하여 조생성물160mg을 얻은 후 메탄올(5ml)에 용해시키고 염화수소-메탄올 용액(1.0ml)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 반응액을 마를 때까지 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피법으로 처리하는 것을 통하여 정제하여 목표물(35mg, 수율:12.2%)을 얻었다. 1H-NMR(300Hz, DMSO-d6): δ ppm 12.23(brs, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.89(d, 1H), 3.05(brt, 4H), 2.61-2.86(m, 8H), 2.31-2.57(m, 4H), 1.13(t, 3H), 0.99(t, 3H). ESI-MS (m/z): 397.2 [M+H]+.
실시예56 2-(2-(4-( 벤조[b]티오펜 -4-일)피페라진-1-일)에틸)피리미딘-4(3H)- 온염산염 (2-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)pyrimidin-4(3H)-one hydrochloride)
실시예55의 방법을 참조하여 제조예38의 산물과 제조예1의 산물을 원료로 사용하여 목표물을 제조하였다. 1H-NMR(300Hz, DMSO-d6): δ ppm 9.45(brs, 1H), 7.96(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.31(t, 1H), 6.96(d, 1H), 6.36(d, 1H), 3.63(t, 2H), 3.17-3.57(m, 10H). ESI-MS (m/z): 341.0 [M+H]+。
하기 표에 나타낸 것은 실시예 57~154의 화합물로서 최종 제품과 대응되는 개시 원료와 중간체를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예의 방법과 같은 방법을 사용하면 이들 화합물을 제조해 낼 수 있다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
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Figure pct00076
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Figure pct00078
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Figure pct00087
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Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
약리실험
1）5-HT1A효능물질 활성(agonism activity) 테스트
LANCE™ cAMP 384 Kit （미국PerkinElmer회사 제품）을 사용하여 화합물이 인류 유전자 재조합5-HT1A 수용체 HEK293세포의 5-HT1A수용체를 발현하는 agonistic effects를 측정하였다. HEK293세포 중의 cAMP의 생성에 대한 화합물의 억제 작용을 측정하는 것을 통하여 화합물의 5-HT1A의 agonistic effects를 평가하였다. cAMP농도에 대한 측정은 키트 설명서에 기재된 방법에 따라 진행하였고 화합물의 테스트 농도는 0.1nM-10000nM이고 8-OH-DPAT를 양성대조군으로 하고 Excelfit소프트웨어를 사용하여EC50을 계산해 냈고 그 결과는 다음 표1에 기재되어 있다.
2）D2 길항활성 테스트
LANCE™ cAMP 384 Kit （미국PerkinElmer회사 제품）을 사용하여 화합물이 인류 유전자 재조합 D2수용체 HEK293세포의D2수용체를 발현하는 길항 작용을 측정하였다. 화합물 길항 도파민이 HEK293세포 중의 cAMP의 생성에 대한 억제작용을 측정하는 것을 통하여 화합물의 D2길항 작용을 평가하였다. cAMP농도에 대한 측정은 키트 설명서에 기재된 방법에 따라 진행하였고 화합물의 테스트 농도는 0.1nM-10000nM이고 리스페리돈(Risperidone)을 양성 대조군으로 하고 Excelfit소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산해 냈고 그 결과는 다음 표1에 기재되어 있다.
3）5-HT2A길항 활성 테스트
FLIPR® Calcium 5 Assay Kit (미국Molecular Devices 회사 제품)를 사용하여 화합물이 인류 재조합5-HT2A수용체CHO-K1세포의 5-HT2A수용체를 발현하는 길항 작용을 측정하였다. 측정은 키트 설명서에 기재된 방법에 따라 진행하였고 화합물의 테스트 농도는 0.1nM-10000nM이고 리스페리돈(Risperidone)을 양성 대조군으로 하였다. 테스트 방법은 다음과 같다.
