KR20160108281A - 강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강심 활성을 지니는 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 개시하며, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 심부전의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

강심 활성을 갖는 화합물 및 이를 함유하는 심부전 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Compounds with cardiac myosin activating function and pharmaceutical composition containing the same for treating or preventing heart failure}
본 발명은 강심 활성을 지니는 신규한 화합물 및 이를 함유하는 강심제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
심부전(Heart Failure; HF)이란 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 이완 기능이나, 혈액을 내뿜는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 말한다. 가장 흔하고 중요한 증상은 호흡곤란이다. 호흡곤란은 주로 심장에 혈액이 정체(울혈)되면서 심실의 충만 압력이 높아지고 이로 인해 심장으로 들어오는 폐 혈관에 혈액이 정체되어 생기고 이로 인해 기침이 발생할 수 있다. 호흡곤란은 정도에 따라 운동 시 호흡곤란, 누웠을 때 호흡곤란, 발작성 야간 호흡곤란 등으로 진행한다.
수명증가에 따른 인구의 고령화와 더불어 의료기술의 발달로 과거 급성 심부전 환자들이 만성화되어 심부전의 유병률은 꾸준히 증가할 것으로 예상되는데, 국내의 경우 심부전 유병률에 관한 정확한 통계는 보고되지 않았으나, 현재 약 100만 명으로 추정하고 있다(Han et al., 2005, Korean Circulation Journal, 35, 357-361). 또한 전세계적으로는 매년 약 570만 명의 심부전 환자가 새로이 발생하고 있어 심부전 환자 수는 증가할 것으로 예상된다(Gallagher, R. 2010. European Journal of Cardiovascular Nursing, 9, 153-160).
심부전의 치료를 위한 약물 요법은 강심제, 이뇨제, 및 혈관확장제 등이 사용되고 있다.
이중 강심제는 심근의 수축에 영향을 미쳐 심장 박동을 강화시키는 약물이다. 기존의 심부전 치료제는 심근의 수축을 간접적으로 활성화시키는 것인데, 부작용이 심하고 효과가 한정적이다. 또한 도부타민(Dobutamine) 또는 밀리논 (Milrinone)과 같은 기존 심근수축제는 세포내 칼슘의 농도를 높여 심장세포의 수축력을 증가시킨다. 그러나 이러한 칼슘 농도에 대한 효과는 생명을 위협하는 부작용이 있다. 아울러 기존 약물들의 심근수축 기전은 심장수축의 속도를 증가시키고 수축기 박출시간(systolic ejection time)을 단축시킨다.
따라서, 심근의 수축을 직접적으로 항진시키는 새로운 기전의 심부전 치료제의 개발이 필요하다.
현재 개발중인 약물로 암젠(Amgen)사의 오메캄티브(omecamtiv mecarbil)가 있으나, 심근세포의 산소소모와 수축기 Ca+2 농도 변화가 거의 없이 심장기능 개선할 수 있는 더욱 다양한 약물의 개발이 필요하다.
국제공개공보 WO 2011/133882에는 아미노-피리다진류의 골격근 수축성을 조절하는 화합물이 개시되어 있다. 또한 국제공개공보 WO 2004/064730 및 WO 2006/009726에는 심장수축 부진의 치료에 유용한 특정 치환된 우레아 유도체가 개시되어 있다.
WO 2011/133882 (CERTAIN AMINO-PYRIDAZINES, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF THEIR USE, 2011.10.27. 공개) WO 2004/064730 (COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS, 2004.08.05. 공개) WO 2006/009726 (COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS, 2006.01.26. 공개)
Han et al., 2005, Korean Circulation Journal, 35, 357-361. Gallagher, R. 2010. Self management, symptom monitoring and associated factors in people with heart failure living in the community. European Journal of Cardiovascular Nursing, 9, 153-160. Pollard, T.D. 1982. Myosin purification and characterization. Methods in Cell Biology, 24, 333-371. Vahey, M. 1983. A 72,000-mol-wt protein from tomato inhibits rabbit acto-S-1 ATPase activity. Journal Cell Biology, 96, 1761-1765. Straight, A.F. et al., 2002. Nature Cell Biology, 4, 83.
본 발명은 강심 활성을 지니는 화합물 및 상기 화합물 함유하는 심장질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위해 한 양태에서 본 발명은 후술하는 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 또한 후술하는 바와 같은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 급성 및 만성 심장 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물을 심근 미오신 ATPase 활성화 효과를 통해, 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전 등을 포함하는 급성 및 만성 심장 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 유레아 구조 및 아마이드 구조를 기본으로 하는 화합물을 포함하는 심근 미오신 활성화제의 구조활성연구(Structure Activity Relationship)를 통해 얻은 화합물이 심장 질환 예방 또는 치료에 유용하다는 발견에 근거한 것이다.
따라서, 한 양태에서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
1) R1 및 R2가 N1 과 더불어 고리를 형성하지 않는 경우(그리고 R1 및 R3가 N1 및 N2와 더불어 고리를 형성하지 않음)에, R1은 -C0-C10알킬-페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, CO2H, NO2, NR’R”, NHSO2CH3 또는 -SO2NR’R”(R’및 R”은 각각 수소 또는 C1-C5알킬)로 치환가능};-C0-C10알킬-헤테로아릴{상기 알킬은 알콕시카보닐로 치환가능}; -C0-C10 알킬-시클로알킬{상기 시클로알킬은 OH로 치환가능}; -C0-C10 알킬-헤테로시클로알킬; -NHCO-헤테로아릴; C1-C10알킬{상기 알킬은 히드록시로 치환가능};또는 부분적으로 수소화된 다환 벤젠고리{상기 벤젠고리는 하나 이상의 C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시로 치환가능}이며;
R2는 수소; 또는 C1-C5 알킬이고; R3가­(C1-C5)알킬-페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, C1-C5알콕시 또는 -SO2NR’R”(R’및 R”은 각각 수소 또는 C1-C5알킬)로 치환가능}; 또는 시클로알킬이며; 그리고 R4가 수소; 또는 C1-C5 알킬이며,
2) R1 및 R2가 N1 과 더불어 고리를 형성하는 경우, R1, R2 및 N1 이 형성하는 상기 고리는 N을 포함하는 헤테로시클로알킬 또는 부분적으로 수소화된 헤테로아릴이며, 상기 고리는 하나 이상의 수소, 히드록시, -CO2H, -CONH2, C1-C5 알킬{상기 알킬은 하나 이상의 OH, C1-C5알킬로 치환가능}, C1-C5 알콕시, 페닐{하나 이상의 수소, 할로겐, SO2NR’R”(R’ 및 R”각각 수소 또는 C1-C5알킬)로 치환가능}, -SO2-(C1-C5)알킬, SO2-헤테로시클로알킬이며; 그리고 R3 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같거나, R3 및 R4이 N2와 더불어 인돌 고리를 형성할 수 있으며,
3) R1 및 R3가 N1 및 N2와 더불어 고리를 형성하는 경우, R1 및 R3가 유레아의 두 개의 N과 더불어 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 페닐로 치환가능하며; R3 및 R4는 각각 수소 또는 ­C1-C10알킬-페닐이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 1) R1 및 R2가 N1 과 더불어 고리를 형성하지 않는 경우(그리고 R1 및 R3가 N1 및 N2와 더불어 고리를 형성하지 않음), R1은 ­C0-C5알킬-페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, CO2H, NO2, NH2, N(CH3)2, NHSO2CH3, ­SO2NH2, 또는 SO2N(CH3)2로 치환가능};2-피리딜에틸, 2-티오페닐메틸, 2-티오페닐에틸, 2-퓨라닐메틸, 2-퓨라닐에틸, (3-이미다졸-1-일)프로필, 1-(메톡시카보닐)-2-(3-인돌릴)에틸, 3-(6-메틸피리딜), 2-몰포린에틸, 3-몰포린프로필, 테트라히드로-2H-피란-4-일, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸, N-메틸피페리딘-4-일; 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 히드록시시클로헥실; -NHCO-피리딘; 3-히드록시프로필; 또는 디히드로인다닐, 테트라히드로나프틸, 또는 하나 이상의 메틸 또는 메톡시로 치환된 테트라히드로나프틸이고; R2는 수소; 또는 C1-C5 알킬이고; R3이 ­(C1-C5)알킬-페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, C1-C5알콕시, SO2NH2, 또는 SO2N(CH3)2로 치환가능}; 또는 시클로헥실이며; 그리고 R4는 수소; 또는 C1-C5 알킬이며;
2) R1 및 R2가 N1 과 더불어 고리를 형성하는 경우, R1, R2 및 N1 이 형성하는 상기 고리는 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸, 피페라진, 몰포린, 디히드로인돌, 디히드로이소인돌, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 또는 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘이며, 상기 고리는 하나 이상의 수소, 히드록시, -CO2H, -CONH2, C1-C5 알킬{상기 알킬은 하나 이상의 OH, C1-C5알콕시로 치환가능}, C1-C5 알콕시, 페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, SO2NH2, 또는 SO2N(CH3)2로 치환 가능}, SO2CH3, 4-메틸피페라진-1-일설포닐, 또는 몰포리노설포닐로 치환가능하며; 그리고 R3 및 R4가 각각 상기에서 정의한 바와 같거나, R3 및 R4가 N2와 더불어 인돌 고리를 형성할 수 있으며;
3) R1 및 R3가 N1 및 N2와 더불어 고리를 형성하는 경우, R1 및 R3가 유레아의 두 개의 N과 더불어 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 페닐로 치환가능하며; R3 및 R4가 각각 수소 또는 ­(C1-C5)알킬-페닐이다.
본 발명의 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소기를 말하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
본 발명의 용어 “시클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 탄소수에 따라 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로핵실 등이 있다.
본 발명의 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란 등이 있다.
본 발명의 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피리딘, 인돌, 이소인돌 등이 있다.
이하 본 명세서에서 각 화합물 앞에 기재된 번호는 실시예의 번호를 나타낸다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
1. (R)-2-페닐-N -(3-페닐프로필)아지리딘-1-카복사미드;
4. 1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아;
5. 1,3-비스(3-페닐프로필)유레아;
7. 4-페닐-N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
8. 1-(2,3-디히드로-1H -인덴-1-일)-3-(3-페닐프로필)유레아;
12. 2-페닐-N -(4-페닐부틸)피롤리딘-1-카복사미드;
13. 2-페닐-N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
16. 1-(4-니트로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
18. 1-메틸-1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아;
19. 1,3-디메틸-1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아;
20. 3-(히드록시메틸)-N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
22. 1-(시클로헥실메틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
23. 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
24. 1-(4-아미노펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
25. N -(4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)페닐)메탄설폰아마이드;
27. 2-이소니코티노일-N -(3-페닐프로필)히드라진카복사미드;
30. 4-(히드록시메틸)-N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
31. 3-(메톡시메틸)-N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
32. 4-(2-히드록시에틸)-N -(3-페닐프로필) 피페리딘-1-카복사미드;
34. 4-(히드록시메틸)-N -펜에틸피페리딘-1-카복사미드;
35. 3-히드록시-N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
36. N,N-디메틸-4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
38. N -펜에틸-4-페닐피페리딘-1-카복사미드;
40. 4-벤질-N-펜에틸피페라진-1-카복사미드;
41. 4-(2-(1,3-디메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸) N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
42. 4-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
43. 4-메틸-N-(3-페닐프로필)피페라진-1-카복사미드;
44. 4-메톡시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
45. 4-메톡시-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
48. 3-페닐-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
49. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-(3-페닐프로필)유레아;
50. 1,3-비스(3-페닐프로필)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온;
52. 1-(3-페닐프로필)-3-(티오펜-2-일메틸)유레아;
53. 1-(4-메틸펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
54. 1-(3-시클로헥실프로필)-3-펜에틸유레아;
56. 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(3-시클로헥실프로필)유레아;
58. 2-페닐-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
59. 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)벤젠설폰아미드;
60. 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
61. 4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠설폰아미드;
63. 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)벤조익 애시드;
64. 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아;
68. 1-(2-tert-부틸페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아;
69. 1-(2-이소프로필페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아;
70. N-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복사미드;
71. 1-벤질-4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온;
72. 4-페닐-1-(3-페닐프로필)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온;
73. 4-메틸설포닐-N-(3-페닐프로필)피페라진-1-카복사미드;
76. 4-(메톡시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
78. 4-(2-(1-에틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
79. 4-(2-(1,3-디에틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤진 설폰아미드;
80. 4-(2-(1-이소프로필-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠 설폰아미드;
81. 4-(2(1-이소프로필-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
82. 4-(2(1-이소프로필-3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
83. 1-((1H-인돌-5-일)메틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
84. 6,7-디메톡시-1-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
85. N-펜에틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
86. N-(3,4-디메톡시펜에틸)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
87. 4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
88. 1-(2-(퓨란-2-일)에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
90. N,N-디메틸-4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠 설폰아미드;
91. 4-((1,3-디메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
92. 1-(3-1H-이미다졸-1-일)프로필)-3-펜에틸 유레아;
93. 1-(3-몰포리노프로필)-3-펜에틸유레아;
94. 1-페닐-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
95. 1-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
96. N-(3-페닐프로필)-7-설파모일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
97. 7-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
98. 7-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
99. 7-(몰포리노설포닐)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
100. N,N-디메틸-4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠 설폰아미드;
101. 4-(2-(3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
102. N,N-디메틸-4-(2-(3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠 설폰아미드;
103. 7-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
104. N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
105. N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
106. N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
108. N-메틸-N-(4-페닐부틸)인돌린-1-카복사미드;
109. N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
111. N-메틸-N-(3-페닐프로필)이소인돌린-2-카복사미드;
116. N-메틸-N-(4-페닐부틸)이소인돌린-2-카복사미드;
117. 1-(4-이소프로필펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
118. 1-(2-몰포린에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
119. 1-(2,4-디클로로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
120. 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤조익 애시드;
121. N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
122. N-메틸-N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
124. N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
127. 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(3-페닐프로필)유레아;
128. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드;
129. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
131. 메틸 2-(3-시클로헥실유레이도)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트;
132. N-(3-페닐프로필)-5-설파모일인돌린-1-카복사미드;
133. (5-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
134. 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(3-페닐프로필)유레아;
135. 1-(3-페닐프로필)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)유레아;
136. 메틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-(3-펜에틸유레이도)프로파노에이트;
137. 4-(2-(3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
138. 4-히드록시-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드;
139. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)피페리딘-N-펜에틸-1-카복사미드;
140. N-벤질-4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐피페리딘-1-카복사미드;
141. 메틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)프로파노에이트;
142. 4-(히드록시메틸)-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드;
145. N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드;
147. N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드;
150. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드;
151. 4-(2-(3-(3-(4-클로로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
152. 1-(3-(4-클로로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아;
154. N-(3-(4-클로로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드;
155. 4-히드록시-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
156. 4-(2-(3-(4-페닐부틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
157. N-(4-페닐부틸)몰포린-4-카복사미드;
158. 1-(4-페닐부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아;
159. 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
160. N-(3-페닐프로필)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복사미드;
161. 1-(4-플루오로벤질)-3-(4-페닐부틸)유레아;
162. 4-(2-(3-(4-메톡시펜에틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
163. 1-(2-몰포리노에틸)-3-(4-페닐부틸)유레아;
164. 4-(히드록시메틸)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
165. 1-(3,4-디메톡시펜에틸)-3-(4-페닐부틸)유레아;
166. N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
167. 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드;
168. 4-히드록시-N-(4-메톡시펜에틸)피페리딘-1-카복사미드;
169. 4-(2-(3-(4-플루오로펜에틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
171. 1-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-3-(4-플루오로펜에틸)유레아;
172. 3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1-메틸-1-펜에틸유레아;
173. 1-(3-메톡시펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
174. 1-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아;
175. 4-(2-(3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1-메틸유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
176. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드;
177. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카복사미드;
178. N-(3-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)프로필-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드;
179. 4-메톡시-2-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
180. 4-(3-(3-벤질유레이도)프로필)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
182. N-(3-(4-N,N-디메틸설파모일)페닐)프로필)몰포린-4-카복사미드;
183. N,N-디메틸-4-(3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레이도)프로필)벤젠설폰아미드;
184. 1-옥소-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-(1H)-카복사미드;
185. 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(3-페닐프로필)유레아;
301. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
302. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
303. N-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드;
304. 1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-퓨란-4-일)유레아;
305. 1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레아;
306. 4-(디메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
307. 6-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
308. 3-(히드록시메틸)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
309. 6-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
310. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
311. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필) 인돌린-1-카복사미드;
312. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-에틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
313. 메틸 4-(3-페닐프로필카바모일)피페라진-1-카복실레이트;
314. 메틸 4-(메틸(3-페닐프로필)카바모일)피페라진-1-카복실레이트;
316. 1-(3-페닐프로필)-3-(피페리딘-4-일메틸)유레아;
317. 메틸 4-(1-(3-페닐프로필카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트;
318. 메틸 4-(1-(펜에틸카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트;
336. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아;
337. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아;
338. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아;
339. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아;
340. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아;
341. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아;
342. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아;
343. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아;
344. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아;
345. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아;
346. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아;
347. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아;
348. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아;
349. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아;
350. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아;
351. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아;
352. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아;
353. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아;
354. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아;
355. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아;
356. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아;
357. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아;
358. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아;
359. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아;
360. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아;
361. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아;
362. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아;
363. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아;
364. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아;
365. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아;
366. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아;
367. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아;
368. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아; 및,
369. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물.
특히 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 다음과 같다:
20. 3-(히드록시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
27. 2-이소니코티노일-N-(3-페닐프로필)히드라진카복사미드;
30. 4-(히드록시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
35. 3-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
36. N,N-디메틸-4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
42. 4-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
90. N,N-디메틸-4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠 설폰아미드;
100. N,N-디메틸-4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠 설폰아미드;
102. N,N-디메틸-4-(2-(3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠 설폰아미드;
103. 7-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드;
104. N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
109. N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
118. 1-(2-몰포린에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아;
135. 1-(3-페닐프로필)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)유레아;
301. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드;
302. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
303. N-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드;
304. 1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-퓨란-4-일)유레아;
305. 1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레아;
306. 4-(디메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
307. 6-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
308. 3-(히드록시메틸)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드;
309. 6-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드;
310. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
311. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필) 인돌린-1-카복사미드;
312. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-에틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드;
313. 메틸 4-(3-페닐프로필카바모일)피페라진-1-카복실레이트;
314. 메틸 4-(메틸(3-페닐프로필)카바모일)피페라진-1-카복실레이트;
316. 1-(3-페닐프로필)-3-(피페리딘-4-일메틸)유레아;
317. 메틸 4-(1-(3-페닐프로필카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트;
318. 메틸 4-(1-(펜에틸카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트;
336. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아;
337. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아;
338. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아;
339. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아;
340. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아;
341. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아;
342. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아;
343. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아;
344. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아;
345. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아;
346. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아;
347. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아;
348. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아;
349. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아;
350. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아;
351. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아;
352. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아;
353. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아;
354. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아;
355. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아;
356. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아;
357. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아;
358. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아;
359. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아;
360. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아;
361. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아;
362. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아;
363. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아;
364. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아;
365. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아;
366. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아;
367. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아;
368. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아; 및,
369. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물은 이의 입체이성질체를 포함하는 것이다. 본 발명의 용어 “입체이성질체”는 분자내의 원자 또는 원자단의 공간 배치가 달라서 생기는 이성질체를 말하며, 광학이성질체와 기하이성질체 모두를 포함한다. 광학이성질체는 비대칭탄소원자에 결합된 4개의 원자 또는 원자단이 그 결합방식에 따라 한 쌍의 거울상체를 이루며, 분자내에 비대칭 탄소원자가 두 개 있으면 부분입체이성질체가 되는데, 비대칭 탄소수에 따라 생길 수 있는 입체이성질체 모두를 포함한다. 또한 불포화탄화수소가 존재할 때 기하이성질체가 되는데, 생길 수 있는 기하이성질체 역시 모두 포함한다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 이의 용매화물을 포함하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 화학식 1의 화합물에 의해 형성될 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 부가염을 포함하는 것으로, 이러한 염은 염기 형태의 화학식 1의 화합물을 적절한 산, 예를 들면 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥산-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
역으로 상기 산부가염을 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한, 본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물 유도체의 4차 암모늄염을 포함한다. 상기 4차 암모늄염은 화학식 1의 화합물에 존재하는 염기성 질소와 적당한 4기화제(quaternizing agent)를 반응시켜 얻을 수 있다. 4기화제에는 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드가 있는데, 예를 들어 메틸아이오다이드, 벤질아이오다이드, 알킬 크리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨로엔설포네이트 등이 있다. 4차 암모늄 염은 양전하를 띈 질소를 지니고 있어, 약학적으로 허용가능한 반대이온(counter ion)에는 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트 이온이 포함된다.
