KR20160098495A - Process for the preparation of empagliflozin - Google Patents

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비핀 쿠마르 카오시크
제이건 모하나 차리 툼마네팔리
자야람 포타니
라마라오 도다
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밀란 래버러토리스 리미티드
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Abstract

향상된 엠파글리플로진의 제조방법이 기재되어 있다. 또한, 엠파글리플로진의 제조에 대한 신규한 중간체가 기재되어 있으며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이다.A process for the preparation of improved ampaplysulfrozine is described. In addition, novel intermediates for the preparation of empaglloflozin are described wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.

Description

엠파글리플로진의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF EMPAGLIFLOZIN}PROCESS FOR THE PREPARATION OF EMPAGLIFLOZIN [0002]

본 출원은 2013년 12월 30일에 출원된 인도 임시특허 출원번호 6139/CHE/2013의 선출원일의 이익을 주장하고 있으며, 이는 전체적으로 본원에 참고로 인용되고 있다.This application claims the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 6139 / CHE / 2013 filed on December 30, 2013, which is incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명은 엠파글리플로진의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 엠파글리플로진의 제조 중의 신규한 중간체에 관한 것이다.The present invention relates to a novel process for the preparation of Empaglyloflozin. The present invention also relates to novel intermediates in the preparation of empaglloflozin.

엠파글리플로진은 Na+-글루코스 코트랜스포터 2(SGLT2)의 억제제이며, 상품명 JORDIANCE®으로 판매되고 있다. 이는 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨의 예방 및/또는 치료를 보인다. 엠파글리플로진은 피라노실-옥시-치환 벤젠 유도체류에 속하며, 다른 제2형 당뇨병 약물에 비하여 향상된 약학적 또는 약동화적 특성을 가지면서, 생체 외(in vitro) 및 생체 내에서(in vivo) SGLT2에 대한 강화된 억제효과를 가진다. Empagliflozin is an inhibitor of Na + -glucose cotransporter 2 (SGLT2) and is marketed under the trade name JORDIANCE®. This shows the prevention and / or treatment of metabolic diseases, especially type 2 diabetes. Empagliflozin belongs to the pyranosyl-oxy-substituted benzene derivative and has been shown to be effective in vitro and in vivo, with improved pharmacological or pharmacological properties compared to other type 2 diabetic drugs ) SGLT2. ≪ / RTI >

엠파글리플로진은(1S)-1,5-안하이드로-1-C-[4-클로로-3-[[4-[[(3S)-테트라하이드로-3-푸라닐]옥시]페닐]메틸]페닐]-D-글루시톨로 화학적으로 명명되며, 하기 구조(I)를 가진다:Ampaglloflozine is a potent inhibitor of (1S) -1,5-anhydro-1-C- [4-chloro-3 - [[4 - [[(3S) -tetrahydro-3- furanyl] oxy] Methyl] phenyl] -D-glucitol and has the following structure (I): < EMI ID =

Figure pct00001
Figure pct00001

본원에 참고로 인용되는 미국 특허번호 7,579,449에는 엠파글리플로진, 엠파글리플로진의 입체이성질체, 이의 혼합물과 염 및 엠파글리플로진을 함유하는 약학 조성물이 기재되어 있다.U.S. Patent No. 7,579,449, which is incorporated herein by reference, describes a pharmaceutical composition containing empagliprozin, a stereoisomer of empaglloflozin, a mixture and a salt thereof, and empagliprozin.

본원에 기재된 엠파글리플로진의 제조방법은 종래 기술보다 여러 가지 향상된 기능을 제공한다.The process for preparing empagliprozine described herein provides several improved functions over the prior art.

일 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다: 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계, 여기서 R1은 수소 또는 수산기 보호기이다.In one aspect, the present invention provides a process for the preparation of empaglloplocane comprising the steps of: reducing the compound of formula 14 in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula I, wherein R 1 is hydrogen or a hydroxyl protecting group.

Figure pct00002
Figure pct00002

다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다: In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of empagliprolactin comprising the steps of:

화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;Hydrolyzing the compound of formula (13) followed by selective hydroxyl protection to obtain a compound of formula (14), wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group;

Figure pct00003
Figure pct00003

화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.Reducing the compound of formula (14) in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula (I).

다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of empagliprolactin comprising the steps of:

화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고;Reacting a compound of formula 12 'with a compound of formula 1 to produce a compound of formula 13, wherein R 1 and R 2 are independently a hydroxyl protecting group;

Figure pct00004
Figure pct00004

화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고; Hydrolyzing the compound of formula (13) followed by selective hydroxyl protection to obtain a compound of formula (14), wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group;

화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.Reducing the compound of formula (14) in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula (I).

다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of empagliprolactin comprising the steps of:

화학식 12의 화합물과 수산기 보호제를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 X는 할로겐 및 R1은 수산기 보호기이고;Reacting a compound of formula 12 with a hydroxyl protecting agent to yield a compound of formula 12 ', wherein X is a halogen and R 1 is a hydroxyl protecting group;

Figure pct00005
Figure pct00005

화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고; Reacting a compound of formula 12 'with a compound of formula 1 to produce a compound of formula 13, wherein R 1 and R 2 are independently a hydroxyl protecting group;

화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고; Hydrolyzing the compound of formula (13) followed by selective hydroxyl protection to obtain a compound of formula (14), wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group;

화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.Reducing the compound of formula (14) in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula (I).

본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 신규한 제조방법을 제공한다; Another aspect of the present invention provides a novel process for the preparation of empagliprolactin comprising the steps of:

a) 화학식 12와 보호기를 반응시켜 화학식 12'를 제조하는 단계,a) reacting a compound of formula 12 with a protecting group to produce a compound of formula 12 '

b) 화학식 12'와 화학식 1을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계,b) reacting the compound of formula (12 ') with a compound of formula (1) to prepare a compound of formula (13)

c) 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14를 제조하는 단계, c) hydrolyzing the compound of formula (13), followed by preparing a compound of formula (14) according to selective hydroxyl protecting,

d) 화학식 14를 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계. d) reduction of the compound of formula 14 in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula < RTI ID = 0.0 > I. < / RTI >

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 12를 제조하는 방법을 제공한다.In another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a compound of formula 12 by reacting a compound of formula 10 with a compound of formula 11 in the presence of a base.

Figure pct00006
Figure pct00006

또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 12a, 12'a, 13 및 14로 표시되는 엠파글리플로진의 신규한 중간체를 제공한다.Further, another aspect of the present invention provides a novel intermediate of ampaplysulfolines represented by the following general formulas (12a), (12a), (13) and (14)

Figure pct00007
Figure pct00007

Figure pct00008
Figure pct00008

여기서 TMS은 트리메틸실릴기이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이다.Wherein TMS is a trimethylsilyl group, wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.

본 발명의 설명은 명확성을 위해 잘 알려진 다른 요소들에 대한 설명은 제외하고, 본 발명의 명확한 이해와 관련된 요소를 설명하기 위해 간략화되었다는 것을 이해할 것이다.It will be appreciated that the description of the invention has been simplified for purposes of clarity of understanding the elements associated with a clear understanding of the invention except for the description of other elements well known for the sake of clarity.

본 발명은 엠파글리플로진 제조에 대한 신규한 합성 반응식을 포함한다. 본원에서, 신규한 중간체는 신규한 합성 경로의 일부로 생성된다. 통합하여, 본 반응식 및 중간체는 엠파글리플로진의 합성에 대한 향상되고 효과적인 방법을 제공한다.The present invention includes a novel synthetic reaction scheme for the preparation of empagliprozine. In the present application, the novel intermediates are produced as part of the novel synthetic route. Incorporated, this scheme and intermediates provide an improved and effective method for the synthesis of empagliprozine.

본 발명의 주된 구현예는 하기 반응식-A로 표시되는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다. A principal embodiment of the present invention provides a process for the preparation of empagliprozine represented by the following reaction formula -A.

