JP4596591B2 - 8a-oxahomoerythromycin derivative, production method, synthetic intermediate and pharmaceutical composition - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はマクロライド抗生物質であるエリスロマイシン誘導体に関する。より具体的には、エステル結合が環に２個存在するジラクトン型の新規なマクロライドであるエリスロマイシン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
エリスロマイシンは１９５２年フィリピンの土壌から分離された放線菌Streptomyces erythreuskの培養液から分離された最初のマクロライド系抗生物質であり、グラム陽性菌に強い抗菌力を示し、特に当時のペニシリン耐性ブドウ球菌の出現とペニシリンショックはエリスロマイシンの使用を広く普及させた。
【０００３】
エリスロマイシンは構造的には環中にエステル結合が１個存在する１４員環マクロライドである。本発明のエリスロマイシン誘導体は環中にエステル結合が２個存在する新規な１５員環マクロライドである(以下、本発明のエリスロマイシン誘導体を８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体という)。本発明の化合物は、今までのエリスロマイシンの構造修飾に用いられている方法論では、その合成が極めて困難であることから合成されることはなかった。
【０００４】
本発明の方法によれば、８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンの母核の部分的再構築を行うことにより、簡便かつ高収率で合成することができる。さらに、８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体はエリスロマイシンと同等の抗菌活性を有することが判明した。
【０００５】
なお、特開昭４７−８０８９号ではエリスロマイシンから出発して、本発明の式(II)の化合物とは異なるが、類似する化合物８,９−セコ−８−オキソエリスロマイシンＡ−９−オイン酸６,９−ラクトンを副産物として得ている(公開公報４頁例７)。しかし、特開昭４７−８０８９号に開示された化合物は目的化合物ではなく、また収率の記載もない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１は、従来のエリスロマイシンの構造修飾に用いられている方法からはその合成が極めて困難であった、８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体である、式(Ｉ)：
【化１２】

(式中、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨまたは、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって、
【化１３】

(ここで、Ｒ⁵＝(ＣＨ₂)n−アリールであり、nは１〜６の整数である)を形成し；Ｒ³＝Ｈ、アシル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３位の環員炭素とエーテル結合を形成し；Ｒ⁴＝Ｈ、アシル基、もしくは、
【化１４】

であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成し(点線で示す)；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれらの水和物を提供するものである。
【０００７】
本発明の第２は、さらに式(Ｉ)の立体配置を規定した式(Ｉ')：
【化１５】

で示される化合物、その塩、プロドラッグ、またはそれらの水和物を提供する。
【０００８】
本発明の第３は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の一工程であり、エステル交換反応を環員数の増大に適用する、反応式Ａ：
【化１６】

(式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(V)で示される化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
本発明の第４は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の一部である、
反応式Ｂ：
【化１７】

(式中、Ｒ⁶は、Ｈまたはアシル基またはスルホニル基であり、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(III)で示される化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明の第５は、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法の主要部である
反応式Ｃ：
【化１８】

(式中、Ｒ⁶は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり；Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明の第６〜８は、本発明の式(Ｉ)の化合物の合成中間体である、
式(II)：
【化１９】

(式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物、式(III)：
【化２０】

(式中、Ｒ₆は、Ｈ、アシル基またはスルホニル基であり、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物および、式(Ｖ)：
【化２１】

(式中、Ｚ¹は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；Ｚ²は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)で示される化合物を提供するものである。
【００１２】
本発明の第９は、上記の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の出発物質である下記式(３)：
【化２２】

で示される化合物（Ｚ₁＝Ｚ₂＝Ｈ）は、Recueil, Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 94(11), 236-238 (1975)に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
Ｒ³の「アシル基」として挙げられるのは、カルバモイル、チオカルバモイル、アセチル、ｐ−メトキシフェニルアセチルなどである。
Ｒ³の「低級アルキル基」として挙げられるのは、メチル、エチル、プロピル、ブチル等である。
【００１５】
Ｒ⁴の「アシル基」として挙げられるのは、ニトロ、メトキシ、フェニル、メチルフェニル、クロロなどの置換基を有していてもよいフェニルアセチル、例えばｐ−、ｍ−またはｏ−ニトロフェニルアセチル、ｐ−、ｍ−またはｏ−メトキシフェニルアセチル、ビフェニルアセチル、α−メチルビフェニルアセチル、ｐ−、ｍ−またはｏ−クロロフェニルアセチルなどである。
【００１６】
Ｒ⁵の「アリール」として挙げられるのは、フェニル、窒素原子を１〜３個を含む単環または縮合ヘテロ環化合物、例えば、ピリジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、硫黄原子を１個含む単環式ヘテロ環化合物、例えば、チエニル、酸素原子を１個含む単環式ヘテロ環化合物、例えば、フリルなどである。
ｎは１〜６、好ましくは１〜４である。
【００１７】
Ｒ⁶の「アシル基」の例として、上記のＲ³の「アシル基」と同様のものを挙げることができる。
【００１８】
ヒドロキシ基の保護基(Ｚ¹)の代表的な例およびその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第２４９７−２５１６頁に記載されており、例えば、エーテル型のものとして、メチルエーテル(三塩化ホウ素で脱離)、アリルエーテル(プロペニルエーテルに異性化後酸触媒加水分解)、ベンジルエーテル(接触水素分解)、トリアリールメチルエーテル(酢酸で脱離)等、アセタール型のものとして、テトラヒドロピラニルエーテル(酸触媒加水分解で脱離)等、エステル型のものとして、酢酸エステル(塩基加水分解で脱離)、ギ酸エステル(ＫＨＣＯ₃−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃ＯＨで脱離)またはトリフルオロ酢酸(ＫＨＣＯ₃−ＣＨ₃ＯＨで脱離)、クロロ酢酸エステル(Ｃ₆Ｈ₅Ｎ−Ｃ₂Ｈ₅ＯＨで脱離)、メトキシおよびフェノキシ酢酸エステル(ＮＨ₃−ＣＨ₃ＯＨで脱離)などの置換酢酸エステル、安息香酸エステルおよびp−ニトロ安息香酸エステル(塩基加水分解で脱離)等、エトキシカルボニル(ＫＯＨ−ＣＨ₃ＯＨで脱離)、アリルオキシカルボニル(Ｎi(ＣＯ)４，Ｍe₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｍe₂で脱離)、フェニルカルバモイル(ＣＨ₃ＯＮa−熱ＣＨ₃ＯＨで脱離)、ベンジルチオカルボニル(Ｈ₂Ｏ₂−ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈで脱離)等の炭酸エステル等、硝酸エステル(Ｎa₂Ｓ等で脱離)、スルホン酸エステル(Ｎa−Ｈg−ＣＨ₃ＯＨ)などの非カルボン酸エステルなどが用いられる。
【００１９】
アミノ基の保護基(Ｚ²)の代表的な例およびその脱離法は、例えば「新実験化学講座」第１４巻第２５５５−２５６９頁に記載されており、例えば、アシル型のものとして、ホルミル（ＨＣl／ＣＨ₃ＯＨで脱離）、アセチル（酸またはアルカリで脱離）等の低級アルカノイル基、２−クロロプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）等のハロ低級アルカノイル基、ベンゾイル（酸またはアルカリで脱離）等のアリールカルボニル基、フェニルプロピオニル（酸またはアルカリで脱離）等のアリール低級アルカノイル基、ウレタン型のものとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル（ＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨで脱離）等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル（Ｈ₂／Ｐd、ＨＩまたはＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨ等で脱離）、２−（ｐ−ビフェニル）イソプロポキシカルボニル（ＡcＯＨ／ＨＣＯＯＨ、トリフルオロ酢酸等で脱離）等のアリール低級アルキルオキシカルボニル基、アラルキル型のものとして、ベンジル（Ｈ₂／Ｐd、Ｎa／ＮＨ₃で脱離）、トリチル（Ｈ₂／Ｐdで脱離）等のアリール低級アルキル基、およびアゾメチン型のものとして、ベンジリデン（Ｈ₂／Ｐd、ＨＣlで脱離）等のアリール低級アルキリデン基などが用いられる。
【００２０】
なお、上記の基において、「低級」とは炭素原子数６以下の基であり、「アリール」基は１〜３個のベンゼン核を含む基である。上記のような「ヒドロキシ保護基」および「アミノ保護基」は、最後に脱離されるべきものであるから、その種類の如何は重要ではない。
【００２１】
また、「置換されていてもよい」という場合の「置換」とは、反応に悪影響を与えない置換基を有することを意味し、このような置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等が含まれる。
【００２２】
塩には酸との塩および塩基との塩が含まれる。生理学的に許容される塩とは、投与量において著しい毒性を示さず、投与を困難にする物理的・化学的性質をもたない塩を意味する。このような塩のうち、酸との塩としては、塩酸、硫酸、りん酸等の無機酸(鉱酸)との塩、並びに酢酸、酒石酸、くえん酸、こはく酸、フマール酸等のカルボン酸およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸のような有機酸との塩が含まれる。塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、マンガン塩等の多価金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トロメタミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等の有機アミン塩が含まれる。カルボキシ基が多数存在する場合、そのうち任意の数が塩になることができる。
【００２３】
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam １９８５に記載されている。
【００２４】
本発明化合物はヒドロキシル基を有するので、例えば適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることにより製造されるアシル誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルとしては、−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＯ(ｔ−Ｂｕ)、−ＯＣＯＣ₁₅Ｈ₃₁、−ＯＣＯ(ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ)、−ＯＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ(ＮＨ₂)ＣＨ₃、−ＯＣＯＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂等が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物はアミノ基を有する場合があり、適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂₀ＣＨ₃、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃等が挙げられる。
【００２６】
式(３)の化合物から式(Ｉ)の化合物への合成経路を例を挙げて下記に示す。
【化２３】