제1일에 Seed cells를 1400만/병의 밀도로 25ml의 성장 배지액(F-12영양 혼합물+10%FBS+1%페니실린/스트렙토마이신+1.2％50mg/ml Geneticin)을 포함하는 T-175병에 방치한 후 37℃, 5％CO2, 가습하는 조건 하에서 24시간 동안 세포를 배양하고; 제2일에 Seed cells를 384웰의 세포 배양 플레이트에 2만개 세포/웰의 농도로 접종하고, 50μL의 검측 배약액(F-12영양 혼합물+1.5％의 활성탄으로 처리한 FBS)으로 성장 배양액을 대체하고 37℃, 5%CO2, 가습하는 조건 하에서 16시간 동안 배양하고; 제3일에는 배지를 제거하고 세포 배양 플레이트에 24μL/well의 양으로 새로 조제한 샘플 염액(dye solution) (설명서에 기재된 방법에 따라 조제)을 첨가하고 플레이트를 배양기 안에 넣어 37℃, 5%CO2, 가습하는 조건 하에서 120분간 배양하고; 미리 배합한 측정하려는 화합물 용액 6μL를 분석 플레이트에 옮긴 후 가볍게 1분간 동안 진동하고 37℃, 5%CO2, 가습하는 조건 하에서 30분간 동안 배양하고; 분석 플레이트에 10μL/well의 농도로 새로 조제한 1.2μM의 α-메틸-5-하이드록시트립타민（α-메틸-5-하이드록시트립타민의 최종 농도는 300nM이다）을 첨가한 후FLIPR (미국Molecular Devices회사 제품)으로 검측 분석을 하였다. 농도가 다른 화합물의 억제율을 계산하고 Excelfit소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산해 냈고, 그 결과는 하기 표1에 기재되어 있다.
표1：
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
4）D2 agonism activity 테스트
LANCE™ cAMP 384 Kit（미국 PerkinElmer회사 제품）을 사용하여 화합물이 인류 유전자 재조합D2수용체HEK293세포의D2수용체를 발현하는 agonistic effects를 측정하였다. HEK293세포 중의 cAMP의 생성에 대한 화합물의 억제 작용을 측정하는 것을 통하여 화합물의 D2 agonistic effects를 평가하였다. cAMP농도에 대한 측정은 키트 설명서에 기재된 방법에 따라 진행하였고 화합물의 테스트 농도는 0.1nM-10000nM이고 도파민을 양성 대조군으로 하고 Excelfit소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산해 냈고 그 결과는 다음 표2에 기재되어 있다.
표2:
Figure pct00099
5）체내 약효 실험（PCP로 유도한 실험쥐의 높은 자발운동능력 테스트）
PCP를 생리식염수에 용해시키고 7mg/kg사용량의 용액을 조제하였다. 아리피프라졸 및 테스트 화합물을 0.5%CMC-Na용액으로 적합한 농도의 용액으로 조제하였고 바로 조제하여 바로 사용하였다. ICR실험쥐 수컷 18~22g을 시험할 때 실험쥐를 랜덤으로 대조군, 모델 대조군, 양성 대조군 및 각 테스트군으로 나누었다. 매 그룹의 실험쥐 수량은 8마리이고 각 그룹의 실험쥐에게 각각 테스트 약을 위로 투여하였다. 투여 45분 후에 각 실험쥐에게 PCP（7mg/kg） 용액을 복강 주사하였다.
자발적 또는 오픈 필드 영상 분석 시스템을 사용하여 테스트 약 또는 생리식염수 투여 45 min 후의 실험쥐의 활동 궤적을 기록한 다음 PCP 투여 75min 이내의 실험쥐의 활동 궤적을 기록하였다. 자발적 또는 오픈 필드 영상 분석 시스템을 사용하여 실험쥐의 활동 궤적을 분석하고 각 그룹의 실험쥐가 활동한 총거리를 통계하였고 그 결과를 mean±SD로 표시하였다. 결과를 ANOVA를 사용하여 통계하였다.