역으로 상기 염의 형태의 화합물은 적절한 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물 유도체로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물을 모두 포함하는 것으로 용매화물은 예를 들면 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
다른 양태에서 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 2]
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상기 화학식 2에서, R5는 시클로알킬{상기 시클로알킬은 수소 또는 페닐로 치환가능}; -(C1-C5)알킬-시클로알킬; -(C1-C10)알킬-페닐; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴(하나 이상의 수소 또는 (C1-C5)알콕시로 치환가능); -(C1-C5)알킬-NRaRb{상기에서 Ra는 수소 또는 (C1-C5)알킬이고; Rb는 아릴알킬, 페닐{하나 이상의 수소, 할로겐, -(C1-C5)알킬 또는 -(C1-C5)알콕시로 치환 가능} 또는 -(C1-C5)알킬-시클로알킬이다}; 아릴알케닐; -(C1-C5)알킬-S-Rc; 또는 -(C1-C5)알킬-O-Rc{상기 Rc는 아릴알킬 또는 페닐}이고; R6은 수소 또는 (C1-C5)알킬이고; R7은 -(C0-C10)페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 또는 SO2NR’R”(상기 R’ 및 R”은 각각 수소 또는 (C1-C5)알킬이다)로 치환 가능}; 헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 히드록시 또는 아릴알킬로 치환가능); -(C1-C5)알킬(상기 알킬은 아릴알콕시로 치환가능); 또는 부분적으로 수소화된 다환벤젠고리이다.
특히, R5는 2-페닐-시클로프로필; 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸; -(C1-C5)알킬-페닐; 히드록시 또는 벤질로 치환된 테트라히드로 피란, 몰포린 또는 피페라딘; 하나 이상의 수소 또는 메톡시로 치환된 인돌; -(C1-C5)알킬-NRaRb{상기에서 Ra는 수소 또는 (C1-C5)알킬이고; Rb는 벤질, 페닐에틸, 페닐{하나 이상의 수소, 할로겐, tert-부틸 또는 메톡시로 치환 가능} 또는 -(C1-C5)알킬-시클로헥실이다}; 아릴알케닐; -(C1-C5)알킬-S-Rc; 또는 -(C1-C5)알킬-O-Rc{상기 Rc는 페닐, 벤질 또는 페닐에틸이다}이고; R6은 수소 또는 (C1-C5)알킬이고; R7은 -(C0-C10)페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, SO2NH2 또는 SO2N(CH3)2로 치환 가능}; 수소, 히드록시 또는 벤질로 치환된 테트라히드로피란, 몰포린 또는 피페라진; 벤질옥시로 치환된 -(C1-C5)알킬; 또는 디히드로인단이다.
본 발명에 개시된 화학식 2의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
193. 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-페닐펜탄-1-온;
196. N-(4-메틸펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
197. N-(2-플루오로펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
199. N-메틸-N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드;
201. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-페닐펜탄아미드;
205. 6-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-2-카복사미드;
206. (4-벤질피페라진-1-일)(6-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논;
207. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
212. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
213. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
214. 2-(벤질옥시)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
218. 2-펜에톡시-N-펜에틸아세트아미드;
219. 3-(벤질아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
220. 3-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
222. N-펜에틸-4-(페닐아미노)부탄아미드;
223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
224. 3-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
225. 3-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
226. 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
227. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
229. 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
230. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
231. 2-(벤질티오)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
232. 2-(벤질옥시)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
233. 3-(벤질옥시)-N-펜에틸프로판아미드;
234. 2-(벤질아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
238. 2-(벤질옥시)-N-펜에틸아세트아미드;
239. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸아세트아미드;
240. N-(2-(벤질옥시)에틸)-3-페닐프로판아미드;
242. N-벤질-4-(벤질옥시)-N-메틸부탄아미드;
243. 4-(벤질옥시)-N-펜에틸부탄아미드;
244. 4-(벤질옥시)-N-메틸-N-펜에틸부탄아미드;
245. 2-(4-메톡시벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
246. 2-(4-클로로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
247. 2-(4-tert-부틸벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
248. 2-(시클로헥실메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;및
249. 2-(4-플루오로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및,
335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물.
더욱 특히, 상기 화학식 2의 화합물은 다음과 같다:
190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드; 또는
223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및,
335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물.
본 발명에 개시된 화학식 2의 화합물은 또한 그 입체이성질체를 포함하는 것으로 이는 상기에 기재된 바와 같다. 또한 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 이의 용매화물을 포함하는 것으로, 산 또는 염기 부가염, 이의 용매화물은 상기에 기재된 바와 같다. 또한, 상기 화학식 2의 화합물 유도체의 4차 암모늄염을 포함하며, 이 또한 상기에 기재된 바와 같다.
다른 양태에서 본 발명은 또한 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 2의 화합물에 대하여는 앞서 기재한 바를 참조할 수 있다.
또한 일 구현예에서 본 발명에 따른 조성물은 일 구현예에서, 바람직하게는 실시예 번호 1~369의 표제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 더 바람직하게는 2, 3, 6, 9, 10, 11, 14, 15, 17, 21, 26, 28, 29, 33, 37, 39, 46, 47, 51, 55, 57, 62, 65, 66, 67, 74, 75, 77, 89, 107, 110, 112, 113, 114, 115, 123, 125, 126, 130, 143, 144, 146, 148, 149, 153, 170, 181, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 200, 202, 203, 204, 208, 209, 210, 211, 215, 216, 217, 221, 228, 235, 236, 237, 241, 301~369의 표제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
또한 앞서 기재한 바와 같이 본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 2의 화합물은 이의 입체이성질체를 포함하는 것이다. 또한 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 이의 용매화물을 포함하는 것으로, 산 또는 염기 부가염, 이의 용매화물은 상기에 기재된 바와 같다. 또한, 상기 화학식 1 및 2의 화합물 유도체의 4차 암모늄염을 포함하며, 이 또한 상기에 기재된 바와 같다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 1 또는 2 중 어느 하나에 따른 화합물은 심장 미오신을 활성화효과를 갖는다. 본 이론으로 한정하는 것은 아니나, 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 심장 근육을 구성하는 미오신의 ATPase [ATP (Adenosine triphosphate)를 ADP(Adenosine diphosphate)로 가수분해 하는 효소]의 활성을 증가시켜 심장근육의 수축능을 조절, 특히 증가시킨다. 심장근육은 마이크로미터 정도 크기의 근절(sarcomere)로 구성되며, 각 근절은 미오신 필라멘트와 액틴 필라멘트로 구성되어 있다. 미오신은 꼬리 및 머리 구조로 구성되며, 꼬리 구조를 통해 다른 미오신과 필라멘트를 형성하며, 머리 구조는 액틴과 연결되어 액틴 필라멘트와 미오신 필라멘트가 서로 미끄러지면 심장 근육을 수축하게 된다. 이 과정에서는 미오신 머리 구조 부분에 결합된 ATP가 가수분해되면서 에너지로 사용된다. 따라서 ATP 가수분해 증가는 근수축력 또는 그 속도를 증가시킬 수 있다.
이에 ATPase의 활성을 증가시키는 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 기존의 근육 수축을 조절하는 약물 (inotropic)과 달리 세포내 칼슘농도를 증가시키지 않는다. 칼슘농도가 증가될 경우 심장 수축 속도가 증가되고, 수축기 박출시간이 짧아지게 되어 심각한 부작용이 초래될 수 있다. 심장 미오신 활성화제는 운동 단백질인 미오신의 활성을 직접 자극하는 작용기전으로 세포내 칼슘의 변화가 거의 없이 효능을 발휘한다. 미오신 활성화제는 미오신의 속도제한 단계(rate-limiting) 단계를 가속화하고, 그 주기를 근력생성(force-producing) 상태 쪽으로 전환한다. 이러한 심근수축 기전은 심근수축의 속도를 증가시키지 않는 대신 수축기 박출시간을 연장시켜, 보다 산소 효율적인 방식으로 심장 수축력과 심장 기능을 증가시킨다.
따라서 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 심부전의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 심부전이란 심장의 기능이 신체가 요구하는 심박출량을 충족시키지 못하는 현상을 일컫는 것으로, 숨가쁨, 손 발 부종, 무력감, 피로, 호흡곤란으로 인한 수면장애, 더부룩한 배, 식욕감퇴, 혼란감 또는 기억력 감퇴 증의 증상이 수반된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물이 효과가 있는 심부전은 급성 또는 만성 심부전은 물론, 다양한 원인에 의한 심부전 예를 들면 심혈관질환, 심근경색, 고혈압, 심장판막 질환, 심근질환 (예를 들면 확정성 심근병증, 비후성 심근병증) 또는 심근염, 심장내막염, 선천성 심질환, 만성 폐질환, 당뇨병 또는 부정맥에 의한 심부전을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. 또한 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전을 포함한다. 수축기 심부전이란 심장이 정상적인 수축기능을 유지하지 못해 심장에서 혈액을 뿜어내는 심박출량이 감소하고, 심실 혈액이 적절히 비워지지 않아 시간이 경과하면서 심실의 크기가 늘어나 수축기능이 더욱 떨어지는 전통적인 심부전증을 말하며, 이완기 심부전이란 심실의 이완이 잘 되지 않아 이완기 때 심실 내 압력이 증가하는 것이 문제가 되는 심부전을 말한다. 일 구현예에서는 수축기 심부전에 효과가 있다.
본 발명에 사용된 용어 “예방”은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 조성물이 증상 발생 전이나 초기에 투여할 경우 이러한 질환을 예방할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명에 사용된 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하며, 치료는 완화 또는 개선을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한 의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
또다른 양태에서 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물을 심부전의 치료에 유효한 양으로, 심부전의 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 심부전의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 용어 “개체”는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 용어“치료적으로 유효한 양”은 앞서 기술한 바와 같은 심부전을 치료, 억제, 경감 또는 방지에 충분한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 약학조성물의 양을 일컫는 것으로 임의의 약물에 적용되는 효과대비위험성 (benefit/risk ratio) 판단을 적용하여 결정할 수 있을 것이다. 하지만 하루 총 투여량은 의사의 합리적 소견에 따라 결정될 수 있을 것이다. 아울러, 특정 환자의 하루 투여량 또한 다양한 요인, 예를 들면, 구체적 질환의 종류, 질환의 심각성, 구체적 투여 약물의 종류, 사용된 조성물의 종류, 환자의 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 투여기간, 사용되는 다른 약물의 종류 등과 같은 당업계에 알려진 요인을 고려하여 결정될 수 있을 것이다. 나아가, 초기 약물 투여시에는 목적하는 효과에 필요한 양보다 적은 양으로 투여를 시작하여, 목적하는 효과를 얻을 때까지 점차적으로 투여량을 증가시킨다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 예로서 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 상기에 예시된 것들을 비롯하여 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판]에 상세히 기재되어 있다. 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~10 중량%, 바람직하게는 0.001~1 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여방법은 제형에 따라 용이하게 선택될 수 있으며, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로, 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1 또는 2의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 인체에 대한 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.001~100 mg/체중kg으로, 보다 바람직하게는 0.01~30 mg/체중kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등의 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 심근 미오신 ATPase 활성화 효과가 우수할 뿐만 아니라, 약물의 농도가 높아짐에 따라 심박수의 변화가 거의 없이 지속적으로 심실 수축기능과 이완기능의 변화를 가능하게 하는, 심장 근육의 미오신을 활성화시킴으로써 급성 및 만성 심장 질환의 치료 및 예방용 약물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 각 실시예 화합물의 강심효과를 검증하기 위한 심초음파 기계 및 상기 화합물 주입 실험의 사진을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 25개의 실시예 화합물의 M-모드 심초음파 사진을 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해서 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실 시 예
실험 준비 및 기기
1. 분석기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. FT-IR 스펙트럼은 Nicolet-380 model을 사용하여 측정하였다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR, 제조사 JEOL, 모델명 JNM-AL 400 NMR)은 400 MHz를, 용매는 CDCl3,DMSO-d6를 사용하였다. 짝지음(Coupling) 상수(J)는 Hz로 표시하였다.
2. TLC 및 컬럼크로마토그래피
TLC(Thin layer chromatography)은 Merck 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 컬럼 크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM 9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(=254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(Anisaldehyde), 과망간산칼륨(KMnO4)발색 시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
3. 사용 시약
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 란캐스터(Lancaster), 플루카(Fluka) 제품을 구입하여 사용하였으며, 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 머크(Merck), 준세이 화학(Junsei Chemical Co.) 제품의 1급 시약을 정제 없이 사용하였다. 용매에 사용한 테트라하이드로퓨란 (THF)은 아르곤 기류에서 Na 금속과 벤조페논(Benzophenone)을 넣고 가열환류하여 청색으로 되었을 때 사용하였다. 또한, 디클로로메탄(CH2Cl2)은 아르곤 기류에서 칼슘하이드라이드 (CaH2)를 첨가하고, 가열 환류하여 사용하였다. 에틸아세테이트와 헥산은 아르곤 기류에서 가열환류하여 정제하여 사용하였다.
실시예 1. (R)-2-페닐- N -(3-페닐프로필)아지리딘-1-카복사미드
Figure pat00003
2-페닐 아지리딘(R-form)(0.710 mmol)의 아세토니트릴 용액(5 ml)에 3-페닐프로필 이소시아네이트(0.645 mmol)을 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 수층과 에틸아세테이트층으로 분배시켰다. 유기층 용액을 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00004
실시예 2. 1-(3-페닐프로필)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)유레아 (S+)
Figure pat00005
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 (S)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00006
실시예 3. 1-벤질-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00007
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 벤질아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00008
실시예 4. 1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00009
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00010
실시예 5. 1,3-비스(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00011
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00012
실시예 6. 4-페닐- N -(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00013
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 4-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00014
실시예 7. 4-페닐- N -(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00015
0℃에서 트리포스젠(1.41 mmol)의 THF 용액에 4-페닐부틸아민(3.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 7.04 mmol)를 첨가하였다. 동일 온도에서 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 4-페닐피페리딘(3.52 mmol)을 첨가하였다. 서서히 실온이 되도록 한 후 추가로 8시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응이 끝난 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00016
실시예 8. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00017
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 2-아미노인단을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00018
실시예 9. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-(4-페닐부틸)유레아
Figure pat00019
실시예 7의 제조 방법 중에서, 4-페닐피페리딘 대신 2-아미노인단을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00020
실시예 10. N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00021
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘 대신 인돌린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00022
실시예 11. 1-(4-페닐부틸)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)유레아 (S+)
Figure pat00023
실시예 7의 제조 방법 중에서, 4-페닐피페리딘 대신 (S)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸아민을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00024
실시예 12. 2-페닐-N-(4-페닐부틸)피롤리딘-1-카복사미드
Figure pat00025
실시예 7의 제조 방법 중에서, 4-페닐피페리딘 대신 2-페닐피롤리딘을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00026
실시예 13. 2-페닐-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00027
실시예 7의 제조 방법 중에서, 4-페닐피페리딘 대신 2-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00028
실시예 14. 1-(1-페닐에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아 (S-)
Figure pat00029
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 (S)-1-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00030
실시예 15. 1-(3-페닐프로필)-3-(2-(피리딘-2-일)에틸)유레아
Figure pat00031
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 2-피리딜에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 화합물을 표제 합성하였다.
Figure pat00032
실시예 16. 1-(4-니트로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00033
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 4-니트로페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00034
실시예 17. 1-(4-(디메틸아미노)펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00035
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 1-(4-아미노펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아를 얻었다. 상기 유레아(0.34 mmol)의 아세톤 용액(8 ml)에 K2CO3(0.37 mmol) 및 CH3I(1.36 mmol)를 첨가하여 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00036
실시예 18. 1-메틸-1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00037
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 N-메틸-2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00038
실시예 19. 1,3-디메틸-1-펜에틸-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00039
NaH (4.05 mmol)의 차가운 DMF (5 ml) 서스펜젼에 상기 실시예 18의 화합물(0.68 mmol)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(0.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00040
실시예 20. 3-(히드록시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00041
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3-히드록시메틸피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00042
실시예 21. 4-(2-(3-페닐유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00043
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드를, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 페닐이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00044
실시예 22. 1-(시클로헥실메틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00045
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 시클로헥실메틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00046
실시예 23. 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00047
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-시클로헥실에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00048
실시예 24. 1-(4-아미노펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00049
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00050
실시예 25. N-(4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)페닐) 메탄설폰아미드
Figure pat00051
실시예 17의 화합물 (0.1 mmol)을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 0℃까지 차갑게 하였다. 상기 용액에 TEA(0.15 mmol)을 첨가한 후 메탄설포닐 클로리드(0.12 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 실온으로 올렸다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 끝난 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층을 에틸아세테이트로 다시 한번 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00052
실시예 26. 1-(4-클로로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00053
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-클로로페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00054
실시예 27. 2-이소니코티노일-N-(3-페닐프로필)히드라진카복사미드
Figure pat00055
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 이소니아지드(Aldirch, USA)를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00056
실시예 28. 1-(2-메톡시펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00057
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-메톡시페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00058
실시예 29. 1-(3,4-디메톡시펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00059
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 3,4-디메톡시페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00060
실시예 30. 4-(히드록시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00061
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 4-히드록시메틸피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00062
실시예 31. 3-(메톡시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00063
NaH (1.20 mmol)의 차가운 DMF (5 ml) 서스펜젼에 실시예 20의 화합물(1.0 mmol)을 첨가한 후 45분간 실온에서 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(1.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00064
실시예 32. 4-(2-히드록시에틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00065
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-히드록시에틸)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00066
실시예 33. 3-(히드록시메틸)-N-펜에틸피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00067
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3-(2-히드록시메틸)피페리딘을, 3-페닐프로필 이소시아네이트대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00068
실시예 34. 4-(히드록시메틸)-N-펜에틸피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00069
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-히드록시메틸)피페리딘을, 3-페닐프로필 이소시아네이트대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00070
실시예 35. 3-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00071
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00072
실시예 36. N,N-디메틸-4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00073
1. 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드를 얻었다.
2. N,N-디메틸-4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
NaH (2.20 mmol)의 차가운 DMF (5 ml) 서스펜젼에 상기 설폰아미드(1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(2.20 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00074
실시예 37. N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-(1H)-카복사미드
Figure pat00075
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00076
실시예 38. N-펜에틸-4-페닐피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00077
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-페닐피페리딘을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00078
실시예 39. N-펜에틸-4-페닐피페라진-1-카복사미드
Figure pat00079
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-페닐피페라진을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00080
실시예 40. 4-벤질-N-펜에틸피페라진-1-카복사미드
Figure pat00081
피페라진(35 mmol)을 THF에 용해시켰다. 상기 용액에 벤질 브로마이드(5.8 mmol)를 첨가한 후 2시간 동안 환류시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응이 끝난 후 물을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2-페닐아지리딘 대신 상기에서 얻은 벤질피페라진을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00082
실시예 41. 4-(2-(1,3-디메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00083
NaH (1.10 mmol)의 차가운 DMF (5 ml) 서스펜젼에 실시예 36의 화합물 (0.55 mmol)를 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(1.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00084
실시예 42. 4-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00085
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00086
실시예 43. 4-메틸-N-(3-페닐프로필)피페라진-1-카복사미드
Figure pat00087
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00088
실시예 44. 4-메톡시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00089
NaH (0.63 mmol)의 차가운 THF (5 ml) 서스펜젼에 실시예 42의 화합물(0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(0.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00090
실시예 45. 4-메톡시-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00091
NaH (3.44 mmol)의 차가운 DMF (5 ml) 서스펜젼에 실시예 42의 화합물(0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 CH3I(1.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00092
실시예 46. 1-(3-페닐프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아
Figure pat00093
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노테트라히드로피란을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00094
실시예 47. N-(3-페닐프로필)몰포린-4-카복사미드
Figure pat00095
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 몰포린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00096
실시예 48. 3-페닐-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00097
3-페닐피리딘(3.48 mmol, 0.5 ml)을 아세트산에 용해시키고, 여기에 Pt/C(10%, 20mg)을 N2 기류하에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 55psi에서 20시간 동안 수소화반응을 시켰다. 반응의 완결 여부는 TLC로 체크하였다. 상기 반응혼합물을 셀라이트로 여과시킨 후 진공 농축하였다. 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 26%(150mg의 3-페닐피페리딘)이었다.