Figure pct00009
Figure pct00009

반응식-AScheme -A

본 발명의 일 구현예는 하기 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:One embodiment of the present invention provides a process for the preparation of empagliproline comprising the steps of:

a) 화학식 12와 보호제를 반응시켜 화학식 12'를 제조하는 단계,a) reacting a compound of formula 12 with a protecting agent to produce a compound of formula 12 '

Figure pct00010
Figure pct00010

b) 화학식 12'와 화학식 1을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계,b) reacting the compound of formula (12 ') with a compound of formula (1) to prepare a compound of formula (13)

Figure pct00011
Figure pct00011

c) 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14를 제조하는 단계, c) hydrolyzing the compound of formula (13), followed by preparing a compound of formula (14) according to selective hydroxyl protecting,

Figure pct00012
Figure pct00012

d) 화학식 14를 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.d) reduction of the compound of formula 14 in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula < RTI ID = 0.0 > I. < / RTI >

Figure pct00013
Figure pct00013

본 발명에 따르면, 먼저 화학식 12를 용매에 용해시킨다. 상기 용매는 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로폼, 사염화탄소 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 이어서, 상기 용액을 수산기 보호제(예를 들어, 트리메틸 실릴 클로라이드, 3차 부틸 디메틸 실릴 클로라이드, 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 아세틸 클로라이드)와 0℃ 내지 30℃의 온도에서 약 1-2시간 동안 반응시켜 화학식 12'를 제공할 수 있다. 상기 반응은 염기 또는 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 본원에서, 온도 및 반응 조건은 달라질 수 있으며, 이는 수산기 보호기의 성질에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 당업자는 쉽게 적절한 조건을 인식하고, 과도한 실험 없이 가장 유용한 것을 식별할 것이다. 일부 구현예에서, 수산기 보호기 R1은 예를 들어, 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 실릴, 트리메틸실릴(TMS), 3차 부틸 디메틸 실릴, 알릴 또는 설포닐일 수 있다. 본원에서, 특히 실릴 또는 C1-C12 알킬이 본 발명에 대한 수산기 보호기로 사용된다는 것이 밝혀졌다. 보호기로 실릴기를 사용할 때, 반응은 약 0℃ 내지 5℃에서 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 구현예에서, 반응온도는 약 25℃ 내지 35℃이며, 산의 존재하에서 일어날 수 있다. According to the present invention, firstly, the compound of formula (12) is dissolved in a solvent. The solvent may be, for example, ethanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or mixtures thereof. In one embodiment, the solvent is dichloromethane. Subsequently, the solution is reacted with a hydroxyl protecting agent (e.g., trimethylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, benzyl chloride, benzoyl chloride or acetyl chloride) at a temperature of 0 ° C to 30 ° C for about 1-2 hours, 12 '. The reaction can be carried out in the presence of a base or an acid. In the present application, the temperature and reaction conditions may vary, depending on the nature of the hydroxyl protecting group. However, those skilled in the art will readily recognize the appropriate conditions and will identify the most useful without undue experimentation. In some embodiments, the hydroxyl protecting group R 1 can be, for example, benzyl, benzoyl, C 1-12 alkyl, silyl, trimethylsilyl (TMS), tertiary butyldimethylsilyl, allyl or sulfonyl. It has been found here, in particular, that silyl or C 1 -C 12 alkyl is used as the hydroxyl protecting group for the present invention. When a silyl group is used as the protecting group, the reaction is carried out at about < RTI ID = 0.0 > 0 C & Can be carried out in the presence of a base. In this embodiment, the reaction temperature is from about 25 캜 to 35 캜, Can occur in the presence of an acid.

본원에서, 화학식 12가 실릴계 수산기 보호제와 반응할 때 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 피리딘을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 트리에틸아민이 특히 유용한 염기라는 것이 밝혀졌다. In the present application, the base used when the compound of the formula (12) is reacted with the silyl-based hydroxyl protecting agent may include, for example, triethylamine, diisopropylamine or pyridine. In certain embodiments, it has been found that triethylamine is a particularly useful base.

본원에서, 화학식 12가 알킬계 수산기 보호제와 반응할 때 사용되는 산은 예를 들어, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산 및 옥살산을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 산은 메탄 설폰산이다. In the present application, the acid used when the compound of formula (12) is reacted with an alkyl-based hydroxyl protecting agent may include, for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and oxalic acid. In certain embodiments, the acid is methanesulfonic acid.

본 구현예에 따르면, 화학식 12'은 화학식 1과 용매 내 염기의 존재하에서 약 -80℃ 내지 약 -60℃로 약 1-2시간 동안 반응하여 화학식 13을 수득할 수 있다. 상기 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본원에서, n-부틸 리튬이 알킬 보호에 있어서 특히 유용한 산이라는 것이 밝혀졌다.According to this embodiment, formula (12 ') can be reacted in the presence of a base in a solvent and at a temperature of about -80 ° C to about -60 ° C for about 1-2 hours to obtain formula (13). The solvent may be, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, toluene or a mixture thereof. It has now been found that n-butyllithium is an especially useful acid for alkyl protection.

본 발명에 따르면, 화학식 1은 R2 수산기 보호기에 따라 각종 상이한 화합물일 수 있다. 본원에서, R2는 예를 들어, 트리메틸 실릴, 3차 부틸 디메틸 실릴, 벤질, 벤조일 또는 아세틸일 수 있다. According to the present invention, the compound of formula (1) may be various compounds depending on the R 2 hydroxyl protecting group. In the present application, R 2 may be, for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzyl, benzoyl or acetyl.

본 발명에 따르면, 화학식 13은 가수분해되어 R2 보호기를 제거하고, 반응하여 화학식 13 내에 수산기를 보호할 수 있다. 상기 반응은 20℃ 내지 40℃에서 약 12-16시간 동안 수행되어 화학식 14를 수득할 수 있다. 또한, 상기 반응은 산 및 알코올 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 본원에서, 상기 반응 단계에서 사용되는 산은 예를 들어, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산 및 옥살산을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 메탄 설폰산이 가수분해에 있어서 특히 유용한 산이라는 것이 밝혀졌다.According to the present invention, formula (13) can be hydrolyzed to remove the R < 2 > protecting group and react to protect the hydroxyl group in formula (13). The reaction may be carried out at 20 ° C to 40 ° C for about 12-16 hours to obtain Formula 14. The reaction may also be carried out in the presence of an acid and an alcohol solvent, for example, methanol, ethanol, isopropanol or mixtures thereof. In the present application, the acids used in the above reaction step may include, for example, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and oxalic acid. In certain embodiments, methanesulfonic acid has been found to be a particularly useful acid in hydrolysis.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 엠파글리플로진은 용매 내에서 화학식 14가 환원제로 환원되어 제조된다. 상기 용매는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물일 수 있다. 환원제의 첨가는 약 -50℃ 내지 -30℃에서 수행될 수 있고, 약 30℃로 천천히 승온시키고, 상기 온도에서 약 3-5시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지 유지될 수 있다.According to the present invention, empagliprozine of formula (I) is prepared by reducing (14) with a reducing agent in a solvent. The solvent may be, for example, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran or mixtures thereof. The addition of the reducing agent can be carried out at about -50 캜 to -30 캜, slowly elevated to about 30 캜, maintained at that temperature for about 3-5 hours, or until the reaction is completed by HPLC.

본원에서, 상기 반응 단계에서 사용되는 환원제는 예를 들어, 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 트리에틸실란 또는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 혼합물이다. As used herein, the reducing agent used in the reaction step may comprise, for example, triethylsilane, boron trifluoride diethyl etherate or mixtures thereof. In certain embodiments, the reducing agent is a triethylsilane or boron trifluoride diethyl etherate mixture.