PCP modeling후 실험쥐의 자발적 활동이 생리식염수 군보다 현저히 증가하였고 테스트 화합물이 하기 사용량(표3)일 때 모두 PCP에 의해 유도된 실험쥐의 높은 자발적 활동을 현저히 낮출 수 있고 모델 군과 비교할 때 현저한 차이를 나타낸다.
표3
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00103

    그중, A, B및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, A가 N인 경우, D도 동시에 N이며;
    Figure pct00104
    는 단일 결합(single bond) 또는 이중 결합(double bond)을 표시하고;
    E는 CH, N 또는 C이고; E가 CH 또는 N인 경우, E와 연결되는
    Figure pct00105
    는 단일 결합을 표시하고; E가 C인 경우, E와 연결되는
    Figure pct00106
    는 이중 결합을 표시하며;
    R1은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기(mercapto group), 옥소(oxo), 티옥소(=S), C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, C1~C6알킬티오(alkylthio), C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, 니트로, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, 히드록시C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C1~C6알카노일(alkanoyl), 할로C1~C6알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(amino formyl)(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C6알킬, C1~C6알킬술포닐(alkyl sulfonyl), 할로C1~C6알킬술포닐, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬 또는 C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이고;
    R2는 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, C1~C6알킬티오, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, 니트로, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, 히드록시C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C1~C6알카노일, 할로C1~C6알카노일, 설포기(sulfonic group)(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C6알킬, C1~C6알킬술포닐, 할로C1~C6알킬술포닐, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬 또는 C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이고;
    R3은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시 또는 C1~C6알킬에서 선택되는 치환기이고;
    L는 존재하지 않거나 또는 C1~C5알킬렌이고, L가 C1~C5알킬렌인 경우, 해당 알킬렌은 필수적으로 1개 또는 다수개의 히드록시, C1~C6알콕시와 옥소 그룹(O=)에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
    G고리는 단일환 헤테로사이클릴 또는 이중환 헤테로사이클릴이고, 상기 이중환 헤테로사이클릴은 벤조 단일환 헤테로사이클릴, 시클로알킬-단일환 헤테로사이클릴 또는 단일환 헤테로사이클릴-단일환 헤테로사이클릴이고, 그중, 상기 단일환 헤테로사이클릴에는 적어도 하나의 N, S, 및 O에서 선택되는 헤테로원자를 포함하며;
    G고리와 L의 연결방식은 G고리의 탄소원자를 통하여 L와 서로 연결되고;
    또한, G고리는 필수적으로 1개 또는 다수개의 동일하거나 부동한 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
    상기 G고리의 치환기는 할로겐, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 할로C1~C6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, C1~C6알킬로 치환된 아미노, 아지도(azido), C1~C6알카노일(alkanoyl), 할로C1~C6알카노일, C2~C6알케닐, C2~C6알키닐, 카르복실C1~C6알킬, 시아노C1~C6알킬, C2~C6알케녹시(alkenoxy), C2~C6알키닐옥시, 아미노포르밀(-CONH2), C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실, 히드록시C1~C6알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), C1~C6알킬티오, C1~C6알킬술포닐, 할로C1~C6알킬술포닐, 설포기(-SO2OH), 알데히드기, 아미노C1~C6알킬, C1~C6알킬로 치환된 아미노C1~C6알킬, 아미노포르밀C1~C6알킬, C1~C6알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C6알킬, C3-C10시클로알킬, C3~C10시클로알킬C1~C6알킬, C3~C10시클로알킬포름아미도(Cycloalkyl formamido), 푸릴, 티에닐, 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리딜, 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 트리아졸리디닐(triazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리딜(pyridyl), 피페리딜(piperidyl), 피리미딜(pyrimidyl), 이미다졸릴(imidazolyl), C3-C10시클로알킬C1~C6알콕시, 푸릴C1~C6알킬, 푸릴C1~C6알콕시, 티에닐C1~C6알킬, 티에닐C1~C6알콕시, 피롤릴C1~C6알킬, 피롤릴C1~C6알콕시, 피롤리딜C1~C6알킬, 피롤리딜C1~C6알콕시, 피라졸릴C1~C6알킬, 피라졸릴C1~C6알콕시, 트리아졸릴C1~C6알킬, 트리아졸릴C1~C6알콕시, 티아졸릴C1~C6알킬, 티아졸릴C1~C6알콕시, 이소티아졸릴C1~C6알킬, 이소티아졸릴C1~C6알콕시, 옥사졸릴C1~C6알킬, 옥사졸릴C1~C6알콕시, 이소옥사졸릴C1~C6알킬, 이소옥사졸릴C1~C6알콕시, 피라지닐C1~C6알킬, 피라지닐C1~C6알콕시, 피리다지닐C1~C6알킬, 피리다지닐C1~C6알콕시, 피리딜C1~C6알킬, 피리딜C1~C6알콕시, 피리미딜C1~C6알킬, 피리미딜C1~C6알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐(benzenesulfonyl), 페닐C1~C6알킬, 페닐C1~C6알콕시, 페닐C1~C6알카노일 또는 페닐C1~C6알카노일옥시이고; 상기 C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알킬C1~C6알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C10시클로알킬C1~C6알콕시, 푸릴C1~C6알킬, 푸릴C1~C6알콕시, 티에닐C1~C6알킬, 티에닐C1~C6알콕시, 피롤릴C1~C6알킬, 피롤릴C1~C6알콕시, 피롤리딜C1~C6알킬, 피롤리딜C1~C6알콕시, 피라졸릴C1~C6알킬, 피라졸릴C1~C6알콕시, 트리아졸릴C1~C6알킬, 트리아졸릴C1~C6알콕시, 티아졸릴C1~C6알킬, 티아졸릴C1~C6알콕시, 이소티아졸릴C1~C6알킬, 이소티아졸릴C1~C6알콕시, 옥사졸릴C1~C6알킬, 옥사졸릴C1~C6알콕시, 이소옥사졸릴C1~C6알킬, 이소옥사졸릴C1~C6알콕시, 피라지닐C1~C6알킬, 피라지닐C1~C6알콕시, 피리다지닐C1~C6알킬, 피리다지닐C1~C6알콕시, 피리딜C1~C6알킬, 피리딜C1~C6알콕시, 피리미딜C1~C6알킬, 피리미딜C1~C6알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C6알킬, 페닐C1~C6알콕시, 페닐C1~C6알카노일과 페닐C1~C6알카노일옥시는 필수적으로 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C6알킬, 할로C1~C6알킬, C1~C6알콕시, C1~C6알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 할로C1~C6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1~C6알카노일, 할로C1~C6알카노일, 아미노포르밀 또는 카르복실 중의 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
