KR20160102440A - 혈장 분리 반출 장치 - Google Patents

Abstract

혈장 분리 반출 장치는, 혈액 세포, 혈소판 등과 같은 세포 성분으로부터 혈장의 분리를 따르도록 혈장이 흐르는 칼럼 또는 기타 유동 메카니즘을 포함한다.
상기 칼럼은 갈랙틴-3를 선택적으로 구속하는 항체와 같은 모이에티를 포함한다.
포유류의 혈류로부터 갈랙틴-3를 적어도 10%로 제거하는 것에 의해, 염증, 섬유증 형성의 억제, 암 진전의 저감, 그리고 다양한 암 치료에 대한 향상에 영향을 미칠 수 있다.
상기 장치는 다양한 요소를 제거하는 복수의 칼럼을 제공하거나, 혈장으로부터 갈랙틴-3를 선택적으로 제거하는 하나를 포함한다.
혈액의 세포 성분과 재결합하기 이전에, 그리고 재결합된 유동이 환자에게 되돌아가기 이전에, 기타 약제가 상기 혈장에 첨가될 수 있다.

Description

혈장 분리 반출 장치{PLASMAPHERESIS DEVICE}

본 발명은, 혈액으로부터 순환 갈랙틴-3(gal-3) 일부의 선택적 제거를 포함하는, 포유류 혈액의 분리 반출을 수행하기 위한 장치에 관한 것이다.

상기 장치는 혈액으로부터 갈랙틴-3(또는 기타 갈랙틴) 뿐 아니라 기타 잠재적인 유해 인자를 제거할 수 있고, 포유류 환자로의 혈액 복귀에 치료적이거나 유익한 혈액 첨가 인자를 투여하는 능력도 가지고 있다.

본 발명은 2012년 9월 28일 출원된 미국 특허출원 제13/863,989호와 2013년 12월 27일 출원된 미국 특허출원 제14/141,509호에 개시되고 청구된 내용에 관련된 것이다.

이들 두 출원의 공개는 여기에서 참고에 의해 구체화 된다.

법에 의해 허용되는 한, 출원인은 이들 두 출원의 출원일의 이점을 주장한다.

갈랙틴-3는 포유류 내에서 염증, 섬유증 그리고 다양한 형태의 암을 야기시키는 메카니즘을 설명하고자 하는 다양한 연구의 초점이 되고 있다.

본 출원에서 "포유류"란, 인간은 물론, 개와 고양이 같은 반려 포유류와, 소, 말, 염소 그리고 돼지와 같은 상업적 포유류를 포함하여, 그들의 건강에 투자할 충분한 가치가 있는 포유류까지를 출원인은 언급하고자 하는 것이다.

연구 모델 뿐 아니라 반려 동물이 될 수 있는 원숭이와 같은 고등 포유류 또한 이 용어에 포함된다.

당연히 본 발명은 인간에 초점이 맞춰져 있다.

랙틴(lectin)(당 결합 단백질(sugar binding proteins))군인 갈랙틴(galectin)은, 베타-갈락토시드(beta-galactoside)에 대한 친화력을 지닌 적어도 하나의 탄수화물 인식 도메인(carbohydrate recognition domain; CRD)을 갖는 것으로 특징짓는다.

단지 최근에 이러한 단백질은 군(family)으로 인식되었지만, 동물계 전체에서 발견되며, 포유류, 조류, 양서류, 어류, 해면류, 선충류, 그리고 균류에서도 발견된다.

갈랙틴은 광범위한 세포내적 및 세포외적 기능들을 중재하며 조절하고, 따라서 세포간에 발현되며 종종 특정 사이토솔릭 부위(specific cytosolic site)를 대상으로 하고, 인간 혈장의 성분처럼 세포외적인 분포에 대하여 세포로부터 비밀이 밝혀졌다.

세포외적 갈랙틴에 의해 중재되는 많은 기능 중에는, 염증, 섬유증 형성, 세포 부착(cell adhesion), 세포 증식, 전이 형성, 혈관 형성(angiogenesis)(암), 그리고 면역 억제(immunosuppression)가 있다.

갈랙틴은 동물의 종을 통틀어 높게 보존되는 15 탄수화물-결합 단백질(carbohydrate -binding protein)(랙틴)의 군이다.

비록 갈랙틴-5, -10, 그리고 -12가 조직-특이 분포(tissue-specific distribution)를 나타내지만, 대부분의 갈랙틴은 넓게 분포된다.

갈랙틴이 모든 면역 세포에 의해 변화하기 쉽게 발현되는 반면, 이들은 활성 B 및 T세포, 염증적 대식 세포(inflammatory macrophages), 자연 살해(natural killer)(NK) 세포, 그리고 FoxP3 조절 T세포 내에서 상향 조절된다.

갈랙틴은 다양한 구조적 배열을 포함하지만, 상대적으로 보존된 탄수화물 인식 도메인(CRD)이다.

갈랙틴의 대다수는 단일 CRD를 나타내며, 단량체(갈랙틴-5, -7 그리고 -10)처럼 생물학적으로 활성화 하거나, 또는 기능적 활성화(갈랙틴-1, -2, -11, -13, -14 그리고 -15)를 위한 동질이합체(homodimerization)를 필요로 한다.

그렇지 않으면, 열반복형(tandem-repeat-type) 갈랙틴(갈랙틴-4, -8, -9 그리고 -12)은 짧은 연결 펩타이드(short linker peptide)에 의해 분리된 두 CRD를 포함하고, 한편, 갈랙틴-3(키메라형(chimeric type))는 저중합 오량체(oligomeric pentamer)를 형성하기 위하여 기타 갈랙틴-3 단량체와 복합 가능한 비랙틴 도메인(non-lectin domain)과 융합된 단일 CRD를 갖는다.

흥미롭게도, 갈랙틴-10과 같은 몇몇 갈랙틴은 만노오스 함유 글리칸(mannose-containing glycans)과 결합한다.

갈랙틴 군 중에서, -1, -3 그리고 -9는 잠재적 치료 대상으로 특히 중요하고, -2, -4, -5, -6, -7, -8, -10, -11, -12, -13, -14 그리고 -15는 또한 질병률 및 사망률과 관련된 다양한 생물학적 경로(pathway)에 연관되었음을 나타낸다.

따라서, 갈랙틴-7은 특정 형태의 암 발병에 연관되어 있었다.

St. Pierre 외, Front. Biosci ., 1:17, 438-50(2012)와 대장암 및 유방암의 맥락에서 갈랙틴-2, -4 그리고 -8을 포함하는 특정 암의 다양성에서, Barrow 외, Clin. Cancer Res,. 15;17 (22) 7035-46(2011).

혀의 편평상피 세포 암종(squamous cell carcinoma)은 높은 수준의 갈랙틴-1, -3 그리고 -7과 관련되어 있음, Alves 외, Pathol . Res. Pract . 15;207 (4) 236-40(2011)을 보여주는 한편, 자궁 편평상피 암종은 갈랙틴-7 수준과 연계된 것, Zhu 외, Int . J. Cancer, (Aug., 2012)을 보여주었다.

갈랙틴-15, 갈랙틴-13 그리고 갈랙틴-10을 포함하는 수많은 갈랙틴은 이식(implantation)과 임신 우려와 연계되었음을 입증하였다.

예를 들어, Than 외, Eur . J. Biochem. 271(6) 1065-78 (2004), Lewis 외, Biol. Reprod. 77(6); 1027-36 (2007).