본원에서, 사용되는 수산기 보호기는 예를 들어, 벤질, 벤조일, C1-4 알킬, 실릴, 3차 부틸 디메틸 실릴, 알릴 또는 설포닐을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 수산기 보호기 벤질기, 벤조일기 또는 설포닐기는 임의적으로 알킬기, 할로겐기, 트리(C1-6 알킬)실릴기, 니트로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환될 수 있다. 당업자는 각 보호기가 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 사용될 것이라고 인식할 것이다.As used herein, the hydroxyl protecting group used may include, for example, benzyl, benzoyl, C 1-4 alkyl, silyl, tertiary butyldimethylsilyl, allyl or sulfonyl. According to the present invention, the hydroxyl protecting group benzyl group, benzoyl group or sulfonyl group may be optionally substituted with an alkyl group, a halogen group, a tri (C 1-6 alkyl) silyl group, a nitro group, an aryl group or a heteroaryl group. One skilled in the art will recognize that each protecting group will be used with the appropriate reagents and reaction conditions.

본 발명에 따르면, 수득한 화합물을 용매 내에서 정제하여 실질적으로 순수한 엠파글리플로진을 제조할 수 있다. 본원에서, 결정화에 사용되는 용매는 예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이소프로필 아세테이트가 특히 유용한 용매라는 것이 밝혀졌다. 본원에서, 정제에 사용되는 온도는 약 25℃ 내지 약 60℃의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 45℃-50℃가 특히 적합한 온도라는 것이 밝혀졌다.According to the present invention, the resulting compound can be purified in a solvent to produce substantially pure ampapyryllazine. As used herein, the solvent used for crystallization may include, for example, isopropyl acetate, ethyl acetate, methyl acetate or mixtures thereof. In some embodiments, it has been found that isopropyl acetate is a particularly useful solvent. In the present application, the temperature used for the purification may range from about 25 캜 to about 60 캜. In certain embodiments, it has been found that 45 ° C-50 ° C is a particularly suitable temperature.

또한, 본 발명의 다른 구현예는 화학식 12의 제조방법을 제공한다. 화학식 12는 화학식 10과 화학식 11이 염기의 존재하에서 반응하여 제조될 수 있다. Further, another embodiment of the present invention provides a process for preparing the compound of formula (12). Formula 12 may be prepared by reacting Formula 10 with Formula 11 in the presence of a base.

Figure pct00014
Figure pct00014

본 발명에 따르면, 화학식 12는 화학식 10과 화학식 11이 용매 내 염기의 존재하에서 -80℃ 내지 70℃의 온도로 약 1-2시간 동안 반응하여 제조될 수 있다. 상기 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본원에서, 상기 염기는 예를 들어, n-부틸 리튬, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 3차 부틸 마그네슘 클로라이드를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, n-부틸 리튬이 특히 유용한 염기라는 것이 밝혀졌다.According to the present invention, Formula (12) can be prepared by reacting Formula (10) and Formula (11) in the presence of a base in a solvent at a temperature of -80 ° C to 70 ° C for about 1-2 hours. The solvent may be, for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane or a mixture thereof. In the present application, the base may include, for example, n-butyllithium, isopropylmagnesium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, tertiary butyl magnesium chloride. In certain embodiments, it has been found that n-butyllithium is a particularly useful base.

본 발명의 다른 양태는 하기에 표시되는 엠파글리플로진의 신규한 중간체를 제공한다:Another aspect of the present invention provides a novel intermediate of ampaplysulfolines as set forth below:

Figure pct00015
Figure pct00015

Figure pct00016
Figure pct00016

현재 기재된 신규한 중간체는 NMR 분석으로 특징지어질 수 있다. 상기 분석을 5mm BBI 프로브를 갖춘 브루커 300MHz 아반스 NMR 분광기(Bruker 300MHz Avance NMR spectrometer)로 실시하였다. 상기 화합물을 DMSO-d6에 용해시켰다. 모든 데이터를 Topsin-NMR 소프트웨어로 수집하고 처리하였다.The novel intermediates now described can be characterized by NMR analysis. The analysis was performed with a Bruker 300 MHz Avans NMR spectrometer (Bruker 300 MHz Avance NMR spectrometer) equipped with a 5 mm BBI probe. Was dissolved the compound in DMSO-d 6. All data were collected and processed with Topsin-NMR software.

또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 합성 반응식-B로 도시된 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다.Further, another aspect of the present invention provides a process for producing empaglloplocene as shown in the following reaction scheme-B.

Figure pct00017
Figure pct00017

반응식-BScheme-B

또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 합성 반응식-C로 도시된 화학식 12의 중간체 제조방법을 제공한다.Further, another aspect of the present invention provides a process for preparing an intermediate of formula (12), which is illustrated by the following reaction scheme-C.

Figure pct00018
Figure pct00018

반응식-CScheme -C

상기 설명 및 하기 실시예의 관점에서, 당업자는 청구된 발명을 과도한 실험없이 실시할 수 있을 것이다. 전술된 바는 본 발명에 따른 분자, 조성물 및 제형의 제조에 대한 특정 공정이 상세히 열거되어 있는 하기 실시예를 참고하여 더욱 이해될 수 있을 것이다. 이들 실시예에 대한 모든 참조는 예시의 목적이다. 하기 실시예는 완전한 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명에 의해 고려되는 다양한 양태 및 구현예 중 단지 일부만을 보여준다. In view of the foregoing description and the following embodiments, those skilled in the art will be able to carry out the claimed invention without undue experimentation. The foregoing may be better understood with reference to the following examples, in which specific processes for the preparation of the molecules, compositions and formulations according to the invention are detailed in detail. All references to these embodiments are for the purpose of illustration. The following examples should not be construed as being exhaustive and show only a few of the various aspects and embodiments contemplated by the present invention.

실시예Example 1: 화학식 7b의 제조 1: Preparation of compound of formula (7b)

Figure pct00019
Figure pct00019

옥살릴 클로라이드(86.2g, 0.67moles)를 플루오로벤젠(250㎖) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산의 슬러리(100g, 0.42moles) 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량(5㎖)에 약 60분 이상 15-25℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 21-25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 증류에 의해 눙축하여 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔여물을 플루오로벤젠(125㎖)으로 희석하고, 15-25℃로 냉각시켰다. 이후에, 알루미늄 클로라이드를 상기 반응물에 부분씩(64.6g, 0.48moles) 첨가하고, 반응물의 온도를 25℃로 유지하였다. 반응 완료 후, 5-25℃에서 예냉된(precooled) 희석 염산으로 반응을 퀀칭시켰다. 반응물을 60분 동안 20-25℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(한번은 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 10% 소듐 하이드록시드 수용액(250㎖), 물(350㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(350㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 상기 유기층을 농축하고, 수득한 잔여물을 n-헵탄으로 처리하여 백색 고체로써 화학식 7b(110g)를 침전시켰다.Oxalyl chloride (86.2 g, 0.67 moles) was added to a slurry of 5-bromo-2-chlorobenzoic acid (100 g, 0.42 moles) and a catalytic amount of N, N-dimethylformamide (5 mL) in fluorobenzene (250 mL) At a temperature of 15-25 DEG C for about 60 minutes or longer. The mixture was stirred at 21-25 [deg.] C. After completion of the reaction, the reaction product was distilled off to remove excess oxalyl chloride. The residue obtained was diluted with fluorobenzene (125 mL) and cooled to 15-25 [deg.] C. Subsequently, aluminum chloride was added portionwise (64.6 g, 0.48 moles) to the reaction and the temperature of the reaction was maintained at 25 占 폚. After completion of the reaction, the reaction was quenched with diluted hydrochloric acid precooled at 5-25 ° C. The reaction was stirred at 20-25 ° C for 60 minutes and then the reaction was extracted with methylene chloride (500 ml once and then 250 ml later). The combined organic layers were washed successively with 10% aqueous sodium hydroxide solution (250 mL), water (350 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (350 mL). Thereafter, the organic layer was concentrated, and the obtained residue was treated with n-heptane to precipitate the compound of formula (7b) (110 g) as a white solid.