    조건은 1)1-[2-[4-(2-시아노-7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1-피페라지닐]에틸]-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-6-포름아미드; 2)1-[2-[4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)-2-메틸-1-피페라지닐]에틸]-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-6-포름아미드; 3)6-에틸-4-[4-[2-(2-티에닐)에틸]-1-피페라지닐]-티에노[2,3-d]피리미딘; 4)6-[2-[4-(5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1-피페라지닐]에틸]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온; 5)5-(3-(4-(6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-3-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸(5-(3-(4-(6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-3-(thiophen-2-yl)-1,2,4-oxadiazole); 6)5-(3-(4-(5,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-3-(p-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸(5-(3-(4-(5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-3-(p-tolyl)-1,2,4-oxadiazole) 화합물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화학식 I로 표시되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    그중, G고리는 3~10원 단일환 헤테로사이클릴, 벤조[3~10원 단일환 헤테로사이클릴], [C3-C10시클로알킬]-[3~10원 단일환 헤테로사이클릴]과 [3~10원 단일환 헤테로사이클릴]-[3~10원 단일환 헤테로사이클릴]인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    그중, G고리는 5~7원 단일환 헤테로사이클릴, 벤조[5~7원 단일환 헤테로사이클릴], [C5-C7시클로알킬]-[5~7원 단일환 헤테로사이클릴]과 [5~7원 단일환 헤테로사이클릴]-[5~7원 단일환 헤테로사이클릴]인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    그중, G고리는 푸릴, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 디히드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 디히드로트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 디히드로옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 디히드로이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라지닐, 디히드로피라지닐, 테트라히드로피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 디히드로피리다지닐, 테트라히드로피리다지닐,
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113
    과
    Figure pct00114
    인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그중, R1은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기, 옥소(=O), 티옥소(=S), C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, 니트로, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 아미노C1~C4알킬, 히드록시C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C4알킬, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬 또는 C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이고;
    R2는 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 메르캅토기, C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, C1~C4알킬티오, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, 니트로, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, 히드록시C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀(-CONH2), C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실C1~C4알킬, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, 아미노C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬 또는 C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이며;
    R3은 수소이거나 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시 또는 C1~C4알킬에서 선택되는 치환기이고;
    L는 존재하지 않거나 또는 C1~C4알킬렌이고, 해당 알킬렌은 필수적으로 1개 또는 다수개의 히드록시, C1~C6알콕시와 옥소 그룹(O=)에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
    G고리와 L의 연결방식은 G고리의 탄소원자를 통하여 L와 서로 연결되고; 또한, G고리는 필수적으로 1개 또는 다수개의 동일하거나 부동한 치환기에 의해 치환되는 것이 아니며;
    상기 G고리의 치환기는 할로겐, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, C1~C4알콕시, 할로C1~C4알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, C1~C4알킬로 치환된 아미노, 아지도, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, C2~C4알케닐, C2~C4알키닐, 카르복실C1~C4알킬, 시아노C1~C4알킬, C2~C4알케녹시, C2~C4알키닐옥시, 아미노포르밀(-CONH2) , C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀, 카르복실, 히드록시C1~C4알킬, 옥소(=O), 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), C1~C4알킬티오, C1~C4알킬술포닐, 할로C1~C4알킬술포닐, 설포기(-SO2OH), 알데히드기, 아미노C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노C1~C4알킬, 아미노포르밀C1~C4알킬, C1~C4알킬로 치환된 아미노포르밀C1~C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1~C4알킬, C3-C7시클로알킬포름아미도, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C7시클로알킬C1~C4알콕시, 푸릴C1~C4알킬, 푸릴C1~C4알콕시, 티에닐C1~C4알킬, 티에닐C1~C4알콕시, 피롤릴C1~C4알킬, 피롤릴C1~C4알콕시, 피롤리딜C1~C4알킬, 피롤리딜C1~C4알콕시, 피라졸릴C1~C4알킬, 피라졸릴C1~C4알콕시, 트리아졸릴C1~C4알킬, 트리아졸릴C1~C4알콕시, 티아졸릴C1~C4알킬, 티아졸릴C1~C4알콕시, 이소티아졸릴C1~C4알킬, 이소티아졸릴C1~C4알콕시, 옥사졸릴C1~C4알킬, 옥사졸릴C1~C4알콕시, 이소옥사졸릴C1~C4알킬, 이소옥사졸릴C1~C4알콕시, 피라지닐C1~C4알킬, 피라지닐C1~4알콕시, 피리다지닐C1~C4알킬, 피리다지닐C1~C4알콕시, 피리딜C1~C4알킬, 피리딜C1~C4알콕시, 피리미딜C1~C4알킬, 피리미딜C1~C4알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C4알킬, 페닐C1~C4알콕시, 페닐C1~C4알카노일 또는 페닐C1~C4알카노일옥시이고; 상기 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1~C4알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리딜, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥사졸리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피페리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, C3-C7시클로알킬C1~C4알콕시, 푸릴C1~C4알킬, 푸릴C1~C4알콕시, 티에닐C1~C4알킬, 티에닐C1~C4알콕시, 피롤릴C1~C4알킬, 피롤릴C1~C4알콕시, 피롤리딜C1~C4알킬, 피롤리딜C1~C4알콕시, 피라졸릴C1~C4알킬, 피라졸릴C1~C4알콕시, 트리아졸릴C1~C4알킬, 트리아졸릴C1~C4알콕시, 티아졸릴C1~C4알킬, 티아졸릴C1~C4알콕시, 이소티아졸릴C1~C4알킬, 이소티아졸릴C1~C4알콕시, 옥사졸릴C1~C4알킬, 옥사졸릴C1~C4알콕시, 이소옥사졸릴C1~C4알킬, 이소옥사졸릴C1~C4알콕시, 피라지닐C1~C4알킬, 피라지닐C1~4알콕시, 피리다지닐C1~C4알킬, 피리다지닐C1~C4알콕시, 