【００２７】
式(３)の化合物をＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)などの酸化剤により酸化することにより式(II)の化合物のみを単一で得ることができる。ＢＨ₃などの還元剤を用いて式(II)の化合物を還元することによって式(III)および式(IV)の化合物の混合物が得られる。しかし、式(IV)の化合物については塩化メタンスルホニルなどを用いて、反転操作を行い式(III)の化合物に変換する。ついでＮaＨなどの塩基を用いて、式(III)の化合物に対してエステル交換反応を適用し、式(Ｖ)の化合物を得る。式(III)の化合物に対するエステル交換反応による環拡大反応は新規である。式(Ｖ)の化合物に求核剤に作用させると式(VI)の化合物が得られる。式(VI)の化合物から保護基を脱離させ、アミノ基にＭe基を導入して、式(Ｉ)(式中、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨであり；Ｒ³＝Ｈであり；Ｒ⁴は、
【化２４】

であり；Ｚ¹はＨであり；Ｚ²はＭeである)で示される化合物を得る。
【００２８】
上記の酸化剤の例としては、ＰＣＣ、ＰＤＣ、オゾン、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、四酸化オスミウムを挙げることができる。より好ましくは、ＰＣＣ、ＰＤＣ、オゾン、最も好ましくは、ＰＣＣである。
【００２９】
上記の還元剤の例としては、ＢＨ₃、ＮaＢＨ₄、ＬiＢＨ₄、ＮaＢＨ₃ＣＮ、ＬiＡlＨ₄、ＬiＡlＨ(ＯtＢu)₃、Ｚn(ＢＨ₄)₂、Ｌ−Ｓelectride、ＬiＡl(ＯＭe)₃、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを挙げることができる。より好ましくは、ＢＨ₃、ＮaＢＨ₄、ＬiＢＨ₄、ＮaＢＨ₃ＣＮ、最も好ましくは、ＢＨ₃である。
【００３０】
上記の塩基の例としては、ＮaＨ、ＮaＮ（ＳiＭe₃)₂、ＬiＮ(ＳiＭe₃)₂、ＫＯＢu⁺、ＫＮ(ＳiＭe₃)₂、ＬiＯＭe、ＬＤＡ、ＮaＯＭe、ＮaＯＥtなどを挙げることができる。より好ましくは、ＮaＨ、ＮaＮ（ＳiＭe₃)₂、ＬiＮ(ＳiＭe₃)₂、ＬＤＡ、最も好ましくは、ＮaＨである。
【００３１】
上記の求核剤の例としては、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、１,５−ビス(ブロモマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス(クロロマグネシオ)ペンタン、１,５−ビス(ヨードマグネシオ)ペンタン、または、下記のハロマグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩：３−ブロモマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−クロロマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−ヨードマグネシオ−ｎ−プロポキシド、４−ブロモマグネシオ−ｎ−ブトキシド、４−クロロマグネシオ−ｎ−ブトキシドもしくは４−ヨードマグネシオ−ｎ−ブトキシド、などを挙げることができる。
【００３２】
より好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタン、または、下記のハロマグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩もしくはカリウム塩：３−ブロモマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−クロロマグネシオ−ｎ−プロポキシド、３−ヨードマグネシオ−ｎ−プロポキシドである。
【００３３】
最も好ましくは、１,４−ビス(ブロモマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(クロロマグネシオ)ブタン、１,４−ビス(ヨードマグネシオ)ブタンである。
【００３４】
式(III)の化合物に対するエステル交換反応による環拡大反応は、例えば、化合物(III)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの溶媒に溶解し、冷却下、水素化ナトリウムなどの塩基を加え、反応させる。反応液に酸を加えて中和後、適当な溶媒にて抽出して式(V)の化合物を得る。
【００３５】
本発明の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体は公知のマクロライド系抗生物質と同様に抗生物質製剤として処方することができる。
【００３６】
本発明の８a−オキサホモエリスロマイシン誘導体は、経口または非経口医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、舌下錠または口腔内投与剤、皮下、筋肉内または血管内投与剤および直腸用投与剤として製剤化することができる。また、外科、眼科、皮膚科などで用いられる化膿性疾患用外用剤として、軟膏、クリーム、外用パウダー、スプレーなどに処方することができる。これらの製剤化は当業者に通常用いられている技術によって行うことができる。
【００３７】
所望の効果を得るためには、投与量は約１００〜約３０００mg／日の間で変えることができる。具体的な投与量は患者の病歴、疾患、重篤度などの症状によって主治医が決定する。
【００３８】
【実施例】
実施例１
化合物(２)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化２５】

【００３９】
化合物(１)(１８.０ｇ)を１,４-ジオキサン１８ｍｌと混合し、炭酸水素ナトリウム３０.６ｇを加えてスラリーにする。これを７５℃に加熱し、塩化ベンジルオキシカルボニル４１.４ｇを滴下して加え、そのままの温度で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を室温に戻し、トリエチルアミン０.６８ｍｌを加えて、１時間攪拌する。その後、反応混合物を濾過し、濾去物をクロロホルムとヘキサンの混合液(１:１)で洗浄し、濾液及び洗浄液を濃縮する。この濃縮残渣を減圧下７０℃に加熱し、ベンジルアルコールを留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)により精製し、２０.６ｇ(収率８５％)の化合物(２)を無色泡状物として得る。
【００４０】
MS (FAB) m/z ９９５ (M)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３８, ３.０２ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４１】
実施例２
化合物(３)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化２６】

【００４２】
化合物(２)(１８ｇ)をテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶かし、これに、炭酸カリウム５.０ｇとカルボニルジイミダゾール４.４ｇを加え、室温で１時間攪拌する。反応液を濾過後、濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチルに溶かす。この溶液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮し、２０.５ｇの残渣を得る。この残渣とベンジルアルコール３.７４ｍｌをテトラヒドロフラン１８０ｍｌに溶かし、水素化ナトリウム(６０％油状)９４０ｍｇを少しずつ加え、室温で１時間攪拌する。反応終了後、氷冷下、氷冷した１０％リン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％リン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→２：１)で精製し、１６.４５ｇ(収率８１％)の化合物(３)を無色泡状物として得る。
【００４３】
MS (FAB) m/z １１２９ (M)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３６, ２.９４ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４４】
実施例３
化合物(３)の酸化による化合物(４)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式Ｃ参照
【化２７】

【００４５】
ＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)(９８％)４７.８ｇとセライト５７ｇをよく混合し、ジクロロエタン３５０ｍｌに懸濁させる。これに、化合物(３)(２４.３８ｇ)のジクロロエタン溶液を滴下して加え、５０〜５５℃で８時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで薄め、セライト濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、メタノールより結晶化して１０.６ｇ(収率４２％)の化合物(４)を白色結晶として得る。
【００４６】
mp １７０-１７１℃ (MeOH)
MS (FAB) m/z １１８４ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３７, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８４, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００４７】
実施例４
化合物(４)の還元による化合物(５)および(６)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式Ｂ参照
【化２８】

【００４８】
化合物(４)(１０.６ｇ)をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶かし、氷冷下、ボランの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液９１.３ｍｌを滴下して加え、同温で１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで薄め、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５０ｍｌを滴下して加え、氷冷下、３０分攪拌する。これをさらに酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で薄め、分液する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で分離精製し、３.３２ｇの化合物(５)(収率３１％)と６.８２ｇの化合物(６)(収率６４％)をそれぞれ白色結晶として得る。
【００４９】
化合物(５): mp １３３-１３４℃ (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３９, ２.８６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８１, ２.７６ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５０】
化合物(６): mp ２０１-２０３℃ (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３８, ２.８７ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７８ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５１】
実施例５
化合物(６)の環拡大による化合物(７)(Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
反応式ＡおよびＣ参照
【化２９】

化合物(６)(２.０g)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。これに水素化ナトリウム(６０％ 油状)１０３ｍｇを加え、氷冷下、２時間攪拌する。１０％塩酸を加えて反応液を中和後、酢酸エチルにて抽出する。希塩酸、５％炭酸水素ナトリウム液溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物２.１４ｇを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色固体の化合物(７)１.７８ｇ(収率８９％)を得る。
【００５２】
MS (FAB) m/z １１８６ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３８, ２.９８ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５３】
実施例６
化合物(５)の化合物(６)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)への変換
反応式Ｂ参照
【化３０】

【００５４】
化合物(５)(２.０g)を窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ドライアイス-アセトン浴にて-４０℃まて冷却する。トリエチルアミン２.４ｍｌ、塩化メタンスルホニル１.３ｍｌを加え、-３０℃下、１時間５０分攪拌する。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルにて抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、メシル化体２.４８ｇを得る。このメシル化体２.４８ｇをテトラヒドロフラン-水(４：１)１００ｍｌに溶解し、７５℃油浴にて２時間４０分攪拌する。TLCにより、メシル化体の消失を確認した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルにて抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物２.３gを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色泡状固体の化合物(６)１.４６ｇ(収率７３％)を得る。
【００５５】
実施例７
化合物(７)の脱環状カーボネートによる化合物(８)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)の製造
【化３１】

【００５６】
化合物(７)(１００ｍｇ)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ドライアイス-アセトン浴にて−７８℃まて冷却した。ここに、別途１,４-ジブロモブタンとマグネシウムより調整した１,４-ビス(ブロモマグネシオ)ブタンのテトラヒドロフラン溶液(０.４４Ｍ)９７５μlをゆっくり滴下し、−７８℃で２時間５０分攪拌する。TLCにより原料消失を確認し、１０％塩酸及び酢酸エチルを加え、氷浴にて２０分攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過、濃縮、減圧乾燥を行ない、粗生成物１２０ｍｇを得る。シリカゲルクロマト精製により、白色固体の化合物(８)６４ｍｇ(収率６５％)を得る。
【００５７】
MS (FAB) m/z １１６０ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３７, ２.９５ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００５８】
実施例８
化合物(７)の脱保護基による化合物(９)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３２】