실시예Example 2: 화학식 9b의 제조  2: Preparation of 9b

Figure pct00020
Figure pct00020

테트라하이드로퓨란(450㎖) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 용액(53.6g, 0.477moles)을 테트라하이드로퓨란(260㎖) 중의 화학식 7b(100g, 0.32moles) 및(S)-테트라하이드로퓨란-3-올(31.5mg, 0.351moles)의 혼합물에 약 90분 이상 동안 2-6℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 7-10℃에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 예냉된 물(5-18℃, 285㎖)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 상기 반응물을 반응 혼합물에 20-25℃에서 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다(한번은 285㎖로, 이후에는 145㎖로 추출함). 이후에, 혼합 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 290㎖)으로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 이소프로필 아세테이트(150㎖)로 결정화하여 고체로써 화학식 9b(90g)를 얻었다.A solution of potassium tert-butoxide (53.6 g, 0.477 moles) in tetrahydrofuran (450 ml) was added to a solution of the compound of formula 7b (100 g, 0.32 moles) and (S) -tetrahydrofuran- (31.5 mg, 0.351 moles) at about 2-6 [deg.] C over about 90 minutes. The reaction was maintained at 7-10 < 0 > C to allow the reaction to complete. After completion of the reaction, the reaction was quenched by the addition of precooled water (5-18 ° C, 285 ml). The reaction was extracted into the reaction mixture with methyl tert-butyl ether at 20-25 ° C (once to 285 ml, then to 145 ml). Thereafter, the combined organic layers were washed with aqueous sodium chloride solution (10%, 290 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from isopropyl acetate (150 ml) to give 9 g (90 g) as a solid.

실시예Example 3: 화학식 12b의 제조 3: Preparation of compound of formula 12b

Figure pct00021
Figure pct00021

화학식 9b(100g)를 에탄올(800㎖)에 첨가하였다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(14.9g, 0.39moles)를 로트법(lot-wise)으로 20-25℃에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 희석 염산으로 반응물의 pH를 6.5-7.5로 조정하고, 20℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 60분 동안 교반한 후, 염을 여과하여 분리하고, 잔여물을 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 상기 여과액을 농축시키고, 물(1000㎖)로 희석시켰다. 이후에, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(500㎖)로 20-25℃에서 추출하였다. 유기층을 물(300㎖) 및 소듐 클로라이드(10%, 300㎖)로 세척하고, 감압하에서 농축하여 고정 상태에서 응고 경향이 있는 점성액(98g)으로써 화학식 12b(98g)를 수득하였다.9b (100 g) was added to ethanol (800 ml). Sodium borohydride (14.9 g, 0.39 moles) was then added in a lot-wise manner at 20-25 ° C. After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture was adjusted to 6.5-7.5 with dilute hydrochloric acid and stored at a temperature below 20 ° C. After stirring for 60 minutes, the salts were separated by filtration and the residue was washed with ethanol (100 mL). The filtrate was concentrated and diluted with water (1000 mL). The product was then extracted with methyl tert-butyl ether (500 mL) at 20-25 ° C. The organic layer was washed with water (300 ml) and sodium chloride (10%, 300 ml) and concentrated under reduced pressure to yield 98 g of a compound of formula 12b (98 g) in a fixed viscous liquid.

실시예Example 4: 화학식 12b의 제조 4: Preparation of compound of formula 12b

Figure pct00022
Figure pct00022

화학식 10(20g) 및 (S)-3-(4-브로모페녹시) 테트라하이드로퓨란(33.2g)을 테트라하이드로퓨란(160㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 용해시켰다. 반응물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, N-부틸 리튬(헥산 내 15% w/w)(99㎖, 0.16moles)을 60-90분 이상 동안 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 염산(1N, 150㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -78℃에서 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 이후에, 반응물의 온도를 20-25℃로 승온시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 고정 상태에서 응고될 수 있는 점성액(46g)으로써 화학식 12b(46g)를 수득하였다.(20 g) and (S) -3- (4-bromophenoxy) tetrahydrofuran (33.2 g) were dissolved in tetrahydrofuran (160 ml) under a nitrogen atmosphere at 25-35 占 폚. The reaction was cooled to -75 to -70 < 0 > C under a nitrogen atmosphere for at least 30-60 minutes. N-Butyllithium (15% w / w in hexanes) (99 ml, 0.16 moles) was then added at the same temperature for 60-90 min. After completion of the reaction, the reaction was quenched by adding hydrochloric acid (1N, 150 ml) to the reaction at -70 to -78 캜 for 30 minutes or longer. Thereafter, the temperature of the reaction was raised to 20-25 DEG C and the product was extracted with ethyl acetate (150 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the compound of Formula 12b (46g) as a viscous liquid (46g) which could be solidified in a fixed state.

실시예Example 5: 화학식  5: 12'b의Of 12'b 제조 Produce

Figure pct00023
Figure pct00023

화학식 12(100g, 0.26moles) 및 트리에틸아민(59.3g, 0.59moles)을 메틸렌 클로라이드(900㎖)에 0-5℃에서 첨가하였다. 이후에, 트리메틸실릴 클로라이드(42.2g, 0.39moles)를 60분 이상 동안 천천히 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 유지시켰다. 첨가 후, 반응물의 온도를 30-35℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 0-10℃로 다시 냉각시키고, 물(500㎖)로 천천히 희석시켜, 15℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 유기층 분리 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 첨가하여 수성층으로부터 다시 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖) 및 인산이수소나트륨(10% 400㎖)으로 세척하였다. 상기 유기층을 다시 한번 분리한 후, 물(500㎖)로 한번 세척하고, 10% 소듐 클로라이드 수용액(400㎖)으로 다시 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에서 농축하여 점성액으로써 화학식 12'b(95g)를 수득하였다.Compound 12 (100 g, 0.26 moles) and triethylamine (59.3 g, 0.59 moles) were added to methylene chloride (900 ml) at 0-5 ° C. Then trimethylsilyl chloride (42.2 g, 0.39 moles) was slowly added over 60 minutes and the mixture was kept at the same temperature. After the addition, the temperature of the reaction was raised to 30-35 占 폚 and stirred until the reaction was completed. After completion of the reaction, the reaction was cooled again to 0-10 ° C, slowly diluted with water (500 ml) and stored at a temperature below 15 ° C. After separation of the organic layer, the product was again extracted from the aqueous layer by addition of methylene chloride (250 mL). The combined organic layers were washed with water (500 mL) and sodium dihydrogenphosphate (10% 400 mL). The organic layer was once again separated, washed once with water (500 mL) and washed again with 10% aqueous sodium chloride solution (400 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the compound of formula 12'b (95 g) as a viscous liquid.

실시예Example 6: 화학식  6: 12'bb의12'bb 제조 Produce

Figure pct00024
Figure pct00024

화학식 12(50g)를 메탄올(300㎖)에 20-25℃에서 첨가하였다. 이어서, 메탄올(20㎖)에 희석시킨 메탄 설폰산(16.2g)을 20-30℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 완료 후, 소듐 바이카보네이트 수용액으로 반응물의 pH를 7.3로 조정하였다. 이후에, 상기 반응물을 50℃ 이하의 온도로 유지하면서, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 물(400㎖)로 희석하고, 생성물을 톨루엔(2x250㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 농축하여 화학식 12'bb(45g)를 수득하였다. 12 (50 g) was added to methanol (300 ml) at 20-25 ° C. Methanesulfonic acid (16.2 g) diluted in methanol (20 ml) was then slowly added at 20-30 占 폚. After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7.3 with sodium bicarbonate aqueous solution. Thereafter, the reaction product was concentrated under reduced pressure while maintaining the temperature at 50 DEG C or lower. The residue obtained was diluted with water (400 ml) and the product was extracted with toluene (2 x 250 ml). The combined organic layers were washed with 10% aqueous sodium chloride solution and concentrated to give 45 g of the compound of formula 12'bb.