피리딜C1~C4알킬, 피리딜C1~C4알콕시, 피리미딜C1~C4알킬, 피리미딜C1~C4알콕시, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, 페닐C1~C4알킬, 페닐C1~C4알콕시, 페닐C1~C4알카노일과 페닐C1~C4알카노일옥시는 필수적으로 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C4알킬, 할로C1~C4알킬, C1~C4알콕시, C1~C4알콕시카르보닐, 할로C1~C4알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, C1~C4알카노일, 할로C1~C4알카노일, 아미노포르밀 또는 카르복실에서 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것이 아닌 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메르캅토기, 옥소(=O), 티옥소(=S), 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SCH3, -SCH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 니트로, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, 설포기(-SO2OH), 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -SO2CH3, -SO2CF3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe 또는 -CH2CONMe2에서 선택되는 치환기이고;
    R2는 존재하지 않거나 또는 1~3개의 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 메르캅토기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SCH3, -SCH2CH3, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 니트로, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 시아노, 카르복실, 알데히드기, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, 설포기(-SO2OH) , 술폰아미드기(-SO2NH2), 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -SO2CH3, -SO2CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe 또는-CH2CONMe2에서 선택되는 치환기이고;
    R3은 수소이거나 또는 1~4개의 각각 독립적으로 히드록시, 메틸 또는 에틸에서 선택되는 치환기이며;
    상기 G고리의 치환기는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토기, 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, 아지도, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -CH2CN, -CH2CH2CN, 아미노포르밀, N-메틸아미노포르밀, N,N-디메틸아미노포르밀, N-에틸아미노포르밀, N,N-디에틸아미노포르밀, 카르복실, -CH2OH, -CH2CH2OH, 옥소(=O) , 티옥소(=S), 술폰아미드기(-SO2NH2), -SCH3, -SCH2CH3, -SO2CH3, -SO2CF3, 설포기(-SO2OH) , 알데히드기, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHEt, -CH2NEt2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NHEt, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NEt2, -CH2CONH2, -CH2CONHMe, -CH2CONMe2, -CH2CONHEt, -CH2CONEt2, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CONHMe, -CH2CH2CONMe2, -CH2CH2CONHEt, -CH2CH2CONEt2, 페닐, 페녹시, 벤젠술포닐, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -OCH2Ph, -OCH2CH2Ph, -COPh, -COCH2Ph 또는 -CH2Ph(OMe)2인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그중,
    Figure pct00115
    는
    Figure pct00116

    Figure pct00117
    와
    Figure pct00118
    이고; 바람직하게
    Figure pct00119
    는
    Figure pct00120
    인 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그중, 화학식 I로 표시되는 헤테로고리 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125
    및
    Figure pct00126

    바람직하게는 화학식 I로 표시되는 헤테로고리 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물로부터 선택되며;
    Figure pct00127

    그중,R1, R2, R3, L와 G고리의 정의는 대응되는 청구항 중의 정의와 같다.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    (1)6-클로로-5-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (2)3-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (3)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (4)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (4a)(+)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-7,8-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4,9--온;
    (4b)(-)-3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (5)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-7,8-디히드로-6H-피리도[1,2-a]피리미딘-4,9-디온;
    (6)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2,9-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (7)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (8)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (9)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (10)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (11)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (12)7-(5-(4-(2-클로로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (13)7-(5-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (14)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (15)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로인돌린-2-온;
    (16)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7-디히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (17)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-(벤질옥시)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (18)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (19)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (20)9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (21)2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (22)7-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (23)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (24)6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    (25)7-(2-(4-(2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (26)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4-메틸티아졸;