【００５９】
化合物(７)(２.００ｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pＨ４.５)３６ｍｌとエタノール１８０ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)４００ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１.５時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液１３ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、５０分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をアセトンに溶かし、再度濃縮する。得られた残渣をアセトン５ｍｌに溶解し、これに水７.５ｍｌを少しずつゆっくりと滴下し、その後、室温で２０〜３０分攪拌する。結晶を析出させた後、冷蔵庫に３日間放置し、結晶を濾取する。得られた結晶をアセトン、水の混合液(１：２)で洗浄し、１.２５ｇの化合物(９)(収率９４％)を白色結晶として得る。
【００６０】
mp ２０７-２０８℃ (H₂O, acetone)
MS (FAB) m/z ７７６ (M+H)
¹H-NMR (６００MHz, CDCl₃):
δ(ppm) ５.２９ (sextet, １H, J = ５.８ Hz), ５.０２ (dd, １H, J = ９.３ Hz, ３.３ Hz), ４.８９ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.８２ (d, １H, J = ７.２ Hz), ４.４８ (d, １H, J = ７.８ Hz), ４.３１ (t, １H, J = ４.２ Hz), ４.０４ (dq, １H, J = ９.０ Hz, ６.０ Hz), ３.６８ (d, １H, J = ６.０ Hz), ３.５６ (ddq, １H, J = １０.８ Hz, １.４ Hz, ６.０ Hz), ３.３１ (s, ３H), ３.２６ (dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ３.０４ (d, １H, J = ９.０ Hz), ２.７１ (quintet, １H, J = ６.６ Hz), ２.６７ (qd, １H, J = ６.９ Hz, ４.５ Hz), ２.５０ (ddd, １H, J = １２.０ Hz, １０.２ Hz, ３.６ Hz), ２.３５ (d, １H, J = １５.０ Hz), ２.２９ (s, ６H), １.８８ (m, １H), １.８１ (m, １H), １.７７ (dd, １H, J = １４.７ Hz, ５.７ Hz), １.７２-１.６６ (m, ３H), １.６５ (m, １H), １.５９ (dd, １H, J = １５.０ Hz, ４.８ Hz), １.４８ (s, ３H), １.３６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), １.３２ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.３０ (s, ３H), １.２９ (d, ３H, J = ６.６ Hz), １.２５-１.２３ (two d and s, ９H), １.１０ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９３ (t, ３H, J = ７.５ Hz).
IR n_max (CＨＣl₃) ３４３０, ２９７０, ２９３２, １８０１, １７３２, １４５６, １３７８, １３１８ cm^-1
【００６１】
実施例９
化合物(８)の脱保護基による化合物(１０)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３３】

【００６２】
化合物(８)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pH４.５)１.７５ｍｌとエタノール８.８ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)２０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下１時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６６ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１.５時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、得られた残渣をローバカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝５：４：１)で精製し、化合物(１０)を無色泡状物として得る。これをベンゼンに溶かし、凍結乾燥して、６３ｍｇ(収率９７％)の白色粉末を得る。
【００６３】
MS (FAB) m/z ７５０ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ５.２７ (m, １H), ４.９１ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.８０ (dd, １H, J = ９.８ Hz, ２.６ Hz), ４.４２ (d, １H, J = ７.２ Hz), ４.２７ (dd, １H, J = ６.６ Hz, ３ Hz), ４.０２ (m, １H), ３.８５ (bs, １H), ３.５１ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.４９ (m, １H), ３.３３ (s, ３H), ３.２３ (dd, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０４ (d, １H, J = ９.０ Hz), ２.８２-２.６６ (m, ２H), ２.４９ (m, １H), ２.３５ (d, １H, J = １２ Hz), ２.３３ (s, ６H), ２.０-１.８ (m, ３H), １.７-１.５ (m, ５H), １.４２ (s, ３H), １.３０ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.２４-１.２０ (four d and s, １５H), １.１５ (s, ３H), １.０８ (d, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９１ (t, ３H, J = ７.４ Hz)
IR n_max (CＨＣl₃) ３５３２, ３４３８, ２９６８, ２９３２, １７１８, １４５４, １３７８, １３２５ cm^-1
【００６４】
実施例１０
化合物(７)から化合物(１２)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３４】

【００６５】
Ａ．化合物(７)(４００ｍｇ)をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート０.２ｍｌ(化合物(７)の５当量)を加えて、室温、窒素気流下で４５分間攪拌する。メタノール３ｍｌを反応液に加え、濃縮した後、メタノール−水−トリエチルアミン(１０ｍｌ−１ｍｌ−０.５ｍｌ)の混合溶媒を加えて、８５℃の油浴で４５分間、加熱還流する。室温に戻し、濃縮してメタノールを留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過、濃縮後、得られた残渣をローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、３２７ｍｇ(収率７９％)の化合物(１１)を得る。
【００６６】
MS(FAB) m/z １２２９ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ３.３９, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００６７】
【化３５】

【００６８】
Ｂ．化合物(１１)(１００ｍｇ)を０.５Ｍ酢酸緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.５ｍｌの混合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)２０ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で８５分間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６２ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、６５分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して６５ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２５：７０：５)により精製を行い、５９ｍｇ(収率８８％)の化合物(１２)を得る。
【００６９】
MS(FAB) m/z ８１９ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ５.４０ (sextet-like, １H), ５.００ (dd, １H, J = ３.３ Hz, ９.０ Hz),４.９０ (d, １H, J = ３.９ Hz)
４.７３ (bs, １H), ４.５８ (d, １H, J = ３.３ Hz), ４.５３ (d, １H, J = ７.５ Hz), ４.２３ (dd, １H, J = ２.１ Hz, ６.３ Hz), ４.０９ (d, １H, J = ５.７ Hz), ４.０２ (dq, １H, J = ６.３ Hz, ９.３ Hz), ３.５３ (m, １H), ３.３３(s, ３H), ３.２０ (dd, １H, J = ７.２ Hz, １０.２ Hz), ３.０５ (bt, １H, J = ６.６ Hz), ２.８１ (quintet, １H, J = ６.９ Hz), ２.６７ (qd, １H, J = ６.９ Hz, ３.３ Hz), ２.４８ (bt-like, １H), ２.３１ (d, １H, J = １４.４ Hz), ２.３２ (s, ６H), ２.２４-２.１４ (m, １H), ２.１３-２.００ (m, １H), １.９８-１.７６ (m, ４H), １.７３ (s, ３H), １.７０-１.５２ (m, ３H), １.４６ (s, ３H), １.３５ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.３１ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９-１.１９ (m, １２H), １.１３ (d, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (t, ３H, J = ７.５ Hz)
【００７０】
実施例１１
化合物(１３)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３６】

【００７１】
化合物(１１)(２７３ｍｇ)をテトラヒドロフラン１.９ｍｌに溶解させ、濃塩酸１.９ｍｌを加えた後、室温下１時間攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して２６２ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、１６２ｍｇ(収率７８％)の化合物(１３)を得る。
【００７２】
MS (FAB) m/z ９３７ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ２.８４, ２.８０ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００７３】
実施例１２
化合物(１５)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３７】

【００７４】
Ａ．塩化メチレン２ｍｌを窒素下、−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド３６μl及びトリフルオロ酢酸無水物３６μlを加える。化合物(１３)(１１７ｍｇ)のジクロロメタン２ｍｌ溶液をシリンジで加え、−７８℃で４５分間攪拌する。TLCで反応をモニター後、トリエチルアミン８９μlを加え２０分間攪拌する。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して１１３ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)により精製を行い、７６ｍｇ(収率６５％)の化合物(１４)を得る。
【００７５】
なお、本化合物(１４)の２位不斉炭素は、反応直後はエピメリ化していないが、メタノール存在下や有機塩基存在下で容易にエピメリ化し、またクロマト精製過程で２位の立体配置は完全にスクランブルすることが明らかになっている。
【００７６】
MS (FAB) m/z ９１３ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ２.８４, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【００７７】
【化３８】

【００７８】
Ｂ．化合物(１４)(７６ｍｇ)を０.５M酢酸緩衝液(pＨ４.５)１.７ｍｌとエタノール８.３ｍｌの混合液に溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon)１５ｍｇを加え、室温、水素雰囲気下で２時間４０分間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０.６３ｍｌを加え、さらに室温、水素雰囲気下、４０分間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水で薄め、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮して４５ｍｇの粗生成物を得る。ローバーカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝２５：７０：５)により精製を行い、３８ｍｇ(収率６９％)の化合物(１５)を得る。
【００７９】
MS (FAB) m/z ６５９ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ５.３６-５.２２ (m, ２H), ５.１２-５.００(m, ２H), ４.９３-４.９９ (m,１H), ４.８６-４.８０ (d, １H, J = ４.５ Hz), ４.７０ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.６３ (d, １H, J = ３.０ Hz), ４.５４-４.４５ (quartet-like, １H), ４.３９ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９１-３.７８ (quintet-like, ２H), ３.６８-３.４０ (m, ４H), ３.３８-３.２６ (bs, １H), ３.２６-３.１６ (m, ２H), ３.１５-３.０２ (m, １H), ２.８６-２.６６ (m, ２H), ２.５８-２.４４ (m, ２H), ２.２９, ２.２７ (two s, １２H), ２.２５-２.００ (m, ４H), １.９８- １.７５ (m, ２H), １.７５-１.５５ (m, ６H), １.６５, １.６４ (two s, ６H), １.５１, １.５０ (two s, ６H), １.４４ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.４０ (d, ３H, J = ７.５ Hz), １.３６-１.１８ (m, ２４H), １.００ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz)
【００８０】
実施例１３
化合物(７)から化合物(１９a)および(１９b)の製造
式(Ｉ)(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化３９】

【００８１】
Ａ．化合物(７)(３.００ｇ)をＤＭＦ３０ｍｌに溶かし、これに、水素化ナトリウム(６０％ in oil) ２０６ｍｇを加え、６０℃で２２時間攪拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルでうすめ、１０％リン酸水溶液で１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、食塩水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮、得られた残渣をローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、２.４３ｇ(収率８４％)の化合物(１６)を無色泡状物として得る。
【００８２】
MS (FAB) m/z １１４２ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ ３.３７, ２.９７ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.８０ (two s, ３H,３'-NMe)
【００８３】
【化４０】

【００８４】
Ｂ．化合物(１６)(２４７ｍｇ)をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却する。これに、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液０.２２ｍｌを加え、−４０℃で１０〜１５分間攪拌する。これに、カルボニルジイミダゾール１４３ｍｇをジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混液(２：３)に溶かした溶液を滴下して加え、室温で５時間攪拌する。反応終了後、反応液を氷冷し、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、２０２ｍｇ(収率７５％)の化合物(１７)を無色泡状物として得る。
【００８５】
MS (FAB) m/z １２１４ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ ３.３３, ２.９３ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'-NMe)
【００８６】
【化４１】