그 후, 실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 상기에서 얻은 3-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00098
실시예 49. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00099
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-아미노인단을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00100
실시예 50. 1,3-비스(3-페닐프로필)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure pat00101
NaH (3.60 mmol)의 차가운 THF (5 ml) 서스펜젼에 테트라히드로피리미디논(3.30 mmol)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 차갑게 한 후 3-페닐프로필브로마이드(3.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 5시간 동안 환류시켰다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00102
실시예 51. 1-(2-플루오로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00103
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-플루오로페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00104
실시예 52. 1-(3-페닐프로필)-3-(티오펜-2-일메틸)유레아
Figure pat00105
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-아미노메틸티오펜을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00106
실시예 53. 1-(4-메틸펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00107
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-메틸페닐에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00108
실시예 54. 1-(3-시클로헥실프로필)-3-펜에틸유레아
Figure pat00109
3-시클로헥실프로판-1-올(10 mmol)을 브롬산(10 mmol)과 함께 밤새 환류시켰다. 얼음물을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 3-(브로모프로필)시클로헥산을 얻었다. 상기 조 혼합물을 프탈리미드(15 mmol)과 함께 THF 용액(20 ml)에서 반응시켜 흰 고체의 프탈리미드 유도체를 얻었다. 이것을 여과한 후, 히드라진(98%, 63 mmol)과 함께 무수 에탄올(15 ml)에서 60℃에서 10분간 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 3-시클로헥실 프로필아민화합물을 얻었다.
그 후, 실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 상기에서 얻은 3-시클로헥실 프로필아민을, 3-페닐프로필 이소시아네이트대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00110
실시예 55. 1-(3-페닐프로필)-3-(2-(티오펜-2-일)에틸)유레아
Figure pat00111
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-(2-아미노에틸)티오펜을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00112
실시예 56. 1-(2-시클로헥실에틸)-3-(3-시클로헥실프로필)유레아
Figure pat00113
2-시클로헥세닐에탄아민(10 mmol) 및 CDI(carbodiimidazole)(10 mmol)의 아세토니트릴 용액(25 ml)을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 N-(2-시클로헥세틸에틸)-1H-이미다졸-1-카복사미드를 얻었다. 상기 카복사미드(5 mmol)를 아세토니트릴 용액 상에서 3-시클로헥실프로필아민과 3시간 동안 환류시켜, 1-(2-시클로헥세틸에틸)-3-(3-시클로헥실프로필)유레아를 얻었다. 상기 유레아를 메탄올 용액에 녹인 후 Pd/C을 사용하여 실온에서 3시간 동안 수소화반응을 시켜 상기 표제화합물을 얻었다. Pd/C을 셀라이트로 여과하고, 유기용액을 감압하에서 농축시켰다. 상기 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00114
실시예 57. 1-시클로헥실-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00115
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 시클로헥실아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00116
실시예 58. 2-페닐-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00117
아르곤 기류 하에서, N-클로로숙신이미드(103 mmol)의 건조 디에틸에테르용액(150 ml) 슬러리 내에 피페리딘(58 mmol)을 20℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸에테르(20 ml)로 세척하였다. 디에틸에테르층을 합쳐 물(2x50 ml) 및 브라인(40 ml)로 세척하고, 포타슘 카보네이트, 황산나트륨 및 4 Å 분자체(molecular sieve)로 1시간 동안 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 이를 아르곤 기류하에서 내부 온도가 30-35℃사이로 유지되는 속도로 교반하고 있는 페닐리튬 용액(1.8M in 7:3 cyclohexane: Et2O, 80 ml, 144 mmol)에 첨가하였다. 어두워진 혼합물을 차갑게 식힌 후(아이스배스) 물(2 ml)를 첨가하였다. 10분 후 용액의 색이 옅은 노란색으로 변하였다. 30분간 더 있은 후, 상기 혼합물을 물(20 ml) 및 디에틸에테르(40 ml)로 희석하였다. 수층을 디에틸에테르(30 ml)로 다시 추출하고 에테르 층을 합쳐 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 2-페닐피페리딘을 얻었다.
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 상기에서 얻은 2-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00118
실시예 59. 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)벤젠설폰아미드
Figure pat00119
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00120
실시예 60. 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00121
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00122
실시예 61. 4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00123
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-아미노메틸)벤젠설폰아미드을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00124
실시예 62. 1-(4-메톡시벤질)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00125
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00126
실시예 63. 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)벤조익 애시드
Figure pat00127
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노벤조익 애시드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00128
실시예 64. 1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00129
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3-클로로-2-플루오로아닐린를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00130
실시예 65. 1-(2,4-디클로로페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00131
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2,4-디클로로아닐린를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00132
실시예 66. 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00133
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00134
실시예 67. 1-페닐-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00135
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 아닐린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00136
실시예 68. 1-(2-tert-부틸페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00137
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-tert-부틸아닐린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00138
실시예 69. 1-(2-이소프로필페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00139
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00140
실시예 70. N-(3-페닐프로필)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복사미드
Figure pat00141
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00142
실시예 71. 1-벤질-4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
1. 2-클로로-4-페닐피리미딘의 합성
Figure pat00143
페닐보로닉 애시드(1 당량) 및 2,4-디클로로피리미딘(1 당량)을 테트라히드로퓨란에 첨가하고, 여기에 10% 소디움 비카르보네이트(1 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 잘 교반하면서 질소를 혼합물 내로 버블링하여 산소를 제거하였다. 팔라듐 테트라키스 0.05 당량을 상기 혼합물에 첨가하고 잘 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 질소 기류하에서 24시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 워크-업하여 노란색 고체의 조생성물을 얻었다. 상기 고체를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰 고체 결정을 얻었다. TLC는 Rf: 05에서 관찰되었다 (에틸아세테이트: 헥산)
Figure pat00144
2. 4-페닐피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure pat00145
상기에서 얻은 2-클로로-4-페닐피리미딘에 농축 염산(~10N)을 첨가하고 잘 교반하였다. 상기 균일 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 소디움 카보네이트 수용액에 부었다. 흰색 침전을 여과하고 건조시켜 흰 고체를 얻었다. TLC는 Rf: 02에서 관찰되었다 (클로로포름: 메탄올(9.5:0.5))
Figure pat00146
3. 4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure pat00147
상기에서 얻은 4-페닐피리미딘-2(1H)-온의 테트라히드로퓨란 메탄올 용액에 암모늄 포르메이트를 첨가한 후 60℃로 가열하여 혼합물을 균일 용액으로 만들었다. 상기 혼합물을 식힌 후, 팔라듐 카보네이트(10% wt)를 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 450으로 여과하고 여과액을 농축시켜 조 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸아세테이트 및 물로 워크-업하고, 농축시켜 흰 고체를 얻었다. TLC는 Rf: 026에서 관찰되었다 (클로로포름: 메탄올(9.5:0.5)
Figure pat00148
4. 1-벤질-4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온의 합성
Figure pat00149
Figure pat00150
질소 기류하에서 4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온의 테트라히드로퓨란 용액에 LiHMDS (1 M sol)를 -20℃에서 첨가하였다. 4-페닐테트라히드로피리미딘-2(1H)-온이 용해되고 나서 1시간 후에 동일 온도에서 벤질 클로라이드를 한방울씩 적가하였다. 20분 후에 실온으로 서서히 올렸다. 질소 기류하에서 5시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 5% 암모늄 클로리드 수용액으로 워크-업을 하고, 물로 세척하고 브라인으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00151
실시예 72. 4-페닐-1-(3-페닐프로필)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure pat00152
3-브로모프로필벤젠을 포타슘 아이오다이드과 함께 아세톤에서 교반하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 진공 회전증발농축기로 농축하여 갈색 액체를 얻었다. 벤질 클로라이드 대신 상기에서 얻은 갈색 액체를 사용하여 상기 실시예 71의 4와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00153
실시예 73. 4-메틸설포닐-N-(3-페닐프로필)피페라진-1-카복사미드
Figure pat00154
1. 모노-Boc 피페라진의 합성
피페라진(30.23 mmol, 2.60 g)의 차가운 메틸렌클로리드 용액(10 ml)에 BOC 안하이드라이드(1.50 mmol)의 메틸렌클로리드 용액(10 ml)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고 이어 K2CO3 수용액을 첨가하여 반응혼합물을 염기성으로 하였다. 상기 반응 혼합물 전부를 메틸렌클로리드로 추출한 후 컬럼크로마토그래피로 생성물을 분리했다.
2. tert-부틸 4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
모노 Boc-피페라진(2.68 mmol)의 차가운 메틸렌클로리드 용액(10 ml)에 트리에틸아민을 첨가한 후 0℃에서 5분간 교반하였다. 메탄 설포닐 클로리드(3.23 mmol)를 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 생성물은 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
3. 1-(메틸설포닐)피페라진 히드로클로리드의 합성
tert-부틸 4(메틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(1.52 mmol)를 메탄올(5 ml)에 녹인 후 차갑게 식혔다. 4M HCl의 디옥산 용액을 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물이 형성되면서 흰색 침전이 생기는데 이를 농축하여 다음 단계에서 사용하였다.
4. 4-메틸설포닐-N-(3-페닐프로필)피페라진-1-카복사미드의 합성
1-(메틸설포닐)피페라진 히드로클로리드(1.07 mmol)을 아세토니트릴(5 ml)에 첨가하고 포타슘 카보네이트(1.16 mmol)를 첨가한 후 3-페닐프로필 이소시아네이트(1.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00155
실시예 74. 1-(3-히드록시프로필)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00156
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 3-아미노프로판올을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00157
실시예 75. 1-(3-페닐프로필카바모일)피페리딘-4-카르복실릭 애시드
Figure pat00158
피페리딘-4-카르복실릭 애시드(1.20 mmol)의 아세토니트릴 용액(5 ml)에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.20 mmol)을 첨가한 후 실온에서 10분간 교반하였다. 상기 혼합물에 3-페닐프로필 이소시아네이트(1.00 mmol)을 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상기 혼합물에 물을 첨가한 후 수층과 에틸아세테이트층으로 분배시켰다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00159
실시예 76. 4-(메톡시메틸)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00160
실시예 44의 제조 방법 중에서, 실시예 42의 화합물 대신 실시예 30의 화합물을 사용하여 실시예 44와 동일한 방법으로 반응을 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00161
실시예 77. 2-페닐-N-(3-페닐프로필)피롤리딘-1-카복사미드
Figure pat00162
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-페닐피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00163
※ 실시예 78 및 79의 반응식
Figure pat00164
실시예 78. 4-(2-(1-에틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
Figure pat00165
DMF중(8 ml) NaH(3.08 mmol) 서스펜젼에 0℃에서 실시예 36의 화합물(0.51 mmol)을 첨가하고 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 용액을 더 차갑게 한 후 에틸 아이오다이드(2.06 mmol)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 상기 반응 혼합물에 포화 NH4Cl를 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 상기 표제 화합물을 분리하여 얻었다.
Figure pat00166
실시예 79. 4-(2-(1,3-디에틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00167
상기 실시예 78의 실험과 동일하게 실시하여 얻은 조 혼합물을 컬럼크로마토그래피를 수행하여 순수한 상기 표제 화합물을 분리하여 얻었다.
Figure pat00168
※ 실시예 80 내지 82의 반응식
Figure pat00169
실시예 80. 4-(2-(1-이소프로필-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00170
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-이소프로필아미노)에틸벤젠설폰 아미드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00171
실시예 81. 4-(2-(1-이소프로필-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00172
NaH(0.66 mmol)의 차가운 DMF(5 ml) 서스펜젼에 실시예 80의 화합물(0.30 mmol)을 첨가한 후 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 식히고 나서 CH3I(0.66 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 더 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 컬럼크로마토그래피로 상기 생성물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00173
실시예 82. 4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00174
5 ml의 차가운 NaH(0.66 mmol) 서스펜젼에 실시예 81의 화합물(0.30 mmol)을 첨가한 후 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 식히고 나서 CH3I(1.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 더 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 과잉의 NaH를 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 컬럼크로마토그래피로 상기 생성물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00175
실시예 83. 1-((1H-인돌-5-일)메틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00176
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 5-아미노메틸인돌을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00177
실시예 84. 6,7-디메톡시-1-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)- 카복사미드
1. 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
Figure pat00178
6,7-디메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린(5.61 mmol)의 메탄올 용액(15 ml)에 실온에서 소디움 보로히드리드를 20-30분간 소량씩 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 3-4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후(TLC EA:헥산=3:7로 모니터링함), 용매를 증류시켜버린 후 물 10 ml + conc. HCl 5 ml를 상기 반응 혼합물에 넣었다. 그러고 난 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로리드로 추출하였다. 수층을 1N KOH로 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 어두운 노란색의 잔류물을 얻었는데, 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. 6,7-디메톡시-1-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)- 카복사미드의 제조
Figure pat00179
상기에서 얻은 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.72 mmol) 및 3-페닐프로필 이소시아네이트(0.72 mmol)의 THF 용액(10 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산)를 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00180
실시예 85. N-펜에틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
1. 1-페닐-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린의 제조
Figure pat00181
페닐에틸아민(33.05 mmol) 및 TEA(49.58 mmol)의 디클로로메탄 용액(40 ml)에 20℃에서 벤조일 클로리드(33.05 mmol)을 서서히 첨가한 후 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 1N HCl, 브라인 및 물로 연속하여 세척하였다. 용매를 증발시켜 흰 고체를 얻었다.
상기 고체에 자일렌(80 ml), P2O5(132.2 mmol) 및 POCl3(66.10 mmol)를 넣고 6시간 동안 환류하였다. 실온으로 식힌 후 물을 첨가하고 수층을 NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출한 후 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물(22.21 mmol)의 메탄올 용액에 실온에서 소디움보로히드리드(33.31 mmol)을 20-30분간 소량씩 첨가하였다. 그 후 상기 반응혼합물을 3-4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후(TLC EA:헥산=3:7로 모니터링함), 용매를 증류시켜버린 후 물 10 ml + conc. HCl 5 ml를 상기 반응 혼합물에 넣었다. 그러고 난 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로리드로 추출하였다. 수층을 1N KOH로 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 어두운 노란색의 잔류물을 얻었는데, 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. N-펜에틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드 제조
Figure pat00182
상기에서 얻은 6,7-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.50 mmol) 및 3-페닐에틸 이소시아네이트(1.12 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 유기층을 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)를 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00183
실시예 86. N-(3,4-디메톡시펜에틸)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00184
트리포스젠(0.44 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 실온의 건조 조건에서 3,4-디메톡시펜에틸아민(1.1 mmol) 및 DIPEA(2.2 mmol)의 THF 용액(10 ml)을 서서히 첨가하고 30-45분간 교반하였다. 그 후 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.1 mmol)의 THF(10 ml)용액을 첨가하여 밤새 교반하였다. 염은 여과하고 여과액을 증발시켜 컬럼크로마토그래피(EA:Hexane)를 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00185
실시예 87. 4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00186
1. 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(5.0 ml)의 아세트산(1.1 ml, 20 mmol) 및 물 용액(5 ml)에 포름알데히드 용액(35%, 5.0 mmol) 및 갓 활성화된 아연 분말(1.00g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물이 형성된 후, 과잉의 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 정제과정없이 조 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
2. 4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 상기에서 얻은 4-(2-(메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00187
실시예 88. 1-(2-(퓨란-2-일)에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00188
1. (E)-2-(2-니트로비닐)퓨란
퍼퓨랄(12.00 mmol) 및 니트로메탄(12.00 mmol)의 메탄올 용액(10 ml)에 NaOH(1.1M, 5 ml) 수용액을 첨가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고 묽은 HCl 용액을 첨가함으로써 pH를 중성으로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 생성물은 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
2. 2-(퓨란-2-일)에탄아민의 제조
(E)-2-(2-니트로비닐)퓨란 (4.32 mmol)의 건조 THF 용액(10 ml)에 리튬 알루미늄 히드리드(THF하의 2M 용액, 25.90 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 에틸아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고 물을 첨가한 후 10% NaOH 용액으로 염기성으로 만들었다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다.
3. 1-(2-(퓨란-2-일)에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아의 제조
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-(퓨란-2-일)에탄아민(2.70 mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시(3-페닐프로필 이소시아테이트도 2.70 mmol 사용)하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00189
실시예 89. 1-(퓨란-2-일메틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00190
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-아미노메틸 퓨란을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00191
※ 실시예 90 및 91의 반응식
Figure pat00192
실시예 90. N,N-디메틸-4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠 설폰아미드
Figure pat00193
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-아미노메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)벤젠설폰아미드를 얻었다. 이후, 실시예 36의 2와 동일한 방법으로 메틸화 반응을 하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00194
실시예 91. 4-((1,3-디메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
Figure pat00195
실시예 41의 제조 방법 중에서, 실시예 36의 화합물 대신 실시예 90의 화합물을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00196
실시예 92. 1-(3-1H-이미다졸-1-일)프로필)-3-펜에틸유레아
Figure pat00197
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 1-(3-아미노메틸)이미다졸을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00198
실시예 93. 1-(3-몰포리노프로필)-3-펜에틸유레아
Figure pat00199
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 1-(3-아미노메틸)이미다졸을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 2-페닐에틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00200
실시예 94. 1-페닐-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00201
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00202
실시예 95. 1-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
1. 1-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
Figure pat00203
4-메톡시페닐에틸아민(16.53 mmol) 및 TEA(24.80 mmol)의 디클로로메탄(25 ml) 용액에 20℃에서 4-클로로벤조일 클로리드(16.53 mmol)를 서서히 적가한 후 반응이 종결된 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 1N HCl, 브라인 및 물로 연속적으로 세척하였다. 용매를 증발시켜 흰 고체를 얻었다.
상기 고체에 자일렌(40 ml), P2O5(66.12 mmol) 및 POCl3(33.06 mmol)을 넣고 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 식힌 후 물을 넣고 수층을 NaOH 용액으로 염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출하여 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물(4.41 mmol)의 메탄올 용액에 실온에서 소디움보로히드리드(6.62 mmol)를 20-30분 동안 서서히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 3-4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후(TLC EA/헥산 3:7로 모니터링함), 용매를 증발시키고 물 10 ml + conc. HCl 15 ml를 넣은 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 1N KOH로 염기성으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 어두운 노란색의 잔류물을 얻었으며, 이를 추가의 정제과정없이 다음 단계에 사용하였다.
2. 1-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드의 제조
Figure pat00204
상기에서 얻은 1-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.38 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(0.38 mmol)의 THF 용액(10 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00205
실시예 96. N-(3-페닐프로필)-7-설파모일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
1. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설폰아미드
Figure pat00206
테트라히드로이소퀴놀린(26.3 mmol) 및 아세틱 안히드리드(97.9 mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되고 나서, 반응물을 농축시킨 후 물을 첨가하였다. 그 후, K2CO3로 반응물의 pH를 8로 조정하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 세척, 건조한 후 용매를 증발시켜 아세틸이소퀴놀린 화합물을 얻었다.