    (27)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (28)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9,9-디플루오로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (29)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    (30)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (31)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온;
    (32)7-(2-(4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (33)7-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (34)6-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (35)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
    (36)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (37)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-6-클로로인돌린-2-온;
    (38)4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (39)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (40)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온;
    (41)9-히드록시-2-메틸-3-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (42)6-클로로-5-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (43)7-(2-(4-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (44)7-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)퀴놀린-2(1H)-온;
    (45)7-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (46)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌;
    (47)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (48)5-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)인돌린-2-온;
    (49)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    (50)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (51)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (52)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-클로로-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (53)5-(2-(4- (벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-티오케톤;
    (54)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-티오케톤;
    (55)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5,6-디에틸피리미딘-4(3H)-온;
    (56)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (57)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (58)2-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (59)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸;
    (60)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
    (61)N-(7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (62)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
    (63)N-(5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (64)7-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (65)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (66)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (67)7-(2-(4-(3-메틸벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (68)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    (69)4-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (70)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (71)7-(5-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (72)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (73)1-(벤조[b]티오펜-4-일)-4-((2,3-디히드로벤조[1,4]다이옥신-2-일)메틸)피페라진;
    (74)6-(4-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (75)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
    (76)N-(6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (77)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (78)6-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (79)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (80)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
    (81)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1,1-디옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2]티아진;
    (82)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (83)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (84)5-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (85)7-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (86)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (87)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (88)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (89)6-(2-(4-(2-메톡시벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (90)3-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (91)7-(2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (92)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (93)5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)- 1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (94)6-플루오로-5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (95)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-6-플루오로인돌린-2-온;
    (96)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-벤질-3-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온;
    (97)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (98)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (99)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (100)6-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (101)5-(4-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)인돌린-2-온;
