KR20160086351A - 호흡기 질환의 치료를 위한 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

호흡기 질환의 치료를 위한 헤테로아릴 유도체 Download PDF

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엘레오노라 기디니
찰스 베이커-글렌
에르베 반 드 포엘
벤 휘태커
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Abstract

본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 식 (I)의 신규 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

호흡기 질환의 치료를 위한 헤테로아릴 유도체{HETEROARYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소 억제제이자 무스카린성 M3 수용체 길항제인 신규 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 상기 발명은 하기 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 유해(noxious) 입자 또는 가스들에 대한 비정상적인 폐 염증 반응과 관련된, 진행성이고(progressive), 완전히 가역적(reversible)이지 않은, 기류 제한(airflow limitation)을 특징으로 하는 호흡기 질병이다.
이러한 이유로, 기관지 이완(relaxation) 및 염증 반응 억제가, 호흡장애(dyspnea), 천명(wheezing), 가슴 조임(chest tightness), 기침 및 점액 분비와 같은 증상을 개선하고, 건강 상태를 개선하며, 악화를 감소시킬 수 있는 COPD의 치료에 대한 기계적(mechanistic) 접근법으로 나타난다.
오늘날, COPD를 위한 약물 요법 옵션은, 2개의 일반적인 계열로 나누어진다: 기관지 확장제, (β2-아드레날린성 수용체 효능제(adrenoceptor agonist), 항무스카린제 및 메틸잔틴(methylxanthines)) 및 항염증제 (글루코코르티코스테로이드 및 선택적(selective) 포스포디에스테라제-4(PDE4) 억제제).
기관지 확장 약물은 증상의 완화를 위한 치료의 현재 주축이다.
항콜린성 기관지 확장제로서, 무스카린성 M3 길항제의 효능은, COPD 환자에 있어서 기류를 좁게 하는 주요 가역적인 요소가, 몇몇 병리학적 상태에서 기관지의 원심성 신경절후 미주신경(postganglionic vagal efferent)에 의해 기도 평활근(airway smooth muscle)에 방출된 아세틸콜린(ACh)의 증가라는 사실에 기초한다. 따라서, 무스카린성 수용체에서 ACh의 작용을 길항하는(antagonize) 화합물은 기관지수축에 대응할 수 있고, 이에 따라 이들 환자에 있어서 폐 기능을 향상시킬 수 있다.
무스카린성 길항제는 무스카린성 수용체에서 ACh의 효과를 차단한다. 현재, 5개의 공지된 무스카린성 수용체 서브타입 (M1 - M5)이 있다; 인간 기도 평활근은 M1, M2 및 M3 수용체를 포함한다. M1 수용체는 부교감신경절(parasympathetic ganglia)을 통해 신경전달을 용이하게 하고, 인간 기도 내 점막하선(submucosal gland) 상에 약하게 발현된다. M2 수용체는 평활근 섬유 상에 위치한다. 몇몇 연구는 베타 효능제와 같은 화합물에 의해 아데닐일 시클라아제(adenylyl cyclase) 활성화를 원인으로 한 기도 평활근 이완의 억제를 매개하는 M2의 작은 역할을 제안했다. 추가로, 시냅스전(presynaptic) M2 수용체는 기도 평활근 및 점액 생성 세포에 나온(project) 절후 부교감 신경 상에서 발견되었다. 이들 시냅스전 M2 자가수용체는 자극될 때, ACh의 추가 방출을 억제하는, 음성되먹임기전(negative feedback mechanism)을 제공한다. 시냅스후(postsynaptic) M3 수용체는 호흡기도에서 평활근의 수축 및 점액 분비 모두를 매개하고 이들을 COPD의 증상 완화를 위한 주요 타겟으로 만드는 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 기도에서, 무스카린성 길항제의 주요 효과는 부교감신경계에서 ACh 유도 효과의 차단을 통한 기관지 확장 및 점액 분비의 감소이다.
무스카린성 수용체의 분포를 고려하면, 호흡기도의 외부에서 무스카린성 수용체에 결합하는 전신적으로 이용가능한 제제(agent)는 원치않는 부작용, 예를 들면 빈맥(tachycardia), 구강건조증(dry mouth), 요폐(urinary retention) 및 변비(constipation)를 초래할 잠재력을 가진다. 구강건조증은 M1 및 M3 수용체의 전신성 차단의 결과로서 항무스카린성 길항제의 사용과 관련된 가장 흔한 전신성 항콜린성 부작용인 반면, 가장 잠재적으로 심각한(serious) 전신성 효과는 심장 M2 수용체의 차단으로부터 나오는 빈맥이다.
COPD의 치료를 위해 승인된, 흡입성 항콜린성 항무스카린성 약물은, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®), 옥시트로피움 브로마이드(Oxivent®) 및 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®)를 포함한다. 이프라트로피움 및 옥시트로피움 모두는, 단기간 작용하는(short-acting) 제제이다. 대조적으로, 티오트로피움 브로마이드는, 건조 분말로서 1일-1회 투여를 위해 적합한 것으로 입증된, COPD를 위해 시판 중인 유일한 장기간 작용하는 항무스카린제(LAMA)이다. 몇몇 다른 새로운 LAMA가 COPD의 치료를 위해 새로 등록되었거나(아클리디니움 브로마이드 및 글리코피롤레이트 브로마이드를 포함), 현재 Ⅲ상 개발 중이다(유메클리디니움(umeclidinium)을 포함).
비록 기관지 확장제는 증상을 개선하기에 상당히 효과적임에도 불구하고, 이들은 근본적인 만성 염증 또는 기도 구조에서의 변화를 다루지 못한다.
항염증제로서 글루코코르티코스테로이드로의 표준 치료는 제한된 효능을 입증했다. 그러나, 현재 개발되는 항염증제 중, PDE4 억제제가, 이들의 cAMP 레벨을 높이는 능력을 통해, 다양한 염증 세포의 반응(response)을 약화시키는 데 효과적인 것으로 증명됐다.
PDE4는 호중구 및 T 세포 내에서 발현되는 주된 PDE이고, 이는 PDE4 억제제가 COPD에서 염증을 제어하는 데 효과적인 것임을 시사한다. 염증 세포 내 PDE4의 억제는 다양한 특정 반응들, 예를 들면 염증성 장 질환, 아토피 피부염, 건선(psoriasis) 및 류마티스 관절염 뿐만 아니라, 특정 태양의 천식 및 COPD를 모방한 동물 모델에서 문서로 입증된 효능을 가진 사이토카인 및 활성산소(reactive oxygen species)를 포함하는 친염증성 매개체(pro-inflammatory mediator)의 생성 및/또는 방출에 영향을 미친다.
선택적 PDE4 억제제, 로플루밀라스트(Daxas®)는 악화(exacerbation)의 히스토리 및 만성 기관지염과 관련된 COPD의 치료를 위한 승인된 포스포디에스테라제-4 억제제이다. 로플루밀라스트는 마우스 내 COPD의 흡연 모델에서 폐 염증 및 폐기종을 억제한다. COPD 환자에게서, 4주에 걸쳐 주어진 경구(oral) 로플루밀라스트는 객담 내 CXCL8 농도 및 호중구의 수(36% 까지)를 현저히 감소시킨다. 임상적 시험에서, 12개월에 걸쳐 주어진 로플루밀라스트(1일 1회 500 mg)는 COPD 환자의 폐 기능을 조금 개선시켰지만 악화를 저감하거나 삶의 질을 개선하는 데에는 거의 효과가 없었다. 보다 최근, 로플루밀라스트는, 빈번한 악화 및 점액 과다 분비를 갖는 중증 질환의 환자에게서 악화를 (약 15% 까지) 감소시키고, FEV 1을 (대략 50 mL까지) 현저히 개선시키는 것을 보여주었다. 로플루밀라스트는 살메테롤 또는 티오트로피움에 추가될 때 임상적 이점을 제공하고, 그래서 중증 질환을 가진 환자에게 부가적인 치료로서 사용될 수 있다.
그러나, PDE4 억제제의 임상적 유용성은, 최대 허용 도즈를 종종 제한하는, 두통, 메스꺼움 및 구토를 포함하는 기전 연관된 부작용의 발생에 의해 현재까지 손해를 입어왔다. 이 문제는 흡입성 전달 및 잠재적으로 보다 유리한 치료의 창(therapeutic window)을 가진 화합물을 디자인함에 의해 극복될 수 있었다.
기관지 이완 및 염증 반응 억제는 COPD의 치료에 대한 기계적 접근법을 나타내기 때문에, 선택적 PDE4 억제와 함께 무스카린성 M3 길항작용의 조합은, 하나의 분자 내에 기관지확장 및 항염증 특성을 모두 조합하여 새로운 계열의 약물에 이를 수 있고, 이는 COPD의 관리에 있어서 새로운 가능성을 열 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 전술된 요구를 처리한다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제 및 무스카린성 M3 수용체 길항제 모두로서 작용하는 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이들의 치료학적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화(deuterated) 유도체;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물(solvate)에 관한 것이고,
Figure pct00001
여기서
각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7 , -CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서,
R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11 , -CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나 이상의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서
R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
R3 및 R4는 다르거나 동일하고,
- H;
- (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
- (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬;
- (C1-C6) 할로알킬;
- (C3-C7) 시클로알킬;
- (C5-C7) 시클로알케닐;
- (C2-C6) 알케닐; 및
- (C2-C6) 알키닐
로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:
Figure pct00002
각각의 R5는, 존재하는 경우, CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
L1은:
- 결합(bond),
- -(CH2)p-,
- [3]-(CH2)p-O-[4]
- [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
- [3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
- [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
- [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및
- [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
로 이루어지는 리스트로부터 선택되고
여기서 [3] 및 [4]는, 각각 고리 W1 및 카보닐기에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서
R10은 상기 기재된 바와 같고,
p는 1 내지 4의 범위의 정수이고,
t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;
W1은 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌기로부터 선택되고;
W2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
L2는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고
L3은 결합(bond)이거나 또는 -(CH2)s-(여기서 s는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이며,
X는 N 및 [1]-N(R19)-CH<[2]로부터 선택되고, 여기서 [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2기 및 L3-C(O)OA기에 X기의 부착 지점을 나타내고, 여기서 R19는 수소, (C1-C6) 알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는, W2가 페닐 고리인 경우에, R19는 선택적으로, 식 (t)(여기서 "
Figure pct00003
"는 분자의 나머지에 부착 지점을 나타냄)와 같이:
Figure pct00004
W2 및 연결하는 원자와 함께 축합 고리(condensed ring)를 형성하기 위해, X에 대하여 오쏘(ortho) 위치에서 W2에 연결된 (C1-C6) 알킬렌이며,
A는:
- -(CH2)s-NR16R17기(여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 수소 또는 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택됨); 및
- 하나의 N 헤테로원자 또는 NR18기(여기서 R18은 (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 선택됨)를 포함하는 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템;
으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 식 (IA)에 의해 나타내어지는 식 (I)의 화합물의 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드에 관한 것으로,
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, X, L3, A, m, n, 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 추가로 식 (I)의 화합물에 대응하는 듀테로화(deuterated) 유도체에 관한 것으로, 여기서 적어도 하나의 수소 원자가 대응하는 듀테륨(deuterium, 중수소) 원자에 의해 치환된다.
본 발명은 또한 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 미네랄 또는 유기산 잔기 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명 내에서 염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
통상의 기술자들은 많은 유기화합물이 용매와 함께 착체를 형성할 수 있고, 여기서 이들은 반응하거나, 침전 또는 결정화된다는 것을 잘 알 것이다. 이들 착체는 "용매화물(solvates)"로서 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 범위 내에는 식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 다형체(polymorphs) 및 결정형이 또한 포함된다.
이후 본 명세서에서, 본 발명의 임의의 태양에서 정의된, 식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물, 피리딘 고리 상의 대응하는 N-옥사이드, 거울상이성질체, 이들의 부분입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 및 이들의 다형체 또는 결정형(화학공정에서 기재된 중간체 화합물을 제외)을 "본 발명의 화합물"로서 칭한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법을 더 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 조합물로 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 약제로서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
특히, 다른 유효 성분(active ingredient)과 결합된 또는 단독의 본 발명의 화합물은 천식 및 COPD와 같은 기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 COPD의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 무스카린성 M3 수용체 길항작용과 함께 PDE4 활성의 억제가 바람직한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dosed inhaler) 또는 분무기(nebulizer) 및 특히 연무(soft mist) 분무기로부터 각각 선택될 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물을 포함하는 적절한 흡입 장치를 제공한다.
본 발명의 추가의 태양은, 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합된 약제학적 조성물 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
정의
용어 "할로겐 원자(halogen atoms)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 염소를 포함한다.
용어 "(C1-Cx) 알킬"은(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 알킬기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특정 알킬기는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸이다.
유사하게, 용어 "(C1-Cx)알킬렌"은, 2가의 (C1-Cx)알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 (C1-Cx)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "(C1-Cx)알콕시"는(여기서 x는 1보다 큰 정수임), 직쇄 및 분지된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 1 내지 x의 범위 내이다. 특정 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, i-부톡시 및 t-부톡시이다.
표현 "(C1-Cx)할로알킬"은 상기 정의된 "(C1-Cx)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가, 서로 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 대체된다.
상기 (C1-C6)할로알킬기의 예는, 이에 따라 할로겐화된, 폴리-할로겐화된 및 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 완전히(fully) 할로겐화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸기이다.
용어 "(C3-Cy)시클로알킬"은(여기서 y는 3 이상의 정수임), 3 내지 y개의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예들은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
표현 "(C3-Cy)시클로알킬카보닐"은 (C3-Cy)시클로알킬CO- 기를 나타내고, 여기서 "(C3-Cy)시클로알킬"기는 상기 정의된 의미를 가진다.
용어 "(C2-C6)알케닐"은, 시스 또는 트랜스 배열로, 직선 또는 분지된, 공액(conjugated) 또는 비공액의, 하나 이상의 이중 결합을 가진 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자의 수는 2 내지 6의 범위이다.
용어 "(C5-Cz)시클로알케닐"은(여기서 z는 5 이상의 정수임), 5 내지 z개의 고리 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "(C2-C6)알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 가진 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 원자 수는 2 내지 6의 범위이다.
표현 "(C5-C6) 헤테로아릴렌"은, 5 내지 6개의 고리 원자를 가지는 2가의 모노시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 (예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다. 적절한 (C5-C6) 헤테로아릴렌 시스템의 비제한적인 예는, 예를 들면, 임의의 적절한 위치에서의 티오펜디일, 푸란디일, 피롤디일, 피라졸디일, 이미다졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일, 이속사졸디일, 옥사졸디일, 이소티아졸디일, 티아졸디일, 피리딘디일 라디칼 등을 포함한다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가지는 모노 또는 비(bi)-시클릭 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족(aromatic)이다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 11개의 고리 원자를 가지는 모노 또는 비-시클릭 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 아릴 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 가지는 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예는, 예를 들면, 벤젠, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 푸란 유도된 라디칼 등을 포함한다.