상기에서 얻은 아세틸이소퀴놀린 조 화합물(18.54 mmol) 및 클로로설포닉 애시드(34.52 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ml)을 -10℃에서 1-2시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 환류하였다. 얼음 안에서 10℃까지 차갑게 하여 반응을 소거하고 디클로로메탄으로 추출하여 농축하여 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로리드를 얻었다.
상기 생성물(1.8 mmol)을 아세톤(15 ml)에 용해시킨 후 0-5℃로 식히고, 암모니아 수용액(85.25mol)을 첨가하여 2-3시간 동안 교반하였다. 염을 여과하고 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 건조시켜 농축하여 잔류물을 얻었다.
상기 잔류물을 부탄올(5 ml)에 용해시키고 3N HCl(30 ml)을 넣은 후 가열하여 3-6시간 동안 환류시켜 아세틸기를 제거하였다. 그 후 용매를 증류시킨 후 물을 넣었다. pH를 9로 조정하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축하여 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설폰아미드를 얻었다.
2. N-(3-페닐프로필)-7-설파모일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드의 제조
상기에서 얻은 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설폰아미드(3.76 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(3.33 mmol)의 THF 용액(30 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00207
실시예 97. 7-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00208
실시예 96의 화합물(0.53 mmol)을 THF 용액(20 ml)에 녹이고 소디움 히드리드(1.17 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반하였다. 그 후 메틸 아이오다이드(1.17 mmol)을 넣고 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물 전부를 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)를 수행하여 순수한 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00209
실시예 98. 7-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
1. 7-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
Figure pat00210
상기 실시예 96의 1 중간 과정에서 얻은 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로리드(2.736 mmol)을 THF(20 ml)에 용해시킨 후, 10-15℃로 식혔다. 여기에 TEA(5.47 mmol) 및 N-메틸피페라진(8.22 mmol) 혼합물을 서서히 첨가하였다. 피페라진 스캐폴드가 결합될 때까지 상기 반응 혼합물을 2-3시간 더 교반하였다. 용매를 제거한 후 물 + 1N HCl 용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조시켜 아세틸화된 피페라진 화합물을 얻었다.
상기 아세틸화된 피페라진 화합물을 부탄올(5 ml)에 용해시키고 3N HCl을 첨가한 후 3-6시간 동안 환류시켜 아세틸기를 이탈시켰다. 그 후 용매를 제거하고 물을 넣었다. pH를 9로 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축하여 아세틸기가 이탈되어 없는 N-메틸 피페라진 설폰아미드 이소퀴놀린 화합물을 얻었다.
2. 7-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드의 제조
Figure pat00211
상기에서 얻은 7-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.7 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(1.5 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00212
실시예 99. 7-(몰포리노설포닐)-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00213
실시예 98의 1의 제조 방법 중에서, N-메틸피페라진 대신 몰포린을 사용하여 실시예 98의 1과 동일한 방법으로 실시한 후, 98의 2와 동일한 방법으로 실험을 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00214
실시예 100. N,N-디메틸-4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00215
1. N-(4-설파모일펜에틸)아세트아미드의 제조
4-(2-아미노에틸)벤젠 설폰아미드(10 mmol)의 차가운 디클로로메탄 용액(20 ml)에 0℃에서 트리에틸아민(15 mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 아세틸 클로리드(15 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 서서히 실온이 되도록 하여 약 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산 용액으로 세척하여 남아있을 수 있는 아민을 제거한 후 농축하였다. 추가의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
2. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸아세트아미드의 제조
NaH(16.20 mmol)의 DMF(8 ml) 서스펜젼에 0℃에서 N-(4-설파모일펜에틸)아세트아미드(5.40 mmol)을 첨가한 후 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 용액을 더 차갑게 한 후 메틸 아이오다이드(16.20 mmol)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻은 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
3. N,N-디메틸-4-(2-(메틸아미노)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
상기에서 얻은 N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸아세트아미드를 n-부탄올(3 ml)에 녹인 후 3N HCl(100 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후, 상기 용액을 디에틸 에테르로 3번 추출한 후 수층을 고체 K2CO3로 중화하였다. 이를 다시 에틸아세테이트로 추출하여 아민 조 생성물을 얻었으며 이를 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
4. N,N-디메틸-4-(2-(1-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
상기 3단계에서 얻은 아민 화합물(0.826 mmol) 및 3-페닐프로필 이소시아네이트(0.826 mmol)의 아세토니트릴 용액을 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응 혼합물을 농축하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00216
※ 실시예 101 및 102의 반응식
Figure pat00217
실시예 101. 4-(2-(3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00218
실시예 100의 1 단계에서 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드 대신 3-아미노프로필벤젠을 사용하여, 실시예 100의 1 내지 3단계와 동일한 방법으로 반응을 실시하여 3-(N-메틸아미노)프로필 벤젠을 얻었다.
이후, 실시예 7의 제조 방법 중에서, 4-페닐부틸아민 대신 3-(N-메틸아미노)프로필벤젠을, 4-페닐피페리딘 대신 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00219
실시예 102. N,N-디메틸-4-(2-(3-메틸-3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00220
실시예 100의 2 단계에서 N-(4-설파모일펜에틸)아세트아미드 대신 실시예 101의 화합물을 사용하여, 실시예 100의 2단계와 동일한 방법으로 메틸화 반응을 5시간 동안 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00221
실시예 103. 7-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00222
실시예 97의 화합물을 메틸화반응을 하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00223
실시예 104. N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드
Figure pat00224
트리포스젠(5.90 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온의 건조조건에서, 3-페닐-1-프로필아민(14.81 mmol) 및 DIPEA(29.62 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전물이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 테트라히드로퀴놀린(14.61 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가하고 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물(1.20g)을 얻었다.
Figure pat00225
실시예 105. N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드
Figure pat00226
트리포스젠(1.61 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온의 건조조건에서, 4-페닐-1-부틸아민(4.02 mmol) 및 DIPEA(8.04 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전물이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 테트라히드로퀴놀린(4.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가하고 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00227
실시예 106. N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00228
트리포스젠(1.61 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온의 건조조건에서, 4-페닐-1-부틸아민(4.02 mmol) 및 DIPEA(8.04 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전물이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 테트라히드로이소퀴놀린(4.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가하고 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00229
실시예 107. N-(4-페닐부틸)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00230
트리포스젠(1.61 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온의 건조조건에서, 4-페닐-1-부틸아민(4.02 mmol) 및 DIPEA(8.04 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전물이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 인돌린(4.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가하고 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00231
실시예 108. N-메틸-N-(4-페닐부틸)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00232
실시예 107의 화합물(1.68 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 실온에서 소디움 히드리드(5.03 mmol)을 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(5.03 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00233
실시예 109. N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00234
실시예 10의 화합물(1.96 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 실온에서 소디움 히드리드(5.90 mmol)을 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(5.90 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00235
실시예 110. N-(3-페닐프로필)이소인돌린-2-카복사미드
Figure pat00236
실온의 건조조건에서 트리포스젠(1.48 mmol)의 THF 용액(20 ml)에, 3-페닐-1-프로필아민(3.70 mmol) 및 DIPEA(7.4 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 이소인돌린(3.70 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가한 후 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00237
실시예 111. N-메틸-N-(3-페닐프로필)이소인돌린-2-카복사미드
Figure pat00238
실시예 110의 화합물(0.89 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 상기 반응 플라스크에 실온에서 소디움 히드리드(2.67 mmol)을 서서히 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(2.67 mmol)를 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00239
실시예 112. 디인돌린-1-일메타논
상기 실시예 107의 화합물을 합성한 후 컬럼크로마토그래피로 분리하는 과정에서, 실시예 107의 화합물 이외에 비스-인돌린 카르보닐 화합물인 상기 표제화합물(250mg)을 분리하였다.
Figure pat00240
실시예 113. 1-(4-메톡시펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00241
4-메톡시 펜에틸아민(1.98 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(1.78 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00242
실시예 114. N-(4-페닐부틸)이소인돌린-2-카복사미드
Figure pat00243
실온의 건조조건에서 트리포스젠(1.34 mmol)의 THF 용액(20 ml)에, 3-페닐-1-부틸아민(3.36 mmol) 및 DIPEA(6.72 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 서서히 첨가한 후 30-45분간 교반하였다. 흰 침전이 생기면 추가로 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 그 후 이소인돌린(3.36 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 첨가한 후 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 250 ml의 포화 NaHCO3 용액 및 200 ml의 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1N HCl, 물 및 브라인으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00244
실시예 115. 1-(4-플루오로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00245
4-플루오로 펜에틸아민(2.15 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(1.94 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00246
실시예 116. N-메틸-N-(4-페닐부틸)이소인돌린-2-카복사미드
Figure pat00247
실시예 114의 화합물(1.35 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 상기 반응 플라스크에 실온에서 소디움 히드리드(5.44 mmol)을 서서히 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(5.44 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00248
실시예 117. 1-(4-이소프로필펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00249
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-이소프로필펜에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00250
실시예 118. 1-(2-몰포린에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00251
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2-몰포린에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00252
실시예 119. 1-(2,4-디클로로펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00253
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 2,4-디클로로펜에틸아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00254
실시예 120. 4-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤조익 애시드
Figure pat00255
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 4-(2-아미노에틸)벤조익 애시드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00256
실시예 121. N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드
Figure pat00257
실시예 104의 화합물(1.67 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 상기 반응 플라스크에 실온에서 소디움 히드리드(5.00 mmol)을 서서히 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(1.69 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00258
실시예 122. N-메틸-N-(4-페닐부틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00259
실시예 106의 화합물(1.29 mmol)을 DMF (20 ml)에 녹인 후 상기 반응 플라스크에 실온에서 소디움 히드리드(1.56 mmol)을 서서히 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(1.56 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00260
실시예 123. N 1 -(3-페닐프로필)피페리딘-1,4-디카복사미드
Figure pat00261
피페리딘-4-카복사미드(2.34 mmol) 및 3-페닐이소시아네이트(2.10 mmol)의 DMF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액 및 물로 분배시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00262
실시예 124. N-메틸-N-(3-페닐프로필)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2(1H)-카복사미드
Figure pat00263
Figure pat00264
실시예 37의 화합물(0.85 mmol)을 DMF 용액(20 ml)에 녹인 후 상기 반응 플라스크에 실온에서 소디움 히드리드(1.69 mmol)을 서서히 넣었다. 소디움 염이 형성될 때까지 30-45분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드(1.69 mmol)를 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후, 암모늄 클로리드 용액을 넣어 반응을 소거한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하였다.
Figure pat00265
실시예 125. 1-시클로헥실-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00266
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 시클로헥실아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00267
실시예 126. N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00268
0℃에서 트리포스젠(1.41 mmol)의 차가운 THF 용액(20 ml)에, 3-페닐프로판-1-아민(3.52 mmol) 및 DIPEA(7.04 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30분간 교반한 후 피페리딘(3.52 mmol)을 첨가하고나서 서서히 실온이 되도록 한 후 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 컬럼크로마토그래피(EA : 헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00269
실시예 127. 1-(3,4-디메톡시벤질)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00270
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 3,4-디메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00271
실시예 128. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00272
실시예 126의 제조 방법 중에서, 3-페닐프로판-1-아민대신 2-(4-설파모일페닐)에틸아민을, 피페리딘 대신 4-페닐피페리딘을 사용하여 실시예 126과 동일한 방법으로 실시하여 N-(4-(설파모일)펜에틸)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드를 얻었다.
실시예 124의 메틸화반응과 동일한 방법으로 상기에서 얻은 카복사미드화합물에 메틸화반응을 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00273
실시예 129. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00274
1. 1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논의 제조
4-페닐피페리딘(6.20 mmol)의 차가운 메틸렌클로리드 용액(10 ml)에 0℃에서 트리에틸아민(9.30 mmol)을 첨가하였다. 5분 후 아세틸클로리드(9.30 mmol)를 동일 온도에서 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물에 물을 넣어 반응을 소거시키고 메틸렌 클로리드로 반응을 소거하였다. 유기층을 물로 두 번 세척한 후 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 정제과정없이 상기 생성물을 다음 단계에 사용하였다. 수율 80%.
2. 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로리드의 제조
0℃에서 클로로설퍼릭 애시드의 차가운 용액(2 ml)에 상기에서 제조한 1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논(3.33 mmol)의 메틸렌 클로리드 용액(2 ml)을 서서히 첨가하였고, 실온이 되도록 하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC로 모니터링하였다. 반응이 종결된 후, 격렬히 교반하면서 상기 반응혼합물을 으깬 얼음에 천천히 부었다. 모든 얼음이 녹은 다음, 반응물을 메틸렌 클로리드로 추출하여 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
3. 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드의 제조
N,N-디메틸벤젠설폰아미드(2.66 mmol)의 차가운 THF 용액(10 ml)에 0℃에서 NaHCO3(1.99 mmol)를 첨가하여 자유 아민을 생성시켰다. 상기 반응 혼합물에 4-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤젠-1-설포닐 클로리드(1.33 mmol)의 THF용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 실온이 되도록 하면서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 얻었다.
4. N,N-디메틸-4-(피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드의 제조
4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(0.10 mmol)의 n-부탄올 용액(2 ml)에 3N HCl(100 ml)를 첨가하고 8시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 포타슘 카보네이트 고체를 사용하여 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 흰 고체의 생성물을 얻었으며, 이를 다음단계에 사용하였다. 총 수율 30%.
5. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드의 제조
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 상기에서 얻은 N,N-디메틸-4-(피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00275
실시예 130. 2-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00276
trans-4-아미노시클로헥사놀(4.34 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 3-페닐이소시아네이트(4.34 mmol)를 10-15분 동안 서서히 첨가한 후, TEA(6.51 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응플라스크에 THF(50 ml)를 넣고 30분간 교반한 후, 용매를 증류시켜 고체를 얻었다. 상기 고체에 물 및 3N HCl용액(150 + 50 ml)를 넣고 30-40분간 교반하였다. 고체는 여과하고 디클로로메탄 및 에테르(각각 50 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 오븐 및 진공펌프로 6-8시간 동안 건조시켰다.
Figure pat00277
실시예 131. 메틸 2-(3-시클로헥실유레이도)-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
Figure pat00278
D-트립토판 메틸 에스터 히드로클로리드(0.78 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 시클로헥산 이소시아네이트(0.86 mmol)을 10-15분 동안 서서히 첨가한 후, TEA(6.51 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 다음날 용매를 증류시키고 남은 잔류물에 물(100 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 넣었다. 유기층을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시켜버린 후 메틸렌클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내의 5-10% 에틸아세테이트로 크로마토그래피 분리를 하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00279
실시예 132. N-(3-페닐프로필)-5-설파모일인돌린-1-카복사미드
1. 인돌린-5-설폰아미드의 제조
Figure pat00280
1구 둥근바닥플라스크에 담긴 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)인돌린-5-설포닐 클로리드(0.95 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 암모늄 아세테이트(12.97 mmol) 및 TEA(14.34 mmol)을 넣고 즉각 스토퍼로 플라스트를 막은 다음 실온에서 6-8시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 소거시킨 후 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 용매를 증류시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 다시 THF 용액(20 ml)에 녹인 후 최소량의 물에 녹인 LiOH(20.88 mmol) 용액을 넣고 45-50℃에서 6-8시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 종결된 것을 확인한 후 워크-업을 하였다. 여분의 염기는 1N HCl을 넣어 중화시켜 pH ~7로 맞추었다. 반응물을 다시 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기물을 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜 조화합물(0.172g)을 얻었는데, 이를 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. N-(3-페닐프로필)-5-설파모일인돌린-1-카복사미드의 제조
Figure pat00281
상기에서 제조한 인돌린-5-설폰아미드(0.85 mmol)의 THF 용액(20 ml) 에 실온에서 3-페닐프로필 이소시아네이트(0.85 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응혼합물에 1N HCl 용액(100 ml)을 넣고 20분간 교반하였다. 그 후 HCl 용액을 따라냄으로써 잔류물을 분리하였다. 상기 잔류물을 에틸아세테이트(100 ml)에 녹인 후 물 및 브라인으로 세척하고 소디움설페이트로 건조하였다. 용매는 증류하여 버리고 에테르로 처리하여 고체를 생성시켰다. 상기 고체를 여과하여 에테르로 세척하였다. 상기 크림색 고체를 60℃의 오븐에서 12시간 동안 건조한 후 진공펌프로 건조시켜 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00282
실시예 133. 5-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드
1. 5-(N,N-디메틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드의 제조
Figure pat00283
실시예 132의 화합물(0.62 mmol)의 DMF 용액(10 ml)에 실온에서 소디움 히드리드(2.07 mmol)을 넣고 30-45분간 교반하였다. 메틸 아이오다이드(2.07 mmol)를 상기 반응 혼합물에 넣고 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. NH4Cl + 1N HCl 용액(각각 100 ml)으로 상기 반응을 소거시키며 30분간 교반하였다. 에틸아세테이트 (200 ml)를 넣고 유기층을 물(100 ml) 및 브라인(100 ml)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류시켜버리고 잔류물을 메틸렌클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시킨 후, 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 표제화합물을 분리 정제하였다.
Figure pat00284
실시예 134. 1-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00285
둥근바닥 플라스크에 THF 용액(20 ml)와 함께 실온에서 5-아미노-2-피콜린(2.77 mmol)을 넣었다. 3-페닐-1-프로필이소시아네이트(2.77 mmol)를 상기 반응플라스크에 서서히 첨가한 후 40-45℃에서 반응이 종결된 때까지 교반하였다. 그 후 상기 반응혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00286
실시예 135. 1-(3-페닐프로필)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)유레아
Figure pat00287
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘 대신 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00288
실시예 136. 메틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-(3-펜에틸유레이도)프로파노에이트
Figure pat00289
D-트립토판 메틸 에스터 히드로클로리드(0.78 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 펜에틸 이소시아네이트(0.86 mmol)를 10-15분간 서서히 첨가하였고 그 후 TEA(0.94 mmol)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 용매를 증류시킨 후 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜버리고 잔류물을 메틸렌클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시킨 후, 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 표제화합물을 분리 정제하였다.
Figure pat00290
실시예 137. 4-(2-(3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
1. 1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠의 제조
Figure pat00291
4-(4-메톡시페닐)부타노익 애시드(15.5 mmol)의 아세톤 용액(60 ml)에 실온에서 트리에틸아민(18.6 mmol)을 5분 동안 서서히 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃로 식힌 후 메틸 클로로포르메이트(18.6 mmol)의 아세톤(10 ml) 용액을 20-30분 동안 첨가한 후 20분 더 교반하였다. 그 후 소디움 아자이드(31.1 mmol)의 수용액(6 ml)을 20-30분 동안 첨가한 후 30-45분간 더 교반하였다. 얼음 + 물(300 ml)로 상기 반응을 소거시켜 5-10분간 교반하고, 톨루엔(250 ml)을 넣고 20-30분간 더 교반하였다. 톨루엔층을 모으고 수층을 다시 톨루엔(100 ml)으로 추출하였다. 톨루엔층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 대략 100 ml로 농축한 후 100 -110℃에서 2-3시간 동안 환류하였다. 용매를 증류시키고 남은 잔류물을 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. 4-(2-(3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 제조
Figure pat00292
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(0.78 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(0.86 mmol)을 10-15분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 용매를 증류시키고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl 용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 남은 잔류물을 메틸렌클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시킨 후, 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 표제화합물을 분리 정제하였다.
Figure pat00293
실시예 138. 4-히드록시-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00294
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(0.78 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 4-히드록시 피페리딘(0.86 mmol)을 10-15분간 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 용매를 증류시키고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl 용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜버리고 잔류물을 메틸렌클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시킨 후, 에틸아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 표제화합물을 분리 정제하였다.