실시예Example 7: 화학식 7a의 제조 7: Preparation of 7a

Figure pct00025
Figure pct00025

옥살릴 클로라이드(72g, 0.56moles)를 플루오로벤젠(250㎖) 중의 화학식 5a의 슬러리(100g, 0.35moles) 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량(5㎖)에 약 60분 이상 15-25℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 21-25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 농축하여 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔여물을 플루오로벤젠(125㎖)으로 희석하고, 15-25℃으로 냉각시켰다. 반응물을 25℃ 이하의 온도로 유지하면서, 알루미늄 클로라이드(53.5g, 0.40moles)를 상기 반응 혼합물에 부분씩 첨가하고, 동일한 온도에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 예냉된 희석 염산(5%, 1700㎖, 0-5℃)으로 5-25℃에서 반응을 퀀칭시켰다. 60분 동안 20-25℃에서 교반한 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하였다(첫 번째는 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 10% 소듐 하이드록시드 수용액(250㎖), 물(500㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(250㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 상기 유기층을 농축하고, 수득한 잔여물을 n-헵탄으로 희석하여 백색 고체로써 화학식 7a(105g)를 침전시켰다.Oxalyl chloride (72 g, 0.56 moles) was added to a slurry of formula 5a (100 g, 0.35 moles) and N, N-dimethylformamide in 5 ml of fluorobenzene (250 ml) Lt; 0 > C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 21-25 [deg.] C. After completion of the reaction, the reaction was concentrated to remove excess oxalyl chloride. The residue obtained was diluted with fluorobenzene (125 mL) and cooled to 15-25 [deg.] C. Aluminum chloride (53.5 g, 0.40 moles) was added portionwise to the reaction mixture while maintaining the reaction at a temperature below 25 占 폚 and maintained at the same temperature to complete the reaction. After completion of the reaction, the reaction was quenched at 5-25 ° C with pre-cooled dilute hydrochloric acid (5%, 1700 mL, 0-5 ° C). After stirring at 20-25 ° C for 60 minutes, the product was extracted twice with methylene chloride (first to 500 ml, then to 250 ml). The combined organic layers were washed successively with 10% aqueous sodium hydroxide solution (250 mL), water (500 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (250 mL). Thereafter, the organic layer was concentrated, and the obtained residue was diluted with n-heptane to precipitate a compound (7a) (105g) as a white solid.

실시예Example 8: 화학식 9a의 제조 8: Preparation of 9a

Figure pct00026
Figure pct00026

테트라하이드로퓨란(260㎖) 중의 화학식 7a(100g, 0.277moles) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올(27.4g, 0.31moles)의 혼합물을 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(405㎖) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(46.5g, 0.414moles)를 혼합물 용액에 약 90분 이상 동안 2-6℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 7-10℃에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 이후에, 예냉된 물(285㎖)을 첨가하여 5-18℃에서 반응을 퀀칭시키고, 셍성물을 20-25℃에서 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다(한번은 285㎖로, 이후에는 145㎖로 추출함). 이후에, 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액(250㎖)으로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 이소프로필 아세테이트(150㎖)로 결정화하여 고체로써 화학식 9a(90g)를 얻었다.A mixture of the compound of formula 7a (100 g, 0.277 moles) and (S) -tetrahydrofuran-3-ol (27.4 g, 0.31 moles) in tetrahydrofuran (260 ml) was prepared. Butoxide (46.5 g, 0.414 moles) in tetrahydrofuran (405 ml) was slowly added to the mixture solution at 2-6 [deg.] C for at least 90 minutes and the reaction was maintained at 7-10 [ Respectively. The reaction was then quenched at 5-18 ° C by adding precooled water (285 ml) and the extract was extracted with methyl tert-butyl ether at 20-25 ° C (once to 285 ml, then to 145 ml Extracted). Thereafter, the mixed organic layer was washed with a 10% aqueous solution of sodium chloride (250 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was crystallized from isopropyl acetate (150 ml) to give 9a (90g) as a solid.

실시예Example 9: 화학식 12a의 제조 9: Preparation of compound of formula 12a

Figure pct00027
Figure pct00027

소듐 보로하이드라이드(13.2g, 0.34moles)를 에탄올(800㎖) 중의 화학식 9a(100g, 0.233moles)에 로트법으로 20-25℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응물의 온도를 동일한 온도에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 희석 염산으로 반응물의 pH를 6.5-7.5로 조정하고, 20℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 60분 동안 교반한 후, 염을 여과하여 분리하고, 잔여물을 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축시키고, 물(1000㎖)로 희석시켰다. 이후에, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 20-25℃에서 추출하였다(한번은 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 물(300㎖) 다음에 소듐 클로라이드(10%, 300㎖)로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 고정 상태에서 응고 경향이 있는 점성액(98g)으로써 화학식 12a(98g)를 수득하였다. Sodium borohydride (13.2 g, 0.34 moles) was added to 20 g (0.233 moles) of 9a in ethanol (800 ml) at 20-25 ° C by the lot method. Thereafter, the temperature of the reactants was maintained at the same temperature to complete the reaction. After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture was adjusted to 6.5-7.5 with dilute hydrochloric acid and stored at a temperature below 20 ° C. After stirring for 60 minutes, the salts were separated by filtration and the residue was washed with ethanol (100 mL). The resulting filtrate was concentrated and diluted with water (1000 mL). The product was then extracted with methyl tert-butyl ether at 20-25 占 (500 ml once, then 250 ml later). The combined organic layers were washed with water (300 mL) followed by sodium chloride (10%, 300 mL) and concentrated under reduced pressure to give 98 g (98 g) as a viscous liquid (98 g) with a tendency to clot in the stationary state.

1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=8.0(s, 1H), 7.64-7.60(d, 1H), 7.21-7.17(m, 3H), 6.87-6.84(d, 2H), 6.16-6.09(d, 1H), 5.85-5.84(d, 1H), 4.99-4.97(m, 1H), 3.89-3.72(m, 4H), 3.08(s, 1H), 2.51-2.50(m, 1H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ = 8.0 (s, 1H), 7.64-7.60 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.87-6.84 (d, 2H), 6.16-6.09 (d, IH), 5.85-5.84 (d, IH), 4.99-4.97 (m, IH), 3.89-3.72 (m, 4H), 3.08 (s, IH), 2.51-2.50 (m, IH).

실시예Example 10: 화학식  10: 12'a의Of 12'a 제조  Produce

Figure pct00028
Figure pct00028

트리에틸아민(52.8g, 0.52moles)을 메틸렌 클로라이드(900㎖) 중의 화학식 12a 용액(100g, 0.232moles)에 0-5℃에서 첨가하였다. 동일한 온도(0-5℃)로 유지하면서, 트리메틸실릴 클로라이드(37.8g, 0.348moles)를 반응 혼합물에 60분 이상 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물의 온도를 30-35℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 0-10℃로 다시 냉각시키고, 물(500㎖)로 천천히 희석시켜, 15℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 유기층 분리 후, 수성층을 메틸렌 클로라이드(250㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖), 인산이수소나트륨 수용액(10%, 400㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 400㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에서 농축하여 점성액으로써 화학식 12'a(95g)를 수득하였다.Triethylamine (52.8 g, 0.52 moles) was added to a solution of Formula 12a (100 g, 0.232 moles) in methylene chloride (900 mL) at 0-5 ° C. Trimethylsilyl chloride (37.8 g, 0.348 moles) was slowly added to the reaction mixture over 60 minutes while maintaining the same temperature (0-5 C). After the addition was complete, the temperature of the reaction was raised to 30-35 < 0 > C and stirred until the reaction was complete. After completion of the reaction, the reaction was cooled again to 0-10 ° C, slowly diluted with water (500 ml) and stored at a temperature below 15 ° C. After separation of the organic layer, the aqueous layer was extracted with methylene chloride (250 ml). The combined organic layers were washed successively with water (500 mL), aqueous solution of sodium hydrogen phosphate (10%, 400 mL) and aqueous sodium chloride solution (10%, 400 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a compound of formula 12'a (95 g) as a viscous liquid.