적절한 아릴 또는 6개 이상의 고리 원자를 가지는 헤테로아릴 비시클릭 시스템의 예는, 나프탈렌, 비페닐렌, 테트라히드로나프탈렌, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조옥사졸, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조-옥사진 라디칼 등을 포함한다.
표현 "헤테로시클릭 고리 시스템"은, 5 내지 11개의 고리 원자(여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면 N, S 또는 O)임)를 가지는 (C3-C7) 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같이, 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화될 수 있는 선택적으로 치환된 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 고리 시스템을 나타내고, 정의 내에는 가교된(bridged) 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 고리 시스템이 포함된다.
"헤테로시클릭 고리 시스템"의 예는, 질소 원자 상에서 (C1-Cx) 알킬 또는 벤질에 의해 모두 선택적으로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퀴누클리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 디히드록시 스코핀(dehydroxy scopine) 라디칼에 의해 나타내어진다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 포스포디에스테라제 4(PDE4) 효소의 억제제 및 무스카린성 M3 수용체 길항제 모두로서 작용하는 화합물의 계열에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 유도체, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고,
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, X, L3, A, n, m 및 k는 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (I)의 화합물이 즉 탄소 원자 (1)에 의해 나타내어지는 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하고, 따라서 광학 입체이성질체로서 존재하는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따른 화합물들이 적어도 2개의 입체 중심을 가지고 이에 따라 이들은 적어도 4개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있음은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 2보다 많은 입체 중심을 가지는 경우, 이들은 2n개의 부분입체이성질체로서 존재할 것이다(여기서 n은 입체 중심의 수를 나타냄). 상기 모든 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)'의 화합물에 관한 것이고, 이것은 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00007
탄소 (1)에 대한 절대 배열(absolute configuration)은, 기의 우선 순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해, 탄소 (1)에서 절대 배열은 (S)이다. 상기 배열을 가지는 화합물은, 탄소 (1)에서 (R) 배열을 가지는 대응 화합물에 비하여 일반적으로 더 좋은 PDE4 활성을 나타낸다.
일 구현예에서, A가 하기에 정의된 바와 같은 식 (i)의 기인 경우, 식 (I)의 화합물은 적어도 4개의 부분입체이성질체 커플 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되며; X가 [1]-N(R19)-CH<[2]이고, [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2 및 카보닐기에 X기의 부착 지점을 나타내는 경우, 부분입체이성질체 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 각 커플은, X기의 탄소 원자에서의 입체 중심에서 대응하는 에피머(epimer)의 혼합물에 의해 이루어진다.
Figure pct00008
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id)의 화합물은 또한 단일 부분입체이성질체로서 얻어질 수 있고, 여기서 X가 [1]-N(R19)-CH<[2]이고, [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2 및 카보닐기에 X기의 부착 지점을 나타내는 경우, X의 탄소 원자에서의 입체 중심은 R 또는 S로서 정의된다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
일 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 상기 보고된 바와 같거나, 또는 이들의 단일 부분입체이성질체로서 제공된다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하 및 이상에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 식 (IA), (IB), (IC), (ID), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (I)'의 화합물에 적용할 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드인, 식 (IA)의 화합물, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하고:
Figure pct00009
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, A, X, L3, m, n, 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, k는 2이고, R5는 할로겐 원자이다. 추가의 바람직한 구현예에서, R5는 피리딘 고리의 3번 및 5번 위치에서 2개의 염소 원자이다.
바람직한 일 구현예에서, R4는 (C1-C6) 할로알킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고, R3는 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타낸다:
Figure pct00010
추가의 바람직한 구현예에서, R4는 (C1-C6) 할로알킬이고, R3는 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3는 (C1-C6) 알킬이고, R4는 (C1-C6) 알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, X는 [1]-N(R19)-CH<[2]이고, 여기서 [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2기 및 L3-C(O)OA-기에 X기의 부착 지점을 나타내고, W2는 페닐 고리이고, R19는, 식 (t)와 같이:
Figure pct00011
W2와 함께 축합 고리(condensed ring)를 형성하기 위해, X에 대하여 오쏘 위치에서 W2에 연결된 (C1-C6) 알킬렌이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 위의 식 (t)에 따른 상기 축합 고리는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1일-2일이다.
바람직한 화합물의 군(group)은, 3번 및 5번에서 2개의 염소 원자로 치환된 4-피리디닐 고리인, 일반식 (IB)에 따른 화합물; 및 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이고,
Figure pct00012
여기서 R1, R2, R3, R4, A, L1, W1, L2, W2, X, L3, m 및 n은 식 (I)에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 화합물의 군(group)은, 하기에 나타낸 일반식 (IC)에 따른 화합물; 및 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
Figure pct00013
여기서 R1, R2, A, L1, W1, L2, W2, X, L3, m 및 n은, 식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
더 바람직한 화합물의 군(group)은, 하기에 나타낸 일반식 (ID)에 따른 화합물, 피리딘 고리 상에 대응하는 N-옥사이드, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이고:
Figure pct00014
여기서 R1, R2, A, L1, W1, L2, W2, X, L3, m 및 n은 식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, A는 식 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 기에 의해 나타내어지는 (b)기이고:
Figure pct00015
Figure pct00016
여기서
f = 1, 2 또는 3이고;
g = 1, 2 또는 3이다.
또 다른 구현예에서, A는 식 (ⅰ)의 기에 의해 나타내어지는 (b)기이다:
Figure pct00017
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기에 보고된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3S)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-플루오로-N-[[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시카보닐]아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-플루오로-N-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시카보닐]아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
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[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[3-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[3-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-메톡시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-티아졸-2-일-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-티아졸-2-일-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[(2-메톡시-3-피리딜)-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-시아노-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[3-(디플루오로메틸)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]-티오펜-3-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-3-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 6-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노) 메틸]피리딘-3-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]-푸란-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 6-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]피리딘-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]옥사졸-4-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-벤질-4-피페리딜)옥시]-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
[(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-플루오로-5-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-히드록시-2-메틸-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[2-(히드록시메틸)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]피라졸-1-일]아세테이트
[1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 1
[1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,6-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-메톡시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노) 메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,3-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
[(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 디히드로클로라이드의 에피머 혼합물 1
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 디히드로클로라이드의 에피머 혼합물 2
[1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1
[1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포르메이트 염
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(티오펜-2-일)--2-옥소-2-(R)-퀴누클리딘-3-일옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포르메이트 염
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2
[2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-벤질-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1의 단일 부분입체이성질체 1
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1의 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2의 단일 부분입체이성질체 1
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2의 단일 부분입체이성질체 2
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포름산 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 1
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 2
[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,6-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,3-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1;
[1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트.
용어 "단일 부분입체이성질체" 또는 "부분입체이성질체"는, 입체 중심에서 절대 배열이 결정되지 않은 단일 부분입체이성질체로서 단리되는 각 화합물의 화학명 근처에 기재된다. 예를 들면, 문장 "단일 부분입체이성질체"는, X (X가 [1]-N(R19)-CH<[2]인 경우)의 탄소 원자에서 입체 중심에서의 절대 배열이 결정되지 않은 단일 부분입체이성질체로서 단리되는 각 화합물의 화학명 근처에 기재된다. 유사하게, 용어 "부분입체이성질체"는, 상기 정의된 바와 같은, 식 (I)'의 화합물의 탄소 (1)에서의 입체 중심에서 절대 배열이 결정되지 않은 단일 부분입체이성질체로서 단리되는 각 화합물의 화학명 근처에 기재된다. 별표(asterisk) "*"는, 절대 배열은 부여되지 않으나 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체(enantiomer)로서 단리되는, 화학 구조식 내의 입체 중심 상에 도입된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
하기에 기재되고 다음 반응식에서 보고되는 제조 방법은, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 봐서는 안된다.
다음의 반응식에서, 식 I 내지 XXVI의 화합물에 대하여, 달리 나타내지 않는한, R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, X, A, n, m 및 k는 상기 정의된 바와 같다.
식 (I)의 화합물은 반응식 A, B 및 C에 보고된 일반적인 합성 경로에 따라, 또는 통상의 기술자가 용이하게 적용할 수 있도록 약간 변형된 과정에 따라서 및/또는 통상의 기술자가 쉽게 알 수 있는 약간 변형된 시약으로부터 출발하여 반응식 A, B 및 C와 동일한 과정에 따라 얻을 수 있다.
반응식 A
Figure pct00018
식 (Ie)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물로서, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태이고, 여기서 L1은 부존재하고(즉, L1은 (CH2)p이고, p는 0임), L2는 CH2이고, X는 N 원자인 화합물은 반응식 A에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 A에 나타낸 단일 단계들은 하위-반응식 S1 내지 S6으로 기재되어있다.
식 (Ⅶ)의 알데히드는, 실온(또는 주위 온도)과 같은 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU와 같은 커플링제의 존재 하에, DCM 또는 DMF와 같이 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅸ)의 카복실산과 식 (Ⅷ)의 알코올의 반응에 의해, 하위-반응식 (S3)에 따라 얻어질 수 있다.
식 (V)의 아민은, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃ 또는 40℃ 또는 50℃와 같은 적절한 온도에서, DMAP와 같은 선택적 촉매 및 촉매 수소화반응에 의해, 또는 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 같은 예시의 환원 조건 하에서, 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅶ)의 알데히드와 식 (Ⅵ)의 아민의 반응에 의해, 하위-반응식 (S2)에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ⅱ)의 클로로포르메이트는, 0℃ 또는 실온과 같은 적절한 온도에서, MeCN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅳ)의 알코올과 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 반응에 의해, 하위-반응식 S4에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ⅹ)의 카바모일 클로라이드는, 0℃ 또는 실온과 같은 적절한 온도에서, MeCN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅴ)의 아민과 트리클로로메틸 클로로포르메이트의 반응에 의해, 하위-반응식 S5에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ie)의 화합물은, 고온에서, 통상적으로 70℃ 내지 150℃ 사이 또는 마이크로파 조사에 의해서, THF 또는 피리딘 또는 CH3CN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅴ)의 아민과 식 (Ⅱ)의 클로로포르메이트의 반응에 의해, 하위-반응식 S1에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ie)의 화합물은 또한, 실온과 같은 적절한 온도에서, THF 또는 피리딘 또는 CHCl3과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅹ)의 카바모일 클로라이드와 식 (Ⅳ)의 알코올의 반응에 의해, 하위-반응식 S6에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ie)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물로서, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태이고, 여기서 L1은 부존재하고(즉, L1은 (CH2)p이고, p는 0임), L2는 CH2이고, X는 N 원자인 화합물은 또한 반응식 B에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 B
Figure pct00019
반응식 B에 나타낸 단일 단계들은 하위-반응식 S7 내지 S16으로 기재되어있다.
식 (IXX)의 알코올은, THF와 같은 용매 내에서, 식 (XX)의 에스터와 소듐 보로히드라이드와 같은 환원제의 반응에 의해, 하위-반응식 S16에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XVII)의 알데히드는, 실온 또는 50℃와 같은 고온에서, DCM과 같은 적절한 용매 내에서 또는 무용매(solvent free) 조건 하에서, Mn02와 같은 산화제와 식 (IXX)의 알코올의 산화에 의해, 하위-반응식 S15에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XIII)의 중간체는, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃ 또는 40℃와 같은 적절한 온도에서, NaB(OAc)3H와 같은 환원제 및 아세트산과 같은 산의 존재 하에, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (Ⅵ)의 아민과 식 (XVIII)의 알데히드의 반응에 의해, 하위-반응식 S14에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XIII)의 중간체는 또한, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃와 같은 적절한 온도에서, 디옥산 또는 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XIV)의 화합물과 HCl과 같은 산의 반응에 의해, 하위-반응식 S11에 따라 얻어질 수 있다.
중간체 (XIV)는, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃와 같은 적절한 온도에서, NaH와 같은 강염기의 존재 하에, DMF 또는 THF와 같은 적절한 비양자성(aprotic) 용매 내에서, 식 (XVI)의 브로마이드와 식 (XV)의 화합물의 알킬화에 의해, 하위-반응식 S12에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XVI)의 중간체는, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃와 같은 적절한 온도에서, DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XVII)의 화합물과 NBS 또는 브로민과 같은 브롬화제(brominating agent)의 반응에 의해, 하위-반응식 S13에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ⅱ)의 클로로포르메이트는, 0℃와 같은 적절한 온도에서, MeCN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (IV)의 알코올과 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (Ⅲ)의 반응에 의해, 하위-반응식 S10에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XII)의 중간체는, 고온에서, 통상적으로 70℃ 내지 150℃ 사이 또는 마이크로파 조사에 의해서, THF 또는 피리딘 또는 CH3CN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XIII)의 아민과 식 (Ⅱ)의 클로로포르메이트의 반응에 의해, 하위-반응식 S9에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XI)의 중간체는, 실온 또는 40℃와 같은 적절한 온도에서, 수산화 리튬과 같은 적절한 염기의 존재 하에, THF/MeOH/물과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서, 식 (XII)의 화합물의 가수분해에 의해, 하위-반응식 S8에 따라 얻어질 수 있다.
식 (Ie)의 화합물은, 실온(또는 주위 온도) 또는 40℃와 같은 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU와 같은 커플링제의 존재 하에, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 식 (VIII)의 알코올과 식 (XI)의 카복실산의 반응에 의해, 하위-반응식 S7에 따라 얻어질 수 있다.
식 (If)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물로서, 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태이고, 여기서 L1은 부존재하고(즉, L1은 (CH2)p이고, p는 0임), L2는 CH2이고, X는 [1]-N(R19)-CH<[2]기(여기서 R19는 수소, (C1-C6) 알킬 및 벤질로부터 선택되고, 여기서 [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2기 및 카보닐기에 X기의 부착 지점을 나타냄)인 화합물은 반응식 C에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00020
반응식 C에 나타낸 단일 단계들은 하위-반응식 S17 내지 S21로 기재되어있다.
식 (XXV)의 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 또는 식 (XXV)의 중간체는, 0℃ 또는 실온에서, NaOH와 같은 염기의 존재 하에, 디옥산/물과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XXVI)의 글리신 유도체와 디-tert-부틸 디카보네이트의 반응에 의해, 하위-반응식 S21에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XXIV)의 중간체는, 0℃ 또는 실온에서, N,N'-디시클로헥실카보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 탈수제 및 축합제의 존재 하에, THF와 같은 용매 내에서, 식 (IV)의 알코올과 식 (XXV)의 중간체의 반응에 의해, 하위-반응식 S20에 따라 얻어질 수 있다.