【００８７】
Ｃ．化合物(１７)(１.５０ｇ)をアセトニトリル１.５ｍｌと水１３.５ｍｌの混液に懸濁させ、これに、４-フェニルブチルアミン(９８％)１.００ｍｌを加え、３５℃で、５時間攪拌する。反応液を室温に戻し、酢酸エチルでうすめ、０.５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１)で精製し、化合物(１８)と化合物(１９)の混合物を１.５２ｇ(収率９５％)、無色泡状物として得る。
【００８８】
【化４２】

【００８９】
Ｄ．化合物(１８)と化合物(１９)の混合物(１.５０ｇ)をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却する。これに、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Mテトラヒドロフラン溶液１.２ ｍｌを加え、同温下、１時間攪拌する。反応終了後、０.５Mリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。分液後、有機層を水、食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン：イソプロピルエーテル＝１：２→ベンゼン：イソプロピルエーテル：酢酸エチル＝１： ２：１)で分離精製し、１.０４ ｇの化合物(１９a)(収率６６％)と２３４ ｍｇの化合物(１９b)(収率１５％)をそれぞれ無色泡状物として得る。
【００９０】
化合物(１９a):
MS (FAB) m/z １３１７ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ ３.３５, ３.０１ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８３, ２.７９ (two s, ３H,３'-NMe)
【００９１】
化合物(１９b):
MS (FAB) m/z １３１７ (M+Na)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ ３.４０, ２.９６ (two s, ３H, ３"-OMe), ２.８５, ２.８１ (two s, ３H,３'-NMe)
【００９２】
実施例１４
化合物(１９a)から化合物(２０)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化４３】

【００９３】
化合物(１９a)(７００ｍｇ)を０.５M酢酸緩衝液(pＨ４.５)１１ｍｌとエタノール５５ｍｌの混合液に溶かし、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon) １４０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下、１時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液４.１ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、１時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、４５２ ｍｇの褐色泡状物を得る。これを酢酸エチルから結晶化し、３０８ｍｇの化合物(２０)(収率６３％)を白色結晶として得る。
【００９４】
MS (FAB) m/z ９０７ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ７.２９-７.２５ (m, ２H), ７.２０-７.１２ (m, ３H), ５.４３ (dd, １H, J = ９.３ Hz, ６.６ Hz), ４.９４ (dd, １H, J = ９.２ Hz, ３.５ Hz), ４.７８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.３８ (d, １H, J = ３.９ Hz), ４.３７ (d,１H, J = ７.２ Hz), ４.０４ (m, １H), ３.７９ (brs, １H), ３.６６ (dt, １H, J = １４.４ Hz, ７.５ Hz), ３.５２-３.４２ (m, ３H), ３.３０ (s, ３H), ３.２６ (dd, １H, J = ９.９ Hz, ７.２ Hz), ３.０２ (t, １H, J = ９.６ Hz), ２.８８-２.７２ (m, ２H), ２.６７-２.５５ (m, ２H), ２.５５-２.３９ (m, ２H), ２.３０ (s, ６H), ２.２５ (d, １H, J = １０.５ Hz), １.９６-１.７６ (m, ３H), １.７４-１.４６ (m, ９H), １.４４ (s, ３H), １.３０-１.２０ (three d's and two s's, １５H), １.１６ (t, ６H, J = ６.５ Hz),１.０６ (d, ３H, J = ６.６ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz).
【００９５】
実施例１５
化合物(７)から化合物(２２)の製造
(式中、Ｚ¹＝Ｚ²＝ベンジルオキシカルボニル)
【化４４】

【００９６】
Ａ．化合物(７)(５.４８g)をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、氷浴にて冷却する。濃塩酸３８ｍｌを加え、更にテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えて室温、３.５時間攪拌する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、４.３gの化合物(２１)を得る。
【００９７】
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ ２.８５, ２.８１ (two s, ３H, ３'-NMe)
【化４５】

【００９８】
Ｂ．化合物(２１)(４.３g)をエタノール２００ｍｌ及び０.２Ｍ 酢酸緩衝液４０ｍｌに溶解し、これに水酸化パラジウム(２０％ on carbon) ８６０ｍｇを加え、室温で、水素雰囲気下、４時間攪拌する。その後、３７％ホルムアルデヒド水溶液３６ｍｌを加え、さらに水素雰囲気下、室温で、２時間攪拌する。反応終了後、反応液を濾過し、濃縮する。これを水でうすめ、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロホルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、２.１５ｇ(収率：(７)から２工程の反応で７４％)の白色泡状物の化合物(２２)を得る。
【００９９】
MS (FAB) m/z ６１８ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ５.２３ (dd, １H, J = ４.２ Hz, ９.０ Hz), ４.８３ (d, １H, J = ２.４ Hz), ４.８８-４.７６ (m, １H), ４.５６ (d, １H, J = ４.２ Hz), ４.４４ (d, １H, J = ９.９ Hz), ４.３７ (d, １H, J = ７.２ Hz), ３.９９ (bs, １H), ３.９３ (dd, １H, J = ３.９ Hz, １０.５ Hz), ３.９０ (d, １H, J = ２.４ Hz), ３.７４-３.６０ (m, １H), ３.３１ (dd, １H, J = １０.５ Hz, ７.５ Hz), ２.７４ (dq, １H, J = ９.９ Hz, ６.６ Hz), ２.６５-２.４６ (m, ２H), ２.２８ (s, ６H), １.９２ (dd, １H, J = １０.８ Hz, １４.４ Hz), １.８２-１.６４ (m, ４H), １.４９ (d, ３H, J = ５.７ Hz), １.５-１.３ (m, ２H), １.４０ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２８ (d, ３H, J = ６.０ Hz), １.２７ (s, ３H), １.２４ (s, ３H), ０.９８-０.８９ (m, ６H)
【０１００】
実施例１６
化合物(２５)の製造
(式中、Ａc＝アセチル)
【化４６】

【０１０１】
Ａ．化合物(２２)(１.０ｇ)をジクロロメタン：アセトン＝１：１の混合溶媒４０ｍｌに溶解し、氷冷下、無水酢酸０.２２ｍｌを加えた後、室温で３時間攪拌する。反応完結後、反応液を濃縮し５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮し、白色泡状の化合物(２３)を粗生成物として１.０８g得る。
【０１０２】
MS (FAB) m/z ６６０ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ５.２０ (dd, １H, J = ４.８ Hz, ８.１ Hz), ４.９６-４.８３ (m, １H), ４.７９ (dd, １H, J = ７.８ Hz, １０.５ Hz), ４.５８ (d, １H, J = ９.０ Hz), ４.５５ (d, １H, J = ７.８ Hz), ４.３７ (bs, １H), ３.９５ (d, １H, J = ９.６ Hz), ３.９１ (d, １H, J = ２.１ Hz), ３.７２-３.５８ (m, １H), ２.８０ (ddd, １H, J = １２.３ Hz, １０.８ Hz, ４.２ Hz), ２.７２ (qd,１H, J = ６.１ Hz, J = １５.３ Hz), ２.５８ (qd, １H, J = ７.２ Hz, J =９.０ Hz), ２.２５ (s, ６H), ２.１１ (s, ３H), １.９３-１.５４ (m, ６H), １.４４ (d, ３H, J = ６.０ Hz), １.３８ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ６.９ Hz), １.２９ (s, ３H), １.３１-１.２４ (d, ３H), １.２０ (s, ３H), １.５-１.１８ (m, １H), ０.９４ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.８７ (d, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０３】
【化４７】

【０１０４】
Ｂ．p-ニトロフェニル酢酸(２.９３ｇ)及び塩化チオニル(１.５ｍｌ)にDMF(０.１２５ｍｌ)を添加し、８０℃油浴状で１５分間加熱する。室温に戻し、ベンゼン３０ｍｌを加え、減圧濃縮して過剰の塩化チオニルを留去する。濃縮残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し氷冷する。化合物(２３)(１.０８g)及びピリジン(１.３１ｍｌ)を溶解させたジクロロメタン溶液２０ｍｌを別途調整し、滴下ロートに入れて、先の反応溶液の中へゆっくり滴下する。滴下ロートはジクロロメタン２０ｍｌで洗い込み、その洗液も反応液中へ加える。氷冷下で５.５時間攪拌、さらに室温下で１時間２０分間攪拌する。５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和する。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。得られた残渣を、ローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロフルム：トリエチルアミン＝７５：２０：５→２５：７０：５)で精製し、化合物(２４)７８９ｍｇ(収率５９％)を得る。
【０１０５】
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ８.２２ (d, ２H, J = ８.７ Hz), ７.５２ (d, ２H, J = ９.０ Hz), ５.４２ (dd, １H, J = ７.５ Hz, ３.０ Hz), ５.２１ (m, １H), ５.０７ (d, １H, J = ５.１ Hz), ４.９９ (dd, １H, J = ４.２ Hz, ８.４ Hz), ４.７６ (dd, １H, J = １０.８ Hz, ７.５ Hz), ４.１６ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.８２ (s, ２H), ３.５３ (d, １H, J = ４.５ Hz), ３.３０ (m, １H), ２.８７ (bs,１H), ２.７６-２.５２ (m, ３H), ２.２５ (s, ６H), ２.２-２.１ (m, １H),２.０８ (s, ３H), １.９-１.５６ (m, ６H), １.４３ (s, ３H), １.３０ ( two d, ６H), １.２０ (s, ３H), １.１９ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.０５ (d, ３H, J = ７.２ Hz), ０.９７ (t, ３H, J = ７.５ Hz), ０.９２ (d, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０６】
【化４８】