1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.92(s, 1H), 7.65-7.62(d, 1H), 7.23-7.20(m, 3H), 6.88-6.86(d, 2H), 5.99(s, 1H), 4.97(s, 1H), 3.85-3.35(m, 4H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.94-1.92(m, 1H), 0.04(s, 9H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ = 7.92 (s, 1H), 7.65-7.62 (d, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 6.88-6.86 (d, 2H), 5.99 (s 1H), 4.97 (s, 1H), 3.85-3.35 (m, 4H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.94-1.92

실시예Example 11: 화학식  11: 12'aa의12'aa 제조 Produce

Figure pct00029
Figure pct00029

화학식 12a(70g)를 메탄올(350㎖)에 20-25℃에서 첨가하였다. 메탄올(10㎖)에 희석시킨 메탄 설폰산(23.42g)을 혼합물에 20-30℃에서 천천히 첨가하고, 상기 반응물 온도를 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 소듐 바이카보네이트 수용액으로 반응물의 pH를 7.3로 조정하였다. 이후에, 50℃ 이하의 온도로 유지하면서, 상기 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 물(400㎖)로 희석하고, 생성물을 톨루엔(2x250㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 400㎖)으로 세척하고 농축하여 화학식 12'aa(45g)를 수득하였다. 12a (70 g) was added to methanol (350 ml) at 20-25 [deg.] C. Methane sulfonic acid (23.42 g) diluted in methanol (10 ml) was slowly added to the mixture at 20-30 ° C and the reaction temperature was maintained to complete the reaction. After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7.3 with sodium bicarbonate aqueous solution. Thereafter, while maintaining the temperature at 50 DEG C or lower, the reaction product was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was diluted with water (400 ml) and the product was extracted with toluene (2 x 250 ml). The combined organic layers were washed with aqueous sodium chloride solution (10%, 400 mL) and concentrated to yield 12'aa (45 g).

실시예Example 12: 화학식  12: 12'b로부터From 12'b 화학식 13a의 제조 Preparation of Formula 13a

Figure pct00030
Figure pct00030

화학식 12'b(50g, 0.109moles)를 테트라하이드로퓨란(1000㎖)에 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(76.8g, 0.164moles)을 25-35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, n-부틸 리튬(헥산 내 2.5M, 110㎖)을 60-90분의 시간 이상 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 상기 온도에서 유지시켰다. 반응 완료 후, 10% 암모늄 클로라이드 수용액을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(500㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 수성층 및 유기층의 분리 후, 유기층을 감압하에서 농축하고, 40℃ 이하의 온도에서 유지시켜 원유(120g)를 수득하였다.The compound of formula 12'b (50 g, 0.109 moles) was added to tetrahydrofuran (1000 mL) under a nitrogen atmosphere. To this mixture was added 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimethylsilyl) -D-glucopyranone (76.8 g, 0.164 moles) at 25-35 占 폚. The reaction mixture was cooled to -75 to -70 < 0 > C for at least 30-60 minutes under a nitrogen atmosphere. Then, n-butyllithium (2.5 M in hexane, 110 ml) was added at the same temperature over 60-90 minutes. The reaction mixture was maintained at this temperature until the reaction was complete. After completion of the reaction, 10% aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction at -70 to -30 占 폚 for at least 30 minutes. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (500 mL) and the temperature was raised to 25-35 < 0 > C. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (200 mL). The combined organic layers were washed successively with water (500 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (500 mL). After separation of the aqueous layer and the organic layer, the organic layer was concentrated under reduced pressure and maintained at a temperature of 40 DEG C or lower to obtain crude oil (120 g).

실시예Example 13: 화학식 13a로부터 화학식 14a의 제조 13: Preparation of (14a) from (13a)

Figure pct00031
Figure pct00031

화학식 13a를 메탄올(1000㎖)에 용해시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(240㎖) 중의 메탄 설폰산 용액(12g, 0.125moles)을 40분 이상 동안 0-5℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물 온도를 25-35℃로 승온시키고 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 이후에, 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 포화 소듐 바이카보네이트 용액(150㎖)을 반응물에 첨가하고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(625㎖)에 용해시킨 후, 물(625㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(625㎖)으로 세척하였다. 40-45℃에서 유기층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 이어서, N-헵탄(250㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트 미량을 정제하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품(foamy mass)을 수득하여 고체로써 화학식 14a(45g)를 수득하였다.13a was dissolved in methanol (1000 ml) and cooled to 0-5 [deg.] C. Methanesulfonic acid solution (12 g, 0.125 moles) in methanol (240 ml) was then added at 0-5 C over 40 minutes. After addition, the temperature of the reactants was raised to 25-35 < 0 > C and stirred overnight at the same temperature. Thereafter, while maintaining the temperature at 45 占 폚 or less, a saturated sodium bicarbonate solution (150 ml) was added to the reaction product and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (625 ml) and washed with water (625 ml) and 10% aqueous sodium chloride solution (625 ml). The organic layer was separated at 40-45 [deg.] C and concentrated under reduced pressure. Subsequently, N-heptane (250 ml) was added and a small amount of ethyl acetate was purified to obtain a foamy mass which was recrystallized with cyclohexane and ethyl acetate to give the compound of formula 14a (45g) as a solid.

1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.46-7.45(d, 1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.88-6.82(t,2H), 5.51-5.50(d, 1H), 5.03-4.80(m, 4H), 4.61-4.58(m, 1H), 3.86-3.72(m, 6H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.28-3.24(m, 4H), 2.97-2.95(d, 3H), 2.91-2.88(m, 1H), 2.29-2.17(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.32-1.15(m, 1H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ = 7.46-7.45 (d, 1H), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.88-6.82 (t, 2H), 5.51-5.50 (d, 1H), 5.03 (M, 4H), 2.97-2.95 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 6H), 3.59-3.56 3H), 2.91-2.88 (m, IH), 2.29-2.17 (m, IH), 1.98-1.88 (m, IH), 1.32-1.

실시예Example 14: 화학식  14: 12'a로부터From 12'a 화학식 13a의 제조 Preparation of Formula 13a

Figure pct00032
Figure pct00032

화학식 12'a(15g, 0.0298moles) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(20.9g, 0.044moles)을 테트라하이드로퓨란(300㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. N-부틸 리튬(헥산 내 2.5M, 30㎖)을 60-90분 이상 동안 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 동일한 온도에서 유지시켰다. 반응 완료 후, 10% 암모늄 클로라이드 수용액(150㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 분리하고, 물(150㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(150㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 40℃ 이하의 온도에서 유지시켜 원유(32g)를 수득하였다.(15 g, 0.0298 moles) and 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimethylsilyl) -D-glucopyranone (20.9 g, 0.044 moles) were dissolved in tetrahydrofuran At 25-35 < 0 > C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to -75 to -70 < 0 > C for at least 30-60 minutes under a nitrogen atmosphere. N-Butyl lithium (2.5 M in hexane, 30 mL) was added over 60-90 minutes and the reaction mixture was maintained at the same temperature until the reaction was complete. After completion of the reaction, a 10% aqueous solution of ammonium chloride (150 ml) was added to the reaction at -70 to -30 占 폚 for at least 30 minutes. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (150 mL) and the temperature was raised to 25-35 < 0 > C. The organic layer was separated and washed successively with water (150 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (150 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure and maintained at a temperature of 40 DEG C or lower to obtain crude oil (32 g).