식 (XXI)의 중간체는, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃와 같은 적절한 온도에서, 디옥산 또는 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XXIV)의 중간체와 HCl과 같은 산의 반응에 의해, 하위-반응식 S19에 따라 얻어질 수 있다. 식 (XXI)의 중간체는, 이어지는 단계 (하위반응식 S17)에서 분리되지 않고 바로 사용될 수 있다.
식 (XXII)의 중간체는, 실온(또는 주위 온도) 또는 40℃와 같은 적절한 온도에서, EDC/DMAP 또는 HATU와 같은 커플링제의 존재 하에, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, 식 (VIII)의 알코올과 식 (XXIII)의 카복실산의 반응에 의해, 하위-반응식 S18에 따라 얻어질 수 있다.
식 (If)의 화합물은, 실온(또는 주위 온도) 또는 0℃ 또는 40℃ 또는 50℃와 같은 적절한 온도에서, DMAP와 같은 선택적 촉매 및 촉매 수소화반응에 의해, 또는 소듐 보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드 같은 예시의 환원 조건 하에서, (XXI)의 염을 사용하거나, 또는 아세트산과 같은 산의 존재 하에, DCM 또는 에탄올 또는 CH3CN과 같은 적절한 용매 내에서, 식 (XXII)의 중간체와 식 (XXI)의 중간체의 반응에 의해, 하위-반응식 S17에 따라 얻어질 수 있다.
기재된 공정은 특히, 본 발명의 임의의 원하는 화합물을 수득하도록, 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 변형(variant)을 통해, 적절히 조절될 수 있기 때문에 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 기재된 반응식에 포함되지 않은 합성 과정은 특정 화합물에 대하여 정확하게 기재된다.
상기 모두로부터, 임의의 기재된 기(group)들이 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명확할 것이다.
특히, 원하지 않는 부작용 및 부생성물을 생성할 수 있고, 식 Ⅱ 내지 XXVI의 화합물에 존재하는 작용기들은, 알킬화, 아실화, 커플링, 산화 또는 설포닐화가 일어나기 전에 적절히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호된 기들의 이어지는 탈보호는 상기 반응의 완결까지 이어질 수 있다.
본 발명에 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기(protecting group)"는 결합되어 있는 기의 작용을 보존하기 위해 조정된 보호하는 기를 나타낸다. 전형적으로 보호하는 기들은 아미노, 히드록시 또는 카복실 작용을 보존하기 위해 사용된다. 따라서, 적절한 보호기는, 예를 들면, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있다[일반적인 참고를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley, N.Y. 1999)를 참조].
마찬가지로, 예를 들면 카보닐, 히드록시 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는 유기 합성 화학에서 흔히 사용되는 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 및 이들의 구현예의 4-피리디닐 고리 상의 N-옥사이드는 문헌에서 이용할 수 있는 방법 및 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 CH2Cl2 또는 CHCl3 내에 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예를 용해시키고, 이어서 m-클로로 과산화벤조산(m-chloro perbenzoic acid, mCPBA)과 같은 산화제를 생성된 용액에 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 산화제들은 과산화수소, 과산화벤조산(perbenzoic acid) 및 과아세트산(peracetic acid)이다.
대안적으로, 특히 산화에 민감한 작용기를 포함하는 상기 화합물들에 대해, 대응하는 N-옥사이드들이 추가의 작용기가 도입되기 전에 산화 단계를 수행함에 의해 제조된다.
바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현에의 제조를 위한 공정은, 식 (Ⅷ)의 화합물의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드로부터 출발하여, 이에 따라 피리딘 고리 상의 N-옥사이드 형태로 식 (I)의 화합물 또는 이들의 구현예를 제조하도록 수행된다.
식 (I)의 화합물 또는 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드의 선택적인 염화(salification)는 임의의 유리(free) 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 전환시킴에 의해 수행될 수 있다. 이 경우 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 채용되는 공정 조건은 통상의 기술자의 보통의 지식 이내이다.
상술한 모든 것들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위한 임의의 변형을 포괄하는 상기 공정은, 상기 반응 조건을 구체적인 요구에 적합하도록, 예를 들면 경우에 따라 적절한 축합제(condensing agent), 용매 및 보호기를 선택함에 의해, 편리하게 변경될 수 있음은 통상의 기술자에게 명확하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier), 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재되어 있는 것들과 혼합한 본 발명의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally), 및 주입(infusion)), 흡입, 직장, 질내, 국소(topically), 국부(locally), 경피, 및 안구(ocular) 투여에 의해 수행될 수 있다. 다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 당업계에 공지된, 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분), 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 비제한적으로 포함하는 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤은 본 발명의 화합물을 투여함에 있어 또한 유리하다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 당업계에 공지된 적절한 부형제 및 물과 같이 당업계에 공지된 적절한 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다. 또한 다른 조제(preparation)도 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장투여용 좌약은 상기 화합물을 코코아 버터, 살리실산염(salicylates) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 부형제와 혼합시켜서 제조될 수 있다.
질내(vaginal) 투여용 제제는, 유효 성분에 더하여, 당업계에 공지된 상기 적절한 담체를 함유하는, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 비말(spray formula)의 형태일 수 있다.
국소투여를 위한 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 크림, 연고, 도찰제(liniments), 로션, 에멀젼, 현탁액, 젤, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이 및 점적제(drops)의 형태일 수 있다. 국소투여는 또한 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함하고, 건조 분말 흡입기, 가압 정량 도즈 흡입기 또는 분무기로부터 각각 선택될 수 있는 적절한 흡입 장치를 통해 투여될 수 있다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 공지된 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
히드로플루오로알칸과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 용액 또는 수용성, 알코올 또는 수성 알코올(hydroalcoholic) 매질 내 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 당업계에 공지된 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 Respimat®와 같은 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성화제(active agent) 단독 또는, 호흡기 질병의 치료에 현재 사용되고 있는 것들, 예를 들면, 베타2-효능제(agonist), 항무스카린제, 코르티코스테로이드, 미토겐-활성 단백질 키나아제(P38 MAP 키나아제) 억제제, 핵인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타(IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및 점액 조절제(mucus regulator)를 포함하는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 카모테롤(carmoterol), 빌란테롤(GSK-642444), 인다카테롤(indacaterol), 밀버테롤(milveterol), 아포모테롤(arformoterol), 포모테롤(formoterol), 살부타몰(salbutamol), 레발부테롤(levalbuterol), 터부탈린(terbutaline), AZD-3199, 올로다테롤(BI-1744-CL), 아베디테롤(LAS-100977), 밤부테롤(bambuterol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 프로카테롤(procaterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 레프로테롤(reproterol), 페노테롤(fenoterol) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2-효능제와 본 발명의 화합물의 조합물(combination)을 제공한다.
본 발명은 또한, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소니드, 부데소니드, GSK 685698, GSK 870086으로 이루어진 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 아클리디늄(aclidinium), 티오트로피움, 이프라트로피움, 트로스피움(trospium), 글리코피로늄 및 옥시트로피움 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트(apremilast), ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), BAY19-8004 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트(oglemilast), OX-914, 테토밀라스트(tetomilast), MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 세마피모드(semapimod), 탈마피모드(talmapimod), 피르페니돈(pirfenidone), PH-797804, GSK-725, 미노킨(minokine) 및 로스마피모드(losmapimod) 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나아제 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, AAT, ADC-7828, 아에리바(Aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바(respriva), AZD-9668, 제마이라(zemaira), AAT IV, PGX-100, 엘라핀(elafin), SPHD-400, 프롤라스틴 C 및 프롤라스틴 흡입물(inhaled)로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast) 및 프란루카스트(pranlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 이부프로펜(ibuprofen) 및 케토프로펜(ketoprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택된 NSAID와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한, INS-37217, 디쿠아포솔(diquafosol), 시베나데트(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 게피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점액 조절제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로, 복용량 간격의 빈도, 활용되는 특정 화합물, 효능, 독성학적 프로파일 및 화합물의 약물동역학적(pharmacokinetic) 프로파일을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 0.001 내지 1000 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.
흡입 경로에 의한 투여시, 본 발명의 화합물의 복용량은, 유리하게는 0.01 내지 20 mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/일 사이에 포함된다.
바람직하게는, 단독 또는 다른 유효 성분과 조합된 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 임의의 폐쇄성 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 PDE4 억제 또는 M3 길항작용이 필요한 임의의 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 질환의 예는, 알레르기성 질환 상태, 예를 들면, 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 봄철결막염(vernal conjunctivitis), 호산구육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 패혈쇼크(septic shock), 궤양성대장염(ulcerative colitis), 크론병, 심근(myocardium) 및 뇌의 재관류(reperfusion) 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크, 낭성 섬유증, 동맥재발협착증, 동맥경화증, 각화증(keratosis), 강직척추염(rheumatoid spondylitis), 골관절염, 열(pyresis), 당뇨병, 진폐증, 독소 및 알레르기 접촉성 습진(eczema), 아토피 습진, 지루습진, 단순 태선(lichen simplex), 일광화상(sunburn), 항문부위 소양증(pruritus), 원형탈모증(alopecia areata), 비대 흉터, 원판상 루프스홍반, 전신성 루프스홍반, 소포 및 넓은 영역 화농 피부증(pyodermias), 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름(acne rosacea), 베체트병(Behcet's disease), 아나필락시스 자색반 신장염(anaphylactoid purpura nephritis), 염증성 장질환, 백혈병, 다발성 경화증, 위장관질환, 자가면역 질환 등을 포함한다.
또한, 이들은 알츠하이머질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amylolaterosclerosis, ALS), 다계통위축증(multiple system atrophy, MSA), 정신분열증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크(Pick's) 질환, 우울증, 뇌졸중(stroke), 및 척수손상과 같은 신경계 및 정신계질환을 포함한다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
실시예
약어
DCC = N,N'-디시클로헥실카보디이미드; HOBt = 히드록시벤조트리아졸; HATU = (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시) 메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트; CDI = 카보닐디이미다졸; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드 EtOAc = 에틸 아세테이트; RT = 실온; THF = 테트라히드로푸란; DCM = 디클로로메탄; MeOH = 메틸 알코올; EtOH = 에틸 알코올; LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; TFA = 트리플루오로아세트산; LC-MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석기; NMR = 핵자기공명; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피; MPLC = 중간압 액체 크로마토그래피; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피.
일반적인 실험 상세
분석 방법
액체 크로마토그래피-질량 분석법
방법 1
LC-MS를, 3.5분 내 5-95% 아세토니트릴/물의 선형 기울기(각 이동상에서 0.1% 포름산과 함께) 및 2.0분 동안 95%에서 유지를 갖는 Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼(5 ㎛, 100 x 4.6 mm 플러스 가드(guard) 카트리지)을 사용하는, Micromass ZQ, 단일 4극자 질량 분석기와 연결된(coupled) Waters 2996 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서 수행하였다.
방법 2
LC-MS를, 처음에 0.5분 동안 5% 아세토니트릴/물(수용성 이동상 내 10mM 중탄산 암모늄과 함께)에서 유지되고, 이어서 3.5분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.5분 동안 95% 유지되는 Waters Xterra MS C18 컬럼(5 ㎛, 100 x 4.6 mm 플러스 가드 카트리지)을 사용하는, Micromass ZQ, 단일 4극자 질량 분석기와 연결된 Waters 2996 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters 2795 Alliance HT HPLC 상에서 수행하였다.
방법 3
UPLC-MS를, 4분 이내 1-99.9% 아세토니트릴/물의 선형 기울기(각 이동상에서 0.05% 포름산과 함께) 및 3.5분 동안; F=1 mL/분, 99.9%에서 유지를 갖는, Waters BEH 컬럼 C18(1.7 ㎛, 50 x 2.1mm)을 사용하는, Micromass ZQ, Acquity QDA 검출기 단일 4극자 질량 분석기와 연결된 AcquityPDA 검출기를 가진 UPLC Acquity 상에서 수행하였다.
방법 4
UPLC-MS를, Acquity UPLC CSH C18 1.7um 50x2.10 (Waters)를 사용하는, 전자분무이온화(ESI) 소스(source)와 함께 Waters XEVO-TQS, 삼중 4극자 질량분석기와 연결된 다이오드 어레이 검출기를 가지는 Waters UPLC H Class 상에서 수행하였다. 이동상 A는 포름산암모늄(Ammonium Formiate) 버퍼(pH 3에서 25 mM)로 구성되고, 이동상 B는 아세토니트릴 내 0.1% 포름산으로 구성된다. 유속은 0.35 mL/분이고, 기울기는 5.5분 동안 20%로부터 출발하여 80%까지의 이동상 B이고, 이어서 2분 동안 80%에서 등용매(isocratic) 단계를 수행했다. 질량 분석기는 양이온 및 음이온 모드 사이에서 전환 작동하였다(질량 범위 150-1000).
키랄 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성질체 분리는, Gilson Trilution 분취 HPLC 시스템 (322 펌프, 155 UV/VIS, GX281 액체 핸들러 및 분획 수집기)을 사용하는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해, 또는 Waters Thar Prep100 분취 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 변경자(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 (stack) 주입 모듈을 가지는 2767 액체 핸들러)에 의해 행해졌다. Waters 2767 액체 핸들러는 자동-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동하였다.
화합물의 분취 정제를 위해 사용된 컬럼은, 5 ㎛ 250 x 20 - 21.2 mm ID에서의 YMC Cellulose-C 또는 YMC Amylose-C, Phenomenex Lux Cellulose-4, Diacel Chiralpak IA/IB/IC이다.
적절한 등용매 방법은, 염기성 조건 또는 변경되지 않은 조건 하에, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 용매 시스템을 기반으로 하여 선택하였다.
사용된 표준 SFC 방법은 조절제(modifier), CO2, 100 mL/분, 120 바(Bar) 배압(backpressure), 40℃ 컬럼 온도이다. 사용된 표준 HPLC 방법은 조절제, 헵탄, 5 mL/분 및 실온이다.
염기성 조건 하에 사용된 조절제는 디에틸아민 (0.1% V/V)이다. 산성 조건 하에 사용된 조절제는 포름산 (0.1% V/V) 또는 트리플루오로아세트산 (0.1% V/V)이다.
SFC 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링하며 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, 일반적으로 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수거된 분획들은 SFC (Waters SQD를 가지는 Waters/Thar SFC 시스템)에 의해 분석되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
HPLC 정제 과정은 두 파장을 모니터링하는 Gilson Trilution 소프트웨어로 제어되었고, 일반적으로 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수거된 분획들은 HPLC (Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템)에 의해 분석되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
초임계 유체 크로마토그래피--질량 분석법 분석 조건
방법 5
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리(isocratic run)하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 6
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 25% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 7
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 45% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 8
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 9
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 10
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 11
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IB 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 12
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 13
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 14
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 45% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 15
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 16
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 17
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 18
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 23
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 24
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 25
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IB 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 26
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC cellulose 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 27
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 28
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 29
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 에탄올/CO2 (0.1% 디에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하는 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
키랄 HPLC - 분석 조건
방법 19
1 mL/분에서, 50% 이소-프로필 알코올/헵탄 (0.1% 디에틸아민과 함께)의 Chiralpak IA 컬럼을 사용하는 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템 상에서, 키랄 HPLC를 수행하였다.