【０１０７】
Ｃ．化合物(２４)(７７９ｍｇ)をメタノール２ｍｌに溶解し、７０℃油浴上で加熱還流する。１時間後、室温に戻し、濃縮する。残渣をローバカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン：クロロフルム：トリエチルアミン＝７０：２５：５)で精製し、化合物(２５)(５８３ｍｇ)を得る。収率７９％。
【０１０８】
MS (FAB) m/z ７８１ (M+H)
¹H-NMR (３００MHz, CDCl₃):
δ８.１９ (d, ２H, J = ９.０ Hz), ７.５１ (d, ２H, J = ８.７ Hz), ５.４８ (dd, １H, J = １.８ Hz, ８.１ Hz), ５.２０ (sextet, １H, J = ５.４ Hz), ５.０５ (dd, １H, J = ３.９ Hz, ８.７ Hz), ４.９３ (d, １H, J = ６.６ Hz), ４.１５ (d, １H, J = ７.５ Hz), ３.８２ (s, ２H), ３.６９ (d, １H, J = ３.６ Hz), ３.５５ (bs, １H), ３.５-３.３５ (m, ２H), ３.２２ (dd, １H, J = ７.２ Hz, １０.２ Hz), ２.７８-２.６２ (m, ２H), ２.３７ (ddd, １H, J = １２.３ Hz, １０.２ Hz, ３.９ Hz), ２.２６ (s, ６H), ２.０６-１.９２ (m, １H), １.８４-１.５８ (m, ６H), １.３９ (s, ３H), １.３７ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.３３ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.２３ (s, ３H), １.２１ (d, ３H, J = ６.３ Hz), １.０８ (d, ３H, J = ７.２ Hz), １.０１ (d, ３H, J = ６.９ Hz), ０.９４ (t, ３H, J = ７.２ Hz)
【０１０９】
抗菌活性の測定
実施例９の化合物(１０)につき、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μg/ml）を日本化学療法学会標準法に基づき、寒天平板希釈法によって測定した。ただし、培地は感受性ディスク培地を用い、接種菌量は約１０⁶cfu/mlの１白金耳を接種した。
【０１１０】
【化４９】

【０１１１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to erythromycin derivatives which are macrolide antibiotics. More specifically, the present invention relates to an erythromycin derivative which is a novel dilactone type macrolide having two ester bonds in the ring.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Erythromycin is the first macrolide antibiotic isolated from the culture of Streptomyces erythreusk, an actinomycete isolated from Philippine soil in 1952. It exhibits strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria, especially the penicillin-resistant staphylococci at that time. Appearance and penicillin shock have made widespread use of erythromycin.
[0003]
Erythromycin is structurally a 14-membered ring macrolide having one ester bond in the ring. The erythromycin derivative of the present invention is a novel 15-membered ring macrolide having two ester bonds in the ring (hereinafter, the erythromycin derivative of the present invention is referred to as 8a-oxahomoerythromycin derivative). The compound of the present invention has never been synthesized by the conventional methodologies used for structural modification of erythromycin because its synthesis is extremely difficult.
[0004]
According to the method of the present invention, the 8a-oxahomoerythromycin derivative can be synthesized easily and in high yield by partially reconstructing the mother nucleus of erythromycin. Furthermore, 8a-oxahomoerythromycin derivatives were found to have antibacterial activity equivalent to that of erythromycin.
[0005]
In JP-A-47-8089, starting from erythromycin, it is different from the compound of the formula (II) of the present invention, but similar compound 8,9-seco-8-oxoerythromycin A-9-oic acid 6 , 9-lactone is obtained as a byproduct (Example 7 on page 4). However, the compound disclosed in JP-A-47-8089 is not a target compound and there is no description of the yield.
[Means for Solving the Problems]
[0006]
The first of the present invention is an 8a-oxahomoerythromycin derivative, which has been extremely difficult to synthesize from the conventional method used for structural modification of erythromycin.
Embedded image

(Where R¹= R²= OH or R¹And R²Together
Embedded image

(Where R^Five= (CH₂R) n-aryl, where n is an integer from 1 to 6);^Three= H, an acyl group, or an optionally substituted lower alkyl group, or an ether bond is formed with the ring member carbon at the 3-position; R^Four= H, an acyl group, or
Embedded image

Or forms C═O with the ring member carbon at position 3 (indicated by the dotted line); Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group), a salt thereof, a prodrug, or a hydrate thereof.
[0007]
The second aspect of the present invention is the formula (I ′) further defining the configuration of the formula (I):
Embedded image

Or a salt, prodrug, or hydrate thereof.
[0008]
The third aspect of the present invention is one step of the process for producing the compound of formula (I) of the present invention, and the transesterification reaction is applied to increase the number of ring members.
Embedded image

(Where R⁶Is H, an acyl group or a sulfonyl group, and Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group) and provides a process for producing a compound of formula (V).
[0009]
The fourth of the present invention is a part of the process for producing the compound of formula (I) of the present invention.
Reaction formula B:
Embedded image

(Where R⁶Is H, an acyl group or a sulfonyl group, and Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a method for producing a compound of the formula (III) by Me or an amino protecting group).
[0010]
The fifth aspect of the present invention is the main part of the process for producing the compound of formula (I) of the present invention.
Reaction formula C:
Embedded image

(Where R⁶Is H, an acyl group or a sulfonyl group; Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group) and provides a process for producing a compound of formula (V).
[0011]
The sixth to eighth aspects of the present invention are synthetic intermediates of the compound of the formula (I) of the present invention.
Formula (II):
Embedded image

(Where Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group), a compound of formula (III):
Embedded image

(Where R₆Is H, an acyl group or a sulfonyl group, and Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group) and a compound represented by the formula (V):
Embedded image

(Where Z¹Is a protecting group for H or a hydroxy group; Z²Is a protecting group for Me or an amino group).
[0012]
The ninth of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the above 8a-oxahomoerythromycin derivative.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The following formula (3) which is the starting material of the present invention:
Embedded image

A compound represented by (Z₁= Z₂= H) can be prepared according to the method described in Recueil, Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 94 (11), 236-238 (1975).
[0014]
R^ThreeExamples of the “acyl group” include carbamoyl, thiocarbamoyl, acetyl, p-methoxyphenylacetyl and the like.
R^ThreeExamples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, butyl and the like.
[0015]
R^FourAs the “acyl group”, phenylacetyl optionally having a substituent such as nitro, methoxy, phenyl, methylphenyl, chloro, for example, p-, m- or o-nitrophenylacetyl, p- M- or o-methoxyphenylacetyl, biphenylacetyl, α-methylbiphenylacetyl, p-, m- or o-chlorophenylacetyl, and the like.
[0016]
R^FiveThe “aryl” in the formula is phenyl, monocyclic or condensed heterocyclic compounds containing 1 to 3 nitrogen atoms, such as pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, sulfur atoms. Monocyclic heterocyclic compounds containing one, such as thienyl, monocyclic heterocyclic compounds containing one oxygen atom, such as furyl, and the like.
n is 1-6, preferably 1-4.
[0017]
R⁶As an example of the “acyl group” of^ThreeThe same thing as the "acyl group" of can be mentioned.
[0018]
Hydroxy protecting group (Z¹) Is described in, for example, “New Experimental Chemistry Course” Vol. 14, pp. 2497-2516. For example, methyl ether (desorbed with boron trichloride) is used as an ether type. ), Allyl ether (acid-catalyzed hydrolysis after isomerization to propenyl ether), benzyl ether (catalytic hydrogenolysis), triarylmethyl ether (elimination with acetic acid), etc., tetrahydropyranyl ether (acid catalyst) As ester-type products such as elimination by hydrolysis, acetate ester (elimination by base hydrolysis), formate ester (KHCO)_Three-H₂O-CH_ThreeElimination with OH) or trifluoroacetic acid (KHCO)_Three-CH_ThreeElimination with OH), chloroacetic acid ester (C₆H_FiveN-C₂H_FiveOH), methoxy and phenoxyacetate (NH_Three-CH_ThreeSubstituted acetates such as OH), benzoate and p-nitrobenzoate (eliminated by base hydrolysis), etc., ethoxycarbonyl (KOH-CH_ThreeOH), allyloxycarbonyl (Ni (CO) 4, Me₂CH₂CH₂Me₂), Phenylcarbamoyl (CH_ThreeONa-heat CH_ThreeOH), benzylthiocarbonyl (H₂O₂-CH_ThreeCO₂Nitrate (Na)₂Detached with S), sulfonic acid ester (Na-Hg-CH_ThreeNon-carboxylic acid esters such as OH) are used.
[0019]
Amino protecting group (Z²) And a desorption method thereof are described in, for example, “New Experimental Chemistry Course” Vol. 14, pp. 2555-2569. For example, as acyl type, formyl (HCl / CH_ThreeLower alkanoyl groups such as OH (eliminated with OH), acetyl (eliminated with acid or alkali), halo lower alkanoyl groups such as 2-chloropropionyl (eliminated with acid or alkali), benzoyl (eliminated with acid or alkali), etc. Arylcarbonyl groups, aryl lower alkanoyl groups such as phenylpropionyl (eliminated with acid or alkali), urethane type methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl (eliminated with HBr or HCl / AcOH), etc. Lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl (H₂/ Pd, HI or HBr, HCl / AcOH, etc.), 2- (p-biphenyl) isopropoxycarbonyl (AcOH / HCOOH, trifluoroacetic acid etc.) etc., aryl lower alkyloxycarbonyl groups, aralkyl type Benzyl (H₂/ Pd, Na / NH_ThreeDesorption), trityl (H₂Aryl lower alkyl groups such as / Pd) and azomethine type benzylidene (H₂Aryl lower alkylidene groups such as / Pd and HCl elimination) are used.
[0020]
In the above groups, “lower” is a group having 6 or less carbon atoms, and “aryl” group is a group containing 1 to 3 benzene nuclei. Since the “hydroxy protecting group” and “amino protecting group” as described above are to be removed at the end, the type is not critical.
[0021]
The term “substituted” in the case of “may be substituted” means having a substituent that does not adversely influence the reaction. Examples of such a substituent include lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyl. , Lower alkynyl, phenyl, halogen, hydroxy, nitro and the like.
[0022]
Salts include salts with acids and salts with bases. Physiologically acceptable salt means a salt that does not show significant toxicity at the dose and has no physical or chemical properties that make administration difficult. Among such salts, salts with acids include salts with inorganic acids (mineral acids) such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and carboxylic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and the like. Examples include salts with organic acids such as sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. Salts with bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, polyvalent metal salts such as aluminum salt and manganese salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexyl Organic amine salts such as amine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, tromethamine salts, morpholine salts, piperidine salts, procaine salts and caffeine salts are included. When a large number of carboxy groups are present, any number can be a salt.
[0023]
A prodrug is a derivative of a compound of the invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
[0024]
Since the compound of the present invention has a hydroxyl group, examples thereof include prodrugs such as acyl derivatives produced by reacting with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride. Particularly preferred acyl as a prodrug is -OCOC₂H_Five, -OCO (t-Bu), -OCOC₁₅H₃₁, -OCO (m-COONa-Ph), -OCOCH₂CH₂COONa, -OCOCH (NH₂) CH_Three, -OCOCH₂N (CH_Three)₂Etc.
[0025]
The compound of the present invention may have an amino group, and examples thereof include a prodrug such as an amide derivative produced by reacting with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride. Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCO (CH₂)₂₀CH_Three, -NHCOCH (NH₂) CH_ThreeEtc.
[0026]
An example of the synthesis route from the compound of formula (3) to the compound of formula (I) is shown below.
Embedded image