갈랙틴-2, -3, -8 및 그 외를 포함하는 수많은 갈랙틴은 루푸스(lupus)와 같이 다양한 자가면역 질환(autoimmune disorder)과 서로 관련되어 있는 것으로 확인되었다.

Salwati 외, J. Infect. Dis . 1;202(1) 117-24 (2010), Pal 외, Biochim . Biophys. Acta ., 1820 (10) 1512-18 (2012)와 Janko 외, Lupus 21(7) :781-3 (2012).

갈랙틴-3를 포함하여 높은 수준의 수많은 갈랙틴은, 상처 치유 및 기타에서 발생되는 염증 및 섬유증과 관련되어 있다.

Gal 외, Acta . Histochem . Cytochem. 26:44(5); 191-9 (2011).

매우 명백하게도, 염증적 및 섬유증적 경로의 중재는, 갈랙틴을 현상(phenomena)과 관련된 광범위한 질병, 상처 그리고 외상의 임계 요소(critical element)로 만든다.

많은 경우, 갈랙틴의 바람직하지 않은 농도의 존재는, 질병 상태나 외상 상황을 악화시킬 수 있으며, 또는 암이나 울혈성 심부전(congestive heart failure)과 같은 질병을 치료하기 위한 시도를 방해할 수 있다.

인체 내에서 활성화 하는 것으로 인식되는 갈랙틴 군 중에서, 갈랙틴-1, 갈랙틴-3 그리고 갈랙틴-9은 특히 주목받고 있다.

상술한 바와 같이, 이들 단백질은 여기에서 언급하였듯이 일반적으로 갈랙틴-1, 갈랙틴-3 그리고 갈랙틴-9을 의미한다.

잠재된 문제로부터 천식(asthma), 만성심부전(chronic heart failure), 암, 바이러스 감염, 뇌졸중(stroke)과 그 이외에까지 이르는 인간의 광범위한 상태는 일반적인 농도를 넘어서는 갈랙틴에 의해 중재되거나 악화된다.

따라서, 기타 갈랙틴 중에서 갈랙틴-3는 섬유증, 염증 그리고 세포 증식에 특히 중요하고, 한편, 갈랙틴-1은 또한 성공적인 임신을 위해 요구되는 면역 억제의 역할을 한다.

갈랙틴-1은 또한 신경 세포(nerve cell)의 분화(differentiation)에 관여하는 것으로도 생각된다.

갈랙틴-9은 면역 염증 질환(immunoinflammatory diseases)으로부터 야기되는 병변(lesion)의 조절에 관여하는 것으로 나타났으며, 일반적으로 염증에 연관되어 있다-갈랙틴-9는 염증 부위에서 에오시노필 점증(eosinophil recruitment)의 역할을 분명히 한다.

이는 또한 특정한 활성 세포 내에서 세포 소멸(apoptosis)을 중재하는 것으로 나타났다.

여기에서 논점은 순환하는 활성 갈랙틴-1, 갈랙틴-3 및 갈랙틴-9에 적용 가능한 것이지만, 높은 수준의 순환 갈랙틴인 일반적인 갈랙틴은 질병 또는 상처 상태와 관련되어 있으며, 게다가 질병 및 외상 진전에 있어서 다른 어떠한 갈랙틴 보다 갈랙틴-3의 역할에 대하여 더 자세히 설명되었고, 이는 여기에서 분명한 예가 된다.

보다 특별하게는, 본 발명은 포유류, 특히 인간의 혈장으로부터 활성 갈랙틴-3의 제거에 초점이 맞춰져 있다.

갈랙틴-3는 생물학적 공정의 대다수에 관련되어 있는 것으로 나타나 있으며, 그들 중 많은 수는 다양한 종류의 질병 상태와 연관되어 있다.

따라서, 순환 내에서 갈랙틴-3의 활성을 구속하여 차단하거나, 순환으로부터 많은 양의 갈랙틴-3를 제거하는 것은 현존하는 의료적 처치를 향상시킬 것이며, 그 외로부터 야기되는 염증 및 섬유증을 억제 및/또는 저감시키고, 별도로 쉽게 치료할 수 없는 다양한 질병 상태에 개입하는 것을 가능하게 만들었다.

본 발명은 이러한 갈랙틴에 의해 중재되는 상태를 취급하기 위하여, 순환하는 기타 활성 갈랙틴의 수준을 저감시키는 데에도 동일하게 적용할 수 있다.

"활성" 갈랙틴이란 생물학적으로 활성화한 분자를 의미한다.

상술한 바와 같이, 예를 들어 갈랙틴-3는 활성화될 수 있으며, 이는 단량체와 저중합체와 같이, 다양한 외상과 상태에 대한 포유류의 반응을 중재한다.

모든 포유류 내에서, 임의의 주어진 시간에, 갈랙틴-3와 기타 갈랙틴의 상당량은 비활성화 상태로 존재한다-이는 분자 상호작용을 방해하는 것과 같은 방식의 조직 결합(tissue bound) 또는 리간드 결합(ligand bound)이다.

한편, 이러한 갈랙틴 분자가 활성화되면, 환자 상태를 모니터링 하고 반응을 조절하는 동안, 여기에 개시된 본 발명에 의해 제거의 대상이 되거나 제거될 것이며, 본 발명의 초점은 혈류로부터 활성 갈랙틴의 제거에 적합한 장치이다.

본 발명은 순환하고 있는 갈랙틴-3, 보다 분명하게는 생물학적 활성 갈랙틴의 수준을 조절하기 위하여, 때로 분리 반출 및/또는 치료적 혈장 교환이라 불리는 혈장 분리 반출을 이용한다.

모든 혈액은 우선 세포 성분과 혈장 성분으로 분리된다.

이후 혈장은 유체 경로를 통해 안내되고, 상기 혈장으로부터 분리될 수 있는 갈랙틴-3 구속제(binding agent)와 섞이거나, 차단된 비활성화 갈랙틴-3와 함께 신체로 되돌아 오거나, 또는 갈랙틴-3를 구속하는 고체 서포트를 통과하도록 안내되어, 상기 혈장은 낮아진 수준의 갈랙틴-3와 함께 체내로 순서대로 되돌아 오게 된다.

따라서, 본 발명은, 전체 갈랙틴-3 함유량을 저감하기 위한 방법 중 일부로서, 구속된 갈랙틴-3를 제거하기 위하여 이용될 수 있다.

그러나, 본 발명에 있어서 초점은 치료적 처치로 활성화 또는 구속되지 않은 갈랙틴-3를 제거하는 데에 있다.

[관련기술]

본 발명은 2011년6월6일 출원된 미국 특허출원 제13/153,648호와 관련되어 있다.

그 출원은 2013년4월23일 공고된 미국 특허등록 제8,426,567호를 차례로 우선권 주장하였다.

이들 두 관련 문서의 내용은 여기에서 참고에 의해 명백하게 구체화 된다.

미국 특허출원 제13/153,648호(미국 공개특허 US-2011-0294755 A1)에는, 2만(20,000) 돌턴(Dalton) 또는 미만, 바람직하게는 1만(10,000) 돌턴 정도로 저감된 분자량을 가진 시트러스 펙틴(citrus pectin)인, 수정된 시트러스 펙틴(modified citrus pectin)(MCP)과 같은 순환 갈랙틴-3를 구속할 수 있는 약제의 투여(administration)를 포함하여, 세포 증식 상태, 염증과 악화된 섬유증의 치료 방법이 개시되어 있다.