실시예Example 15: 화학식 13a로부터 화학식 14a의 제조 15: Preparation of (14a) from (13a)

Figure pct00033
Figure pct00033

화학식 13a를 메탄올(200㎖)에 용해시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 메탄올(50㎖) 중의 메탄 설폰산 용액(7.66g, 0.079moles)을 30분 이상 동안 0-5℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물 온도를 25-35℃로 승온시키고 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖)로 세척하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(60㎖)를 다시 한번 첨가한 후, 분리하였다. 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액(150㎖)으로 세척하였다. 상기 유기층을 40-45℃에서 감압하에서 농축하였다. N-헵탄(50㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트를 정제하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 화학식 14a(9g)를 수득하였다.13a was dissolved in methanol (200 ml) and cooled to 0-5 [deg.] C. Methane sulfonic acid solution (7.66 g, 0.079 moles) in methanol (50 mL) was added at 0-5 C over 30 min. After the addition was complete, the temperature of the reaction was raised to 25-35 < 0 > C and stirred overnight at the same temperature. Saturated sodium bicarbonate solution was added to the mixture while maintaining the temperature below 45 < 0 > C and the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and washed with water (150 mL). The aqueous layer was separated and ethyl acetate (60 mL) was added once more and then separated. The combined organic layers were washed with 10% aqueous sodium chloride solution (150 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure at 40-45 [deg.] C. N-heptane (50 ml) was added and the ethyl acetate was purified to give a foam which was recrystallized with cyclohexane and ethyl acetate to give 14a (9g) as a solid.

실시예Example 16: 화학식  16: 12'aa로부터From 12'aa 화학식 13b의 제조 Preparation of Formula 13b

Figure pct00034
Figure pct00034

화학식 12'aa(10g, 0.0225moles) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(15.5g, 0.033moles)을 테트라하이드로퓨란(120㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 첨가한 후, 30-60분 동안 -75 내지 -70℃로 냉각시켰다. 동일한 온도를 유지하면서, N-부틸 리튬(헥산 내 2.5M; 25㎖, 0.062moles)을 60-90분 이상 동안 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 상기 온도를 유지시켰다. 반응 완료 후, 암모늄 클로라이드 수용액(10%, 30㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 30㎖)으로 세척하고, 40-45℃ 이하로 유지되는 온도에서 감압하에서 농축하여 원유(23g)를 수득하였다.O- (trimethylsilyl) -D-glucopyranone (15.5 g, 0.033 moles) was added to tetrahydrofuran (120 ml) At 25-35 < 0 > C under a nitrogen atmosphere, and then cooled to -75 to -70 [deg.] C for 30-60 minutes. N-butyllithium (2.5 M in hexane; 25 mL, 0.062 moles) was added over 60-90 minutes while maintaining the same temperature, and the temperature was maintained until the reaction was complete. After completion of the reaction, an aqueous solution of ammonium chloride (10%, 30 ml) was added to the reaction at -70 to -30 占 폚 for at least 30 minutes. Thereafter, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and the temperature was raised to 25-35 占 폚. The organic layer was washed with aqueous sodium chloride solution (10%, 30 mL) and concentrated under reduced pressure at a temperature maintained below 40-45 C to give crude (23 g).

실시예Example 17: 화학식 13b로부터 화학식 14b의 제조 17: Preparation of (14b) from (13b)

Figure pct00035
Figure pct00035

화학식 13b를 20-25℃에서 메탄올(150㎖)에 용해시켰다. 메탄올(20㎖) 중의 염산 용액(3㎖)을 30분 이상 동안 20-25℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고, 45℃ 미만으로 유지되는 온도에서 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 용액을 40-45℃에서 감압하에서 농축하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 엠파글리플로진(7g)을 수득하였다.(13b) was dissolved in methanol (150 ml) at 20-25 < 0 > C. A solution of hydrochloric acid (3 ml) in methanol (20 ml) was added over 20 minutes at 20-25 ° C and stirred at the same temperature overnight. A solution of saturated sodium bicarbonate was added to the mixture and the reaction was concentrated under reduced pressure at a temperature maintained below 45 < 0 > C. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and washed with water (150 ml) and aqueous sodium chloride solution (10%, 150 ml). The solution was then concentrated under reduced pressure at 40-45 [deg.] C to give a foam which was recrystallized with cyclohexane and ethyl acetate to yield empagliprozin (7 g) as a solid.

1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.87-1.98(m, 1H), 2.12-2.24(m, 1H), 2.91-3.0(m, 1H), 3.142-327(d, 4H), 3.40-3.61(m, 2H), 3.65-3.87(m, 6H), 4.39-4.44(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 4.69-4.72(m, 1H), 4.87-4.89(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.48-5.55(m, 1H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 7.21-7.31(m, 3H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.84(m, 1H). 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ = 1.87-1.98 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.91-3.0 (m, 1H), 3.142-327 (d, 4H), 3.40 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.87-4.89 (m, 2H), 3.65-3.87 1H), 4.97 (m, 1H), 5.48-5.55 (m, 1H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 7.21-7.31 m, 1 H), 7.84 (m, 1 H).

실시예Example 18: 화학식 13b로부터 화학식 14a의 제조 18: Preparation of (14a) from (13b)

Figure pct00036
Figure pct00036

화학식 13b를 메탄올(150㎖)에 20-25℃에서 용해시켰다. 이어서, 메탄올(20㎖) 중의 메탄 설폰산(3g)을 30분 이상 동안 20-25℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고, 45℃ 미만의 온도로 유지하면서, 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 용액을 40-45℃에서 감압하에서 농축하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 엠파글리플로진(7g)을 수득하였다.(13b) was dissolved in methanol (150 ml) at 20-25 占 폚. Methanesulfonic acid (3 g) in methanol (20 ml) was then added at 20-25 [deg.] C over 30 min. The solution was stirred overnight at the same temperature. A saturated sodium bicarbonate solution was added to the mixture and the reaction was concentrated under reduced pressure while maintaining the temperature below 45 < 0 > C. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and washed with water (150 ml) and aqueous sodium chloride solution (10%, 150 ml). The solution was then concentrated under reduced pressure at 40-45 [deg.] C to give a foam which was recrystallized with cyclohexane and ethyl acetate to yield empagliprozin (7 g) as a solid.

실시예Example 19: 화학식 14a로부터 화학식 I의  19: Compounds of formula I from formula 14a 엠파글리플로진의Empagliptrozine 제조 Produce

Figure pct00037
Figure pct00037

화학식 14a(1g, 1.96moles)를 디클로로메탄(10㎖) 및 아세토니트릴(10㎖)의 혼합물에 25-35℃에서 용해시킨 후, -40 내지 -38℃의 건조 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, -40 및 -38℃ 사이의 온도로 유지하면서, 트리에틸실란(0.85g, 7.3mmole)을 5-10분 이상 동안 첨가하고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.6g, 4.2mmole)를 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물 온도를 10 내지 20℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20㎖)으로 반응을 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 20㎖)으로 세척하였다. 이어서, 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 유기층을 감압하에서 농축하였다. 이소프로필 아세테이트(10㎖)를 잔여물에 첨가하고 혼합물을 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 25-30℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 이소프로필 아세테이트(2㎖)로 세척하여 엠파글리플로진(0.2g)을 수득하였다.14a (1 g, 1.96 moles) was dissolved in a mixture of dichloromethane (10 ml) and acetonitrile (10 ml) at 25-35 占 폚 and then cooled in a dry nitrogen atmosphere at -40 to -38 占 폚. Triethylsilane (0.85 g, 7.3 mmole) was then added over 5-10 minutes while maintaining the temperature between -40 and -38 ° C and boron trifluoride diethyl etherate (0.6 g, 4.2 mmole) Was added. Next, the temperature of the reaction mixture was raised to 10 to 20 占 폚 and stirred at the same temperature until the reaction was completed. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (20 ml) and diluted with ethyl acetate (20 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 mL) and aqueous sodium chloride solution (10%, 20 mL). The organic layer was then concentrated under reduced pressure while maintaining the temperature at 45 캜 or lower. Isopropyl acetate (10 ml) was added to the residue and the mixture was heated to 45-50 [deg.] C. The contents were then cooled to 25-30 < 0 > C and stirred overnight at the same temperature. The product was filtered and washed with isopropyl acetate (2 ml) to yield empagliprozin (0.2 g).