[0027]
By oxidizing the compound of formula (3) with an oxidizing agent such as PCC (pyridinium chlorochromate), only the compound of formula (II) can be obtained alone. BH_ThreeA mixture of compounds of formula (III) and formula (IV) is obtained by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent such as However, the compound of formula (IV) is converted into the compound of formula (III) by performing an inversion operation using methanesulfonyl chloride or the like. A transesterification reaction is then applied to the compound of formula (III) using a base such as NaH to obtain the compound of formula (V). The ring expansion reaction by transesterification for compounds of formula (III) is novel. When a compound of formula (V) is allowed to act on a nucleophile, a compound of formula (VI) is obtained. The protecting group is removed from the compound of formula (VI), the Me group is introduced into the amino group, and the compound of formula (I) (wherein R¹= R²= OH; R^Three= H; R^FourIs
Embedded image

Z¹Is H; Z²Is Me).
[0028]
Examples of the oxidizing agent include PCC, PDC, ozone, sodium periodate, potassium permanganate, ruthenium oxide, and osmium tetroxide. More preferred are PCC, PDC and ozone, and most preferred is PCC.
[0029]
Examples of the reducing agent include BH_Three, NaBH_Four, LiBH_Four, NaBH_ThreeCN, LiAlH_Four, LiAlH (OtBu)_Three, Zn (BH_Four)₂, L-Selectride, LiAl (OMe)_ThreeAnd diisobutylaluminum hydride. More preferably, BH_Three, NaBH_Four, LiBH_Four, NaBH_ThreeCN, most preferably BH_ThreeIt is.
[0030]
Examples of the base include NaH, NaN (SiMe_Three)₂, LiN (SiMe_Three)₂, KOBu⁺, KN (SiMe_Three)₂LiOMe, LDA, NaOMe, NaOEt, and the like. More preferably, NaH, NaN (SiMe_Three)₂, LiN (SiMe_Three)₂, LDA, most preferably NaH.
[0031]
Examples of the nucleophile are 1,4-bis (bromomagnesio) butane, 1,4-bis (chloromagnesio) butane, 1,4-bis (iodomagnesio) butane, 1,5- Bis (bromomagnesio) pentane, 1,5-bis (chloromagnesio) pentane, 1,5-bis (iodomagnesio) pentane, or the following halomagnesium salt, sodium salt, lithium salt or potassium salt: 3 -Bromomagnesio-n-propoxide, 3-chloromagnesio-n-propoxide, 3-iodomagnesio-n-propoxide, 4-bromomagnesio-n-butoxide, 4-chloromagnesio-n- Examples include butoxide or 4-iodomagnesio-n-butoxide.
[0032]
More preferably, 1,4-bis (bromomagnesio) butane, 1,4-bis (chloromagnesio) butane, 1,4-bis (iodomagnesio) butane, or the following halomagnesium salt or sodium salt Lithium salt or potassium salt: 3-bromomagnesio-n-propoxide, 3-chloromagnesio-n-propoxide, 3-iodomagnesio-n-propoxide.
[0033]
Most preferred are 1,4-bis (bromomagnesio) butane, 1,4-bis (chloromagnesio) butane and 1,4-bis (iodomagnesio) butane.
[0034]
Ring expansion reaction by transesterification with respect to the compound of formula (III), for example, compound (III) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen atmosphere, and a base such as sodium hydride is added under cooling, React. An acid is added to the reaction solution for neutralization, followed by extraction with a suitable solvent to obtain a compound of formula (V).
[0035]
The 8a-oxahomoerythromycin derivative of the present invention can be formulated as an antibiotic preparation in the same manner as known macrolide antibiotics.
[0036]
The 8a-oxahomoerythromycin derivatives of the present invention can be used in oral or parenteral pharmaceutical compositions such as tablets, capsules, powders, granules, solutions or suspensions, sublingual tablets or buccal agents, subcutaneous, muscle. It can be formulated as an internal or intravascular administration agent and a rectal administration agent. Moreover, as an external preparation for purulent diseases used in surgery, ophthalmology, dermatology, etc., it can be formulated into ointments, creams, external powders, sprays and the like. These preparations can be performed by techniques commonly used by those skilled in the art.
[0037]
To obtain the desired effect, the dosage can vary between about 100 to about 3000 mg / day. The specific dose is determined by the attending physician according to symptoms such as the patient's medical history, disease, and severity.
[0038]
【Example】
Example 1
Compound (2) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0039]
Compound (1) (18.0 g) is mixed with 18 ml of 1,4-dioxane, and 30.6 g of sodium bicarbonate is added to make a slurry. This is heated to 75 ° C., 41.4 g of benzyloxycarbonyl chloride is added dropwise and stirred at that temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is returned to room temperature, 0.68 ml of triethylamine is added, and the mixture is stirred for 1 hour. Thereafter, the reaction mixture is filtered, and the filtered residue is washed with a mixture of chloroform and hexane (1: 1), and the filtrate and washings are concentrated. The concentrated residue is heated to 70 ° C. under reduced pressure to distill off benzyl alcohol. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1) to obtain 20.6 g (yield 85%) of compound (2) as a colorless foam.
[0040]
MS (FAB) m / z 995 (M)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.38, 3.02 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.85, 2.81 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0041]
Example 2
Compound (3) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0042]
Compound (2) (18 g) is dissolved in 180 ml of tetrahydrofuran, and 5.0 g of potassium carbonate and 4.4 g of carbonyldiimidazole are added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is filtered and concentrated, and the concentrated residue is dissolved in ethyl acetate. This solution is washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give 20.5 g of residue. This residue and 3.74 ml of benzyl alcohol are dissolved in 180 ml of tetrahydrofuran, 940 mg of sodium hydride (60% oil) is added little by little, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, an ice-cooled 10% phosphoric acid aqueous solution is added under ice cooling, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with 10% aqueous phosphoric acid solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 4: 1 → 2: 1), and 16.45 g (yield 81%) of compound (3) was a colorless foam. Get as.
[0043]
MS (FAB) m / z 1129 (M)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.36, 2.94 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0044]
Example 3
Compound (4) by oxidation of Compound (3) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
See Reaction Formula C
Embedded image

[0045]
47.8 g of PCC (pyridinium chlorochromate) (98%) and 57 g of celite are mixed well and suspended in 350 ml of dichloroethane. A dichloroethane solution of compound (3) (24.38 g) is added dropwise thereto, and the mixture is stirred at 50 to 55 ° C. for 8 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The filtrate is concentrated, purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and crystallized from methanol to obtain 10.6 g (yield 42%) of compound (4) as white crystals.
[0046]
mp 170-171 ° C (MeOH)
MS (FAB) m / z 1184 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.37, 2.96 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.84, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0047]
Example 4
Compounds (5) and (6) by reduction of compound (4) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
See Reaction Formula B
Embedded image

[0048]
Compound (4) (10.6 g) is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and 91.3 ml of a 1.0M tetrahydrofuran solution of borane is added dropwise under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is diluted with 250 ml of ethyl acetate, 250 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added dropwise, and the mixture is stirred for 30 minutes under ice cooling. This is further diluted with ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separated. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) using a rover column, and 3.32 g of compound (5) (yield 31%) and 6.82 g of compound ( 6) (64% yield) are obtained as white crystals, respectively.
[0049]
Compound (5): mp 133-134 ° C. (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m / z 1186 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.39, 2.86 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.81, 2.76 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0050]
Compound (6): mp 201-203 ° C. (n-hexane, EtOAc)
MS (FAB) m / z 1186 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.38, 2.87 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.78 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0051]
Example 5
Compound (7) (Z) by ring expansion of Compound (6)¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
See Reaction Schemes A and C
Embedded image

Compound (6) (2.0 g) is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath. To this, 103 mg of sodium hydride (60% oil) is added and stirred for 2 hours under ice cooling. The reaction mixture is neutralized with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. Washed with dilute hydrochloric acid, 5% sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and dried under reduced pressure to obtain 2.14 g of a crude product. Purification by silica gel chromatography gives 1.78 g (yield 89%) of compound (7) as a white solid.
[0052]
MS (FAB) m / z 1186 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.38, 2.98 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.80 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0053]
Example 6
Compound (6) of Compound (5) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
See Reaction Formula B
Embedded image