MCP는 캘리포니아 산타 로사의 EcoNugenics를 통해 상업적으로 이용 가능하며, 미국 등록특허 제6,274,566호 및 제6,462,029호에서 논해졌다.

[생물학적 배경]

갈랙틴-3는 모든 갈랙틴과 같이 대략적으로 30kDa이며, β-갈락토시드의 특정 구속을 가능하게 하는 약 130 아미노산의 탄수화물 인식-결합 도메인(carbohydrate-recognition-binding domain)(CRD)을 함유하고 있다.

갈랙틴-3는, q21-q22 위치의 염색체 14에 위치하는 홑 유전자(single gene) LGALS3에 의해 암호화 된다.

이 단백질은 생물학적 공정의 대다수에 관련된 것으로 나타나 있다.

여기에서 명시된 목록은 새로운 상황으로 오직 예시적인 것이며, 갈랙틴-3에 대한 역할은 지속적으로 밝혀질 것이다.

갈랙틴-3에 의해 적어도 부분적으로 중재되는 것을 나타내는 세포 수준에서의 생물학적 공정 중에는, 세포 부착, 세포 이동(cell migration), 세포 침입, 세포 활성화 및 키모아트랙션(chemoattraction), 세포 생장 및 분화, 혈관 형성 및 세포 소멸이 있다.

갈랙틴-3의 넓은 생물학적 기능성을 감안하면, 이는 많은 수의 질병 상태 또는 의료적 영향에 연관되어 있는 것으로 증명되었다.

연구들은 또한, 갈랙틴-3의 발현은 근섬유아세포(myofibroblast) 증식, 섬유 성장(fibrogenesis), 조직 복구, 염증 그리고 심실(ventricular) 및 조직 개조(tissue remodeling)를 포함하는 심부전(heart failure)과 관련된 다양한 공정과 연관되어 있는 것을 보여주었다.

혈액 내에서 갈랙틴-3의 높은 수준은 증가된 질병률 및 사망률과 중대하게 관련되어 있음을 알게 되었다.

그들은 또한 급성 비대상성 심부전(acute decompensated heart failure) 및 만성 심부전 인구 둘 모두의 높은 사망 위험성과 중요하게 연관되어 있는 것도 알게 되었다.

다양한 조사는 갈랙틴-3의 높은 수준이 세포 증식과 관련된 광범위한 질병 상태를 악화시키는 것을 보여주었다.

갈랙틴-3의 높은 수준은 놀랄만큼 다양한 암의 전이 단계에서 암의 성장 및 암의 진전과 연계되어 있다.

간암, 신장암, 유방암, 전립선암, 대장암, 갑상선암, 담낭의 암(cancer of the gallbladder), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 림프성 백혈병, 폐암, 흑색종(melanoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 자궁암, 난소암, 자궁경부암, 뇌종양 등을 포함하는 다수의 암은 높은 갈랙틴-3 수준과 특별히 연계되어 있거나 또는 관련되어 있었다.

높은 갈랙틴-3 수준은 또한 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin) 그리고 관련된 화학요법제 같은 화학요법적 치료와 같은 전통적인 항종양 요법(antineoplastic regimens)을 방해하거나 또는 억제하는 것으로 나타났다.

염증은 일반적으로 발생하는 신체 상태이다-다양한 질병과 외상에 대한 신체의 자연적인 반응.

위에서 살펴본 바와 다른 상태로, 일반 수준보다 높은 갈랙틴-3 수준은 유해한 염증이 발생하는 광범위한 상태와 연관되어 있다.

또한, 상태와 질병의 열거는 너무 광범위해 모든 가능성을 다룰 수는 없지만, 높은 갈랙틴-3 수준과 관련된 염증성 상태는, 비분해성 병원균(non-degradable pathogens) 관련 악화된 염증, 자가면역 반응, 알레르기, 전리 방사선 노출, 당뇨병, 심장질환 및 기능장애, 동맥경화증(atherosclerosis), 기관지염, 장궤양(intestinal ulcers), 창자의 장염(intestinal inflammation of the bowels), 간경화 관련 간염(cirrhosis-associated hepatic inflammation), 기생충 감염 관련 염증(parasitic infection associated inflammation), 바이러스 감염과 관련된 염증, 곰팡이 감염과 관련된 염증, 세균 감염과 관련된 염증, 세포내 유기체에 의한 감염과 관련되고 결핵과 같은 감염과 관련된 염증, 유육종증(sarcoidosis), 고양이 발톱병(cat scratch fever), 마이코플라스마(mycoplasma), 라임병(Lyme's disease), 바르토넬라증(bartonellosis), 엘리히증(ehrlichiosis), 리케차 질환(rickettsial diseases), 바베시아증(babesiosis) 등을 포함한다.

관절염(arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 알츠하이머병, 파킨슨병 그리고 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)과 관련된 염증 또한 언급될 수 있다.

또한, 임의의 수의 과제(challenge)에 응답하여 신체에 의해 빈번하게 채택되는 경로에 염증이 존재하는 동안, 중금속 중독, 살충제, 산화제, 제노에스트로겐(xenoestrogens), 그리고 유사 독소, 뇌졸중(stroke) 및 관련된 허혈성 손상(ischemic injuries), 아세트아미노펜(acetaminophen)에 의한 간염, 자가 면역 질환 등을 일반적으로 포함하는 수많은 T세포 중재 반응에 의한 감염을 포함하여, 그 이외로 관리될 수 있는 광범위한 상황에서 질병률이나 사망률로 이끄는 손상 및 상처를 야기하는 상기 염증을 높은 수준의 갈랙틴-3가 악화시키고 진전시키는 것을 알게 되었다.

갈랙틴-3는 또한 신장 손상 및 신장 질환, 간염, 폐고혈압(pulmonary hypertension) 및 섬유증, 당뇨병, 그리고 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론병, 셀리악병 등과 같은 위장(gastrointestinal) 염증성 상태와도 연관되어 있다.

살펴본 바와 같이, 순환하는 높은 수준의 활성 갈랙틴-3는, 심혈관, 신장, 폐, 뇌, 그리고 간 질환에 기여하는 것을 포함하는 수많은 염증성 상태와 관련되어 있으며, 분명히 진전시킨다.

갈랙틴-3는 또한 장기 손상에 특별하게 반응하는 섬유증 형성과도 관련되어 있다.

순환 갈랙틴-3의 높은 수준은, 심혈관계 질환, 소화기계 질환, 심혈관계 외상, 신장 조직 외상, 뇌 외상, 폐 외상, 간 조직 외상, 방사선 치료에 의한 조직 손상, 그리고 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 결합 조직 및 피부의 질환과 상태의 발병 섬유증(pathogenic fibroses)을 유발시키는 것을 알게 되었다.

따라서, 본 기술은, 높은 수준의 갈랙틴-3 뿐 아니라 갈랙틴-1 및 갈랙틴-9가 광범위한 질병 및 상처 상태를 복잡하게 하거나 악화시킬 수 있는 관찰로 가득하다.

염증과 섬유증이 특별히 위에서 언급한 환경 내에서 특히 심장 보호 및 기타 장기 조직 질환 및 외상에 손상을 준다면, 염증과 섬유증의 형성을 조절하기 위한 방법을 찾아야 할 가치가 있는 것이다.