방법 20
1 mL/분에서, 50% 테트라히드로푸란/헵탄 (0.1% 디에틸아민과 함께)의 Chiralpak IC 컬럼을 사용하는 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템 상에서, 키랄 HPLC를 수행하였다.
방법 21
1 mL/분에서, 50% 에탄올/헵탄 (0.1% 디에틸아민과 함께)의 Chiralpak IB 컬럼을 사용하는 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템 상에서, 키랄 HPLC를 수행하였다.
방법 22
1 mL/분에서, 30% 에탄올/ 70% 헵탄 (0.1% 디에틸아민과 함께)의 Chiralpak IB 컬럼을 사용하는 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템 상에서, 키랄 HPLC를 수행하였다.
NMR
1H 핵자기공명 (NMR) 분광법은, 달리 언급하지 않는 한, 실온 부근에서 지정된 용매를 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker 기기를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에서, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크의 명칭에 대해 통상의 약자를 사용하여, ppm(parts-per-million, 백만분율)으로 주어진다(예를 들면, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet; br, broad).
분취 역상 HPLC 조건
Waters Fractionlynx 분취(preparative) HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러), 또는 Gilson　Trilution　UV 유도(directed) 시스템과 같은 등가물(equivalent) HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC로 분취 HPLC 정제를 수행하였다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동한다.
화합물의 분취 정제에 사용되는 컬럼은, 10 ㎛ 19 x 150 mm에서 Waters Xbridge 페닐 또는 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna 페닐 헥실, 또는 Waters CSH 페닐 헥실, 19 x 150, 5 ㎛ 컬럼이었다.
적절한 집중(focused) 기울기를 산성 또는 염기성 조건 하의 아세토니트릴 및 메탄올 용매 시스템에 기초하여 선별하였다.
산성/염기성 조건 하에 사용된 조절제(modifier)는 각각 포름산 또는 트리플루오로아세트산 (0.1% V/V) 및 탄산수소암모늄 (10 mM)였다.
정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링을 통해 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, Fractionlynx를 사용하고, APi 상태 하에서 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때, 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수집된 분획은 LCMS (Waters SQD를 가진 Waters Acquity 시스템)로 분석하였다.
화합물 제조
출발 물질의 제조과정이 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차를 사용하여 당업계의 기술자가 쉽게 얻을 수 있는 것들이다. 화합물이 이전 실시예 또는 중간체와 "유사하게(analogously)" 또는 "마찬가지로(similarly)" 제조되었다고 언급된 경우, 반응 시간, 시약의 당량수 및 온도를 각각의 특정 반응에 대해 변형시킬 수 있으며, 상이한 워크업(work-up) 또는 정제 기술을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수도 있음이 이 기술분야의 숙련자에 의해 이해될 것이다.
플래시 크로마토그래피(Flash chromatography)란, 실리카겔 크로마토그래피를 나타내는 것이고, Isolera MPLC system (제조: Biotage); 미리 충전된(pre-packed) 실리카겔 카트리지 (공급: Biotage); 또는 통상의 유리 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 수행된다.
이어지는 방법에서, 각각의 출발(starting) 물질 이후, 화합물에 대한 참조 번호가 제공될 것이다. 이는 단지 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 제공된 것이다. 상기 출발 물질은 반드시 언급된 배치(batch)로부터 제조될 필요는 없다.
다음 실시예에 기재된 화합물 다수는 입체화학적으로 순수한 출발 물질, 예컨대, 95% 거울상이성질체 과잉률(enantiomeric excess, ee)로부터 제조되었다.
실시예 중 화합물의 입체 화학은, 표시되어 있는 경우, 그것은 이어지는 모든 반응 조건을 통하여 출발 물질의 분해된(resolved) 입체 중심(stereogenic center)에서 절대 배열이 유지된다는 가정에서 부여되었다.
일반식 (IE) 내 입체 중심 (2)에서 절대 배열이 결정되지 않은 단일 부분입체이성질체로서 분리(isolate)된 화합물은, 이들의 알려져 있지 않은 입체 중심에 대한 절대 배열의 화학명은 언급하지 않고, 이하에서 단일 부분입체이성질체로서 나타낸다.
중간체 1/A(I-1/A)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이 드
Figure pct00021
단계 1: ( R,S )-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올 (I-1/Aa)의 제조
3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (54 g, 331 mmol)을 아르곤 분위기 하에서, 건조 THF (480 mL) 내에 용해시키고, 드라이 아이스/아세톤 조(bath) 내에서 -78℃에서 냉각하였다. -78℃로 온도를 유지하면서 LHMDS 1N THF 용액 (331 mL, 331 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, -78℃로 온도를 유지하면서 건조(dry) THF (120 mL) 내 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (50 g, 301 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 상기 혼합물을 RT로 가온하였다.
상기 반응물을 얼음 및 물 (1L) 내에 붓고, 상기 혼합물을 다량의(copious) 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 내에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질(crude)을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 8시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켜 55 g의 표제 화합물을 얻었다(45% 수율). 모액(mother liquor) 용액을 40℃에서 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 내에 용해시키고, 200 mL의 물로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 40℃에서 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 CHCl3/헥산 내에서 결정화하고, 추가로 15 g의 표제 화합물을 얻었다(전체 수율 70%).
단계 2: ( R,S )-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/Ab)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (50 g, 152 mmol), (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산 (38.6 g, 168 mmol), DMAP (20.5 g, 168 mmol) 및 EDC (43.8 g, 229 mmol)를 DMF (300 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 이후, 물 (500 mL)을 첨가하고, 침전물이 발생할 때까지 상기 용액을 교반하였다. 고체를 여과하고, DCM (500 mL) 내에 용해시켰다. 유기 용액을 HCl 1N 수용액 (2x500 mL), NaHCO3 포화수용액 (500 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체 잔류물(residue)을 EtOH (300 mL) 내에서 초음파처리하고, 1시간 동안 분쇄(triturate) 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 40℃에서 진공 하에 건조시켜, 부분입체이성질체 혼합물로서, 79 g의 표제 화합물을 얻었다(99% 수율).
단계 3: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸) (R)-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (I-1/Ac)의 제조
(R,S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (부분입체이성질체 혼합물, 79 g, 146 mmol)를 CHCl3 (100 mL) 내에 용해시키고, MeOH (30 mL)를 지속적인 유백광(persistent opalescence)이 될 때까지 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 RT에서 정치하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, CHCl3/MeOH (70 mL/20 mL) 용매 시스템에 의해 재결정화하여 35 g의 원하는 화합물을 얻었다(수율 88%, ee 98%). 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 97/3; R t= 42.33 분;
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.04 (s, 2 H), 7.67 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 6.95 (dd, J=8.24, 1.92 Hz, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.14 (dd, J=10.44, 4.12 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.78 - 3.81 (m, 4 H), 3.55 (dd, J=13.73, 10.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.60, 4.26 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=7.14 Hz, 3 H).
단계 4: (S)-2-(3,5- 디클로로피리딘 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에탄올, (I-1/Ad)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸) (R)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로파노에이트 (30 g, 56 mmol)를 MeOH 내에 용해시키고, 톨루엔을 천천히 첨가하였다. 포타슘 tert-부톡사이드를 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 희석시키고, 수용성 혼합물을 CHCl3 (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CHCl3 (100 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 결정화하였다. 모액을 농축시키고, 유사한 방법으로 재결정화하여, 원하는 화합물의 제2 수확물(crop)을 얻었다. 총 16 g의 표제 화합물 (87% 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 95/5; R t= 58.03 분;
Figure pct00022
= +10.21 (c=0.506, 메탄올); 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.47 (s, 2 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 H), 6.87 (m, 2 H), 4.93 - 5.21 (m, 1 H), 4.50 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.44 (dd, J=12.79, 8.38 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=13.01, 5.51 Hz, 1 H). MS/ESI+ [MH] +: 328.19.
단계 5: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1-옥사이드 (I-1/A)의 제조
(S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (4 g, 12 mmol)을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 용액에 m-CPBA를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 1.72 g의 (S)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (41% 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석: Chiralcel OD 컬럼, 10 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 60/40; R t= 22.16 분;
Figure pct00023
= +68.91 (c = 0.253, 메탄올/CHCl3 1:1); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.15 (s, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 5.03 (dd, J=8.50, 5.32 Hz, 1 H), 3.75 - 3.98 (m, 6 H), 3.42 (dd, J=13.57, 8.56 Hz, 1 H), 3.19 (dd, J=13.51, 5.32 Hz, 1 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H); MS/ESI+ [MH] +: 344
중간체 1/O (I-1/O)
(R)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00024
I-1/A에 대하여 기재된 것과 유사하게, 단계 2에서 (S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산을 사용하여, (R)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드를 얻었다. 키랄 HPLC 분석: Lux Cellulose-1 컬럼, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm; 유량= 0.8 mL/분; 용리액= 헥산:이소프로판올 60/40; R t= 32.7 분;
Figure pct00025
= -70.04 (c = 0.25, 메탄올/CHCl3 1:1).
상기 조건 하에서 (S)-거울상이성질체(enantiomer)의 Rt는 27 분이다.
중간체 I-1/B, I-1/C, I-1/D, I-1/E, I-1/F
하기 표에 보고된 라세믹 알코올 중간체는 특허 출원 WO2009/018909에 기재되어 있거나 또는 3,4-디메톡시벤즈알데히드를 적절한 3,4-디알콕시벤즈알데히드로 치환하여, 상기 과정 (단지, 단계 1에 이어 단계 5)에 따라 얻어질 수 있다:
라세믹 알코올 중간체의 표
Figure pct00026
Figure pct00027
중간체 1/G (I-1/G)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(3-( 시클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00028
중간체 (I-1/G)는 특허 출원 WO2010/089107에 기재된 과정에 따라 얻을 수 있다.
중간체 1/H (I-1/H)
(S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히드록시에 틸)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00029
단계 1: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 히드록시페닐 )-2-히드록시에틸)피리딘 1- 옥사이드 (I-1/I)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (5 g, 11.90 mmol)를 100 mL의 37% HCl에 첨가하고, 약 3분 동안 실온에서 교반하여 노란색 용액을 얻었다.
추가로 3분 동안 교반한 후, 상기 용액을 물 (500 mL) 내 NaOH (48 g)의 용액에 부었다.
pH 1이 될 때까지 적색 용액에 1 M HCl을 첨가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 뜨거운 EtOH (50 mL)로 분쇄(triturate)하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜 2.4 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.84 (br. s., 1 H), 8.54 (s, 2 H), 7.03 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 6.98 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=8.16, 1.54 Hz, 1 H), 5.54 (br. s., 1 H), 4.78 (t, J=6.39 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.23, 8.38 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=13.23, 5.29 Hz, 1 H)
MS/ESI+ [MH] + :366
단계 2: (S)-3,5- 디클로로 -4-(2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메톡시페닐 )-2- 히드록시에틸 )피리딘 1- 옥사이드 (I-1/H)
(S)-3,5-디클로로-4-(2-(4-(디플루오로메톡시)-3-히드록시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (2 g, 5.46 mmol)를 DMF (16 mL) 내에 용해시키고, 이어서 K2CO3 (2 g, 14.47 mmol) 및 아이오도메탄 (1.72 g, 12.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 물에 붓고, 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.
1.98 g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.53 (s, 2 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.01 (t, J=75.00 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.94, 1.76 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=4.41 Hz, 1 H), 4.77 - 4.94 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.17 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=5.73 Hz, 1 H)
MS/ESI+ [MH] +:380
중간체 I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N
하기 표에 보고된 중간체, I-1/J, I-1/K, I-1/L, I-1/M, I-1/N은, 중간체 1/I와 적절한 알킬화제의 반응에 의해, 중간체 1/H에 대하여 상기 기재된 과정에 따라 얻어질 수 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
중간체 2
( R )- 퀴누클리딘 -3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (I-2)
Figure pct00032
아세토니트릴 (200 mL) 내 (R)-3-퀴누클리디놀 (2.5 g, 19.66 mmol)의 교반 용액에, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (3.06 mL, 25.57 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(4.39 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.29 (s, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.43 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.12 (m, 3 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.98 (m, J = 3.4 Hz, 1 H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.75-1.59 (m, 2 H).
중간체 62
Tert -부틸 2-(4- 포르밀피라졸 -1-일)아세테이트
Figure pct00033
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 내 1H-피라졸-4-카르발데히드 (0.5 g, 5.2 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드 (0.7 g, 6.25 mmol)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. Tert-부틸브로모아세테이트 (1.11 g, 5.72 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 수거하고, 물 이어서 식염수로 세척하고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을, 이소-헥산 내 15-100% 에틸 아세테이트로 용리하는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(0.678 g, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.89 (s, 1 H), 8.02-8.00 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H).
중간체 63
2-(4- 포르밀피라졸 -1-일)아세트산
Figure pct00034
디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 2-(4-포르밀피라졸-1-일)아세테이트 (0.67 g, 3.19 mmol)의 용액에, 디옥산 내 4N HCl 용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (0.41g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.21 (brs, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H). LCMS (방법 1): [MH-] = 1.64 분에 153.
중간체 3
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (I-3)
Figure pct00035
디클로로메탄 (20 mL) 내 5-포르밀-2-티오펜카복실산 (400 mg, 2.56 mmol)의 교반 용액에, (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 I-1/A (881 mg, 2.56 mmol) 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (156 mg, 1.28 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (983 mg, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을, DCM 내 0-100% EtOAc로 용리하는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (488 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.03-6.99 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.72 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.38 분에 482.
다음의 중간체들은, 적절한 카복실산 중간체와 적절한 알코올 중간체를 반응시키는 동일한 과정을 통해 합성되었다:
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
다음의 중간체들은, 이상에서 기재된 적절한 라세믹 혼합물의 SFC 정제에 의해 얻어졌다.
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체 10
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[(2-플루오로아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 (I-10)
Figure pct00041
디클로로메탄 (5 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (128 mg, 0.265 mmol)의 교반 용액에, 2-플루오로아닐린 (29 mg, 0.265 mmol) 이어서 빙초산 (0.015 mL, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (140 mg, 0.662 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응물을 켄치(quench)하고, 유기층을 식염수로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을, DCM 내 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (50 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.02-6.95 (m, 5 H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.71-6.65 (m, 2 H), 6.18 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1 H), 4.57-4.56 (m, 2 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.64 (dd, J = 9.6, 14.0 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 4.4, 14.0 Hz, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 4.08 분에 577.