[0054]
Compound (5) (2.0 g) is dissolved in 20 ml of dichloromethane under a nitrogen atmosphere and cooled to −40 ° C. in a dry ice-acetone bath. Add 2.4 ml of triethylamine and 1.3 ml of methanesulfonyl chloride, and stir at −30 ° C. for 1 hour and 50 minutes. Ethyl acetate and water are added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer is washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration, and drying under reduced pressure yield 2.48 g of mesylated product. 2.48 g of this mesylated product is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran-water (4: 1) and stirred in a 75 ° C. oil bath for 2 hours and 40 minutes. After confirming the disappearance of the mesylated product by TLC, the reaction solution is concentrated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer is washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration, and drying under reduced pressure give 2.3 g of crude product. Purification by silica gel chromatography gives 1.46 g (yield 73%) of compound (6) as a white foam solid.
[0055]
Example 7
Compound (8) by decyclic carbonate of Compound (7) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0056]
Compound (7) (100 mg) was dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere and cooled to −78 ° C. in a dry ice-acetone bath. To this, 975 μl of a tetrahydrofuran solution (0.44 M) of 1,4-bis (bromomagnesio) butane prepared separately from 1,4-dibromobutane and magnesium was slowly added dropwise and stirred at −78 ° C. for 2 hours and 50 minutes. . After confirming disappearance of the raw materials by TLC, 10% hydrochloric acid and ethyl acetate are added and stirred in an ice bath for 20 minutes. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and vacuum drying yield 120 mg of crude product. Purification by silica gel chromatography gives 64 mg (yield 65%) of white solid compound (8).
[0057]
MS (FAB) m / z 1160 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.37, 2.95 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0058]
Example 8
Production of Compound (9) by Deprotection Group of Compound (7)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0059]
Compound (7) (2.00 g) was dissolved in a mixture of 36 ml of 0.5 M acetate buffer (pH 4.5) and 180 ml of ethanol, 400 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) was added thereto, and hydrogenated at room temperature. Stir for 1.5 hours under atmosphere. Thereafter, 13 ml of 37% aqueous formaldehyde solution is added, and the mixture is further stirred at room temperature for 50 minutes in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate and concentrating, the resulting residue is dissolved in acetone and concentrated again. The obtained residue is dissolved in 5 ml of acetone, and 7.5 ml of water is slowly added dropwise thereto, and then stirred at room temperature for 20 to 30 minutes. After the crystals are precipitated, they are left in a refrigerator for 3 days, and the crystals are collected by filtration. The obtained crystals are washed with a mixture of acetone and water (1: 2) to obtain 1.25 g of compound (9) (yield 94%) as white crystals.
[0060]
mp 207-208 ° C (H₂O, acetone)
MS (FAB) m / z 776 (M + H)
¹H-NMR (600MHz, CDCl_Three):
δ (ppm) 5.29 (sextet, 1H, J = 5.8 Hz), 5.02 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 3.3 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.31 (t, 1H, J = 4 .2 Hz), 4.04 (dq, 1H, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 3.56 (ddq, 1H, J = 10.8 Hz, 1.4 Hz, 6.0 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 3. 04 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.71 (quintet, 1H, J = 6.6 Hz), 2.67 (qd, 1H, J = 6.9 Hz, 4.5 Hz) , 2.50 (ddd, 1H, J = 12.0 Hz, 10.2 Hz, 3.6 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 2.29 (s, 6H ), 1.88 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.77 (dd, 1H, J = 14.7 Hz, 5.7 Hz), 1.72-1.66 (m , 3H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 4.8 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.36 (d, 3H , J = 6.6 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.30 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.25-1.23 (two d and s, 9H), 1.10 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.93 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
IR n_max (CHCl_Three3430, 2970, 2932, 1801, 1732, 1456, 1378, 1318 cm^-1
[0061]
Example 9
Production of Compound (10) by Deprotecting Group of Compound (8)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0062]
Compound (8) (100 mg) was dissolved in a mixture of 1.75 ml of 0.5 M acetic acid buffer (pH 4.5) and 8.8 ml of ethanol, and 20 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) was added thereto, and at room temperature. Stir for 1 hour under hydrogen atmosphere. Thereafter, 0.66 ml of 37% aqueous formaldehyde solution is added, and the mixture is further stirred for 1.5 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate and concentration, the residue obtained is purified by rover column chromatography (toluene: chloroform: triethylamine = 5: 4: 1) to give compound (10) as a colorless foam. This is dissolved in benzene and freeze-dried to obtain 63 mg (97% yield) of white powder.
[0063]
MS (FAB) m / z 750 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 5.27 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 9.8 Hz, 2.6 Hz), 4.42 ( d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 3 Hz), 4.02 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3 .51 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, 7. 2 Hz), 3.04 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.35 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.33 (s, 6H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.7-1.5 (m, 5H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.24-1.20 (four d and s, 15H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
IR n_max (CHCl_Three) 3532, 3438, 2968, 2932, 1718, 1454, 1378, 1325 cm^-1
[0064]
Example 10
Production of Compound (12) from Compound (7)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0065]
A. Compound (7) (400 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane, 0.2 ml of trichloroacetyl isocyanate (5 equivalents of compound (7)) is added, and the mixture is stirred at room temperature under a nitrogen stream for 45 minutes. After adding 3 ml of methanol to the reaction liquid and concentrating, a mixed solvent of methanol-water-triethylamine (10 ml-1 ml-0.5 ml) is added, and the mixture is heated to reflux in an oil bath at 85 ° C. for 45 minutes. After returning to room temperature and concentrating to distill off methanol, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added. Extract with ethyl acetate, wash the organic layer with saturated aqueous ammonium chloride and dry over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration, the resulting residue is purified by rover column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 327 mg (yield 79%) of compound (11).
[0066]
MS (FAB) m / z 1229 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.39, 2.96 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0067]
Embedded image

[0068]
B. Compound (11) (100 mg) was dissolved in a mixture of 1.7 ml of 0.5 M acetate buffer (pH 4.5) and 8.5 ml of ethanol, and 20 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) was added thereto. Stir for 85 minutes under hydrogen atmosphere. Thereafter, 0.62 ml of 37% aqueous formaldehyde solution is added, and the mixture is further stirred for 65 minutes at room temperature in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 65 mg of crude product. Purification is performed by rover column chromatography (toluene: chloroform: triethylamine = 25: 70: 5) to obtain 59 mg (yield 88%) of compound (12).
[0069]
MS (FAB) m / z 819 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 5.40 (sextet-like, 1H), 5.00 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 9.0 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 3.9 Hz)
4.73 (bs, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 6.3 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.02 (dq, 1H, J = 6.3 Hz, 9.3 Hz), 3 .53 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 10.2 Hz), 3.05 (bt, 1H, J = 6. 6 Hz), 2.81 (quintet, 1H, J = 6.9 Hz), 2.67 (qd, 1H, J = 6.9 Hz, 3.3 Hz), 2.48 (bt-like, 1H ), 2.31 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.32 (s, 6H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.29-1.19 (m, 12H), 1.13 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
[0070]
Example 11
Production of compound (13)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0071]
Compound (11) (273 mg) is dissolved in 1.9 ml of tetrahydrofuran, 1.9 ml of concentrated hydrochloric acid is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 262 mg of crude product. Purification is performed by rover column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 162 mg (yield 78%) of compound (13).
[0072]
MS (FAB) m / z 937 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ2.84, 2.80 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0073]
Example 12
Production of compound (15)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0074]
A. 2 ml of methylene chloride is cooled to −78 ° C. under nitrogen and 36 μl of dimethyl sulfoxide and 36 μl of trifluoroacetic anhydride are added. A solution of compound (13) (117 mg) in 2 ml of dichloromethane is added by syringe and stirred at −78 ° C. for 45 minutes. After monitoring the reaction with TLC, add 89 μl of triethylamine and stir for 20 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture is neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 113 mg of crude product. Purification is performed by rover column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 76 mg (yield 65%) of compound (14).
[0075]
Although the 2-position asymmetric carbon of this compound (14) is not epimerized immediately after the reaction, it is easily epimerized in the presence of methanol or an organic base, and the configuration at the 2-position is completely in the chromatographic purification process. It has become clear that it will scramble.
[0076]
MS (FAB) m / z 913 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ2.84, 2.81 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0077]
Embedded image

[0078]
B. Compound (14) (76 mg) was dissolved in a mixture of 1.7 ml of 0.5 M acetate buffer (pH 4.5) and 8.3 ml of ethanol, and 15 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) was added thereto. Stir for 2 hours 40 minutes under hydrogen atmosphere. Thereafter, 0.63 ml of 37% formaldehyde aqueous solution is added, and the mixture is further stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 40 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 45 mg of crude product. Purification is performed by rover column chromatography (toluene: chloroform: triethylamine = 25: 70: 5) to obtain 38 mg (yield 69%) of compound (15).
[0079]
MS (FAB) m / z 659 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 5.36-5.22 (m, 2H), 5.12-5.00 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.86-4.80 (d, 1H , J = 4.5 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.63 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.54-4.45 (quartet -like, 1H), 4.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.91-3.78 (quintet-like, 2H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.38-3.26 (bs, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 2H ), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.29, 2.27 (two s, 12H), 2.25-2.00 (m, 4H), 1.98- 1.75 ( m, 2H), 1.75-1.55 (m, 6H), 1.65, 1.64 (two s, 6H), 1.51, 1.50 (two s, 6H), 1.44 ( d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 1.36-1.18 (m, 24H), 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
[0080]
Example 13
Production of compounds (19a) and (19b) from compound (7)
Formula (I) (wherein Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0081]
A. Compound (7) (3.00 g) is dissolved in 30 ml of DMF, and 206 mg of sodium hydride (60% in oil) is added thereto, followed by stirring at 60 ° C. for 22 hours. After cooling to room temperature, it is diluted with ethyl acetate and washed once with 10% aqueous phosphoric acid solution, once with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with brine. The residue obtained after drying over anhydrous sodium sulfate and concentration was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) using a rover column, and 2.43 g (yield 84%) of the compound (16) was obtained. ) As a colorless foam.
[0082]
MS (FAB) m / z 1142 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.37, 2.97 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.80 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0083]
Embedded image

[0084]
B. Compound (16) (247 mg) is dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and cooled to −40 ° C. To this, 0.22 ml of a 1.0 M tetrahydrofuran solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide is added and stirred at −40 ° C. for 10-15 minutes. A solution prepared by dissolving 143 mg of carbonyldiimidazole in a mixed solution of dimethylformamide and tetrahydrofuran (2: 3) is added dropwise thereto and stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is ice-cooled, 0.5 M aqueous sodium dihydrogen phosphate solution is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed 3 times with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 202 mg (yield 75%) of compound (17) as a colorless foam.
[0085]
MS (FAB) m / z 1214 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.33, 2.93 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0086]
Embedded image

[0087]
C. Compound (17) (1.50 g) was suspended in a mixture of 1.5 ml of acetonitrile and 13.5 ml of water, and 1.00 ml of 4-phenylbutylamine (98%) was added thereto, followed by stirring at 35 ° C. for 5 hours. To do. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed twice with 0.5 M aqueous sodium dihydrogen phosphate and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1), and 1.52 g (yield 95%) of a mixture of compound (18) and compound (19), colorless foam Obtain as a product.
[0088]
Embedded image