동일하게 취급하여, 종양의 형성 및 성장, 암 세포의 변형과 암의 전이 확산을 포함하여 세포 증식과 변형을 가속시키는, 갈랙틴-3에 의해 중재되는 세포적 응답을 조절할 가치가 있을 것이다.

본 기술의 다른 목적은, 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(아드리아마이신(Adriamycin)) 및 기타 안트라사이클린(anthracyclines), 시클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 시클로스포린(cyclosporine)과 같은 전통적인 약제 뿐 아니라, 베바시주맙(bevacizumab)(아바스틴(Avastin)) 및 얼비툭스(erbitux)(세툭시맙(Cetuximab)) 같은 예의 VEGF 및 EGF 억제제와 같은 대상 생물학적 약제에 의한 암의 치료에서 높은 갈랙틴-3 수준의 방해에 의해 제기되는 문제를 회피하는 것이다.

이들 약제에 의해 야기되는 몇몇 부작용은 본 발명에 의해 언급되고 개선될 수 있는 갈랙틴-3로 중재되는 한편, 활동의 그들 메카니즘은 갈랙틴-3(향상된 혈관 형성)에 의해 차단될 수 있다.

높은 갈랙틴-3 수준은 또한 항부정맥제(antiarrhythmic drug) 아미오다론(amiodarone)(코다론(Cordarone)) 및 스타틴제(statin drugs)와 같은 기타 적용에 사용되는 약제를 방해하는 것으로 나타났다.

혈장 분리 반출은 혈액 분리 기법으로, 여기에서 혈액은 바늘 또는 카테터(catheter)를 통해 신체로부터, 혈액 세포를 제거하고 이를 상기 신체로 되돌려주는 분리 장치로 우회되며, 혈장을 남긴다.

혈장이 세포 성분과 재결합하였거나, 보충액이 혈액 세포에 첨가되었을 때, 세포가 상기 신체로 되돌아 간다.

이러한 형태의 기술은, 자가 면역 질환의 치료에 역사적으로 사용되어 왔으며, 여기에서 조직에서의 항체는 그들이 구속하는 리간드에 혈장을 접촉시키는 것에 의해 제거된다.

이후, 상기 혈장은 필요에 따라 항응고제, 치료제 및 관련 요소가 더해지며, 혈액 세포와 재결합하고, 신체로 리턴된다.

미국 공개특허 US 2006/0129082에 설명된 바와 같이, 일반적으로 혈장 교환이나 보충 요법을 채택하는 종래 기술의 방법에서, 상기 기술은 암모니아, 요산, 그리고 세포 성장 억제와 같은 "독성 혈청 성분"을 대상으로 하여 제거하는데 사용되었다.

해당 문헌의 [0009]~[0010]에는 일반적으로 혈장 교환의 사용에 대하여 경고하고 있다.

유사한 경고가, 면역글로불린 폐혈증 치료를 지원하기 위한 혈장 분리 반출의 사용을 검토한 Kyles 외, Am. J. Crit . Care, 14, 109 - 112 (2005)에 나타나 있고, 전통적이지 않지만, 혈장 분리 반출은 자가 면역 질환에서 병원 자기 항체(pathogenic autoantibodies) 및 내독소를 제거하고, 폐혈증을 유발하는 감염된 유기체에 의해 생성된 유해 물질을 제거하는 치료에 사용되어 왔다.

[혈장 분리 반출 장치의 배경기술]

혈장 분리 반출을 위한 장치의 초기 형태는, 처리된 혈장 뿐 아니라 분리된 혈액 세포를 적절한 기증자에게 되돌려 주는 것을 보장하기 위한 치료가 기재되어 있는 미국 등록특허 제3,625,212호에서 시작되었다.

미국 등록특허 제4,531,932호에는 원심분리에 의한 혈장 분리 반출이 언급되어 있으며, 이 방법은 신속하고도 거의 연속적으로 적혈구를 분리해 내는 것을 이용한다.

미국 등록특허 제6,245,038호 및 제6,627,151호 각각에는, 일반적으로 고분자량 단백질의 제거에 의해 혈액 점도를 저감시키기 위하여, 우선 적혈구를 제거한 후, 혈장 내용물을 분리하고 처리된 혈장을 환자에게 되돌려 주는 다양한 방법이 기재되어 있다.

본 발명은 본 출원의 주제가 갈랙틴-3 수준과 같이 높지 않은 분자량의 단백질 또는 직접적으로 언급한 점도의 갈랙틴 순환 수준의 저감에 초점이 맞춰져 있는 반면, 이들 네 특허의 공개는 본 발명에 일반적으로 채택될 수 있는 유용 가능한 혈장 분리 반출 기술 및 장치의 개시를 위하여, 여기에서 참고에 의해 구체화 된다.

일반적으로 혈장 분리 반출을 포함하는 분리 반출의 발전은, 아사히 의료(Asahi Medical)의 플라스마플로(Plasmaflo) AP-05H 같이 높은 투과성 막을 사용하는 혈액 투석 장비와, 초미세여과 방식의 표준 투석 장치(standard dialysis machine)의 사용으로 효능을 입증하였다.

이는 적용에서 혈액관류(hemoperfusion)와 유사하다.

미국 등록특허 제3,625,212호 미국 등록특허 제4,531,932호 미국 등록특허 제6,245,038호 미국 등록특허 제6,627,151호

본 발명의 혈장 분리 반출 장치는, 활성 갈랙틴-3의 저감이 요구되는 포유류의 전체 혈액으로부터 분리해 낸 혈장으로부터 갈랙틴-3의 선택적인 제거를 위해 제공되는 것에 의한 기술을 발전시킨다.

함께 계류 중인 2012년 9월 28일 출원된 미국 특허출원 제13/863,989호 및 2013년 12월 27일 출원된 미국 특허출원 제14/141,509호를 참조하여, 포유류의 혈류로부터 활성 갈랙틴-3의 제거는, 부적절한 염증을 취급하고, 특히 심장 섬유증 같은 섬유증에 의해 부가되는 위험을 저감시키고, 다양한 암의 위험성이나 전이를 저감시키고, 치료를 향상시키는 등에 영향을 미칠 것이다.

따라서, 본 혈장 분리 반출 장치의 임계 요건은 갈랙틴-3의 선택적인 제거이다.

이는 선택적으로 갈랙틴-3를 구속하는 성분을 통해 분리된 혈장을 유도하는 것에 의해 영향을 받는다.

이는 칼럼, 컨테이너, 또는 유사한 형태일 수 있으며, 여기에 항체와 같이 갈랙틴-3를 적극적으로 구속하는 물질이 물리적으로 고정되므로, 혈장이 통과함에 따라, 그 안으로 들여보내진 상기 갈랙틴-3의 엄청난 마찰이 상기 칼럼에 의해 구속된다.

다른 실시예에서, 선택적인 갈랙틴-3의 제거는, 상기 갈랙틴-3를 구속하는 물질을 이용하여, 장치의 관로 내에서 혈장의 흐름과 결합에 의해 영향을 미치고, 이후 그 자신은 이에 특정된 항체에 의하거나, 또는 자하(magnetic charge)의 선택적인 적용에 의해, 끌어내 배출시킬 수 있는 자분(magnetic particles)을 붙이는 것과 같은 부차적 수단에 의해 쉽게 제거된다.

본 발명은 갈랙틴-3의 제거에만 한정되지는 않는다.