다음의 중간체들은 동일한 과정을 통해 합성되었다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 1
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E1)
Figure pct00052
마이크로파 튜브를, [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 히드로클로라이드 (81 mg, 0.36 mmol) 및 무수(anhydrous) 아세토니트릴 (0.8 mL)로 충전하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 3분 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (1.5 mL) 내에 용해시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]-티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염을 얻었다(26 mg, 41%).
1H N MR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.59 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 3 H), 6.99-6.96 (m, 2 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.20 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1 H), 4.95-4.93 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1 H), 3.38-3.28 (m, 2 H), 2.97-2.91 (m, 3 H), 2.83-2.61 (m, 2 H), 2.18-2.16 (m, 1 H), 1.84-1.79 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 1 H), 1.50-1.37 (m, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.21 분에 730.
이하에 보고된 화합물들은, 실시예 1을 얻기 위한 이상에서 기재된 것과 유사한 과정에 따라 적절한 출발 물질로부터 출발하여 제조되었다. 단일 부분입체이성질체는 키랄 SFC 정제에 의해 얻어졌다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
중간체 29
3-(( 트리메틸실릴 ) 옥시 )아닐린 (I-29)
Figure pct00070
3-아미노페놀 (0.67 g, 6.15 mmol) 및 헥사메틸디실라잔 (10 mL)의 혼합물에 촉매량(catalytic amount)의 진한 황산 (0.05mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 과량(excess)의 용매를 진공 하에 제거하였다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 침전물을 얻고, 이것을 여과하고, 여과액을 진공 하에 증발하였다. 조물질을, 이소헥산 내 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 적갈색(red-brown) 오일로서 표제 화합물을 얻었다(782 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1 H), 7.00 (t, J = 7.99 Hz, 1 H), 6.34-6.20 (m, 3 H), 3.60 (s, 2 H), 0.28-0.21 (m, 9 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.28 분에 182.
실시예 24
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[(3-히드록시-N-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시카보닐 - 아닐리노 ) 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트 (E24)
Figure pct00071
DCM (5 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (0.186 g, 0.39 mmol) 및 3-((트리메틸실릴)옥시)아닐린 (0.14 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.206 g, 0.97 mmol) 및 아세트산 (0.043 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, NaHCO3 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 수용상을 DCM (10 mL)으로 추가로 추출하고, 결합된 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 상 분리기 카트리지(phase separator cartridge)를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, MeCN과 동시증발(co-evaporation)하여, 밝은 갈색 검(gum)으로서 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-트리메틸실릴옥시아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트를 얻었다. MeCN (5 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 (0.162 g, 0.72 mmol) 및 상기 물질 (0.185 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 6분 동안 80℃에서 마이크로파 내에서 가열하였다. 추가의 (R)-퀴누클리딘-3-일 카보노클로리데이트 (0.08 g, 0.35 mmol)를 첨가하고, 추가로 6분 동안 80℃에서 마이크로파 내에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수용상을 NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해 염기화하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.02 g, 9.6%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 7.66 (d, J = 3.78 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.03-6.96 (m, 4 H), 6.70-6.61 (m, 3 H), 6.14 (dd, J = 9.71, 4.26 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.68-4.63 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 6.84 Hz, 6 H), 3.58 (dd, J = 14.23, 9.79 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 14.19, 9.83 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J = 14.20, 4.22 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 14.57, 7.97 Hz, 1 H), 2.69-2.55 (m, 4 H), 1.87 (s, 1 H), 1.62-1.42 (m, 3 H), 1.21 (s, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.66 분에 728.
다음의 화합물들은 유사한 방법으로 합성되었다:
Figure pct00072
실시예 26
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[(2- 플루오로 -N-[(3R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시카보닐 - 아닐리노 ) 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E26)
Figure pct00073
아세토니트릴 (6 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 (177 mg, 0.306 mmol)의 용액에 디포스겐 (75 ㎕, 0.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 이후에, 아세토니트릴 (3 mL) 내 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올 (220 ㎕, 2.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (341 ㎕, 2.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 갈색 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하였다. 조(crude) 생성물을 클로로포름 (70 mL) 내에 용해시키고, 유기층을 HCl 1M (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 플래시(flash) 크로마토그래피(역상 C18 60 g 컬럼 상에서)에 의해 정제하였다. 수거된 분획을 진공 하에 증발시키고, 생성물을 분취 HPLC (Fraction Lynx)에 의하여 추가로 정제하였다. 수거된 분획을 45℃에서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 및 디에틸 에테르로 처리하여, 폼(foam)으로서, 포르메이트 염으로서, 표제 화합물을 얻었다(32 mg, 15%).
1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 8.25 (s, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 7.52 - 7.72 (m, 1 H), 7.24 - 7.41 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 6.96 (m, 3 H), 6.20 - 6.29 (m, 1 H), 5.10 - 5.22 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.81 및 3.78 (2s, 6 H, 3 H 각각), 3.60 - 3.71 (m, 1 H), 3.18 - 3.46 (m, 1 H), 2.64 - 2.89 (m, 2 H), 2.09 - 2.54 (m, 7 H)
[MH+] = 704.
중간체 30
메틸 6-( 아닐리노메틸 )피리딘-3- 카복실레이트 히드로클로라이드 (I-30)
Figure pct00074
0℃에서, THF (10 mL) 내 메틸 6-(브로모메틸)피리딘-3-카복실레이트 (500 mg, 2.17 mmol) 및 N-Boc-아닐린 (350 mg, 1.81 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (108 mg, 미네랄 오일 내 60% 분산, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발건조시켰다. 잔류물에 디옥산 내 4N HCl 용액 (5.5 mL)을 넣고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 오프화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물 (394 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (m, 2 H), 6.74-6.70 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), NH 관찰되지 않음.
다음의 중간체들은 동일한 과정을 통해 합성되었다:
Figure pct00075
중간체 33
메틸 6-(( 페닐아미노 ) 메틸 ) 피콜리네이트 (I-33)
단계 1: 메틸 6-포르밀피리딘-2-카복실레이트 (I-33a)의 제조
Figure pct00076
THF (3 mL) 및 메탄올 (8 mL) 내 디메틸 피리딘-2,6-디카복실레이트 (1.0 g, 5.12 mmol)의 현탁액을, 고체가 용해될 때까지 75℃에서 가열하였다. 이어서 NaBH4 (184 mg, 4.87 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 시트르산 (1.6 mL)을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 여과액을 증발건조시키고, 디클로로메탄을 넣고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 이소헥산 내 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일을 얻고, 이어서 이것을 톨루엔 (20 mL) 및 클로로포름 (20 mL) 내에 용해시켰다. MnO2 (194 mg, 22.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을, 클로로포름 (30 mL)으로 용리하는 플루오로실(fluorosil)의 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (249 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 8.08-8.04 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H).
단계 2: 메틸 6-((페닐아미노)메틸)피콜리네이트 (I-33)의 제조
Figure pct00077
디클로로메탄 (10 mL) 내 아세트산 (75 ㎕, 1.31 mmol), 메틸 6-포르밀피리딘-2-카복실레이트 (217 mg, 1.31 mmol) 및 아닐린 (128 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 이후, 소듐 트리-아세톡시보로히드라이드 (695 mg, 3.28 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (310 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.02 (m, 1 H), 8.00-7.99 (m, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 6.74-6.70 (m, 1 H), 6.64-6.62 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.02 (s, 3H). NH 관찰되지 않음.
다음의 중간체들은, 중간체 10 (또는 중간체 33, 단계 2)의 제조를 위해 사용된 것과 동일한 과정을 통해 합성되었다.
Figure pct00078
다음의 중간체들은, 실시예 1 의 제조를 위해 사용된 것과 동일한 방법에 따라, 하기의 표에 전구체(precursor)로서 나타낸 적절한 2차 아민과 중간체 2의 반응에 의해 합성되었다:
Figure pct00079
실시예 27
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 4-[(2- 플루오로 -N-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시카보닐 - 아닐리노 ) 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E27)
Figure pct00080
실온에서, THF (2.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 내 (R)-메틸 4-(((2-플루오로페닐)((퀴누클리딘-3-일옥시)카보닐)아미노)메틸)-티오펜-2-카복실레이트 (370 mg, 0.88 mmol)의 용액에, LiOH (1 N, 1.76 mL, 1.76 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 추가의 LiOH (1 N, 0.8 mL, 0.8 mmol)를 첨가하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 이어서 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 톨루엔과 함께 공비혼합(azeotrope)하여 건조시켰다. 생성된 두꺼운(thick) 오일을 DMF (8 mL) 내에 용해시키고, 상기 물질의 절반을 다음 단계에서 사용하였다.
DMF 내 카복실산의 용액(4 mL, 0.44 mmol)에, (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 I-1/A (181 mg, 0.53 mmol), DMAP (27 mg, 0.22 mmol) 이어서 EDC·HCl (169 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용상을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC를 통해 정제하여, 백색 고체로서 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염 (E27)을 얻었다(48 mg, 두 단계에 걸쳐 15%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.20 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1 H), 4.93-4.87 (m, 1 H), 4.78 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.35-3.26 (m, 1 H), 2.95-2.83 (m, 3 H), 2.76 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.77-1.72 (m, 1 H), 1.68-1.62 (m, 1 H), 1.48-1.40 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.72 분에 730.
다음의 화합물들은 동일한 과정을 통해 합성되었다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
중간체 41
2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2-페닐아세트산 (I-41)
Figure pct00086
페닐글리신 (1.51 g, 10 mmol)을, 디옥산 및 물 (2:1, 30 mL) 및 1.0 N 수산화나트륨 수용액의 혼합물 내에 용해시키고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.27 g, 15 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.84 g, 10 mmol)을 한 부분으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 얼음수조(ice bath)를 제거하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수용층을 1.0 N 황산수소칼륨 수용액 (pH 2.5)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 결합된 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 정치(standing) 시 고체가 되는, 투명한(clear) 오일로서 표제 화합물 (1.8 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 7.47-7.27 (m, 5 H), 5.48* 또는 † (dd, J = 72.0 Hz, 6.5 Hz, 1 H), 5.13* 또는 † (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.21 (s, 6 H). * 및 †는 다른 이성질체를 나타낸다.
다음의 중간체들은 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00087
Figure pct00088
중간체 86 및 중간체 87
( 1 R ,3r,5 S ) -8- 벤질 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-올 (중간체 86) 및 (1 R ,3s,5 S) -8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (중간체 87)
Figure pct00089
메탄올 (10 mL) 내 (1R,5R )-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (540 mg, 2.51 mmol)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (100 mg, 2.64 mmol)를 3분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 소듐 클로라이드 포화 용액 (50 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질을, 디클로로메탄 내 0-100% (20% 메탄올/10% 트리에틸아민/70% 디클로로메탄)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물, I-86 (281 mg, 51%)을 얻었다. 혼합된 분획을, 이소-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 KP-NH 컬럼 상에서 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 I-87 (183 mg, 34%)을 얻었다.
중간체 86: LCMS (방법 2): [MH+] = 2.53 분에 218.
중간체 87: LCMS (방법 2): [MH+] = 2.69 분에 218.
중간체 46
( R )-( R )- 퀴누클리딘 -3-일 2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-2- 페닐아세테이트 (I-46)
Figure pct00090
테트라히드로푸란 (175 mL) 내 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (3.09 g, 22.9 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (4.72 g, 22.9 mmol), (R)-퀴누클리딘-3-올 (3.8 g, 29.8 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (5.0 g, 19.9 mmol)((R) 거울상이성질체의 순수한 형태는 상업적으로 이용가능하거나 또는, 예를 들어, 키랄 분취 SFC 같이 알려진 방법으로, I-41로부터 얻을 수 있다)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 이후, 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 차가운 메탄올로 분쇄하여, 단일 부분입체이성질체(single diastereoisomer)로서, 백색 고체로서 표제 화합물 (898 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49-7.31 (m, 5 H), 5.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H), 3.02 (ddd, J = 14.5 Hz, 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 2.69-2.51 (m, 3 H), 2.46-2.33 (m, 1 H), 2.19 (d, J = 14.5, 1 H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.70-1.53 (m, 2 H), 1.53-1.30 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.34-1.23 (m, 1 H).
다음의 중간체들은, 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기 기재된 적절한 아미노-알코올과, 상업적으로 이용가능하거나 또는 상기 기재된 적절한 전구체(precursor)를 반응시키는, 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
중간체 54
( R )-( R )- 퀴누클리딘 -3-일 2-아미노-2- 페닐아세테이트 비스 히드로클로라이드 (I-54)
Figure pct00097
무수(anhydrous) 디옥산 (6 mL) 내 (R)-(R)-퀴누클리딘-3-일 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-페닐아세테이트 I-46 (0.608 g, 1.687 mmol)의 용액에, 에테르 내 2M HCl (5.2 mL, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.564 g, 정량적(quantitative) 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.56 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 3 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.56-7.49 (m, 3 H), 5.34 (s, 1 H), 5.20-5.15 (m, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.32-3.10 (m, 5 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.15-2.04 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 1 H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 1 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 2.11 분에 261.
다음의 중간체들은 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
중간체 122
(8- 벤질 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일) 2-아미노-2-페닐-아세테이트 (엔도, endo ) (I-122)
Figure pct00101
(1R,3r,5S )-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-페닐-아세테이트 (중간체 89, 0.390 g, 0.84 mmol)에, 디옥산 내 4N HCl 용액 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 디에틸 에테르와 동시증발(co-evaporation)하였다. 잔류물을 10g SCX 컬럼 상에 로딩하고, 아세토니트릴 이어서 10% 트리에틸아민/아세토니트릴로 용리하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하여, 노란색 검(gum)으로서 표제 화합물의 유리 염기(free base)를 얻었다(0.280 g, 95%).
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.14 분에 351.
다음의 중간체들은 동일한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00102
중간체 128
[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 2-아미노-2-(3- 히드록시페닐 )아세테이트 (I-128)
Figure pct00103
단계 1: 2-아미노-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세토니트릴의 제조
Figure pct00104
0℃에서, 메탄올 내 7N 암모니아 용액 (50 mL) 내 3-벤질옥시벤즈알데히드 (2.12 g, 10 mmol)의 교반 용액에 트리메틸실릴 시안화물 (1.11 mL, 15 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 18시간 동안 45℃로 가온하고, 농축건조시켰다. 조물질을, 0-100% 디클로로메탄 / 디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두꺼운(thick) 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (1.26 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.29 (m, 6 H), 7.16 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 1.92 (bs, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.65 분에 238.
단계 2: 메틸 2-아미노-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00105
실온에서, 메탄올 (10 mL) 내 2-아미노-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세토니트릴 (1.22 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에, 에테르 내 2 N HCl (10 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열하고, 농축건조시켰다. 조물질에 에틸 아세테이트 (200 mL)를 넣고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 디클로로메탄/메탄올 이어서 메탄올 내 7N 암모니아로 용리하는 SCX 카트리지 상에 로딩하여, 두꺼운(thick) 오렌지색 오일로서 표제 화합물 (1.0 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.20 (m, 6 H), 7.01 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.17 (s, 2 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.53 분에 272.