Figure pat00295
실시예 139. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)피페리딘-N-펜에틸-1-카복사미드
Figure pat00296
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘 대신 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00297
실시예 140. N-벤질-4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00298
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐 아지리딘대신 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)피페리딘을, 3-페닐프로필 이소시아네이트 대신 벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00299
실시예 141. 메틸 3-(1H-인돌-3-일)-2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)프로파노에이트
Figure pat00300
실온에서 3-(이소시아네이토프로필)벤젠(0.58 mmol) 및 D-트립토판 메틸 에스터 히드로클로리드(0.58 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 트리에틸아민(0.88 mmol)을 10-15분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응물을 에틸아세테이트(50 ml) 및 물(100 ml)로 희석하였다. 유기층과 수층을 분리하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00301
실시예 142. 4-(히드록시메틸)-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드
1. 1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠
Figure pat00302
4-(4-메톡시페닐)부타노익 애시드(15.5 mmol)의 아세톤 용액(60 ml)에 실온에서 트리에틸아민(18.6 mmol)을 5분 동안 서서히 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 ?10℃까지 식힌 후 메틸 클로로포르메이트(18.6 mmol)의 아세톤(10 ml)용액을 20-30분 동안 첨가한 후 추가로 20분 동안 교반하였다. 그 후 소디움 아자이드(31.1 mmol)의 물(6 ml) 용액을 20-30분 동안 첨가한 후 추가로 30-45분 동안 교반하였다. 얼음 + 물(300 ml)로 상기 반응을 소거시켜 5-10분간 교반한 후 톨루엔(250 ml)을 넣고 추가로 20-30분간 교반하였다. 톨루엔층을 황산나트륨으로 처리한 후 약 100 ml로 농축시켜 100-110℃에서 2-3시간 동안 환류시켜 질소를 제거하고 이소시아네이트를 형성시켰다. 용매를 증류시켜 얻은 잔류물을 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. 4-(히드록시메틸)-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00303
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.04 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 피페리딘-4-일-메탄올(1.04 mmol)을 10-15분간 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 용매를 증발시키고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl 용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 버린 후 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00304
실시예 143. 1-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아
Figure pat00305
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl 용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00306
실시예 144. 1-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-3-(2-몰포리노에틸)유레아
Figure pat00307
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 2-몰포리노에탄아민(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00308
실시예 145. N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00309
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 피페리딘(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00310
실시예 146. N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)몰포린-4-카복사미드
Figure pat00311
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 몰포린(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00312
실시예 147. N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00313
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 4-페닐피페리딘(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00314
실시예 148. 2-(3-시클로헥실유레이도)-3-(1H-인돌-3-일)프로판산
Figure pat00315
시클로헥실 이소시아네이트(1.22 mmol) 및 D-트립토판(1.22 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00316
실시예 149. 1-벤질-3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)유레아
Figure pat00317
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 벤질아민(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00318
실시예 150. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(3-(4-메톡시페닐)프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00319
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(0.58 mmol) 및 N,N-디메틸-4-(피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드(0.58 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00320
실시예 151. 4-(2-(3-(3-(4-클로로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
1. 1-(3-이소시아네이토프로필)-4-클로로벤젠의 합성
Figure pat00321
실온에서의 4-(4-클로로페닐)부탄산(6.5 mmol)의 아세톤 용액(60 ml)에 트리에틸아민(7.8 mmol)을 5분 동안 실온에서 서서히 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃까지 식힌 후, 메틸 클로로포르메이트(7.8 mmol)의 아세톤(10 ml)용액을 20-30분 동안 첨가한 후 추가로 20분 동안 교반하였다. 그 후 소디움 아자이드(13.1 mmol)의 물(6 ml) 용액을 20-30분 동안 첨가한 후 다시 추가로 30-45분 동안 교반하였다. 얼음 + 물(300 ml)로 상기 반응을 소거시켜 5-10분간 교반한 후 톨루엔(250 ml)을 넣고 추가로 20-30분간 교반하였다. 톨루엔층을 모아 황산나트륨으로 처리한 후 약 100 ml로 농축시킨 다음 100-110℃에서 2-3시간 동안 환류시켜 질소를 제거하고 이소시아네이트를 형성시켰다. 용매를 증류시켜 얻은 잔류물을 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. 4-(2-(3-(3-(4-클로로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00322
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-클로로벤젠(1.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(1.02 mmol)을 실온에서 10-15분간 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00323
실시예 152. 1-(3-(4-클로로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아
Figure pat00324
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-클로로벤젠(1.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 테트라히드로-2H-피란-4-아민(1.02 mmol)을 실온에서 10-15분간 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 1N HCl용액(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00325
실시예 153. 1-(3,4-디메톡시펜에틸)-3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)유레아
Figure pat00326
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-메톡시벤젠(1.05 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(1.05 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00327
실시예 154. N-(3-(4-클로로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00328
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-클로로벤젠(1.02 mmol) 및 피페리딘-4-올(1.02 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00329
실시예 155. 4-히드록시-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
1. (4-이소시아네이토부틸)벤젠의 합성
Figure pat00330
실온에서의 5-페닐펜탄산(33.08 mmol)의 아세톤 용액(150 ml)에 트리에틸아민(40.0 mmol)을 5분 동안 실온에서 서서히 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃까지 식힌 후, 메틸 클로로포르메이트(40.4 mmol)의 아세톤(10 ml)용액을 20-30분 동안 첨가한 후 추가로 20분 동안 교반하였다. 그 후 소디움 아자이드(67.4 mmol)의 물(6 ml) 용액을 20-30분 동안 첨가한 후 다시 추가로 30-45분 동안 교반하였다. 얼음 + 물(300 ml)로 상기 반응을 소거시켜 5-10분간 교반한 후 톨루엔(250 ml)을 넣고 추가로 20-30분간 교반하였다. 톨루엔층을 모으고 수층을 다시 톨루엔(100 ml)으로 추출하였다. 톨루엔층을 황산나트륨으로 처리한 후 약 100 ml로 농축시킨 다음 100-110℃에서 2-3시간 동안 환류시켜 질소를 제거하고 이소시아네이트를 형성시켰다. 용매를 증류시켜 얻은 잔류물을 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. 4-히드록시-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드의 합성
Figure pat00331
1-(3-이소시아네이토프로필)-4-클로로벤젠(1.71 mmol) 및 피페리딘-4-올(1.71 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00332
실시예 156. 4-(2-(3-(4-페닐부틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00333
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.71 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(1.71 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00334
실시예 157. N-(4-페닐부틸)몰포린-4-카복사미드
Figure pat00335
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.42 mmol) 및 몰포린(1.42 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00336
실시예 158. 1-(4-페닐부틸)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레아
Figure pat00337
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.42 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(1.42 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00338
실시예 159. 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00339
(3-이소시아네이토프로필)벤젠(2.01 mmol) 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(2.01 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00340
실시예 160. N-(3-페닐프로필)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복사미드
Figure pat00341
(3-이소시아네이토프로필)벤젠(1.64 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.64 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00342
실시예 161. 1-(4-플루오로벤질)-3-(4-페닐부틸)유레아
Figure pat00343
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.48 mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.48 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00344
실시예 162. 4-(2-(3-(4-메톡시펜에틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00345
1-(2-이소시아네이토에틸)-4-메톡시벤젠(1.41 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(1.41 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00346
실시예 163. 1-(2-몰포리노에틸)-3-(4-페닐부틸)유레아
Figure pat00347
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.48 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(1.48 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00348
실시예 164. 4-(히드록시메틸)-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00349
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.48 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올(1.48 mmol)의 THF 용액(20 ml)를 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00350
실시예 165. 1-(3,4-디메톡시펜에틸)-3-(4-페닐부틸)유레아
Figure pat00351
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.42 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(1.42 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00352
실시예 166. N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00353
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.42 mmol) 및 피페리딘(1.42 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00354
실시예 167. 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-N-(4-페닐부틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00355
(4-이소시아네이토부틸)벤젠(1.42 mmol) 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(1.42 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00356
실시예 168. 4-히드록시-N-(4-메톡시펜에틸)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00357
1-(2-이소시아네이토에틸)-4-메톡시벤젠(1.41 mmol) 및 2-피페리딘-4-올(1.41 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00358
실시예 169. 4-(2-(3-(4-플루오로펜에틸)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00359
1-(2-이소시아네이토에틸)-4-플루오로벤젠(1.51 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄아민(1.51 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00360
실시예 170. N-(4-플루오로펜에틸)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00361
1-(2-이소시아네이토에틸)-4-플루오로벤젠(1.51 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(1.51 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00362
실시예 171. 1-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-3-(4-플루오로펜에틸)유레아
Figure pat00363
1-(2-이소시아네이토에틸)-4-플루오로벤젠(1.51 mmol) 및 3-플루오로-4-몰포리노아닐린(1.51 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00364
실시예 172. 3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1-메틸-1-펜에틸유레아
Figure pat00365
트리포스젠(3.56 mmol)의 THF(20 ml)용액에 10-15℃에서 N-메틸-2-페닐에탄아민(10.19 mmol) 및 DIPEA(10.19 mmol)의 THF(20 ml) 용액을 20분 동안 서서히 첨가한 후 추가의 THF 용액(20 ml)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 1시간 더 교반하였다. 그 후 3-플루오로-4-몰포리노아닐린(10.19 mmol) 및 DIPEA의 THF(10 ml)용액을 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 물(150 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 이를 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 분리하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00366
실시예 173. 1-(3-메톡시펜에틸)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00367
1-(3-이소시아네이토프로필)벤젠(1.65 mmol) 및 2-(3-메톡시페닐)에탄아민(1.65 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00368
실시예 174. 1-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00369
(3-이소시아네이토프로필)벤젠(1.55 mmol) 및 3-플루오로-4-몰포리노아닐린(1.55 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 증류하고 남은 잔류물에 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 얻은 농축액을 메틸렌 클로리드를 사용하여 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피로 상기 혼합물을 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00370
실시예 175. 4-(2-(3-(3-플루오로-4-몰포리노페닐)-1-메틸유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드
Figure pat00371
실시예 172의 화합물(7.27 mmol)의 메틸렌 클로리드 용액(20 ml)에 클로로설폰산(29.1 mmol)을 실온에서 첨가한 후 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 반응이 완결된 후, 얼음물로 반응을 소거시킨 후 메틸렌 클로라이드로 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 분홍색 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물(1.01 mmol)의 THF(30 ml) 용액에 디메틸아민 히드로클로리드(5.5 mmol) 및 TEA(5.73 mmol)을 첨가한 후 50-60℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 남은 잔류물에 암모늄 클로리드(100 ml), 물(50 ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 유기층을 브라인으로 처리한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 버린 후 메틸렌 클로리드를 사용하여 상기 농축액을 실리카겔에 흡착시켰다. 헥산 내 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00372
실시예 176. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00373
1. 4-페닐-N-(4-설파모일벤질)피페리딘-1-카복사미드(I)의 합성
0~5℃의 트리포스겐(0.80 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 4-(아미노메틸)벤젠설폰아미드(2.00 mmol) 및 DIPEA(4.00 mmol)를 첨가하여 45분간 교반하였다. 그 후 4-페닐피페리딘(2.00 mmol)의 THF(5 ml) 용액을 첨가하였다. 상기 전체 반응혼합물을 주변온도에서 10시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 반응이 완결된 후, NaHCO3 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층을 에틸아세테이트로 다시한번 추출하였다. 유기층을 합한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-4-페닐피페리딘-1-카복사미드
NaH(2.20 mmol)의 DMF(5 ml) 서스펜젼에 상기에서 제조한 4-페닐-N-(4-설파모일벤질)피페리딘-1-카복사미드(I)(1.00 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 주변온도에서 45분 동안 교반하였다. 상기 용액을 다시 식힌 다음 메틸 아이오다이드(2.20 mmol)을 첨가하였고, 상기 전체 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 포화 NH4Cl를 첨가하여 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00374
실시예 177. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00375
실시예 126의 제조 방법 중에서, 3-페닐프로판-1-아민 대신 (테트라히드로-2H-피라닐)아민을, 피페리딘 대신 4-(4-디메틸설파모일페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 126과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00376
실시예 178. N-(3-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)프로필-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00377
상기 합성방법의 화합물 I~IV는 실시예 129에서의 화합물 I~IV와 유사한 방법으로 제조하여 얻었다.
실시예 126의 제조 방법 중에서, 3-페닐프로판-1-아민대신 (상기에서 얻은 화합물 IV를, 피페리딘 대신 4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 126과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00378
실시예 179. 4-메톡시-2-(2-(3-(3-페닐프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00379
아민의 N-아실화 반응 및 클로로설폰화 반응은 이전의 반응방법과 유사한 방법으로 실시하였다. 설폰아미드 유도체를 제조하기 위하여, 설포닐 클로리드 중간체(1 mmol)를 THF에 넣고 과잉의 암모늄 아세테이트(5 mmol)을 첨가한 후 5시간 동안 환류시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하여 엷은 흰색 고체를 얻었으며 이를 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pat00380
실시예 180. 4-(3-(3-벤질유레이도)프로필)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00381
실시예 126의 제조 방법 중에서, 3-페닐프로판-1-아민대신 벤질아민을, 피페리딘 대신 3-(4-디메틸설파모일페닐)프로필아민을 사용하여 실시예 126과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00382
※ 실시예 181 및 실시예 182의 반응식
Figure pat00383
실시예 181. N-(3-(4-설파모일페닐)프로필)몰포린-4-카복사미드
Figure pat00384
실시예 47의 화합물을 이전과 유사한 방법으로 클로로설폰화를 한 다음, 실시예 179에서와 유사하게 암모늄아세테이트와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
Figure pat00385
실시예 182. N-(3-(4-N,N-디메틸설파모일)페닐)프로필)몰포린-4-카복사미드
Figure pat00386
또한 상기 실시예 181에서처럼 클로로설폰화를 수행한 이후 아민화 반응을 하여 상기 화합물을 얻었다.
Figure pat00387
실시예 183. N,N-디메틸-4-(3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)유레이도)프로필)벤젠설폰아미드
Figure pat00388
실시예 46의 화합물을 이전과 유사한 방법으로 클로로설폰화 및 아민화반응을 수행하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00389
실시예 184. 1-옥소-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-(1H)-카복사미드
Figure pat00390
실시예 37의 화합물이 대기 중에서 서서히 산화되어 실시예 184의 화합물이 생성되었다.
Figure pat00391
실시예 185. 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(3-페닐프로필)유레아
Figure pat00392
실시예 1의 제조 방법 중에서, 2-페닐아지리딘 대신 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 합성하였다.
Figure pat00393
※ 실시예 186 및 187의 반응식
Figure pat00394
실시예 186. 2-페닐-N-(3-페닐프로필)시클로프로판카복사미드
Figure pat00395
100 ml 둥근바닥 플라스크에 0℃에서 2-페닐-1-시클로프로판 카르복실산(0.30 mol)를 메틸렌 클로리드와 같이 넣었다. 상기 플라스크에 약 2 ml의 티오닐 클로리드를 넣고 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로리드(50 ml)에 녹인 후 0℃로 식혔다. 상기 용액에 트리에틸아민(0.60 mol)을 넣은 후 3-페닐프로필아민을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 물 및 브라인으로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00396
실시예 187. 2-페닐-N-(4-페닐부틸)시클로프로판카복사미드
Figure pat00397
실시예 186의 제조 방법 중에서, 3-페닐프로필아민대신 4-페닐부틸아민을 사용하여 실시예 186과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00398
실시예 188. N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00399
100 ml 둥근바닥 플라스크에 0℃에서 5-페닐펜탄 카르복실산(0.30 mol)를 메틸렌 클로리드와 같이 넣었다. 상기 플라스크에 약 2 ml의 티오닐 클로리드를 넣고 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로리드(50 ml)에 녹인 후 0℃로 식혔다. 상기 용액에 트리에틸아민(0.60 mol)을 넣은 후 2-페닐에틸아민을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 물 및 브라인으로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00400
실시예 189. 4-페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드
Figure pat00401
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 4-페닐부탄 카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00402
실시예 190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드
Figure pat00403
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 4-아미노-테트라히드로-2H-피란을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00404
실시예 191. 1-몰포리노-5-페닐펜탄-1-온
Figure pat00405
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 몰포린을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00406
실시예 192. 5-페닐-N-(4-설파모일펜에틸)펜탄아미드
Figure pat00407
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 4-설파모일펜에틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00408
실시예 193. 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-페닐펜탄-1-온
Figure pat00409
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 4-히드록시피페리딘을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00410
실시예 194. N-(3,4-디메톡시펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00411
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 3,4-디메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00412
실시예 195. N-(2-메톡시펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00413
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 2-메톡시펜에틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00414
실시예 196. N-(4-메틸펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00415
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00416
실시예 197. N-(2-플루오로펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00417
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 2-플루오로펜에틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00418
실시예 198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00419
실시예 133의 1의 제조 방법 중에서, 실시예 132의 화합물 대신 실시예 192의 화합물을 사용하여 실시예 133의 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00420
실시예 199. N-메틸-N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00421
실시예 19의 제조 방법 중에서, 실시예 18의 화합물 대신 실시예 188의 화합물을 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00422
실시예 200. N-(3-페닐프로필)테트라히드로-2H-피란-4-카복사미드
Figure pat00423
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 테트라히드로-2H-피란 4-카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
출발물질인 테트라히드로-2H-피란 4-카르복실산은 상업적으로 구입하여 사용할 수 있으며, 또는 테트라히드로-2H-피란 4-카르복실산 메틸 에스터를 6N HCl로 가수분해하여 얻을 수도 있다.
Figure pat00424
실시예 201. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00425
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 2,3-디히드로-1H-인덴 2-아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00426
실시예 202. N-벤질-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00427
실시예 188의 제조 방법 중에서, 2-페닐에틸아민 대신 벤질아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00428
실시예 203. 3-시클로헥실-N-(3-페닐)프로판아미드
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 3-시클로헥실프로판-1-카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00429
실시예 204. N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-카복사미드
Figure pat00430
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 1H-인돌-3-카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00431
실시예 205. 6-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-2-카복사미드
Figure pat00432
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00433
실시예 206. 4-벤질피페라진-1-일-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
Figure pat00434
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산을, 2-페닐에틸아민 대신 벤질피페라진을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00435
실시예 207. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00436
실시예 192의 화합물을 사용하여 실시예 36의 2와 동일한 방법으로 2당량의 NaH 및 CH3I를 사용한 메틸화반응을 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00437
실시예 208. N-펜에틸-2-(펜에틸아미노)아세트아미드
Figure pat00438
Figure pat00439
1. 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드의 제조
펜에틸아민(39.70 mmol)의 메틸렌 클로리드(15 ml)용액에 0℃에서 트리에틸아민(47.60 mmol)을 첨가한 후 클로로아세틸클로리드(47.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
2. N-펜에틸-2-(펜에틸아미노)아세트아미드의 제조
2-클로로-N-펜에틸아세트아미드(3.70 mmol)의 DMF(5 ml)용액에 KI(1.85 mmol)을 첨가한 후 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후, 펜에틸아민(3.70 mmol) 및 K2CO3(4.07 mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 후 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00440
실시예 209. 2-메틸(펜에틸아미노)-N-펜에틸아세트아미드
Figure pat00441
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 펜에틸아민대신 N-메틸-N-페닐에틸 아민을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00442
실시예 210. 2-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
1. 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드의 제조
Figure pat00443
TEA(57.68 mmol) 및 3-페닐-1-프로필아민(44.37 mmol)의 디클로로메탄(60 ml)용액에 10-20℃에서 30-40분간 클로로아세틸 클로리드(44.37 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물 및 1N HCl을 넣고 30분간 교반하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시켜 조 잔류물을 얻어, 이를 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 액체의 상기 표제화합물을 얻었는데, 몇일동안 세워두어 고체(7.60 g)를 얻었다.
2. 2-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드의 제조
Figure pat00444
K2CO3(3.54 mmol) 및 아닐린(2.36 mmol)의 DMF 용액(20 ml) 에 실온에서 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(2.36 mmol)을 10-15분간 서서히 첨가한 후 KI(1.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물에 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)를 넣고 30분간 교반하였다. 층을 분리한 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마트그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00445
실시예 211. N-펜에틸-2-(펜에틸티오)아세트아미드
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 펜에틸아민 대신 2-페닐에틸 티올을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00446
Figure pat00447
실시예 212. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00448
K2CO3(3.54 mmol) 및 N-메틸아닐린(2.36 mmol)의 DMF 용액(20 ml)에 실온에서 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(2.36 mmol)를 10-15분 동안 서서히 첨가한 후, KI(1.18 mmol)을 넣었다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 남은 조 잔류물을 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00449
실시예 213. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
1. 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드의 제조
Figure pat00450
3-페닐-1-프로필아민(2.07 mmol)의 THF 용액(20 ml)에 실온에서 NaH(2.07 mmol)를 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 40-45분간 교반하였다. 그 후 N-벤질글리신 에틸 에스터(2.07 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 30-40분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피로 정제하였다.
2. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드의 제조
Figure pat00451
상기에서 제조한 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드 화합물(1.60 mmol)을 THF 용액(20 ml)에 용해시킨 후 소디움 히드리드(1.60 mmol)을 실온에서 상기 반응 플라스크에 첨가하였다. 소디움 염이 형성될 때까지 상기 반응을 30-45분 동안 계속 교반하였다. 그 후 상기 반응혼합물에 메틸아이오다이드(1.60 mmol)을 넣고 40-45℃에서 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결된 후 유기층을 농축시켜 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)를 수행하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00452
실시예 214. 2-(벤질옥시)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00453
벤질 알코올(4.62 mmol)의 DMF 용액(10 ml)에 소디움 히드리드(5.55 mmol)를 넣고 실온에서 45-60분 동안 교반하였다. 그 후 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(2.30 mmol)을 서서히 첨가한 후 KI(1.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)를 넣고 30분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 남은 조 잔류물을 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00454
실시예 215. 2-페녹시-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00455
페놀(1.18 mmol)의 THF (20 ml)용액에 소디움 히드리드(1.41 mmol)을 넣고 실온에서 45-60분 동안 교반하였다. 그 후 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(1.18 mmol)을 서서히 첨가한 후 KI(0.59 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인한 후 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00456
실시예 216. 2-(벤질티오)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00457
페닐메탄티올(1.41 mmol)의 DMF (10 ml)용액에 포타슘 카보네이트(2.12 mmol)을 넣고 실온에서 45-60분 동안 교반하였다. 그 후 2-클로로-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(1.41 mmol)을 첨가한 후 KI(0.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류시키고 남은 조 잔류물을 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00458
실시예 217. N-(4-페닐부틸)신남아미드
Figure pat00459
실시예 188의 제조 방법 중에서, 5-페닐펜탄 카르복실산 대신 신남산(cinnamic acid)을, 2-페닐에틸아민 대신 4-페닐부틸아민을 사용하여 실시예 188과 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00460
실시예 218. 2-펜에톡시-N-펜에틸아세트아미드
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 펜에틸아민 대신 2-페닐에탄올을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00461
Figure pat00462
실시예 219 내지 221의 반응식
Figure pat00463
Figure pat00464
실시예 219. 3-(벤질아미노)-N-펜에틸프로판아미드
Figure pat00465
실시예 208의 1의 제조 방법 중에서, 클로로아세틸클로리드 대신 3-브로모프로피오닐 클로리드를 사용하여 실시예 208의 1과 동일한 방법으로 실시하여 3-브로모-N-펜에틸프로판아미드를 얻었다.
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드대신 상기에서 제조한 3-브로모-N-펜에틸프로판아미드를, 펜에틸아민대신 벤질아민을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00466
실시예 220. 3-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸프로판아미드
Figure pat00467
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드대신 실시예 219에서 제조한 3-브로모-N-펜에틸프로판아미드를, 펜에틸아민대신 벤질(메틸)아민을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00468
실시예 221. 3-(벤질티오)-N-펜에틸프로판아미드
Figure pat00469
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드대신 실시예 219에서 제조한 3-브로모-N-펜에틸프로판아미드를, 펜에틸아민대신 벤질티올을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00470
※ 실시예 222, 223 및 237 반응식
Figure pat00471
Figure pat00472
실시예 222. N-펜에틸-4-(페닐아미노)부탄아미드
1. 4-클로로-N-펜에틸부탄아미드의 제조
펜에틸아민(39.70 mmol)의 차가운 메틸렌 클로리드 용액(15 ml)에 0℃에서 트리에틸아민(47.60 mmol)을 첨가하고 이어 4-클로로부티릴클로리드(47.60 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다. 수율 70%
2. N-펜에틸-4-(페닐아미노)부탄아미드의 제조
Figure pat00473
NaH(3.70 mmol)의 DMF (5 ml) 서스펜젼에 0℃에서 페닐아민(3.70 mmol)을 첨가한 후 15분 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에 4-클로로-N-펜에틸부탄아미드(3.70 mmol) 및 KI(1.85 mmol)을 첨가하고 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00474
실시예 223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드
Figure pat00475
실시예 222의 2의 제조 방법 중에서, 페닐아민대신 메틸(페닐)아민을 사용하여 실시예 222의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00476
※ 실시예 224 및 225의 반응식
Figure pat00477
Figure pat00478
실시예 224. 3-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드
실시예 208의 1의 제조 방법 중에서, 펜에틸아민 대신 3-페닐프로판-1-아민을, 클로로아세틸클로리드 대신 3-브로모프로피오닐 클로리드를 사용하여 실시예 208의 1과 동일한 방법으로 실시하여 3-브로모-N-(3-페닐프로필)프로판아미드를 얻었다.
Figure pat00479
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드대신 상기에서 제조한 3-브로모-N-(3-페닐프로필)프로판아미드를, 펜에틸아민대신 페닐아민을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00480
실시예 225. 3-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드
실시예 208의 1의 제조 방법 중에서, 펜에틸아민 대신 3-페닐프로판-1-아민을, 클로로아세틸클로리드 대신 3-브로모프로피오닐 클로리드를 사용하여 실시예 208의 1과 동일한 방법으로 실시하여 3-브로모-N-(3-페닐프로필)프로판아미드를 얻었다.
Figure pat00481
실시예 208의 2의 제조 방법 중에서, 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드대신 상기에서 제조한 3-브로모-N-(3-페닐프로필)프로판아미드를, 펜에틸아민대신 메틸(페닐)아민을 사용하여 실시예 208의 2와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00482
실시예 226. 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
1. 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드의 제조
Figure pat00483
TEA(31.79 mmol) 및 4-페닐-1-부틸아민(24.45 mmol)의 디클로로메탄(60 ml) 용액에 클로로아세틸 클로리드(24.45 mmol)을 10-20℃에서 30-40분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 물 및 1N HCl을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 액체의 순수한 화합물을 얻었다. 상기 액체 화합물을 며칠 동안 방치시켜 반고체의 상기 표제화합물(2.5g)을 얻었다.
2. 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드의 제조
Figure pat00484
K2CO3(5.33 mmol) 및 아닐린(1.33 mmol)의 DMF 용액(20 ml)에 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(1.33 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(1.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00485
실시예 227. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00486
K2CO3(5.33 mmol) 및 N-메틸아닐린(1.33 mmol)의 DMF 용액(20 ml)에 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(1.33 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(1.33 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)를 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00487
실시예 228. 2-페녹시-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00488
페놀(1.59 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 소디움 히드리드(1.91 mmol)를 넣고 실온에서 30-45분간 교반하였다. 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(1.50 mmol)를 상기 반응 플라스크에 10-15분 동안 첨가한 후 KI(0.80 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00489
실시예 229. 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00490
3-페닐-1-프로필아민(2.07 mmol)의 THF 용액(20 ml)의 용액에 실온에서 NaH(2.07 mmol)를 넣고 상기 반응혼합물을 40-45분간 교반하였다. 그 후 N-벤질글리신 에틸 에스터(2.07 mmol)의 THF 용액(20 ml)을 30-40분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00491
실시예 230. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00492
K2CO3(3.55 mmol) 및 N-메틸벤질아민(1.77 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(1.77 mmol)를 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00493
실시예 231. 2-(벤질티오)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00494
K2CO3(3.55 mmol) 및 페닐메탄티올(1.77 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(1.77 mmol)를 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00495
실시예 232. 2-(벤질옥시)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00496
벤질알코올(2.66 mmol)의 THF 용액(20 ml)의 용액에 실온에서 NaH(3.19 mmol)를 넣고 상기 반응혼합물을 30-45분간 교반하였다. 그 후 2-클로로-N-(4-페닐부틸)아세트아미드(2.66 mmol)을 상기 반응 플라스크에 10-15분 동안 서서히 첨가한 후, KI(1.33 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00497
실시예 233. 3-(벤질옥시)-N-펜에틸프로판아미드
Figure pat00498
벤질알코올(1.89 mmol)의 THF 용액(20 ml)의 용액에 NaH(2.46 mmol)를 넣고 상기 반응혼합물을 30-45분간 교반하였다. 그 후 3-클로로-N-(4-펜에틸)프로판아미드(1.89 mmol)을 상기 반응 플라스크에 10-15분 동안 서서히 첨가한 후, KI(0.89 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 26시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00499
실시예 234. 2-(벤질아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드
Figure pat00500
4-페닐-1-부틸아민(1.77 mmol)의 THF 용액(20 ml)의 용액에 실온에서 NaH(2.13 mmol)를 넣고 상기 반응혼합물을 30-45분간 교반하였다. 그 후 N-벤질글리신 에틸 에스터(1.77 mmol)의 THF(10 ml)용액을 30-40분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00501
실시예 235. (벤질티오)-N-펜에틸아세트아미드
Figure pat00502
K2CO3(3.55 mmol) 및 페닐메탄티올(1.77 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드(1.77 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00503
실시예 236. 2-(벤질아미노)-N-펜에틸아세트아미드
Figure pat00504
4-페닐-1-부틸아민(3.30 mmol)의 THF 용액(20 ml)의 용액에 실온에서 NaH(3.96 mmol)를 넣고 상기 반응혼합물을 30-45분간 교반하였다. 그 후 상기 반응혼합물에 N-벤질글리신 에틸 에스터(3.30 mmol)의 THF(10 ml)용액을 30-40분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시킨 후 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00505
실시예 237. N-펜에틸-4-페녹시부탄아미드
Figure pat00506
실시예 222의 제조 방법 중에서, 페닐아민대신 페놀을 사용하여 실시예 222와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00507
실시예 238. 2-(벤질옥시)-N-펜에틸아세트아미드
Figure pat00508
실시예 235의 제조 방법 중에서, 페닐메탄티올대신 벤질알코올을 사용하여 실시예 235와 동일한 방법으로 실시하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
Figure pat00509
실시예 239. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸아세트아미드
Figure pat00510
K2CO3(3.55 mmol) 및 N-메틸벤질아민(1.77 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-펜에틸아세트아미드(1.77 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00511
실시예 240. N-(2-(벤질옥시)에틸)-3-페닐프로판아미드
1. N-(2-히드록시에틸)-3-페닐프로판아미드의 제조
Figure pat00512
오븐 건조한 플라스크에 3-페닐프로판산을 넣고 여기에 실온에서 티오닐 클로리드(2.5 ml)를 넣었다. 상기 반응 혼합물을 반응이 종결될 때까지 3-4시간 동안 환류하였다. 티오닐 클로리드를 증류시켜버린뒤 20 ml의 메틸렌 클로리드를 첨가하였다. 그 동안 다른 플라스크에 에탄올아민(3.96 mmol) 및 트리에틸아민(5.00 mmol)을 넣고 -30℃까지 식히고, 여기에 상기에서 제조한 3-페닐프로파노일 클로리드를 서서히 첨가한 후 밤새 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
2. N-(2-(벤질옥시)에틸)-3-페닐프로판아미드의 제조
Figure pat00513
오븐-건조한 플라스크에 상기에서 제조한 N-(2-히드록시에틸)-3-페닐프로판아미드(0.77 mmol)을 THF (15 ml)에 녹였다. 상기 용액에 소디움 히드리드(0.93 mmol)을 넣고 30-45분간 교반하였다. 벤질브로마이드(0.77 mmol)을 실온에서 넣었다. 상기 반응혼합물을 30-40℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응혼합물을 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)를 실시하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00514
실시예 241. N-벤질-4-(벤질옥시)부탄아미드
Figure pat00515
오븐-건조한 플라스크에 4-(벤질옥시)부탄산(2.57 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(3.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물에 트리포스젠(0.90 mmol)을 20-30분 동안 서서히 첨가한 후 15-20분간 교반하였다. 벤질아민(2.57 mmol)의 메틸렌 클로리드(20 ml)용액을 상기 반응혼합물에 실온에서 서서히 첨가한 후 1-3시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로리드 용액(100 ml)를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 5% 소디움 비카보네이트, 물 및 브라인(각각 100 ml)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00516
실시예 242. N-벤질-4-(벤질옥시)-N-메틸부탄아미드
Figure pat00517
오븐-건조한 플라스크에 4-(벤질옥시)부탄산(2.57 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(3.34 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물에 트리포스젠(0.90 mmol)을 20-30분 동안 서서히 첨가한 후 15-20분간 교반하였다. N-메틸벤질아민(2.57 mmol)의 메틸렌 클로리드(20 ml)용액을 상기 반응혼합물에 실온에서 서서히 첨가한 후 1-3시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로리드 용액(100 ml)를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 5% 소디움 바이카보네이트, 물 및 브라인(각각 100 ml)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00518
실시예 243. 4-(벤질옥시)-N-펜에틸부탄아미드
Figure pat00519
오븐-건조한 플라스크에 4-(벤질옥시)부탄산(5.14 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(6.69 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물에 트리포스젠(1.69 mmol)을 20-30분 동안 서서히 첨가한 후 15-20분간 교반하였다. 펜에틸아민(5.14 mmol)의 메틸렌 클로리드(20 ml)용액을 상기 반응혼합물에 실온에서 서서히 첨가한 후 1-3시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로리드 용액(100 ml)를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 5% 소디움 바이카보네이트, 물 및 브라인(각각 100 ml)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00520
실시예 244. 4-(벤질옥시)-N-메틸-N-펜에틸부탄아미드
Figure pat00521
오븐-건조한 플라스크에 4-(벤질옥시)부탄산(3.08 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(4.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물에 트리포스젠(1.01 mmol)을 20-30분 동안 서서히 첨가한 후 15-20분간 교반하였다. N-메틸-N-펜에틸아민(3.08 mmol)의 메틸렌 클로리드(20 ml)용액을 상기 반응혼합물에 실온에서 서서히 첨가한 후 1-3시간 동안 교반하였다. 여기에 포화 암모늄 클로리드 용액(100 ml)를 넣고 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 5% 소디움 바이카보네이트, 물 및 브라인(각각 100 ml)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 실리카겔에 흡착시켜 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
Figure pat00522
실시예 245. 2-(4-메톡시벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00523
K2CO3(3.55 mmol) 및 4-메톡시벤질아민(1.77 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-페닐프로필아세트아미드(1.77 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00524
실시예 246. 2-(4-클로로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00525
K2CO3(2.12 mmol) 및 4-클로로벤질아민(1.41 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-페닐프로필아세트아미드(1.41 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00526
실시예 247. 2-(4-tert-부틸벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00527
K2CO3(2.48 mmol) 및 4-tert-부틸벤질아민(1.65 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-페닐프로필아세트아미드(1.65 mmol)를 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.82 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00528
실시예 248. 2-(시클로헥실메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00529
K2CO3(2.91 mmol) 및 시클로헥실메틸아민(1.93 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-페닐프로필아세트아미드(1.93 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00530
실시예 249. 2-(4-플루오로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드
Figure pat00531
K2CO3(2.99 mmol) 및 4-플루오로벤질아민(1.99 mmol)의 DMF (10 ml) 용액에 2-클로로-N-페닐프로필아세트아미드(1.99 mmol)을 실온에서 10-15분 동안 서서히 첨가한 후 KI(0.99 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 40-45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음날 TLC로 반응의 종결을 확인하였다. 물, NH4Cl 용액 및 에틸아세테이트(200 ml)을 넣고 30분간 교반하였다. 수층 및 유기층으로 분배시킨 후 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 유기물을 증류시켜 조 잔류물을 얻어 이를 컬럼크로마토그래피(EA:헥산)로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00532
[중간체 제조 1]
Figure pat00533
(E)-3-(4-플루오로페닐) 아크릴아미드의 제조 :
0℃에서 (E)-3-(4-플로오로페닐) 아크릴산(18.05 mmol)의 디클로로메탄 용액(30 ml)에 TEA(54.16 mmol), EDC.HCl 및 염화암모늄(36.11 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 시작시 사용된 화합물들이 완전히 사라진 것을 확인한 후, 디클로로메탄(100 ml)에 10배 희석하고 1N HCl로 세척하였다(2x50 ml). 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 갈색의 끈끈한 오일 상태의 (E)-3-(4-플루오로페닐) 아크릴아미드가 포함된 조추출물(Yield 83%)을 얻었다. 이 조추출물은 정제과정 없이 다음 스텝에 바로 이용하였다.
삼차-부틸 3-(4-플루오로페닐) 프로필카바메이트의 제조 :
0℃의 상기 중간체 (E)-3-(4-플루오로페닐) 아크릴아미드(10.89 mmol)의 THF 용액(30 ml)에 2.0 M LAH 용액이 포함된 THF(32.69 mmol)를 20분간 드롭 방식으로 혼합하였다. 반응 혼합물인 옅은 노란색의 현탁액을 70℃로 3시간 동안 가온하였다. 이후 0℃로 식힌 후, 반응 혼합물에 1N NaOH 용액을 가하고, 얼음물(2 ml)을 더하였다. 이 반응 혼합물에 (Boc)2O(16.34 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 베드(celite bed)로 필터하여 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척한 후, 필터된 것을 250 ml의 분별 깔대기로 옮겨 에틸아세테이트를 넣어 추출하였다. 에틸아세테이트를 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여(5~10[v/v] % 에틸 아세테이트가 포함된 헥산으로 용출) 밝은 갈색 고체(Yield 40 %) 상태의 삼차-부틸 3-(4-플루오로페닐) 프로필카바메이트를 분리해냈다.
3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민 히드로클로리드의 제조 :
0℃의 상기 중간체 삼차-부틸 3-(4-플루오로페닐) 프로필카바메이트(3.95 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ml)에 4.0 M의 염산 용액이 포함된 1, 4-디옥산(7.905 mmol)을 드롭 방식으로 5분간 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 감압농축하여 건조한 후 밝은 갈색 고체 상태의 3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민 히드로클로리드(Yield 80 %)를 얻었고, 더 이상의 정제는 수행하지 않았다.
실시예 301. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00534
0℃의 3-(4-플루오로페닐) 프로판-1-아민 히드로클로리드(2.11 mmol)의 THF(10 ml) 용액에 DIPEA(6.32 mmol)와 트리포스진(triphosgene, 0.843 mmol)을 가하고 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 후 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드(2.11 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온상태로 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 10%[v/v] 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다(3x50 ml). 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였고, 이렇게 얻은 조추출물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(50~80%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드를 얻었다.
Figure pat00535
실시예 302. 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pat00536
0℃에서 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)벤젠설폰아미드(0.79 mmol)의 DMF(5 ml) 용액에 60%[v/v] NaH(1.44 mmol)를 가하여 30분간 교반하였다. 이 후 MeI(1.44 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온 상태가 되도록 가온한 후, 이 상태에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ml)을 가한 후 에틸아세테이트(3x50 ml)를 이용하여 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(50~70%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 4-(2-(3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레이도)에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
Figure pat00537
실시예 303. N-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00538
0℃의 3-(4-플루오로페닐) 프로판-1-아민 히드로클로리드(0.79 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 DIPEA(2.37 mmol) 및 트리포스진(0.32 mmol)을 가한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 피페리딘-4-올(0.79 mmol)을 가하고 실온 상태로 가온한 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10%[v/v] 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50 ml). 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(60~80%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) N-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-4-히드록시피페리딘-1-카복사미드를 얻었다.
Figure pat00539
실시예 304. 1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-퓨란-4-일)유레아
Figure pat00540
0℃의 3-(4-플루오로페닐) 프로판-1-아민 히드로클로리드(0.79 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 DIPEA(2.37 mmol) 및 트리포스진(0.32 mmol)을 가한 후 0℃에서 30분간 교반하였다. 테트라히드로-2H-퓨란-4-아민(0.79 mmol)을 더하고 실온 상태로 가온한 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10%[v/v] 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50 ml). 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(60~80%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 1-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-3-(테트라히드로-2H-퓨란-4-일)유레아를 얻었다.