하지만, 이상적인 장치는, 혈액으로부터 기타 성분을 제거하기 위한 능력을 지닌 이러한 선택적인 제거 능력을 제공하며, 질병 상태를 중재하거나 보강할 수 있을 것이다.

가능한 시나리오 중 오직 한 예로, 상기 장치는, 갈랙틴-3를 제거하는 하나와, TNFα를 제거하는 두 번째와, 그리고 TGFβ를 제거하는 세 번째를 지닌 복수의 제거 또는 흡수 칼럼이 마련되거나, 혹은 이들 셋을 제거하기 위하여 순서대로 배치된 복수의 필터를 가진 동일 칼럼이 마련될 수 있다.

제거될 복합물의 추가적인 예로는, 암을 포함하는 다양한 질병 상태에서 만성 염증의 환자와 연관될 수 있는, C-반응성 단백질(CRP), 피브리노겐, NFkβ, 기타 염증적 시토카인 등이 있다.

본 발명의 장치에서 처리한 혈액은 보강된 염증 반응 향상체를 제거할 뿐 아니라, 그렇게 하여, 그들을 차단하는 이들 지표(marker)를 위한 수용체(receptor)의 제거를 가능하게 한다-항종양성 약물 또는 치료의 효과는 향상될 수 있다.

따라서, 본 발명의 장치는 갈랙틴-3 뿐 아니라, 만성 및 급성 두 다양한 상태 개별적으로 혈액에서 일반적으로 증가되어 발견되는 기타 약제도 선택적으로 제거하기 위하여, 복수의 칼럼 또는 제거 요소를 바람직하게 포함한다.

또한, 이전의 경우를 통해 설명하였듯이, 효과적인 처치는 혈액으로부터 갈랙틴-3 및 기타 혈액 약제의 선택적인 제거뿐 아니라, 혈액이 포유류로 되돌아가기 이전에 치료적 또는 유익한 요소의 첨가에도 의존할 수 있다.

종종, 혈장에 약제의 첨가는, 약물, 비타민, 또는 유사한 성분과 같은 치료제 투여의 효과적이고 효율적인 수단이다.

따라서, 갈랙틴-3의 선택적인 제거가 필수적이지 않다면, 본 발명의 장치는 혈장 및 처리한 전체 혈액에 다양한 약제의 첨가를 위한 복수의 포트를 포함한다.

예로는 다양한 유사요법의 약제(homeopathic medications), 신진대사 조절제, 면역 반응 수정제, 약제 및 다양한 세포독성 복합제(cytotoxic compounds), 항미생물제, 금속이온 봉쇄제(chelating agents), 처치를 돕기 위한 가능한 대상물을 포함한다.

포유류의 혈류로부터 활성 갈랙틴-3의 제거는, 부적절한 염증을 취급하고, 특히 심장 섬유증 같은 섬유증에 의해 부가되는 위험을 저감시키고, 다양한 암의 전이나 위험성을 저감시키고, 치료를 향상시키는 등에 효과적일 것이다.

여기에 구체화 되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 예시적인 실시예를 나타내며, 위에서 주어진 일반적인 설명과 아래에 언급할 상세한 설명은 함께 본 발명의 특징을 설명하기 위하여 제공된다.
도 1은 전체 혈액을 혈액과 혈장으로 분리, 혈장의 처치, 혈액 성분으로 혈장의 리턴, 그리고 처리된 전체 혈액을 환자에게 복원하는 것을 반영한, 본 발명의 장치를 개략적으로 나타내는 도이다.
도 2는 혈장이 혈액으로부터 분리(몇몇 현존하는 분리 기술의 하나를 통해 발생할 수 있는)되어 나오고, 적어도 하나의 칼럼에서 처리되고, 그리고 혈액 및 기증자에게 관로를 통해 리턴되는, 본 장치의 일부를 나타내는 도이다.
도 3은 도 1의 구성을 의도적으로 반복한 본 발명의 장치이지만, 혈장과 근본적으로 환자에게 다양한 성분의 제거 및 첨가 둘 모두를 수행하기 위하여 복수의 칼럼과 포트를 제공하는 본 장치의 기능을 반영하여 나타내는 도이다.

본 발명의 혈장 분리 반출 장치가 도 1에 일반적으로 나타나 있다.

혈액은 사지 또는 중심 정맥 중 하나의 주위에 전형적으로 정맥 카테터의 삽입을 통해 포유류 환자(1002)로부터 배출된다.

중심 정맥은 높은 유량을 허용하고 반복적인 시술을 위해 보다 편리하지만, 보다 빈번하게 특히 세균 감염의 합병증 부위가 된다.

상기 카테터는 그 자체가 본 발명의 장치 일부는 아니며, 예를 들어 의원 또는 병원 같은 시술자에 의해 일반적으로 제공된다.

상기 카테터는 본 장치의 관로(1000)에 연결되고, 펌프(1006)에 의해 도움을 받아 정방향 유동이 본 시스템을 통해 혈액을 분포시킨다.

혈액이 환자 그 자체의 신체로부터 한번 제거되면, 본 혈장 분리 반출 장치가 보통의 방법으로 시작된다.

따라서, 본 장치의 사용에서 첫 번째 단계는, 아세노쿠마롤(acenocoumarol) 또는 페닌디온(phenindione) 같은, 헤파린 또는 비천연 물질과 같은 항응고제가 입구(1004)로 제공된다.

관로를 통하여 흐르고 상기 환자에게 복귀하는 것으로 유발되는 응고를 방지하기 위하여 효과적인 항응고제 첨가는 필수적이다.

대다수 개별적으로, 입구는 항응고제의 추가와 혈액/혈장 분리 장치(1012) 사이에 제공될 것이며, 도 1에 나타낸 바와 같이 되지만, 필수적이지는 않다.

점도와 압력을 저감시키고, 실제적이고 효과적인 처치를 하기 위해, 적혈구(erythrocytes), 백혈구(WBC), 그리고 혈소판과 같은 세포 성분은 혈장으로부터 제거되고 분리된다.

이는 분리 장치(1012)에서 영향을 미친다.

상기 분리 장치는 통상적으로 사용되는 모든 것이다.

원심 분리는 본 기술에서 오래된 공정이다.

이는 하나의 정맥 카테터가 사용되는 불연속 유동 원심분리를 포함할 수 있고, 아마 약 500ml 까지 혈액의 부분 표본(aliquot)은 한 번에 제거되며, 혈장으로부터 혈액 세포를 제거하기 위하여 원심분리 된다.

어느 주어진 시간에 신체로부터 혈액의 양을 저감시키는 연속적인 유동 원심분리가 알려져 있으나, 두 개의 정맥 라인의 사용을 필요로 한다.

이는 보다 일반적으로 사용되는 방법으로, 여기에서 혈액은 통상 두 다른 사지에서 한 부위로부터 흘러나오고 다른 부위를 통해 복귀한다.

사용된 상기 카테터는 역류를 허용한다.

거의 항상, 주어진 시간에 신체 밖에 존재하는(체외) 혈액의 오직 180ml만으로 연속적인 유동이 사용된다.

이 절차는 일반적으로 혈액을 평균 60ml/min으로 끌어내며, 약 2시간 내에 혈장 체적의 1.5배를 여과할 수 있다.

여과되는 유량 및 혈장 체적은 의료적 요구에 기초하여 조절될 수 있다.

원심 분리를 반복하여, 현재-표준 투석막을 사용하는 막 혈장 분리는 안전하지만(gentler) 처치에 소요되는 시간을 증가시킬 수 있다.