단계 3: 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-벤질옥시페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00106
0℃에서, 테트라히드로푸란 및 물 (1:1, 90 mL)의 혼합물 내 메틸 2-아미노-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (1.09 g, 4 mmol)의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4 mmol) 및 수산화나트륨 수용액 (4 N, 1 mL, 4 mmol)을 동시에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 얼음 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 이소-헥산 내 0-40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여,갈색 오일로서 표제 화합물 (900 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.20 (m, 11 H), 7.04-6.90 (m, 3 H), 5.88 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.67 분에 406.
단계 4: 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산의 제조
Figure pct00107
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 내 수산화리튬 수용액 (1 N, 3.50 mL, 3.50 mmol) 및 메틸 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-벤질옥시페닐)아세테이트 (640 mg, 1.75 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 2 N HCl로 pH 0.5까지 산성화하였다. 수용상을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 재추출하였다. 결합된 유기 분획을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여, 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 (460 mg, 67%)을 얻었다. 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.24 (m, 9 H), 7.21-7.12 (m, 2 H), 7.01-6.90 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.01-4.87 (m, 4 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 2.4 분에 391.
단계 5: [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-벤질옥시페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00108
건조 테트라히드로푸란 (27 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-올 (1.70 g, 13.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (787 mg, 5.83 mmol), N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (1.20 g, 5.83 mmol) 및 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세트산 (2.1 g, 5.3 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 추가의 (R)-퀴누클리딘-3-올 (1.70 g, 13.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 4일 동안 교반하였다. 이어서 백색 슬러리(slurry)를 Celite®의 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 헹구고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화탄산나트륨 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출(back-extraction)하였다. 결합된 유기 분획을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을, 0-40% 에틸 아세테이트/에틸 아세테이트 내 10 % 메탄올화(methanolic) 암모니아 용액으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 두꺼운(thick) 오일로서 표제 화합물 (1.5 g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.27 (m, 11 H), 7.02-6.90 (m, 3 H), 5.83 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.12-5.02 (m, 4 H), 4.84-4.77 (m, 1 H), 3.19*또는† (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1 H), 3.08*또는† (dd, J = 8.8, 15.5 Hz, 1 H), 2.77-2.67 (m, 4 H), 2.56-2.51*또는† (m, 1 H), 2.34*또는† (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 2.04-1.99*또는† (m, 1 H), 1.83-1.78*또는† (m, 1 H), 1.71-1.57 (m, 2 H), 1.50-1.43 (m, 1 H), 1.35-1.23*또는† (m, 1 H), 1.18-1.10*또는† (m, 1 H), † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.93 분에 501.
단계 6: [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-아미노-2-(3-히드록시페닐)아세테이트 (중간체 128)의 제조
Figure pct00109
에틸 아세테이트 (30 mL) 내 [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-(벤질옥시카보닐아미노)-2-(3-벤질옥시페닐)아세테이트 (1.5 g, 3.0 mmol)의 용액에, 암모늄 포르메이트 (945 mg, 15 mmol) 및 10% Pd/C (400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 암모늄 포르메이트 (400 mg, 6.3 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 검정색 슬러리를 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후, Celite®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트/에탄올 (1:1, 250 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (800 mg, 97%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 1.92 분에 277.
중간체 129
[(1 S) -2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 2-(5- 포르밀 -2- 티에닐 )아세테이트 (I-129)
Figure pct00110
단계 1: 메틸 2-(2-티에닐)아세테이트의 제조
Figure pct00111
0℃에서, MeOH (20 mL) 내 2-티오펜아세트산 (1.50 g, 10.6 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (3.80 mL, 53 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색 오일로서 표제 화합물 (1.65 g, 정량적(quantitative) 수율)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1 H), 6.98-6.93 (m, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
단계 2: 메틸 2-(5-포르밀-2-티에닐)아세테이트의 제조
Figure pct00112
-10℃에서, 디클로로메탄 (4 mL) 내 알루미늄 트리클로라이드 (853 mg, 6.4 mmol)의 현탁액에, 디클로로메탄 (3 mL) 내 메틸 2-(2-티에닐)아세테이트 (500 mg, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 -10℃에서 교반하였다. 이어서 디클로로메탄 (3 mL) 내 디클로로(메톡시)메탄 (434 ㎕, 4.8 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 생성된 용액을, 물 (20 mL), 분쇄된 얼음(crushed ice) 및 진한 HCl (1 mL)을 포함하는 플라스크 내에 붓고, 30분 동안 격렬히(vigorously) 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (3
Figure pct00113
20 mL)으로 세척하고, 결합된 유기상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (30 mL) 이어서 식염수 (30 mL)로 세척하였다. 상을 소수성 프릿 상에서 분리하고, 진공 하에 농축시켜 적색 오일로서 표제 화합물 (533 mg, 91%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 3.15 분에 185
단계 3: 메틸 2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세테이트의 제조
Figure pct00114
-10℃에서, 테트라히드로푸란 (16 mL) 및 메탄올 (4 mL) 내 메틸 2-(5-포르밀-2-티에닐)아세테이트 (3.88 g, 21.1 mmol)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (399 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 소듐 보로히드라이드 (399 mg, 10.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하도록 두었다. 아세트산 (1.2 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3
Figure pct00115
30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (1.1 g, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.86 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), OH 양성자(proton) 관찰되지 않음.
단계 4: 2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세트산의 제조
Figure pct00116
메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 내 메틸 2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세테이트의 용액에, 1 N 수산화리튬 수용액 (11.83 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (1.02 g, 정량적 수율)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): [MH-] = 2.30 분에 171
단계 5: 2-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-티에닐]아세트산의 제조
Figure pct00117
2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세트산 (500 mg, 2.91 mmol) 및 이미다졸 (415 mg, 6.11 mmol)의 용액에, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (916 mg, 6.11 mmol)를 20분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 생성된(resultant) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음수조(ice-bath) 내에서 냉각시켰다. 물 (10 mL) 내 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 (30 mL)로 희석시키고, 식염수 (2
Figure pct00118
30 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (200 mg, 24%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 2): [MH-] = 2.90 분에 285.
단계 6: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-티에닐]아세테이트의 제조
Figure pct00119
디클로로메탄 (40 mL) 내 2-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-티에닐]아세트산 (995 mg, 3.48 mmol)의 용액에, (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (1.43 g, 4.17 mmol), 이어서 4-(디메틸아미노)-피리딘 (212 mg, 1.74 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (1.33 g, 6.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2
Figure pct00120
30 mL)으로 세척하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한(pale) 노란색 오일로서 표제 화합물 (980 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (방법 2): [MH+] = 4.08 분에 612.
단계 7: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세테이트의 제조
Figure pct00121
피리딘 (5 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-티에닐]아세테이트 (400 mg, 0.65 mmol)의 용액에, HF.피리딘 (0.88 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 켄치하였다. 수용상을 에틸 아세테이트 (3
Figure pct00122
10 mL)로 추출하고, 유기상을 결합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (270 mg, 84%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다
LCMS (방법 2): [MH+] = 3.07 분에 498.
단계 8: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-(5-포르밀-2-티에닐)아세테이트 (중간체 129)의 제조
Figure pct00123
-78℃에서, 디클로로메탄 (2 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]아세테이트 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 데스-마틴 퍼아이오디난 (102 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 Na2S2O3 포화 수용액 (5 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿(hydrophobic frit)에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물 (100 mg, 정량적 수율)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 2.69 분에 496.
실시예 37
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[[[1-(3- 플루오로페닐 )-2-옥소-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 (E37)
Figure pct00124
EtOAc (5 mL) 내 (R)-퀴누클리딘-3-일 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 비스 히드로클로라이드 염 (0.176 g, 0.500 mmol)의 현탁액에, Et3N (0.150 mL, 1.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, EtOAc (~5 mL)로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 CH3CN (5 mL) 내에 용해시키고, 상기 용액에 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (0.220 g, 0.456 mmol) 이어서 아세트산 (0.026 mL, 0.456 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH(OAc)3 (0.265 g, 1.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량(excess)의 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 분리하고, 상 분리기 카트리지를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제로, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (부분입체이성질체의 1:1 혼합물)을 얻었다(200 mg, 59%).
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56*또는† (s, 2 H), 8.55*또는† (s, 2 H), 7.69 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.02- 6.98 (m, 4 H), 6.14 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1 H), 4.71-4.69 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 9.28 Hz, 1 H), 3.89-3.88 (m, 2 H), 3.78-3.69 (m, 7 H), 3.61-3.56 (m, 1 H), 3.29-3.28 (m, 1 H), 3.10-3.03*또는† (m, 1 H), 3.03-2.94*또는† (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 3 H), 2.50- 2.45 (m, 1 H), 2.17 (d, J = 14.68 Hz, 1 H), 1.88-1.85*또는† (m, 1 H), 1.76-1.72*또는† (m, 1 H), 1.61- 1.42 (m, 3 H), 1.40-1.10 (m, 1 H). † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 2): [MH+] = 3.77 분에 744.
다음의 화합물들은, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서, 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
다음의 화합물들은, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 소듐 시아노보로히드라이드로 치환시키고, 아세토니트릴을 에탄올로 치환시키는, 실시예 37에 대하여 기재된 바와 같은 동일한 과정에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 합성되었다.
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
다음의 화합물들은, EtOH 내 적절한 글리신 에스터 및 적절한 알데히드를 용해 또는 현탁시키고, 이어서 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 이어서 실시예 37에 대하여 기재된 바와 같은 동일한 과정에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 합성되었다.
Figure pct00139
Figure pct00140
다음의 화합물들은, 아세토니트릴을 디클로로메탄으로 치환시키는, 실시예 37에 대하여 기재된 바와 같은 동일한 과정에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 합성되었다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
실시예 91
[2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3- 에톡시 -4- 메톡시 -페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노] 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2
Figure pct00144
에탄올 (10 mL) 내 [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-아미노-2-페닐아세테이트 비스 히드로클로라이드 염 (273 mg, 0.82 mmol)의 용액에, [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (중간체 75, 135 mg, 0.27 mmol)의 단일 거울상이성질체 2 및 아세트산 (40 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (45 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 1 M 염산 수용액 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 수용상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 1 M 염산 수용액 (2 mL)으로 추출하였다. 식염수 (2 mL)를 첨가하고, 수용층을 클로로포름 (5 mL 및 2 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 mL)으로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제로, 오프화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.38-6.96 (m, 5 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 6.89-6.83 (m, 2 H), 6.21 (dd, J = 4.4, 9.7 Hz, 1 H), 4.84-4.79 (m, 1 H), 4.44 (s, 1 H), 4.16-4.07 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 1 H), 2.80-2.69 (m, 3 H), 2.51-2.49 (m, 1 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.08-2.00 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 3 H), 1.48-1.46 (m, 3 H), 1.28-1.26 (m, 2 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.66 분에 740.
다음의 화합물들은, 부분입체이성질체의 혼합물로서, 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00145
실시예 93
[(1 S) -2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[[[2-[(8- 메틸 -8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일) 옥시 ]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00146
디클로로메탄 (8 mL) 내 아세트산 (40 ㎕, 0.71 mmol), (8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 2-아미노-2-페닐-아세테이트 (0.14 g, 0.53 mmol), 및 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (0.17 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 실온에서 교반하엿다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 x 10 mL) 및 소듐 클로라이드 포화 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제로, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (부분입체이성질체의 혼합물)을 얻었다(72 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14*또는† (s, 2 H), 8.15*또는† (s, 2 H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.3 Hz, 5 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 6.88-6.84 (m, 2 H), 6.22 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1 H), 5.03-4.99 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.90*또는† (s, 3 H), 3.90*또는† (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.16 (d, J = 22.9 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.01 (s, 2 H), 1.85-1.54 (m, 6 H). NH 관찰되지 않음.
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.62 분에 740.
다음의 화합물들은, 부분입체이성질체의 혼합물로서, 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 100
[(1 S) -2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[[[1-(o- 톨릴 )-2-옥소-2-[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노] 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00150
에틸 아세테이트 (6 mL) 내 [(2R)-퀴누클리딘-2-일] 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-(o-톨릴)아세테이트 (240 mg, 0.64 mmol)의 용액에, 4N HCl/디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조물질 (220 mg, 0.63 mmol)을 에탄올 (20 mL) 내에 용해시키고, [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (305 mg, 0.63 mmol) 이어서 아세트산 (74 ㎕, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (351 ㎕, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (79 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 용액을 추가로 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 넣었다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 0.2 N 염산 수용액 (40 mL) 및 물 (40 mL)으로 추출하였다. 수용성 추출물을 결합하고, 소듐 클로라이드 (6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 조물질의 정제로, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물 (28 mg, 두 단계에서 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60†또는* (s, 2 H), 8.59†또는* (s, 2H), 7.73 (dd, J = 1.0, 3.8 Hz, 1 H), 7.47-7.41 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 3 H), 7.07-7.04 (m, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.19 (dd, J = 4.3, 9.9 Hz, 1 H), 4.81-4.73 (m, 1 H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.00-3.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80†또는* (s, 3 H), 3.79†또는* (s, 3 H), 3.66-3.60 (m, 2 H), 3.20-3.12†또는* (m, 1 H), 3.11-3.03†또는* (m, 1 H), 2.74-2.60 (m, 4 H), 2.36-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.19 (m, 1 H), 1.96-1.92†또는* (m, 1 H), 1.80-1.76†또는* (m, 1 H), 1.66-1.45 (m, 3 H), 1.35-1.15 (m, 2 H). † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.64 분에 740.
다음의 화합물들은, 부분입체이성질체의 혼합물로서, 유사한 방법을 통해 합성되었다:
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
실시예 105
[(1 S) -2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페 닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노] 메틸 ]티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00154
트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 (실시예 42, 100 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 5분 동안 40℃에서 가열하였다. 아세트알데히드 (11 ㎕, 0.19 mmol) 이어서 아세트산 (7 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 가열하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (52 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 물 (1 mL) 사이에 분배하였다. 0.2N HCl 수용액을 첨가하여 pH = 1로 조정하였다. 산성의 수용상을 에틸 아세테이트 (3 x 1 mL)로 세척하고, 상기 수용상에 소듐 클로라이드 (1 g)를 첨가하고, 이것을 클로로포름 (3 x 1 mL)으로 추출하고, 결합된 클로로포름 추출물을 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 결합된 에틸 아세테이트 세척물(wash)을 0.2N HCl (1 mL), 물 (1 mL)로 추출하였다. 수용상을 결합하고, 고체 소듐 클로라이드로 포화시키고, 클로로포름 (3 x 1 mL)으로 추출하였다. 두개의 추출물로부터의 조 생성물을 결합하고, 분취 HPLC에 의한 정제로, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물 (23 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62*또는†(s, 2 H), 8.61*또는† (s, 2 H), 7.70 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.51-7.36 (m, 5 H), 7.08-7.05 (m, 2 H), 7.03 (s, 2 H), 6.17 (ddd, J = 2.2, 4.4, 9.8 Hz, 1 H), 4.88 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 3.83*또는†(s, 3 H), 3.83*또는†(s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.68-3.60 (m, 1 H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 3.26-3.14 (m, 1 H), 2.75-2.58 (m, 6 H), 2.50-2.46 (m, 1 H), 2.04-1.97*또는† (m, 1 H), 1.97-1.89*또는† (m, 1 H), 1.71-1.54 (m, 3 H), 1.40-1.28 (m, 1 H), 1.09-1.02 (m, 3 H), † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.87 분에 754.