Figure pat00541
실시예 305. 1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레아
Figure pat00542
0℃의 3-(4-플루오로페닐) 프로판-1-아민 히드로클로리드(1.32 mmol)의 THF(10 ml) 용액에 DIPEA(3.95 mmol) 및 트리포스진(0.52 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하였다. 벤질 아민(1.32 mmol)을 추가한 후 이를 실온 상태로 가온한 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10%[v/v] 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다(3x50 ml). 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(60~80%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 1-벤질-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)유레아를 얻었다.
Figure pat00543
실시예 306. 4-(디메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00544
실온에서 N,N-디메틸피페리딘-4-아민(2.53 mmol)의 THF(10 ml) 용액에 DIPEA(4.82 mmol) 및 (3-이소시아네이토프로필)벤젠(2.41 mmol)을 가하고, 같은 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 증발기로 용매를 제거한 후 디에틸에테르(15 ml)를 가하고 10분간 교반하였다. 생성된 고체 상태의 화합물을 진공여과기(sintered funnel)로 여과한 후, 디에틸에테르(2x5 ml)로 세척하고 진공건조하여 4-(디메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드를 얻었다.
Figure pat00545
[중간체 제조 2]
Figure pat00546
1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온의 제조 :
0℃에서 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(15.02 mmol)의 Et2O(20 ml) 용액에 TEA(45.05 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세틱 무수물(30.03 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC 모티터링으로 시작 물질이 모두 소진됨을 확인한 후, 물(50 ml)을 가하고 Et2O(3x50 ml)를 이용하여 추출하였다. 유기용매층을 얻은 후 이를 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 갈색 오일 상태의 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온을 얻었으며, 이를 추가적인 정제 과정없이 다음 단계에 사용하였다(Yield 100%).
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설포닐 클로리드의 제조 :
상기 중간체 1-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온(15.0 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ml)에 0℃에서 클로로황산(75.04 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온상태로 가온한 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 조각을 넣은 후, 에틸아세테이트(2x50 ml)로 추출하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설포닐 클로리드를 얻었다.
Figure pat00547
N,N-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드의 제조 :
0℃에서 상기 중간체 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설포닐 클로리드(3.05 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ml)에 TEA (9.15 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로리드(6.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온 상태로 가온한 후, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(70 ml)으로 희석하고 1.0 N 염산(2x30 ml)으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 갈색 오일 상태의 N,N-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드를 얻었고, 별도의 정제단계 없이 다음 단계에 바로 이용하였다(Yield 60 %).
N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드의 제조 :
실온에서 상기 중간체 N,N-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드(1.83 mmol)의 메탄올:물(3:1[v:v])의 혼합용액(10 ml)에 탄산칼륨(5.49 mmol)을 혼합하고 같은 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트(50 ml)를 가하고 물(2x30 ml)로 세척하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드를 얻었다.
Figure pat00548
실시예 307. 6-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드
Figure pat00549
0℃의 N,N-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-설폰아미드(0.83 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 DIPEA(2.50 mmol) 및 트리포스진(0.33 mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 3-페닐프로판-1-아민(0.91 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온 상태로 가온한 후, 16시간 동안 교반하였다. 10%(w/v) 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가하고 에틸아세테이트(3x50 ml)로 추출한 후 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여(20~30%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 6-(N,N-디메틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드를 얻었다.
Figure pat00550
[중간체 제조 3]
Figure pat00551
N-(3-페닐프로필) 아세트아미드의 제조 :
0℃에서 3-페닐프로판-1-아민(14.59 mmol)의 디클로로메탄 용액(20 ml)에 TEA(29.19 mmol) 및 아세틸 클로리드(17.51 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음물(50 ml)과 디클로로메탄(2x50 ml)을 넣어 추출한 후, 유기용매층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 N-(3-페닐프로필) 아세트아미드를 얻었다. 이 화합물을 추가적인 정제를 하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
Figure pat00552
N-메틸-N-(3-페닐프로필)아세트아미드의 제조 :
0℃에서 상기 중간체 N-(3-페닐프로필) 아세트아미드(13.82 mmol)의 DMF 용액(15 ml)에 60%(w/v) NaH(41.48 mmol)를 더하고 30분 동안 교반하였다. MeI(41.48 mmol)를 가하고 혼합물을 실온 상태로 가온한 후, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음물(100 ml)을 혼합하고, 에틸아세테이트(3x50 ml)로 추출하여 얻은 에틸아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(30~50%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) N-메틸-N-(3-페닐프로필)아세트아미드를 얻었다.
N-메틸-3-페닐프로판-1-아민의 제조 :
상기 중간체 N-메틸-N-(3-페닐프로필)아세트아미드(7.84 mmol)의 3N HCl(5 ml)에 n-부탄올(0.5 ml)을 가하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온 상태로 식힌 후, 포화된 탄산수소나트륨(pH=9)으로 염기화한 후 에틸아세테이트(3x50 ml)로 추출하였다. 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 밝은 갈색 오일 상태의 N-메틸-3-페닐프로판-1-아민을 얻었다(Yield: 65%).
실시예 308. 3-(히드록시메틸)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드
Figure pat00553
0℃의 상기 중간체 N-메틸-3-페닐프로판-1-아민(4.02 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 DIPEA(8.04 mmol) 및 트리포스진(1.61 mmol)을 가한 후, 동일한 상태의 0℃에서 30분간 교반하였다. 피페리딘-3-일메탄올(4.02 mmol)을 가한 후 반응 혼합물을 실온 상태로 가온한 후 16시간 동안 교반하였다. 이 후 10%(w/v) 탄산수소나트륨 용액(20 ml)을 가하고, 에틸아세테이트(3x50 ml)로 추출한 뒤, 에틸아세테이트 층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(70~80%[v/v] 에틸아세테이트가 포함된 헥산 용액으로 용출) 3-(히드록시메틸)-N-메틸-N-(3-페닐프로필)피페리딘-1-카복사미드를 얻었다.
Figure pat00554
[중간체 제조 4]
Figure pat00555
이 중간체의 제조 반응식은 상기와 같으며, [중간체 제조 2]와 같은 과정으로 제조되었다.
실시예 309. 6-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카복사미드
Figure pat00556
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 307의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00557
[중간체 제조 5]
Figure pat00558
이 중간체의 제조 반응식은 상기와 같으며, [중간체 제조 2]와 같은 과정으로 제조되었다.
실시예 310. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00559
이 화합물(5-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 307의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00560
실시예 311. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필) 인돌린-1-카복사미드
Figure pat00561
5-(N,N-디에틸설파모일)-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드(0.602 mmol)의 DMF 용액(10 ml)에 60%(w/v) NaH(1.805 mmol)를 0℃ 에서 가하고 30분간 교반하였다. MeI(1.805 mmol)를 가하고 혼합물을 실온 상태로 가온한 후, 16시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물(50 ml)을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다(3x30 ml). 에틸아세테이트층만을 분리하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 농축물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여(헥산에 혼합된 30~40%[v/v] 에틸아세테이트로 용출) 순수한 상태의 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-메틸-N-(3-페닐프로필) 인돌린-1-카복사미드를 얻었다.
Figure pat00562
실시예 312. 5-(N,N-디에틸설파모일)-N-에틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드
Figure pat00563
이 화합물(5-(N,N-디에틸설파모일)-N-에틸-N-(3-페닐프로필)인돌린-1-카복사미드)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 311의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00564
실시예 313. 메틸 4-(3-페닐프로필카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00565
이 화합물(메틸 4-(3-페닐프로필카바모일)피페라진-1-카복실레이트)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 307의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00566
실시예 314. 메틸 4-(메틸(3-페닐프로필)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00567
이 화합물(메틸 4-(메틸(3-페닐프로필)카바모일)피페라진-1-카복실레이트)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 311의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00568
실시예 315. 에틸 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pat00569
에틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(3.101 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 (3-이소시아네이토프로필)벤젠(3.11 mmol)을 실온에서 가하였고, 5시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 증발기로 용매를 제거한 후 디에틸에테르(15 ml)를 가하고 10분간 교반하였다. 고체 생성물을 진공여과기로 필터하여 얻었고, 디에틸에테르(2x5 ml)로 세척하고 진공 건조하여 에틸 4-(3-(3-페닐프로필)유레이도)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pat00570
실시예 316. 1-(3-페닐프로필)-3-(피페리딘-4-일메틸)유레아
Figure pat00571
실온에서 에틸 3차-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.101 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 (3-이소시아네이토프로필)벤젠(3.11 mmol)을 가한 후, 동일한 실온 조건에서 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 증발기로 용매를 제거한 후, 디에틸에테르(15 ml)를 가하고 10분간 교반한 후, 진공여과기로 필터하여 고체 상태의 화합물을 얻었다. 이를 디에틸에티르(2x5 ml)로 세척한 후 진공건조하여 흰색 고체 상태의 3차-부틸 4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 0℃에서 상기 3차-부틸 4-((3-(3-페닐프로필)유레이도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.66 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 4N 염산의 1,4-디옥산(5.32 mmol)을 가하고 이 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발기로 제거한 후, 디에틸에테르(15 ml)를 가하고 10분간 교반하였다. 진공여과가로 고체상태의 화합물을 여과한 후, 디에틸에테르(2x5 ml)로 세척한 후, 진공건조하여 1-(3-페닐프로필)-3-(피페리딘-4-일메틸)유레아를 얻었다.
Figure pat00572
[중간체 제조 6]
Figure pat00573
이 중간체의 제조 반응식은 상기와 같으며, [중간체 제조 2]와 같은 과정으로 제조되었다.
실시예 317. 메틸 4-(1-(3-페닐프로필카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00574
이 화합물(메틸 4-(1-(3-페닐프로필카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 307의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00575
실시예 318. 메틸 4-(1-(펜에틸카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00576
이 화합물(메틸 4-(1-(펜에틸카바모일)인돌린-5-일설포닐)피페라진-1-카복실레이트)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 307의 화합물 제조와 같은 과정으로 제조되었다.
Figure pat00577
[중간체 제조 7]
Figure pat00578
메틸-4-페닐부타노에이트의 제조 :
4-페닐부티르산(30.51 m)의 메탄올 용액(20 ml)에 진한 황산(1 ml)를 가하고 10시간 동안 환류하였다. 진공 건조하여 용매를 증발시키고, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 메틸-4-페닐부타노에이트를 얻었다.
메틸-4-(4-(클로로설포닐)페닐)부타노에이트의 제조 :
0℃의 클로로황산(20 ml)에 상기 중간체 메틸-4-페닐부타노에이트(28.10 mmol)의 메틸렌클로리드 용액(4 ml)을 느리게 가하여 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 확인하여 반응이 모두 진행된 것이 확인되면, 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 조각들을 넣었다. 모든 얼음이 녹으면, 메틸렌클로리드를 이용해 추출하고 감압농축하여 (메틸-4-(4-(클로로설포닐)페닐)부타노에이트)를 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
메틸-4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부타노에이트의 제조:
0℃의 N,N-디메틸아민 히드로클로리드(5.32 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 탄산수소나트륨(3.98 mmol)을 가하여 자유 아민(free amine)이 생성되게 하였다. 이 반응 혼합물에 상기 중간체 메틸-4-(4-(클로로설포닐)페닐)부타노에이트(2.66 mmol)의 THF 용액을 가하고 5시간 동안 느리게 교반하였다. 반응이 완료되면 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 컬럼크로마토그래피하여 메틸-4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부타노에이트를 얻었다.
4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부탄산의 제조 :
실온에서 리튬 히드록시드(15.00 mmol)의 THF : 물 혼합용액(5 ml : 5 ml)에 상기 중간체 메틸-4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부타노에이트(0.30 mmol)를 가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었는지를 TLC로 확인하고, 묽은 염산을 가하여 반응 혼합물을 중화한 후 에틸아세테이트를 가하여 추출하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 흰색 고체상태의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부탄산을 얻었다.
실시예 319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드
Figure pat00579
실온 상태의 상기 중간체 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)부탄산(2.58 mmol)의 THF 용액(10 ml)에 HOBT(3.10 mmol) 및 EDC(농도?)를 가하였다. 다음으로는 DIPEA(3.10 mmol)를 가하고, 염산(3.10 mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 교반하고, 3-페닐프로필 아민(2.58 mmol)을 가하고, 다시 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료됨을 모니터링한 후, 이 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 이렇게 얻은 조추출물(건조물)을 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 상태의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드를 얻었다.
Figure pat00580
실시예 320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드
Figure pat00581
차가운 NaH(1.42 mmol)의 DMF 현탁용액(5 ml)에 실시예 319의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드(1.29 mmol)를 더하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 이렇게 해서 생성된 반응 혼합물을 차갑게 한 후에, CH3I(1.42 mmol)를 가하고, 다시 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후 포화상태의 염화암모늄 용액에 NaH를 더하여 중화하였고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피하여, 순수한 상태의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드를 얻었다.
Figure pat00582
※ 실시예 321 내지 323의 화합물 제조
Figure pat00583
실시예 321 내지 323의 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 198과 실시예 207의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조되었다.
실시예 321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드
Figure pat00584
Figure pat00585
실시예 322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00586
Figure pat00587
실시예 323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00588
Figure pat00589
실시예 324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00590
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 319의 화합물 제조와 유사한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00591
실시예 325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드
Figure pat00592
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 324의 N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드와 유사한 과정으로 제조된다(치환된 카르복실산의 제조 과정). 이에 덧붙여 트리에틸아민과 같은 베이스를 이용한 4-페닐피페라진에 대한 반응으로 인해 티오닐 클로리드의 영향으로 산이 산 염화물로 전환된다.
Figure pat00593
실시예 326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00594
이 화합물(N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 320의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드 제조와 비슷한 메틸레이션 과정으로 제조된다.
Figure pat00595
실시예 327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00596
이 화합물(N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드)의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 320의 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드 제조와 비슷한 메틸레이션 과정으로 제조된다.
Figure pat00597
[중간체 제조 8]
N-벤질-N-메틸아세트아미드의 제조 :
차가운 N-벤질메틸 아민(77.60 mmol)의 메틸렌 클로리드 용액(20 ml)에 아세틸클로리드(155.00 mmol)를 가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC를 이용하여 반응이 완료된 것을 확인하고, 생성된 반응물에 물(10 ml)을 가하고 에틸아세테이트(10 mlx2)로 추출하였다. 유기용매층을 수거하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 N-벤질-N-메틸아세트아미드를 얻었다.
4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤젠-1-설포닐 클로리드의 제조 :
0℃에서 클로로황산(20 ml)을 상기 중간체 N-벤질-N-메틸아세트아미드(28.10 mmol)의 메틸렌 클로리드(4 ml)에 가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 반응물을 교반하면서 얼음 조각을 느리게 가하고 얼음이 녹은 후, 메틸렌클로리드를 이용하여 4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤젠-1-설포닐 클로리드를 추출하여 다음 반응에 이용하였다.
N-메틸-N-(4-몰포리노설포닐)벤질)아세트아미드의 제조 :
0℃에서 차가운 몰포린(3.06 mmol)의 THF(5 ml) 용액(5 ml)에 트리에틸아민(3.06 mmol)을 가하고 5분간 교반하였다. 상기 중간체 4-((N-메틸아세트아미도)메틸)벤젠-1-설포닐 클로리드(3.06 mmol)의 THF 용액을 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 느리게 교반하였다. 반응이 완료되면, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피하여 N-메틸-N-(4-몰포리노설포닐)벤질)아세트아미드를 얻었다.
N-메틸-1-(4-몰포리노설포닐)페닐)메탄아미드 :
상기 중간체 N-메틸-N-(4-몰포리노설포닐)벤질)아세트아미드의 n-부탄올 용액(2 ml)에 3 N 염산 용액(100 ml)을 가하고, 12시간 동안 환류하였다. 반응하지 않은 중간체의 제거를 위해 반응물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 산성 층을 고체의 탄산칼륨으로 중화하고, 에틸아세테이트를 이용하여 자유 아민 화합물인 N-메틸-1-(4-몰포리노설포닐)페닐)메탄아미드를 얻었다.
※ 실시예 328 및 329의 N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드 및 N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드의 제조
Figure pat00598
각각의 카르복실산(1.48 mmol)이 포함된 메틸렌 클로리드(5 ml) 용액에 티오닐 클로리드(2.22 mmol)를 가하고 2시간 동안 환류하였다. 환류된 반응물을 진공 상태에서 건조하여 메틸렌 클로리드를 제거한 후, 각각의 산 염합물을 얻기 위해 티오닐 클로리드를 가하였다. 0℃의 차가운 N-메틸-1-(4-몰포리노설포닐)페닐)메탄아미드의 메틸렌 클로리드 용액에 트리에틸아민(1.48 mmol)을 더한 뒤, 상기 각각의 산 염화물의 메틸렌 클로리드 용액을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하여 반응이 완료됨을 확인한 후, 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트를 혼합하여 추출하였다. 유기용매층을 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여, 카르복실산을 모두 제거한 후, 브린(brine) 용액으로 세척하였다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 얻은 건조물을 컬럼 크로마토그래피하여 N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드 및 N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드를 얻었다.
실시예 328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00599
Figure pat00600
실시예 329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드
Figure pat00601
Figure pat00602
실시예 330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00603
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00604
실시예 331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00605
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00606
실시예 332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00607
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 비슷한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00608
실시예 333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00609
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00610
실시예 334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00611
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조된다.
Figure pat00612
실시예 335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드
Figure pat00613
이 화합물의 제조 반응식은 상기와 같으며, 실시예 329의 화합물 제조와 비슷한 과정으로 제조되었다.
Figure pat00614
※ 실시예 336 내지 352의 화합물 제조
3-아미노-9-메틸-9H-카바졸(1.098 mmol)의 무수 THF 용액(10 ml)에 각각의 이소시아네이트 화합물(1.318 mmol)을 더하고, 24시간 동안 실온(25 ℃)에서 교반하였다. 교반한 혼합물을 필터한 후 에틸 아세테이트로 세척하였고, 필터 페이퍼 위의 분말을 아세톤에 녹여 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00615
실시예 336. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아
Figure pat00616
Figure pat00617
실시예 337. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아
Figure pat00618
Figure pat00619
실시예 338. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아
Figure pat00620
Figure pat00621
실시예 339. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아
Figure pat00622
Figure pat00623
실시예 340. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아
Figure pat00624
Figure pat00625
실시예 341. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아
Figure pat00626
Figure pat00627
실시예 342. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아
Figure pat00628
Figure pat00629
실시예 343. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아
Figure pat00630
Figure pat00631
실시예 344. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아
Figure pat00632
Figure pat00633
실시예 345. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아
Figure pat00634
Figure pat00635
실시예 346. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아
Figure pat00636
Figure pat00637
실시예 347. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아
Figure pat00638
Figure pat00639
실시예 348. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아
Figure pat00640
Figure pat00641
실시예 349. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아
Figure pat00642
Figure pat00643
실시예 350. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아
Figure pat00644
Figure pat00645
실시예 351. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아
Figure pat00646
Figure pat00647
실시예 352. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아
Figure pat00648
Figure pat00649
※ 실시예 353 내지 369의 화합물 제조
3-아미노-9-메틸-9H-카바졸(0.510 mmol)의 무수 THF 용액(10 ml)에 각각의 이소시아네이트 화합물(0.612 mmol)을 더하고, 24시간 동안 실온(25 ℃)에서 교반하였다. 교반한 혼합물을 필터한 후 에틸 아세테이트로 세척하고, 필터 페이퍼 위의 분말을 아세톤에 녹여 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 화합물을 얻었다.