일반적인 관찰에서, 환자의 지원 및 관리 감독이 본 발명의 장치를 사용하는 내내 요구된다.

비록 상기 장치가 대부분 자동화될 수 있다 하더라도, 이는 가정이나 관리 감독되지 않는 사용에 일반적으로 적합한 장치는 아니다.

그 목적을 달성하기 위해, 직접적인 제어 뿐 아니라, 항응고제 첨가와 같은 약제의 수준, 이송 송도, 칼럼의 형식, 포트 샘플링 및 기타를 포함하는 장치의 사실상 모든 기능의 자동화를 허용하도록 시술자 제어 스테이션 또는 인터페이스가 마련된다.

이는 본 장치를 사용하는 광범위한 포유류적 징후를 실제적이고 가능한한 연속적으로 모니터링 하며, 샘플링 포트는 그 목적을 달성하기 위해 제공된다.

시술대의 일부는 맥박, 산소 포화도, 기초 ECG 박동, 그리고 혈압을 체크하는 모니터를 포함할 수 있다.

분리 장치(1012)에서, 포유류 환자(1002)로부터 제거된 흐름은 적혈구와 복귀를 위해 유도되는 유체로 지원되는 기타 세포 성분으로 분기된다.

복귀 이전에, 하나 또는 그 이상의 포트가 전형적으로 이 라인에 제공된다.

이 위치에서 세포를 제거하기 위한 다양한 이유가 존재할 것이다.

이는 혈장 분리 장치와 결합할 수 있으나, 포트는 줄기 세포, T세포, B세포, NK세포, 기타와 같은 세포를 포함하는 혈액 세포를 분리하는 것 뿐 아니라 다양한 세포를 제거하기 위해 제공된다.

혈장으로부터 다양한 세포를 포집하고, 사용하거나 복귀시키기 위한 많은 기회가 있으나, 이 시술은 혈장 분리 장치(1012)에 결합하여 통합될 수 있다.

상기 분리 장치로부터의 혈장은 적어도 하나의 칼럼(1008)을 통하도록 펌프(1010)에 의해 구동된다.

상술한 바와 같이 칼럼(1008)은 혈장으로부터 갈랙틴-3를 선택적으로 구속하거나 제거하는 하나 또는 그 이상의 요소를 포함한다.

가장 전통적인 형태로, 상기 "칼럼"은 세파로오스(sepharose) 같은 약제를 통해 튜브의 내벽에 구속된 항체와 같은 물리적 고정 구속제를 가지고 배열되는 튜브이지만, 생체 외 혈장 통로와 호환 가능한 광범위한 항체 구속 단백질은 단백질A, 단백질G 그리고 단백질L을 포함하여 잘 알려져 있다.

부정적으로 충전되는 복합재, 수지, 당단백질 등과 같은 기타 구속제가 사용될 수 있다.

혈장이 관로를 통하여 지나감에 따라, 혈장으로부터 갈랙틴-3의 비율을 선택적으로 제거하는 결합 모이에티(binding moiety)를 필수적으로 '세척(bathes)'해야 한다.

상기 칼럼은 알려진 모든 것일 수도 있고, 위에서 지적한 것일 수도 있으며, 실제로 "전통적인 칼럼(스핀 칼럼과 같은)"이 아닐 수도 있지만, 생물학적으로 호환 가능한 펙틴의 입자나 갈랙틴 구속 분자, N-아세틸-락토사민(N-acetyl-lactosamine), 또는 시트러스 펙틴과 같이 수정된 펙틴과 같은 수정된 입자에 의해 실제로 갈랙틴-3가 선택적으로 구속되는 개방 통로일 수 있다.

이러한 입자들은, 적절한 자석에 의해 구속되어 자기적으로 끌어낼 수 있는 입자와 같이, 그들을 고정시키고/또는 간단히 제거할 수 있도록 하는 요소를 포함하기 위하여 전형적으로 수정된다.

상기 칼럼의 본질은 특별히 한정되지 않으며, 갈랙틴-3를 선택적으로 구속하여야만 한다.

칼럼의 크기와 수는 변경될 수 있으며, 이상적으로 본 발명의 상기 장치는 환자의 요구에 기초하여 다른 수의 칼럼을 수용할 수 있다.

하나의 칼럼이 환자의 순환에서 예를 들어 활성 갈랙틴-3의 10% 또는 그 이상을 제거하는 데 효과적일 수 있다.

10%는 많은 환자에게 치료적 효과를 생성하는데 효과적일 수 있지만, 예를 들어 전이성 암의 전이 억제와 대조적으로, 염증으로부터의 완화를 위한 선택을 포함하여 선택 기준의 본질에 의존하는 몇몇 환자에게는 추가적인 제거가 필요할 수 있다.

이 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 장치는 복수의 칼럼(1008)으로 제공될 수 있다.

따라서, 본 장치의 사용은 순환 갈랙틴-3의 15%, 20% 또는 그를 초과하여 아마도 40%까지 제거하는 것이 효과적일 수 있다.

칼럼(1008)에 의해 선택적으로 제거되는 갈랙틴-3의 양은, 본 시스템의 유동 역학, 물질의 구속 친화력, 그리고 환자의 요구에 의해 효과적으로 제한된다.

재생 칼럼이 서로 나란하게 놓일 수 있어 그 중 하나가 재생 또는 세척될 수 있으며, 상기 장치는 임의의 혈장 체적 간격을 두고 그들 사이에서 자동적으로 교번(switch) 할 수 있다.

혈장 분리 반출의 기술에서 일반적으로 채택되는 관련 특징은, 혈장인 전체 혈액에 대한 압력 라인과, 압력 필터와 압력 모니터링 라인을 각각 가진 칼럼에 대한 압력 라인을 포함한다.

전체 혈액을 위해, 그리고 이후 혈장 유동 경로를 위해, 그리고 또한 두 재생 흡수 칼럼과 같은 임의 형식의 칼럼을 위해 분리된 펌프가 필요하며, 이들은 세척 및 청소와 왕복 교번하기 때문에, 그들은 그들 고유의 펌프를 필요로 한다.

또한, 공기 검출기, 혈액 유출 검출기, 전도도 검출기, 혈액 보온기, 폐기 주머니/라인 등과 칼럼 재생을 위한 유체의 입력 라인이 일반적으로 채택된다.

이들은 여기에서 총괄적으로 칼럼 서프트 요소라 불린다.

갈랙틴-3의 선택적인 제거를 포함하는 다음의 혈장 처치는, 혈장 유동이 세포 성분(RBC, WBC, 혈소판) 유동과 재결합되고, 재결합된 혈액은 환자로 리턴된다.

종종, 인조 혈장, 알부민, 보조 혈액 세포, 그리고 때로 식염수를 이용한 어느 정도 수준의 첨가가 포트를 통해 상기 장치 관로로 더해지는 것에 의해, 복귀하는 유동을 손쉽게 하는데 사용된다.

관찰된 속도와 압력은 통상적이다.

따라서, 환자가 상기 장치에 연결된 상태에서, 처치는 수 시간을 포함할 수 있다.

효과적인 처치는, 환자와 상기 장치 자체의 능력을 포함하는 광범위한 인자에 의존한다.

종종 처치는 일주일에 한번을 초과하여 발생하고, 급성인 경우 하루에 한번을 초과하여 발생할 수 있다.