실시예 106
[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 2-[[5-[(1 S) -2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트
Figure pct00155
에틸 아세테이트 (1.42 mL) 내 O2-tert-부틸 O1-[(3R)-퀴누클리딘-3-일] 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1,2-디카복실레이트 (440 mg, 1.14 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 (1.42 mL, 5.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 조물질 (200 mg, 0.56 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 내에 용해시키고, [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-포르밀티오펜-2-카복실레이트 (270 mg, 0.56 mmol) 이어서 아세트산 (67 ㎕, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 지거하고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비혼합(azeotrope) 하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL)로 재희석시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (237 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)에 넣었다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 0.2 N 염산 수용액 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 추출하였다. 수용성 추출물을 결합하고, 소듐 클로라이드 (6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 조물질의 정제로, 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (77 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59†또는* (s, 2 H), 8.58†또는* (s, 2 H), 7.76 (dd, J = 1.7, 3.8 Hz, 1 H), 7.32-7.22 (m, 4 H), 7.16 (t, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 6.21-6.15 (m, 1 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.63 (dd, J = 9.5, 14.2 Hz, 1 H), 3.34 (dd, J = 5.6, 14.5 Hz, 1 H), 3.22-3.09 (m, 1 H), 2.99-2.86 (m, 2 H), 2.84-2.64 (m, 6 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 1 H), 1.71-1.59 (m, 2 H), 1.56-1.48 (m, 1 H), 1.40-1.29 (m, 1 H), † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 2): [MH+] =3.97 분에 752.
실시예 107
[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 2-[2-[5-[2-[(1 S) -2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트
Figure pct00156
단계 1: tert-부틸-디메틸-[2-(2-티에닐)에톡시]실란의 제조
Figure pct00157
Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (15.5 g, 103 mmol)를, N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 내 이미다졸 (7.0 g, 103 mmol) 및 2-(2-티에닐)에탄올(11.0 g, 85.9 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 유기상을 물 (3
Figure pct00158
50 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 내 1-4% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (20 g, 96%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.95 분에 243
단계 2: 5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]티오펜-2-카르발데히드의 제조
Figure pct00159
-78℃에서, 테트라히드로푸란 (250 mL) 내 tert-부틸-디메틸-[2-(2-티에닐)에톡시] (16.0 g, 66.1 mmol)의 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 내 2.5 M, 30 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기상을 물 (3
Figure pct00160
100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 오일로서 표제 화합물 (17.8 g, 정량적 수율)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.60 분에 271.
단계 3: [5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]메탄올의 제조
Figure pct00161
0℃에서, 에탄올 (180 mL) 내 5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]티오펜-2-카르발데히드 (17.8 g, 66.1 mmol)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (2.5 g, 66.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 식염수 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 오일로서 표제 화합물 (17.5 g, 97%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.59 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 0.86 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H).
단계 4: 2-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]아세토니트릴의 제조
Figure pct00162
0℃에서, 디클로로메탄 (10 mL) 내 [5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]메탄올 (5.47 g, 20.1 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (6.52 g, 24.9 mmol) 및 테트라브로모메탄 (7.86 g, 23.7 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라에틸암모늄 시안화물 (4.48 g, 28.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석시키고, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 식염수 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이소-헥산 내 0-6% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(3.8 g, 67%).
LCMS (방법 2): [MH+] = 4.63 분에 282.
단계 5: 2-[5-(2-히드록시에틸)-2-티에닐]아세트산의 제조
Figure pct00163
에탄올 (30 mL) 내 2-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]아세토니트릴 (3.0 g, 10.7 mmol)의 용액을, 물 (30 mL) 내 수산화칼륨 (1.2 g, 21.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 식염수 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수용층을 얼음으로 냉각시키고, pH 1에 도달할 때까지 진한 HCl로 산성화하였다. 이어서 수용성 용액을 에틸 아세테이트 (3
Figure pct00164
30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 68%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 2.49 분에 187.
단계 6: 2-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]아세트산의 제조
Figure pct00165
N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 내 이미다졸 (1.04 g, 15.25) 및 2-[5-(2-히드록시에틸)-2-티에닐]아세트산 (1.35 g, 7.26 mmol)의 용액에, tert -부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.29 g, 15.25 mmol)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 테트라히드로푸란 (18 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물 (18 mL) 내 탄산칼륨 (1.04 g, 7.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배하였다. 유기상을 결합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (500 mg, 23%)을 얻었다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 2.97 분에 301.
단계 7: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]아세테이트의 제조
Figure pct00166
디클로로메탄 (20 mL) 내 2-[5-(2-히드록시에틸)-2-티에닐]아세트산 (500 mg, 1.67 mmol)의 용액에, 4-(디메틸아미노)-피리딘 (102 mg, 0.84 mmol), (S)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)피리딘 1-옥사이드 (687 mg, 2.00 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (640 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 내 0-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (800 mg, 76%)을 얻었다.
LCMS (방법 1): [MH+] = 4.70 분에 626.
단계 8: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-(2-히드록시에틸)-2-티에닐]아세테이트의 제조
Figure pct00167
피리딘 (10 mL) 내 [(1S))-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-2-티에닐]아세테이트 (780 mg, 1.25 mmol)의 용액에 HF.피리딘 (70%) (1.7 mL)을 첨가하고, 잔류물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액의 적가에 의해 켄치하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3
Figure pct00168
10 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 노란색 고체로서 표제 화합물 (520 mg, 81%)을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 2): [MH+] = 2.59 분에 512
단계 9: [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트 (실시예 107)의 제조
Figure pct00169
-78℃에서, 디클로로메탄 (2 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-(2-히드록시에틸)-2-티에닐]아세테이트 (80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (81 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을, 소듐 티오설페이트 포화 수용액 (5 mL) 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[5-(2-옥소에틸)-2-티에닐]아세테이트 (76 mg, 94%)를 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
에탄올 (20 mL) 내 조(crude) 잔류물 (199 mg, 0.39 mmol)의 용액에, [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-아미노-2-페닐-아세테이트 히드로클로라이드 염 (260 mg, 0.78 mmol), 트리에틸아민 (219 ㎕, 1.56 mmol) 및 아세트산 (102 ㎕, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 소듐 보로히드라이드 (49 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 넣었다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을, 0.2 N 염산 수용액 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 추출하였다. 수용성 추출물을 결합하고, 소듐 클로라이드 (6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 30 mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 조물질의 정제로, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물 (42 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.18 (s, 2 H), 7.43-7.31 (m, 5 H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 6.68 (s, 2 H), 6.01 (dd, J = 4.9, 9.7 Hz, 1 H), 4.79-4.72 (m, 1 H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 3.53 (dd, J = 9.7, 14.0 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1 H), 3.17-3.10†또는* (m, 1 H), 3.09-3.02†또는* (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 2 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 2.75-2.55 (m, 6 H), 1.81-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.46 (m, 3 H), 1.42-1.17 (m, 2 H). † 및 *는 다른 이성질체를 나타냄 (임의적으로 할당). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.39 분에 754.
실시예 108 [(1 S) -2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3 R) - 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00170
단계 1: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]티오펜-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00171
-78℃에서, 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 내, 실시예 107 단계 1에 기재된 바와 같이 합성된 tert-부틸-디메틸-[2-(2-티에닐)에톡시]실란 (485 mg, 2 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (0.92 mL, 헥산 내 2.5 M, 2.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 30분 동안 상기 혼합물에 기체 CO2를 버블링하였다. 혼합물을, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (15 mL)의 첨가에 의해 켄치하고, 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 결합된 유기 분획을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (4 mL)을 넣고, (1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 I-1/A (585 mg, 1.7 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (110 mg, 0.9 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (658 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 조물질을, 0-100% 디클로로메탄 / 디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물 (710 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 2 H), 7.63 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.01-6.96 (m, 2 H), 6.86-6.81 (m, 2 H), 6.23 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.66 (dd, J = 9.7, 14.0 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 5.1, 13.6 Hz, 1 H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 0.90 (s, 9 H), 0.03 (s, 6 H). LCMS (방법 2): [MH+] = 4.19 분에 612.
단계 2: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00172
피리딘 (6 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]티오펜-2-카복실레이트 (400 mg, 0.65 mmol)의 용액에, HF·피리딘 (0.88 ml)을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 켄치하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 결합된 유기 분획을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 조물질을, 0-100% 에틸 아세테이트/ 에틸 아세테이트 내 10% 메탄올로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (323 mg, 정량적 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 6.87-6.84 (m, 2 H), 6.21 (dd, J = 4.7, 9.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.90-3.84 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 9.9, 13.9 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 4.9, 14.3 Hz, 1 H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 3.24 분에 498.
단계 3: [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트 (실시예 108)의 제조
Figure pct00173
-78℃에서, 디클로로메탄 (2 mL) 내 [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 퍼아이오디난 (102 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 소듐 티오설페이트 포화 수용액 (5 mL) 및 탄산나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 이어서 켄치하였다.
혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기상을 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물에 에탄올 (8 mL)을 넣고, [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-아미노-2-페닐-아세테이트 히드로클로라이드 염 I-111 (154 mg, 0.44 mmol) 이어서 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.81 mmol) 및 아세트산 (0.025 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (94 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 66시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 1 N 염산 수용액 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 수용상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기화하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 1 N 염산 수용액 (2 mL)으로 추출하였다. 식염수 (2 mL)를 첨가하고, 수용층을 클로로포름 (5 mL 및 2 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 분취 HPLC에 의한 정제로 오프화이트색 고체로서 표제 화합물 (26 mg, 두 단계에 걸쳐 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.18 (s, 2 H), 7.67 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.43-7.30 (m, 5 H), 7.07-7.01 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 6.17 (dd, J = 4.3, 9.6 Hz, 1 H), 4.78-4.71 (m, 1 H), 4.45*또는† (s, 1 H), 4.44*또는† (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.66 (dd, J = 9.6, 14.1 Hz, 1 H), 3.33 (dd, J = 4.5, 14.1 Hz, 1 H), 3.16-3.04 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.93-2.85 (m, 1 H), 2.82-2.73 (m, 1 H), 2.71-2.23 (m, 5 H), 1.93-1.74 (m, 1 H), 1.68-1.25 (m, 3 H), 1.22-1.13 (m, 1 H), * 및 †는 다른 이성질체를 나타냄, NH 관찰되지 않음. LCMS (방법 1): [MH+] = 2.40 분에 740.
실시예 47 및 실시예 48
[(1S)-2-(3,5- 디클로로 -1- 옥사이도 -피리딘-1- 이움 -4-일)-1-(3,4- 디메톡시페닐 )에틸] 5-[[[1-(3- 플루오로페닐 )-2-옥소-2-[(3R)- 퀴누클리딘 -3-일] 옥시 -에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 단일 부분입체이성질체 ( 부분입체이성질체 1 및 2)
Figure pct00174
키랄 분취 SFC에 의한, 실시예 37의 부분입체이성질체의 1:1 혼합물의 정제로, 단일 부분입체이성질체를 얻었다.
백색 고체로서 표제 화합물 (실시예 47, 단일 부분입체이성질체 1)을 얻었다(50.4 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52-8.48 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 3.78 Hz, 1 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.26-7.18 (m, 2 H), 7.08 (td, J = 8.58, 2.57 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.00 Hz, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 6.07 (dd, J = 9.63, 4.42 Hz, 1 H), 4.66-4.61 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 9.34 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 5.96 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.63 (dt, J = 9.40, 6.14 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 14.20, 9.68 Hz, 1 H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.62, 8.24 Hz, 1 H), 2.63-2.46 (m, 5 H), 1.68 (d, J = 4.12 Hz, 1 H), 1.56-1.12 (m, 4 H). LCMS (방법 1): [MH+] = 2.70 분에 744.
10. 82 분에 키랄 분석 (방법 23)
백색 고체로서 표제 화합물 (실시예 48, 단일 부분입체이성질체 2)을 얻었다(58.2 mg, 16%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 7.39-7.32 (m, 1 H), 7.27-7.17 (m, 2 H), 7.09 (td, J = 8.59, 2.55 Hz, 1 H), 6.99-6.87 (m, 4 H), 6.07 (dd, J = 9.69, 4.30 Hz, 1 H), 4.62-4.57 (m, 1 H), 4.42 (d, J = 9.38 Hz, 1 H), 3.88-3.76 (m, 2 H), 3.72-3.59 (m, 7 H), 3.51 (dd, J = 14.20, 9.72 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 4.97 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 14.71, 8.14 Hz, 1 H), 2.55-2.45 (m, 2 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 2.09 (d, J = 14.65 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 1.54-1.42 (m, 2 H), 1.22-1.07 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.10 Hz, 1 H). NH 관찰되지 않음.
12. 48 분에 키랄 분석 (방법 23)
이하의 표에 보고된 화합물들은, 실시예 47 및 실시예 48의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 과정에 따라 제조되었다. 키랄 분취 SFC 또는 키랄 분취 HPLC로 단일 부분입체이성질체를 얻었다.