    (102)7-(2-(4-(6-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (103)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-6,7-二메톡시-4H-크로멘-4-온;
    (104)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페리딘-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (105)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5-메톡시-1H-인돌;
    (106)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-5-메톡시-1H-인돌;
    (107)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-5-메톡시-1H-인돌;
    (108)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (109)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (110)1-아세틸-3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
    (111)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (112)5-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)인돌린-2-온;
    (113)6-클로로-5-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-2-온;
    (114)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-4-메틸-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (115)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (116)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
    (117)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
    (118)N-(5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (119)N-(7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (120)4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민;
    (121)N-(4-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (122)7-(2-(4-(2-메틸벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (123)3-((4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)메틸)-1-메틸-1H-인돌;
    (124)1-(3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)인돌린-1-일)에탄온;
    (125)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-1-토실-1H-인돌-5-카르보니트릴( 3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-1-tosyl-1H-indole-5-carbonitrile);
    (126)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1-토실-1H-인돌-5-카르보니트릴( 3-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-1-tosyl-1H-indole-5-carbonitrile);
    (127)3-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(4-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
    (128)3-(3-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)프로필)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(3-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)propyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
    (129)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-5-메톡시-1-토실-1H-인돌(3-(2-(4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)ethyl)-5-methoxy-1-tosyl-1H-indole);
    (130)6-(2-(4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (131)3-(2-(4-(2-플루오로벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
    (132)2-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (133)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-티오케톤;
    (134)(3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)펜틸)테트라히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-2(3H)-온;
    (135)(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)카르바메이트;
    (136)3-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-2-메틸-4-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일벤조에이트;
    (137)6-(4-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)부틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (138)1-(벤조[b]티오펜-4-일)-4-(4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부틸)피페라진;
    (139)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)-8-플루오로-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (140)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    (141)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (142)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    (143)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)인돌린-2-온;
    (144)8-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-메톡시에틸)-2H-벤조[d][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (145)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시에틸)인돌린-2-온;
    (146)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    (147)5-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (148)7-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)아세틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (149)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)발레릴)퀴놀린-2(1H)-온;
    (150)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)-1-히드록시펜틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (151)7-(5-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)발레릴)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (152)N-(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)시클로펜탄아마이드;
    (153)N-(6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아마이드;
    (154)6-(2-(4-(벤조[b]티오펜-4-일)피페라진-1-일)에틸)벤조[d]티아졸-2-아민.