실시예Example 20: 화학식 14a로부터 화학식 I의  20: < RTI ID = 0.0 > 엠파글리플로진의Empagliptrozine 제조 Produce

Figure pct00038
Figure pct00038

알루미늄 클로라이드(5.5g)를 디클로로메탄(18㎖)에 25-35℃에서 첨가시켰다. 결과 현탁액을 건조 질소 환경하에서 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0-20℃로 유지하면서, 아세토니트릴(25㎖)을 혼합물에 20분 이상 동안 천천히 첨가하였다. 0 내지 5℃ 온도로 유지하면서, 트리에틸실란(5.6㎖)을 혼합물에 10분 이상 동안 첨가하였다. 디클로로메탄(15㎖) 및 아세토니트릴(30㎖)의 혼합물 중의 화학식 14a 용액(5g, 0.0098moles)을 30분 이상 동안 0-5℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 20-25℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 예냉된 물(30㎖)을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 이후에, 내용물을 45℃ 이하의 반응 혼합물 온도로 유지하면서, 감압하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 2N 염산(25㎖)으로 20-25℃에서 세척하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 용액(50㎖)으로 세척하고, 상기 유기층을 원래 부피의 반으로 부분 농축하였다. 혼합물을 2시간 동안 20-25℃에서 교반하여, 결정화를 완료시켰다. 생성물을 여과한 후, 세척하고, 건조하여 백색 고체로써 엠파글리플로진(0.2g)을 수득하였다.Aluminum chloride (5.5 g) was added to dichloromethane (18 ml) at 25-35 占 폚. The resulting suspension was cooled to < RTI ID = 0.0 > 0-5 C < / RTI > Acetonitrile (25 mL) was slowly added to the mixture over 20 minutes while maintaining the reaction mixture at 0-20 [deg.] C. Triethylsilane (5.6 ml) was added to the mixture over 10 minutes while maintaining the temperature at 0 to 5 占 폚. A solution of Formula 14a (5 g, 0.0098 moles) in a mixture of dichloromethane (15 mL) and acetonitrile (30 mL) was added slowly at 0-5 ° C over 30 minutes. After the addition was complete, the temperature of the reaction mixture was raised to 20-25 < 0 > C and stirred at the same temperature until the reaction was complete. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 0 to 5 占 폚. The reaction was quenched by the slow addition of precooled water (30 mL). Thereafter, the contents were concentrated under reduced pressure while maintaining the reaction mixture temperature at 45 캜 or lower. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (50 mL) and washed with 2N hydrochloric acid (25 mL) at 20-25 [deg.] C. The organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (50 mL) and the organic layer was partially concentrated to half the original volume. The mixture was stirred at 20-25 [deg.] C for 2 hours to complete the crystallization. The product was filtered, washed, and dried to yield empagliprozin (0.2 g) as a white solid.

Claims (20)

a) 화학식 12의 화합물과 수산기 보호기를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 X는 할로겐 및 R1은 수산기 보호기이고;
Figure pct00039

b) 화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고;
Figure pct00040

c) 화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;
Figure pct00041

d) 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계를 포함하는, 엠파글리플로진의 제조방법.
Figure pct00042
a) reacting a compound of formula 12 with a hydroxyl protecting group to yield a compound of formula 12 ', wherein X is halogen and R 1 is a hydroxyl protecting group;
Figure pct00039

b) reacting a compound of formula 12 'with a compound of formula 1 to produce a compound of formula 13, wherein R 1 and R 2 are independently hydroxyl protecting groups;
Figure pct00040

c) Hydrolysis of the compound of formula (13) followed by selective hydroxyl protection to obtain a compound of formula (14), wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group;
Figure pct00041

d) reducing the compound of formula (14) in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula (I).
Figure pct00042
 제 1항에 있어서,
R1 및 R2이 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸 실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법. The method according to claim 1,
Wherein R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of benzyl, benzoyl, C 1-12 alkyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, allyl and sulfonyl. 제 1항에 있어서,
환원제가 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법.The method according to claim 1,
Wherein the reducing agent is selected from the group consisting of triethylsilane, boron trifluoride diethyl etherate, and mixtures thereof. 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 X가 할로겐인, 화학식 12의 화합물의 제조방법.
Figure pct00043
Reacting a compound of formula (10) with a compound of formula (11) in the presence of a base to produce a compound of formula (12), wherein X is halogen.
Figure pct00043
 제 4항에 있어서,
염기가 n-부틸 리튬, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법.5. The method of claim 4,
Wherein the base is selected from the group consisting of n-butyllithium, sodium borohydride, sodium hydride and lithium aluminum hydride. 제 4항에 있어서,
염기가 n-부틸 리튬인, 제조방법.5. The method of claim 4,
Wherein the base is n-butyllithium. R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 13의 화합물.
Figure pct00044
Compounds of formula 13, wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.
Figure pct00044
 제 7항에 있어서,
R1 및 R2가 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.8. The method of claim 7,
Wherein R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of benzyl, benzoyl, C 1-12 alkyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, allyl and sulfonyl. 제 7항에 있어서,
화합물이
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
인, 화합물.8. The method of claim 7,
The compound
Figure pct00045
or
Figure pct00046
Lt; / RTI > R1 이 각각 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 14의 화합물.
Figure pct00047
Wherein each R < 1 > is independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.
Figure pct00047
 제 10항에 있어서,
R1이 각각 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.11. The method of claim 10,
R 1 is, compounds each independently benzyl, benzoyl, C 1-12 alkyl, trimethylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, is selected from the group consisting of allyl and sulfonyl. 제 10항에 있어서,
R1이 각각 독립적으로 수소 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. 11. The method of claim 10,
Each R < 1 > is independently selected from the group consisting of hydrogen and a methyl group. 제 10항에 있어서,
화합물이
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
인, 화합물.11. The method of claim 10,
The compound
Figure pct00048
or
Figure pct00049
Lt; / RTI > X가 할로겐이고, R1이 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 12'의 화합물.
Figure pct00050
Compounds of formula 12 'wherein X is halogen and R < 1 > is hydrogen or a hydroxyl protecting group.
Figure pct00050
 제 14항에 있어서,
R1이 벤질, 벤조일, C1-4 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.15. The method of claim 14,
Wherein R 1 is selected from the group consisting of benzyl, benzoyl, C 1-4 alkyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, allyl and sulfonyl. 제 14항에 있어서,
X가 요오드이고, R1이 수소 및 트리메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.15. The method of claim 14,
X is iodo, and R < 1 > is selected from the group consisting of hydrogen and trimethylsilyl. 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 엠파글리플로진의 제조방법.
Figure pct00051
Reducing the compound of formula (14) in the presence of a reducing agent to obtain amphaglyplogin of formula (I), wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.
Figure pct00051
 제 17항에 있어서,
환원 단계 전, 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 제조방법.
Figure pct00052
18. The method of claim 17,
Further comprising the step of hydrolyzing the compound of formula (13) before the reduction step, followed by obtaining the compound of formula (14) according to the optional hydroxyl protecting, wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen or a hydroxyl protecting group.
Figure pct00052
 제 18항에 있어서,
가수분해 단계 전, 화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수산기 보호기인, 제조방법.
Figure pct00053
19. The method of claim 18,
Further comprising the step of reacting a compound of formula (12 ') with a compound of formula (1) to produce a compound of formula (13) before the hydrolysis step, wherein R 1 and R 2 are independently hydroxyl protecting groups.
Figure pct00053
 제 19항에 있어서,
첫 번째 반응 단계 전, 화학식 12의 화합물과 수산기 보호제를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 X가 할로겐 및 R1이 수산기 보호기인, 제조방법.20. The method of claim 19,
Further comprising the step of reacting a compound of formula (12) with a hydroxyl protecting agent to obtain a compound of formula (12 '), wherein X is halogen and R < 1 > is a hydroxyl protecting group prior to the first reaction step.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2021101003A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 연세대학교 산학협력단 Method for synthesis of gliflozin by using methanesulfonylation intermediate in continuous reaction process

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WO2011039107A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene

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