Figure pat00650
실시예 353. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐프로필유레아
Figure pat00651
Figure pat00652
실시예 354. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐부틸유레아
Figure pat00653
Figure pat00654
실시예 355. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-사이클로헥실유레아
Figure pat00655
Figure pat00656
실시예 356. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-펜에틸유레아
Figure pat00657
Figure pat00658
실시예 357. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-프로필유레아
Figure pat00659
Figure pat00660
실시예 358. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-벤질유레아
Figure pat00661
Figure pat00662
실시예 359. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-메톡시펜에틸)유레아
Figure pat00663
Figure pat00664
실시예 360. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-퓨퓨릴유레아
Figure pat00665
Figure pat00666
실시예 361. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-니트로페닐)유레아
Figure pat00667
Figure pat00668
실시예 362. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-헥실유레아
Figure pat00669
Figure pat00670
실시예 363. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-노닐유레아
Figure pat00671
Figure pat00672
실시예 364. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(3-니트로페닐)유레아
Figure pat00673
Figure pat00674
실시예 365. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-클로로페닐)유레아
Figure pat00675
Figure pat00676
실시예 366. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(2-니트로페닐)유레아
Figure pat00677
Figure pat00678
실시예 367. 1-(9H-카바졸-3-일)-3-(4-에틸페닐)유레아
Figure pat00679
Figure pat00680
실시예 368. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-페닐유레아
Figure pat00681
Figure pat00682
실시예 369. 1-(9-메틸-9H-카바졸-3-일)-3-(4-아세톡시페닐)유레아
Figure pat00683
Figure pat00684
실 험 예
실험예 1. ATPase (ATP 가수분해) 활성 측정
근섬유분절(sarcomere)에서의 에너지 생성은 직접적으로 ATP 가수분해와 연관이 된다. 근섬유분절 분석에서 미오신 ATPase 활성의 증가를 측정함으로써 화합물이 근섬유분절을 활성화시킬 수 있는지를 다음의 문헌을 참고하여 측정하였다: Pollard, T.D. 1982. Methods in Cell Biology, 24, 333-371; Vahey, M. 1983. Journal Cell Biology, 96, 1761-1765; Straight, A.F. et al., 2002. Nature Cell Biology, 4, 83.
구체적으로 Actin에 의해 자극되어진 ATPase의 활성은 분광광도법(spectrophometry)으로 측정하였으며, Pollard(1982)(Vahey, 1983; Straight et al 2002)에 기재된 방법 및 Cytoskeleton Inc사의 방법을 변형하여 측정하였다. 표준 반응 혼합물은 다음을 포함하였다: 측정하려는 물질 (10 μM), 20 mM Tris HCl (pH 7.5), 15 mM KCl, 6 mM MgCl2, 1m MATP, 0.006 mg/ ml S1 미오신 (CS-MYS03, Cytoskeleton) 및 0.2 mg/ ml 액틴 세사(actin thin filament) 복합체 (CS-TFC01, Cytoskeleton) 와 Ca2+ (pCa2+ = 6.5)를 포함하였다. 이 반응액을 10분간 37℃에서 배양한 후, 사이토포스 시약(Cytophos reagent (Cytoskeleton, BK054 kit))를 추가하여 중단시켰다. 실온에서 10분간 배양한 후, 상기 시료로부터 TECAN Infinite사의 스펙트로포토미터를 이용하여 650nm에서 흡광도를 측정하여 유리된 무기 인산염을 분석하였다.
EC50을 계산하기 위하여, 3가지 다른 농도(1μM, 5μM 및 10μM)에서 화합물을 분석하였으며, Graphpad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결과를 평가하였다.
단백질 용액의 제조
S1 미오신 : S1 미오신을 얼음으로 차갑게 한 밀리 Q(milli Q, 250 ㎍/250 ㎕) 정제수로 1.0 mg/ ml까지 희석하였다. 10㎕ 씩 나누어 -70℃에서 보관하였다. 이로부터 2㎕를 취한 후 차가운 밀리 Q 정제수를 최종 부피가 50㎕까지 추가하여, 최종 농도가 0.04mg/ ml가 되게 준비하였다. 분석에서 4.5㎕를 사용하는 경우, 최종 농도는 0.006 mg/ ml가 된다.
TFC01 : 간단히 원심분리하여 튜브의 바닥에 생성물을 모았다. 실온(RT) 밀리 Q 정제수를 첨가하여(1 mg/500㎕ 밀리 Q 정제수) 2mg/ ml가 되도록 하였다. 처음엔 흰 용액이 나타나지만, 10분간 방치한 후, 공기 버블을 제거하기 위하여 30초간 500 x g에서 원심 분리하여, 상기 용액을 투명하게 하였다. 고속에서 원심분리하면 필라멘트가 침전된다. 실온에서 20분 동안 안정시켰다. 30㎕ 씩 분주하여 -70℃에서 보관하였으며, 사용시 25 ㎕를 100㎕로 희석하였다(0.5 mg/ ml). 따라서 분석에서 12㎕를 사용하는 경우 최종 농도는 0.2 mg/ ml가 된다.
각 실시예 화합물들에 대하여 분석된 ATPase 활성은 하기 표 1 및 2에 나타나있다.
[표 1-1]
Figure pat00685
[표 1-2]
Figure pat00686
[표 1-3]
Figure pat00687
[표 1-4]
Figure pat00688
[표 1-5]
Figure pat00689
[표 1-6]
Figure pat00690
[표 1-7]
Figure pat00691
[표 1-8]
Figure pat00692
[표 1-9]
Figure pat00693
[표 1-10]
Figure pat00694
[표 1-11]
Figure pat00695
[표 1-12]
Figure pat00696
[표 1-13]
Figure pat00697
[표 1-14]
Figure pat00698
[표 1-15]
Figure pat00699
[표 1-16]
Figure pat00700
[표 1-17]
Figure pat00701
[표 1-18]
Figure pat00702
[표 1-19]
Figure pat00703
[표 1-20]
Figure pat00704
[표 2-1]
Figure pat00705
[표 2-2]
Figure pat00706
[표 2-3]
Figure pat00707
[표 2-4]
Figure pat00708
[표 2-5]
Figure pat00709
[표 2-6]
Figure pat00710
[표 2-7]
Figure pat00711
실험예 2. 백서모델에서 심초음파(Echocardiography)를 통한 강심효과 측정
상기 실험예 1의 화합물 중에서 ATPase 활성이 우수한 화합물에 대하여 하기 실험예 2에서 심초음파 실험을 실시하였다. 심초음파 검사는 초음파 기사 한 명이 약물의 종류는 모르는 상태에서 진행하고, 심초음파 결과 역시 약물의 종류를 모르는 상태에서 보고하는 블라인드 테스트로 시행하였다.
개략적 실험방법은 도 1에 기재되어 있다. 실험동물은 7주령의 수컷 Sprague Dawley(SD) 정상 랫트(오리엔트바이오, 대한민국)로 실시하였다. 실험동물을 아이소플루레인(Isoflurane, 하나제약)을 호흡으로 유도 마취시킨 후, 깊이 잠들면 심박수(heart rate)와 온도가 측정되는 실험대 위에 위치시켜 놓고 심전도를 측정하며 안정시켜 분당 심박수가 250회 정도로 안정된 상태에서 실험을 시작하였다. 검사장비는 동물실험용으로 개발된 Vevo 2100 초음파 기기(VisualSonic) 이며, 25 MHz probe를 사용하여 영상을 얻었다. 백서의 오른쪽 경정맥(right juglar vein)에 폴리에틸렌 튜브(PE 10)와 주입 펌프(Infusion pump)를 연결하여, 약물 투여 전 (baseline)과 약물을 2, 4, 8, 16 ㎍/kg/min으로 각각 3 분 주입 후 심초음파를 측정하여 심초음파 영상을 얻었다. 본 발명에 따른 화합물을 이용한 실험종료 후에는 양성 대조군로 도부타민(dobutamine)을 주사하였다. 또한 본 발명에 따른 화합물 실험 수행 당일 비교약물인 오메캄티브를 실험동물 1마리에게 투여하여 시험하였다. 약효검증 실험에서 발생할 수 있는 동물 간의 오차를 최소화 하기위해 한 화합물 당 최소 3마리 이상의 백서를 사용하였고, 세 마리 모두 동일한 날에 동일 조건에서 비교 실험을 수행하여 실험 시 발생할 수 있는 동물간의 조건상의 오차를 최소화하였다.
심장박동수를 안정시킨 실험동물로부터 베이스라인 영상을 얻은 후, 농도를 낮은 농도(2㎍/kg/min)부터 16 ㎍/kg/min까지 농도로 높여 가며 각 실시예의 화합물(본 발명에 따른 화합물)을 주입하여, 이에 따른 심장기능의 변화를 심장초음파를 사용하여 측정하여 측정 약물의 효과를 검증하였다. 주입 농도에 따른 수축력 변화는 약물 간 절대값의 차이가 있어, 약물 효과의 검증은 마지막 농도인 16 ㎍/kg/min과 베이스라인의 구획단축률(Fractional shortening) 값을 차감하여 베이스라인 대비 % 증가율로 비교 관찰하였다.
구획단축률, 박출률 및 % 증가율은 하기와 같이 산출하였다
구획단축률(Fractional shortening, FS : 좌심실 내경 단축률) = (LVDd ­ LVDs)/LVDd. 상기 식에서 LVDd : 좌심실 확장기 내경, LVDs : 좌심실 수축시 내경이다. 상기 구획 단축률은 좌심실 내경이 심수축에 의하여 단축한 변화량을 본래의 좌심실 확장 기경으로 표준화 한 것으로, 좌심실 수축능을 반영하는 지표로 사용될 수 있다.
박출률(Ejection Fraction, EF: 좌심실 박출률)= {(이완기 말 내경2 ­ 수축기 말 내경2)/이완기 말 내경2} X 100. 좌심실 내강이 타원체형(ellopsodial)이고 모든 부위의 수축이 균일하다는 가정하에, 좌심실의 M-모드 상으로 측정된 이완기 말 및 수축기 말의 좌심실 내경을 이용하여 계산한 것이다.
% 증가율( % increase)은 다음과 같이 계산되었다:
FS % 증가율 = (High dose EF 값 - baseline EF 값)/ baseline FS 값
EF % 증가율 = (High dose EF 값 - baseline EF 값)/ baseline EF 값
(*High dose: 16㎍/kg/min, baseline:약물투여 전)
오메캄티브를 양성 대조약물로 사용하였으며, 70개의 실시예의 화합물(본 발명에 따른 화합물)에서 심초음파를 시행하였다. 결과는 표 2에 기재되어 있다. 또한 도 2에 나타난 바와 같이 M-모드 심초음파를 통하여 약물의 주입 농도가 높아짐에 따라 심박수의 변화 없이 지속적으로 심실 수축기능과 이완기능이 변화하는 것을 본 발명에 따른 화합물에서 확인할 수 있었다(도 2 및 표 3 참조).
[표 3-1]
Figure pat00712
[표 3-2]
Figure pat00713
[표 3-3]
Figure pat00714
상기 표 1 및 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 ATPase 활성이 우수하다. 또한 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 그 주입 농도가 높아짐에 따라 심박수의 변화 없이 지속적으로 심실 수축기능과 이완기능을 변화시키는 것으로 나타났다. 특히 18개의 화합물(실시예 20, 27, 30, 35, 36, 42, 90, 100, 102, 103, 104, 109, 118, 135, 188, 190, 198 및 223의 화합물)은 오메캄티브와 비교하여 볼 때 ATPase 활성 뿐만 아니라 심실 수축 및 이완 기능이 비슷하거나 우수하였으며, 이러한 결과는 본 발명에 따른 화합물이 유용한 신약개발의 후보 약물이 될 수 있음을 나타내는 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00715

    상기 화학식 2에서,
    R5는 -C3-C8시클로알킬{상기 시클로알킬은 수소 또는 페닐로 치환가능}; -C1-C5알킬-C3-C8시클로알킬; -C1-C10알킬-페닐; -C3-C10헤테로시클로알킬; -C4-C13헤테로아릴(하나 이상의 수소 또는 C1-C5알콕시로 치환가능); -C1-C5알킬-NRaRb{상기에서 Ra는 수소 또는 C1-C5알킬이고; Rb는 -C4-C12아릴알킬, 페닐{하나 이상의 수소, 할로겐, -C1-C5알킬 또는 -C1-C5알콕시로 치환 가능} 또는 -C1-C5알킬-C3-C8시클로알킬이다}; -C4-C12아릴알케닐; -C1-C5알킬-S-Rc; 또는 -C1-C5알킬-O-Rc{상기 Rc는 -C4-C12아릴알킬 또는 페닐}이고;
    R6은 수소 또는 C1-C5알킬이고;
    R7은 페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알콕시 또는 SO2NR′R″(상기 R ′및 R″은 각각 수소 또는 C1-C5알킬이다)로 치환 가능}; -C3-C10헤테로시클로알킬(상기 헤테로시클로알킬은 히드록시 또는 아릴알킬로 치환가능); -C1-C5알킬(상기 알킬은 -C4-C12아릴알콕시로 치환가능); 또는 부분적으로 수소화된 2개환 벤젠고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5는 2-페닐-시클로프로필; 시클로헥실메틸 또는 시클로헥실에틸; -C1-C5알킬-페닐; 히드록시 또는 벤질로 치환된 테트라히드로 피란, 몰포린 또는 피페라딘; 하나 이상의 수소 또는 메톡시로 치환된 인돌; -C1-C5알킬-NRaRb{상기에서 Ra는 수소 또는 C1-C5알킬이고; Rb는 벤질, 페닐에틸, 페닐{하나 이상의 수소, 할로겐, tert-부틸 또는 메톡시로 치환 가능} 또는 -C1-C5알킬-시클로헥실이다}; -C4-C12아릴알케닐; -C1-C5알킬-S-Rc; 또는 -C1-C5알킬-O-Rc{상기 Rc는 페닐, 벤질 또는 페닐에틸이다}이고;
    R6은 수소 또는 C1-C5알킬이고;
    R7은 페닐{상기 페닐은 하나 이상의 수소, 할로겐, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, SO2NH2 또는 SO2N(CH3)2로 치환 가능}; 수소, 히드록시 또는 벤질로 치환된 테트라히드로피란, 몰포린 또는 피페라진; 벤질옥시로 치환된 -C1-C5알킬; 또는 디히드로인단인 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물이
    190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
    193. 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-페닐펜탄-1-온;
    196. N-(4-메틸펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    197. N-(2-플루오로펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    199. N-메틸-N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드;
    201. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-페닐펜탄아미드;
    205. 6-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-2-카복사미드;
    206. (4-벤질피페라진-1-일)(6-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논;
    207. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    212. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    213. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    214. 2-(벤질옥시)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    218. 2-펜에톡시-N-펜에틸아세트아미드;
    219. 3-(벤질아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
    220. 3-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
    222. N-펜에틸-4-(페닐아미노)부탄아미드;
    223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
    224. 3-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
    225. 3-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
    226. 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    227. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    229. 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    230. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    231. 2-(벤질티오)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    232. 2-(벤질옥시)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    233. 3-(벤질옥시)-N-펜에틸프로판아미드;
    234. 2-(벤질아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    238. 2-(벤질옥시)-N-펜에틸아세트아미드;
    239. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸아세트아미드;
    240. N-(2-(벤질옥시)에틸)-3-페닐프로판아미드;
    242. N-벤질-4-(벤질옥시)-N-메틸부탄아미드;
    243. 4-(벤질옥시)-N-펜에틸부탄아미드;
    244. 4-(벤질옥시)-N-메틸-N-펜에틸부탄아미드;
    245. 2-(4-메톡시벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    246. 2-(4-클로로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    247. 2-(4-tert-부틸벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    248. 2-(시클로헥실메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    249. 2-(4-플루오로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
    322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
    330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및,
    335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물이
    190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
    198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
    319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
    322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
    330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및,
    335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물은
    186. 2-페닐-N-(3-페닐프로필)시클로프로판카복사미드;
    187. 2-페닐-N-(4-페닐부틸)시클로프로판카복사미드;
    188. N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드;
    189. 4-페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
    191. 1-몰포리노-5-페닐펜탄-1-온;
    192. 5-페닐-N-(4-설파모일펜에틸)펜탄아미드;
    193. 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-페닐펜탄-1-온;
    194. N-(3,4-디메톡시펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    195. N-(2-메톡시펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    196. N-(4-메틸펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    197. N-(2-플루오로펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    199. N-메틸-N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드;
    200. N-(3-페닐프로필)테트라히드로-2H-피란-4-카복사미드;
    201. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-페닐펜탄아미드;
    202. N-벤질-5-페닐펜탄아미드;
    203. 3-시클로헥실-N-(3-페닐)프로판아미드;
    204. N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-3-카복사미드;
    205. 6-메톡시-N-(3-페닐프로필)-1H-인돌-2-카복사미드;
    206. 4-벤질피페라진-1-일-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논;
    207. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    208. N-펜에틸-2-(펜에틸아미노)아세트아미드;
    209. 2-메틸(펜에틸아미노)-N-펜에틸아세트아미드;
    210. 2-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    211. N-펜에틸-2-(펜에틸티오)아세트아미드;
    212. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    213. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    214. 2-(벤질옥시)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    215. 2-페녹시-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    216. 2-(벤질티오)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    217. N-(4-페닐부틸)신남아미드;
    218. 2-펜에톡시-N-펜에틸아세트아미드;
    219. 3-(벤질아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
    220. 3-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸프로판아미드;
    221. 3-(벤질티오)-N-펜에틸프로판아미드;
    222. N-펜에틸-4-(페닐아미노)부탄아미드;
    223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
    224. 3-(페닐아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
    225. 3-(메틸(페닐)아미노)-N-(3-페닐프로필)프로판아미드;
    226. 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    227. 2-(메틸(페닐)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    228. 2-페녹시-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    229. 2-(벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    230. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    231. 2-(벤질티오)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    232. 2-(벤질옥시)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    233. 3-(벤질옥시)-N-펜에틸프로판아미드;
    234. 2-(벤질아미노)-N-(4-페닐부틸)아세트아미드;
    235. (벤질티오)-N-펜에틸아세트아미드;
    236. 2-(벤질아미노)-N-펜에틸아세트아미드;
    237. N-펜에틸-4-페녹시부탄아미드;
    238. 2-(벤질옥시)-N-펜에틸아세트아미드;
    239. 2-(벤질(메틸)아미노)-N-펜에틸아세트아미드;
    240. N-(2-(벤질옥시)에틸)-3-페닐프로판아미드;
    241. N-벤질-4-(벤질옥시)부탄아미드;
    242. N-벤질-4-(벤질옥시)-N-메틸부탄아미드;
    243. 4-(벤질옥시)-N-펜에틸부탄아미드;
    244. 4-(벤질옥시)-N-메틸-N-펜에틸부탄아미드;
    245. 2-(4-메톡시벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    246. 2-(4-클로로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    247. 2-(4-tert-부틸벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    248. 2-(시클로헥실메틸아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    249. 2-(4-플루오로벤질아미노)-N-(3-페닐프로필)아세트아미드;
    319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
    322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
    330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및
    335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 심부전은 급성 또는 만성 심부전인, 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 심부전은 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전인, 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 심부전의 예방 또는 치료는 심장 근육 미오신 활성 조절에 의한 것인, 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 하기로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    188. N-펜에틸-5-페닐펜탄아미드;
    190. 5-페닐-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)펜탄아미드;
    198. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    223. 4-(메틸(페닐)아미노)-N-펜에틸부탄아미드;
    319. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    320. 4-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐-N-메틸-N-(3-페닐프로필)부탄아미드;
    321. 5-페닐-N-(4-설파모일벤질)펜탄아미드;
    322. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    323. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    324. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    325. N,N-디메틸-4-(4-옥소-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸)벤젠설폰아미드;
    326. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)벤질)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    327. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-에틸-5-페닐펜탄아미드;
    328. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    329. N-메틸-N-(4-(몰포리노설포닐)벤질)-4-페닐부탄아미드;
    330. N-(4-(N,N-디에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    331. N-(4-(N-에틸설파모일)벤질)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드;
    332. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)벤질)-5-페닐펜탄아미드;
    333. N-메틸-N-(4-(N-몰포리노설포닐)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드;
    334. N-메틸-N-(4-(N-메틸설파모일)펜에틸)-5-페닐펜탄아미드; 및
    335. N-(4-(N,N-디메틸설파모일)펜에틸)-N-메틸-5-페닐펜탄아미드.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 심부전은 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전인 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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