  10. 치료유효량의 청구항 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 임의로 선택한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물.
  11. 청구항 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 임의로 선택한 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약물 조성물의 제조방법.
  12. 청구항 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 중추신경계통 질환을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    그중, 상기 중추신경계통 질환은 정신분열병; 제어하기 어렵고, 처리하기 어렵거나 만성적인 정신분열병; 정서장애(emotional disturbance); 정신이상(psychotic disorder); 기분장애(mood disorder); I형 양극성 정동장애(bipolar type I affective disorder); II형 양극성 정동장애; 우울증(depressive disorder); 내인성 우울증(endogenous depression); 주우울증(major depression); 제어하기 어려운 우울증; 악렬성 정서 장애; 순환성 정동장애; 공황발작(panic attack); 공황장애(panic disorder); 사회 공포증(social anxiety disorder); 강박장애(OCD) 관련 질환; 충동장애(Impulse disorder); 외상후 스트레스 장애(Post-Traumatic Stress Disorder); 불안신경증(anxiety disorder); 급성 스트레스 장애(Acute stress disorder); 히스테리(hysteria); 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa); 수면장애(sleep disorders); 적응 장애(adjustment disorders); 인지장애(cognitive disorder); 자폐증(autism); 신경성 두통(nerve headache); 조광증(mania); 파킨슨증(parkinsonism); 헌팅턴병(huntington's disease); 알츠하이머병(alzheimer's disease); 각종 치매; 기억장애(dysmnesia); 과잉운동증; 집중력결핍/항진류 질환과 틱장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 하기 방법1~5중의 하나의 방법에 따라 진행할 수 있는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항의 헤테로고리 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    방법1：화학식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III)으로표시되는 화합물 또는 이의 염이 반응하고 반응식1에 표시한 바와 같으며;
    Figure pct00128

    그중,G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와R3의 정의는 대응되는 청구항 중의 정의와 같고;
    X는 할로겐, C1~C6알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시와 같은 이탈기를 표시하고; 상기 C1~C6알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시, 나프탈레닐술포닐옥시는 1개 또는 다수개의 할로겐, C1~C6알킬, C1~C6알콕시, 니트로, 히드록시, 아미노와 C1~C6알카노일로부터 선택되는 그룹에 의해 더 치환될 수 있으나 필수적인 것이 아니고;
    방법2: 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(V)으로표시되는 화합물 또는 이의 염이 반응하고 반응식2에 표시한 바와 같으며;
    Figure pct00129

    그중,G고리, L, A, B, D, R1, R2와 R3의 정의는 대응되는 청구항 중의 정의와 같고, E1은 질소 원자를 표시하며;
    X1는 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시를 표시하고;
    방법3: 화학식(VI)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 아미드화 반응을 거쳐 화학식(VII)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 얻고, 화학식(VII)화합물 또는 이의 염을 환원제로 처리하고, 화학식 I의 화합물을 얻으며, 반응식3에 표시한 바와 같고;
    Figure pct00130

    그중, G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와 R3의 정의는 대응되는 청구항 중의 정의와 같고;
    방법4:：화학식(VIII)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 화학식(III) 으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 환원성 아민화 반응을 거쳐 화학식 I으로 표시되는 화합물을 얻고 ,반응식4에 표시한 바와 같고;
    Figure pct00131

    그중, G고리, L, A, B, D, E, R1, R2와 R3의 정의는 대응되는 청구항 중의 정의와 같고;
    방법5: 방법 1~4에 의해 얻은 화학식 I으로 표시되는 화합물이 관능기전환을 진행함으로써 얻는다.
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