갈랙틴-3 농도 뿐 아니라 의문의 환자를 대상으로 하는 기타 약제의 농도는, 리턴되는 혈장/혈액과 배출되는 혈액의 둘 모두에서 모니터링과 평형을 허용할 수 있도록 모니터 된다.

활성 갈랙틴-3 수준이 유익한 수준으로 저감되었을 때, 혈액의 배출이 종료되고, 마지막 혈장/혈액이 상기 환자에게 되돌아와, 상기 처치가 종료된다.

도 2는 본 장치의 "혈장 루프(plasma loop)"를 나타낸다.

나타낸 바와 같이, 상기 환자로부터 제거된 모든 피는 항응고제의 첨가 후, 관로(2000)로 들여 보내진다.

도 2에서, 혈액/혈장 분리는, 선택적으로 막 분리 장치인 분리 장치(2012)에서 발생하며, 여기에서 통로는 크기에 기초하여 허용적이다.

혈장은 나타낸 화살표 방향으로 경로가 바뀌는 반면, 적혈구 및 기타 세포 성분은 관로(2000)를 통하여 계속된다.

이러한 루프의 주요 특징은 "칼럼"(2008)이다.

상기 칼럼은 전통적인 칼럼일 필요가 없다.

중공 유리 섬유 필터 기술이 널리 사용 가능하다.

바람직한 제품은 중국의 Calux에 의해 제공되는 것이지만, 수많은 제공자들이 잘 알려져 있다.

이 "칼럼"에 대하여 신규하고 차이가 있는 점은 갈랙틴-3의 선택적인 제거이다.

분명히, 혈장 분리 반출에 의해 개선될 수 있는 상태의 환자는, 혈장에서 발견되는 기타 일반적이지 않게 증가되거나 또는 잠재적으로 유해한 물질 또는 약제의 제거로부터 더해지는 치료적 이점을 대부분 얻을 것이며, 그래서 하나를 초과하는 "칼럼"(2008)이 사용될 것이다.

본 발명의 상기 장치는, 바람직한 실시예로 "카세트"처럼 회전하여 들어가거나 나오는 복수의 필터로 제공될 수 있다.

갈랙틴-3의 선택적인 제거와 함께 동반적으로 제거할 잠재적 대상 중에는, 중금속(예를 들어, 수은), 위험한 자기항체와 같은 항체, 농약 및 독소, 저밀도 지방단백질(LDL), Lp-PLA-2, LP(a), 산화 콜레스테롤, 산화 LDL, 시토카인(예를 들어 IL-6, IL-8와 같은), 다양한 종류의 면역글로불린, 보체(complement), CRP, TNFα, TNFα에 대한 수용체, TGFβ, TFkβ, VEGF와 같은 성장 인자, CRP와 같은 기타 염증성 성분, 피브리노겐, 구리에 대한 셀룰로플라스민(ceruloplasmin)과 같은 중금속 결합 단백질, 기타 갈랙틴(특히 갈랙틴-1 및 -9), 그리고 IL-2 수용체와 같은 시토카인 수용체, TNF-α 수용체 등이 있을 수 있다.

따라서, 제공되는 갈랙틴-3의 선택적인 제거는, 혈장 처치 루프의 시작, 중간 또는 종료 시점에 제공되며, 기타 요소는 그들을 제거하기 위한 특정 칼럼을 사용하여 제거될 수 있다.

설명한 바와 같이, 갈랙틴-3 제거의 가치에 더하여, 청구된 장치는 상기 환자로 혈액의 재안내 이전에 다양한 약제의 첨가를 위하여 유리하게 제공될 수 있다.

상술한 첨가 뿐 아니라, 기타 약제도 고려된다.

하나의 특별한 도해와 같이, 구체화된 문헌은, 순환 갈랙틴-3의 임의의 양의 제거가 임의의 항종양성 약제의 효능을 향상시킬 수 있는 것을 명확하게 하였다.

이러한 향상을 최대화하기 위하여, 상기 약제는, 상기 환자로 되돌아가기 이전에 혈장에 첨가되거나 혈류에 재통합되는 것이 유리할 것이며, 따라서, 상기 환자 내의 갈랙틴-3 수준이 최저와 같을 때, 첨가된다.

최적화된 장치가 도 3에 나타나 있으므로, 당업자는 간소화된 장치를 위에 언급된 설명과 비교할 수 있다.

환자(3002)로부터의 혈액은 관로(3000)을 통해 다시 흐르며, 여기에서 체외 뿐 아니라 이후 환자로의 재안내에서 응고되는 것을 방지하기 위하여 항응고제가 더해진다.

도면부호 3004로 항응고제가 더해지며, 그 후 혈액의 유동은 펌프(3006)를 통해 포트(3016)를 통과한다.

복수의 포트(3016)는 혈액, 적혈구, 그리고 혈장이 흐르는 관로 내에 포함된다.

3개의 포트가 도시되어 있으나, 실제로 상기 장치는 목적에 적절할 만큼 많이 포함할 수 있으며, 전형적으로 그 이상을 포함할 것이다.

6개가 보다 현실적인 수치일 수 있으나, 위에서 언급한 유체의 배출과 요소의 첨가를 위한 둘 모두에 상기 포트가 사용될 수 있다.

바람직한 실시예에서, 배출과 첨가를 포함하는 상기 포트의 작동은, 시술자에 의해 미리 선택된 작동을 하며, 필요에 따라 수동 작동을 위한 옵션을 지닌 자동화된 장치 제어 시스템에 의해 수행된다.

바람직하게는, 포트는 상기 환자의 혈액이 배출되는 라인, 혈장 라인, 분리 이후의 적혈구 라인, 그리고 상기 환자로 재안내 되기 이전에 재결합된 라인 내에 제공되지만, 상기 포트의 배치와 선택은 장치에 따라 달라질 것이다.

위에서 언급한 다양한 요소의 제거 및 추가에 더하여, 설명된 상기 장치는, B세포, T세포, 혈소판, 줄기세포 등과 같이 처치 또는 사용을 위한 다양한 세포를 '수확'하기 위하여 분리 장치(3012)와 같은 분리기의 사용을 허용한다.

이러한 많은 세포와 조각은 상기 환자의 이후 처치를 위하여 유용하게 누적되게 된다.

유리하게는, 상기 세포는 동일 장치로 배출, 수정, 그리고 리턴될 수 있으며, 예를 들어 T세포 또는 B세포 림프구는 특정 환자 내에서 특정 종류의 암 세포를 인식할 수 있도록 처리되어 그들을 공격한다.

갈랙틴-3 및 기타 염증성 중재자가 저감되는 동안, 본 장치로 재안내 되었을 때, 위험성을 피하는 동안 항종양성 효과는 향상될 수 있고, 종종 생명은 염증성 반응으로 위협받는다.

순환 종양세포(CTC) 치료와 같은 다양한 향상 치료는 본 장치의 이러한 형태를 통해 최고의 이점을 가진다.

다양한 이점 중에, 환자 샘플링의 단순화, 감염의 가능성 저감, 그리고 모니터링과 제어의 개선은 본 장치를 사용하는 것에 의해 영향을 받는다.

CTC에서, 종양세포는 분리 장치에서 분리된 혈장으로부터 제거된다.

효과적인 전이성 종양 색전(emboli)인 이들 세포는, 항체 및/또는 바이러스를 운반하도록 수정되며, 상기 신체로 리턴된다.