[0089]
D. A mixture (1.50 g) of compound (18) and compound (19) is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and cooled to -78 ° C. To this, 1.2 ml of 1.0M tetrahydrofuran solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide is added and stirred at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, 0.5M aqueous sodium dihydrogen phosphate solution is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After separation, the organic layer is washed once with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (benzene: isopropyl ether = 1: 2 → benzene: isopropyl ether: ethyl acetate = 1: 2: 1) using a rover column, and 1.04 g of the compound ( 19a) (66% yield) and 234 mg of compound (19b) (15% yield) are obtained as colorless foams, respectively.
[0090]
Compound (19a):
MS (FAB) m / z 1317 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.35, 3.01 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.83, 2.79 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0091]
Compound (19b):
MS (FAB) m / z 1317 (M + Na)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 3.40, 2.96 (two s, 3H, 3 "-OMe), 2.85, 2.81 (two s, 3H, 3'-NMe)
[0092]
Example 14
Production of Compound (20) from Compound (19a)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0093]
Compound (19a) (700 mg) was dissolved in a mixture of 11 ml of 0.5 M acetate buffer (pH 4.5) and 55 ml of ethanol, and 140 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) was added thereto, and at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir for 1 hour. Thereafter, 4.1 ml of a 37% formaldehyde aqueous solution is added, and the mixture is further stirred for 1 hour at room temperature under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (toluene: chloroform: triethylamine = 70: 25: 5) to obtain 452 mg of a brown foam. This is crystallized from ethyl acetate to give 308 mg of compound (20) (yield 63%) as white crystals.
[0094]
MS (FAB) m / z 907 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 5.43 (dd, 1H, J = 9.3 Hz, 6.6 Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 3.5 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.79 (brs, 1H), 3.66 (dt, 1H, J = 14.4 Hz, 7 .5 Hz), 3.52-3.42 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, 7.2 Hz), 3. 02 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.67-1.55 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.74-1.46 (m , 9H), 1.44 (s, 3H), 1.30-1.20 (three d's and two s's, 15H), 1.16 (t, 6H, J = 6.5 Hz), 1.06 ( d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
[0095]
Example 15
Production of compound (22) from compound (7)
(Where Z¹= Z²= Benzyloxycarbonyl)
Embedded image

[0096]
A. Compound (7) (5.48 g) is dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath. Add 38 ml of concentrated hydrochloric acid, add 15 ml of tetrahydrofuran, and stir at room temperature for 3.5 hours. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 4.3 g of compound (21).
[0097]
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 2.85, 2.81 (two s, 3H, 3'-NMe)
Embedded image

[0098]
B. Compound (21) (4.3 g) is dissolved in 200 ml of ethanol and 40 ml of 0.2 M acetic acid buffer, 860 mg of palladium hydroxide (20% on carbon) is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4 hours. . Thereafter, 36 ml of 37% aqueous formaldehyde solution is added, and the mixture is further stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution is filtered and concentrated. This is diluted with water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: chloroform: triethylamine = 70: 25: 5), and 2.15 g (yield: 74% in a two-step reaction from (7)) white foam. Compound (22) is obtained.
[0099]
MS (FAB) m / z 618 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 5.23 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 4.44 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.37 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3. 99 (bs, 1H), 3.93 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 10.5 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.74-3. 60 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 2.74 (dq, 1H, J = 9.9 Hz, 6.6 Hz), 2 .65-2.46 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.92 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 14.4 Hz), 1.82-1.64 ( m, 4H), 1.49 (d, 3H, J = 5.7 Hz), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 6H)
[0100]
Example 16
Production of compound (25)
(In the formula, Ac = acetyl)
Embedded image

[0101]
A. Compound (22) (1.0 g) is dissolved in 40 ml of a mixed solvent of dichloromethane: acetone = 1: 1, 0.22 ml of acetic anhydride is added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated and neutralized by adding 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Extraction with ethyl acetate is performed, and the organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain 1.08 g of white foamy compound (23) as a crude product.
[0102]
MS (FAB) m / z 660 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 5.20 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.1 Hz), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, 10 .5 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.37 (bs, 1H), 3.95 ( d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.91 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.80 (ddd, 1H, J = 12.3 Hz, 10.8 Hz, 4.2 Hz), 2.72 (qd, 1H, J = 6.1 Hz, J = 15.3 Hz), 2.58 (qd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 9.0 Hz), 2.25 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.93-1.54 (m, 6H), 1.44 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.38 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.29 (s, 3H) , 1.31-1.24 (d, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.5-1.18 (m, 1H), 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz ), 0.87 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
[0103]
Embedded image

[0104]
B. DMF (0.125 ml) is added to p-nitrophenylacetic acid (2.93 g) and thionyl chloride (1.5 ml) and heated in an 80 ° C. oil bath for 15 minutes. Return to room temperature, add 30 ml of benzene, and concentrate under reduced pressure to distill off excess thionyl chloride. The concentrated residue is dissolved in 40 ml of dichloromethane and cooled on ice. Separately, 20 ml of a dichloromethane solution in which compound (23) (1.08 g) and pyridine (1.31 ml) are dissolved is prepared, put into a dropping funnel, and slowly dropped into the previous reaction solution. The dropping funnel is washed with 20 ml of dichloromethane, and the washing solution is also added to the reaction solution. The mixture is stirred for 5.5 hours under ice-cooling and further for 1 hour and 20 minutes at room temperature. Neutralize by adding 5% aqueous sodium bicarbonate solution. Extraction is performed with ethyl acetate, and the organic layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography using a rover column (toluene: chloroflum: triethylamine = 75: 20: 5 → 25: 70: 5) to obtain 789 mg (yield 59%) of compound (24). .
[0105]
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 8.22 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 3.0 Hz), 5.21 (m, 1H), 5.07 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.99 (dd, 1H, J = 4.2 Hz, 8.4 Hz), 4 .76 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, 7.5 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.53 (d , 1H, J = 4.5 Hz), 3.30 (m, 1H), 2.87 (bs, 1H), 2.76-2.52 (m, 3H), 2.25 (s, 6H) , 2.2-2.1 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.9-1.56 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (two d, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 ( t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 7.2 Hz)
[0106]
Embedded image

[0107]
C. Compound (24) (779 mg) is dissolved in 2 ml of methanol and heated to reflux on a 70 ° C. oil bath. After 1 hour, return to room temperature and concentrate. The residue is purified by silica gel column chromatography (toluene: chloroflum: triethylamine = 70: 25: 5) using a rover column to obtain compound (25) (583 mg). Yield 79%.
[0108]
MS (FAB) m / z 781 (M + H)
¹H-NMR (300MHz, CDCl_Three):
δ 8.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.1) Hz), 5.20 (sextet, 1H, J = 5.4 Hz), 5.05 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.7 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.55 (bs, 1H), 3.5-3.35 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, 10.2 Hz), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.37 (ddd, 1H, J = 12.3 Hz, 10.2 Hz, 3.9 Hz), 2.26 (s, 6H), 2.06-1.92 (m, 1H) , 1.84-1.58 (m, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 7 .2 Hz), 1.23 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.01 ( d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
[0109]
Measurement of antibacterial activity
The minimum inhibitory concentration (MIC: μg / ml) of the compound (10) of Example 9 was measured by the agar plate dilution method based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. However, a sensitive disc medium is used as the medium, and the amount of inoculum is about 10⁶One platinum ear of cfu / ml was inoculated.
[0110]
Embedded image

[0111]

Claims (9)

式(Ｉ)：

(式中、Ｒ^１＝Ｒ^２＝ＯＨまたは、
Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、

(ここで、Ｒ^５＝(ＣＨ_２)n−アリールであり、nは１〜６の整数である)を形成し；
Ｒ^３＝Ｈ、アシル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であるか、または３位の環員炭素とエーテル結合を形成し；
Ｒ^４＝Ｈ、アシル基もしくは、

であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成し(点線で示す)；
Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。Formula (I):

(Wherein R ¹ = R ² = OH or
R ¹ and R ² together

Where R ⁵ = (CH ₂ ) n -aryl and n is an integer from 1 to 6;
R ³ = H, an acyl group, or an optionally substituted lower alkyl group, or form an ether bond with the ring member carbon at the 3-position;
R ⁴ = H, an acyl group, or

Or form C═O with the ring member carbon at position 3 (shown in dotted lines);
Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
In the compound represented, its salt, or their hydrates. 式(Ｉ')：

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｚ^１およびＺ^２は請求項１における定義と同じ意味であり；
Ｒ^４＝Ｈ、アシル基もしくは、

であるか、または３位の環員炭素とともにＣ＝Ｏを形成(点線で示す)する)
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。Formula (I ′):

Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , Z ¹ and Z ² have the same meaning as defined in claim 1;
R ⁴ = H, an acyl group, or

Or forms C═O with the ring member carbon at the 3-position (indicated by a dotted line)
In the compound represented, its salt, or their hydrates. 反応式Ａ：

(式中、Ｒ^６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法。Reaction formula A:

(Wherein R ⁶ is H, an acyl group, or a sulfonyl group;
Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
A process for producing a compound of formula (V) according to 反応式Ｂ：

(式中、Ｒ^６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
による、式(III)で示される化合物の製造方法。Reaction formula B:

(Wherein R ⁶ is H, an acyl group, or a sulfonyl group;
Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
A process for producing a compound of formula (III) according to 反応式Ｃ：

(式中、Ｒ^６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり、
Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)による、式(Ｖ)で示される化合物の製造方法。Reaction formula C:

(Wherein R ⁶ is H, an acyl group, or a sulfonyl group;
Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is a protecting group for Me or an amino group), and a method for producing a compound represented by the formula (V). 式(II)：

(式中、Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。Formula (II):

Wherein Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
A compound represented by 式(III)：

(式中、Ｒ^６は、Ｈ、アシル基、またはスルホニル基であり；
Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。Formula (III):

(Wherein R ⁶ is H, an acyl group, or a sulfonyl group;
Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
A compound represented by 式(Ｖ)：

(式中、Ｚ^１は、Ｈまたはヒドロキシ基の保護基であり；
Ｚ^２は、Ｍeまたはアミノ基の保護基である)
で示される化合物。Formula (V):

Wherein Z ¹ is H or a protecting group for a hydroxy group;
Z ² is Me or an amino-protecting group)
A compound represented by 請求項１または２に記載の８a-オキサホモエリスロマイシン誘導体を含む医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising the 8a-oxahomoerythromycin derivative according to claim 1 or 2.