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
본 발명 화합물의 약리학적(PHARMACOLOGICAL) 활성
PDE4 억제 활성의 인비트로 (in vitro) 측정
본 발명의 화합물에 대한 PDE4 억제 활성의 인비트로 측정은 하기 보고된 프로토콜 중 하나에 따라 측정될 수 있다:
PDE4B2 HTRF 어세이 :
PDE4B2 활성은 Perkin Elmer로부터의 LANCE Ultra cAMP 동종(homogeneous) 시분해 형광 공명 에너지 전달(time resolved fluorescence resonance energy transfer, TR-FRET) 어세이를 사용하여 검출하였다. 상기 어세이는, ULightTM 염료로 표지된 cAMP-특이적 단일클론 항체(monoclonal antibodies, mAb) 상의 결합 사이트에 대한 샘플 cAMP 및 유로퓸(Eu) 킬레이트 표지된(chelate-labeled) cAMP 추적자 사이의 경쟁에 기초한다. 상기 어세이는 10㎕의 부피에서의 384-웰(well) 저용적 플레이트 내에서 수행된다. 인간 재조합 PDE4B2(80 pM)를, 시험 화합물과 함께 또는 시험 화합물 없이, pH 7.4, 1 x HBSS, 5 mM HEPES, 3 mM MgCl2, 0.1% BSA를 함유하는 완충액(buffer) 내 3 nM cAMP와 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 효소 반응은, ULightTM 염료로 표지된 cAMP-특이적 단일클론 항체(mAb) 및 유로퓸(Eu) 킬레이트 표지된 cAMP 추적자를 함유하는 결합된 정지/검출(Stop/Detection) 완충액 내에 존재하는 500 μM IBMX의 첨가에 의해 효율적으로 정지되었다. 샘플들을 이어서 추가로 1시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 EnVision 리더(reader) 상의 665 nm 및 615 nm에서 em 및 ex 340 nm에서 판독하였다(read). IC50 값을 비선형 곡선 피팅 프로그램(non-linear curve fitting program)을 사용하여 경쟁 곡선(competition curve)으로부터 측정하였다.
PDE4 무세포 (cell free) 어세이 프로토콜
PDE4 활성을 U937 인간 단핵세포 상등액 세포용해질 중에서 측정하였다. 세포를 배양시키고, 수확하여, 상등액 분획물을 본질적으로 Torphy TJ et al J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992; 263:1195-1205에 기재된 바와 같이 제조하였다.
U937 세포를, 10 % 우태아혈청과 100 ㎍/mL Pen-strep(Gibco)이 보충된 GlutaMAX™-I 배지와 함께 RPMI 1640에서 37℃, 5% CO2에서 성장시켰다.
세포를 수확하고, 차가운 PBS에서 2회의 원심분리 (150 x g, 8 분)에 의해 세척하였다. 세척된 세포를 최종농도 20 x 106 세포/mL에서 차가운 Krebs-Ringer- Henseleit 완충액 내에 재현탁시키고, 초음파 처리하였다. 15000 x g에서 20분 동안 원심분리한 후, 상등액을 모으고, 분취하여 나누며, -80℃에서 저장하였다.
PDE4 활성을, 배양 혼합물로부터 cAMP 소멸을 분석하여 세포 상등액 내에서 측정하였다.
시험 화합물의 농도는 10-12M과 10-6M 사이의 범위였다. 반응을 효소가열 불활성화로 중지시키고 (100℃에서 2.5분), 잔류(residual) cAMP 함량을 제공업자 지시에 따라 PerkinElmer로부터의 'LANCE cAMP Assay'를 사용하여 측정하였다.
결과는, cAMP 소멸 50% 억제 (IC50)를 갖는 시험화합물의 몰 농도의 평균 ± 표준편차로 나타내었다.
억제제의 부재시 cAMP 소멸을 100%로 가정하고, 열 불활성화된 샘플 내 cAMP 소멸을 0%로 가정하여 PDE4 활성 억제의 백분율을 계산하였다.
본 발명의 대표 화합물들은 상기 보고된 프로토콜 중 하나로 평가하였을 때, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.
M3 길항작용의 인비트로 측정
본 발명의 화합물을 위한 M3 길항작용의 인비트로 측정은 이하에 보고된 프로토콜 중 하나에 따라 측정될 수 있다:
M3 수용체 방사성리간드 ( radioligand ) 결합 어세이 (assay)
Perkin Elmer로부터의 인간 M3 수용체 막(15 ㎍/웰)을, 비특이적 결합을 측정하기 위해 0.52 nM 스코폴아민 메틸 클로라이드, 시험 화합물과 함께 또는 없이 [N-메틸-3H], 또는 포화농도의 아트로핀 (5 μM)으로 인큐베이션하였다. 어세이는 250 ㎕의 부피로 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 사용된 어세이 완충액은 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 어세이 농도는 0.5%(v/v)였다. 플레이트들을 밀봉하고, 오비탈 쉐이커(느린 속도)로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 막들을, 필터 매니폴드(manifold)를 사용하여, 0.5% 폴리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 단일필터(unifilter) GF/C 필터 플레이트들 상으로 수확하고(harvest), 200 ㎕의 어세이 완충액으로 4회 세척하였다. 플레이트들을 건조시킨 다음, 50 ㎕의 마이크로신트-0 (microscint-0)을 첨가하고, 밀봉하고, 이어서 Trilux Microbeta 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 판독하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 경쟁 곡선들로부터 측정하였다. Ki 값들은 Cheng and Prusoff 방정식에 의해 IC50 값들로부터 계산되었다.
M3 결합 어세이 :
인간 M3- 수용체를 발현하는 CHO-K1 클론 세포(Swissprot P20309)를 Ca++/Mg++무함유 포스페이트 완충된 식염수에서 수확하고, 1500 rpm에서 3분간 원심분리에 의해 수거하였다. 펠렛(pellet)을 빙냉 완충액 A (15 mM Tris-HCl pH 7.4, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA)에 재현탁시키고, PBI 폴리트론(politron) (15초간 5로 세팅)으로 균질화시켰다. 조물질(crude) 막 분획을 40000 g, 4℃에서 20분간 2회의 연속적인 원심분리 단계에 의해 수거하고, 완충액 A 내에서 세척 단계에 의해 분리하였다. 수득된 상기 펠렛을 최종적으로 완충액 B(75 mM Tris HCl pH 7.4, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로오스) 내에 재현탁시키고, 분취액을 -80℃에서 보관하였다.
실험 당일에, 동결된 막을 완충액 C(50 mM Tris-HCl pH 7.4, 2.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에 재현탁시켰다. 비선택적(non selective) 무스카린 방사성리간드 [3H]-N-메틸 스코폴아민 (Mol . Pharmacol. 45:899-907)을 사용하여 M3 결합 사이트를 라벨링(labelling)하였다. 결합 실험은 0.1 - 0.3 nM 방사성리간드 농도에서, 96웰 플레이트 중에서 2회 (10 포인트 농도 곡선) 수행하였다. 상기 비특이적 결합은 차가운 N-메틸 스코폴아민 10 μM의 존재 하에 측정하였다. 샘플(최종 부피 0.75 mL)을 90분간 실온에서 인큐베이션하였다. 반응물을 GF/B 단일필터(Unifilter) 플레이트를 통해 급속 여과(rapid filtration) 및 Packard Filtermate Harvester를 사용하여 차가운 완충액 C로 2회 세척(0.75 mL)에 의해 종결(terminate)시켰다. 필터 상의 방사선 활성을 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 TriCarb 2500(PerkinElmer)로 측정하였다.
본 발명의 대표 화합물들은 상기 보고된 프로토콜 중 하나로 평가하였을 때, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.
본 발명의 대표 화합물들은, PDE4 무세포(cell free) 및 M3 결합 어세이 모두에서, 100 nM 미만의 IC50을 나타내었다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 이들의 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화(deuterated) 유도체;
    및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    Figure pct00208

    여기서
    각각의 R1은 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, 히드록시, -SO2NR6R7 , -CN, -NR8SO2R9, -NR6R7, -CONR6R7 및 -NR8COR9으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬은 (C3-C7) 시클로알킬, 히드록시 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알콕시는 할로겐 또는 (C3-C7) 시클로알킬기 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며 여기서,
    R6은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R7은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R8은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R9는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    n은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    각각의 R2는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)할로알킬, 히드록시, -SO2NR10R11 , -CN 및 -NR12SO2R13으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 (C1-C4) 알킬 및 상기 (C1-C4) 알콕시는 하나 이상의 (C3-C7) 시클로알킬기에 의해 선택적으로 치환되며 여기서
    R10은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R11은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R12는 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R13은 수소이거나 또는 (C1-C6) 알킬이며;
    m은 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    R3 및 R4는 다르거나 동일하고,
    - H;
    - (C3-C7) 시클로알킬카보닐;
    - (C3-C7) 시클로알킬 또는 (C5-C7) 시클로알케닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된, (C1-C6) 알킬;
    - (C1-C6) 할로알킬;
    - (C3-C7) 시클로알킬;
    - (C5-C7) 시클로알케닐;
    - (C2-C6) 알케닐; 및
    - (C2-C6) 알키닐
    로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R3 및 R4는, 사이를 연결하는(interconnecting) 원자와 함께, -OR3 및 -OR4기를 가지는 페닐 모이어티(moiety)에 융합된(fused) 식 (r)의 2,2-디플루오로-1,3-디옥솔란 고리를 형성하고, 여기서 별표(asterisk)는 상기 페닐 고리에 공유된 탄소 원자를 나타내며:
    Figure pct00209

    각각의 R5는, 존재하는 경우, CN, NO2, CF3 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    k는 0 또는 1 내지 3의 범위의 정수이고;
    L1은:
    - 결합(bond),
    - -(CH2)p-,
    - [3]-(CH2)p-O-[4]
    - [3]-(CH2)p-NR10-(CH2)t-[4]
    - [3]-(CH2)p-OC(O)-[4]
    - [3]-(CH2)p-NR10C(O)-[4]
    - [3]-(CH2)p-NR10 S(O2)-[4] 및
    - [3]-(CH2)p-S(O2)-N(R10)-[4]
    로 이루어지는 리스트로부터 선택되고
    여기서 [3] 및 [4]는, 각각 고리 W1 및 카보닐기에 L1기의 부착 지점을 나타내고 여기서
    R10은 상기 기재된 바와 같고,
    p는 1 내지 4의 범위의 정수이고,
    t는 1 내지 4의 범위의 정수이며;
    W1은 2가의 (C5-C6) 헤테로아릴렌기로부터 선택되고;
    W2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    L2는 -(CH2)q-(여기서 q는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이고
    L3은 결합(bond)이거나 또는 -(CH2)s-(여기서 s는 1 또는 2임)로부터 선택되는 기이며,
    X는 N 및 [1]-N(R19)-CH<[2]로부터 선택되고, 여기서 [1]은 L2에 X기의 부착 지점을 나타내고, [2]는 W2기 및 L3-C(O)OA기에 X기의 부착 지점을 나타내고, 여기서 R19는 수소, (C1-C6) 알킬 및 벤질로부터 선택되거나 또는, W2가 페닐 고리인 경우에, R19는 선택적으로, 식 (t)(여기서 "
    Figure pct00210
    "는 분자의 나머지에 부착 지점을 나타냄)와 같이:
    Figure pct00211

    W2 및 연결하는 원자와 함께 축합 고리(condensed ring)를 형성하기 위해, X에 대하여 오쏘 위치에서 W2에 연결된 (C1-C6) 알킬렌이며,
    A는:
    - -(CH2)s-NR16R17기(여기서 s는 1 내지 4의 범위의 정수이고, R16 및 R17은 수소 또는 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택됨); 및
    - 하나의 N 헤테로원자 또는 NR18기(여기서 R18은 (C1-C4) 알킬 및 벤질로부터 선택됨)를 포함하는 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템;
    으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물; 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00212

    여기서 R1, R2, R3, R4, A, L1, W1, L2, W2, X, L3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (IA)에 의해 나타내어지는 화합물; 듀테로화 유도체; 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00213

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, X, L3, A, m, n, 및 k는 상기 기재된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 (C1-C6) 할로알킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고,
    R3은 (C3-C7) 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬로부터 선택되며, 그리고
    R1, R2, R5, L1, W1, L2, W2, A, X, L3, m, n, 및 k는 상기 정의된 바와 같은 화합물; 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (ID)에 의해 나타내어지는 화합물; 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00214

    여기서 R1, R2, A, L1, W1, L2, W2, X, L3, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (I)'에 의해 나타내어지고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 나타내어지는 것인 화합물; 피리딘 고리 상의 N-옥사이드; 듀테로화 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00215

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, L1, W1, L2, W2, X, L3, A, m, n, 및 k는 상기 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3S)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-플루오로-N-[[(1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시카보닐]아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-플루오로-N-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시카보닐]아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-에톡시-페닐]에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸]5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[3-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[3-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]5-[(2-메톡시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-티아졸-2-일-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-티아졸-2-일-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[(2-메톡시-3-피리딜)-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-시아노-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[3-(디플루오로메틸)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[2-피리딜-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]-티오펜-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 6-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노) 메틸]피리딘-3-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]-푸란-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 6-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]피리딘-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[(N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐아닐리노)메틸]옥사졸-4-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-(3-피리딜)-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-벤질-4-피페리딜)옥시]-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1;
    [(1S)-1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(2-플루오로-3-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-플루오로-5-히드록시-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[(3-히드록시-2-메틸-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[2-(히드록시메틸)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 2-[4-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]피라졸-1-일]아세테이트
    [1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 1
    [1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[(2-플루오로-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트의 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,6-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-메톡시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노) 메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,3-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트 포르메이트 염
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 디히드로클로라이드의 에피머 혼합물 1
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 디히드로클로라이드의 에피머 혼합물 2
    [1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1
    [1-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포르메이트 염
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(티오펜-2-일)--2-옥소-2-(R)-퀴누클리딘-3-일옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포르메이트 염
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2
    [2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-벤질-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1의 단일 부분입체이성질체 1
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1의 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[메틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2의 단일 부분입체이성질체 1
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2의 단일 부분입체이성질체 2
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]카보닐-2-티에닐]메틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(1R,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트; 포름산 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[에틸-[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 4-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-3-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(3-히드록시페닐)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1R)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[2-[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]에틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(o-톨릴)-2-옥소-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[2-[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]에틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(3R)-퀴누클리딘-3-일] 2-[[5-[2-[(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에톡시]-2-옥소-에틸]-2-티에닐]메틸아미노]-2-페닐-아세테이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-옥소-1-페닐-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[1-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 1
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[3-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-옥소-1-페닐-프로필]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트 단일 부분입체이성질체 2
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,6-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐) 에틸]5-[(2,3-디히드록시페닐)-N-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시카보닐-아닐리노)메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 1;
    [1-[3-(시클로펜톡시)-4-메톡시-페닐]-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트의 에피머 혼합물 2;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-[4-(디플루오로메톡시)-3-이소프로폭시-페닐]에틸] 5-[[[2-옥소-1-페닐-2-[(3R)-퀴누클리딘-3-일]옥시-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    [(1S)-2-(3,5-디클로로-1-옥사이도-피리딘-1-이움-4-일)-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸] 5-[[[2-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]-2-옥소-1-페닐-에틸]아미노]메틸]티오펜-2-카복실레이트;
    로 이루어지는 리스트에서 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    다른 유효 성분(active ingredient)을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서의 용도를 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 폐쇄를 특징으로 하는 호흡기도의 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 호흡기도의 질환은 천식 또는 COPD로부터 선택되는 화합물.
  13. 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 흡입 장치.
  14. 제8항 또는 제9항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물, 및 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기 또는 분무기일 수 있는 장치를 포함하는 키트.
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