그들은 또한 효과적으로, 상기 신체를 인식하여 공격하지 않는, 대상 살해 세포가 된다.

이들은 또한, 이후 신체로 재안내 되어 환자 내에 존재하는 모든 암을 공격하는 항체를 생성하기 위하여 사용될 수 있으며, 또는 암 환자로부터 수확한 림프구가 환자의 암세포에 특정된 임의의 표면 막 단백질에 대항하여 민감해진 후 리턴된다.

저감된 염증성 부담 하에서 이러한 절차의 수행은, 부작용을 저감시키고, 이러한 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.

각각의 혈장 분리 반출 장치는 다른 형태로 최적화될 수 있으나, 도 3에 나타난 상기 장치는 3개의 다른 칼럼(3008a-c)를 포함한다.

이들은 개별적으로 간주된다.

이들 중 하나가 상술한 바와 같이 갈랙틴-3을 선택적으로 제거하는 동안, 나머지 둘은 임의의 순서로 기타 성분을 선택적으로 제거할 수 있으며, 이러한 제거는 치료적 이점을 제공할 수 있다.

이들 칼럼(3008) 각각은 그들 고유의 서포트 요소로 제공될 수 있다.

관련된 서포트 요소(3014)는 상기 혈장 분리 반출 장치의 관로 통로 전체에 분포될 수 있다.

위에서 설명한 바와 같이, 다양한 인자의 제거 및 추가 뿐 아니라 샘플링은 대부분의 장치 내에서 발생할 것이다.

이는 분별력 있는(discreet) 서포트 요소(3014)를 통하여 가장 쉽게 영향을 미치며, 이는 칼럼(3008)과 결합할 수 있으며, 또는 도 3에 도시한 바와 같이 분리될 수 있다.

모니터링은 제어 인터페이스(3018)에서 시술자에 의해 영향을 받을 수 있으며, 나타낸 바와 같이 이는 상술한 장치 및 포트와의 효과적인 커뮤니케이션이다.

커뮤니케이션은 DaVinci™ 장치 같은 외과 처치를 위한 장치와 유사한 형태로 하드웨어 배선(hardwired)되거나, 블루투스나 인터넷 수단을 통해 원격 조정되어 달성될 수 있다.

컴퓨터는 전통적으로, 다양한 관련 데이터를 표시할 수 있고, 본 발명의 혈장 분리 반출 장치의 많은 미리 프로그램된 작동과, "보통" 파라미터를 벗어나 상승한 상황에 시술자에게 경고하기 위한 알람 및 유사한 방법의 사용을 허용할 수 있는, 시각적 모니터를 포함하는 인터페이스(3018)를 통해 제어한다.

바람직하게는, 서버 모터 제어를 통해, 시술자, 미리 프로그램된 작동을 통하거나 또는 직접적으로는, 추가적인 개별적 요구 없이, 칼럼 변경, 흐름 수정, 포트 개방 및 폐쇄, 배출 및 추가에 영향을 미칠 수 있다.

이는 처치의 비용과 시간을 제한할 뿐 아니라, 감염 위험성의 복잡성 및 제한을 저감시킨다.

상세히 설명한 본 발명의 많은 실시예는 첨부된 청구항에서 정의된 본 발명의 요지를 벗어나지 않고 수정과 변경이 가능함이 분명할 것이다.

게다가, 본 발명의 많은 실시예를 설명하는 동안 본 발명에 개시된 모든 예는 제한 없는 예로 제공되며, 따라서 도시한 다양한 관점으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명이 임의의 실시예를 참고하여 개시되었지만, 언급된 실시예에 대한 수많은 수정, 치환, 그리고 변경은, 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위 및 요지를 벗어남 없이 가능하다.

따라서, 본 발명은 기재된 실시예로 한정되지 않지만, 이후의 청구항과 그의 등가물의 기재에 의해 정의된 전체 요지를 갖는다.

1000, 2000, 3000 : 관로
1002, 3002 : 환자
1004, 3004 : 입구
1006, 3006 : 펌프
1008, 2008, 3008 : 칼럼
1010, 3010 : 펌프
1012, 2012, 3012 : 분리 장치
3014 : 서포트 요소
3016 : 포트
3018 : 인터페이스

Claims (15)

1. 포유류 환자로부터 배출된 혈액을 펌프의 영향 하에서 이동시키는 제1관로와;
   상기 혈액의 세포 성분을 혈장으로부터 분리하기 위한 분리 장치와;
   상기 혈장이 흐르며, 처리된 혈장을 제공하기 위하여 상기 혈장으로부터 갈랙틴-3(gal-3)를 선택적으로 제거하는 칼럼 장치와;
   상기 칼럼 장치 이후의 통로로 상기 처리된 혈장을 받아, 상기 환자로 되돌아가기 이전에 상기 분리 장치에서 분리된 혈액 세포와 상기 처리된 혈장이 결합하는 제2관로를 포함하고;
   상기 제1 및 제2관로는, 상기 환자로부터 상기 혈액 및 혈장의 대체로 연속적인 유동과 상기 포유류 환자로의 복귀를 제공하는 것을 특징으로 하는 혈장 분리 반출을 수행하기 위한 장치.
2. 제1항에 있어서, 갈랙틴-3 이외의 혈장 성분의 제거를 위하여 적어도 하나의 추가적인 칼럼 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 복귀하기 이전에, 상기 처리된 혈장, 분리된 혈액, 또는 둘 모두에 치료제를 첨가할 수 있는 적어도 하나의 포트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제1항에 있어서, 상기 혈장 분리 반출 전체의 모니터링 및 제어를 허용하기 위한 모니터링 스테이션을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제4항에 있어서, 상기 모니터링 스테이션은, 상기 분리 장치와 상기 칼럼 장치의 자동화 제어를 제공하며, 추가로 환자 모니터링을 위하여 맥박, 산소 포화도, ECG 박동, 그리고 혈압으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인디케이터를 제공하는 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제1항에 있어서, 상기 분리 장치는 원심 분리기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 원심 분리기는 연속 유동 원심 분리기인 것을 특징으로 하는 장치.
8. 제6항에 있어서, 상기 분리 장치는 불연속 유동 분리기인 것을 특징으로 하는 장치.
9. 제1항에 있어서, 상기 분리 장치는 막 혈장 분리기인 것을 특징으로 하는 장치.
10. 제1항에 있어서, 상기 관로를 통해 상기 세포 성분을 진행시키기 위한 적어도 하나의 펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
11. 제1항에 있어서, B세포, T세포, 혈소판, 줄기세포, 그리고 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈액 성분을, 수정을 위해 수확한 후, 상기 관로를 통해 상기 환자로 복귀시킬 수 있는 적어도 하나의 포트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
12. 제1항에 있어서, 상기 칼럼 장치는 내부에 마련된 튜브를 포함하여, 여기에서 지원 내부(aid interior)는 갈랙틴-3를 구속하는 약제를 서포트하는 구성을 지지하며, 여기에서 상기 튜브 내의 상기 혈장은 상기 약제가 발견된 상기 튜브의 영역을 통과하는 것을 특징으로 하는 장치.
13. 제11항에 있어서, 상기 약제는 갈랙틴-3를 구속하는 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
14. 제1항에 있어서, 종양 괴사 인자 α를 제거하는 칼럼 장치와, 변환 성장 인자 β를 제거하는 칼럼 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
15. 제10항에 있어서, 항응고제의 첨가를 위해 상기 분리 장치의 상류에 포트를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.

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